JPH07505650A - 抗菌剤としての置換された３−ピロリジニルチオ−カルバペネム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

抗菌剤としての置換された３−ピロリジニルチオ−カルバペネム化合物技術分野 二の発明は新規なアザビシクロ化合物および医薬として許容されるそれらの塩に 関する。 より詳しくは、この発明は、抗菌力を有する新規な３−ピロリジニルチオ士アザ ビシクロ［３，２，Ｏｌヘプト２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬とし て許容されるそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、そ れらの医薬としての用途、ならびにヒトまたは動物の感染症の治療方法に関する 。 産業上の利用分野 従って、この発明の一つの目的は、多数の病原性の微生物に対して強力な活性を 有し、抗菌剤として有用な新規な３−ピロリジニルチオ士アザビシクロ［３，２ ，、Ｏ］ヘプト−２−エン−２〜カルボン酸化合物および医薬として許容される それらの塩を提供することである。 この発明の他の目的は、新規な３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３゜ ２．０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸化合物およびそれらの塩の製造法を提 供することである。 この発明のさらに也の目的は、前記の３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ ［３，２゜０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として許容 されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供する二とである。 二の発明のいま一つの目的は、前記の３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ ［３，２゜０］ヘフトー２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として許容 されるそれらの塩の医薬としての用途ならびにヒトまたは動物にお１する病原性 の微生物による感染症の治療力ｊｂを提供することである。 発明の開示 目的３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン −２−カルボン酸化合物は新規であり、下記の一般式 ［式中、Ｒ１はカルボキシ基または１呆護されたカルボキシ基、Ｒ２はＩ−ヒド ロキシエチル基、 Ｒ３はメチル基、 Ｒ４は任意に置換されたピリジル（低級）アルキル基、任意にＮ−置換された２ −オキソピペラジン−１−イル（低級）アルキル基、任意に置換されたイミダゾ ール−１−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、任意に置換されたイミダゾール−５ −イル（低級）アルキル基、任意に置換されたイミダゾール−２−イル（低級） アルキル基、任意に置換されたピラゾール−４＝（または５−）イル（低級）ア ルキル基、任意に置換されたピラゾール−１−イルエチル基、任意に置換された トリアゾリル（低級）アルキル基、任意に置換されたピリミジニル（低級）アル キル基、任意に置換されたジヒドロピリミジニル（低級）アルキル基、または任 意に置換された２、３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル エチル基、をそれぞれ意味する。］ で表わされる医薬として許容されるそれらの塩。 目的化合物（［）の医薬として許容される好適な塩は、慣用の無毒性の塩であっ て、塩基との塩、すなわち無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえば ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとばカルシウム塩、 マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、たとえば有機アミン 塩（たとえばトリエチルアミン塩、ヒリジン塩、ピコリン塩、ニタノールアミン 塩、トリエタンールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、＼バージベンジルエ チレンジアミン塩など）、酸付加塩、すなわち無機酸付加塩（たとば塩酸塩、臭 化水素酸塩、硫酸塩、フルオロ硫酸塩、燐酸塩など）、有機酸付加塩（たとえば 蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ ン酸塩、ヘンゼンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩など）：塩基 性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸な ど）との塩、などを挙げることができる。 前記の分子間第四級塩は、たとえば、Ｒ４における、ピリジル基、２−オ鼻ソビ ベラジ７−１−イル基、ジヒドロピリミジニル基、ヒラゾリル基、トリアゾリル 基、ピリミジニル基、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂｌピラゾール−１ −イル基、またはイミダゾリル基の第三級窒素原子と、低級アルキル基（たとえ ばメチルなど）、カルバモイル（低級）アルキル基（たとえばカルバモイルメチ ルなど）、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル基（たと えばジメチルカルバモイルメチルなど）、Ｎ−［ヒドロキシ（低級）アルキル１ カルバモイル（低級）アルキル基［たとえばＮ−（２−ヒドロキシエチル）カル バモイルメチルなど］、アミノ（低級）アルキル基（たとえば３−アミノプロピ ルなど）または保護されたアミン（低級）アルキル基［たとえば３−（アリルオ キシカルボニルアミノ）プロピルなど］との間（二形成可能であって、上記の好 ましい分子間第四級塩としては、３−（低級）アルキル−ニー（または２−また は５−）イミダゾリオ（またはトリフルオロメタンスルホン酸塩）、３−カルバ モイル（低級）アルキル−１−（または２−または５−）イミダゾリオ（または トリフルオロメタンスルホン酸塩）、３−アミノ（または保護されたアミノ）（ 低級）アルキル−１−イミダゾリオハロゲン化物、１−（低級）アルキルピリジ ニオハロゲン化物、１−カルバモイル（低級）アルキルピリジニオハロゲン化物 、ｌ−［Ｎ、　Ｎ−ン（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル１ピリジ ニオハロゲン化物、１−［Ｎ−（ヒドロキシ（低級ノアルキル）カルバモイル（ 低級）アルキルピリジニオハロゲン化物、Ｎ、Ｎ−ジ（低級、アルキル−２−オ キシー１−ビベラジノハロゲン化物、２−（低級）アルキル−１−（または４− または５−）ピラゾリオハロゲン化物、４−（低級）アルキル−１−（または５ −１　［１，２，４−ｈリアゾリオ］ハロゲン化物、２−（または３−）（低級 ）アルキル−１−＋１．２．３−　ｈリアシリ第１ハロゲン化物、５−（低級） アルキル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂｌ−１−ヒラゾリオハロゲン 化物、などを挙げることができ、または前記の分子間第四級塩は、Ｒ４が、たと えば１−ピリジニオ（低級）アルキル基であるときに形成可能であって、その好 ましい分子間第四級塩としては、１−ビリンニオ（低級）アルキルハロゲン化物 （またはトリフルオロメタンスルホン酸塩）などを挙げることができる。 目的化合物（１）ならびに後述の中間体には、不斉炭素原子に基づく光学異性体 などの立体％外体が一対以上存在することがあるが、これらの異性体もまたこの 発明の範囲に含まれる。 この発明に従って、目的化合物（１）またはそれらの医薬として許容される塩は 下記の反応式で示す諸方法によって製造することができる。 （Ｉ　ｌ） またはオキソ基における 反応誘導体またはそれらの塩 またはその塩 （１−ａ） またはその塩 （Ｉ−ｂ） またはその塩 ｂｌ配 Ｒ５ａのイミノ保護基 （１−ｃ） またはその塩 （１−ｄ） またはその塩 （１−ｅ） またはその塩 （［） またはその塩 （Ｉ−ｆ） またはその塩 （Ｉ−ｇ） またはその塩 アミノ保護基 （Ｔ−ｈ） またはその塩 （１−ｉ） またはその塩 刃貞）？ｊ７ （Ｔ−ｊ） またはその塩 またはその塩 （、ｈ記各式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ前記定義の通 りであり、Ｒ１，は保護されたカルボキシ基、 Ｒ４８は（モ意に置換されたピリジル（低ａ）アルケニル基、任意にＮ−置換さ れた２−オキソピペラジン−１−イル（低級）アルケニル基、ｆモ意に置換され たイミダゾール−１−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル基、ｆモ意に置換されたイ ミダゾール−５−イル（低級）アルケニル基、任ばに置換されたイミダゾール− ２−イル（低級）アルケニル基、任意に置換されたピラゾール−４−（または５ −）イル（低級）アルケニル基、任意に置換されたピラゾール−■−イルエチル 基、任意に置換されたトリアゾリル（低級）アルケニル基、任意に置換されたピ リミジニル（低級）アルケニル基、任意に置換されたジヒドロピリミジニル（低 級）アルケニル基、または任意に置換された２、３−ジヒドロイミダゾ［ｌ、　 ２−ｂ］ピラゾール−１−イルエチル基、 Ｒ４ｂはピリジン−２−（または３−または４−）イル（低級）アルキル基、Ｎ −（低級）アルキル−２−オキソピペラジン−１−イル（低級）アルキル基、イ ミダゾール−１−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、イミダゾール−２−（または ５−）イル（低級）アルキル、ピラゾール−１−イルエチル基、ピラゾール−４ −（または５−）イル（低級）アルキル基、ピリミジニル（低級）アルキル基、 ｌ、　２．４−　トリアゾール−１−（または５−）イル（低級）アルキル基、 ｌ、　２．３−　ｈリアゾル−ｌ−イル（低級）アルキル基、または２，３−ジ ヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル−エチル基であって、各々 は適当な置換基によって任意に置換されており、＋Ｒ４ｂは２−（または３−ま たは４−）ピリジニオ（低級）アルキル基、Ｎ−（低級）アルキル−２−でキソ ーｌ−ヒヘラジニオ（低級）アルキル基、トリアゾリル（Ｃ２−Ｃ３）アルキル 基、２−（または５−）イミダゾール（低級）アルギル基、（ｌ−ビラゾリオ） エチル基、４−（または５−）ビラゾリオ（低級）アルキル基、ピリミジニオ（ 低級）アルキル基、ｌ−（または５−）　（１゜２．４−トリアゾリオ）（低級 ）アルキル基、Ｉ−（１，２，３−トリアゾリオ）（低級）アルキル基、または ２．３−ジヒドロ−１−イミダゾ［１，２−ｂ］ヒラシリオニチル基であって、 各々は適当な置換基によって任意に置換されており、Ｒ４ｃは１呆護されたアミ ン（低級）アルキルで置換されたピリジル（低級）アルキル基、＼−［保護され たアミン（低級）アルキル］で置換された２−オキソピペラジン−１−イル（低 級）アルキル基、保護されたアミノ（低級）アルキルで置換されたイミダゾール −ｌ−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、保護されたアミノ（低級）アルキルで置 換されたイミダゾール−５−イル（低級）アルキル基、保護されたアミノ（低級 ）アルキルで置換されたイミダゾール−２−イル（低級）アルキル基、保護され たアミン（低級）アルキルで置換されたピラゾール−４−（または５−）イル（ 低級）アルキル基、保護さｙこアミノ（低級）アルキルで置換されたピラゾール −１−イルエチル基、保護さ几たアミ、ノ（低級）アルキルで置換されたトリア ゾリル（低級）アルキル基、保護されたアミノ（低級）アルキル置換されたピリ ミンニル（低級）アルキル基、保護されたアミン（低級）アルキルで置換された ジヒドロピリミンニル（低級）アルキル基、または保護されたアミノ（低級）ア ルキル置換された２、３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イ ルエチル基であって、各々は適当な置換基によって任意に置換されており、Ｒ４ ｄはアミノ（低級）アルキルで置換されたピリジル（低級）アルキル基、Ｎ−［ アミノ（低級）アルキル］で置換された−２−オキソピペラジン−１−イル（低 級）アルキル基、アミノ（低級）アルキルで置換されたイミダゾール−ｌ−イル （Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、アミン（低級）アルキルで置換されたイミダゾール −５−イル（低級）アルキル基、アミン（低級）アルギルで置換されたイミダゾ ール−２−イル（低級）アルキル基、アミノ（低級）アルキルで置換されたピラ ゾール−４−はだは５−）イル（低級）アルキル基、アミン（低級）アルキルで 置換されたピラゾール−１−イルエチル基、アミン（低級）アルキルで置換され たトリアゾリル（低級）アルキル基、アミン（低級）アルキルで置換されたピリ ミジニル（低級）アルキル基、アミン（低級）アルキルで置換されたジヒドロピ リミジニル（低級）アルキル基、またはアミン（低級）アルキルで置換された２ 、３−ジヒドロイミダゾ［＋、２−ｂ１ピラゾールー１−イルエチル基であって 、各々は適当な置換基によって任意に置換されており、 Ｒ６は低級アルキル基、カルバモイル（低級）アルキル基、Ｎ、Ｎ−ジ（低級） アルキルカルバモイル（低級）アルキル基、Ｎ−［ヒドロキシ（低級）アルキル カルバモイル（低級）アルキルまたは保護されたアミン（低級）アルキル基、Ａ は低級アルキレン基、 Ｘは酸残基、 をそれぞれ示す。） 製造法１で用いる化合物（ＩＩＩ）は新規であり、例えば以下の諸方法あるいは 慣用の方法で製造することができる。 またはヒドロキシ基における　またはその塩反応誘導体またはそれらの塩 （上記各式中、Ｒ４、Ｒ５およびＡは、それぞれ前記定義の通りであり、Ｒ７は メルカプト保護基、 をそれぞれ示す。） この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に含まれる種々の 定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。 「低級Ｊとは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ないし４を 意味する。 好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」および［Ｎ−［ヒドロキシ（低級）ア ルキル］カルバモイル（低級）アルキル基」におけるヒドロキシ（低級）アルキ ル部分としては、ヒドロキシ基を有する直鎖または分岐低級アルキル、たとえば ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、＋−（ヒドロキシ メチル）エチル、ｌ−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒド ロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどを挙げることができ、より好ましい例 としては、ヒドロキシ（ＣＩ−Ｃ４）アルキルを、最も好ましい例としては、２ −ヒドロキシエチルおよびヒドロキシメチルを挙げることができる。 好適な「低級アルキル基」および「低級アルキル」部分どしては、直鎖または分 岐状のもの、たとえばメチル、エチル、フロビル、イソプロピル、ブチル、第三 級ブチル、・＼アシル、ヘキシルなどを挙げる二とができ、より好ましい例とし ては、Ｃ１−Ｃ４アルキルを、最も好ましい例としては、メチル、エチルおよび プロピルを挙げる二とができる。 カルバモイル（低級）アルキル基の好ましい例としては、カルバモイル（Ｃ１− Ｃ４）アルキルを、最も好ましい例としては、カルバモイルメチルを挙げること ができる。 モノまたはジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル基の好ましい例と しては、Ｎ、Ｘ−ジ（ＣＩ−Ｃ４）アルキルカルバモイル（Ｃ１（４ンアルキル を、最も好ましい例としては、＼、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルを挙げるこ とができる。 ＼−［ヒドロキシ（低級）アルキル］カルバモイル（低級）アルキル基の好まし い例としては、＼−［ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルバモイル（Ｃ１ −Ｃ４）アルキルを、最も好ましい例としては、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル） カルバモイルメチルを挙げることができる。 好適な「メルカプト保護基」としては、脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環ア シル、ならびに芳香族基または複素環基で置換された脂肪族アシルなどのカルボ ン酸、炭酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導されたアシルを挙げること ができる。 二の脂肪族アシルとしては、飽和または不飽和の非環式または環式のもの、たと えば低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル 、インブチリル、バレリル、インバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）な どのアルカノイル、低級アルキルスルホニル（たとえばメシル、エチルスルホニ ル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、インブ チルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなど）などのアルキ ルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル（たとえばメチルカル バモイル、エチルカルバモイルなど）、低級アルコキシカルボニル（たとえばメ トキシカルボニル、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカル ボニル、第三級ブトキシカルボニルなど）などのアルコキシカルボニル、低級ア ルケニルオキシカルボニル（たとえばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカ ルボニルなど）などのアルケニルオキシカルボニル、低級アルケノイル（たとえ ばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイルなど）などのアルケノイル、シ クロ（低級）アルカンカルボニル（たとえばシクロプロパンカルボニル、シクロ ヘンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなど）などのシクロアルカンカ ルボニルなどを挙げることができる。 芳香族アシルとしては、Ｃ６−Ｃｌ０アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイ ル、キシロイルなど）、冶（Ｃ５−ＣＩＱ）アリールカルバモイル（たとえばｈ −フェニルカルバモイル、＼−トリルカルバモイル、Ｎ−ナフチルカルバモイル など）、Ｃ６−Ｃｔｏアレーンスルホニル（たとえばヘキシルスルホニル、トシ ルなど）などを挙げることができる。 芳香族基で置換された脂肪族アシルとしてＩ；、フェニル（低級）アルコキシカ ルボニル（たとえばヘンシルオキシカルボニル、フニネチルオキシ力ルボニルな ど）などのアルカンカルボニルを挙げることができる。 これらのアンル基は、ニトロなどの一つ以上の適当な置換基でさらに置換されて いてもよく、そのような置換基を持つより好ましいアシルとしては、ニトロアラ ルコキシカルボニル（たとえばニトロヘンシルオキシカルボニルなど）などを挙 げる二とができる。 上記の「メルカプト１呆護基」のより好ましい例としては、Ｃ１−Ｃ４アルカノ イルおよびＣ６−Ｃｏｏアロイルを、最も好ましい例としては、アセチルおよび ベンゾイルを挙げることができる。 好適な「酸残基」としては、アンド、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、フッ素ま たはヨウ素）などの＝ｔａ酸残基、アシルオキシ（たとえばヘキシルスルホニル オキシ、トシルオキシ、メタンスルホニルオキシなど）などの有機酸残基を挙げ ることができ、より好ましい例としては、ハロゲンを、最も好ましい例としては 、ヨウ素を挙げることができる。 好適な「保護されたカルボキシ基」としては、エステル化されたカルボキシを挙 げる二とができ、この「エステル化されたカルボキシ」の例としては下記に示す ものを挙げることができる。 エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例としては、低級アルキル エステル ピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、 ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、該低級アルキルエステルは適当な 置換基を少なくとも１飼育していてもよく、その例としてはたとえば低級アルカ ノイルオキ／（低級）アルキルエステル［たとえばアセトキノメチルエステル、 プロピオニルオキシエチルエステル、プチリルオキシメチルエステル，ノクレリ ルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキ シメチルエステル、ｌ−（または２−）アセトキシエチルエステル、ト（または ２−、または３−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−、または３ −、または４−）アセトキシエチルエステル、ｌ−（または２−）プロピオニル オキシエチルエステル、１−（または２−、または３−）プロピオニルオキシプ ロビルエステル、１−（または２−）ブチリルでキシエチルエステル、ｌ−（ま たーは２−）インブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）ピバロイ ルオキシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエステ ル、インブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエス テル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（または２−）ペ ンタノイルオキシエチルエステルなど］、低級アルカンスルホニル（低級）アル キルエステル（たとえば２−メシルエチルエステルなど）。 モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨー ドエチルエステル、２，　２．　２−　トリクロロエチルエステルなど）：低級 アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばメトキシカル ボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロ ホキジカルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチ ルエステル、Ｉ−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチルエステル、ｌ −（または２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２− ）インプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど］、フタリシリデン（低 級）アルキルエステル、または（５−低級アルキルー２−オキソ−１．３−ジオ キソ−ルー４−イル）（低級）アルキルニス−チル［たとえば（５−メチル−２ −オキソ−１．３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステル、（５−エチル− ２−オキソ−１．３ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステル、（５−プロピル −２−オキソ−１．３−ジオキソ−ルー４−イル）エチルエステルなどコ，低級 アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）、低級ア ルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）、ア ル（低級）アルキルエステル、該アル（低級）アルキルエステルは適当な置換基 を少なくとも１個有していてもよく、その例としては、たとえばベンジルエステ ル、４−メトキシヘンシルエステル、４−ニトロヘンシルエステル、フェネチル エステル、トリチルエステル、ヘンズヒドリルエステル，ビス（メトキシフェニ ル）メチルエステル、３。 ４−ジメトキシヘンシルエステル、４−ヒドロキシ−３．５−ジ第三級プチルベ ンジルエステルなど）、適当な置換基を少なくとも１有していてもよいアリール エステル（たとえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエ ステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル 、クメニルエステルなど）、フタリジルエステル；などを挙げることができる。 二のように定義される保護されたカルボキシのより好ましい例としては、Ｒ２− ｃ４アルケニルオキシカルボニルおよびフェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ ｌ−Ｃ４）アルコキシカルボニルを、最も好ましい例としては、アリルオキシカ ルボニルを挙げることができる。 好適な「イミノ保護基」としては、メルカプト保護基の説明中に述べられたアシ ルを挙げる二とができ、より好ましい例としては、Ｒ２−ｃ４アルケニルオキシ カルボニルを、最も好ましい例としては、アリルオキシカルボニルを挙げること ができる。 好適な「低級アルケニルオキシカルボニル基」としては、　［保護されたカルボ キシ基」で説明されたものと同じものを挙げる二とができ、より好ましい例とし ては、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニルを、最し好ましい例としては、ア リルオキシカルボニルを挙げることができる。 好適な「低級アルコキシ（低級）アルキル基」　としては、ヒドロキシ基が前記 のＣｌ−０４アルキルによって置換された前記のヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アル キルを挙げることができ、最も好ましい例としては、メトキシメチルを挙げるこ とができる。 アミノ（低級）アルキル基の好ましい例としては、アミン（Ｃ１−Ｃ４）アルキ ルを、最も好ましい例としては、３−アミノプロピルを挙げることができる。 好適な［保護されたアミン（低級）アルキル基」としては、アミン基が、メルカ プト保護基の説明中に述べられたアシルなどの適当なアミノ保護基によって保護 された前記のアミノ（低級）アルキルを挙げることができ、より好ましい例とし ては、低級アルケニルオキシカルボニルアミノ（低級）アルキルを、最も好まし い例としては、３−（アリルオキシカルボニルアミノ）プロピルを挙げることが できる。 ［カルバモイル（低級）アルケニル基」の好適な低級アルケニル部分としては、 直鎖または分岐状のもの、たとえばビニル、アリル、インプロペニル、ｌ−プロ ペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを挙げることができる。 ［カルバモイル（低級）アルケニル基」の好ましい例としては、カルバモイル（ Ｃ２−Ｃ４）アルケニルを挙げることができ、最も好ま巳い例としては、２−カ ルバモイルエチニルを挙げることができる。 任意に置換されたピリジル（低級）アルキル、ｆモ意にＮ−置換された２−オキ ソピペラジン−１−イル（低級）アルキル、任意に置換されたイミダゾ−ルート イル（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、任意に置換されたイミダゾール−５−イル（低級 ）アルキル、任意に置換されたイミダゾール−２−イル（低級）アルキル、任意 に置換されたピラゾール−４（または５）−イル（低級）アルキル、任意に置換 されたビラシーツ／−１−イルエチル、任意に置換されたトリアゾリル（低級） アルキル、任意に置換されたピリミジニル（低級）アルキル、任意に置換された ジヒドロピリミジニル（低級）アルキル、または任意に置換された２、３−ジヒ ドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルエチルの好ましい置換基とし ては、上記の低級アルキル、上記のカルバモイル（低級）アルキル、上記のモノ −またはジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル、上記のＮ−［ヒド ロキシ（低級）アルキル］カルバモイル（低級）アルキル、上記の低級アルケニ ルオキシカルボニル、カルバモイル、上記のヒドロキシ（低級）アルキル、低級 アルコキシ（低級）アルキル、シアン、上記のアミノ（低級）アルキル、上記の 保護されたアミノ（低級）アルキル、および上記のカルバモイル（低級）アルケ ニルを挙げろ二とができる。 任意に置換されたピリジル（低級）アルキルの好適な例としては、低級アルキル 、カルバモイル（低級）アルキル、モノまたはジ（低級）アルキルカルバモイル （低級）アルキルおよびＮ−［ヒドロキシ（低級）アルキル］カルバモイル（低 級）アルキルからなる群によって任意に置換されたピリジル（低級）アルキルを 挙げることができ、より好ましい例としては、メチル、カルバモイルメチル、Ｎ 、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルおよびｈ−（２−ヒドロキシエチル）カルバ モイルメチルからなる群によって任意に置換されたピリジル（Ｃ１−Ｃ２）アル キルを挙げる二とができる。 任意に＼置換された２−オキソピペラジン−１−イル（低級）アルキルの好適な 例としては、低級アルケニルオキシカルボニルおよび低級アルキルからなる群に よって任意にＮ−置換された２−オキシビベラジン−１−イル（低級）アルキル を挙げることができ、より好ましい例としては、メチルおよびアリルオキシカル ボニルからなる群によって任意にＮ−１ｊ換された２−オキソビベラシンートイ ルメチルを挙げることができる。 任意に置換されたイミダノール−１−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルキルの好適な例と しては、低級アルキル、カルバモイル、カルバモイル＜ｉａ）アルキル、ヒドロ キシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキル、シアン、アミン（低 級）アルキル、１呆護されたアミン（低級）アルキルおよびカルバモイル（低級 ）アルケニルからなる群によってｆ壬、ケ：こ置換されたイミダゾール−１−イ ル（Ｃ２−Ｃ３）アルキル好ましい例としては、メチル、カルバモイル、カルバ モイルメチルおよびヒドロキシメチルからなる群によって圧意に置換されたイミ ダゾール−ｌ−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルキルを挙げることができる。 （ｆ：ｔに置換されたイミダゾール−５−イル（低級）アルキルの好適な例とし ては、低級アルキルによってｌ：１′：意に置換されたイミダゾール−５−イル （低級）アルキルを挙げることができ、より好ましい例としては、低級アルキル によって任意に置換されたイミダゾール−５−イルメチルを挙げることができる 。 （１意に置換されたイミダゾール−２−イル（低級）アルキルの好適な例として は、低級アルキルおよびカルバモイル（低級）アルキルからなる群によって任意 に置換されたイミダゾール−２−イル（低級）アルキルを挙げる二とができ、よ り好ましい例としては、メチルおよびカルバモイルメチルからなる群によって任 意に置換されたイミダゾール−２−イル（Ｃｌ−Ｃ３）アルキル 任意に置換されたピラゾール−４−（または５−）イル（低級）アルキルの好適 な例としては、低級アルキルによって任意に置換されたピラゾール−４−（また は５−）イル（低級）アルキルを挙げることができ、より好ましい例としては、 メチルよって任意に置換されたピラゾール−４−（または５−）イルメチルを挙 げることができる。 任せに置換されたピラゾール−１−イルエチルの好適な例としては、低級アルキ ルによって任意に置換されたピラゾール−１−イルエチルを挙げることができ、 より好ましい例としては、メチルによって任意に置換さｎた２−（ピラゾール− １−イル）エチルを挙げる二とができる。 任意に置換されたトリアゾリル（低級）アルキルの好適な例としては、低級アル ギルによって１１．ｔに置換された１．　２．　４−（またはｌ，２．　３−） 　トリアゾリル（低級）アルキルを挙げることができ、より好ましい例としては 、ｌ、２．４−トリアゾル−１−（または５−）イル（Ｃｌ−Ｃ２）アルキルま たはｌ，　２．　３−トリアゾル−１−イルメチルを挙げることができ、それら の各々はメチルよって任意に置換される。 任意に置換されたピリミジニル（低級）アルキルの好適な例としては、低級アル キルによって任意に置換されたピリミジニル（低級）アルキルを挙げることがで き、より好ましい例としては、メチルによって任意に置換されたピリミジン−２ −（または５−）イルメチルを挙げることができる。 任意に置換されたジヒドロピリミジニル（低級）アルキルの好適な例としては、 低級アルキルによって任意に置換されたジヒドロピリミジニル（低級）アルキル を挙げる二とができ、より好ましい例としては、メチルによって任意に置換され た１．６−（ジヒドロピリミジン−５−イル）メチルを挙げることができる。 任意に置換された（２．３−ジヒドロイミダゾ［１．２−ｂ］ピラゾール−１− イル）エチルの好適な例としては、低級アルキルによって任意に置換された（２ ．３−ジヒドロイミダゾ［ｌ。 ２−ｂ］ピラゾール−１−イル）エチルを挙げることができ、より好ましい例と しては、メチルによって（モ意に置換された２−（２，３−ジヒドロイミダゾ［ １．　２−ｂ］ピラゾール−１−イル）エチルを挙げることができる。 好適な「低級アルキレン基」としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばメチ レン、エチレン、トリメチレン、メチルメチレンなどを挙げることができ、より 好ましい例としては、Ｃｌ−Ｃ４アルキレンを、最も好ましい例としては、メチ レンを挙げることができる。 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の好ましい例は下記の通りである。 Ｒ１はカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ基、Ｒ２は１−ヒドロキ シエチル基、 Ｒ３はメチル基、 Ｒ４は、低級アルキル、カルバモイル（低級）アルキル、モノまたはジ（低級） アルキルカルバモイル（低級）アルキルおよび−［ヒにロキシ（低級）アルキル ］カルバモイル（低級）アルキルからなる群によってｆＥ意に置換されたピリジ ル（低級）アルキル基。 低級アルケニルオキシカルボニルおよび低級アルキルからなる群によって任意に Ｎ−置換された２−オキソピペラジン−１−イル（低級）アルキル基、低級アル キル、カルバモイル、カルバモイル（低級）アルキルおよびヒマロキシ（低級） アルキルからなる群によって任意に置換されたイミダゾール−１−イル（Ｃ２− Ｃ３）アルキル基、低級アルキルおよびカルバモイル（低級）アルキルからなる 群によって任意に置換されたイミダゾール−２−イル（低級）アルキル基、また は低級アルキルによって任意に置換されたピラゾール−４−イル（低級）アルキ ル基、 Ｒ５は水素またはエステル化されたカルボキシ基、または、Ｒ１はカルボキシ基 またはエステル化されたカルボキシ基、Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ３は低級アルキル基、 Ｒ４は、低級アルキル、カルバモイル（低級）アルキル、モノまたはジ（低級） アルキルカルバモイル（低級）アルキルおよびＮ−［ヒドロキシ（低級）アルキ ルカルバモイル（低Ｍ）アルキルからなる群によって任意に置換されたピリジル （低級）アルキル基。 低級アルケニルオキシカルボニルおよび低級アルキルからなる群によって任意に Ｎ−置換された２−オキソピペラジン−１−イル（低級）アルキル基、低級アル キル、カルバモイル、カルバモイル（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アル キル、低級アルコキシ（低級）アルキル、シアノ、アミン（低級）アルキル、保 護されたアミン（低級）アルキルおよびカルバモイル（低級）アルケニルからな る群によって任意に置換されたイミダゾール−１−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルキル 基、低級アルキルによって任意に置換されたイミダゾール−５−、イル（低級） アルキル基、低級アルキルおよびカルバモイル（低級）アルキルからなる群によ って任意に置換されたイミダゾール−２−イル（低級）アルキル基：低級アルキ ルによって（モ意に置換されたピラゾール−４−（または５−）イル（低級）ア ルキル基、低級アルキルによって任意に置換されたヒラゾール−１−イルエチル 基、低級アルキルによって任意に置換されたｌ、２．４−（またはｌ、　２．３ −）　トリアゾリル（低級）アルキル基、低級アルキルによって任意に置換され たピリミジニル（低級）アルキル基、低級アルキルによって任１世に置換された ンヒトロビリミシニル（低級）アルキル基、または低級アルキルによって任意に 置換された（２．３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピラシーＲ１、Ｒ２、Ｒ ３、Ｒ４およびＲ５のより好ましい例は下記の通りである。 Ｒ４は、メチル、カルバモイルメチル、Ｎ、ヘージメチルカルパモイルメチルお 上びλ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチルからなる群によって任意 に置換されたピリジル（Ｃ４−Ｃ２）アルキル基、アリルオキシカルボニルおよ びメチルからなる群によって任意にＮ−置換された２−オキソ上ベラジン−１− イルメチル基、メチル、カルバモイル、カルバモイルメチル、ヒドロキシメチル 、メトキシメチル、シアノ、アミノプロピル、（アリルオキシカルボニルアミハ ブロビルおよびカルバモイルエチニルからなる群によって任意に置換されたイミ ダゾール−１−イルメチル（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基：メチルによって任意に置 換されたイミダゾール−５−イルメチル基：メチルおよびカルバモイルメチルか らなる群によって任意に置換されたイミダゾール−２−イル（Ｃ２−Ｃ３）アル キル基、メチルによって任意に置換されたピラゾール−４−（または５−）イル メチル基、メチルによって任意に置換された２−クヒラゾールーｌ−イル）エチ ル基、メチルによって任意に置換された１、　２．４−　トリアゾリル（Ｃ１− Ｃ２）アルキル基、メチルによって任意に置換された１、２．３−トリアゾール −１−イルエチル基、メチルによって任意に置換されたヒリミジンー２−（また は５−）イルメチル基、メチルによって任意に置換された（１．６−シヒドロビ リミンニル）（低級）アルキル基、またはメチルによって任意に置換された２− （２，３−ジヒドロイミダゾ［＋、２−ｂ］ビラノールー１−イル）エチル基、 Ｒ５は水素である。 この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。 （１）笠嚢担 化合物（１）またはその塩は、化合物（１１）また、！、そのオキシ塩における 反応誘導体またはそれらの塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させる二と によって製造することができろ。 化合物（１１）の好適な塩としては、ｆヒ合物（Ｉ）、二対して示された塩基付 加塩と同じものをと６げることができる。 化合物（＋１）のオキソ基における反応誘導１本は下記の式（圧）で表示でき、 その反応誘導体は、化合物（１１）またはその塩をアシル化剤と反応させること によって製造する二とができる。 またはその塩　またはその塩 （」１記式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ前記の定義の通りであり、Ｒ ８は、イミノ保護基に対して例示されたアシル基、および以下に述べるたとえば ｆｉｌｌ燐酸から誘導され、さらに０，０置換されたホスホノとして例示される アシル基である。 好適なアシル化剤としては、前記のアシル基を化合物（ＩＩ）に導入させ得る慣 用のものを挙げる二とができ、より好ましいアシル化剤としては、有機スルホン 酸または燐酸またはその酸／・ロゲン化物、酸無水物ｆ：どの反応誘導体、たと えばハロゲン化アレーンスルホニル（たとえば塩化ヘンセンスルホニル、塩化ｐ −）／レニンスルホニル、塩化ｐ−ニトロヘンゼンスルホニル、塩１ヒｐ−ブロ モベンゼンスルホニルなど）、アレーンスルホン酸無水物（たとえばヘンセンス ルホン酸無水物、ｐ−ｈルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロヘンゼンスルホン 酸無水物など）、さらにハロゲンを有していてもよい低級アルカンスルホニルハ ロゲン化物（たとえば塩化メタンスルホニル、塩１ヒエタンスルホニル、塩化ト リフルオロメタンスルホニルナト）、ハロゲン化物有ｕていてもよい低級アルカ ンスルホン酸無水物（たとえばメタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水 物、トリフルオロメタンスル７ン酸無水物など）、ジ（低級）アルキル燐酸ハロ リゾート（たとえばジエチル燐酸ハロリゾートなど）、ジアリル燐酸ハロリゾー ト（たとえばジフェニル燐酸ハロリゾートなど）などを挙げる二とができる。 このアシル化反応は、通常、反応に恋影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばア セトン、ジオキャン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサ メチルホスホラミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメ チルスルホキシド、＼バージメチルホルムアミド、ヒリジンなど、またはそれら の混合物などの溶媒中で行われる。 この反応においてアシル化剤が遊離酸またはその塩の形態で使用される場合、こ の反応は縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、カル ボジイミド化合物［たとえばＮ、　Ｎ’−ジエチル力ルホジイミド、Ｎ、　Ｎ’ −ジイソブロピルカルホシイミド、Ｎバージシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ −シクロへキシル−Ｎ′−モルホリノエチル力ルホジイミド、Ｎ−シクロへキシ ル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ〜エチル −Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど］　：　Ｎ、Ｎ’ −カルボニルジイミダゾール、λ、へ゛−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ ール）、ケテンイミン化合物（たとえばヘンタメチレンケテン→−シクロヘキシ ルイミン、ジフェニルケテンバーシクロヘキシルイミンなど）、エトキシアセチ レン、■−アルコキシー１−クロロエチレン７ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプ ロピル、オキシ塩化燐。 三塩化燐、塩化チτニル、塩化オキサリル、トリフェニルホスフィンと四塩化炭 素またはシアゼンジカルボキシレートとの組合せ：２−エチ／１．−７−ヒトロ キシベンズイソオキサヅリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イ ンオキサシリウム水酸化物分子内塩；１−（ｐ−クロロヘンゼンスルホフェニル オキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、＼バーンメチルホルムアミ ドを塩化チγニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応させて調製される試薬（ いわゆるビルスマイヤー試薬と呼ばれる）などを挙げる二とができる。 二のアシル化反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属重炭酸塩（ たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たと えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば 炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たと えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ｈハージイソブロヒｒし−Ｎ−エチ ルアミンなど）、ピリジン（ヒ合物［たとえばピリジン、ピコリン、ルチジン、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの＼、Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピリ ジンなど］、キノリン、Ｎ−低級アルキルモルボリン（たとえばトーメチルモル ホリンなど）、＼バージ（低級）アルキルヘンシルアミン（たとえば５．〜ジメ チルヘンシルアミンなど）、アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメ トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシドなど）などの存在下で行 われてもよい。 このアシル化反応の反応温度は特に限定さｎず、通常、冷却ないし加温下で行わ れる。 化合物（ＩＩ）に関して、下記の式（ＩＩＡ）の３．７−シオキソー１−アザビ シクロ［３，２，Ｏ］ヘプタン環構造が下記の式（ＩＩＢ）の３−ヒドロキシ− ７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン環構造と互変異 性の関係にあることがよく知られていることに注目すると、これらの環構造の両 方が実質的に同じであることが理解される。 （ＩＩＡ）　（ＩＩＢ） 化合物（Ｉ＋’）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩との以後の反 応のために、分離してまたは分離しないでｆｌ用できる。 化合物（Ｉｌｌ）の好適な塩としては、化合物ＣＩ）で示した塩および銀塩を挙 げることができる。 化合物（ＩＩ）またはその反応誘導体またはそれらの塩と、化合物（Ｉｌｌ）ま たはその塩との反応は、上記のアシル化反応の説明にお°ハで示された有機また は無機の塩基の存在下で行うことができる。 この反応は、アシル化反応の説明において示された、反応に悪影響を及ぼさない 慣用の溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。 （２）刃距畝塁 化合物（１−ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ａ）よたはその塩をＲ１８のカ ルボキシ保護基脱離反応に付すことによって製造することができる。 化合物（１−ａ）および（１−ｂ）の好適な塩としては、化合物（１）で示した のと同じものを挙げることができる。 二の反応は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行われる。 （１）加水分解 加水分解は、塩基または酸の存在下で行うのが好ましい。好適な塩基としては、 アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、ア ルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど ）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど） 、アルカリ土類金属水素化物（たとえば水素化カルシウムなど）、アルカリ金属 アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ ム第三級ブトキシドなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭 酸カリウムなど）およびアルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウム、 炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重 炭酸カリウムなど）などを挙げることができる。 好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ 酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）および無機酸（たと えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸など）を挙げることができる。トリフルオロ 酢酸を用いる酸性加水分解は、通常、カチオン捕捉剤（たとえばフェノール、ア ニソールなど）を加えることによって促進される。 ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリルである場合、加水分解は、ハロ ゲン化トリ（低級）アルキルアンモニウム（たとえばフッ化トリブチルアンモニ ウムなどの存在下で行える。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、ジクロ ロメタン、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、テトラヒドロ フラン、ジオキサン、アセトンなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行わ れる。 液体の塩基または酸も溶媒として使用する二とができる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。 （１１）還元 この脱離反応に適用できる還元方法としては、例として、金属（たとえば唾鉛、 亜鉛アマルガムなど）またはクロム化合物（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一 クロムなど）の塩と有機または無機の酸くたとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸、 硫酸など）との組合せを用いる還元、および慣用の金属触媒、たとえばパラジウ ム触媒（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム 炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウ ム、水酸化パラジウム炭など）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニ ッケル、ラネーニッケルなど）、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒 、コロイド白金、酸化白金、白金線など）などの存在下で行う慣用の触媒性還元 などを挙げることができる。 触媒性還元が適用される場合、この反応は、おおよその中性の状態で実施される ことが好ましい。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコ ール（たとえばメタノール、エタノール、フロパノールなど）、ジオキサン、テ トラヒドロフラン、酢酸、緩衝液（たとえば燐酸緩衝液、酢酸緩衝液など）など 、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。 カルボキシ保護基がアリル基である場合、パラジウム化合物を用いる水素化分解 によって保護基を脱離することができる。 二の反応に用いる好適なパラジウム化合物としては、パラジウム炭、水酸化バラ ンラム炭、塩化パラジウム、パラジウム−配位子諸本たとえばテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジヘンジリデンアセトン）パラ ジウム（０）、ジ（１，２−ヒス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ハラジウム （０）、テトラキス（トリフェニルホスファイト）パラジウム（０）、テトラキ ス（トリエチルホスファイト）パラジウム（０）などを挙げることができる。 望ましい態様として、この反応は、反応系内で生成するアリル基を捕捉する物質 、たとえばアミン（たとえばモルホリン、Ｎ−メチルアニリンなど）、活性メチ レン化合物（たとえばンメドン、ヘンジイルアセテート、２−メチル−３−オキ ソ吉草酸など）、シアノヒドリン化合物（たとえばシアン化α−テトラヒドロピ ラニルオキシベンジルなど）、低級アルカン酸またはその塩（たとえば蟻酸、酢 酸、蟻酸アンモニウム、酢酸ナトリウムなど）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド などの存在下で行うことができる。 この反応は、低級アルキルアミン（たとえ：ピブチルアミン、トリエチルアミン なと１ピリジンなどの塩基の存在下で行う二とができる。 この反応は、水素化硼素ナトリウム、水素化トリブチル錫などの慣用の還元剤の 存在下でも行うことができる。 この反応にパラジウム配位子錯体を用いる場合、反応はその対応するリガンド（ たとえばトリフェニルホスフィン、トリフェニルフォスファイト、トリエチルフ ォスファイトなど）の存在下で行うのが好ましい。 二の反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノ ール、エタノール、プロパツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ トリル、クロロフォルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸 など、またはその混合物などの溶媒中で行われる。 脱離反応は、脱離するカルボキシ保護基の種類に応じてその方法を選択すること 反応に付すことによって製造する二とができろ。 化合物（１−ｃ）および（Ｉ−ｄ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示した のと同じものを挙げる二とができる。 この反応は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行われる。 この加水分解および還元の方法、ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶剤な ど）は、製造法２において化合物（Ｉ−ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説 明したものと実質的に同じであるので、前記の記載を参照すればよい。 内に含んでいる。 （４）對貞ｊ鷺 化合物（１）またはその塩は、化合物（ｒ−ｅ）またはその塩を還元することに よって製造することができる。 化合物（Ｔ−ｅ）の好適な塩としては、ｆヒ合物（１）で示したのと同じものを 挙げることができる。 この還元の方法、ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶剤など）は、製造法 ２において化合物（ｒ−ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明したものと実 質的に同じであるので、前記の記載を参照すればよい。 原料化合物（１−ｅ）が分子間第四級塩を構成する場合、対応する負イオンが、 生成物（Ｉ（）において置き変わっていることがある。 （５）！動部 化合物（Ｔ−ｇ）またはその塩は、化合物（１−ｆ）またはその塩を化合物（ｍ と反応させることによって製造することができる。 化合物（１−ｆ）および化合物（１−ｇ）の好適な塩としては、化合物（１）で 示したのと同じものを挙げることができる。 二の反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、ジオキ サン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルなど、またはそれらの混 合物などの溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。 （６）艶嚢部 化合物（１−ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩をＲ４ｅのア ミノ保護基脱離反応に付すことによって製造することができる。 化合物（１−ｈ）および（Ｉ−ｉ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示した のと同じものを酸１デる二とができる。 この反応は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行われる。 この加水分解および還元の方法、ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶剤な ど）は、製造法２において化合物（１−ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説 明したものと実質的に同じであるので、前記の記載を参照すればよい。 この製造法は、Ｒ１のカルボキシ保護基および／またはＲ５のイミノ保護基が反 応中に同時に脱離される場合をも範囲内に含んでいる。 （７）習４Ｗ巨 化合物（Ｉ−ｋ）またはその塩は、化合物（１−ｊ）またはその塩を還元するこ とによって製造することができる。 化合物（１−ｊ）および（Ｉ−ｋ）の好適な塩としては、化合物（１）で示した のと同じものを挙げることができる。 この還元の方法、ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶剤など）は、製造法 ２において化合物（Ｉ−ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明したものと実 質的に同じであるので、前記の記載を参照すればよい。 原料化合物（Ｉ−ｅ）が分子間第四級塩を構成する場合、対応する負イオンが、 生成物（Ｉ（）において置き変わっていることがある。 新規な原料化合物（ＩＩＩ）またはその塩を製造するための方法Ａおよ円を次に 詳細に説明する。 （Ａ）あ勤 化合物（ＩＩＩ−ａ）またはその塩は、化合物（ｆｆ＞またはそのヒドロキシ基 における反応性誘導体またはそれらの塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させ ることによって製造することができる。 化合物（■ＩＩ−ａ）および（ＩＶ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示し たのと同じものを挙げることができる。 化合物（Ｖ）の好適な塩としては、化合物（１）で示した塩基との塩を挙げるこ とができる。 化合物（閏のヒドロキシ基における好適な反応性誘導体は、ハロゲン（たとえば 塩素、臭素、フッ素、ヨウ素など）、スルホノ酸塩（たとえばメタンスルホン酸 塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）などを挙げることがで き、より好ましい例としては、スルホン酸塩を挙げることができる。 この方法の原料化合物（ＩＶ）は新規であり、下記の製造例に記載された方法に よって製造することができる。 化合物（Ｖ）の好ましい例としては、モノ−またはジーま寿はトリフェニル（低 級）アルカンチオールなどのアル（低級）アルカンチオール（たとえばフェニル メタンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェニルメタンチオールなど ）、Ｓ−チオ（低級）アルカン酸（たとえばＳ−チオ酢酸など）またはその塩、 Ｓ−チオアレン酸またはその塩（たとえばＳ−チオ安息香酸など）などを挙げる ことができ、より好ましい例としては、トリフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルカンチ オール、Ｓ−チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルカン酸またはそのアルカリ金属塩およびＳ −チオ（Ｃ６−ＣＩＯ）アレーン酸またはそのアルカリ金属塩を、最も好ましい 例としては、トリフェニルメタンチオール、Ｓ−チオ酢酸およびチオ酢酸カリウ ムを挙げることができる。 化合物（Ｖ）がアル（低級）アルカンチオールである場合、二の発明の原料化合 物（ＩＶ）は、そのヒドロキシ基における反応性誘導体の形態で用いられること が好ましく、その場合、この反応は、通常、製造法２の説明において例示された 有機または無機の塩基の存在下で行われる。 化合物（Ｖ）の好適な例がＳ−チオ（低級）アルカン酸またはＳ−チオアレーン 酸である場合、この反応は、トリアリールホスフィン（たとえばトリフェニルホ スフィンなど）とジ（低級）アルキルアゾジカルボン酸塩（たとえばアゾジカル ボン酸ジエチルなど）との組合せなどの慣用の縮合剤の存在下で行われることが 好ましい。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばジクロロメ タン、メタノール、エタノール、フロハノール、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ ルムアミド、４−メチル−２−ヘンタノン、テトラヒドロフランなど、またはそ れらの混合物などの溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。 二の方法において、化合物（ｍのヒドロキシ基で置換された炭素原子の立体配置 は、化合物（ＩＩＩ−ａ）において反転される。 （Ｂ）方法Ｂ 化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ−ａ）またはその塩をメルカ プト保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。 この脱離反応は、下記の慣用の方法によって行われ、脱離するメルカプト保護基 の種類に応じてその方法を選択することができる。 保護基がアル（低級）アルキル基である場合、概して、たとえば銀化合物（たと えば硝酸銀、炭酸銀など）で処理することによって脱離できる。 上記の銀化合物との反応は、有機塩基（たとえばピリジンなど）の存在下で行わ れることが好ましい。 化合物（ＩＩＩ）の生成銀塩は、必要に応じて、アルカリ金属ハロゲン化物（た とえばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）と反応させることにより、その アルカリ金属塩に変換できる。 さらに、保護基がアシル基である場合、それは、概して、酸または塩基を用いる 加水分解などの可溶媒分解、塩基を用いるアルコール分解などによって脱離でき る。 これらの反応で用いられる好適な酸または塩基としては、製造法２の加水分解の 説明で示したのと同じものを挙げることができる。 加水分解は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコ ール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ ルムアミドなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。さらに、液体 の塩基または酸も溶媒として使用する二とができる。 アルコール分解は、通常、メタノール、エタノールなどの慣用のアルコール中で 行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。 上記の製造法にしたがって得られた目的化合物は、慣用の方法、たとえば抽出。 沈殿、分別晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって分離および精製でき る。 この発明の目的化合物（Ｉ）と医薬として許容できる塩は、新規であり、強力な 抗菌力を示し、ダラム陽性およびグラム陰性菌などの多種類の病原菌の成長を抑 制し、抗菌剤として有用である。 この発明において、より強力な抗菌力ををする目的化合物（１）は次の式で表わ す二［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、それぞれ前記定義の通りである。］ および医薬として許容されるそれらの塩である。 特に、最も強ツノな抗菌力を存する化合物（Ｉ）は次の式で表わすことができる 。 ［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、それぞれ前記定義の通りである。］および医薬 として許容されるそれらの塩である。 ここで、この発明の化合物（Ｉ）の有効性を示すために、化合物（Ｉ）の代表的 化合物の抗菌力についての試験データを以下に示す。 試験管内抗菌活性を下記寒天平板２倍希釈７Ｌにより測定した。 各試験菌株を１−リブトケース・ソイ・ブロス中で一夜培養してその一白金耳（ 生菌数１０”飼／　ｍ　ｌ　）を各濃度を段階の試験ｆヒ合物を含むハート・イ ンフュージョン寒天（Ｈ１寒天）に接種し、３７℃で２０時間インキュヘート後 、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍＩで表わした。 試験化合物 実施例４−４）の化合物 治療のために投与する場合、この発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬として 許容される塩は、前記化合物を有効成分として含有する慣用の医薬製剤の形で、 経口および非経口ならびに外用に適した有機または無機の固体または液体賦形剤 などの医薬として許容される担体との混合物として用いられる。 前記医薬製剤は、錠剤、顆粒、散剤、カフセル剤などの固形状であってもよく、 または液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤などの液状であってもよい 。 必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、た とえば乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、トウモロ コシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ 脂、エチレングリフール、酒石酸、クエン酸、フマール酸などを配合してもよい 。 化合物（Ｉ）の用量は、磨者の年齢および症状または病気の種類、適用する化合 物（［）の種類などｉこよっても変動するが、一般的には、印出たり約１ｍｇな いし約４．０００ｍｇの範囲の量を、あるいはさらに多い量を小者−人当たりに 投与すればよい。この発明の目的化合物（１）の平均１回量を、約１　ｍｇ、　 １０　ｍｇ、５０　ｍｇ、１００　ｍｇ、２５０　ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ 　ｍｇ、２０００　ｍｇとして、病原性の微生物によって感染させられた病気を 治療するために用いればよい。 以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示したも 塩化オキザリル（２，５３ｍｌ）とジクロロメタン（９０ｍｌ）の溶液に、ジメ チルスルホキシド（４，３１ｍｌ）を−４０ないし一５０℃で撹拌しながら滴下 し、混合物を同温度で５分間撹拌する。その溶液に、（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリ ルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシロキシ−２−（ヒドロキシメ チル）ピロリジン（８，７０ｇ）のジクロロメタン（４５ｍｌ）中の溶液を−４ ０ないし一５０℃で滴下する。１０分間撹拌後、トリエチルアミン（１９，２ｍ ｌ）をその溶液に滴下し、混合物を０ないし１０℃で３０分間撹拌する。不溶物 を濾去し、濾液をＩＮ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナ トリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を 留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシ力ルボニルー４−第三級ブチルジ メチルシロキシ−２−ホルミルピロリジンの残留物を得る。 一方、塩化３−ピコリルトリフェニルホスホニウム（１１，８ｇ）のテトラヒド ロフラン（６０ｍｌ）とジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）との混合物中の溶液 に、カリウム第三級プトキンド（３・１０ｇ）をＯないし５℃で撹拌しながら少 しずつ加え、同温度で３０分間撹拌する。反応混合物を、上記のように得た残留 物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液に０℃で滴下し、混合物を同温 度で２時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を１Ｎ塩酸、飽和 重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マ グネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（２ ５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（２： １．Ｖ／〜りで溶出する。最初の画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｓ 、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級プチルジメチル−シロキシ −２−［（Ｚ）−２−（ピリジン−３−イル）ビニルコヒ冶リシン（４，６０ｇ ）　ヲ％る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．０６　（６ｔｌ、　ｓ）、　０．８０　（ ９１１，ｓ）。 １．６５−１．９０　（ＩＨ，ｍ）、１．９８−２．１０　（ＩＨ，ｍ）、　３ ．３４−３．５６（２８，ｍ）、　４．３０−４．３９　（ＬＨ，ｍ）、　４． ４０−４．５６　（２Ｈ，ｍ）。 ４．７０−４．９０　（Ｉｌｔ　ｍ）、　４．９５−５．５．＋　（２）＋、　 ｍＬ　５．６４　（ＩＨ。 ｄｄ、　Ｊ：９．４Ｈｚ、　Ｊ：１１６Ｈｚ）、　５．７０−６．００　（ＩＨ ，ｍ）、　６．２５−６．４３　（ＩＨ，ｍ）、７．１７−７．２５　（ＩＨ， ｍ）、　７．４０−７．８０　（ＩＨ。 ｍ）、８．４０−８．５０　（２１＋、　ｍ）第二の両分を集め、真空中で溶媒 を留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチル ジメチルシロキシ−２−［（Ｅ）　−２−（ピリジン−３−イル）ビニル］ピロ リジン（３，７３ｇ）を得る。 Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０６　（６Ｈ，ｓ）、　０．８２　（９ Ｈ，ｓ）。 １．７６−１．９０　（ＬＨ，ｍ）、１．９６−２．１０　（ｉＨ，ｍ）、　３ ．３５−３．５０（２Ｈ，ｍ）、　４．２５−４．６０　（４ｔｌ、　ｍ）、　 ４．９０−５．２５　（２ｔ（、ｍ）。 ５．６０−５．９２　（ｌｉｔｌｍ）、　６．０８　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ）、　６ ．２５−６．５０（ｌｉｔ、　ｍ）、　７．０８−７．２０　（ＩＨ，ｍ）、　 ７．７９　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ。 Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　８．３６　（１，ｔｌ、　ｂｒ　ｄ、　Ｊ＝３．９７Ｈｚ ）、　８．４９（２５，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルー４−ヒ４０キシ −２−［（Ｅ）　−２−（ピリジン−３−イル）ビニル］ピロリジンを製造例２ −２）と実質的に同様にして得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．９０−２．０５　（ｌｔ（、ｍ）、　２． １５−２．３５　（ＬＨ。 ｍ）、　３．５８−３．８０　（２）１．　ｍ）、　４．４５−４．８０　（４ Ｈ，ｍ）、　５．０５−５．４０　（２Ｈ，ｍ）、　５．７５−６．０５　（Ｉ ｌｌ、　ｍ）、　６．１０−６．３０　（ＬＨ。 ｂｒｄｄ）、６．３５−６．６０（ＩＨ，ｍ）、７．２０−７．３０（ＬＨ，ｍ ）。 ７．６８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．８７Ｈｚ）、　８．４３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ −３，９９Ｈｚ）。 ８．５６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１，８４ｈ）製造例１−３） （２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ− ２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−３−イル）ビニル］ピロリジンを製造例２−３ ）と実質的に同様にして得る。 ｈ’ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．００−２．２１　（ＩＨ，ｍ）、　２． ５２−２．６８　（ＩＨ。 ｍ）、　３．０７　（３Ｈ，ｓ）、　３．７２　（ｌｉｔ、　ｄｄ、　Ｊ”４． １８１１ｚ。 Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、　３．９０−４．１０　（ｉｔ（、ｍ）、　４．５０−４ ．８０　（３Ｈ，ｍ）。 ５．１０−５．３５　（３Ｈ，ｍ）、　５．７５−６．００　（ＬＨ，ｍ）、　 ６．１９　（ＬＨ。 ｄｄ、Ｊ＝８．２１１ｚ、Ｊ＝１７．１Ｉｌｚ）、６．、’１Ｏ（１１イ、ｂｒ ｄ。 Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、７．２３−７．３０　（ＩＨ，ｍｌ、　７．６９　（ＩＨ ，ｄ。 Ｊ＝７．９０ｔ（ｚ）、　８．４９　（ＩＨ，ｄ）、　８．５９　（ＩＨ，ｓ） 去盗五に紅 （２５，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−アセチルチオ−２−［（Ｅ ）−２−（ピリジン−３−イル）ビニル］ピロリジンを製造例２−５）と実質的 ３二同様にして得る。 ＳＮＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．８０−１．９５　（ＬＨ，ｍ）、　２．３ ４　（３Ｈ，ｓ）。 ２．６０−２．８１　（Ｉｔ（、ｍ）、　３．３４−３．４３　（ＬＨ，ｍ）、 　３．９４−４．１７（２Ｈ，ｍ）、　４．５０−４．７０　（３Ｎ１ｍ）、　 ５．１０−５．３８　（２Ｈ，ｍ）。 ５．７５−６．０５　（ＩＨ，ｍ）、　６．２４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ：６．７ ６Ｈｚ。 Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、　６．４７　（ｌｔｌ、　ｂｒ　ｄ、　Ｊ＝１５．９Ｈｚ ）、　７．２１−７．２８　（ＩＨ，ｍ）、　７．６０−７．７１　（ＬＨ，ｍ ）、　８．４０−８．６０　（２ｔＬｍ） 製造例１−５） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−ｆ　（Ｅ）　−２−（ピリジン−３−イル）ビニル）ピロリジン−４−イル コチオ−６−［（ＩＲ）−１−ビトロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ− １−アザビンクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを実 施例２−１）と実質的に同様にして香る。 ＩＩ？　に−ト）　：　１７６０．　１６９０．　１６２５．　＋５４０．　１ ４００．　１３３０　ｃｍ　’ＮＥＡＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．３８　（ ３８，ｄ、ドア、２３Ｈｚ）、１．３６　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ＝６．２５Ｈｚ）、１．８２−１．９７　（ＩＨ，ｍ）、　２．５０−２ ．８０　（ＩＨ。 ｍ）、　３．２０−３．８０　（４Ｈ，ｍ）、　３．９０−６．１０　（１４８ ，ｍ）、　６．２７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊニア、　１７）１ｚ、　Ｊ：１５．８Ｈｚ ）、　６．５２　（ｌ）ｌ、　ｂｒ　ｄ。 に１５．８Ｈｚ）、　７．２０−７．４０　（ＩＨ，ｍ）、　７．６５−７．７ ８　（ＬＨ，ｍ）。 ８．４７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．４８Ｈｚ）、　８．５７　（１Ｎ、　ｓ）製造 例１−６） （４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）　−３−［（２Ｓ、　４Ｓ）〜１−アリルオキシカルボ ニルー２−　（（Ｅ）　−２−（＋−メチル−３−ビリンニオ）ビニル）ピロリ ジン−４−イルコチオ−６−［、（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４−メチ ル−７−オキソ−１−アザビンクロー［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カ ルボン酸アリルを実施例３−２）と実質的に同様ｉこして得ろう この生成物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 製造例１−７） （４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１（：ドロキシェチ）レニー４−メ チｚレ−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−１（Ｅ）−２−（１−■ チル−３−ピリジニオ）ビニル）ピロリジン−４−イルコチオ−７−オキソ−１ −アザビシクロ（３，２゜０］ヘフト−２−エン−２−カルボン酸塩化物を実施 例４−２）と実質的に同様にして得る。 ＩＲ（ヌノ′ヨール）　：　＋７４０−１７２０．　１５７０−１５３０．　１ １３０　ｃｍ−１Ｓ’ＭＲ（Ｃ２０，δ）　１　１．２４　（３＋１．　ｄ、Ｊ ＝７．１６１．　１．３０　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．３４Ｈｚ）、　１．９０−２．１５　（ＩＨ，ｍ）、　’！、８０−３ ．０５　（ＩＨ，ｍ）。 ３．３．１−３．５５　（３Ｈ，ｍ）、　３．８１　（ｌｔｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝ ７．０ＯＨｚ。 Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、　４．００−４．３０　（３Ｈ，ｍ）、　４．４１　（３ Ｈ，ｓ）、　６．７５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊニア、８３Ｈｚ、　Ｊ：１６．０）ｌ ｚ）、　６．９８　（ＩＩ（、ｄ。 Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、　８．０３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．１Ｈｚ、　Ｊ＝８ ．１Ｈｚ）、　８．６２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　８．７１　（ＬＨ ，ｄ、　Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　８．９３（ｌｔｌ、　５） ＦＡＢ　１ｔＪｌ析：　４３０．２　（Ｍ＋）製造例２−１） 塩化オキサリル（２，５１ｍｌ）とジクロロメタン（ｔｏｏ　ｍｌ）の溶液に、 ジメチルスルホキシド（４，２７ｍｌ）を−４０ないし一５０℃で撹拌しながら 滴下し、混合物を同温度で５分間撹拌する。その溶液に、（２Ｓ、４Ｒ）−１− ヘンシルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ヒ ドロキシメチル）ピロリジン（ｔｏ　ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶 液を−４０ないし一５０℃で滴下する。１０分間撹拌後、トリエチルアミン（１ ９，０ｍｌ）をその溶液に滴下し、混合物を０ないし１０℃で３０分間撹拌する 。不溶物を濾去し、濾液をＩＮ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩 化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶 媒を留去して残留物を得る。 一方、塩化３−ピコリルトリフェニルホスホニウム（１１，７ｇ）のテトラヒド ロフラン（５０ｍｌ）とジメチルスルホキシド（５０ｍｌ＞との混合物中の溶液 に、カリウム第三級ブトキシド（３，３８ｇ）をＯないし５℃で撹拌しながら少 しずつ加え、混合物を同温度で３０分間撹拌する。反応混合物を、上記のように して得た残留物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液に０℃で滴下し、 混合物を同温度で２時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加 え、混合物を水（１００ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲ ル（３００ｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物 （２１＋、　Ｖ／Ｖ）で溶出する。初期の画分を集め、真空中で溶媒を留去して 、（２Ｓ、４Ｒ）−１−ヘンシルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチ ルシリルオキシ）　−２−［（Ｚ）−２−（ピリジン−３−イル）ビニル］ピロ リジン（４，７１ｇ）を得る。 ＼ＮＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０５　（６１１，ｓ）、　Ｏ，Ｓ４　（９ Ｈ，ｓ）。 １．７５−２．００　（ｉｌｌ、　ｍ）、　２．１１−２．３５　（：ＩＨ，ｍ ）、　３．４０−３．６５（２Ｈ，ｍ）、　４．３５−４．４５　（ＩＨｌｍ） 、　４．７０−５．２０　（３１（、ｍ）。 ５．７１　（１８，ｄｄ）、　６．４０　（ｌｉｔ　ｄｄ）、　７．００−７． ４０　（５ｔｌ、　ｍ）。 ７．８９　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　８．３０−８．６０　（３Ｈ，ｍ）次の両分 を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボ ニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［（Ｅ）　−２−（ピ リジン−３−イル）とニル］ピロリジン（３，８５ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６）　Ｉ　Ｏ，６７（６１１，ｓ）、０．８８　（９Ｈ， ｓ）。 １．８５−１．９６　（ｌｉｔ、　ｍ）、　２．０８−２．３０　（２Ｈ，ｍ） 、　３．５０−３．６５（２Ｈ，ｍ）、　４．３８−４．４３　（ＩＨ，ｍ）、 　４．５１−４．７５　（ＩＨ，ｍ）。 ４．９５−５．３０　（２Ｈ，ｍ）、　６．００−６．６０　（２Ｈ，ｍ）、　 ７．１０−７．４５（６Ｈ，ｍ）、　７．５０−７．８０　（ＩＨ，ｍ）、　８ ．４０−８．６０　（２）１．　ｍ）製造例２−２） （２Ｓ、　、ＩＲ）−１−ヘンシルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメ チルシリルオキシ）−２−［（Ｚ）−２−（ピリジン−３−イル）ビニル］ヒロ リジ７　（４，７０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中の溶液に、濃塩酸（２，６ ８ｍｌ）を室温で撹拌しながら加え、混合物を同温度で３時間静置させる。反応 混合物に２８％ナトリウムメトキンドーメタノール溶液（６，２０ｍｌ）を水冷 下で撹拌しながら加え、生じた不溶物を濾去する。真空中で濾液から溶媒を留去 して、残留物を得る。その残留物をシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィー に付し、クロロホルムとメタノール（９１、Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出する。目的 化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−１−ヘン シルオキシ−カルボニル−４−ヒドロキシ−２＝［（Ｚ）−２−（ピリジン−３ −イル）ビニル］ヒロリシ＞　（５，２０ｇ）を得る。 製造例２−３） （２５，４Ｒ）−１−ヘンシルオキシカルボ＝ｔ’ｖ−４−ヒドロキシ−２−［ （Ｚ）−２−（ピリジン−３−イル）ビニル］ヒロリジン（５，２ｇ）の酢酸エ チル（５０ｍｌ）とトリエチルアミン（２，９０”ｍｌ）との混合物中の溶液に 、塩化メタンスルホニル（１，２４ｍｌ）を水冷下で撹拌しながら滴下し、混合 物を同温度で１時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ ｍｌ）を加える。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水 溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。 生じた残留物をシリカゲルＱ５ｏ　ｇ）クロマトグラフィーにけし、ｎ−ヘキサ ンと酢酸エチル（１：２、Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出する。目的化合物を含む両分 を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｓ、　４Ｒ）−１−ヘンシルオキシカル ボニル−１−メタンスルホニルオキシ−２−［（Ｚ）−２−（ピリジン−３−イ ル）ビニル］ピロリジン（４，１４ｇ）を得る。 Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，６）　：　２．００−２．１０　（ｌｉｔ、　ｍ）、　 ２．４０−２．７０　（ｉｌｌ。 ｍ）、　３．０１　（３１１，ｓ）、　３．７０　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３．８ ２Ｈｚ。 Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、　３．９０−４．１０　（ＩＨ，ｍ）、　４．８０−５． ３０　（４Ｈ，ｍ）。 ５．６７　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、　６．３５−６．７０　（ＬＨ ，ｍ）、　７．１０−７．４５　（６Ｈ，ｍ）、　８．３０−８．７０　（２Ｈ ，ｍ）製造例２−４） （２Ｓ、４Ｒ）−１−ヘンシルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ −２−［（Ｚ）−２−（ピリジン−３−イル）ビニル］ピロリジン（４，１３ｇ ）、濃塩酸（１，７１ｍｌ）とｌＯ％パラジウム炭（５は湿ｉ［１り　（２，ｏ 　ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）中の溶液を水素の常圧下に室温で４時間撹拌す る。触媒を濾去後、真空中で濾液から溶媒を留去する。生じた残留物をテトラヒ ドロフラン（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の混合物に溶解する。その溶液に、ク ロロギ酸アリル（１，５２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液を、 撹拌しながら、水冷下で樹氷酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８ないしＩＯに保持 しつつ、滴下する。混合物を同じ条件で１時間撹拌する。真空中で反応混合物か ら溶媒を留去する。生じた残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解する。有機 層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶 媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィーに付 し、クロロホルムとメタノールの混合物（１９：１．Ｖ／Ｖ）で溶出する。目的 化合物を含む両分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリ ルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［２−（ピリジン−３ −イル）エチル］ピロリジン（３゜４０ｇ）を得る。 Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．６５−１．８０　（ＩＨ，ｍｌ、　１ ．９０−２．１５　（ＬＨ。 ｍ）、　２．２０−２．７０　（４Ｈ，ｍ）、　３．０４　（３Ｈ，ｓ）、　３ ．５０−３．６５（ＩＨ，ｍ）、　３．９０−４．２０　（２０，ｍ）、　４． ５９　（２Ｈ，ｍ）、　５．１５−５．３５　（３Ｈ，ｍ）、　５．８３−６． ０４　（ＩＨ，ｍ）、　７．１８−７．２７　（ＩＨ。 ｍ）、　７．４０−７．６０　（ｉｌｌ、　ｍ）、　８．４４−８．５０　（２ Ｈ，ｍ）製逍但と市 カリウム第三級ブトキシド（１，５０ｇ）のＮＪ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）中の溶液に、チオ酢酸（０，９６ｍｌ）を−ＩＯないし一５℃で撹拌しな がら滴下する。混合物を同温度で１０分間撹拌する。（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリ ルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［２−（ピリジン−３ −イル）エチル］ピロリジン（３，３９ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ２０ｍｌ）中の溶液を、上記で得られた混合物に、同温度で撹拌しながら加える 。混合物を８０ないし９０℃で３時間撹拌する。反応混合物を氷水（１２０ｍｌ ）に注入し、酢酸エチル（８０ｍｌ）で三回抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリ ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する 。生じた残留物をシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホ ルムとメタノールの混合物（１９：ｌ、Ｖ／Ｖ）で溶出する。目的化合物を含む 画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｓ）　−４−ア七チルチオー １−アリルオキシカルボニル−２−［２ペビリジン−３−イル）エチルコピロリ ジン（３゜１２　ｇ）を得る。 Ｎ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．６０−１．９０　（２Ｈ，ｍｌ、　２． ３５　（３Ｈ，ｓ）。 ２．４０−２．７０　（４Ｈ，ｍ）、　３．１８　（ＬＨ，ｄｄ、に１１．２８ Ｈｚ。 、ｌ＝７．６７Ｈｚ）、　３．８０−４．１５　（３１１，ｍ）、　４．５７　 （２Ｈ，ｂｒ　ｄ。 Ｊ＝５．５７１＋ｚ）、　５．１８−５．３４　（２１（、ｍ）、　３．７５− ６．０５　（ＬＨ，ｍ）。 ７、１９−７．２８　（ＩＨ，ｍ）、　７．５４　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　８． ４７　（２Ｈ。 ｂｒ　ｓ） 製造例３−１） （２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリ ルオキシ−２−ホルミルヒ七リジン（３０，０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ ０ｍｌ）中のｔ？Ｊ＆に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（３５ ，２ｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を留去し、残留物をシリカ ゲル（３００ｇ）り＝マドグラフィーに付して、（２Ｓ、　４Ｒ）　−１−アリ ルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（３−メト キシ−３−オキソ−１−プロペニル）ピロリジン（２９，８ｇ）を無色の油状物 として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ、δ）　：　０．０６　（６Ｈ，ｓ）、　０ ．８７　（９Ｈ，ｓ）。 １．７４−１．９５　（１，Ｈ，ｍ）、　２．０１−２．２２　（ＬＨ，ｍ）、 　３．４０−３．６０（２Ｈ，ｍ）、　３．７３　（３Ｈ，ｓ）、　４．３０− ４．４３　（ＬＨ，ｍ）、　４．４９−４．６８　（３Ｈ，ｍ）、　５．１０− ５．３９　（２Ｈ，ｍ）、　５．７５−６．００　（２Ｈ。 ｍ）、　６．７９−６．９０　（ＩＨ，ｍ）製造例３−２） （２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４＝第三級ブチルジメチルシリ ルオキシ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）ピロリジン（１ ８，７ｇ）のテトラヒドロフラン（１９０ｍｌ）中の溶液に、水素化ホウ素ナト リウム（３，８３ｇ＞とヨウ化リチウム（１３，５ｇ）を室温で順次加え、混合 物を４時間Ａ流する。室温まで冷却後、混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、酢 酸エチル（２００ｍｌ　ｘ　３）で抽出する。合わせた抽出物を食塩水（４００ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ａ枢して、（２Ｒ，４Ｒ）−１− アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（３− ヒドロキシプロピル）ピロリジン（ｔ７．２ｇ）を淡黄色ペースト状物として得 る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２００％ｌＨｚ、　δ）　：　０．０６　（６Ｈ，ｓ）、 　０．８６　（９Ｈ，ｓ）。 １．２−１．３　（６Ｈ，ｍ）、　３．３６−３．３７　（２Ｈ，ｍ）、　３． ５７−３．６１（２Ｈ，ｍ）、３．９５−４．１１（ＩＨ，ｍ）、４．５２−４ ．５４（２１帽９ｍ）。 ５、１０−５．２９　（２Ｈ，ｍ）、　５．７９−５．９８　（ＬＨ，ｍ）製造 例３−３） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシ力ルボニルー４−第三級ブチルジメチルシリ ルオキシ−２−（３−ヒドロキシ７０ビル）ピロリジン（１７，１ｇ）のジクロ ロメタン（１７０ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（１０，４ｍｌ）と塩化 メタンスルホニル（４，６３ｍ１）を水浴下で順次加える。 混合物を０℃で１５時間撹拌し、水（８５ｍｌ）を加えて反応を停止させる。水 層を分離し、ジクロロメタン（＋Ｏｍｌ　ｘ　２）で抽出する。存機層を合わせ 、ＩＮ塩酸（８５ｍｌ）と食塩水（８５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥する。溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４− 第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（３−メタンスルホニルオキシプロピ ル）ピロリジン（２１，２ｇ）を黄色ヘースト状物として得る。 Ｎ’ＭＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ、δ）　：　０．０６　（６Ｈ，ｓ）、　 ０．８６　（９Ｈ，ｓ）。 １．４３−２．０４　（６Ｈ，ｍ）、　３．０１　（３ｔｌ、　ｓ）、　３．３ ５−３．６７　（２Ｈ。 ｍ）、　３．９１−４．１１　（ＩＨ，ｍ）、　４．２１−４２７　（２Ｈ，ｍ 、　４．３３−４．３８　（ＩＨ，ｍ）、　４．４９−４．６９　（２Ｈ１ｍ） 、　５．１７−５．３５　（２Ｈ。 ｍ）、　５．８４−６．０３　（ＬＨ，ｍ）製造例３−４） イミダゾール（３，５７ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液中に、 カリウム第三級ブトキシド（５，８９ｇ）を室温で少しずつ加え、混合物を同温 度で１０分間撹拌する。 次に、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチ ルシリルオキシ−２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）ピロリジン（２ ０，１ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の溶液を加え、混合物を６０ ℃で加熱する。１時間撹拌後、水（２００ｍｌ）を加え、混合物をヘキサン−酢 酸エチル（２：ｌ）　（２００ｍｌ　ｘ　５）で抽出する。合わせた抽出物を水 （１１）と食塩水（１１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去 して、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｌ−アリルオキシカルボニル−４−第三級プチルジメチ ル−シリルオキシ−２−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］ピロリジ ン（１８，１ｇ）を黄色ペースト状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ、δ）　：　０．０５　（６Ｈ１ｓ）、　０ ．８５　（９Ｈ，ｓ）。 １、１７−２．０５　（６Ｈ，ｍ）、３．３２−３．６７　（２Ｎ、　ｍ）、　 ３．８２−４．０９（３Ｈ，ｍ）、　４．２９−４．３３　（ＬＨ，ｍ）、　４ ．５８−４．６１　（２Ｈ，ｍ）。 ５、１７−５．３３　（２Ｈ，ｍ）、　５．８０−６．０６　（ＩＨ，ｍ）、６ ．９１　（ＩＨ。 ｓ）、　７．０５（ＩＨ，ｓ）、７．４６　（ＩＨ，ｓ）製造例１−５） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリ ルオキシ−２−［３−（イミダゾール−１−イル）プロビルコヒロリジン（１９ ，０ｇ）のアセトニトリル（９４ｍｌ）中の溶液に、濃塩酸（９，４ｍ１）を０ ℃で滴下する。溶液を同温度で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（１６，７ｍ ｌ）を加えて反応を停止させる。混合物に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、不 溶固形物を濾去する。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で溶解 する。 不溶固形物を濾去し、濾液を濃縮して、淡褐色ペースト状物を得る。ペースト状 物をシリカゲル（９０ｇ）クロマトグラフィーに付して、（２Ｒ，４Ｒ）−１− アリルオキシカルボニル−・１−ヒドロキシ−２−［３−（イミダゾール−１− イル）プロピル］ピロリジン（１２，５ｇ）を淡黄色ヘースト状物として得る。 ＳＮＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ、δ）　：　１．３−３．０　（７Ｈ，ｍ） 、　３．２７−３．７４（２Ｈ，ｍ）、　３．８５−４．１２　（３Ｈ，ｍ）、 　４．３３−４．４６　（ＩＨ，ｍ）。 ４．５３−４．６６　（２Ｈ，ｍ）、　５．１８−５．３３　（２Ｈ，ｍ）、　 ５．７８−６．０６（ＬＨ，ｍ）、　６．９０　（ＩＨ，ｓ）、　７．０４　（ ＩＨ，ｓ）、　７．４６　（ＩＨ。 Ｓ） 製造例３−６） （２Ｒ１４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−［３−（ イミダゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン（１２，５ｇ＞のテトラヒドロ フラン（１２５ｍｌ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（１７，６ｇ）とア ブジカルボン酸ジエチル（１０，６ｍｌ）を−１Ｈ℃で順次加え、溶液を同温度 で３０分間撹拌する。次にチオ安息香酸（９，５ｍ１）を同温度で加え、溶液を ３時間撹拌する。その溶液に酢酸エチル（１２５ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液（１２５ｍｌ　ｘ　２）と食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄する。溶 液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、黄色油状物を得る。その油状 物をシリカゲル（ｓｏｏ　ｇ）クロマトグラフィーに付して、（２Ｒ，４Ｓ）− １−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−［３−（イミダゾール −１−イル）プロピル］ピロリジン（１５，３ｇ）を黄色ペースト状物として得 る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２００Ｍ）＋ｚ、δ）　：　１．４−２．８　（６Ｈ，ｍ ）、　３．２１−３．３１（ＩＨ，ｍ）、　３．９５−４．２５　（５Ｈ，ｍ） 、　４．５７−４．６１　（２Ｈ，ｍ）。 ５．２０−５．３５　（２Ｈ，ｍ）、　５．８４−６．０３　（ＩＨ，ｍ）、　 ６．９３−８．１０（８Ｈ，ｍ） 製泣皿辷旦 塩化アセチル（３８０ｍｌ）をメタノール（３，５１１に、１０ないし２５℃で 撹拌しながら滴下し、（２５，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリシンカ・レ ボン酸（５００ｇ）をさらに滴下する。混合物を３時間還流する。その混合物を 室温まで冷却し、ジエチルエーテルに注入して、沈殿物を得る。沈殿物を濾過に より集め、真空中で乾燥して、（２Ｓ、　４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリ ジンカルボン酸メチル塩酸塩（６７６ｇ）を得る。 Ｓ’ＭＲ（ＤＭＳＯ，δ）　：　２．０１−２．２６　（２１１，ｍ）、　３． ０７　（ＩＮ、　ｄ。 、１＝１２．１ｌｌｚ）、３．３７（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ：１２．二Ｈｚ、４．４ Ｈｚ）、３．７６（３Ｎ、ｓ）、　４．１２−４．５１　（２＋、　ｍ）、　５ ．６４　（ＩＨ，ｂｒ）、　９．９２（２５，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピ ロリジンカルボン酸メチル塩酸塩（６７４ｇ）のジクロロメタン（３，５１）中 の溶液に、トリエチルアミン（１，１９１）と塩化ベンジル（５５２ｍｌ）をｌ Ｏないし２０℃で撹拌しながら滴下し、混合物を６時間還流する。その混合物を 室温まで冷却し、沈殿物を濾去する。濾液をＩＮ水酸化ナトリウムに注入し、ジ クロロメタンで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、真空中で溶媒を留去して、（２５，４Ｒ）−１−ヘンシル−４−ヒζロキ シー２−ピロリジンカルボン酸（６６３ｇ）メチルを得る。 聞Ｒ（ＣＤＣ１３，δ）　：　２．０１−２．３１　（２Ｈ，ｍ）、　２．４２ −２．４９　（２Ｈ。 ｍ）、　３．２８−３．４５　（２１−１，ｍ）、　３．５３−３．７５　（４ Ｈ，ｍ）、　３．８９（ＩＮ、ｄ、Ｊ：１２．８Ｈｚ）、４．４４　（ｌ）Ｉ、 ｂｒ）、７．２１−７．４０　（５Ｈ。 ｌＴ＋） 製造例４−３） （２５，４Ｒ）−１〜ヘンシル−２−メトキンカルポニノノー４−ヒドロキシヒ ロリジン（６６１ｇ）のＮ。 ＼−ジメチルホルムアミド（３，３１１中の溶液に、イミダゾール（３８３ｇ） と塩化第三級ブチルジメチルシリル（５０８ｇ）をＩＯないし２０−Ｃで撹拌し ながら順次加え、溶液を室温で３時間撹拌する。混合物をＯ１＼塩酸に注入し、 酢酸エチルで抽出する。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液、水とｌＯ％塩化 ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去し て、（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジル−２−メトキシカルボニル−４−（第三級ブ チルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（９６４ｇ）を得る。 Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．００　（３Ｈ，ｓ）、　０．０１　（３ Ｈ，ｓ）、　０．８７（９Ｈ，ｓ）、　１．９３−２．２３　（２Ｈ，ｍ）、　 ２．３４　（ＬＨ，ｄｄ。 Ｊ＝５．２Ｈｚ、　９．７Ｈｚ）、　３．２３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．８Ｈ ｚ、　９．７Ｈｚ）。 ３．４６−３．５９　（２Ｈ，ｍ）、　３．６１　（３Ｈ，ｓ）、　３．８７　 （ＬＨ，ｄ。 Ｊ”Ｌ２．８１１ｚ）、　４．３３−４．４４　（ＩＨ，ｍ）、　−、、１９− ７，３６（５Ｈ，ｍ）製造例４−４） 水素化ホウ素ナトリウム（１６，２ｇ）と塩化リチウム（ｉｓ、　ｌ　ｇ）のテ トラヒドロフラン（１９０ｍｌ）中の懸濁液に、テトラヒドロフラン（１９０ｍ ｌ）中の（２Ｓ、　４Ｒ）−トベンジルー２−メトキシカルボニル−４−（第三 級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（７４，８ｇ）およびエタノール（ ７５０ｍｌ）を水冷下で滴下する。混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物 をドライアイス−アセトン浴で冷却し、氷水に注入する。混合物をＩＮ塩酸でｐ Ｈ６となるようにｙ４整し、１０分間撹拌する。混合物を

【Ｎ水酸化ナトリウム でｐＨ９ないしｌＯとなるように調整し、塩化ナトリウムで飽和させる。酢酸エ チルとテトラヒドロフラン（１１）で三回抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。残留物にクロロホルムを加える。クロロ ホルム層を無水硫酸マグネシウムで再度乾燥し、真空中で溶媒を留去して、（２ Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−４−（第三級ブチルジメチ ルシリルオキシ）ピロリジン（７０，１０ｇ）を得る。 製造皿上■ 塩化オキサリル（２０，０ｍｌ）のジクロロメタン（７００ｍｌ）中の溶液に、 ジメチルスルホキシド（３４，０ｍｌ）を−４０ないし一５０℃で撹拌しながら 滴下し、混合物を同温度で５分間撹拌する。その溶液に、（２Ｓ、４Ｒ）−１− ヘンシル−２−ヒドロキシメチル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ） ピロリジン（７０，１０ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）中の溶液を−４０ ないし一５０℃で滴下する。１０分間撹拌後、トリエチルアミン（１５１，９ｍ ｌ）をその溶液に滴下し、混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物をＩＮ塩 酸に注入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水 と食塩水で洗浄する。その有機層を環水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶 媒を留去して残留物を得る。 一方、メチルトリフェニルホスホニウム塩化物（６２，６７ｇ）のテトラヒドロ フラン（３００ｍｌ）中の懸濁液に、カリウム第三級ブトキシド（２４，２０ｇ ）を、０ないし５℃で撹拌しながら少しずつ加え、室温で２時間撹拌する。反応 混合物を、上記で得られた残留物のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の溶液 に、０ないし５℃で滴下し、混合物を同温度で１時間撹拌する。混合物を水に注 入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し一１無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （こより精製し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（１５’ｌ、〜′７１ｖ） で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−１−ヘンシル−２−ビニル−４−（第三級ブチル ジメチルシリルオキシ）ピロリジン（３５，１０ｇ）を得る。 ｈ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０２　（３Ｈ，ｓ）、　０．０３　（３ Ｈ，ｓ）、　０．８６（９）１．　ｓ）、１．８４−１．９２　（２Ｈ，ｍ）、 　２．０９−２．１６　（ＬＨ，ｄｄ。 Ｊ＝９．７Ｈｚ、　５．５１１ｚ）、　３．１１−３．２４　（３Ｈ，ｍ）、　 ４．０１　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ−１３，０ｔ（ｚ）、　４．２６−４．３７　（ＩＨ，ｍ）、　５．１６　（ ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ：１５．７１＋ｚ、１．９＋１ｚ）、　５．２３　（Ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝ ２２．８Ｈｚ。 １．９１１ｚ）、　５．６４−５．８２　（ｌｆｔ、　ｍ）、　７．１８−７． ３２　（５１１，ｍ）製造例４−６） （２Ｓ、４Ｒ）−１−ヘンシル−２−ビニル−４−（第三級ブチルジメチルシリ ルオキシ）ピロリシフ（２４，０３ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中 の溶液に、９−ボラビシクロ（３，３，１コノナンのテトラヒドロフラン（３１ ８ｍｌ）中の０．５Ｍ溶液を、０ないし５℃で撹拌しながら少しずつ加え、次に 室温で４時間撹拌する。反応混合物に、水（２００ｍｌ）と過ホウ酸ナトリウム 四永和物（８７ｇ）を、室温で激しく撹拌しながら加え、混合物を同温度で１２ 時間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を分離する。有機層を無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し１、真空中で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ーにより精製し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：１．　Ｖ／Ｖ）で溶 出して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ヘンシル−２−（２−ヒドロキシエチル）十（第 三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（２０゜８９ｇ）を得る。 ′Ｖ’％ＩＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　０．０１　（３Ｈ，ｓ）、　０．０３ 　（３Ｈ，ｓ）、　０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．４５−１．５７　（ＬＨ，ｍ） 、　１．７８−１．９１　（ＬＨ，ｍ）。 １．９８−２．２７　（３Ｈ，ｍ）、　３．０３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０． ３Ｈｚ。 ５．４Ｈｚ）、　３．２０−３．３０　（ＬＨ，ｍ）、　３．３０　（ＬＨ，ｄ 。 Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、　３．６８−３．７８　（ＩＨ，ｍ）、　３．６８−３． ７７　（ＩＨ，ｍ）。 ３．９４−４．０６　（ＩＨ，ｍ）、　４．２０　（ＩＨ，ｑ、　に１２．５Ｈ ｚ）、　４．２７−４．３８　（ＩＨ，ｍ）、　７．２２−７．３６　（５Ｈ， ｍ）製造例４−７） （２Ｒ，４Ｒ）−１−ヘンシル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（第三級 ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（２０，８９ｇ）と１０％ハラジウム 炭（ＳＯ％湿潤、８．０ｇ）のメタノール（２００ｔ。 ｌ）中の混合物を室温で水素の常圧下に３時間撹拌する。触媒を濾去後、真空中 で濾液から溶媒を留去する。生じた残留物をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）と 水（８０ｍｌ）の混合物に溶解する。その溶液に、クロロギ酸アリル（７，２７ ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を、撹拌しながら、６Ｎ水酸 化ナトリウムでｐＨ８ないし１０を保ちつつ水冷下で滴下する。反応混合物を同 じ条件で半時間撹拌する。生じた混合物に、酢酸エチルを加え、溶液を分離する 。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留 去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンと酢酸 エチルの混合物（２：１．Ｖ／Ｖ）で溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオ キシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（第三級ブチルジメチル シリルオキシ）ピロリジン（１８，５２ｇ）を得る。 ｈ’１ｉｌＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．００　（６８，ｓ）、　０．８１　 （９Ｈ，ｓ）、１．４９（ＩＨ，ｂｒ）、１．６６−１．７７　（２Ｈ，ｍ）、 １．９５−２．０８　（ＩＨ，ｍ）。 ３、１８　（ＬＨ，ｂｒ）、　３．３３−３．３９　（２Ｈ，ｍ）、　３．５２ −３．５８　（２Ｈ。 ｍ）、　４．１２　（ＩＨ，ｂｒ）、　４．２９−４．４０　（ＩＨ，ｍ）、　 ４．５４　（２Ｈ。 ｄ、　Ｊ＝５．５）１ｚ）、　５．１３−５．３０　（２Ｈ，ｍ）、　５．７９ −５．９８　（ＩＨ。 ｍ） 製造例４−８） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル） −４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（１８，５２ｇ）の酢 酸エチル（１８０ｍｌ）とトリエチルアミン（８，６２ｍ１）との混合物中の溶 液に、塩化メタンスルホニル（４，７９ｍｌ）を、水冷下で撹拌しながら滴下し 、混合物を同温度で１時間撹拌する。反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽 出する。有機層を食塩水で況浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶 媒を留去する。生じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘ キサンと酢酸エチルの混合物（３：１．Ｖ／Ｖ）で溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）− １−アリルオキシカルボニル−２−（２−メタンスルホニルオキシ）エチル−４ −（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（１７，３１ｇ）を得る。 Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．００　（６Ｈ，ｓ）、　０．８０　（９ Ｈ，ｓ）。 １．６６−１．８８　（２Ｈ，ｍ）、１．９８−２．０８１．ｌＨ，ｍ）、　２ ．１８−２．２８（ＩＨ，ｍ）、　２．９６　（３Ｈ，ｓ）、　３．２９−３． ４６　（２Ｈ，ｍ）、　４．００−４、１１　（ＩＨ，ｍ）、　４．２１−４． ３４　（３Ｈ，ｍ）、　４．５３　（２Ｈ，ｂｒ）。 ５、１２−５．２８　（２Ｈ，ｍ）、　５．７８−５．９４　（ＩＨ，ｍ）製造 例４−９） イミダゾール（１，、ｉ２ｇ）の＼：、Ｎ−’；メチルホルムアミド（７０ｍｌ ＞中の溶液に、カリウム第三級ブトキシド（２，５１ｇ）と、（２Ｒ，４Ｒ）− １−アリルオキシカルボニル−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−４ −（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（８，３ｇ）のＮ、Ｎ−ジ メチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の溶液を、室温で撹拌しながら加え、混合物 を約６０℃で１時間撹拌する。反応混合物を水冷下で冷却し、それに水と酢酸エ チルを加える。分離後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに より精製し、クロロホルムとメタノールの混合物（１０：０．３、Ｖ／Ｖ）で溶 出して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（イミダゾ ール−１−イル）エチル］−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリ ジン（１１，１１ｇ）を得る。 ５ＩＩＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０５　（６Ｈ，ｓ）、　０．８５　（９ Ｈ，ｓ）、１．６２（ｌｔｌ、ｂｒ）、　１．８２−１．９７　（２ｔ１．　ｍ ）、　２．３２　（ＩＨ，ｂｒ）。 ３．３４−３．４７　（２Ｈ，ｍ）、　４．０２　（３Ｈ，ｂｒ）、　４．３１ −４．３５　（ＬＨ。 ｍ）、４．５９−４．６２　（２Ｈ１ｍ）、　５．２０−５．３５　（２Ｈ，ｍ ）、　５．８４−６．０４　（ＩＨ，ｍ）、　６．９７　（１１（ｂｒ）−、７ ，０６（ｉｌｌ、　ｓ）、　７．５２（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボ ニル−２−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−４−（第三級ブチルジ メチルシリルオキシ）ピロリジン（Ｉｌ、　ＩＩ　ｇ）のメタノール（１１０ｍ ｌ）中の溶液に、濃塩酸（７，３２ｍｌ）を、室温で撹拌しながら加え、その溶 液を同温度で２時間撹拌する。反応溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタ ノール溶液（１６，８９ｍｌ）を水冷下で撹拌しながら加え、生じた不溶物を濾 去する。真空中で濾液がら溶媒を留去して残留物を得る。その残留物にクロロホ ルムを加える。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去し て、粗製の（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（イミダ ゾール−１−イル）エチル］−４−ヒドロキシピロリジン（９，１９ｇ）を得る 。 Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．７４−１．９５　（２１＋、　ｍｌ、２ ．２２　（１１＋、　ｂｒ）。 ２．４８　（ｌ）Ｉ、　ｂｒ）、　３．４３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、 １１．８Ｈｚ）。 ３．７０−３．７４　（ｌｔｌ、　ｍ）、　３．９６−４．１８　（３Ｈ，ｍ） 、　４．４３　（ＬＨ。 ｂｒ）、　４．５７　（２ｔ（、ｄ、　Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　４．７９　（２Ｈ ，ｂｒ）、　５．１９−５．３４　（２Ｈ，ｍ＞、　５．８３−６．０２　（Ｉ Ｈ，ｍ）、　７．１７　（２Ｈ，ｂｒ）。 ８．０１　（ＩＨ，ｓ） 製造例４−１１） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（イミダゾール−１ −イル）エチル］−４−ヒドロキシピロリジン（９，１９ｇ）のジクロロメタン （９２ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（５，７９ｍ’ｌ）と塩化メタンス ルホニル（３，２２ｍ１）を、水冷下で撹拌しながら滴下し、その溶液を同温度 で１時間撹拌する。反応混合物を水に注入し、ジクロロメタンで抽出する。有機 層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する 。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムとメタノ ールの混合物（９１、Ｖ／Ｖ）で溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシ カルボニル−２−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−４−（メタンス ルホニルオキシ）ピロリジン（４，２４ｇ）を得る。 ｈ’１ｉｔＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．８２−２．００　（２１（ｍ）； 　２．４３　（２Ｈ，ｂｒ）。 ３．０５　（３Ｈ，ｓ）、コ５１−３．５７　（ＩＨｌｍ）、　４．０３　（４ Ｈ，ｂｒ）。 ４．６２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　５．１８−５．３７　（３Ｈ， ｍ）、　５．８５−６．０４　（ＩＨ，ｍ）、　６．９７　（ＩＨ，ｂｒ）、　 ７．０６　（ＬＨ，ｓ）、　７．５１（ＩＨ，５） Ｋ１世二互 カリウム第三級ブトキシド（１，８０ｇ）のり、＼−ジメチルホルムアミド（２ １ｍｌ）中の溶液に、チオ酢酸（１，２４ｍｌ）を水冷下で撹拌しながら滴下す る。溶液を同温度で３０分間撹拌する。（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−２−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−４−メタンスルホニ ルオキシピロリジン（４，２４ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍｌ ）中の溶液に、上記で得られた混合物を、室温で撹拌しながら加える。混合物を ８０ないし９０℃で１５時間撹拌する。 その混合物を氷水で冷却し、それに水と酢酸エチルを加える。分離後、有機層を 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。残 留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムとメタノール の混合物（ｉｏ’ｏ、　３、Ｖ／Ｖ）で溶出して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチ ルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−（イミダゾール−１−イル） エチル］ヒ七リジン（４，５４ｇ）を得る。 Ｎ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．５８　（ＩＨ，ｂｒ）、１．８５−２． ０３　（Ｉｌｌ、　ｍ）。 ２．２６−２．６２（５Ｈ，ｍ）、３．２２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ。 ８．０）１ｚ）、　３．８０−４．１４　（５Ｈ，ｍ）、　４．５９　（２Ｈ， ｄ。 Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．２１−５．３６　（２Ｈ，ｍ）、５．８４−６．０３　 （ＬＨ，ｍ）。 ６．９６　（ｉｔ（ｓ）、　７．０６　（ＩＨ，ｓ）、　７．５０　（ＬＨ，ｓ ）製造例５−１） （２Ｓ、４Ｒ）−１−ヘンシルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチル シリルオキシ）−２−化ドロキシメチル）ピロリジン（２０ｇ）を、製造例２− １）と実質的に同様にして、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中でジメチルスルホ キシド（８，８８ｍｌ）、塩化オキサリル（５，２１ｍ１）およびトリエチルア ミン（３９，７ｍｌ）と反応させ、さらに、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ） とジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）の混合物中の塩化（ピリジン−４−イル ）メチルトリフェニルホスホニウム塩酸塩（２６，７ｇ）およびカリウム第三級 ブトキシド（１４，０ｇ）と反応させ、（２Ｓ、　４Ｒ）−１−ヘンシルオキシ カルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリル−オキシ）−２−［（Ｚ）−２ −（ピリジン−４−イル）　ヒ＝ル］ピロリシフ（２，４１ｇ）と（２Ｓ、　４ Ｒ）−１−ヘア’、；ルオキシ力ルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリル オキシ）−２−［（Ｅ）−２−（ビリジノー・１−イル）ビニル］ヒ冶リジン（ ９，５４ｇ＞を得ろ。 （Ｅ）形　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．１１　（６８，５）、　０．８ ９　（９Ｈ，ｓ）。 １．８３−１．９５　（ｌｔｔ　ｍ）、　２．０９−２．２１１ＬＨ，ｍｌ　３ ．４５−３．７０（２Ｈ，ｍ）、　４．３６−４．６２　（２１Ｌ　ｍ）、　５ ．０１−５．２６　（２Ｈ，ｍ）。 ６．３０−６．４３　（ＩＨ，ｍ）、　７．０９−７．３６　：ＳＨ，ｍ）、　 ８．４４−８．５５（２Ｈ，ｍ） （ｚ）形　ｈ’ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．０５　（６Ｈ，ｓ）、　０． ８５　（９Ｈ，ｓ）。 １．８６　（Ｉｌｌ、ｂｒ）、　２．４０　（ｌ比　ｂｒ）、３．５４−３．５ ６　（２Ｈ，ｍ）。 ４．３８−４．４Ｌ印（ｍ）、　４．９３−５．１１　ｉ、３Ｈ，ｍ）、　６． ２７−６．４１（ＬＨ，ｍ）、　６．９５−７．３３　（８１Ｌ　ｍ）、　８． ４６−８．５５　（２１１，ｍ）製造例５−２） 製造例２−２）と実質的に同様にして（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカル ボニル−４〜（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［（Ｅ）−２−ｔピ リジン−４−イル）ビニル］ピロリジン（９゜５４ｇ）を、メタノール（９５ｍ ｌＪ中の濃塩酸（５，４４ｍｌ）と反応させ、（２Ｓ、　４Ｒ）−１−ヘンシル オキシカルボニル− ５ｇ）を得る。 この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 製造例５−３） 製造例２−３）と実質的に同様にして（２５，４Ｒ）−１−ヘンシルオキシカル ボニル−４−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−４−イル）ビニル］ ヒロリジン（７．０５　ｇ）を、酢酸エチル（４０ｍｌ）とジクロロメタン（４ ０　ｍｌ）との混合物中でトリエチルアミン（３．６４　ｍｌ）および塩化メタ ンスルホニル（２．０２ｍｌ）と反応させ、（２５，４Ｒ）−１−ベンジルオキ シカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［　（Ｅ）　−２−　（ピリ ジン−４−イル）ビニル］ピロリジン（６．３５ｇ）を得る。 Ｓ’ＭＲ　（ＣＤＣ１３，　δ）　：　０．０８　（６Ｈ．　ｓ）、　０．９２ 　（９Ｈ，　ｓ）。 ２、０４−２．　１９　（ｌ）ｌ，　ｍ）、　２．３８　（ＩＨ，　ｂｒ）、　 ３．０４　（３Ｈ，　ｓ）。 ３、６８−３．７６　（ＩＨ，ｍ）、　４．００　（ＩＨ，　ｂｒ）、４．７０ 　（ＩＨ，　ｂｒ）。 ５、　１８−５．２７　（３Ｈ，　ｍ）、　６．３２　（ＩＨ，ｂｒ）、　７． 　１５−７．３７　（８Ｈ。 ｍｌ，　８．５１−８．５３　（２Ｈ，　ｍ）鷲菫二と旦 製造例２−４）と実質的に同様にして（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカル ボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−４−イ ル）とニル］ピロリジン（６，３５ｇ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）と メタノール（１２０ｍｌ）との混合物中で１０％パラジウム炭（５１湿ｕ）　（ ２，５ｇ）および濃塩酸（２，６３ｍｌ）と、水素下に反応させ、さらに、テト ラヒト０７５ン（３０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との混合物中でクロロギ酸アリル （１，８６ｍｌ）と反応すせ、（２Ｒ１４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル− ・１−メタンスルホニルオキシ−２−［２−（ピリジン−４−イル）エチル１ピ ロリジン（５，３５ｇ）を得る。 Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．７５−２．６９　（６１１９ｍｌ、　 ３．０５　（３Ｈ，ｓ）。 ３．５３−３．５９　（Ｉｌｌ、　ｍ）、　３．９４−４．０６　（２Ｈ，ｍ） 、　４．５９−４．６２（２Ｈ，ｍ）、　５．２１−５．３６　（３１１，ｍ） 、　５．８４−６．０３　（ＩＨ，ｍ）。 ７、１４　（２Ｈ，ｂｒ）、　８．５０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ：５．９Ｈｚ）製造 例５−５） 製造例２−５）と実質的（こ同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［２−（ピリジン−４−イル）エチ ル］ピロリジン（５，２７ｇ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５２ｍｌ） 中のチオ酢酸（１，４９ｍｌ）およびカリウム第三級ブトキシド（２，１７ｇ） と反応させ、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル −２−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ピロリジン（４，３５ｇ）を得る 。 ｈ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．６２−１．７６　（２Ｈ，ｍ）、　２． ３５　（３Ｈ，ｓ）。 ２．４５−２．６３　（４Ｈ，ｍ）、　３．１９　（ＩＨｌｄｄ、　Ｊ＝７．７ Ｈｚ。 １１．３Ｈｚ）、　３．８０−４．０３　（３Ｈ，ｍ）、　４．５８　（２）１ ．　ｄ。 Ｊ−５，５Ｈｚ）、　５．２０−５．３４　（２Ｈ，ｍ）、３．８３−６．０２ 　（ＬＨｌｍ）。 ７、１５　（２Ｈ，ｂｒ）、　８．５０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ：５．８Ｈｚ’）製 込■忙旦 実施例３−１）と実質的に同様にし７て（４ＲｊＳ、６５）−３−［（２Ｓ、４ ５）−１−アリルオキシカルボ”　／”−２−＋　（Ｚ）　−２−（ピリジン− ３−イル）　ヒ＝ルｌ　ヒｏ　’）　シン−４−イル］チ、ｔ−６−［（ＩＲ） −１−ヒト「ｊキンエチル］−・トメチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３ ，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１，８０ｇ）を、＼、＼ −ジメチルヨーｐアセトアミド（２，１３ｇ）と反応させ、（４Ｒ。 ５５．６５）−３−［（２Ｓ、４５）−１−アリルオキシカルボ＝ル２−［（Ｚ ）−２−ｆｌ−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−３−ピリジニオ） ビニルコピクジジン−４−イル］チオ−６−［（ＩＲ）−ｒ−ヒドロキシエチル ］−４−メチル−７−オキシーｌ−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン −２−カルボン酸アリルヨウ化物（２，５１ｇ）を得る。 この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 製造例６−２） 実施例４−１）と実質的に同様にして（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（２Ｓ、 　４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［（Ｚ）−２−４１−（Ｎ、Ｎ− ジメチルカルバモイルメチル）−３−ピリジニオ）ビニルコピコリジン−４−イ ル］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシニチル］−４−メチル−７−オキソ −１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨ ウ化物（２，５１ｇ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）とエタノール（２５ ｍｌ）の混合物中でトリフェニルホスフィン（８７ｍｇ）、酢酸（０，７６ｍ１ ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（１１６ｍｇ） および水素化トリーｎ−ブチル錫（３，５９ｍｌ）と反応させ、（４Ｒ，ｓｓ、 　６Ｓ）−３−［（２Ｓ、　４ｓ）−２−［（ｚ）−２−（ｔ−（Ｎ、Ｎ−ジメ チルカルバモイルメチル）−３−ピリジニオ）ビニル］ピロリジンー４−イル］ チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１ −アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（５７ ５ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌノ゛３−ル）　：　１７３０．　１６５０−１６３０．　１５７０　ｃ ｍ　’ＮＭＲ（Ｄ２０．　δ）　：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．３１Ｈ ｚ）、　１．２９　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．３４Ｈｚ）、１．８９−２．０５　（Ｉｔ（、ｍ）、　２．７８−２． ９５　（ＬＨ，ｍ）。 ３．０３　（３）１．　ｓ）、　３．１７　（３Ｈ，ｓ）、　３．２８−３．５ ５　（３Ｈ，ｍ）。 ３．７１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．７６Ｈｚ、　Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、　４． ００−４．３５　（３Ｈ。 ｍ）、　４．４５−４．６０　（ＩＨ，ｍ）、　５．７７　（２Ｈ，ｓ）、　６ ．３３　（ＬＨ，ｔ。 Ｊ＝ＩＯ，８Ｈｚ）、　６．９９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、　８． ０５−８．２０　（ＬＨ。 ｍ）、８゜５４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、　ｓ、６ｏ−ｓ、ｓｓ　 （２ｔ（、ｍ）ＦＡＢ質量分析　５０１．１　ＣＭ＋）製造例７−１） 製造例２−１）と実質的に同様にして（２Ｓ、　４Ｒ）−１−ヘンシルオキシカ ルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルτキシ）−２−（ヒドロキシメチ ル）ピロリジン（６，４７ｇ）を、塩化オキサリル（１，６２ｍｌ）、ジメチル スルホキシド（２，７６ｍ１）、トリエチルアミン（１２３ｍｌ）、さらには、 塩化２−ピコリルトリフェニルホスホニウム（８，３０ｇ）と順次反応させ、（ ２Ｓ、４Ｒ）−１−ヘンシルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルー シリルオキシ）−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−２−イル）ビニル］ヒロリジ ン（８，０２ｇ）を邊る。 Ｎ５ＩＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．６４　（６Ｈ，ｓ）、　０．８７　（９ Ｈ，ｓ）。 １．９１−２．１５　（２１１，ｍ）、　３．３５−３．６５　（２ｔ（ｍ）、 　４．３５−５．２５（４１Ｌ　ｍ）、　６．３５−６．８０　（２１１，ｍ） 、　７．０５−７．３５　（７１１，ｍ）。 ７．６３　（ｉｌｌ、　ｄｔ、　Ｊ＝１．７９１１ｚ、　Ｊ−７，６８Ｈｚ）、 　８．５５　（ＩＨ，ｂｒｄ、　Ｊ＝４．００Ｈｚ） 製造然二■ 製造例２−２）と実質的に同様にして（２Ｓ、４Ｒ）−１−ヘンシルオキシカル ボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［（Ｅ）−２−（ピ リジン−２−イル）ビニル］ピロリジン（８゜０１　ｇ）を、メタノール（８０ ｍｌ）中で濃塩酸（４，５６ｍｌ）と反応させ、（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジル オキシカルボニル− ３６ｇ）をｉ）る。 猶ＩＲ　（ＣＤＣ１３，　δ）　：　１．９０−２．３５　（２Ｈ，　ｍ）、　 ３．５５−３．７５　（２ｔＬｍ）、４．４０−５．２５　（４Ｈ．　ｍ）、　 ６．３５−６．７５　（２Ｈ，　ｍ）、７．００−７、４５　（７１１．　ｍ） 、７．６１　（ＩＨ．　ｄｔ．　Ｊ＝１．８２Ｈｚ，　Ｊ−７．６９Ｈｚ）。 ８、５２　（ＬＨ．ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝３．７２Ｈｚ）製造例７−３） 製造例２−３）と実質的に同様にして（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカル ボニル−４−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−２−イル）ビニル］ ヒロリジン（７．３６ｇ）を、酢酸エチル（７０ｍｌ）中でトリエチルアミン（ ４．　１１　ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（１．９３　ｍｌ）と反応させ 、（２Ｓ，　４Ｒ）−１−ヘンシルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオ キシ−２−［（Ｅ）−２−（ビリジ／−２−イル）ビニル］ピロリジン（６．３ ２　ｇ）を得る。 ＳＴＩＲ　（ＣＤＣ１３，　δ）　：　２．１０−２．２６　（Ｉｌｌ，ｍ）、 　２．４５−２．７０　（ＩＨ。 ｍ）、　３．０２　（３Ｈ．　ｓ）、　３．７３　（ＩＮ．　ｄｄ，　Ｊ＝４． ３２Ｈｚ。 、ｌ＝１２．９Ｈｚ）、　３．９０−４．　１５（ｌ）ｌ，　ｍ）、　４．６５ −５．３５　（４Ｈ，　ｍ）。 ６、４０−６．７５　（２Ｈ，　ｍ）、　７．００−７．４５　（７Ｈ，　ｍ） 、　７．６２　（ＩＨ。 ｄｔ，　Ｊ＝１．８１Ｈｚ，　Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、　８．５５　（ＩＨ，　ｄ ，　Ｊ＝４．０９Ｈｚ）製造例７−４） 製造例２−４）と実質的に同様にして（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカル ボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−２−イ ル）とニル］ピロリジン（６．３１ｇ）を、メタノール（１２０　ｍｌｊ中で１ ０％パラジウム炭（５０％湿潤）　（３，　Ｏ　ｇ）と、さらには、テトラヒド ロフラン（６０　ｍｌ）と水（６０　ｍｌ）の混合物中で塩化アリルオキシカル ボニル（２．　１６　ｍｌ）と反応させ、（２Ｒ．４Ｒ）−１−アリルオキシカ ルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エ チル］ピロリジン（５．４３　ｇ）を得る。 Ｓ’ＭＲ　（ＣＤＣ１３，　δ）　：　１．８０−２．　１５　（２Ｈ，　ｍ） 、　２．２０−２．９０　（４Ｈ，　ｍ）。 ３、０３　（３Ｈ，　ｓ）、　３．４５−４．２０　（３Ｈ，　ｍ）、　４．５ ９　（２Ｈ，　ｂｒｄ，　Ｊ＝５．４３）１ｚ）、　５．１５−５．４０　（３ １（、　ｍ）、　５．８０−６．０５　（ＩＨ。 ｍ）、　７．０５−７．２７　（２Ｈ，　ｍ）、　７．６０　（ＩＨ，　ｄｔ， 　Ｊ＝１．８３Ｈｚ。 Ｊニア、６５Ｈｚ）、　８．５０　（ＩＨ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝４．２０Ｈｚ） 製造例７−５） 製造例２−５）と実質的に同様にして（２Ｒ，　４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチ ル］ピロリジン（５．４２ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００　ｍ ｌ）中でカリウム第三級ブトキシド（２．２３ｇ）およびチオ酢酸（１．　４２ 　ｍｌ）と反応させ、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−アセ チルチオ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル１ピロリジン（４．４１　 ｇ）を得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，　δ）　：　１．６０−２．０５　（２Ｈ，　ｍ）、　 ２．３３　（３Ｈ，　ｓ）。 ２、３０−２．９０　（４Ｈ，　ｍ）、　３．１６　（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝８ ．１８Ｈｚ。 Ｊ＝比３Ｈｚ）、　３．７０−４．２０　（３Ｈ，　ｍ）、　４．５０−４．６ ０　（２Ｈ，　ｍ）。 ５、　ｔｏ−５．３５　（２Ｈ，　ｍ）、　５．７０−６．００　（ＩＨ，　ｍ ）、　７．００−７．２５（２Ｈ，　ｍ）、　７．６０　（ＬＨ，　ｄｔ，　Ｊ ＝１．８２Ｈｚ，　Ｊ＝７．６６Ｈｚ）、　８．５１（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝４． １３Ｈｚ） 盈逍医辷旦 塩化オキサリル（１．　７５　ｍｌ）とジクロロメタン（７０　ｍｌ）の溶液に 、ジメチルスルホキシト（２，９９ｍｌ）を−４０なレルー５０℃で撹拌しなが ら滴下し、混合物を同温度で５分間撹拌する。その溶液に、（２Ｓ、４Ｒ）−１ −ベンジルτキシカルボニルー４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ ヒドロキシメチル）ピロリジン（７ｇ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）中の溶液 を−４０ないし一５０℃で滴下する。１０分間撹拌後、トリエチルアミン（１３ ，３ｍｌ）をその溶液に滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌する。不溶物を濾 去し、濾液をＩＮ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリ ウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去 して残留物を得る。 一方、塩化（ｌ−メチルイミダゾール−２−イル）メチルトリフェニルホスホニ ウム塩酸塩（８，２８ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）とジメチルスルホ キシド（４０ｍｌ）との混合物中の溶液に、カリウム第三級ブトキシド（４，３ ０ｇ）を０ないし５℃で撹拌しながら少しずつ加え、混合物を同温度で３０分間 撹拌する。反応混合物を、上記で得られた残留物のテトラヒドロフラン（７０ｍ ｌ）中の溶液に０℃で滴下し、混合物を同温度で２時間撹拌する。反応混合物に 酢酸エチルを加える。有機層を分離し、ＩＮ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真 空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（２５０ｇ）クロマトグラフ ィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（ｌ゛２、Ｖ／Ｖ）で溶出する 。目的化合物を含む両分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−１ −ベンジルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２ −［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）とニル］ピロリジンＱｔ、９８ 　ｇ）を得る。 ＦＪＭＲ＜ｃｏｃｔ３．　δ）　：　０．０６　（６Ｈ，ｓ）、　０．８７　（ ９Ｈ，ｓ）。 １．８８−２．０４　（ＬＨ，ｍ）、　２．４５−２．６５　（ＬＨ，ｍ）、　 ３．２５−３．７０（４Ｈ，ｍ）、　４．４０−４．５０　（ＩＨ，ｍ）、　４ ．５５−４．７３　（ＬＨ，ｍ）。 ５．０−５．２０　（２Ｈ，ｍ）、　６．４０−６．６５　（２Ｈ，ｍ）、　６ ．７９　（ＬＨ，ｓ）。 ７．００　（ＩＨ，ｓ）、　７．１０−７．３５　（５Ｈ，ｍ）製造例８−２） （２Ｓ、４Ｒ）−１−ヘンシルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチル シリルオキシ）−２−［２−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ビニル１ピ ロリジン（１１，９７ｇ）のメタノール（８０ｍｌＪ中の溶液に、濃塩酸（４， ７９ｍｌ）を室温で撹拌しながら加え、混合物を同温度で−を水冷下で撹拌しな がら加え、生じた不溶物を濾去し、真空中で濾液から溶媒を留去して残留物を得 る。残留物をシリカゲル（！００　ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホル ムとメタノールの混合物（９：ｌ、　Ｖ／Ｖ）で溶出する。目的化合物を含む両 分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカル ボニル−４−ヒドロキシ−２〜［２−（ｌ−メチルイミダゾール−２−イル）ビ ニル］ピロリジン（５，４７ｇ）を得る。 ！ＴＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．９３−２．０５　（ＬＨ，コ）、　２． ０６−２．３０　（ＩＨ。 ｍ）、　３．２５　（ＩＨ，ｓ）、　３．５９　（３Ｈ，ｍ）、　４．４６　（ １）１．　ｂｒｓ）、　４．５０−４．７０　（１８，ｍ）、　４．９０−５． １０　（２Ｈ，ｍ）、　５．９５−６．５５　（２Ｈ，ｍ）、　６．７７　（Ｉ Ｈ，ｓ）、　６．９５　（ｌＨ，ｓ）、　７．１０−７．３５　（５Ｈ，ｍ） 製造例８−３） （２Ｓ、４Ｒ）−１−ヘンシルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−［２− （１−メチルイミダゾール−２−イル）ビニル１ピロリジン（５，４５ｇ）の酢 酸エチル（６０ｍｌ）とトリメチルアミン（３゜ｏ＋　ｍｌ）との混合物中の溶 液に、水冷下で撹拌しながら塩化メタンスルホニ／Ｉ；（１，４２ｍｌ）を滴下 し、混合物を同温度で１時間撹拌する。反応混合物に、酢酸エチル（１００ｍｌ ）と水（５０ｍｌ）を加える。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化 ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒 を留去する。 生じた残留物をシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、ジクロロメ タンとメタノールの混合物（１９：１．　Ｖ／Ｖ）で溶出する。目的化合物を含 む両分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２５，４Ｒ）−１−ベンジルオキシ カルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［２−（１−メチルイミダゾー ル−２−イル）ビニル］ピロリジン（５，７０ｇ）を得る。 ＮＭＲ（Ｃ［Ｋ：１３．　δ）　：　２．０９−２．２３　（ＬＨ，ｍ）、　２ ．４５−２．７０　（ＬＨ。 ｍ）、　３．０２　（３Ｈ，ｓ）、　３．３１−３．６５　（３Ｈ，ｍ）、　３ ．６５−４．１５（２Ｈ，ｍ）、　４．６０−４．８０　（ＬＨ，ｍ）、　４． ９５−５．３０　（３Ｈ，ｍ）。 ６．１０−６．６０　（２Ｈ，ｍ）、　６．８１　（ＩＨ，ｓ）、　７．００　 （ＬＨ，ｓ）。 ７．１０−７．４０　（５Ｈ，ｍ） 製造例８−４） （２Ｓ、　４Ｒ）−１−ヘンシルオキシカルボニル−４−メタンスル夾ニルオキ シ−２−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ビニル１ピロリジン（５ ，７０ｇ）、濃塩酸（２，３４ｍｌ）と１０％パラジウム炭（５０％湿潤）（３ ，０ｇ）のメタノール（１：０ｍ１）中の溶液を、水素の常圧下に室温で４時間 撹拌する。触媒を濾去し、真空中で濾液をａｗ５する。生じた残留物をテトラヒ ドロフラン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）の混合物に３解する。その溶液に、塩 化アリルオキ／カルボニル（１，９４ｍ１　）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ） 中の溶液を、４Ｎ水酸化ナトリウムでｐｌ（８ないしＩＯを保ちつつ水冷下で滴 下−１混合物を同温度で１時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮して残留物 を得る。残留物を酢酸エチル（ｔｏｏ　ｍｌ）に溶解し、溶液を飽和塩化ナトリ ウム水溶液で二回洗啼し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去 する。生じた残留物をシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロ ロホルムとメタノール（１９：＋、　ｖ　ｖ）で溶出する。目的化合物を含む両 分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボ ニル−２−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチルロー４−メタン スルホニルオキシピロリジン（５，６９ｇ）を得る。 Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．８０−２．１０　（２ｔｌ、　ｍ）、 　２．２０−２．７５　（４Ｈ。 ｍ）、　３．０３　（３１１，ｓ）、　３．４８　（４１１，ｂｒ　ｓ）、　３ ．８５−４．２０（２１１，ｍ）、　４．５５−４．６５　（２Ｈ９ｍ）、　５ ．１７−５．３５　（３ｔ（ｍ）。 ５．８２−６．８９　（ｌｔｌ、　ｍ）、　６．７９　ｆｆｌ＋、ｓ）、　６． ８９　（Ｉｆｔ、　ｓ）製造例８−５） カリウム第三級ブトキシド（２，３２ｇ）の入、＼−ジメチルホルムアミド（２ ５ｍｌ）中の溶液に、チオ酢酸（１，４８ｍｌ）を−１０ないし一５℃で撹拌し ながら滴下し、混合物を−５ないし０゛Ｃで１０分間撹拌する。（２Ｒ，４Ｒ） −１−アリル不キシ力ルボニルー２−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イ ル）エチルロー４−メタンスルホニルオキシピロリジン（５，６９ｇ）のＮ、Ｎ −ジメチルホルムアミド（５５ｍｌ）中の溶液に、上記で得られた混合物を室温 で撹拌しながら加える。混合物を８０ないし９０℃で３時間撹拌する。反応混合 物を氷水（１００ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で二回抽出する。 抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、張水硫酸マグネシウムで乾燥し、 真空中で溶媒を留去し、生じた残留物をシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフ ィーに付巳、クロロホルムとメタノールの混合物（１９１１，Ｖ・〜′）で溶出 する。目的化合物を含む両分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４５） 　−ドアセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（１−メチルイ ミダゾール−２−イル）エチル］ピロリジン（３，２０ｇ）を得る。 ５ＴＩＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．６４−１．８０　（ＬＨｌｍ）、１．８ ６−２．０５　（ＩＨ。 ｍ）、　２．３３　（３Ｈ，ｓ）、　２．４５−２．８０　（４Ｈ，ｍ）、　３ ．７０　（３ｔ１．　ｓ）。 ３．８０−４．２０　（３Ｈ，ｍ）、　４．５６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．５１ Ｈｚ）、　５．１５−５．３３　（２Ｈ，ｍ）、　５．８０−６．０１　（ｌｔ Ｌ　ｍｌ、　６．７９　（Ｉｌｌ、　ｄ。 Ｊ−１，２３Ｈｚ＞、　６．９０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１．２３Ｈｚ）製造例９ −１） （２Ｓ、４Ｒ）−１−ヘンシル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）− ２−メトキシ力ルポニルヒロリシン（２０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）中の溶 液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．０２Ｍ溶液）（１１ ２ｍｌ）を、−６０℃以下で撹拌しながら滴下し、混合物を同温度で１時間撹拌 する。反応混合物に、エタノール（２０，１ｍｌ）を、−６０℃以下で撹拌しな がら滴下する。同温度で３０分間撹拌後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を注、け 深く加える。二の溶液を、さらに冷却することなく、温度が２０℃に達するまで 撹拌する（約１５時間）。反応混合物を１０分間静置させる。を機層を分離し、 水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留 去して、（２Ｒ，４５）−１−ヘンシル−２−ホルミル−４−（第三級ブチルジ メチルシリルオキシ）ピロリジン（約４０　ｍｌ）のトルエン中の溶液を得る。 二の化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 製造例９−２） 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１，０７ｇ）の懸？Ｉ５液に、カリウム 第三級ブトキシド（３３７ｍｇ）を、水冷下で撹拌しながら少しずつ加える。混 合物を室温で２時間撹拌する。水浴で冷却した溶液に、トルエン（２ｍｌ）中の （２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジル−２−ホルミル−４−（第三級ブチルジメチルシ リルオキシ）ピロリジン（０，９２ｇ）を滴下し、混合物を同温度で１時間撹拌 する。反応混合物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合物に注入す る。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して残留物を得る。その残留物に、ｎ−ヘキサ ン（３０ｍｌ）を加える。生じた沈殿物を濾去°−１真空中で濾液から溶媒を留 去する。生じた残留物をシリカゲル（１ｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘ キサンと酢酸エチルの混合物（５１、Ｖ／ν）で溶出する。目的化合物を含む両 分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｓ、’４Ｒ）−トベンジルー２−ビニ ル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（７６５ｍｇ）を得 る。 Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：　０．０２　（３１１，ｓ）、　０．０３　（３ Ｈ，ｓ）、　０．８６（９Ｈ，ｓ）、１．８４−１．９２　（２Ｈ，ｍｌ、　２ ．０９−２．１６　（ｌ）ｌ、　ｄｄ。 Ｊ＝９．７Ｈｚ、　３．５Ｈｚ）、　３．１１−３．２４　（３Ｈ，ｍ）、　４ ．０１　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝Ｉ３．０）１ｚ）、　４．２６−４．３７　（ＩＨ，ｍ）、　３．１６　（ ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１．９Ｈｚ）、　５．２３　（ＩＨ，ｍ）、　５．６４−５ ．８２　（ＩＨ，ｍ）。 ７、１８−７．３２　（５Ｈ，ｍ） 製造例１Ｏ−１） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４〜（第三級ブチル−ジメチル シリルオキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（５，０ｇ）と濃塩 酸（２，５３ｍｌ）のメタノール（２５ｍｌ）中の溶液を、水冷下で１０分間撹 拌し、次に室温で１時間撹拌する。０℃に冷却した反応混合物に、メタノール溶 液中の２８％ナトリウムメトキシド（５，８４ｍｌ）を加える。生じた沈殿物を 濾去し、真空中で濾液から溶媒を留去し、残留物を得る。その残留物をジクロロ メタン（１５ｍｌ）に溶解し、溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で 溶媒を留去して残留物を得る。その残留物をｎ−ヘキサンで洗浄し、真空中で乾 燥して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−・１−ヒドロキシ−２ −（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（３，１０ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　１．６０−１．７５　（２Ｈ，ｎ＋）、　１．７ ７−１．９５　（１）１゜ｍ）、２．０５−２．３０　（ｉｌｌ、　ｍ）、　２ ．６５−２．９５　（ＩＨ，ｍ）、　３．３５−３．７５　（４Ｈ，ｍ）、　３ ．８５−４．１０　（ＩＨ，ｍ）、　４．１５−４５０　（２Ｈ。 ｍ）、４．６０　（２Ｈ，ｍｌ、５．ｌラー５．４０　（２Ｈ，ｍ）、５．８４ −６．０４（ｌｌ（、ｍ） 製造例１Ｏ−２） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（２−ヒ ドロキシエチル）ピロリシ：／　（８，２８ｇ）とトリエチルアミン（１１，： ３　ｍｌ）のジクロロメタン（４６ｍｌ）中の溶液に、塩化メタノスルホニル（ ６，２６ｍｌ）を、水冷却下で撹拌しながら滴下し、混合物を同温度で１時間撹 拌する。反応混合物に、水（４０ｍｌ）を加える。有機層を分離し、次にＩＮ塩 酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ア リルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メタンスルホ ニルオキシエチル）ピロリジン（１０，３２ｇ）を得る。 Ｓ’％ｌＲ（ＣＤＣ１３，δＣ１，８０−２，７０（４Ｈ，ｍｌ、　３．０４　 （３Ｈ，ｓ）。 ３．０５　（３Ｈ，ｓ）、　３．４５−３．７０　（ＬＨ，ｍ）、　３．９０− ４．４５　（４Ｈ。 ｍ）、　４．５５−４．７０　（２＋ｌ、　ｍ）、　５．１５−５．４０　（３ ｔ（、ｍ）、　５．８Ｏ−（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４− メタンスルホニルオキシ−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジ ン（５，３５ｇ）のＸ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４ｍｌ）中の溶液に、イ ミダゾール（１，１８ｇ）とカリウム第三級ブトキシド（１，７８ｇ）を、水冷 下で撹拌しながら加える。混合物を４０ないし４５゛Ｃで４０分間撹拌する。反 応混合物を水（１００ｍｌ）に注入し、ジクロロメタン（８０ｍｌ）で抽出する 。次に抽出物を水（５０ｍｌ）と１０％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（イミダゾール−１−イル）エチ ル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジンを得る。 この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 製造例＋１−１） 水素化ナトリウム（６０％油状物、１．ｌ１ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（１００ｎ＋１）中の懸／ｌＡＭに、４−ホルミル上ベラジン−２−オン（３ ，５６ｇ）を、水冷下で撹拌しながら加え、混合物を室温で１時間撹拌する。、 混合物に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の（２Ｓ、４Ｒ）−１ −アリルオキシカルボニル−２−メタンスルホニルオキシメチル−４−（第三級 ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（ｑ、ｃ＋４ｇ）を、水冷下で撹拌しな がら加え、混合物を６０℃で２時間撹拌する。 反応混合物を水冷：こより冷却し、それに水と酢酸エチルを加える。有機層を分 離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去す る。 生した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、クロロホルムとメタノ ールの混合物（３０：１．　ｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリル オキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−ホ ルミル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチルピロリジン（ｌ　１．７４　 ｇ）を得る。 ■Ｒ（ＣＤＣ１３，δ）：　０．００　（６Ｎ、　ｓ）、　０．ＳＯ（９Ｈ，ｓ ）。 １．８２−１．９１　（２）１．　ｍｌ　３３７−３．７４　（８Ｎ、　ｍ）、 　３．９８−４．３８（４Ｈ，ｍ）、　４．３０−４．５２　（２Ｈ，ｍ）、　 ５．１２−５．２８　（２Ｈ，ｍ）。 ５．７７−５．９３　（ｉｌｌ、　ｍ）、　８．０３　（ＩＨ，ｓ）製造例＋１ −２） （２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシ リルオキシ）−２−（４−ホルミル−２−オギソピへラシンー１−イル）メチル ピロリジン（１１，７４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液に、 フン化ｎ−テトラブチルアンモニウムを、水冷下で撹拌しながら加え、混合物を 同温度で１時間撹拌する。混合物に水を加え、その混合物から真空中で溶媒を留 去する。エタノールを残留物に加え、混合物を６０℃で２０分間撹拌する。混合 物を濾過し、真空中で濾液から溶媒を留去する。残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製し、クロロホルムとメタノールの混合物（９：１．　ｖ／〜 ・）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−ホ ルミル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル−４−ヒドロキシヒ七リジン （＋　１．３８　ｇ）　ヲ１９する。 ５ＩＩＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）：　１．９９−２．０４　（２Ｈ，ｍ）、　３． ３２−３．７７　（７Ｈ。 ｍ）、　４．０３−４．２８　（３Ｈ，ｍ）、　４．５６　（４）１．　ｍ）、 　５．１９−５．３４（３Ｈ，ｍ）、　５．８６−６．００　（ｉｔ（１ｍ）、 　８．０９　（ＬＨ，ｓ）製造例＋１−３） （２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（１−ホルミル−２−オキ ソピペラジン−１−イル）メチル−４−ビトロキンピロリジン（１１，３８ｇ） の酢酸エチル（１１０ｍｌ）中の溶液にトリエチルアミン（５，６ｍ１）と塩化 メタンスルホニル（３，１１ｍｌ）を、水冷下で撹拌しながら加え、混合物を同 温度で１時間撹拌下る。混合物に水を加え、その混合物から真空中で溶媒を留去 する。残留物にテトラヒドロフランを加え、その混合物を５０℃で２０分間撹拌 する。混合物を濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を 留去して、（２Ｓ、　４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−ホルミ ル−２−オキソビへラジ〉−１−イル）メチル−４−（メタンスルホニルオキシ ）ピロリジン（１４，２ｇ）を得る。 ｈＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：　１．５８−！、６６　（２Ｈ，ｍ）、　２．１９ 　（１Ｍ、　ｍ）。 ２．４０　（ＩＨ，ｍ）、　３．０７　（３１（、ｓ）、　３．０９−３．９７ 　（７Ｈ，ｍ）。 ４．０５−４．４９　（２Ｈ，ｍ）、　４．９０−４．９５　（２Ｈ，ｍ）、　 ５．２２−５．８３（３Ｈ，ｍ）、　５．８３−５．９４　（ＬＨ，ｍ）、　８ ．１０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．３Ｈｚ）製造例１ｌ−４） （２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−ホルミル−２−オキ ソピペラジンートイル）メチル−４−（メタンスルホニルオキシ）ヒロ′２ジン （１４，２ｇ）のメタノール（６（ｌ　ｍｌ）中の溶液に、濃塩酸（１２，２ｍ ｌ）を、水冷下で撹拌しながら加え、混合物を同温度で１０時間撹拌する。混合 物を５℃に冷却し、−それに２Ｓ％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（２８ ，２ｍｌ）を加える。混合物を１ｓ過し、真空中で濾液から溶媒を留去する。残 留物にクロロホルムを加える。混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中 で溶媒を留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２− オキソピペラジン−１−イル）メチル−４−（メタンスルホニルオキシ）ピロリ ジン（６，５４ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）：　１．６１−１．６９　（２１１，ｍ）、　２． ３０−２．３２　（２Ｈ。 ｍ）、　３．０４　（３Ｈ，ｓ）、　３．０８−３．６９　（７Ｈ，ｍ）、　３ ．８９−３．９５（ＬＨ，ｍ）、　４．２４−４．３０　（ＩＨ，ｍ）、　４． ５９−４．６１　（２Ｈ，ｍ）。 ５．２２−５．３５　（３Ｈ，ｍ）、　５．８９−５．９５　（ＩＨ，ｍ）（メ タンスルホニルオキシ）ピロリジン（６，３７ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ ）中の溶液：こ、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（３，３８ｍｌ） とヨウ化メチル（１，６４ｍｌ）を、水冷下で撹拌しながら加え、混合物を冷蔵 庫に１２時間静置させる。真空中で混合物力１ら溶媒を留去する。残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル、メタノールとイソ プロピルアミンの混合物（１０°１０．３、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出し、（２Ｓ、　 ４Ｒ）十アリルオキシカルボニル−２−（２−オキソ十メチルピペラジンー１− イル）メチル−４−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン（３，１９ｇ）を得 る。 ＳＮＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）：　２．１９−２．３４　（５Ｈ，ｍ）、　２．６ ６　（２Ｈ，ｍ）。 ３．０３　（３Ｈ，ｓ）、　３．１２　（２Ｈ，ｓ）、　３．３７−３．９５　 （６Ｈ，ｍ）。 ４．２４　（ＩＨ，ｍ）、　４．５９−４．６２　（２Ｈ，ｍ）、　５．２１− ５．３５　（３Ｈ。 ｍ）；　５．８７−６．００　（ＩＨ，ｍ）製造例＋１−６） カリウム第三級ブトキシド（１，２４ｇ）の＼、＼−ジメチルホルムアミド（１ ５ｍｌ）中の溶液に、チオ酢酸（０，８５ｍｌ）を、水冷下で撹拌りながら滴下 する。混合物を同温度で３０分間撹拌する。（２５，４Ｒ）＋アリルオキシカル ボニルー２−（２−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−４−（ メタンスルホニルオキシ）ピロリジン（３，１９ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルボる。 混合物を８０ないし９０℃で１．５時間撹拌する。混合物を水に注入し、酢酸エ チルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真 空中で溶ロホルムとメタノール（２０：ｌ、　ｖ／ｖ）の混合物で溶出して、（ ２５，４５）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−オ キソ−４−メチルビペラジン−１−イル）メチルピロリジン（３，２４ｇ）を得 る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：　１．８５−２、Ｏｆ　（Ｉｌｌ、　ｍｌ、　２． ３３　（３１１，ｓ）。 ２．４３　（３Ｈ，ｓ）、　２．４３−２．５４　（ＩＨ，＋ｎ）、　２．６５ 　（２Ｈ，ｍ）。 ３、１３−３．４８　（６Ｈ，ｍ）、　３．８４　（２Ｈ，ｍ）、　４．１２　 （２Ｈ，ｍ）。 ４．６０　（２Ｈ，ｍ）、　５．２０−５．：１５　（２Ｈ，ｍ）、　５．８４ −６．００　（ＩＨ，ｍ）對膚虚用ヒＵ 製造例１ｌ−１）と実質的に同様にして（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メタンスルホニルオ キシ）メチルピロリジン（１，０ｇ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ ｍｌ）中で４−アリルオキシカルボニル−２−オキソピペラジン（５１５ｍｇ） および水素化ナトリウム（６０％油状物、１１２　ｍｇ）と反応させて、（２Ｓ 、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アノルオキシ力ルボニルー ２−オキシビへラジンー！−イル）メチル−４−（第三級ブチルジメチルシリル オキシ）ピロリジン（０，７７ｇ）を得る。 Ｓ’％ｌＲ（ＣＤＣ１３，δ）：　０．０１　（６Ｈ，ｓ）、　０．８０　（９ Ｈ，ｓ）、　１．８８（２）１．　ｔ、　Ｊ＝５．６１（ｚ）、　３．３６−３ ．４０　（４Ｈ，ｍ）、　３．５４−３．６７（４Ｈ，ｍ）、　４．０４−４． １６　（３Ｈ，ｍ）、　４．３４−４．３７　（ＬＨ，ｍ）。 ４．５１−４．５８　（４Ｈ，ｍ）、　５．１３−５．３１　（４Ｈ，ｍ）、　 ５．７８−５．９５製造例１ｌ−２）と実質的に同様にして（２Ｓ、　４Ｒ）− １−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−オキシ ピペラジンーーーイル）メチル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシピロ リジン（３，９５ｇ）を、メタノール（４０ｍｌ）中で濃塩酸（０，８２ｍｌ） と反応させ、（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシ力ルボニ・レー２−（４−アリ ルオキシカルボニル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル−４−ヒドロキ シピロリジン（３，Ｏｌｇ）を得る。 この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 製造例＋２−３） 製造例１ｌ−３）と実質的に同様にして（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−オキシービベラジンーｌ−イ ル）メチル−４−ヒドロキシピロリジンチルアミン（１，４９ｍｌ）と反応させ て、（２Ｓ、−ＩＲ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシ カルボニル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル−４−（メタンスルホニ ルオキシ）ピロリジン（３，６３ｇ）を得る。 この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 對１空川ヒ■ 製造例１ｌ−６）と実質的に同様にして（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−オキシビベラジン−１−イル ）メチル−４−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン（３，６３ｇ）を、チオ 酢酸（０，８２ｍｌ）および水素化ナトリウム（６０％油状物、０．４２ｇ）と 反応させて、（２Ｓ、　４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニ ル−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−オキソピペラジン−１−イル）メ チルピロリジン（２，４１ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：　１．８４−１．９５　（ＩＨ，ｍ）、　２．３４ 　（３Ｈ，ｓ）。 ２．４７−２．５４　（ＩＨ，ｍ）、　３．２４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．９ Ｈｚ。 １１．４Ｈｚ）、　３．４７−４．１７　（ＩＩＨ，ｍ）、　４．５６−４．６ ４　（４Ｈ，ｍ）。 ５．２１−５．３７　（４Ｈ，ｍ）、　５．８６−６．０１　（４Ｈ，ｍ）製造 例１３−１） ２−ブロモピリジン（２１，９ｇ）のテトラヒドロフラン（３１０ｍｌ）中の溶 液に、ヘキサン（７８ｍｌ）中（７）ｎ−ブチルリチウム（１，６５Ｎ）を−６ ０’Ｃ’ｔ’滴下する。１５分間撹拌後、（２Ｓ、　４Ｒ）　−！−アリルオキ シカルボニルー４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ホルミルピロ リジン（３１ｇ＞を−６０℃で滴下する。３０分間撹拌後、反応混合物に水を加 えて反応を停止させ、酢酸エチルでミロ抽出する。合わせた有機層を水と食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ｌ−＋（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリル オキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２ −イルｌ−１−（ピリジン−２−イル）メタノール（１３゜３ｇ）を得る。 ＩＲ（ニー））　：　３４００．　１６９０．　１５９０．　１４００　ｃｍ　 ’１ｓｌｌＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０５　（６Ｈ９ｓ）、　０．８５　 （９１１，ｓ）。 １．５０−２．２０　（２）１．　ｍ）、　３．４０−３．６０　（２Ｈ，ｍ） 、　４．３２−４．４５（ＩＨ，ｍ）、　４．５０−４．７０　（３）１．　ｍ ）、　５．２０−５．４５　（３）１．　ｍ）。 ５．８６−６．０３　（ＩＨ，ｍ）、　７．１８−７．４２　（２Ｈ，ｍ）、　 ７．６６−７．７４（ＬＨ，ｍ）、　８．５０−８．６０　（ＩＨ，ｍ）製造例 ＋３−２） １−＋（２Ｓ、　４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジ メチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イルｌ−１−（ピリジン−２−イル）メ タノール（１９，８２ｇ）とトリフェニルホスフィン（２１，２ｇ）のテトラヒ ドロフラン（４００ｍｌ）中の溶液に、テトラブロモメタン（２５゜１ｇ）を室 温で少しずつ加える。反応混合物を２時間撹拌し、−晩装置する。濾過後、減圧 下で濾液から溶媒を留去する。残留物のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）と 酢酸（６０ｍｌ）中の溶液に、３０℃で亜鉛末（１６，５ｇ）を少しずつ加える 。この後・混合物を室温で１時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム（８４ｇ）水溶 液で中和し、酢酸エチルでミロ抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリ ルオキシカルボニル−１−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（２− ピリジルメチル）ピロリジン（１７，７ｇ）を得る。 ＩＲ（ニー））　：　１７４５．　１６８０．　１５８０．　１４００　ｃｍ− ’！ｆｆ１Ｒ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．００　（６Ｈ，ｓ）、　０．８３　 （９Ｈ，ｓ）。 １．６０−２．２０　（３Ｈ，ｍ）、　２．８３−３．　ｔｏ　（ＩＨ，ｍ）、 　３．１０−３．６０（２）１．　ｍ）、　４．００−４．　ｔｏ　（Ｉｌｌ、 　ｍ）、　４．１０−４．４８　（ＩＨ，ｍ）。 ４．４８−４．７８　（２Ｈ，ｍ）、　５．　ｔｏ−５，４０（２Ｈ，ｍ）、　 ５．８０−６．０８（ＩＨ，ｍ）、　７．００−７．４０　（２Ｈ，ｍ）、　７ ．５０−７．９０　（ＬＨ，ｍ）。 ８．４８−８．７２　（ＬＨ，ｍ） −ピリジルメチル）ピロリジン（４，８８ｇ）のアヤトニトリル（５０ｍｌ）中 の溶液に、室温で濃塩酸（３，３ｍ１）を滴下する。反応混合物を５時間撹拌し 、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで希釈する。有機層を分離 し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、（ ２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（２−ピリ ジルメチル）ピロリジン（２，４６ｇ）を得る。一方、水溶液層をクロロホルム で１回抽出する。合わせたクロロホルム層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボ ニル−４−ヒドロキシ−２−（２−ピリジルメチル）ピロリジン（０，２３ｇ） を得る。 ＩＲに−ト）　：　３３５０．　１６７０．　１５９０．　１４００　ｃｍ　’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．８０−２．２０　（２Ｈ，ｍ）、　２．９ １　（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ＝８．７および１２．９Ｈｚ）、　３．３５　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ−４，６お よび１１．７Ｈｚ）、　３．２０−３．７０　（２Ｈ，ｍ）、　４．２０−４． ５３　（２Ｈ，ｍ）。 ４．５３−４．７０　（２Ｈ，ｍ）、　５．１０−５．４０　（２Ｈ，ｍ）、　 ５．８０−６．１０（ＬＨ，ｍ）、　７．００−７．３３　（２Ｈ，ｍ）、　７ ．５０−７．８０　（ＩＨ，ｍ）。 ８、４０−８．６０　（ＩＨ，ｍ） 製造例１３−４） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシ力ルボニルー４−ヒドロキシ−２−（２−ピ リジルメチル）ピロリジン（１，０ｇ）、チオ安、巳香酸（９７３μｌ）とトリ フェニルホスフィン（１，３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液 に、アゾジカルボン酸ジエチル（１，２ｍ１）を０℃で滴下する。反応混合物を ３０分間撹拌し、水と酢酸エチルで希釈する。水層を分離し、酢酸エチルで三回 抽出する。合わせた有機層を水（三回）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ーにけして、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチ オ−２−（２−ピリジルメチル）ピロリジン（１，３４ｇ）を得る。 ＴＲ（エート）　：　１６８０．　＋６６０．　１５８０．　１４００　ｃｍ　 ’製造側＋４−１） 製造例＋３−１）と実質的に同様にして１−ｔ（２５，４Ｒ）−１−アリルオキ シカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ビロリンシー２−イ ルｌ−１−（ピリジン−３−イル）メタノールを得る。 聞Ｒ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０５　（６Ｈ，ｓ）、　０．８３　（９Ｈ， ｓ）、　１．５−２．１（３Ｈ，ｍ）、３．３−３．７　（２Ｈ，ｍ）、　４． ０−４．５　（２Ｈ，ｍ）、　４．５−４．８　（２ｔＬ　ｍ）、　５．２−５ ．４　（２ｔ（、ｍ）、　５．８−６．２　（ｌｔ（、ｍ）。 ７．２−７．４　（ＩＩＩ、　ｍ）、　７．６−７．９　（ＩＨ，ｍ）、　８． ５−８．７　（２Ｎ。 ｍ） 製造例＋４−２） 製造例＋３−２）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−第三級プチルジメチルンリルオキシ−２−（３−ピリジルメチル） ピロリジンを得る。 ｂ’ＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　０．００　（６１１，ｓ）、　０．８４　 （９Ｈ９ｓ）、　１．７−２．２（２Ｈ，ｍ）、　２．７−３．６　（４Ｈ，ｍ ）、　４．０−４．４　（２Ｈ，ｍ）、　４．６−４．８　（２１１，ｍ）、　 ５．２−５．４　（２Ｈ，ｍ）、　５．９−６．１　（ＩＨ，ｍ）。 ７．２−７．４　（ＩＨ，ｍ）、　７．４−７．６　（ｌｔ（、ｍ）、　８．４ −８．７　（２Ｎ。 ｍ） 製造例＋４−３） 製造例＋３−３）と実質的に同様ｉこして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカ ルボニル−４−ヒドロキシ−２−（３−ピリジルメチル）ヒ冶すンノを得る。 Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．７−２．１　（２Ｈ，ｍ）、　２．７ −２．９　（ＩＨ，ｍ）。 ３．１−３．４　（３Ｎ、　ｍ）、　４．２−４．３　（２Ｈ１ｍ）、　４．５ −４．７　（２Ｈ。 ｍ）、　５．２−５．４　（２Ｈ，ｍ）、　５．８−６．１　（ＩＨ，ｍ）、　 ７．２−７．４（ＩＨ，ｍ）、　７．４−７．６　（１８，ｍ）、　８．３−８ ．６　（２Ｈ，ｍ）製造例１４−４） 製造例１３−４）と実質的に同様にして（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカル ボニル−４−ベンゾイルチオ−２−（３−ピリジルメチル Ｓ’ＭＲ　（ＣＤＣ１３，　δ）　：　１．７．１．９　（２Ｈ，　ｍ）、　２ ．２−３．０　（２Ｈ，　ｍ）。 ３、２−３．４　（２Ｈ，　ｍ）、　４．０−４．２　（２Ｈ．　ｍＬ　４．６ −４．７　（２Ｈ。 ｍ）、　５．２−５．４　（２ｔｌ，　ｍｌ，　５．９−６．　１　（ＩＮ，　 ｍ）、　７．２−７．８（６Ｈ，　ｍ）、　７．９−８．０　（２Ｈ，　ｍ）、 　８．４−８．５　（２Ｈ，　ｍ）製造例１５−１） ４−ブロモピリジン塩酸塩（１８．５７　ｇ）のエチルエーテル（５０　ｍｌ） と水（５０　ｍｌ）中の溶液を水（５０　ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウムで中和 する。１０分間撹拌後、混合物をエチルエーテルでミロ抽出する。合わせた有機 層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して残留 物を得る。残留物のエチルエーテル（３？ｌＯ　ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ブチル リチウム（ｎ−ヘキサン中の１．　６８Ｎ溶液）（６３　ｍｌ）を−６０℃で加 える。 この後、混合物を一７８℃で３０分間撹拌する。次に、（２５，４Ｒ）−１−ベ ンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ホルミルピロリジン （３０．　５２　ｇ）を、混合物に一６０℃で滴下する。この滴下後，混合物を 一７０℃で３０分間撹拌し、室温まで加温する。反応混合物に水を加えて反応を 停止させ、酢酸エチルでミロ抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムク ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３゛７ないしｌｌで溶出 して、ｌ−＋（２Ｓ，　４Ｒ）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシ リルオキシ）ピロリジン−２−イルｌ−１−（４−ピリジル）メタノール（１４ ．６８　ｇ）を得る。 Ｓ’ｉｌＲ　（ＣＤＣｌ２，　δ）　：　０．００−０．０７　（６Ｈ，ｍ）、 　０．８５　（４．５Ｈ，　ｓ）。 ０、９１　（４．５）１，　ｓ）、　１．２−１．９　（ＩＨ，　ｍ）、　２． ０−２．１　（ＬＨ。 ｍ）、　２．４−２．６　（ＩＨ，　ｍ）、　３．０−４．８　（６Ｈ，　ｍ） 、　７．１−７．４（７Ｈ．　ｍ）、　８．５−８．６　（２Ｈ，　ｍ）１−ｔ （２Ｓ．４Ｒ）−＋ーヘンシル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピ ロリジン−２−イルｌ−１−（４−ピリジル）メタノール（３２．　７３　ｇ） のエタノール（３００　ｍｌ）中の溶イαに、酢酸（９４ｍｌ）と水酸化パラジ ウム炭（１０　ｇ）を加える。混合物を水素雰囲気中、室温で６時間激しく撹拌 する。ハラジウム触媒を濾去し、エタノールで洗浄する。合わせた有機層から減 圧下で溶媒を留去して残留物を得る。残留物の水（３００　ｍｌ）とテトラビト ロフラン（ＴＨＦ）　（３００　ｍｌ）中の溶液に、りｏｏギ酸アリル（９．６ ｍｌ）を、ｐ１１９ないし１０にて０℃で滴下する。混合物を０℃で１時間撹拌 ｆｆｆｌ、反応混合物を酢酸エチルでミロ抽出する。合わせた有機層を食塩水で 洗浄し、ｆ？Ｌ酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシ リカゲル力ラムクロマトグネフィーに付して、（酢酸エチル０−ｙ％キサン−７ ３で溶出し）、ｌ−１（２５．　４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（ 第三級ブチルジメチルシリルオキシ）とでリシン−２−イルｌ−１−（４−ピリ ジル）メタノール（２１７４ｇ）を得る。 １＝’ｓｌＲ　（ＣＤＣ１３，　δ）　：　０．００　（６Ｈ．　ｍ）、　０． ８２　（９Ｈ．　ｓ）、　１．４−２．０（３１１．　ｍ）、コＯ−３．７　（ ２１１．　ｍ）、　４．０−４．４　（２１１，　ｍ）、　４．５−４、８　（ ２Ｈ．　ｍ）、　５．　１−５．４　（２１１，　ｎｎ）、　５．８−６．　１ 　（Ｉｌｌ，　ｍ）。 ７、２−７．４　（２１１，　ｍ）、　８５−８．６　（２）ｔ．　ｍ）製造例 １５−３） 製造例＋３−２）と実質的に同様にして（２Ｒ、４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−（第三級ブチルンメチルシリルオギシ）−２−（４−ピリジルメチ ル）ピロリジンを収率８ｇ％で得る。 Ｓ’ＭＲ　（ＣＤＣｌ２，　δ）　：　０．００　（６Ｈ．　ｓ）、　０．８３ 　（９）＋，　ｓ）、　１．６−２．０（２ｔ（　ｍ）、　２．７−２．９　（ ＩＨ，　ｍｌ，　３．０−３．５　（３ｔｌ，　ｍ）、　４．１−４、４　（２ Ｈ．　ｍ）、　４．６−４．７　（２１（、ｍ）、　５．１−５．４　（２Ｈ， 　ｍ）。 ５、８−６．　ｌ　（Ｉｌｌ，　ｍ）、　７．０−７．２　（２Ｈ．　ｍ）、　 ８．５−８．６　（２Ｈ。 ｍ） 製造例１５−４） 製造例１３−３）と実質的に同様にして（２Ｒ．４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジルメチル）ピロリジンを収＄６８％ で得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．６−１．９　（２Ｈ．　ｍｌ，　２．３ −２．６　（ＩＨ，　ｍ）。 ２、７７　（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝１２．７Ｈｚ，　８．８Ｈｚ）、　３．０− ３．３　（ＬＨ，　ｍ）。 ３、３３　（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．９Ｈｚ．　４．３Ｈｚ＞、　３．４− ３．７　（ＩＨ，　ｍ）。 ４、　１−４．４　（２Ｈ，　ｍ）、　４．５−４．７　（２Ｈ．　ｍ）、　５ ．　１−５．４　（２Ｈ。 ｍ）、　５．８−６．１　（ＬＨ，　ｍ）、　７．０−７．１　（２ｔ（、　ｍ ）、　８．４８　（２Ｈ。 製造例＋３−４）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−ベンゾイルチオ−２−（４−ピリジルメチル）ピロリジンを定量的 に得る。 Ｎ’ＭＲ　（ＣＤＣ１３，　δ）　：　１．６−１．９　（ＩＨ，　ｍ）、　２ ．２−２．６　（ＩＨ，　ｍ）。 ２、８０　（ＬＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝１３．ＯＨｚ，　９．６Ｈｚ）、　３．２− ３．６　（２Ｈ，　ｍ）。 ４、０−４．３　（３Ｈ，　ｍ）、　４．６−４．７　（２Ｈ，　ｍ）、　５． ２−５．４　（２Ｈ。 ｍ）、　５．８％．ｌ　（ｌｉｔ，　ｍ）、　７．０−７．１　（２Ｈ，　ｍ） 、　７．５−８．０（５Ｈ，　ｍ）、　８．４−８．６　（２Ｈ，　ｍ）製造例 ＋６−１） Ｎ−メチルイミダゾール（８４．０　ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１．２５　 １＞中の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．　５６Ｎ、５００　ｍ ｌと１．６ＯＮ、１２０　ｍｌ）を、−６５℃以下の３１度を保ちつつ滴下する 。３０分間撹拌後、混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（第三級ブ チルジメチルシリルオキシ）−２−ホルミルピロリジン（２５９　ｇ）のＴＨＦ （１．２５　１）中の溶液を、−６５ないし一６０℃で３０分間滴下する。混合 物を、−６０ないし０℃で１．５時間撹拌し、さらに、０ないし５℃で３０分間 撹拌する。反応混合物を、冷水（５Ｉ）と酢酸エチル（５υの混合物に注入する 。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で 溶媒を留去する。残留物に酢酸エチル（１８０　ｍｌ）とｎ−ヘキサン（６２０ 　ｍｌ）を加える。沈殿物を濾過により集めて、１−＋（４Ｒ）−１−ベンジル −４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イルｌ−１−［ １−メチルイミダゾール−２−イル］メタノール（４８０　ｇ）の異性体Ａを得 る。真空中で濾液から溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（２．６ｋｇ、溶出 剤；　ＡｃＯＥｔ：ｎ−ｈｅｘａｎ　：３：２ないし１００）クロマトグラフィ ーに付し、溶出物から溶媒を留去して、１７％の異性体Ａを含む上記化合物の異 性体Ｂ（１４７．４　ｇ）を固形物として得る。 顕性体Ｂ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０１．０．０２　（合計６８．各ｓ）。 ０．８６　（９Ｈ，ｓ）、１．８４−２．０４　（２Ｈ，ｍ）、　２．５７　（ ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ＝３．３Ｈｚ、　７．８Ｈｚ）、　２．９７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．７Ｈ ｚ、　６．４Ｈｚ）。 ３．６６　（３Ｈ，ｓ）、　３．８０および４．１０　（２Ｈｙ　ＡＢｑ、　Ｊ ＝１３．０Ｈｚ）。 ３．８１−３．９１　（ＩＨ，ｍ）、　４．１８−４．２５　（ＬＨ，ｍ）、　 ４．４１　（＋１４゜ｄ、　Ｊ＝５．６Ｈｚ）、　６．７９　（Ｉｌｌ、　ｄ、 　Ｊ＝１．２Ｈｚ）、　６．９３　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ”１．２）１ｚ）、　７．２０−７．３０　（５ｔ（、ｍ）ＡＰＣＩ−質量分 析（ｍ／ｚ）　：　４０２　（〜ＩＨ＋）異性体Ａ ｈ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０２．０．０３　（６Ｈ１ｓ）、　０． ８５　（９Ｈ，ｓ）。 ２．１７−２．３１（ＬＨ，ｍ）、１．８９−２．０３（ＬＨ，ｍ）、２．４２ （ＩＨ。 ｄｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ、　９．６Ｈｚ）、　３．１３　（ＩＩ（、ｄｄ、　Ｊ ＝５．４Ｈｚ。 ９．６１１ｚ）、　３．４４−３．５１　（２１１，ｍ）、　３．５７および３ ．８８　（２Ｈ。 ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、　３．６７　（３Ｈ，ｓ）、　４．２２−４． ３４　（ＩＨ，ｍ）。 ４．７０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３．６Ｈｚ）、　６．７９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ工 １．２Ｈｚ）。 ６．９６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．２Ｈｚ）、　７．２２−７．３７　（５Ｈ， ｍ）ＡＰＣＩ＝質量分析（ｍ／ｚ）　：　４０２　（〜ＩＨ＋）五藺引！互 製造例＋６−１）で得た異性ＫＢ（５５，０ｇ）のジクロロメタン（１，１１） 中の溶液に、塩化チオニル（１１，０ｍｌ）を、−１０ないし一７℃で２０分間 撹拌しながら滴下する。混合物を同温度で２０分間、さらに−７ないし５℃で１ 時間攪拌する。反応混合物にチオフェノール（Ｌ５゜４　ｍｌ）を、３ないし６ ℃で５分間滴下し、混合物を同温度で１時間撹拌する。反応混合物にトリエチル アミン（９，５３ｍｌ　ｘ　２）を３ないし６℃で加える。３０分間撹拌後、水 （５００ｍｌ）を反応混合物ｉ二加える。分離有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラム（２ｋｇ、溶 出剤；　ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ”　５０１ないし３０１１）クロマトグラフィー に付し、溶媒を留去して、（２５，４Ｒ）−１−ヘンシル−４−第三級ブチルジ メチルシリルオキシ−２−ｆｌ−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１− （フェニルチオ）メチル）ピロリジン（４８，６ｇ）の異性体Ｂを、非晶質固形 物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０２．０．０５　（合計６８．各ｓ）、　 ０．８７（９Ｈ，ｓ）、　２．１５−２．４４　（３）１．　ｍ）、　３．０３ 　（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ−４，８Ｈｚ、　ＩＯ，１Ｈｚ）、　３．２５　（３Ｈ，ｓ）、　３．５５お よび３．７１（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、　４．２３　（ＩＨ，ｄ 、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）。 ４．２９−４．４０　（ｌ）Ｉ、　ｍ）、　６．６１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１． ２ｔｌｚ）、　６．９６（ＩＨ，Ｊ−１，２＋＋ｚ）、　７．０６−７．３２　 （ＩＯＨ，ｍ）ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　４９４　（Ｍ）Ｉ　＞製造 例＋６−３） ラネーニッケル（ＮＤＴ−９０，７１０ｍｌ）とアセトン（３００ｍｌ）の懸濁 液に、窒素雰囲気下にて製造例１６−２）で得た異性体Ｂのアセトン（５００ｍ ｌ）溶液を加える。混合物を撹拌し、還流下で１．５時間加熱する。冷却後、ラ ネーニッケルを濾去し、アセトン（５００ｍｌ　ｘ５）で洗浄する。濾液と洗液 を合わせ、真空中で溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（１，２ｋｇ、溶出剤 ；　ＣｌｌＣ１Ｃ１１Ｃ１３１＝　３０：ｌ）クロマトグラフィーに付し、溶媒 を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ヘンシル−４−（第三級ブチルジメチルシリ ルオキシ）−２−１（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル）ピロリジン （２３゜８ｇ）を油状物として得る。 ｈ’ＡＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．００．０．０９　（合計９８．各ｓ）、 　０．８６（９１１，ｓ）、　１．８８−１．９５　（２Ｈ，ｍ）、　２．２８ 　（ＬＨ，ｄｄ。 Ｊ＝５．７Ｈｚ、　９．８Ｈｚ）、　２．６８　（ＬＨ；　ｄｄ、　Ｊ＝８．４ Ｈｚ、　１４．６Ｈｚ）。 ２．９４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−４，８Ｈｚ、　１４．６Ｈｚ）、　３．１３　 （ＬＨ，ｄｄ。 Ｊ＝５．７Ｈｚ、　９．８Ｈｚ）、　３．２１−３．３６　（ＬＨ，ｍ）、　３ ．４４および３．９２　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．ＬＨｚ）、　３．５５（ ３Ｈ，ｓ）、　４．２５−４．３４　（ＩＮ、　ｍ）、　６．７７　（ＩＨ，ｄ 、　Ｊ＝１．２Ｈｚ）、　６．９４　（ＬＨ。 ｄ、　Ｊ＝１．２Ｈｚ）、　７．２１−７．３３　（５ｔ（、ｍ）ＡＰＣＩ−質 量分析（ｍ／ｚ）　：　３８６　（ＸＩＨ＋）製造例１６−４） （２Ｒ，４Ｒ）−１−ヘンンルー４−（第三級ブチルジメチル−シリルオキシ） −２−ｔ（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル）ピロリジン（２３，７ ｇ）のメタノール（２４０ｍｌ）中の溶液に、蟻酸アンモニウム（１５，５ｇ） とｌＯ％パラジウム炭（Ｐｄ−Ｃ）　（湿潤７．１ｇ）を加える。混合物を１゜ ５時間還流する。冷却後、１０％Ｐｄ−Ｃを濾去する。濾液から溶媒を留去する 。残留物にジクロロメタン（３００ｍｌ）を加え、沈殿した過料蟻酸アンモニウ ムを濾去する。真空中でｉ？！ｄから溶媒を留去し、（２Ｒ，４Ｒ）　−４−（ 第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（１−メチルイミダゾール−２− イル）メチル）ビロリジンギ酸塩（２０，１ｇ）を油状物として得る。 １’ＱＩＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０１　（６Ｈ，ｓ）、　０．８１　（ ９Ｈ，ｓ）。 １．９６−２．０３　（２１＋、　ｍ）、　２．９９−３．１１　（２Ｈ，ｍ） 、　３．３２　（ＩＨ。 ｄｄ、　Ｊ−８，０Ｈｚ、１６．２Ｈｚ）、　３．５０−３．６３　（ＩＨ，ｍ ）、　３．５７（３Ｎ、　ｓ）、　４．１８−４．２９　（ｌｔ（、ｍ）、　４ ．５０−４．５１　（ＬＨ，ｍ）。 ６．７６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．８２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ：１ ．３Ｈｚ）。 ８．４０　（ＬＨ，ｓ）、　８．９０　（２Ｎ、　ｂｒ　５）ＡＰＣＩ−質量分 析（ｍ／ｚ）　：　２９６　（ＭＨ＋−ＨＣｏｏＨ）製造例１６−．１） （２Ｒ，４Ｒ）　−４−（第三級プチルンメチルシリン／オキシ）−２−（（１ −メチルイミダゾール−２−イル）メチル）ビロリジンギ酸塩（２０，０ｇ）の テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）中の溶液に、５Ｎ水酸化 すトリウム水溶液でｐＨ９，０ないし９．５となるように調整しながら、−３な いし１℃で１０分間以上クロロギ酸アリル（７，４５ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ ）中の溶液を滴下する。混合物を同温度で５０分間撹拌する。反応混合物に、酢 酸エチル（６００ｍｌ）と氷水（４００ｍｌ）を加える。有機層を分離し、水層 を酢酸エチル（ｔｏｏ　ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１ −アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２− ＋（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル）ピロリジン（２０，５ｇ）を 油状物として得る。 ５ｆｆＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０２　（６Ｈ，ｓ）、０．８３　（９Ｈ ，ｓ）。 １．８４−１．９７　（ＩＨ，ｍ）、　２．１８−２．３０　（ＩＨ，ｍ）、　 ２．８４　（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ二８．８Ｈｚ、１４．３Ｈｚ）、３．３０−３．３６　（２Ｈ，ｍ）、 ３．６５（３ｔ（ｓ）、　４．１０−４．２３　（２Ｈ，ｍ）、４．６２　（２ Ｈ１ｍ）、　５．１９−５．３５　（２Ｈ，ｍ）、　５．８５−６．１０　（Ｉ Ｈ，ｍ）、　６．８０　（ＩＨ，ｓ）。 ６．９１　（ＬＨ，５） ＡＰＣＩ＝質量分析（ｍ／ｚ）　：　３８０　（ＭＨ”）製造例＋６−６） 製造例１３−３）と同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル− ４−ヒドロキシ−２−（（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル）ピロリ ジン（１２，０ｇ）を収率８４．２％で得る。 ＳＶＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　２．００−２．０６　（ＩＨ，ｍ）、　２．２ ３−２．３２　（ＩＨ。 ｍ）、　２．７０−２．８２　（ＩＩＩ、　ｍ）、　３．１５−３．５８　（３ Ｈ，ｍ）、　３．６８（３Ｈ，ｓ）、　４．１８　（ＩＨ，ｍ）、　４．４３− ４．４８　（ＩＩＬ　ｍｌ、　４．６０−４．６３　（２Ｈ，ｍ）、　５．２０ −５．３６　（２Ｈ，ｍ）、　５．８６−６．０５　（ＩＨ。 ｍ）、　６．８０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．２Ｈｚ）、　６．８７　（ｉｌｌ、 　ｄ、　Ｊ＝１．２Ｈｚ）ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　２６６　（〜Ｉ Ｈ＋）製造例１６−７） 製造例１３−４）と同様にして（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル− ４−ベンゾイルチオ−２−＋（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル）ピ ロリジン（２，０ｇ）を収率６８．８％で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　２．１０−２．３９　（ＩＨ，ｍ）、　２．４ ２−２．７３　（ＬＨ。 ｍ）、　２．９２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ：ＩＯ，ｌＨｚ、１５．６Ｈｚ）、　３ ．３２　（ＬＨ。 ｄｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ、　１０．８Ｈｚ）、　３．３６−３．７０　（２Ｈ， ｍ）、　３．６８（３Ｈ，ｓ）、　４．０３−４．３８　（３Ｈ，ｍ）、　４． ５７−４．７１　（２Ｈ，ｍ）。 ５．２１−５．３７　（２１１，ｍ）、　５．８６−５．９７　（ＩＨ，ｍ）、 　６．８１　（ＩＨ。 ｄ、　Ｊ＝１．２１（ｚ）、　６．９３　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１．２Ｈｚ）、　 ７．４０−７．６９（５Ｈ１ｍ） ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　３８６　（ＭＨ＋）製造例１７−１） ジクロロメタン（ｌ　１）中の臭素（５０，２ｍｌ）と無水炭酸ナトリウム（２ ０６，８ｇ）の撹拌混合物に、〜メチルピラゾール（ｓｏ　ｇ）のジクロロメタ ン（１００ｍｌ）中の溶液を０ないし５℃で加える。同温度で１時間撹拌後、混 合物を室温でさらに１時間撹拌し、水冷する。 反応混合物に、水（１１）を加える。シフコロメタン層を分離し、水層をジクロ ロメタンでミロ抽出する。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。生じた残留物を真空中で蒸留して、４ −ブロモ−１−メチルピラゾール（１５０，６ｇ）を得る。 ｂｐ　：　８２　（２０ｍｍ）ｉＢ） ＩＲ＜ニート）　：　３１００．　２９３０　ｃｍ　’ＮＭＲ（ｃｏｃ１３．　 δ）　：　３．８９　（３Ｈ，ｓ）、　７．３８　（ＩＩＬ　ｓ）。 ７．４４　（ＩＨ，５） ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　１６１．１６３　（ＭＨ＋）賑偵責圧≧旺 ４−ブロモ−１−メチルピラゾール（１７０，７ｇｊのジエチルエーテル（２１ ）中の溶液に、ヘキサン（７１３ｍｌ）中のｎ〜ブチルリチウム（１，６＼）を 、温度を一６０℃以下に保ちながら滴下する。４５分間撹拌後、（２５，４Ｒ） −１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ホルミルピ ロリジン（２６０ｇ）のジエチルエーテル（２００ｍｉ）中の溶液を滴下する。 ３０分間撹拌後、混合物を２．５時間以上かけてＯないし５℃に加温し、４５分 間撹拌する。 反応混合物に氷水（１１）を加えて反応を停止させ、有機層を分離する。水層を 酢酸エチルでミロ抽出し、合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（３ｊ　ｋｇ、　 ｎ−ヘキサンＡｃ０Ｅｔ　＝３２ないし１１ないしＯｌで溶出）カラムクコマド グラフィーに付して、（２Ｓ、　４Ｒ）−１−＋１−ヘンシル−４−（第三級ブ チルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イルｌ−１−（１−メチル−４− ピラゾリル）メタノール（２１１，２ｇ）をジアステレオマーの１１混合物とし て得る。 ＩＲ（ＣＯＣｌ２）　：　２４００−３５００　（ｂｒ）　ｃｍ　’關Ｒ（ＣＤ Ｃ１３，δ）　Ｉ　Ｏ，０＋、　０００２．０．０４　（合計６１１．各ｓ）、 　０．８．ｉ、　０．８９　（合計９８．各ｓ）。 １．４６−１．６２．１．８０−２．１３　（合計２８．　ｍ）。 ２．４１（ｄｄ、Ｊ−９，７Ｈｚ、５．６Ｈｚ）２、５２　（ｄ＋（、Ｊ：１０ ．２Ｈｚ、　３．５１＋２）　ｉ　合計１１（。 ３．００　（ｄｄ、　Ｊ−１１，ＯＨｚ、　４．７１１ｚ）３、１２−３．２５ 　（ｍ）　ｌ　合計２８゜３．２７−３．３８　（ｍ） ３．５４　（ｄ、　Ｊ＝１３．０Ｈｚ）３．７２　（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ） ３．９１　（ｄ、　Ｊ＝１３．１Ｈｚ）　１　合計２８゜４．１１　（ｄ、　Ｊ ＝１３．０Ｈｚ）３．８８．３．９５　（合計３８．各ｓ）、　４．１５−４． ３５　（合計ＩＨ，ｍ）、　４．４１　（ｄ、　Ｊ＝５．４Ｈｚ）４．８５　（ ｄ、　Ｊ＝２．７Ｈｚ）　ｌ　合計ＩＨ。 ７、２３−７．４０（合計６８．　ｍｌ　？、４１．７．４５　（合計ＩＨ。 各５） ＡＰＣＴ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　４０２　（ＭＨ”）製造例＋７−３＞ （２Ｓ、４Ｒ）−１−＋１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキ シ）ピロリジン−２−イルｌ−１−（１−メチル−４−ピラゾリル）メタノール （７０ｇ）のメタノール（７００ｍｌ）中の溶液に、蟻酸アンモニウム（４４ｇ ）と１０％パラジウム炭（湿潤２０ｇ）を加える。混合物を４０分間還流し、冷 却する。パラジウム炭の濾過後、溶媒を留去する。残留物にクロロホルム（５０ ０ｍｌ）を加え、沈殿した過剰蟻酸アンモニウムをセライトで濾去する。濾液を 減圧下で濃縮する。残留物をテトラヒドロフラン−水（１：Ｉ、　ｌ　ｌ）に溶 解し、それに、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８，５ないしＩＯとなるように 調整しながら、０ないし５℃でクロロギ酸アリル（２２，３ｍｌ）のテトラヒド ロフラン（６０ｍｌ）中の溶液を加える。混合物を同温度で３０分間撹拌する。 有機層を分離し、水層を酢酸エチル（ｘ２）で抽出する。 合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶 媒を留去して、Ｉ−（（２Ｓ、　４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（ 第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イルｌ−１−（１−メチ ルピラゾール−４−イル）メタノール（６６，２ｇ）を得る。 ＩＲにニート）　：　３３００．　＋６７０．　１４００．１１００　ｃｍ　’ Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０１．０．０２　（合計６８．各ｓ）、 　０．８３０．８４（合計９８．各ｓ）、　１．５０−２．００　（３Ｈ，ｍ） 、　３．０８−３．７０　（２Ｈ，ｍ）、　３．８７．３．８８　（合計３Ｈ， 各ｓ）、　４．１０−４．５０　（２Ｈ，ｍ）、　４．５８−４．７０　（２Ｈ ，ｍ）、　４．７２−５．００　（ｉｌｌ。 ｍ）、　５．１９−５．４５　（２Ｈ，ｍ）、　５．８６−６．０５　（ＩＨ， ｍ）、　７．２６゜７．３７．７．４１　（合計２Ｈ，各５）ＡＰＣＩ−質量分 析（ｍ／ｚ）　：　３９６　（ＭＨ＋）、　３７８　（ＭＨ＋−ｔ１２０）製造 例ｌ７−４と １ｉ（２Ｓ、　４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメ チルシリルオキシ）ピロリシン−２−イルｌ−１−（１−メチルピラゾール−４ −イル）メタノール（７ｔ、２ｇ）のジクロロメタン（７００ｍｌ）中の水冷溶 液に、ピリジン（５４ｍｌ）とクロロチオギ酸フェニル（３４゜３ｇ）を加える 。混合物を同温度で３０分間撹拌し、次に室温で３時間撹拌する。ジクロロメタ ンを留去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注入し、酢酸エチルで抽出す る。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を 留去する。残留物をシリカゲル（２ｋｇ、ｎ−ヘキサン°酢酸エチル（ＡｃＯＥ ｔ）　＝５：３ないし５・１）で溶出）カラムクロマトグラフィーに付して、（ ２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリ ルτキシ）−２−＋１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−ｈ（フェノキシ チオカルボニルオキシ）メチル）ピロリジン（４６，２ｇ）を得る。 ＩＲにニート）　：　１６８５．　１４００．　１０９０　ｃｍ　’Ｓ’ＭＲ（ ＣＤＣＩｌ、δ）　：　０．０２．０．０４　（合計６１（、各ｓ）、　０．８ ４（９Ｈ，ｓ）、　１．８６−２．１６　（２Ｈ，ｍ）、　２．９５−３．１８ および３．３５−３８０（合計２Ｈ，ｍ）、　３．８０−３．９２　（３Ｈ，ｍ ）、　３．９２−４．１０および４．３２−４．４２　（合計ＩＨ，ｍ）、　４ ．４２−４．７３　（３Ｈ，ｎｎ）。 ５．０８−５．４３　（３Ｈ，ｍ）、　５．８２−６．１０　（ＩＨ，ｍ）、　 ７．０５−７．５１（７Ｈ，ｍ） ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　５３２　（％ｌＨ）製造例＋７−Ｆ＋） （２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシ リルオキシ）−２−＋＋−（＋−メチルヒラゾール−４−イル）−１−（フェノ キシチオカルボニルオキシ）メチル）ピロリジン（４２，９ｇ）のトルエン（６ ００ｍｌ）中の溶液に、水素化トリーｎ−ブチル錫（４３，５ｍ１）とＡＩＢＮ （２，６５ｇ）を加える。窒素雰囲気にて混合物を３．５時間還流し、次に冷却 する。 混合物に、水素化トリーローブチル錫（１０，９ｍｌ）と２．２′−アゾビスイ ソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）　（１，３３ｇ）を加え、さらに３５時間還流す る。冷却後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（２，４ｋｇ、ｎ−ヘキサンＡ ｃ０Ｅｔ　”　５：４で溶出）カラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｒ，４ Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリル牙キシ ）−２−ｉ（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン（２２，３ ｇ）を得る。 ＩＲにニート）　：　１６８０．　１３９５．　１０９０　ａｍ　’ｔ’ｉ’Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　０．０１　（６Ｈ，ｓ）、　０．８３　（９Ｈ， ｓ）。 １．６５−２．００　（２Ｈ，ｍ）、　２．−７０−２．９５　（２Ｈ，ｍ）、 　３．２６　（ＩＨ。 ｄｄ、　Ｊ＝１１．２Ｈｚ、　４．７Ｈｚ）、　３．２８−３．４５　（ｌ）Ｉ 、　ｍ）、　３．８４　（３Ｈ。 ｓ）、　４．０３−４．２２　（２＋１．　ｍ）、　４．５８−４．７０　（２ Ｈ，ｍ）、　５．１７−５．４０　（２Ｈ，ｍ）、　５．８６−６．０６　（Ｉ Ｈ，ｍ）、　７．１２　（ＩＨ，ｓ）。 ７．２５　（ＩＨ，５） ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　３８０　（ＭＨ＋）製造例１７−６１ （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシ リルオキシ）−２＝（（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン （２２，３ｇ）のメタノール（２２０ｍｌ）中の水冷溶液に、ＩＮ塩酸（１１８ ｍｌ）を加える。混合物を同温度で１５分間撹拌し、次に室温で１．５時間撹拌 する。水浴で冷却後、重炭酸ナトリウム（１０，４ｇ）を加え、減圧下でメタノ ールを留去する。生じた水性残留物をクロロホルム（ｘ３）で抽出する。合わせ た有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留 去する。残留物をシリカゲル（６００ｇ、クロロホルム（ＣＯＣｌ２）　：メタ ノール（ＭｅＯ）Ｉ）　＝ｌｏ：１で溶出）カラムクロマトグラフィーにけして 、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−＋　（ １−メチルピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン（１５，３ｇ）を得る。 ＴＲにニート）　：　３３５０．１６７０．　１４１０　ａｍ　’ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ２．　δ）　：　１．７５−２．１０　（３Ｈ，ｍ）、　２．７０−３．０ ０　（２Ｈ。 ｍ）、　３．２０−３．３８　（ＬＨ，ｍ）、　３．４５−３．７０　（ＬＨ， ｍ）、　３．８５（３ｔ（、ｓ）、　４．　ｔｏ−４，３３（２Ｎ１ｍ）、　４ ．５５−４．７５　（２Ｈ，ｍ）。 ５．２０−５．４０　（２Ｈ，ｍ）、　５．８７−６．０８　（ＬＨ，ｍ）、　 ７．１３　（ＩＨ。 ｓ）、　７．２７　（ＬＨ，ｓ） 八Ｐ（Ｊ−質量分析（ｍ／ｚ）　＋　２６６　（■１＋）艶五卸と互 （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４代ドロキシ−ｚ−ｉ（ｔ−メ チルピラゾール中イル）メチル）ピロリジン（１５，３ｇ）とトリフェニルボス フィーン（１９，６７ｇ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）中の溶液に、− ３０’Ｃでアゾジカルボン酸ジエチル（１３，０６ｇ）を加える。 １５分１組それにチオ安、ｅ、香酸（９，５ｍ１）を加える。混合物を２５分間 以上かけて０ないし５℃まで加温し、２時間撹拌する。テトラヒドロフランを留 去し、生じた残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解する。有機層を飽和重炭 酸ナトリウム溶液（ｘ３）、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去する。残留物を明晩アイスボックスに保存後、沈殿物を生じ る。沈殿物に、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）−ジエチルエーテル（１：ｌ 、　１００　ｍｌ）の溶液を加え、固形物を濾去する。濾液から溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル（１，１ｋｇ、　Ａｃ０Ｅｔ−ＩＰＥ　＝　２：３ないしｌ ｌで溶出）カラムクロマトグラフィーにｆ寸して、（２１？、４Ｓ）−１−アリ ルオキシカルボニルイルチオ−２−＋（＋ーメチルピラゾール＋イル）メチル） ピロリジン（２１．８ｇ）を得る。 ＩＲ　（、ニート）　：　１６８０，　＋６５５．　１４００．　１１９５　ｃ ｍ−■ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，　δ）　：　１．８１　（ＬＨ，　ｑｎ，　Ｊ＝ ６．３Ｈｚ）、　２．４０−２．６０（ＩＨ，　ｍ）、　２．７９　（ＩＨ，　 ｄｄ，　Ｊ＝１４．２Ｈｚ，　８．９Ｈｚ）、　２．９０−３．１５（１Ｎ．　 ｍ）、３．１９　（ＬＨ，　ｄｄ，　Ｊ−１０．８Ｈｚ，　乙３Ｈｚ）、３．８ ６　（３１イ。 ｓ）、　３．９５−４．２５　（３Ｈ．　ｍｌ，　４．５８−４．７４　（２Ｈ ，　ｍ）、　５．　Ｌ９−５、４２　（２Ｈ．　ｍ）、　５．８７−６、０８　 （ＩＨ，　ｍ）、　７．１７　（ＩＨ，　ｓ）。 ７、３１　（ＩＨ，　ｓ）、　７．３７−７、７４　（５Ｈ．　ｍ）ＡＰＣＩ− 質量分析（ｍ／ｚ）　：　３８６　（〜ＩＨ＋）製造例１８−１＞ （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ− ２−（２−メチルスルホニルオキシエチル）ピロリジン（２８．８ｇ）と２−（ 第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）イミダゾール（１８．　１　ｇ）を 製造例１０−３）と実質的に同様に反応させて、（２Ｒ，４Ｒ）ートアリルオキ シ力ルボニル−２−［２−４２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル） イミダゾール十イル）エチル］−４−メチルスルボニルオキシピロリジン（３４ ．５ｇ）を黄色ヘースト状物として得る。 ｈ’ＭＲ　（ＣＤＣ１３，　２００　ＭＨｚ，　δ）　：　０．０８　（６Ｈ， 　ｓ）、　０．９０　（９Ｈ。 ｓｌ　１．８−２．　１　（２Ｈ，　ｍ）、　２．３−２．６　（２Ｈ，　ｍ） 、　３．０４　（３Ｈ。 ｓ）、　３．４−３．６　（ＩＨ，　ｍ）、　３．９−４ｙ？　（４Ｈ，　ｍ） 、　４．６−４．７（２Ｈ，　ｍ）、　４．７７　（２Ｈ，　ｓ）、　５．　１ −５．４　（３ｔ（、　ｍｌ，　５．７−５．９（Ｉｌｌ，　ｍ）、　６．８− ７．１　（２Ｈ，　ｍ）製造例＋８−２） （２Ｒ．４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−ｒ．２−＋２−（第三級ブ チルジメチルシリルオキシメチル）イミダゾール−１−イル）エチル］−４−メ チルスルボニルオキシピロリジン（３４。 ５ｇ）のメタノール（１７０　ｍｌ）中の溶液に、水浴内冷却下で濃塩酸（１７ 　ｍｌ）を滴下する。 １０分間撹拌後、混合物を室温まで加温し、さらに３時間撹拌する。ナトリウー ムメトキシドのメタノール中の溶液（２８％ｗ／ｗ、３９．４ｇ）を加えること によって、混合物の反応を停止させ、次に酢酸エチル（３４０　ｍｌ）を加える 。沈殿物を濾去し、濾液を濃縮して粗製油状物を得る。その油状物をシリカゲル （３００　ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物 （＋００：○ないし９５：５）で溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシ カルボニル−２−［２−（２−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチ ル］−４−メチルスルホニルオキシピロリジン（１５．７ｇ）を淡褐色ペースト 状物として得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，　２００ＭＨｚ，　δ）　：　１．８−２．１　（２Ｈ ，　ｍ）、　２．２−２．６（２Ｈ，ｍ）、　３．０２　（３Ｈ，　ｓ）、　３ ．５−３．７　（２Ｈ，　ｍ）、　３．９−４．２（４Ｈ．　ｍ）、４．５−４ 、７　（４Ｈ，　ｍン，　５Ａ−５．４　（３＋１，　ｍ）、５．８−６、０　 （ＩＨ．　ｍ）、　６．８−７．０　（２Ｈ，　ｍ）製造例＋８−３） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−　［２−　（２−ヒドロキ シメチルイミダゾール−１−イル）エチル１−４−メタンスルホニルオキシヒロ リジン（１５．　７ｇ）とＳ−チオ酢酸（６３ｏ　ｍｌ）を製造例４−１２）と 実質的に同様に反応させて、（２Ｒ，　４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリル オキシカルボニル−２−［２−（２−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル ）エチル１ピロリジン（５．９３ｇ）をオレンジ色ペースト状物とーで得る。 Ｎ’ＭＲ　（ＣＤＣｌ２，　２００ＭＨｚ，　δ）　：　１．９−２．１　（２ Ｈ．　ｍ）、　２．３４　（３Ｈ。 ｓ）、　２．４−２．７　（２Ｈ．　ｍ）、　３．２−３．３　（ＩＨ，　ｍ） 、　３．８−４．２（６Ｈ．　ｍ）、　４．５−４．７　（紺，　ｍ）、　５． 　１−５．４　（２Ｈ，　ｍ）、　５．８−６、０　（ＩＨ，　ｍ）、　６．８ （、＋　（２Ｈ，　ｍ）對貞声用ヒ■ （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ− ２−（２−メチルスルホニルオキシエチル）ピロリジン（２１．５ｇ）と２−カ ルバモイルイミダゾール（７．０７　ｇ）を製造例１０−３）と実質的に同様に 反応させて、（２Ｒ，　４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋２−　（ ２−カルバモイルイミダゾール−１−イル）エチル）〜４ーメチルスルホニルオ キシピロリジン（１５．２ｇ）を黄色固形物として得る。 ｈ’ＭＲ　（ＣＤＣ１３，　２００ＭＨｚ．　δ）　：　１．９−２．２　（２ １１，　ｍ）、　２．４−２．６（２Ｈ．　ｍ）、　３．０４　（３Ｈ，　ｓｌ ，　３．５−３．７　（ＩＨ，　ｍｌ，　３．９−４．１（２Ｈ．　ｍ）、　４ ．５−４．６　（４）１，　ｍ）、　５．　１−５．３　（３ｔｌ，　ｍ）、　 ５．６３（１１（　ｂｒ）、　５．８−６．０　（ＩＨ，　ｍ）、　７．０−７ ．３　（３Ｈ，　ｍ）製造例＋９−２） カリウム第三級ブトキシド（８．４２ｇ）のジメチルホルムアミド（７０　ｍｌ ）中の溶液に、Ｓ−チオ安息香＠（９．　２７　ｍｌ）を、ドライアイス−アセ トン塔下にて一２０℃で滴下する。 その後、溶液を室温まで加温し、７５分間撹拌する。溶液に、（２Ｒ，　４Ｒ） −１−アリルオキシカルボニル−２−（２−（２−カルバモイルイミダゾール− １ーイル）エチル〕−４−メチルスルホニルオキシピロリジン（１４．５ｇ）の ジメチルホルムアミド（７０　ｍｌ）中の溶液を加え、混合物を８５℃に加熱し 、２時間撹拌する。室温まで冷却後、水（２８０　ｍｌ）を加えて混合物の区応 を停止させ、酢酸エチル（１４０　ｍｌ　ｘ　３）で抽出する。合わせた抽出物 を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１４０　ｍｌ　ｘ　２）、水（２００　ｍｌ　 ｘ　２）と食塩水（２００　ｍｌ　ｘ　２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（１５０　ｇ）クロマトクラフィーに 付し、クロロホルムとメタノールの混合物（９５：５，　Ｖ／Ｖ）で溶出して、 （２Ｒ，　４５）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヘンジイルチオ−２−［ ２−（２−カルバモイルイミダゾール＋イル）エチル１ピロリジン（比コｇ）を 黄色ペースト状物として得る。 、’ｉ’ＭＲ　（ＣＤＣｌ２，　２００ＭＨｚ，　δ）　：　１．７−２．２　 （２Ｈ，　ｍ＞、　２．４−２．６（２Ｈ．　ｍ）、　３．３−３．４　（ＩＨ ，　ｍ）、　４．０−４．３　（３Ｈ，　ｍ）、　４．５−４、６　（４Ｈ．　 ｍ）、　５．２−５．４　（２Ｈ，　ｍ）、　５．４６　（ＬＨ，　ｂｒ）。 ５、８−６．０　（ＩＨ，　ｍ）、　７．０−８．０　（８１（、　ｍ）製造例 ２０−１　） １、　２，４−　トリアゾール（１００　ｇ）のメタノール（２００　ｍｌ）中 の溶液に、メタノール溶液（２７８、　３　ｍｌ）中の２８％ナトリウムメトキ シドを加え、次にヨードメタン（２０５．　５　ｇ）を加え、溶液を４０℃に１ ８時間加温する。溶液を真空中で濃縮し、メタノールを除去し、ベンゼン（１５ ０　ｍｌ）で処理し、７０℃に加温し、デカントする。これを、３　ｘ　１５０ 　ｍｌずつのクロロホルムを用いて繰り返す。合わせた有機層を真空中で約１０ ０ｍｌに濃縮し、白色沈殿物を濾去する。濾液から溶媒を留去後、生じた赤色液 体残留物を常圧で蒸留し、ｌ−メチル−１．　２．　４−トリアゾール（７１． ４５　ｇ）を無色液体として得て、冷蔵庫内で固形化させる。 ｂｐ　：　１７５−１８０℃ ＩＲ　にニート）　：　３１００，　２９５０　ｃｍ　’Ｓ’ＭＲ　（ＣＤＣ１ ３，　δ）　：　３．９５　（３Ｈ，　ｓ）、　７．９４　（ＬＨ．　ｓ）、　 ８．０５（Ｉｌｌ，　ｓ） Ｅｌ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　８３　（Ｍ”）製造例２０−２） 一７０℃の１−メチル−１．　２．　４−　トリアゾール（３．　１２　ｇ）の テトラヒドロフラン（４７ｍｌ）中の溶液に、ヘキサン（２５．５　ｍｌ）中の ｎ−ブチルリチウム（＋．　６Ｎ）を、温度を一６０℃以下に保ちながら滴下す る。−７０℃で１５分間撹拌後、混合物を０℃に急速に加温し、５分間撹拌し、 −７０℃に再冷却し、３０分間撹拌する。混合物に、温度を一６０℃以下に保ち ながら、（２Ｓ，＝ＩＲ）−１−ヘンシル−４−（第三級プチルジメチルンリル オキシ）−２−ホルミルヒロリジン（ｌｏ．ｏｇ）のテトラヒドロフラン（１０ 　ｍｌ）中の溶液を加える。３０分後に、冷浴を除去し、混合物を３０分間以上 ０℃；こ加温する。さらに２時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて混合物 の反応を停止させ，酢酸エチル（ｘ２）で抽出する。合わせた存機層を食塩水と 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシ リカゲル（３００ｇ、クロロホルム−メタノール（：１０：Ｉ）で溶出）カラム クロマトグラフィーに付し、再度、シリカゲル（３００ｇ、酢酸エチルで溶出） カラムクロマトグラフィーに付して、１ｉ（２Ｓ、　４Ｒ）−１−ヘンシル−４ −（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン２−イルｌ−１−（１−メ チル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール（６，１６ｇ）（ジア ステレオ異性体の４．３：ｌｌｌ会合物して）を得る。 ｈ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　＋　０．０１．０．００−０．０１　（合計６１ １．各ｓ）。 ０．８６．０．８４．０．８３　（合計９１１．各ｓ）、　１．７５−２．１２ （２Ｎ、　ｍ）、２．：１０−２．５０　（Ｍ）２．６１　（ｄｄ、　Ｊ＝３． ８５Ｈｚ、　１１．２１ｔｚ）１合計ＩＨ。 ２．９９　（ｄｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　１１．２Ｈｚ）３．０８−３．２０　 （Ｍ）　：　合計ＬＨ。 ３．３０−３．６８　（ＬＨ，ｍ）、　３．９４．３．８７　（合計３８．各ｓ ）、　３．７２−３．９９　（２１１，ｍ）、　４．２ｌ−＝１．２８　（ＩＨ ，ｍ）。 ４．５１　（ｄ、　Ｊ−４，７ｔｌｚ）４．７９　（ｄ、　Ｊ＝３．５１１ｚ） 　１合計ｌ）（。 ７、１８−７．３２　（５Ｈ，ｍ）、　７．７５．７．７７　（合計１１１．各 ５）ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　４０３　（Ｘｕ＋゛）製造例２Ｏ−３ ） 製造例＋７−３）と同様にして１−（（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボ ニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イルｌ−１ −（１−メチル−１，２，４−）リアゾール−５−イル）メタノール（５，９６ ｇ）を得る。 ■Ｒ（ＣＤＣ１３，δ）　−０，０２−０，０６（合計６）１．　ｍ）、　０． ８４−０．８９（９Ｈ１ｍ）、　１．６０−２．００　（２Ｈ，ｍ）、　３．２ ５−３．７０　（２Ｈ，ｍ）。 ３．９８−４．０５　（合計３８．　ｍ）、　４．１５−４．７０および４．９ ５−５．４０（合計７１（、各ｍ）、　５．８７−６．０５（合計２８．　ｍ） 。 ７．７９　（ＩＨ，５） ＡＰＣｒ−質屋分析（ｍ／ｚ）　：　３９７　（〜１ｆ（）製造例２Ｏ−４） 製造例１．７−４＞と同様にして（２５，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル −４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−４１−（１−メチル−１，：、 　４−トリアゾール−５−イル）−１−（フェノキシチオカルボニルオキシ Ｓ’ＭＲ　（ＣＤＣ１３，　δ）　：　０．０３，　０．０５．　０．０６，　 ０．０６４　（合計６Ｈ。 各ｓ）、　０．８５　（９Ｈ，　ｓ）、　１．９０−２．２０　（ＬＨ，　＋ｎ ）、　２．６０−３、０３　（１．５Ｈ，　ｍ）、　３．３０−３．７０　（１ ．５Ｈ，　ｍ）、、　３．９１−４．３６（合計４８，　ｍ＞、　４．５０−４ ．８０　（３Ｈ．　ｍ）、　５．１５−５．４４　（２Ｈ。 ｍ）、　５．８０−６．０８　（ＩＨ，　ｍ）、　６．６０−６．９０　（ＩＨ ，　ｍ）、　７．０５−７、１４　（２）１，　ｍ）、　７．２２−７．４４　 （３Ｈ，　ｍ）、　７．８７および７．８８（合計ＩＨ，各Ｓ） ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　５３３　（ＸＩＨ＋）射膚責図と肚 製造例＋７−５）と同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル− ４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ｌ−メチル−１．　２．　４− 　）リアゾール−５−イルメチル）ピロリジン（２。 ６９ｇ）を鳴る。 ｈ’ＭＲ　（ＣＤＣ１３，　δ）　：　０．０３　（６Ｈ，　ｓ）、　０．８４ 　（９Ｈ，　ｓ）。 １、８９−２．２８　（２Ｈ．　ｍ）、　２．９７−３．０９　（ＩＨ，　ｍ） 、　３．５５−３．２：１（３１（、　ｍ）、　３．８１−３．８８　（３Ｈ， 　ｍ）、　４．　１５−４．３０　（２Ｈ．　ｍ）。 ４、６０−４．６２　（２Ｈ，　ｍ）、　５．１９５−５．３４　（２Ｈ，　ｍ ）、　５．８４−５．０１（ＩＨ，　ｍ）、　７．７８　（ＬＨ，　ｓ）ＡＰＣ Ｉ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　３８１　’（ＭＨ＋）麩貞溌セとΩ。 製造例１７−６）と同様にして（２Ｒ．４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル− ４−ヒドロキシ−２−（ｌ−メチル−１．　２．　４−　トリアゾール−５〜イ ルメチル）ピロリジン（２．　４４　ｇ）を得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，　δ）　：　２．００−２．４５　（３Ｈ．　ｍ）、　 ２．９５−３．０７　（ＩＨ。 ｍ）、　３．２０−３．７０　（３Ｈ，　ｍ）、　３．８０−３．９５　（３Ｈ ，　ｍ）、　４．２０−４、４５　（２Ｈ，　ｍＬ　４．５５−４．７０　（２ Ｎ，　ｍｌ，　５．　１５−５．４０　（２Ｎ。 ｍ）、　５．８５−６．０２　（ＩＨ．　ｍ）、　７．７８　（１１１，　ｓ） ＡＰＣＴ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　２６７　（Ｘｌｌ＋−）五Ｉさ工■ 製造例１７−７）および２０−６）と同様にして（２Ｒ．　４Ｓ）−１−アリル オキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−（１−メチル−１．　２．　４− トリアゾール−５−イルメチル）ピロリジン（３．５５ｇ）を得る。 Ｓ’ＭＲ　（ＣＤＣ１３，　δ）　：　２．１０−２．３２　（ＩＨ．　ｍ）、 　２．５２−２．７５　（ｌｉｔ。 ｍ）、　３．０８　（ＬＨ，　ｄｄ，　Ｊ：９．５Ｈｚ．　１４．５Ｈｚ）、　 ３．２５−３．６０（２Ｈ．　ｍｌ，　３．９０　（３Ｎ，　ｂｒ　ｓ）、　４ ．０５−４．４０　（３Ｈ，　ｍ）。 ４、６２　（２１１．　ｄ．　Ｊ：５．６Ｈｚ）、　５．２２−５．３６　（２ Ｈ．　ｍ）、　５．８５−６、Ｏ．ｌ　（ＩＨ，　ｍ）、　７．８０　（ＩＩｌ ．　ｓｌ　７．４０−８．３０　（５Ｈ．　ｍ）ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ） 　：　３８７　（ＭＨ＋）盈亘セ匿二■ １−メチルピラゾール（３０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４６０　ｍｌ）中 の溶液に、温度を一６０℃以下に保ちながら、ヘキサン（２５０　ｍｌ）中のｎ −ブチルリチウム（１．６　Ｎ）を滴下する。混合物を３０分間以上にわたって ０ないし５℃に加温し、３０分間撹拌し、次に−７０ないし一６０℃に冷却する 。混合物に、温度を一６０℃以下に保ちながら、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンンル ー４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ホルミルピロリジン（９１ ．４ｇ）のテトラヒドロフラン（９０　ｍｌ）中の溶液を加える。反応混合物を 、４０分間以上０ないし５℃に加温し、２時間撹拌する。氷水（３００　ｍｌ） を加えて混合物の反応を停止させ、有機層を分離する。水層を酢酸エチル（ｘ２ ）で抽出し、合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（３ｋｇ、酢酸エチル−〇ーヘ キサン（１．１ないし５１）で溶出）カラムクロマトグラフィーに付して、＋− ｆ（２ｓ．　４Ｒ）−１−ヘンシル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ ）ピロリジン−２−イルｌ−１−（１−メチルピラゾール−５ーイル）メタノー ル（１０１　ｇ）（ジアステレオ異性体の２１混合物として）を得ろ。 ＩＲ　（ニート）　：　３２００．　１２４０　ｃｍ　’ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３ ，　δ）　：　ｏ．ｏｔ，　ｏ、０３．　０．０５　（合計６８，各ｓ）、　０ ．８６，　０．８９　（合計９８，　ｉ％　ｓ）、１．５６−１．８５（Ｉｔ（ 、　ｍ）、１．９３−２．２０　（ＩＨ，　ｍ）。 ２、４８　（ｄｄ，　Ｊ：９．９Ｈｚ．　５．８Ｈｚ）２、６１　（ｄｄ，　Ｊ ＝１１．５）１ｚ，　２．９Ｈｚ３　１合計ＩＨ。 ３、０２　（ｄｄ，　Ｊ＝１１．５Ｈｚ．　４．＋Ｈｚ１３、２０　（ｄｄ，　 Ｊ＝９．９Ｈｚ．　５．：２Ｈｚ）　１合計１４１。 ３、２４−３．５１　＜ＤＩ，　ｍ）、　３．８２，　３．８６　（合計３１１ ．各ｓ）、　３．６６　（ｄ，　Ｊ＝１２．９Ｈｚ）３、７９　（ｄ，　Ｊ−１ ３．ＩＨｚ）３、９３　（ｄ，　Ｊ＝１３．１Ｈｚ）　１合計２Ｈ。 ４、０２　（ｄ，　Ｊ＝１２．９Ｈｚ）４、１８−４．３９　（ＩＨ，　ｍ）、 　４．４１　（ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ）４、６９　（ｄ，　Ｊ＝２．７Ｈｚ）　 １合計ＩＨ。 ６、　１４　（ｄ，　Ｊ＝１．９Ｈｚ）６、１８　（ｄ，　Ｊ＝１．９Ｈｚ）　 １合計ＩＨ。 ７、２０−７．３８　（５Ｈ，　ｍ）。 ７、３８　（ｄ，　Ｊ＝１．９Ｈｚ） ７、４０　（ｄ，　Ｊ＝１．９Ｈｚ）　１合計ＩＨＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ ）　：　４０２　（Ｍ）Ｉ＋）ピロリジン−２−イルｌ−１−（１−メチルヒラ ゾール−５−イル）メタノール（１０３．６　ｇ）を製造例１７−３）と同様に して得る。 ＩＲ　にニート）　：　３２２０，　＋６６５．　１３９５．　１１００　ｃｍ −’別Ｒ　（ＣＤＣｌ２，　δ）　：　０．０１．　０．０２．　０．０３　（ 合計６８，各ｓ）、　０．８４，　０．８５（合計９８．各ｓ）、　１．４２− ２．０８（合計２８，　ｍ）、　３．２８−３．７０　（合計２Ｈ，　ｍ＞、　 ３．８５−４：００（合計３１（、Ｑｌ）、　４．１０−４．８０および５．１ ８−５．３８（合計７８．各ｍ）、　５．８５−６．０６　（合計ＬＨ，ｍ）。 ６、１２−６．１８　（合計ＬＨ，ｍ）、　７．３５−７．４１　（合計ＬＨ， ｍ）ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　３９６　（ＳＩＨ＋）−メチルシリル オキシ−２−＋１−（１−メチルピラゾール−５−イル）−１−（フェノキシチ オカルボニルオキシ）メチル）ピロリジン（１０９，７ｇ）を得る。 ＩＲ（＞））　：　１６８５．　１３９０．　１０９５　ｃｍ　’ｈ’ＭＲ（Ｃ ＤＣ１３，δ）　：　０．０３．０．０６．０．０７　（合計６８．各ｓ）、　 ０．８４．０．８６　（合計９８．各ｓ）、　１．８２−２．５０（２Ｈ，ｍ） 、　２．９０−３．１２および３．２５−３．７０　（合計２８．各ｍ）、　３ ．８６．３．９６．４．０６　（合計３８．各ｓ）、　４．２０−４．３５およ び３．９２−４．１３　（合計■、各ｍ）、　４．４５−４．７５（３Ｈ，ｍ） 、　５．１８−５．４３　（２Ｈ，ｍ）、　５．８０−６．１０　（ＩＨ，ｍ） 。 ６．２３−６．３５　（ＬＨ，ｍ）、　６．５２−６．９８　（ＬＨ，ｍ）、　 ７．００−７．１３（２Ｈ，ｍ）、　７．２０−７．５０　（４Ｈ，ｍ）ＡＰＣ Ｉ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　５３２　（ＭＨ＋）弊竜セｇヒ牡 製造例１７−５）と同様にして（２Ｒ，４Ｒ）＋アリルオキシカルボニルー４− （第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（１−メチルピラゾール−５−イ ルメチル）ピロリジン（５５，５ｇ）を得る。 ＴＲ（ニー））　：　１６８０．　１３９５．　１０９０　ｃｍ　’聞Ｒ（ＣＤ Ｃ１３，δ）　：　０．０３　（６Ｈ，ｓ）、　０．８４　（９Ｈ，ｓ）。 １．７３−２．００　（２ｔｌ、　ｍ）、　２．６５−２．８３　（ＩＨ，ｍ） 、　３．０３−３．５０（３Ｈ，ｍ）、　３．７５−３．９０　（３Ｈ，ｍ）、 　４．０８−４．２８　（２Ｎ、　ｍ）。 ４．５５−４．６８　（２Ｈ，ｍ）、　５．１８−５．３８　（２Ｈ，ｍ）、　 ５．８６−６．０６（ＩＨ，ｍ）、　６．０１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１，８Ｈｚ ）、　７．３９　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１．８Ｈｚ） ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　＋　３８０　（〜ＩＨ＋）製造例２＋−５） 製造例１７−６）と同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル− ４−ヒドロキシ−２−（１−メチルピラゾール−５−イルメチル）ピロリジン（ ７，０ｇ＞を得る。 ＩＲに−ト）　：　３３００．　１６６５．　１４００　ｃｍ−１ＨＭＲ（ｃｏ ｃ１３．　δ）　：　１．８０−２．１５　（３Ｈ，ｍ）、　２．７５　（ＬＨ ，ｄｄ。 Ｊ＝１４．５Ｈｚ、　９．１Ｈｚ）、　３．１０−３．７０　（３Ｈ，ｍ）、　 ３．７０−３．９２（３Ｈ，ｍ）、　４．１０−４．４０　＜２）１．　ｍ）、 　４．５２−４．７０　（２Ｈ，ｍ）。 ５、１５−５．４０　（２Ｈ，ｍ）、　５．８６−６．０６　（ＩＨ，ｍ）、　 ６．０１　（ｌ）ｌ。 ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ）、　７．３８　（ｌ１１．　ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ）Ａ ＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　２６６　（Ｍｌｌ＋）對貞童匿ヒσ 製造例１７−７）と同様にして（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル− ４−ベンゾイルチオ−２−（１−メチルピラゾール−５−イルメチル）ピロリジ ン（１０，０ｇ）を得る。 ＩＲに−ト）　：　１６８０．　１６５０．　１３９０．　１１９５　ｃｍ　’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．８０−２．００　（ＬＨ，ｍ）、　２．４ ２−２．６８　（ｌ）ｌ。 ｍ）、　２．７５−３．００　（ＩＨ，ｍ）、　３．２０−３．５５　（２Ｈ， ｍ）、　３．７５−３．９８　（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　４．００−４．３０　（ ３Ｈ，ｍ）、　４．５２−４．７０（２Ｈ，ｍ）、　５．１８−５．４０　（２ Ｈ，ｍ）、　５．８６−６．０６　（ＬＨ，ｍ）。 ６．０４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ）、　７．４０　（１１（、ｄ、　Ｊ ＝１．８Ｈｚ）。 ７．３０−８．２０　（５Ｈ，ｍ） ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　３８６　（ＭＨ＋）製造例２２−１） ｌ−メチル−２−フェニルチオイミダゾール（１４８ｇ）のテトラヒドロフラン （１５００ｍｌ）と１．２−ジメトキシエタン（７５０１Ｉ１１）中の溶液に、 温度を一６５℃以下に保ちながら、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒド ロフランとｎ−ヘキサン中の溶液（１，５５ｍｏｌ／１）を滴下する。５０分間 撹拌後、混合物に、（２Ｓ、　４Ｒ）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメ チルシリルオキシ）−２−ホルミルピロリジン（２７２ｇ）のテトラヒドロフラ ン（５００ｍｌ）と１．２−ジメトキシエタン（２５０ｍｌ）中の溶液を、−６ ５ないし一５８℃で６０分間滴下する。混合物を−６５ないし一５８℃で３０分 間撹拌し、さらに−６０ないし一５℃で２時間撹拌する。反応混合物を冷水（４ １）と酢酸エチル（３１）の混合物に注入する。有機抽出物を水と食塩水で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物に、ジインプ ロピルエーテル（１，５１）を加える。沈殿物を濾過により集め、ジイソプロピ ルエーテルとｎ−ヘキサンで洗浄して、１１（２５，４Ｒ）−１−ベンジル−４ −（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イルｌ−１−（１− メチル−２−チオフェニルイミダゾール−５−イル）メタノール（２２２，４ｇ ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　−０，０５−０，１３（６Ｈ，ｍ）、　０．８ ３および０，８６（合計９８．各ｓ）、　１．６６−１．８５　（ＩＨ，ｍ）、 　ｌ。９２−２．２９（ｌｔｌ、　ｍ）、　２．３５−２．６８　（ｌ）ｌ、　 ｍ）、　２．９０−３．２２　（ＬＨ，ｍ）。 ３．２３−３．５７　（ＬＨ，ｍ）、　３．５０−４．０３　（２Ｈ，ｍ）、　 ３．５５　（３Ｈ。 ｓ）、　４．１８−４．６１　（２Ｈ，ｍ）、　７．００−７．：１５　（１２ Ｈ，ｍ）ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　５０　（ＭＷ＋）を虞童膓ヒ斂 ラネーニッケル（ＮＤＴ−９０，１４００ｍｌ）に、エタノール（４，４１）中 のｔ−ｆ（２ｓ、　４Ｒ）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリル オキシ）ピロリジン−２−イルｌ−１−（１−メチル−２−チオフェニルイミダ ゾール−５−イル）メタノール（２２２ｇ）を、窒素雰囲気下にて加える。 混合物を撹拌し、還流下で２，５時間加熱する。冷却後、ラネーニッケルを濾去 し、エタノール（１１ｘ　５）で洗浄する。濾液と洗液を合わせ、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して、　１−（（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジ ル−４費第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イルｌ−１−（ １−メチルイミダゾール−５−イル）メタノール（１３３，４ｇ）を非晶質固形 物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０６−０．１８　（６Ｈ，ｍ）、　０．８ ５および０．８７（合計９８．各ｓ）、　１．６９−２．７１　（３１１，ｍ） 、　２．９７−３．２７（ＩＨ，ｍ）、　３．４４−３．６４　（５Ｈ，ｍ）、 　３．９２および４．【ｌ（０，６６Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　３．６ ６および４．０２　（１，３４Ｈ，ＡＢｑ。 Ｊ：１３Ｈｚ）、　４．２３−４．４１　（ＬＨ，ｍ）、　４．３１および４． ６８（合計ＬＨ，各ｄ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　２．２）１ｚ）、　６．９０およ び６．９４（合計ＬＨ，各ｓ）、　７．１９−７．４２　（６Ｈ，ｍ）ＡＰＣＩ −質量分析（ｍ／ｚ）　＋　４０２　（ＭＨ）製造例２２−３） 製造例１６−２）と同様にして（２５，４１＋）−１−ヘンシル＋第三級ブチル ジメチルシリルオキシ−２−１１−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−１ −（フェニルチオ）メチル）ピロリジン（１２３ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　０．０３　（３Ｈ，ｓ）、　０．２３　（３ Ｈ９ｓ）、　０．８８（９Ｈ，ｓ）、　２．１８−２．３４　（ＬＨ，ｍ）、１ ．９３−２．１０　（ＩＨ，ｍ）。 ２．４０　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．４Ｈｚ、　９．９Ｈｚ）、　３．１０　（ ＬＨ，ｄｄ。 Ｊ＝５．０Ｈｚ、　９．９Ｈｚ）、　３．３１　（３Ｈ，ｓ）、　３．４２−３ ．５２　（ＬＨ。 ｍｌ、　３．５９および３．８９　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、　 ４．２２　（ＬＨ。 ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　４．３３−４．４４　（ＩＨ，ｍ）、　７．０１　 （ＩＨ，ｓ）。 ７．１３−７．３３　（ＩＩＨ，ｍ） ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　４９４　（ＭＨ”）製造例２２−４） 製造例１６−３）と同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−第三級ブチ ルジメチルシリルオキシ−２−（１−メチルイミダゾール−５−イルメチル）ピ ロリジン（６，５９ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）、０．０６　（６Ｈ，ｓ）、　０．８６　（９Ｈ，ｓ ）。 １．７４−１．９２　（２Ｈ，ｍ）、　２．２７　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．７ ０Ｈｚ。 ９．８１Ｈｚ）、　２．５２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．９５Ｈｚ、　１５．２ Ｈｚ）、　２．８４（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３．９１Ｈｚ、　１５．２Ｈｚ）、　 ２．９９−３．２０　（２Ｈ，ｍ）。 ３４４および４．０１　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．０）ｌｚ）、　３．５１ 　（３Ｈ，ｓ）。 ４．０３−４．３５　（ＬＨ，ｍｌ、　６．８３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝０．８Ｈ ｚ）、　７．２１−７．４２　（６Ｈ，ｍ） ＡＰＣＩ−質量分析（１１１／Ｚ）　’　３８６　（ＭＨ＋）艶Ｉ鯉臣旦 製造例１７−３）と同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル− ４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ｌ−メチルイミダゾール−５− イルメチル）ピロリジン（６，４０ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．０４　（６Ｈ１ｓ）、　０．８５　（９Ｈ ，ｓ）、−１，７８−２，０５（２Ｈ，ｍ）、　２．５４−２．７４　（ＬＨ， ｍ）、　３．１２−３．２７（ＩＨ，ｍ）、　３．３６−３．５２　（ＩＨ，ｍ ）、　３．５０−３．６１　（ＩＨ，ｍ）。 ３．８０　（３Ｈ，ｓ）、　４．０４−４．２０　（ＩＨ，ｍ）、　４．２０− ４．３５　（ＬＨ。 ｍ）、　４．５４−４．７１　（２Ｈ，ｍ）、　５．１２−５．３７　（２Ｈ， ｍ）、　５．８６−６．０６　（ＬＨ，ｍ）、　６．７９　（ＬＨ，ｓ）、７． ４０　（ＬＨ，５）ＡＰＣＪ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　３８０　（ＭＨ）對蛮 堡（３）ヒ亘 製造例１７−６）と同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル− ４−ヒドロキシ−２−（ｌ−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）ピロリジ ン（２，４３ｇ）を得る。 別Ｒ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．８０−２．１５　（２Ｈ，ｍ）、　２．２ ８−２．７３　（ＩＨ。 ｍ）、　２．９８−３．７０　（４Ｈ，ｍ）、　３．６４　（３ｔ（、ｓ）、　 ４．００−４．２４（ＩＨ，ｍ）、　４．３１−４．４５　（ＬＨ，ｍ）、　４ ．５２−４．７０　（２Ｈ，ｍ）。 ５、１６−５．２２　（２ｔ（、ｍ）、　５．８０−６．１０　（ＩＨ，ｍ）、 　６．７３　（ＩＩ（。 ｓ）、　７．３７　（ＬＨ，５） ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　２６６　（〜ＩＨ”）製造例２２−７） 製造例＋７−７）と同様にして（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ４−ベンゾイルチオ−２−（１−メチルイミダゾール−５−イルメチル）ピロリ ジン（３，５３ｇ）を得る。 ■Ｒ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．８２−２．０２’（ＩＨ’、　ｍ）、　２． ４１−２．７２　（ＬＨ。 ｍ）、　２．７０−２．９８　（ＩＨ，ｍ）、　３．２０−３．７４　（、）Ｈ ，ｍ）、　３．９２−４．３０　（３Ｈ，ｍ）、　４．４９−４．７３　（！Ｈ ，ｍ）、　５．１５−５．４２　（２Ｈ。 ｍ）、　５．８２−６．１６　（ＬＨ，ｍ）、６．８２　（ＬＨ，ｓ）、　７． ３０−７．７０（４Ｈ，ｍ）、　７．８０−８．２２　（２）１．　ｍ）ＡＰＣ Ｉ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　３８６　（ＭＨ＋）！Ｉ煕上旦 窒素雰囲気下にて、５−ブロモピリミジン（１８，３ｇ）のテトラヒドロフラン （３６０１ｔｌｌ）とジエチルエーテル（３６０ｍｌ）中の溶液に、ヘキサン溶 液（７３，６ｍｌ）中の１．５６　ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウムを−９０な いし一９５℃で徐々に滴下する。反応混合物を同温度で１時間撹拌し、次に（２ Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリル オキシ）−２−ホルミルピロリジン（３０，０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ ｍｌ）とエーテル（６０ｍｌ）中の溶液を、反応混合物に、−８５℃以下で滴下 する。反応混合物を一５０℃で１時間撹拌し、それに水（１５０ｍｌ）を−１０ ℃以下で滴下する。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）と氷水（３００ｍｌ ）に注入し、濃塩酸でｐＨ７，０となるように調整する。不溶物を濾去し、酢酸 エチル（２００ｍｌ）で洗浄する。有機層を分離し、水（３００ｍｌ）と食塩水 （３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物 をシリカゲル（３６０ｇ）［溶媒；ヘキサン酢酸エチル；４．１ないし２．１な いしｔ＋３］カラムクロマトグラフィーに付して、１−＋（２５，４Ｒ）−１− アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジ ン−２−イルｌ−１−（ピリミジン−５−イル）メタノール（２５，１ｇ）を油 状物として得る。 ＩＲにニート）：３３５０−３２００．２９２０，１６６５，１５５５，１４０ ０，１２４０゜１１００、８２５．７６５　ａｍ　’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　δ）　：　０．００−０．０８　（６Ｈ，ｎ＋）、 　０．８３　（５，４Ｈ。 ｓ）、　０．８６　（３，６Ｈ，ｓ）、１．４５−１．６５　（０，４Ｈ，ｍ） 、１．８５−２．２５　（１，６Ｈ，ｍ）、　２．８５−２．９８　（０，６Ｈ ，ｍ）、３．２５−３．５３（１，４Ｈ，ｍ）、　３．８０−４．１８　（ＬＨ ，ｍ）、　４．２５−４．６５　（３Ｈ，ｍ）。 ５．０５−５．３７　（３Ｈ，ｍ）、　５．８８−６．０２　（ＬＨ，ｍ）、　 ８．６５（１，２Ｈ，ｓ）、　８．７６　（０，８Ｈ，ｓ）、　９．１４　（Ｌ Ｈ，５）ＬＣ−質量分析　Ｍ＋１＝３９４ 製造例２３−２） 塩化チオニル（６，０５ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の溶液に、２．６ −ルチジン（６，５３ｇ）を、５ないし１０℃で加える。溶液を同温度で３０分 間撹拌後、それに、１−ｔ（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４− （第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イルｌ−１−（ピリミ ジン−訃イル）メタノール（２０，０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の 溶液を１０℃以下で徐々に滴下する。反応混合物を１０℃以下で１時間撹拌後、 室温で２時間撹拌し、塩化チオニル（６，０５ｇ）と２．６−ルチジン（６，５ ３ｇ）を反応混合物に加える。反応混合物をさらに１時間撹拌後、塩化チオニル （６，０５ｇ）と２．６−ルチジン（６，５３ｇ）を反応混合物に加える。反応 混合物を室温で２時間撹拌し、氷水（５００ｍｌ）とジクロロメタン（４００ｍ ｌ）ｉこ注入し、１５℃以下で飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５，１となる ように調整する。有機層を分離し、ｐＨ４，３にて水（４００ｍｌ）および食塩 水（３５０ｍｌ）で洗浄する。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去するー。残留物をシリカゲル（ ２００ｇ）［溶媒、ヘキサン酢酸エチル＝５１ないし２゛１ないし１１コカラム クロマトグラフイー１こけして、＋１（２Ｓ、　４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イルｌ− １−（ビリミジン−５−イル）−１−クロロメタン（９，９ｇ）を油状物として 得る。 ＮＩＩＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　−０，０８−０，００（６Ｈ，ｍ）、　０． ７９　（２，７Ｈ，ｓ）。 ０．８０　（６，３Ｈ，ｓ）、１．６１−１．９３　（ＩＨ，ｍ）、　２．１０ −２．３１（ＩＨ，ｍ）、　２．６７−２．７５　（０，３Ｈ，ｍ）、　３．３ ０−３．７５　（１，７Ｈ。 ｍ）、４．２９−４．４７　（１，７Ｈ，ｍ）、４．５５−４．６８　（２，３ Ｈ，ｍ）。 ５、１５−５．３６　（２Ｈ，ｍ）、　５．５３−５．６８　（０，３Ｈ，ｍ） 、　５．８２−６．０１　（１，７Ｈ，ｍ）、　８．７３　（０，６Ｈ９ｓ）、 　８．７９　（１，４Ｈ，ｓ）。 ９．１４　（Ｉｔ（５） ＬＣ−質量分析　Ｍ”＋１　＝　４１２製造例２３−３） 窒素雰囲気下１こて、ｌ−＋　（２Ｓ、　４Ｒ）　−１−アリルオキシカルボニ ル−４−（第三級ブチルジメチルンリルオキシ）ヒ七リシンー２−イルｌ−１− （ピリミジン−５−イル）−１−クロロメタン（３７゜４ｇ）のトルエン（７５ ０ｍｌ）中の溶液に、最初に水素化トリブチル錫（２９，ｌ　ｇ）を、次にアゾ イソブチロニトリル（０，４５ｇ）を室温で加える。反応混合物を８０℃で２時 間撹拌後、冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー（４００ｇ’）（溶媒、ヘキサン酢酸エチル＝４１ないし２°ｌないし１ ：２）に付して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブ チルジメチルシリルオキシ−２−（ピリミジン−５−イルメチル）ピロリジン（ ２９，１ｇ）を油状物として得る。 ＩＲ（ニート）：２９２０．＋６８０．１５４５．１３９５，１１００，８２５ ゜７６０ｃｍ’ ５ＴＩＲ（ＣＤＣ１３，δ）　−０，０６（６Ｈ，ｓ）、　０．８２　（９Ｈ， ｓ）。 １．６２−１．７８　（ＩＩ（、ｍ）、　１．８０−１．９８　（ＬＨ，ｍ）、 　２．７５−３．６０（４Ｈ，ｍ）、　４．０９−４．２８　（２Ｈ，ｍ）、　 ４．６０−４．６４　（２Ｈ，ｍ）。 ５．２０−５．３６　（２Ｈ，ｍ）、　５．８５−６．０＋　（ＩＨ，ｍ）、　 ８．５５　（２Ｈ。 ｓ）、　９．１０　（ＩＨ，５） ＬＣ−質量分析　Ｍ＋１＝３７８ 製造例２３−４） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリ ルオキシ−２−（ピリミジン−５−イルメチル）ピロリジン（２９，１ｇ）のメ タノール（１４６ｍｌ）中の溶液に、濃塩酸（１２，９ｍｌ）を５ないし７℃で 加える。反応混合物を室温で１時間撹拌後、それに、メタノール（２９，７ｍｌ ）中の２８％ナトリウムメトキシドを５ない１０℃で滴下し、溶液を１０℃で３ ０分間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を濃縮する。残留物にアセトニトリル（ １２０ｍｌ）を加え、混合物を硫酸マグネシウムと撹拌する。硫酸マグネシウム を濾去し、濾液を体積が６０ｍ１になるまで濃縮する。それにヘプタン（８０ｍ ｌ）を加え、アセトニトリル層をヘプタン（８０ｍｌ）で四回洗浄する。減圧下 でアセトニトリル層を留去し、残留物をトルエン（２０ｍｌ）で蒸留し、（２Ｒ ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（ピリミジン− ５−イルメチル）ピロリジン（２４，ｌ　ｇ’）を油状物として得る。 ＩＲにニート）　：　３５００−３２００．　１６６０．　１５５５．　１４０ ０．　１３２０゜１１００　ｃｍ　’ Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．６５−１．８２　（ＬＨ，ｍ）、　１． ９３−２．１５　（ＬＨ。 ｍ）−、２，８０−３，７５（４Ｈ，ｍ）、　４．２２−４．３５　（２Ｈ，ｍ ）、　４．６１（２）１．　ｄ、　Ｊ−５，５Ｈｚ）、　５．２２−５．３７　 （２Ｈ，ｍ）、　５．８５−６．０４（ＩＨ，ｍ）、　８．６５　（２１（、ｓ ）、　９．１３　（ＩＨ，５）ＬＣ〜質量分析’　Ｍ＋＋１　＝　２６４！Ｉ砒 上旦 窒素雰囲気下にて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロ キシ−２−（ピリミジン−５−イルメチル）ピロリジン（２１，０ｇ）のジクロ ロメタン（１０５ｍｌ）中の溶液に、５ないし１０℃で、最初にトリエチルアミ ン（１６，１ｇ）を、次に塩化メタンスルホニル（１３，７ｇ）加える。反応混 合物を同温度で１時間撹拌後、それに、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と氷水（１ ５０ｍｌ）を加え、溶液を２０分間激しく撹拌する。有機層を分離し、ＩＮ−塩 酸（１００ｍｌ）、ＩＮ−水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）と食塩水（２００ｍ ｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、 （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ− ２−（ピリミジン−５−イルメチル）ピロリジン（２５，２ｇ）を油状物として 得る。 ＩＲ（ニー））：２９３０，１６７５，１５５０，１４００．１３３０．＋１６ ０゜■１０．９５０．８９０　ｃｍ　’ ｉｓ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．８５−１．９５　（ＩＨ，ｍ）、　２ ．３０−２．４５　（ＩＨ。 ｍ）、　２．９０−３．２５　（２Ｈ，ｍ）、　３．０２　（３Ｈ，ｓ）、　３ ．３２−３．４０（ＩＨ，ｍ）、３．９０−４．ＬＯ（ＬＨ，ｍ）、４．２５− ４．３９　（ＬＨ，ｍ）。 ４．６３−４．６７　（２Ｈ，ｍ）、　５．１０　（ＬＨ，ｓ）、　５．２４− ５．３９　（２Ｈ。 ｍ）、　５．８６−６．０６　（ＩＨ，ｍ）、　８．５７　（２Ｎ、　ｓ）、　 ９．１３　（１１（。 ＬＣ−質量分析　Ｍ＋÷１　＝　３４２製造例２３−６） 窒素雰囲気下にて、カリウム第三級ブトキシド（１７，０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（７７ｍｌ）中の溶液に、チオ酢酸（１２，１ｇ）をＯないし１ ０℃で徐々に滴下し、溶液を同温度で３０分間撹拌する。この溶液を、（２Ｒ， ４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−（ピ リミジン−５−イルメチル）ピロリジン（２５，８ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホル ムアミド（１５４ｍ１．）中の溶液に、窒素雰囲気にて、１５ないし２５℃で加 え、反応混合物を８０ないし９０℃で２時間撹拌する。反応混合物を冷却し、− 氷水（５００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）に注入後、水層を１％−水酸化 ナトリウムでｐＨ８，２となるように調整する。有機層を分離し、１０％塩化ナ トリウムを含む水（３００ｍｌ）で洗浄する。この両分と水層から再抽出した画 分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して油状物を得る 。その油状物をトルエン（３００ｍｌ＞に溶解し、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（２５０ｇ） （溶媒、ヘキサン、酢酸エチル＝３１ないし１．６）カラムクロマトグラフィー に付して。 （２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（ピリ ミジン−５−イルメチル）ピロリジン（１７，７ｇ）を油状物として得る。 ＩＲに−ト）　：　１６７０．　１５５０．　１４００．　１３２０．　１１９ ０．　１１００　ｃｍ　’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　［，５５−１，７０（ ＩＨ，ｍ）、　２．３４　（３Ｈ，ｓ）。 ２．３４−２．５０　（ＩＨ，ｍ）、　２．７５−２．９５　（ＩＨ，ｍ）、　 ３．０５−３．３５（２Ｈ，ｍ）、　３．８３−３．９２　（ｌ）Ｉ、　ｍ）、 　４．０２−４．２１　（２Ｈ，ｍ）。 ４．６０−４．６４　（２）Ｌ　ｍ）、　５．２３−５．３８　（２Ｈ，ｍ）、 　５．８５−６．０５（ＩＨ，ｍ）、　８．５８　（２Ｈ，ｓ）、　９．　Ｈ（ ＬＨ，５）ＬＣ−質量分析：　Ｍ＋＋１　＝　３２２製造例２４−１） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−シアンメチル−４−第三級 ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（４，６５ｇ）のメタノール（２３゜３ 　ｍｌ）中の溶液に、濃塩酸（２，３８ｒＱｌ）を水冷下で加える。工５ないし ２５℃で１時間撹拌後、溶液を５℃で冷却する。その冷却溶液に、メタノール（ ５，５２ｍｌ）中の２８％ナトリウムメトキシドを加え、混合物を０ないし１０ ℃で１０分間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮する。アセトニト リル（２３，３ｍｌ）を残留物に加え、溶液から溶媒を留去する。残留物をｎ− ヘキサン（２０ｍｌ）で五目洗浄し、溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ア リルオキシカルボニル−２−シアノチル−４−ヒドロキシピロリジン（２，９９ ｇ）を得る。 ＩＲ（ｉ１層）　：　３３７０．２２５０．１６７０．　１４００　ｃｍ　’Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　＋　１．７０−２．４０　（２Ｈ，ｍ）、　２．７ １　（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ：２．８Ｈｚ、１６．８Ｈｚ）、　３．１７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ：６．０Ｈ ｚ。 １６．８Ｈｚ）、　３．５０−３．８０　（２１１，ｍ）、　４．１５−４．３ ０　（ＬＨ，ｍ）。 ４．４．）−４，６０（ＩＨ，ｍ）、　４．６０−４．８０　（２ｔ（、ｍ）、 　５．２０−５．４０（２Ｈ，ｍ）、　５．８０−６．１０　（ＩＨ，ｍ）質量 分析　２１１ 製造例２４−２） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−シアノメチル−４−ヒドロ キシピロリジン（２゜’　９５　ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液に 、トリエチルアミン（１，８５ｇ）と塩化メタンスルホニル（１，７６ｇ）のジ クロロメタン＜２ｍ１）中の溶液を水冷下で加える。５ないし１０℃で１時間撹 拌後、溶液を氷水に注入する。分離した有機層を水と炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１− アリルオキシカルボニル−２−シアンメチル−４−メタンスルホニルオキシピロ リジン（４４４ｇ）を得る。 ＩＲ（薄層）　：　２２５０．　１６９０．　１４００　ｃｍ　’ｈ’ＭＲ（Ｃ ＤＣ１３，δ）　：　１．６４　（ＩＨ，ｓ）、　２．１５−２．４０　（Ｉｌ ｌ、　ｍ）。 ２．５５−２．８０　（２）Ｌ　ｍ）、　３．０６　（３ｔ（、ｓ）、　３．２ ６　（ＬＨ，ｄｄ。 Ｊ＝５．８Ｈｚ、１７．０Ｈｚ）、　３．７２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ：３．６Ｈ ｚ。 １３、Ｑｌ（ｚ）、　３．９０−４．４０　（２Ｈ，ｍ）、　４．６０−４．７ ０　（２）１．　ｍ）。 ５．２０−５．４０　（２１−１，ｍ）、　５．８０−６．０５　（ＩＨ，ｍ） 質量分析　２８９ ！ｌ務工工 カリウム第三級ブトキシド（２，１８ｇ＞とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ ３ｍｌ）の混合物に、チオ酢酸（１，４８ｇ）を−１０℃で加える。０ないし５ ℃で３０分間撹拌後、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−シア ノメチル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（４，３０ｇ）のい−ジメチ ルホルムアミド（４ｍｌ）中の溶液を冷却混合物に加える。８０℃で３時間撹拌 後、混合物を酢酸エチルと水の混合物に注入する。分離した有機層を塩化す５） −４−アセチルチオ−１−アリルオキシ男ルボニルー２−（シアンメチル）ピロ リジン（４，０４ｇ）を得る。 ＩＲ（薄層）　：　２２５０．１６８０．１４００　ｃｍ　’ｈ１４Ｒ（ｃＤＣ ｔ３．　δ）　：　１．５５−１．７０　（ＬＨ，ｍ）、１．８０−２．１０　 （ＩＨ。 ｍ）、　２．３６　（３Ｈ，ｓ）、　２．６０−３．１０　（２Ｈ，ｍ）、　３ ．２９　（ＩＨ。 ｄｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ、　１０．６Ｈｚ）、　３．８０−４．００　（ｉｌｌ 、　ｍ）、　４．００−４．２０　（２１１，ｍ）、　４．５０−４．７０　（ ２Ｈ，ｍ）、　５．２０−５．４０　（２Ｈ。 ｍ）、　５．８０−６．１０　（ＩＩＩ、　ｍ）製造例２４−４） （２Ｒ，４Ｓ）−４−アセデルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（シア ノメチル）ピロリジン（８，２０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）とメタ ノール（４０ｍｌ）中の溶液に、メタノール溶Ｋｌ（６，０３ｍｌ）中の２８％ ナトリウムメトキシドを水冷下で加える。水冷下で３０分間撹拌後、クロロトリ フェニルメタン（８，３１ｇ）を冷却溶液に加える。同温度で２時間撹拌後、溶 液を酢酸エチルと水の混合物に注入する。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶 液でミロ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシリカ ゲル（溶出剤、ｎ−ヘキサン酢酸エチル＝　５＋１）カラムクロマトグラフィー に付して、（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル−２−シアノメチル− ４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（１１，７ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌ／゛ヨール）　：　２２５０．　１６８０．　１５９０．　１３９０　 ｃｍ　’ＮＭＲ’　（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．５０−１．８０　（ＩＨ，ｍ ）、　１．９０−２．２０　（ＩＨ。 ｍ）、　２．６０−３．２０　（５Ｈ，ｍ）、　３．７０−３．９０　（ＩＨ， ｍ）、　４．４０−４．６０　（２Ｈ，ｍ）、　５．１５−５．３５　（２Ｈ， ｍ）、　５．７５−６．００　（ＬＨ。 ｍ）、　７．１５−７．５０　（１５Ｈ，ｍ）製造例２４−５１ （２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル−２−シアンメチル−４−（トリ フェニルメチルチオ）ピロリジン（１，１７ｇ）のジメチルスルホキシド（３， ７５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（５０ｍｇ）と３０％過酸化水素水（３１ ３μｍ）を加える。６０℃で２時間撹拌後、混合物を酢酸エチルと水の混合物に 注入する。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で二回洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（溶出剤。 ｎ−ヘキサン酢酸エチル＝　１：ｌ）カラムクロマトグラフィーに付し、（２Ｒ ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−カルバモイルメチル−４−（トリ フェニルメチルチオ）ピロリジン（０，９３ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌ／゛＝−ル）　：　１６５０．　１５９０ｃｍ　’ｈ’ＭＲ（ＣＤＣ１ ３，δ）　：　１．５０−１．９０　（ｌｉｔ、　ｍ＞、　２．２０−２．５０ 　（２Ｈ。 ｍ）、　２．６０−３．００　（４Ｈ，ｍ）、　３．８０−４．００　（ＩＨ， ｍ）、４．４０−４．６０　（２１（、ｍ）、　５．１５−５．３５　（２Ｈ， ｍ）、　５．２７　（ＬＨ，ｂｒｓ）、　５．７０−６．００　（２Ｈ，ｍ）、 　７．１５−７．６０　（１５Ｈ，ｍ）ＦＡＢ−質量分析　Ｍ＋・４８７２ 對貞セ堅ヒσ （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−カルバモイルメチル−４− （トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（２５５ｍｇ）のエチレングリコールジ メチルエーテル（５ｍｌ）中の溶液に、ローンンズ化ａｗｓｓｏｎ’　ｓ）試薬 （１０６ｍｇ）を加える。５０℃で４時間撹拌後、溶液を酢酸エチルと水の混合 物に注入し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，０となるように調整する。分 離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を留去する。残留物をシリカゲル（溶出剤、ｎ−ヘキサン゛酢酸エチル＝２１ ）カラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル ボニル−２−チオカルバモイルメチル−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリ ジン（１３０ｍｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．７０−２．００　（ＩＨ，ｍ）、　２．２ ０−２．４５　（ＬＨ。 ｍ）、　２．６０−３．１０　（４１１，ｍｌ、　３．２０　（ＩＨ，ｄｄ、　 Ｊ＝３．６Ｈｚ。 １３．８Ｈｚ）、　３．７５−４．００　（ＬＨ，ｍ）、　４．４０−４．６０ 　（２Ｈ，ｍ）。 ５．１５−５．３５　（２Ｈ，ｍ）、　５．７５−６．００　（ＩＨ，ｍ）、　 ７．１５−７．６０（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−チオカ ルバモイルメチル−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（１１０ｍｇ） のアセトニトリル（４ｍｌ）中の溶液に、ヨードメタン（４９７ｍｇ）と炭酸カ リウム（６１ｍｇ）を加える。室温で３時間撹拌後、溶液に酢酸エチルと水の混 合物を注入する。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（溶出剤；ｎ−ヘキサン °酢酸エチル＝３２）カラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｒ，４Ｓ）−１ −アリルオキシカルボニル−２−（２−イミノ−２−メチルチオエチル）−４− （トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（７２ｍｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．２０−１．８０　（２Ｈ，ｍ）、　２．０ ０−２．４０　（ＬＨ。 ｍ）、　２．２６　（３Ｈ，ｓ）、　２．４８　（ｌ）Ｉ、　ｄｄ、　Ｊ＝７． ８ｔ（ｚ。 １４．０Ｈｚ）、　２．６０−２．９０　（２ｔＬ　ｍ）、　２．９０−３．３ ０　（ＬＨ，ｍ）。 ３．８０−４．０５　（ＬＨ，ｍ）、　４．３５−４゜６０　（２８，ｍ）、　 ５．１５−５．４０（２Ｈ，ｍ）、　５．７０−６．００　（ＬＨ，ｍ）、　７ ．１０−７．５０　（１５Ｈ，ｍ）質量分析　５１７ 製造例２４−８１ （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−イミノ−２−メチル チオエチル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（１，９５ｇ）のメ タノール（３９ｍｌ）中の溶液にＪ塩化アンモニウム（２２２ｍｇ）を加える。 ５０℃で２時間撹拌後、減圧下で溶液から溶媒を留去する。残留物をジインプロ ピルエーテルで粉砕して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２− アミジノメチル−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン塩酸塩（１，３６ ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１６７０．　１５８０．　１４１０　ｃｍ　’ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　δ）　：　１．３０−１．６０　（ｌ）Ｉ、　ｍ）、　 ２．１０−２．３０　（ＬＨ。 ｍ）、　２．３０−２．５０　（ＩＨ，ｍ）、　２．５０−３．００　（４Ｈ， ｍ）、　３．９０−４、１０　（ＩＨ，ｍ）、　４．３０−４．５０　（２＋＋ 、　ｍ）、　５．１０−５．３０　（２Ｈ。 ｍ）、　５．７０−６．００　（ＬＨ，ｍ）、　７．２０−７．５０　（１５Ｈ ，ｍ）、　８．６９（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　８．９９　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）質量 分析　４８６　（！ｉｌ＋１）−ＨＣＩ製造例２４−９） メタノール溶１（１０４ｍｇ）中の２８％ナトリウムメトキシドのメタノール（ １０ｍｌ）中の溶液に、（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル−２−ア ミジノメチル−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン塩酸塩（１，０ｇ） と３−ジメチルアミノアクリルアルデヒド（１９０ｍｇ）を加える。還流下で８ 時間撹拌後、溶液を酢酸エチルと水の混合物に注入する。分離した有機層を塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリル オキシカルボニル−２−（ピリミジン−２−イルメチル）−４−（）リフェニル メチルチオ）ピロリジン（７５ｍｇ）を得る。 ＴＲ（薄層）　：　１６８０．１５５０．１４００　ｃｍ　’ＮＭＲ（ＣＤＣ１ ３，δ）　：　１．８０−２．２０　（：！Ｈ，ｍ）、　２．６０−３．００　 （３１１゜ｍ）、　２．９８　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、１４．０１（ ｚ）、　３．４０−３．７０（ＬＨ，ｍ）、　４．１０−４．３０　（ＩＨ，ｍ ）、　４．４０−４．６０　（２）１．　ｍ）。 ５．０５−５．３０　（２ｔｌ、　ｍ）、　５．７０−６．００　（ＬＨ，ｍ） 、　７．１２　（ＩＨ。 ｔ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　７．１０−７．５０　（１５Ｈ１ｍ）、　８．６４ 　（２ｔ（、ｄ。 Ｊ＝５．０Ｈｚ） ｉｔ分析　５２２ 製造例２５−１） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシ リルオキシ）−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（３７， ６ｇ）と塩化アンモニウム（５，８４ｇ）のジメチルホルムアミド（１８５ｍｌ ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（７，１ｇ）を室温で少しずつ加える。混合物 を７０℃で３時間を撹拌し、酢酸エチルと水の混合物に注入する。有機層を分離 し、水層を酢酸エチルで皿回抽出する。合わせた有機層を水で両回、食塩水で一 回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アジドエチル）−４−（第三級ブ チルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（２９，７ｇ）を得る。 Ｒｆ　：　０．９５　（ヘキサン酢酸エチル＝１１）ＩＲ（、ニート）　：　２ ０８０．　１６８０．　１４００　ｃｍ　’＋ｙ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　： 　０．０６　（３）１．　ｓ）、　０．８０　（３Ｈ，ｓｌｌ、　０．８６（９ ｔ（、ｓ）、　１．５０−２．３０　（４Ｈ，ｍ）、　３．３０−４．４０　（ ６Ｈ１ｍ）。 ４．６０　（２Ｈ，ｍ）、　５．１８−５．３４　（２ｔＬ　ｍ）、　５．８５ −６．０１　（ＬＨ。 ｍ） 製造例２５−２） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アジドエチル）−４ −（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（２９，７ｇ）のテトラヒ ドロフラン中の溶液に、１２．Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を室温で滴下する。６時間撹 拌後、混合物を酢酸エチルと水の混合物に注入する。 有機層を分離し、水層を酢酸エチルで皿回抽出する。合わせた有機層を飽和重炭 酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶 媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アジ ドエチル）−４−ヒドロキレピロリジン（２０，０ｇ）を得る。 Ｒｆ　：　０．１０　（ヘキサン酢酸エチル＝ｌＩ）製造例２５−３） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アジドエチル）−４ −ヒドロキレピロリジン（２０，０ｇ）とトリエチルアミン（１５，２ｍｌ）の ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（７，８ｍ１ ）を水冷下で加える。１時間撹拌後、水を混合物に注入する。有機層を分離し、 水層をジクロロメタンで皿回抽出する。合わせた有機層をＩＮ塩酸、飽和重炭酸 ナトリウム、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を 留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アジドエ チル）−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（１５，３ｇ）を得る。 Ｒｆ　：　０．３５　（ヘキサン酢酸エチル＝ｌ：１）ＴＲにニート）　：　２ ０８０．　１６７０．　１４００　ｃｍ　’Ｎ％ｌＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　 １．６５　（ＩＨ，ｍ）、１．９４−２．０７　（ＩＨ，ｍ）。 ２．１０−２．４０　（ＩＨ，ｍ）、　２．４０−２．６０　（ＩＨ，ｍ）、　 ３．０４　（３Ｈ。 ｓ）、　３．３８　（２ｔ（、ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　３．４０−４．７０　（ ＩＨ，ｍ）。 ３．９０−４．２０　（２Ｈ，ｍ）、　４．６２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．７Ｈ ｚ）、　５．２０−５．４０　（３Ｈ，ｍ）、　５．８０−６．０５　（ＩＨ， ｍ）製造例２５−４） カリウム第三級ブトキシド（６，９９ｇ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ ）中の懸濁液に、チオ酢酸（４，４５ｍｌ）を水冷下で加える。、１５分間撹拌 後、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アジドエチル） ＋メタンスルボニルオキシピロリジン（１５，３ｇ）のジメチルホルムアミド（ ２０ｍｌ）中の溶液を、混合物に水冷下で加える。混合物を８０℃に加温し、４ 時間撹拌し、室温まで冷却し、水と酢酸エチルに注入する。有機層を分離し、水 層を酢酸エチルで皿回抽出する５合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水（ コロ）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して 、（２Ｒ，４５）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（２ −アジドエチル）ピロリジン（１４，７ｇ）を得る。 Ｒｒ　０７７（ヘキサン゛酢酸エチ／−＝　ｌ：１）ＩＲ（ニート）　：　２０ ８０．　＋６６０．　＋４００　ｃｒｏ　’ｈ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　 １．６０−１．９０１’！Ｈ，ｍ）、　２．１０−２．４０　（ＬＨ。 ｍ）、　２．３４　（３８，ｓ）、　２．４６−２．７０　（ＩＨ，ｍ）、　３ ．１８　（ＩＨ。 ｄｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　１１．４Ｈｚ）、　３．３６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）。 ３．８０−４．２０　（３Ｈ，ｍ）、　４．５９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．９１ １ｚ）、　５．２０−５．４０　（２Ｈ，ｍ）、　５．８０−５．１０　（ＩＨ ，ｍ）製造例２５−５１ （２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（２− アジドエチル）ピロリジン（１４，７ｇ）のメタノール（７４ｍｌ）中の溶液に 、メタノール（１１，３ｍｌ）中の４．８Ｎナトリウムメトキシドを水冷下で滴 下する。０℃で１時間撹拌後、塩化トリフェニルメチル（１４，４ｇ）を混合物 に加える。０℃で５時間撹拌後、混合物を酢酸エチルと水に注入する。有機層を 分離し、水層を酢酸エチルで皿回抽出する。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲル くヘキサン、酢酸エチル＝　ｌｏ：ｌないし５１）カラムクロマトグラフィーに 付して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アジドエチ ル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（１６，５ｇ）を得る。 Ｒｆ　：　０．５５　（ヘキサン酢酸エチ／Ｌ／　＝　４：１）［Ｒ（ニート） 　：　２０８０．１６８０．　１４００　ｃｍ　’ｈ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，６） 　１．３０−１．８０　（２Ｈ，ｍ）、　１．９０−２．２５　（２ｔ（。 ｍ）、　２．６０−３．００　（３Ｈ，ｍ）、　３．１０−３．４０　（２Ｈ， ｍ）、　３．６０−３．８０　（ＬＨ，ｍ）、　４．４０−４．６０　（２Ｈ， ｍ）、　５．１０−５．３０　（２Ｈ。 ｍ）、　５．８０−６．００　（ＩＨ，ｍ）、　７．：！Ｏ−７．５０　（１５ Ｈ，ｍ）製造例２５−６） （２Ｒ，４Ｓ）−トアリルオキシ力ルボニル−２−（２−アジドエチル）−４− （トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（１０，１ｇ）のピリジン（３０ｍｌ） 中の溶？＆に、トリフェニルホスフィンを室温で加える。混合物を同温度で１時 間撹拌し、２８％アンモニア水溶液を加える。 室温で一晩撹拌後、減圧下で混合物から溶媒を留去し、さらにトルエンを用い、 溶媒を共に留去する。残留物をシリカゲル（クロロホルム、メタノール＝　９： ｌ）カラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカ ルボニル−２−（２−アミノエチル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリ ジン（９，０ｇ）を得る。 Ｒｆ　：　０．４３　（クロロホルムメタノール＝９＋１）ＩＲ（ニー））　： 　１６６０．　１４００ｃｍ　’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．３０−２ ．３０　（５Ｈ，ｍ）、　２．５０−３．００　（４１（。 ｎ＋）、　４１．６０−３．８０　（ＩＨ，ｍ）、　４．４０−４．６０　（２ Ｈ，ｍ）、　５．１０−５．４０　（２Ｈ，ｍ）、　５．７５−６．００　（ｉ ｌｌ、　ｍ）製造例２５−７） （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アミノエチル）４− （トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（５，７８ｇ）と１−（２，４−ジニト ロフェニル）ピリジニウム塩化物（４，１９ｇ）のｎ−ブタノール（６０ｍｌ） 中の溶液を、還流下で４時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカ ゲル（クロロホルムメタノール＝５．１ないし４１）カラムクロマトグラフィー に付し、（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋２−（１−ピリ ジニオ）エチルｌ−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン塩化物（５，８ ８ｇ）を得る。 Ｒｆ　：　０．１７　（クロロホルム、メタノール＝　９：ｌ）＋ｖ’ＭＲ（Ｃ ＤＣ１３，δ）　：　１．５０−１．８０　（ＬＨ，ｍ）、　２．２０−３．０ ０　（６Ｈ。 ｍ）、　３．５０−３．８０　（Ｉｆ（、ｍ）、　４．４３　（２Ｎ、　ｄ、　 Ｊ−５，４Ｈｚ）。 ４．８０−５．３０　（４Ｈ，ｍ）、　５．７０−６．００　（ＩＨ，ｍ）、　 ７．００−７．５０（１５Ｈ，ｍ）、　８．０７　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈ ｚ）、　８．４４　（ＩＨ，ｔ。 Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　９．６６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ）及刺枇医旦 （２Ｒ１・ＩＲ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシ リルオキシ−２−＋２−（５−ホルミルイミダゾール−１−イル）エチル）ピロ リジン（１２，６５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）とメタノール（６０ ｍｌ）との混合物中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（ｌ。 １７ｇ）を水冷下で撹拌しながら少しずつを加える。混合物を同温度で１時間撹 拌する。 同じ柔性で反応混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ８となるように調整する。生じた沈殿物 を濾去し、真空中で濾液から溶媒を留去して残留物を得る。その残留物をシリカ ゲル（２５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合 物（９１、Ｖ／Ｖ）で溶出する。 目的化合物を含む両分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１− アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−＋２− （５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジン（ＩＱ、 　２３ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０５　（６１（、ｓ）、　０．８６　（９ Ｈ，ｓ）。 １．５５−２．４５　（４１１，ｍ）、　３．２５−３．６０　（２Ｈ，ｍ）、 　３．９０−４．１０（３１１，ｍ）、　４．３０−４．４５　（ＩＨ，ｍ）、 　４．５０−４．６０　（４１Ｌ　ｍ）。 ５、１０−５．３５　（２Ｈ，ｍ）、　５．８０−６．０５　（ＩＨ，ｍ）、　 ６．８７　（ＩＨ。 ｓ）、　７．４５　（ＩＨ，ｓ） 盈貞！畑と針 （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリ ルオキシ−２−＋２−（５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル ）ピロリジン（９，２２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液に、 カリウム第三級ブトキシド（３，５４ｇ）を、水冷下で撹拌しながら加え、同じ 条件でヨウ化メチル（２，８０ｍ１）を滴下する。混合物を同温度で１時間撹拌 する。酢酸エチル（１００ｍｌ）を反応混合物に加える。溶液を水と飽和塩化ナ トリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を 留去する。生じた残留物をシリカゲル（２００ｇ）クロマトグラフィーに付し、 クロロホルムとメタノールの混合物（１９１、Ｖ／Ｖ）で溶出する。目的化合物 を含む両分を集め、真空中で溶媒を留去して残留物を得ろ。残留物（７，７９ｇ ）のメタノール（ｔｏｏ　ｍｌ）中の溶液に、濃塩酸（４，６０ｎｎ１）を室温 で撹拌しながら加える。混合物を一晩静置させる。 溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１０，６ｍｌχを水冷 下で撹拌しながら加える。生じた沈殿物を濾去し、真空中で濾液から溶媒を留去 して残留物を得る。 その残留物をシリカゲル（２００ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルム とメタノールの混合物（９：１．Ｖ／Ｖ）で溶出する。目的化合物を含む両分を 集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル −４−ヒドロキシ−２−＋２−（５−メトキシメチルイミダゾール−１−イル） エチル）ピロリジン（３，６３ｇ）を得る。 Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．５０−２．５０　（４Ｈ，ｍ）、　３． ２９　（３ｔｔ　ｓ）。 ３．３５−４．４０　（８Ｈ，ｍ）、　４．４５−４．６５　（２１１，ｍ）、 　５．１５−５．４０（２ｆｔ　ｍ）、５．８０−６．０５　（ＬＨ，ｍ）、６ ．９８　（ＬＨ，ｓ）、７．５５（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル −４−ヒドロキシ−２−＋２−（５−メトキシメチルイミダゾール−１−イル） エチル）ピロリジン（３，６３ｇ）の酢酸エチル（４０ｍｌ）中の溶液に、トリ エチルアミン（２，２９ｍｌ）と塩化メタンスルホニル（１，０９ｍｌ）を水冷 下で撹拌しながら順次加える。混合物を同温度で１時間撹拌する０反応混合物に 、水（２０ｍｌ）を加える。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して残留物を得る。残 留物をシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタ ノールの混合物（１９：ｌ、Ｖ／Ｖ）で溶出する。 目的化合物を含む両分を集め、真空中で溶媒を留去し、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ア リルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−（２−（５−メトキ シメチルイミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジン（３，８５ｇ）を得る。 ＮＭＲ（Ｃｒ）Ｃ１３，δ）　：　１．７０−２．１０　（２Ｈ，ｍ）、　２． ３０−２．６０　（２Ｈ。 ｍ）、　３．０３　（３Ｈ，ｓ）、　３．３０　（３Ｈ，ｓ）、　３．５０−３ ．７０　（ＩＨ。 ｍ）、　３．９０−４．２０　（４Ｈ，ｍ）、　４．４０　（２１（、ｓ）、　 ４．６２　（２Ｈ。 ｂｒ　ｄ、　Ｊ＝５．５５Ｈｚ）、　５．１０−５．３５　（３Ｈ，ｍ）、　５ ．８０−６．１０（ＩＨ，ｍ）、　７．０１　（ＩＨ，ｓ）、　７．５５　（Ｉ Ｈ，ｂｒ　ｓ）製造例２６−４） （２Ｒ１４５）−４−アセチルチオ−１−アブルオキシ力ルボニル−２−＋２− （５−メトキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジン（２，２５ ｇ）を製造例＋８−３）と実質的に同様にして得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．５０−１．７５　（ＩＨ，ｍ）、１．８ ０−２．１０　（ＬＨ。 ｍ）、　２．３４　（３Ｈ，ｓ）、　２．３４−２．７０　（２Ｈ，ｍ）、　３ ．２１　（ＩＨ。 ｄｄ、　Ｊ＝７．ＬＬ）ｌｚ、Ｉｌ、４Ｈｚ）、　３．３０　（３Ｈ，ｓ）、　 ３．８０−４．２０（５１１，ｍ）、　４．４１　（２ｔ（、ｓ）、　４．５８ 　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．５６Ｈｚ）。 ５．１５−５．４０　（２Ｈ，ｍ）、　５．７５−６．１０　（ＩＨ，ｍ）、　 ７．００　（ＬＨ。 ｓ）、　７．５４　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）對貞虚スヒ毬 製造例ｔｏ−３）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メタンスルホニルオキシエチ ル）ピロリジン（１３，２ｇ）を、４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメ チル）イミダゾール（８，３０ｇ）およびカリウム第三級ブ１−キシド（４，３ ９ｇ）と反応させて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２ １４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）イミダゾール−１−イル） エチル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（２３，７ｇ）を褐色ペース ト状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２００ＭＨｚ、δ）　：　０．　ｔｏ　（６１１，ｓ）、 　０．９３　（９Ｈ。 ｓ）、１．７−２．５　（４Ｈ，ｍ）、　３．０４　（３Ｈ，ｓ）、　３．４− ３．６　（ＬＨ。 ｍ）、　３．８−４．２　（４Ｈ，ｍ）、　４．５−４．６　（２Ｈ，ｍ）、　 ４．６４　（２Ｈ。 ｓ）、　５．１−５．３　（３Ｈ，ｍ＞、　５．８−６．０　（ｉｔ（、ｍ）、 　６．８５　（ＩＨ。 ｓ）、　７．５０　（ＩＨ，ｓ） 製造例２７−２） （２Ｒ，４Ｒ）−Ｌ−アリルオキシカルボニル−２−［２−（４−（第三級ブチ ルジメチルシリルオキシメチル）イミダゾール−１−イル）エチル］−４−メタ ンスルホニルオキシピロリジン（２３゜７ｇ）のア′＋！ｌ−ニトリル（１２０ ｍｌ）中の溶液に、濃塩酸（１２ｍｌ）を水浴内で冷却しながら滴下する。同温 度で２時間撹拌後、ブ訃すウムメトキシドのメタノール中の溶液（２８％Ｗ／Ｗ 、　２７．８　ｇ）を加えて混合物の反応を停止させ、次に酢酸エチル（２４０ ｍｌ）を加える。 沈殿物を濾去し、真空中で濾液をａ縮する。残留物をアセトニトリル（１２０ｍ ｌ）で溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を濾過し、濾液をヘキサン（ ２００ｍｌ　ｘ　５）で洗浄し、次に真空中でａ縮する。残留する黄色ペースト 状物をシリカゲル（１４０ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタ ノールの混合物（１００：Ｏないし９９：ｌないし９５５）で溶出して、（２Ｒ ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（４−ヒドロキシメチルイ ミダゾール−１−イル）−エチル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（ ６，０２ｇ）を黄色ペースト状物として得る。 ｈ’ＭＲ（ＣＩ）ＣＩ３．２００ＭＨｚ、δ）　：　１．８−２．６　（５ｔ（ 、ｍ）、　３．０３　（３Ｈ。 ｓ）、　３．５−３．７　（ＩＨ，ｍ）、　３．９−４．２　（４１１，ｍ）、 　４．５−４．７（４Ｈ，ｍ）、　５．２−５．４　（３Ｈ，ｍ）、　５．８− ６．０　（ｌｔＬ　ｍ）、　６．９−７．０　（ＬＨ，ｍ）、　７．４−７．６ 　（ＬＨ，ｍ）製造例２７−３） 製造例４−１２）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−２−［２−（４−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）エチル ］−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（６，０２ｇ）を、チオ酢酸（２， ４２ｍｌ）およびカリウム第三級ブトキシド（３，６１ｇ）と反応させて、（２ Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−アセチルチオ−２−［２−（４ −ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル］ピロリジン（５，４６ｇ ）をオレンジ色ベニスト状物として得る。 ｈ’ＭＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ、　δ）　：　１．５−２．６　（４Ｈ， ｍ）、　２．３４　（３Ｈ。 ｓ）、　３．２−３．３　（＋８．　ｍ）、３．８−４．２　（６Ｈ，ｍ）、　 ４．５−４．７（４Ｈ，ｍ）、　５．２−５．４　（２Ｈ，ｍ）、　５．８−６ ．０　（ＩＨ，ｍ）、　６．９−７．０　（ＬＨ，ｍ）、　７．４−７．５　（ ＩＨ，ｍ）製造例２８−１　） 製造例１Ｏ−３）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メタンスルホニルオキシエチ ル）ピロリジン（１９，６ｇ）を、４−カルバモイルメチルイミダゾール（７， ２５ｇ）およびカリウム第三級ブトキシド（６，５２ｇ）と反応させて、（２Ｒ ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋２−（４−カルバモイルメチル イミダゾール−１−イル）エチル）−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（ ２，７５ｇ）を黄色ヘースト状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ、δ）　：　１．８−２．０　（２Ｈ，ｍ） 、　２．３−２．５（２Ｈ，ｍ）、　３．０４　（３１１，ｓ）、　３．５１　 （２Ｈ，ｓ）、　３．５−３．６（ＩＨ，ｍ）、　３．９−４．１　（４１１， ｍ）、　４．６１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ）。 ５．２−５．６　（４Ｈ，ｍ）、　５．８−６．０　（ＬＨ，ｍ）、　６．８５ 　（ＩＨ，ｂｒ）。 ７．０６　（ＩＨ，ｂｒ）、７．４９　（ＬＨ，ｂｒ）製造例２８−２） 製造例１９−２）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｒ）＋アリルオキシカルボニ ルー２−　＋２−　（４−カルバモイルメチル−イミダゾール−１−イル）エチ ル）−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（２，７４ｇ）を、チオ安、仁、 香酸（１，６９ｍｌ）およびカリウム第三級ブトキシド（１，５４ｇ）と反応さ せて、（２Ｒ，４Ｓ）＋アリルτキシカルボニル十ヘンゾイルチオ−２−［２− （４−カルバモイルメチルイミダゾール＋イル）エチル］ヒロリジン（２，３０ ｇ）を黄色固形物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ、δ）　：　１．７−２．２　（２１１，ｍ ）、　２．４−２．７（２１（、ｍ）、　３．３−３．４　（１８，ｍ）、３． ５１　（２Ｈ，ｓ）、３．９−４．３（５Ｈ１ｍ）、　４．５−４．７　（２Ｈ ，ｍ）、　５．２−５．４　（３Ｈ，ｍ）、　５．９−６、１　（ＬＨ，ｍ）、 　６．９−８．１　（８Ｈ，ｍ）製造例２９−１） （２Ｒ９・ＩＲ）＋アリルオキシカルボニル十メタンスルホニルオキシ−２−＋ ２−　（メタンスルホニルオキシ）エチル）ヒ七リシン（３８，８ｇ）のＮ、Ｎ −ジメチルホルムアミド中の溶液に、４−ホルミルイミダゾール（１３．０ｇ） とカリウム第三級ブトキシド（１５．２ｇ）を加え、混合物を５０ないし６０℃ で２時間撹拌する。反応混合物を水（６００　ｍｌ）　ｌこ注入し、酢酸エチル （４００　ｍｌ）で五目抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカ ゲル（７５０　ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混 合物（１９。 １、　ｖ，／〜′）で溶出する。目的化合物を含む両分を集め、真空中で溶媒を 留去して、（２Ｒ。 ４Ｒ）十アリルオキシカルボニルー４ーメタンスルホニルオキシ−ゾール− ＳＮＲ　（ＣｒＸ：１３，δ）　：　１．８０−２．６０　（４Ｈ，　ｍ）、　 ３．０５　（３８，　ｓ）。 ３、５０−３．６５　（ＩＨ，　ｍ）、　３．９０−４．、５０　（４Ｈ，　ｍ ）、　４．５５−４．７０（２Ｎ，　ｍ）、　５．２０−５．４０　（３Ｈ，　 ｍ）、　５．８０−６．　１０　（ＩＨ．ｍ）。 ７、８２　（２Ｈ，　ｓ）、　９．８７　（ＬＨ，　ｓ）製造例２９−２） 製造例２６−１）と実質的に同様にして（：Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−２−＋２−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）エチル ）−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（７．　１３ｇ）を得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，　δ）　：　１．８０−２．１０　（２Ｈ，　ｍ）、　 ２．３０−２．６０　（２Ｈ。 ｍ）、　３．０３　（３Ｈ，　ｓ）、　３．４５−３．６５　（ＩＨ，　ｍ）、 　３．９０−４．１５（４Ｈ，　ｍ）、　４．５０−４．６５　（４Ｈ，　ｍ） 、　５．　１０−５．４０　（３Ｈ，　ｍ）。 ５、８０−６．　１０　（ＩＨ，　ｍ）、　６．８３　（ＬＨ，　ｓ）、　７． ４７　（ＬＨ，　ｂｒＳ） 製造例２９−３） 製造例１４−１２）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカ ルボニル−２−［２−（５−ヒドロキシメチルイミダゾール＝ｌ−イル）エチル ］−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（１．　６３ｇ）を、チオ酢酸（０ ．　６５　ｍｌ）およびカリウム第三級ブトキシド（０．９７８　ｇ）と反応さ せて、（２Ｒ，　４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−アセチルチオ−２ −［２−（５−ヒドロキシメチルイミダゾール−ｌ−イル）エチル］ピロリジン （８ａ’ｌ　ｍｇ）をオレンジ色ペースト状物として得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，　２００ＭＨｚ，δ）　：　１．６−２、ｌ　（２Ｈ， 　ｍ）、　２．３４　（３１ｔｓ）、　２．４−２．６　（３Ｈ，　ｍ）、　３ ．２−３．３　（ＩＨ，　ｍ）、３．８−４．２（５Ｈ，　ｍ）、　４．５８　 （２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　４．６２　（２Ｈ，　ｓ）。 ５、　１−５．３　（２Ｈ，　ｍ）、　５．８−６．０　（ＬＨ，　ｍ）、　６ ．９４　（ＩＨ，　ｂｒ）。 （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ− ２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（３６．　１　ｇ）を、 ４−シアノイミダゾール（１０．０ｇ）およびカリウム第三級ブトキシド（１２ ．０ｇ）に製造例１０−３）と実質的に同様にして反応させて、（２Ｒ，　４Ｒ ）＋アリルオキシカルボニルー２−［２−（４−シアノイミダゾール−１−イル ）エチル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（１４．　１　ｇ）を黄色 ペースト状物として得る。 ｈ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，２００ＭＨｚ、δ）　：　Ｌ、Ｓ−２，０（２Ｈ，１１ １）、　２．２−２．６（２Ｈ，ｍ）、　３．０５　（３Ｈ，ｓ）、　３．５− ３．６　（ＩＨ，ｍ）、　３．９−４．２（４Ｈ，１１１）、　４．６−４．７ 　（２Ｈ，ｍ）、　５．２−５．４　（３Ｈ，ｍ）、　５．８−６．０　（１） １．　ｍ）、　７．５−７．７　（２Ｈ，ｍ）製Ｉゴ殴互 製造例４−１２）と実質的に同様にして（？！Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカ ルボニル−２−［２−（４−シアノイミダゾール−１−イル）エチル］−４−メ タンスルホニルオキシピロリジン（１３，４ｇ）を、チオ酢酸（５，４６ｍ１） およびカリウム第三級ブトキシド（８，１７ｇ）と反応させて、（２Ｒ，４Ｓ） −トアリルオキシ力ルボニルー４−アセチルチオ−２−［２−（４−シアノイミ ダゾール−１−イル）エチル］ピロリジン（１２，５ｇ）を黄色ペースト状物と して得る。 ＮＩＡＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ、δ）　：　１．５−１．８　（ＩＨ，ｍ ）、　１．９−２．１（ＩＩＩ、　ｍ）、　２．３−２．６　（２Ｈ，ｍ）、　 ２．３５　（３Ｈ，ｓ）、　３．２−３．３（ＩＨｌｍ）、　３．８−４．３　 （５１ｔ　ｍ）、　４．５９　（２１１，ｄ、　Ｊ＝５．６Ｈｚ）。 ５．２−５．４　（２）１１ｍ）、　５．８−６．０　（ＩＨ，ｍ）、　７．５ ９　（２Ｈ，ｂｒ）本貞窒旦ヒ■ （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシ リルオキシ）−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（１０， ０ｇ）と１．２．４−　トリアゾールナトリウム塩（２，４５ｇ）のジメチルホ ルムアミド（５０ｍｌ）中の混合物を、６０℃で３．５時間撹拌する。室温まで 冷却後、水（１００ｍｌ）を加えて混合物の反応を停止させ、ヘキサンと酢酸エ チルの混合物（２：ｌ、　ｓｏ　ｍｌ　ｘ　４）で抽出する。合わせた抽出物を 、水（４００ｒｎｌ）と食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥する。溶媒を留去して、（２Ｒ。 ４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキ シ）−２−［２−（１，２゜４−トリアゾール−１−イル）エチル］ピロリジン （８，８２ｇ）を淡褐色ペースト状物として得る。 ｈ’ＡＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ、δ）　：　０．０５　（６Ｈ，ｓ）、　 ０．８６　（９Ｈ。 ｓ）、１．５−２．４　（４Ｈ，ｍ）、　３．３−４．６　（２Ｈ，ｍ）、　３ ．９−４．３（４Ｈ，ｍ）、　４．５−４．６　（２Ｈ，ｍ）、５．１−５．３ 　（４Ｈ，ｍ）、　５．８−６．０　（ＩＨ，ｍ）、７．９−８．２　（２Ｈ， ｍ）製造例３ｌ−２） 製造例４−１０）と同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボ−ルー ４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−・［２−（１，２，４−トリ アゾール−【−イル）エチルコビロリジン（８，７４ｇ）を、脱シリル化して、 （２Ｒ，４Ｒ）十アリルオキシカルボニルー４−ヒドロキシ−２−［２−（１゜ ２．４−トリアゾール−１−イル）エチル］ピロリジン（５，８９ｇ）を黄色ペ ースト状物として邊る。 ｉｗ’ＭＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ、δ）　：　１．６−１．８　（ＩＩＩ 、　ｍ）、　２．０−２．２（２Ｈ，ｍ）、　２．３−２．５　（ＩＨ，ｍ）、 　２．７４　（ＩＨ，ｂｒ）、　３．３−３．８（２Ｈ，ｍ）、　４．０−４． ５　（４Ｈ，ｍ）、　４．５８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ）。 ５．２−５．３　（２Ｈ，ｍ）、　５．８−６．０　（ｌｔｌ、　ｍ）、　７． ９−８．２　（２Ｈ。 ｍ） 製造例３ｌ−３） （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−［２−（ １，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルコピロリジン（５，８２ｇ）をテ トラヒドロフラン（５８ｍｌ）中のトリブエニルホスフィン（８，６２ｇ）、ア ブジカルボン酸ジエチル（５，１７ｍｌ）とチオ安息香酸（４，６４ｍｌ）に製 造例３−６）と同様にして反応させて、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−ベンゾイルチオ−２−［２−（１，、２，４−トリアゾール−１− イル）エチル］ピロリジン（７，９２ｇ）を黄色ペースト状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１，３，２００ＭＨｚ、δ）　：　１．６−２．７　（４１（、 ｎ＋）、　３．３２　（ＩＨ。 ｄｄ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ、１１．３Ｈｚ）、　４．０−４．４　（５Ｈ，ｍ）、 　４．５−４．７（４Ｈ，ｍ）、　５．２−５．４　（４Ｈ，ｍ）、　５．８− ６．１　（ＬＨ，ｍ）、　７．４−（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ ル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［２−（４−シアノイミダゾール−１− イル）エチル］ピロリジン（２４，８ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍｌ ）中の溶液に、炭酸カリウム（１，８６ｇ）と３０％過酸化水素水（９，９２ｍ ｌ）を室温で加え、混合物を６０℃で５時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化ナ トリウム水溶液（４００ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（１００ｍｌ）とテトラヒ ドロフラン（１００１１１１）の混合物で四回抽出する。抽出物を無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して残留物を得る６′ＰＵ留物をシリカ ゲル（３００ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合 物（＋４：１．Ｖ／Ｖ）で溶出する。目的化合物を含む両分を集め、真空中で溶 媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−（４ −カルバモイルイミダゾール−１−イル）エチル］−４−メタンスルホニルオキ シピロリジン（１１，５４ｇ）を得る。 聞Ｒ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．７５−２．０５　（２Ｈ，ｍ）、　２．２５ −２．５５　（２Ｈ。 ｍ）、　３．０４　（３Ｈ，ｓ）、　３．４５−３．６５　（ＩＨ，ｍ）、　３ ．９０−４．２０（４Ｈ，ｍ）、　４．６１　（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、　Ｊ＝５．５ ３Ｈｚ）、　５．１５−５．４０（３Ｎ、　ｍ）、　５．８０−６．１０　（２ Ｈ，ｍ）、　７．０２　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。 ７．３５−７．５５　（ＩＨ，ｍ）、　７．６４　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）へＰＣＩ 質量分析　３８７　（Ｍ　↓１）製造例３２−２） カリウム第三級ブトキシド（５，１４ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ０ｍｌ）中の溶液に、チオ安息香酸（５，３９ｍｌ）を−１０℃で滴下し、混合 物を水冷下で３０分間撹拌する。 （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（４−カルバモイル イミダゾール−１−イル）エチル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（ １１，８ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍｌ）中の溶液に、上記で 得られた溶液を加え、混合物を８５ないし９０℃で２時間撹拌する。反応混合物 を氷水（４００ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（２００ｍｌ）でミロ抽出する。 抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 真空中で溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（３００ｇ）クロマトグラフィー に付し、クロロホルムとメタノールの混合物（１９１、Ｖ／Ｖ）で溶出する。目 的化合物を含む両分を集め、真空中で溶媒を留去し、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリ ルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−［２−（４−カルバモイルイミ ダゾール−１−イル）エチルコビロリジン（６，３８ｇ）を得る。 Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．６５−１．９０　（ＩＨ，ｍ）、１． ９０−２．２０　（ＬＨ。 ｍ）、　３．３４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．２３Ｈｚ、比ＩＨｚ）、　３．９ ５−４．３０（５８，ｍ）、　４．６０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．５８Ｈｚ）、 　５．１５−５．４０　（２）１゜ｍ）、　５．８０−６．１０　（２Ｈ，ｍ） 、　７．０４　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．４０−７．６５　（５Ｈ，ｍ）、　 ７．８５−７．９５　（２Ｈ，ｍ）製造例３３−１） ２．３−ジヒドロイミダゾ［＋、　２−ｂ］ピラゾール（３，１４ｇ）のＮ、Ｎ −ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の溶液に、カリウム第三級ブトキシド（ ３，２３ｇ）を水冷下で撹拌しながら加え、混合物を同温度で１０分間撹拌する 。溶液を（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−（メタンス ルホニルオキシ）エチル１−４−トリチルチオピロリジン（１２，２３ｇ）のＮ 、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の溶液に室温で撹拌しながら加え、 混合物を５０ないし６０℃で２時間撹拌する。反応混合物を水（２００ｍｌ）に 注入し、酢酸エチル（ｔｏｏ　ｍｌ）でミロ抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリ ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムマドグラフィーに付し、ヘキサンと 酢酸エチルの混合物（１２、Ｖ／Ｖ）で溶出する。目的化合物を含む両分を集め 、真空中で溶媒を留去し、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２− ＋２−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）エチ ル−４−トリチルチオピロリジントリフルオロ酢酸塩（１１，２１ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．３０−１．７０　（２Ｈ，ｍ）、　２．１ ０−２．４０　（２Ｈ。 ｍ）、　３．４５−３．９０　（３Ｎ、　ｍ）、　４．００−４．１５　（２Ｈ ，ｍ）、　４．３５−４．７０　（２Ｈ，ｍ）、　５．　ＩＱ−５，４０（３Ｈ ，ｍ）、　５．７０−６．００　（ＬＨ。 ｍ）、　７．００−７．５５　（１７Ｈ，ｍ）製造例３３−２） （２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−（２，３−ジヒドロ イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）エチル−４−トリチルチオピロ リジン（１１，２ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ 酢酸（４０ｍｌ）とトリエチルシラン（４，１２ｍｌ）を水冷下で撹拌しながら 順次加える。混合物を室温で３０分間撹拌する。真空中で反応混合物から溶媒を 留去して残留物を得る。残留物をヘキサン（５０ｍｌ）で五目洗浄し、真空中で 濃縮する。生じた残留物をシリカゲル（２００ｇ）クロマトグラフィーに付し、 ヘキサンと酢酸エチルの混合物（１２、Ｖ／Ｖ）で溶出する。目的化合物を含む 両分を集め、真空中で溶媒を留去し、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ ニル−２−＋２−　（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１ −イル）エチル−４−メルカプトピロリジン（４，８２ｇ）を得る。 ＥＩ質量分析：　３２２　（Ｍ＋） 製産鯉工旦 製造例ｔｏ−３）と実質的に同様にして（！Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［２−（＋、２．３−　トリアゾー ル−１−イル）エチル］ピロリジン（５，０ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．９１　（ＩＮ、　ｂｒ）、　２．０９−２ ．２３　（ＬＨ，ｍ）。 ２．４１−２．６１　（２Ｈ，ｍ）、　３．０７　（３Ｈ，ｓ）、　３．５２− ３．５９　（ＩＨ。 ｍ）、　３．９６−４．１４　（２Ｈ，ｍ）、　４．４６−４．５３　（２Ｈ， ｍ）、　４．５９−４．６１　（２Ｈ，ｍ）、　５．１９−５．３５　（２Ｈ， ｍ）、　５．８４−６．０３　（ＬＨ。 ｍ）、　７．７０　（ＩＨ，ｓ）、　８．０１　（ＬＨ，ｓ）賑貞全快肚互 製造例４−１２）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−アセチルチオ−２−［２−（１、２，３−トリアゾール−１−イル ）エチル］ピロリジン（３，３９ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．６３　（ＩＨ，ｂｒ）、２．０４−２． ２２　（ＩＨ，ｍ）。 ２．３４　（３１（、ｓ）、　２．５１　（２１ｔ　ｂｒ）、　３．１５−３． ２５　（ＬＨ，ｍ）。 ３．８０−３．９７　（２Ｈ，ｍ）、　４．０６−４．１５　（ＬＨ，ｍ）、　 ４．４４−４．５１（２Ｈ，ｍ）、　４．５６−４．６０　（２ｔ（、ｍ）、　 ５．１９−５．３４　（２Ｈ，ｍ）。 ５．８３−６．００　（ｉｌｌ、　ｍ）、　７．７０　（ＬＨ，ｓ）、　７．７ ３　（ＬＨ，ｂｒ）製造例３５−１） 製造例１Ｏ−３）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［２−（ピラゾール−１−イル）エ チル］ピロリジン（４，２４ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．８１　（１１（、ｂｒ）、　２．０１− ２．１５　（ＬＨ，ｂｒ）。 ２．２５−２．４９　（２ｔｌ、　ｂｒ）、　３．０４　（３Ｈ，ｓ）、　３． ５０−３．５７　（ＬＨ。 ｂｒ）、　３．９２−４．２２　（４Ｈ，ｍ）、　４．６０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ −５，５Ｈｚ）。 ５．１４−５．３５（３Ｈ，ｍ）、　５．８４−６．０３　（ＩＨ，ｍ）、　６ ．２５　（ＩＨ。 ｔ、　Ｊ＝１．９Ｈｚ）、　７．４１−７．５３　（２ｔ（、ｍ）製造例３５− ２） 製造例＋４−２）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−アセチルチオ−２−［２−（ピラゾール−１−イル）エチル］ピロ リジン（８，４５ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ｃＤｃｉ３．　δ）　：　１．５１　（ＩＨ，ｂｒ）、　１．９８−２ ．１９　（ＬＨ，ｍ）。 ２．３２　（３Ｈ，ｓ）、　２．４７　（３Ｈ，ｂｒ）、　３．０７−３．２２ 　（ＬＨ，ｍ）。 ３．７７−３．９９　（２Ｈ，ｍ）、　４．０４−４．２４　（３Ｈ，ｍ）、　 ４．５６−４．６０（２）１．　ｍ）、　５．１８−５．３４　（２Ｈ，ｍ）、 　５．８３−６．０２　（１１（、ｍ）。 ６．２４　（ＩＨ，ｔ、　ｄ＝２．０ｏｚ）、　７．４８　（２Ｈ，ｂｒ）製造 例３６ （２Ｒ１４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリ ルオキシ−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（６３ｇ）と ４−ホルミルイミダゾール（１７，８ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ ００ｍｌ）中の溶液に、カリウム第三級ブトキシド（２０゜８ｇ）を少しずつ加 える。次に混合物を４５℃で２時間撹拌する。溶媒を留去して残留物を得、それ を酢酸エチル（１，５１）と水（２００ｍｌ）の混合物に溶解する。有機層を分 離し、ＩＮ塩酸（１００ｍｌ）と食塩水（３００ｍｌ　ｘ　３）で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、油状物を得て、それをシリカゲル（２ １）クロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（ＣＩないし１ ２ないし０，１）で溶出する。前者の活性画分を集め、真空中で濃縮して、（２ Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオ キシ−２−＋２−　（５−ホルミルイミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジ ン（１４゜９ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０２　（６Ｈ，ｓ）、　０．８０　（９Ｈ ，ｓ）。 １．７０−２．３０　（４Ｈ，ｍ）、　３．３０−３．６０　（２）１．　ｍ） 、　３．９５−４．１０（ＬＨ，ｍ）、　４．２０−４．４０　（３Ｈ，ｍ）、 　４．５０−４．５５　（２Ｈ，ｍ）。 ５．１０−５．３０　（２Ｈ，ｍ）、　５．７８−６．２７　（ＬＨ，ｍ）、　 ７．６１−７．７８（２Ｈ，ｍ）、　９．６８　（ＬＨ，ｓ）後者の活性画分を 集め真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第 三級ブチルジメチルシリルオキシ−２１２−（４−ホルミルイミダゾール−１− イル）エチル）ピロリジン（２２，４ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０２　（６Ｈ，ｓ）、　０．８０　（９Ｈ ，ｓ）。 １．５０−１．７０　（ＬＨ，ｍ）、　１．７９−２．００　（２Ｈ，ｍ）、　 ２．１叶２．３０（Ｉ）Ｉ、　ｍ）、　３．２８−３．５５　（２Ｈ，ｍ）、　 ３．９０−４．　ｔｏ　（２Ｈ，ｍ）。 ４．２５−４．３６　（ＬＨ，ｍ）、　４．５３−４．５７　（２１１，ｍ）、 　５．１５−５．３０（２１１，ｍ）、　５．７９−６．００　（１Ｎ、　ｍ） 、　７．５０−７．７５　（２Ｈ，ｍ）。 ９．８１　（ＩＨ，ｍ） ！藺致二旦 ジエチルカルバモイルメチルホスホネート（１２，７ｇ）とカリウム第三級ブト キシド（１３，９ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の溶液に、（２Ｒ ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ シ−２−１２−（４−ホルミルイミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジン（ ２４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液を４５℃で加える。 １時間撹拌後、反応混合物に水（３ｍｌ）を加える。溶媒を留去し、残留物を得 て、それを酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物に溶解する。有 機層を分離し、水（５０ｍ１ｘ２）と食塩水（５０ｍｌ　ｘ　２）で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、油状物を得て、それをシリカゲル（ ５００ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混合物 （１０’ｌ）で溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４− 第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［２−＋４−　（２−カルバモイルエ チニル）イミダゾール−１−イル）エチル］ピロリジン（１３，８７ｇ）を得る 。 聞Ｒ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．３８　（６Ｈ，ｓ）、　０．８５　（９Ｈ， ｓ）。 １．５０−１．７５　（ｌｔｌ、　ｍ）、１．８０−２．１０　（２Ｈ，ｍ）、 　２．１７−２．３５（１，１（、ｍ）、　３．３３−３．５０　（２Ｈ，ｍ） 、　３．９０−４．２０　（３１（、ｍ）。 ４．３０−４．３５　（ＬＨ，ｍ）、　４．５０−４．６１　（２Ｈ，ｍ）、　 ５．１８−５．３４（２Ｎ９ｍ）、　５．５７　（２１１，ｂｒ　ｓ）、　５． ８３−６．０２　（ＬＨ，ｍ）。 ６．６１　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、　７．１１　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ ）、　７．５０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１５，０Ｈｚ）、　７．５１　（ＩＨ，ｂｒ 　ｓ）製造例３７−２） 製造例１：２−２）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカ ルボニル−２−［２−＋４−（２−カルバモイルエチニル）イミダゾール＋イル ）エチル］−４−ヒドロキシピロリジンを収−＄９６０％で得る。 Ｓ’ＭＲ（Ｃ［Ｘ：１３−ＭｅＯＤ、δ）　：　１．６０−２．５０　（４Ｈ， ｍ）、　３．３５−３．７０（２Ｈ，ｍ）、　３．９０−４．２０　（３Ｈ，ｍ ）、　４．３７　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。 ４．５６−４．６０　（２Ｈ，ｍ）、　５．２０−５．４０　（２Ｈ，ｍ）、　 ５．８０−６．０３（ＬＨ，ｍ）、　６．５７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．４Ｈ ｚ）、　７．１６　（ＬＨ，ｂｒｓ）、　７．４２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１５． ４７Ｈｚ）、　７．５７　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）製造例３７−３） 製造例２−３）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボ ニル−２−［２−（４−（２−カルバモイルエチニル）イミダゾ−ノー−１−イ ル）エチルコー４−メタンスルホニルオキシピロリジンを収率７２４％で得る。 ｍ）、　３．０４　（３Ｈ，ｓ）、　３．５０−３．６０　（ＬＨ，ｍ）、　４ ．０４　（４Ｈ。 ｍ）、　４．５９−４．６３　（２Ｈ，ｍ）、　５．２０−５．４０　（３１（ 、ｍ）、　５．６７（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　５．８０−６．０４　（ＩＨ，ｍ） 、　６．６３　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、７．１３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．５０　（ＬＨ，ｄ 。 Ｊ＝１５．０１ｌｚ）、　７．５３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）製造例１７−４） 製造例１９−２）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−ベンゾイルチオ−２−［２−＋４−（２−カルバモイルエチニル） イミダゾ−ルートイル）エチル］ピロリジンを収率８８％で得る。 ｈ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．７０−２．７０　（４８，ｍ）、　３． ２９−３．３８　（ＬＨ。 ｍ）、　４．００−４．２６　（５Ｈ，ｍ）、　４．５８−４．６２　（２Ｈ， ｍ）、　５．２２−５．３７　（２Ｈ，ｍ）、　５．６４　（２ｔ（、ｂｒ　ｓ ）、　５．８４−６．０４　（ＩＨ。 ｍ）、　６．６３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、　７．１４　（ＩＨ， ｂｒ　ｓ）。 ７．４０−７．９４　（７１（ｍ） 製造例３８−１） 製造例３７−１）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−４−第三級プチルンメチルーシリルオキシ−２−［２−（５−（２−カ ルバモイルエチニル）イミダゾール−１−イル）エチル〕ヒロリシンを収＄７６ 、０％で得る。 Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．３８　（６Ｈ，ｓ）、　０．８５　（９ Ｈ，ｓ）。 １．５５−１．７０　（ＬＨ，ｍ）、　１．８０−”！、０５　（２Ｈ，ｍ）、 　２．１０−２．２０（ＩＨ，ｍ）、３．３０−３．５０　（２Ｈ，ｍ）、　３ ．９５−４．１０　（３Ｈ，ｍ）。 ４．２７−４．３２　（ＩＨ，ｍ）、　４．５０−４．５５　（２Ｈ，ｍ＞、　 ５．１０−５．３０（２Ｈ，ｍ）、　５．７５−６．００　（ＬＨ，ｍ）、　６ ．３４　（ＬＨ，ｄ。 Ｊ＝１５．９）１ｚ）、７．３１−７．５４　（３Ｈ，ｍ）及刺≧駈互 製造例３７−２）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−２−［２−（５−（２−カルバモイルエチニル）イミダゾール−１−イ ル）エチ／；１−４−ヒドロキシピロリジンを収’＄８２％で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．６０−２．４０　（４１（、ｍ）、　３． ０５　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。 ３４０−３．７０　（２Ｈ，ｍ）、４．００−４．１０　（３Ｈ，ｍ）、　４． ３７　（ＩＨ。 ｂｒ　ｓ）、　４．５５−４．６０　（２Ｈ，ｍ）、　５．１５−５．３５　（ ２Ｈ，ｍ）。 ５．８０４０２　（ＬＨ，ｍ）、　６．２２　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　６．６４ 　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１５．３５Ｈｚ）、７．１５（ＬＨ，ｂｒｓ）、７．３５（ＬＨ，ｓ）、７ ．４４（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊ＝１４．９２Ｈｚ）、　７．５０−７．６４　（Ｉ Ｈ，ｍ）製造例３８−３） 製造例３７−３）と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカル ボニル−２−［２ｉ５−（２−カルバモイルエチニル）イミダゾール−１−イル ）エチル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジンを収率２７．５％で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．８０−２．０４　（２Ｈ，ｍ）、　２．２ ５−２．６０　（２Ｈ。 ｍ）、　３．０５　（３Ｈ，ｓ）、　３．５（ｈ３．６５　（ＬＨ，ｍ）、　３ ．９０−４．２０（４Ｈ，ｍ）、　４．６０−４．６３　（２Ｈ，ｍ）、　５． ２０−５．４０　（３Ｈ，ｍ）。 ５．８３−６．０３　（ＩＨ，ｍ）、　６．３７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．８ ８Ｈｚ）、　７．４１（ＩＨ，ｓ）、　７．４８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．８ ０Ｈｚ）、　７．６１　（ＬＨ，ｓ）艶創忙脂旦 製造例３７−４）と実質的に同様にして（２，Ｒ，４５）−１−アリルオキシカ ルボニル−４−ヘンジイルチオ−２−ｆ２−１５−　（２−カルバモイルエチニ ル）イミダゾール−１−イＩし）エチル］ビロリンンを収１９０９％で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．６７−１．８０　（ｌｔｔ　ｍ）、　１ ．９９−２．１８　（ＬＨ。 ｍ）、　２．３５−２．８０　（２Ｈ，ｍ）、３．２５−３．４０　（ＬＨ，ｍ ）、　４．００−４．３０　（５Ｈ，ｍ）、　４．５８−４．６！　（２Ｈ，ｍ ）、　５．２０−５．３５　（２Ｈ。 ｍ）、　５．８３−６．０３　（ＩＨ，ｍ）、　６．４１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ １５．８Ｈｚ）。 ７．３０−８．００　（８Ｈ，ｍ） 製造例３９ ジエチル＝１＝エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−ホスホネ ート（０，７５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ブチル リチウム（ｎ−ヘキサン溶液中１゜６６Ｎ）　（１，５６ｍｌ）を−６０℃で加 える。−７０℃で１時間撹拌後、混合物に、（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシ カルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ヨードメチル）ピ ロリジン（１，０ｇ）のテトラヒドロフラン中の溶液を一６０℃で加える。０℃ で２０分間撹拌後、混合物にローブチルリチウム（３，１２ｍｌ）を−７０℃で 加える。混合物を０℃に徐々に加温し、水（２０ｍｌ）を加えて反応を停止させ 、酢酸エチル（５０ｍｌ　ｘ　３）で抽出する。合わせた有ｆｉ層を食塩水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル （７０ｍｌ、）クロマトグラフィーに付し、ｈ−ヘキサンと酢酸エチル（１゜１ ）の混合物で溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第 三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（４−ピリジルメチル）ピロリジン（２ ７０ｍｇ）を得る。 ＼’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．００　（６Ｈ，ｓ）、　０．８３　（９ Ｈ，ｓ）、１．６−２．０（２Ｈ，ｍ）、　２．７−２．９　（１８，ｍ）、　 ３．０−３．５　（３Ｈ，ｍ）、　４．１−４．４　（２Ｈ，ｍ）、　４．６− ４．７　（２１＋１ｍ）、　５．１−５．４　（２Ｈ，ｍ）。 ５．８−６．１　（ＩＨ，ｍ）、　７．０−７．２　（２Ｈ，ｍ）、　８．５− ８．６　（２Ｈ。 ｍ） 製造例４０ ジエチル−１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−ホスホネ ーｈ（２４ｇ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）中の溶液に、ローブチルリ チウム（ｎ−ヘキサン溶液中ｌ。 Ｆｉ６Ｎ）　（５０ｍｌ）を−５０℃で加える。−７０℃で３０分間撹拌後、ｌ 見合物に、（２５，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルー４−第三級ブチルジ メチルシリルオキシ−２−ホルミルピロリジン（２０ｇ）のテトラヒドロフラン （４０ｍｌ）中の溶液を一５０℃で加える。−７０℃で３０分間撹拌後、反応混 合物を室温まで徐々に加温する。室温で８時間撹拌後、混合物に水（２００ｍｌ ）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（４００ｍｌ、２００　ｍｌ　ｘ　２） で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（８８０ｍｌ）クロマトグラフィーに けし、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：　ｌ）で溶出して、（２Ｒ，４ Ｒ：ｌ−１・−アソルオキシ力ルボニルー４−第三級プチルジメチルシリルオキ シ−２−（４−ピリジルメチル）ヒ泊リジン（２５，４４ｇ）を得る。 皐ＩＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．００　（６Ｈ，ｓｌｌ、　０．８３　（９ Ｈ，ｓ）、１．６−２．０（２Ｈ，ｍ）、　２．７−２．９　（ＩＨ，ｍ）、　 ３．０−３．５　（３Ｈ，ｍ）、　４．１−４．４　（２Ｈ１ｍ）、　４．６− ４．７　（２Ｈ，ｍ）、　５．１−５．４　（２Ｈ，ｍ）。 ５．８−６．１　（ＩＨ，ｍ）、　７．０−７．２　（２Ｈ，ｍ）、　８．５− ８．６　（２Ｈ。 ｍ） 製造例４ｌ−１） 製造例＋５−１）と実質的に同様にして１−ｔ（２Ｓ、　４Ｒ）−１−ヘンシル −４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イルｌ−１−（ ３−ピリジル）メタノールを収率７４％で得る。 ＮＭＲ（Ｃ２０，δ）　：　−０，０７−０（６１１，ｍ）、　０．７９　（４ ，５Ｈ，ｓ）、　０．８４（４，５Ｈ１ｓ）、　１．　ｌ−２，５（３Ｈ，ｍ） 、　２．８−３．８　（４Ｈ，ｍ）。 ４．０−４．９　（２１４，ｍ）、　７．２−７．４　（６Ｈ，ｍ）、　７．６ −８．６　（３Ｈ。 ｍ） 製造例４ｌ−２） 製造例１５−２）と実質的に同様にして１．１（２Ｓ、　４Ｒ）−１−アリルオ キシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２− イルｌ−１−（３−ピリジル）メタノールを収率５３％で得る。 Ｓ’ＭＲ（Ｃ２０，δ）　−０，０３−０，０２（６ｔｌ、　ｍｌ、　０．８３ 　（９Ｈ，ｓ）。 １．５−２．１　（３Ｈ，ｍ）、　２．５−３．１　（ＩＨ，ｍ）、　３．３− ３．７　（２Ｈ。 ｍ）、４．０−４．５（２Ｈ，ｍ）、４．６−４．８（２Ｈ，ｍ）、５．１−５ ．４（２Ｈ，ｍｌ、　５．８−６．１　（ＩＨ，ｍ）、　７．２−７．４　（Ｉ Ｈ，ｍ）、　７．６−７．８　（ＩＨ，ｍ）、　８．５−８．７　（２Ｈ９ｍ） （４Ｒ，５５，６５）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル −３−［（２Ｓ、　４５）　−２−（（Ｅ）　−２−（１−■ チル−３−ピリジニオ）ビニル）ピロリジン−４−イル］チオー７−オキソー１ −アザビシクロ［３，２゜０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ヨウｆヒ物（ １，１１，ｇ）、２０％水酸化パラジウム炭（０，９ｇ）、０．１Ｍ燐酸緩衝液 （ｐＨ＝６．５．５０ｍ１）と水（５０ｍｌ）の溶液を、水素の常圧下にて室温 で４時間撹拌する。触媒を濾去後、真空中で濾液から溶媒を留去する。残留物を 非イオン吸着樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０４（４０ｍｌ）クロマトグラフィー に付し、水（１２０ｍｌ）と５％アセトン水溶ｉ＆（２４０ｍｌ）で溶出する。 目的化合物を含む両分を集め、溶媒を留去し、残留物（３０ｍｌ）を得る。残留 物をイオン交換樹脂「アンバーリスト＾−２６（Ｃ１−型、商標、ローム及ハー ス辻製）Ｊ　（１０−ｍｌ）に通し、水（７０ｍｌ）で溶出する。溶出物を凍結 乾燥して、（＝ＩＲ１５５，６５）−６−［（ＩＲ）−１−とドロキシエチル］ −４−メチル−３−［（２Ｒ，４５）−２−ｆ２−（ｌ−メチル−３−ピリジニ オ）エチル）ピロリジン−４−イル］チオーフーオキソ−１−アザビシクロ［３ ，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（４９２ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌノ′５−ル）　：　１７４０−１７３５．　１５７０−１５５０ｃｍ　 ’窟Ｒ（Ｃ２０，δ）　：　１．２４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．１９Ｈｚ）、　 １．３１　（：ｌＬ　ｄ。 Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、　１．７０−１．８３　（ｌｔｌ、　ｍ）、　２．１５− ２．３６　（２Ｈ，ｍ）。 ２．７６−３．０６　（３Ｈ，ｍ）、　３．３５−３．５０　（３Ｈ，ｍ）、　 ３．６７−３．８９（２Ｈ，ｍ）、　３．９９−４．０９　（ＩＨ，ｍ）、　４ ．２２−４．２９　（２Ｈ，ｍ）。 ４．３９　（３Ｈ，ｓ）、　８．００　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ：６．２２Ｈｚ、　 Ｊ＝８．０ＯＨｚ）。 ８．４５　（１，Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．１９Ｈｚ）、　８．６７　（ＬＨ，ｄ、　 に６．０７Ｈｚ）。 ８．７６　（ＩＨ，５） ＦＡＢ質量分析　４３２．２　（〜ｌ＋）実施例１−２） （４Ｒ，５Ｓ、　６５）　−３−［（２５，４Ｓ）　−２−［（Ｚ）　−２−ｉ ｌ−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−３−ピリジニオ）ビニル］ヒ ロリジンー４−イル］チオ−６４（ＩＲ）−＋−ヒドロキシエチル］−４−メチ ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］へ７ト２−エン−２−カルボ ン酸塩化物（４９０ｍｇ）と燐酸緩衝液（ｐＨ＝６．５）　（３０ｍｌ）中の２ ０％水酸化ハラジウム炭（０，５ｇ）の溶液を水素の常圧下にて室温で４時間撹 拌する。触媒を濾去後、真空中で濾液から溶媒を留去する。残留物を非イオン吸 着樹脂「ダイアイ７ンＨＰ−２０Ｊ　（４０ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、 水（１２０ｍｌ）と５）アセトン水溶液（２４０ｍｌ）で溶出する。目的化合物 を含む両分を集め、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物（３０ｍｌ）をイオ ン交換樹脂「アンバーリスト＾−２６（ＣＩ−型、商欅、ローム＆ハース社製） 」に通し、水（１５０ｍｌ）で溶出する。溶出物を凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ 、６５）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−ｉｌ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバ モイルメチル）−３−ビリジニ第１エチル］ピロリジン−４−イルコチオ−６− （（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ クロ［３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（１４８ｍｇ）を 得るや ＩＲ（ヌノ゛ミール）　：　１７３０．　１６５０−１６３０．　１５８０−１ ５４０．　１１４０　ｃｍ　’ＮＭＲ（Ｄ２０．　δ）　：　１．２３　（３Ｈ ，ｄ、　Ｊ２７．１９）１ｚ）、　１．２９　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．３６Ｈｚ）、　１．６５−１．８５　（ｌｉｔ、　ｍ）、　２．１５− ２．３５　（２Ｈ，ｍ）。 ２．７８−３．００　（ｌｔｌ、　ｍ）、　２．９８−３．０５　（ＩＨ，ｍ） 、　３．０２　（３Ｈ。 ｓ＞、　３．１７　（３１＋、　ｓ）、　３．３０−４．３５　（８Ｈ，ｍ）、 　５．７２　（：Ｑ＋。 ｓ）、　８．０８　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．１２Ｈｚ、　Ｊ＝８．０６＋Ｉｚ ）、　８．５１−８．７５（３１１，ｍ） ＦＡＢ　Ｗ！に分析　５０３．２　（Ｍ＋）実施例２−】） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｉ（ＩＲ）−１−ヒドロキ シエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル （１，９６ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）中の溶液に、ロジウム（ＩＩ）オクタ ノエート（５２ｍｇ）を窒素流中還流下で加える。混合物を３０分間進流し、真 空中で溶媒を留去して残留物を得る。残留物をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶 解し、窒素雰囲員にてＯないし５’Ｃで冷却する。溶液に、ジフェニルホスホロ クロリゾ−ト（１，４５ｍｌ、）と１〜．へ−ジイソプロピル−ルーエチルアミ ン（１，２７ｍｌ）を順次加え、混合物を同じ条件で３時間撹拌する。 一方、（２Ｒ，４Ｓ）　−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２ −［２−（ピリジン−３−イル）エチル１ヒロリジン（：１．１１ｇ）のアセト ニトリル（３０ｍｌ）の混合物中の溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタ ノール溶ｉ（ｌ　（１，７９ｍｌ）を〜２０ないし一１０℃で滴下し、混合物を 同温度で１０分間撹拌する。反応混合物を上記の溶液１こ氷冷下で撹拌しながら 加えろ。混合物を同温度で２時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍ ｌ＞と水（５０ｍｌ）を撹拌しながら加える。有限層を分離し、飽和塩化ナトリ ウム水溶液でミロ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去 する。生じた残留物をシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィー、二付し、ク ロロホルムとアセトン（４，１、Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出する。目的化合物を含 む画分を集め、真空中で溶媒を留去し、（４Ｒ，５５゜６５）−３−［（２Ｒ， ４５）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋２−（ピリジン−３−イル）エチ ル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］− ４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］へブドー２−エン− ２−カルボン酸アリル（１，８４ｇ）を得る。 ＩＲにエート）　：　ｌ７６０．　１６９０．１４０５．　＋３２５．　１２１ ５．　１１２０　ａｍ　’ｈ’ｋｌＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．２６　（３ Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、１．３３　（３）１゜ｄ、　Ｊ：６．２３Ｈｚ ）、１．６５−２．１０　（２Ｈ，ｍ）、　２．２０−２．９０　（６Ｈ。 ｍ）、　３．１５−３．７０　（４Ｈ，ｍ）、　３．８５−４．４５　（４Ｈ， ｍ）、　４．５０−４．９０　（４Ｈ，ｍ）、　５．２０−５．５５　（４Ｈ， ｍ）、　５．８０−６．１０　（２Ｈ。 ｍ）、７．１５−７．３５　（ＩＨ，ｍ）、　７．５５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、 　８．４４（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１ −ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタ ン酸アリル（９，３５ｇ）の酢酸エチル（９４ｍｌ）中の溶液に、ロジウム（Ｉ Ｉ）オクタノエート（１２３ｍｇ）を加え、溶液を３０分間還流する。溶媒を留 去し、残留物をアセトニトリル（９４ｍｌ）に溶解する。溶液に、ジフェニルホ スホロクロリデート（７，２３ｍｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルア ミン（６，３５ｍｌ）と４−（Ｎ、Ｎ−ｕメチルアミノ）ピリジン（３９ｍｇ） を水浴冷却下で順次加え、溶液を４時間撹拌する。 一方、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヘンジイルチオ−２ −（３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン（１５，２ｇ）のメ タノール中の溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（７，９２ ｍｌ）を水浴冷却下で滴下し、溶液を同温度で２時間撹拌する。酢酸（２，１８ ｍｌ）を加える二とにより反応混合物の反応を停止させる。次に＼、＼−ジメチ ルアセトアミド（２０ｍｌ）を加え、混合物を真空中で濃縮する。残留物を酢酸 エチルに溶解し、食塩水（５０ｍｌ　ｘ　２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥する。溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）を加え、真空中で 濃縮する。残留物をアセトニトリル（９４ｍｌ）に溶解する。前者の溶液に、後 者の溶液とジイソプロピルエチルアミン（６，６２ｍｌ）を水浴冷却下で順次滴 下し、溶液を１２時間冷蔵庫内に静置させる。 反応混合物に酢酸エチル４２００　ｍｌ）を加え、溶液を水（２００ｍｌ　ｘ　 ２）と食塩水（２００ｍｌ　ｘ２）で洗浄する。水洗液を酢酸エチルＬ１００　 ｍｌ　ｘ　ｌ）で抽出し、有機層を食塩水（１００ｍｌ　ｘ　ｌ）で洗浄する。 有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残留物をシリカ ゲル（２９０ｇ）クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンの混合 物（１１、Ｖ／Ｖ）で溶出し、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）− １−７リルオキシカルボニルー２［３−（イミダゾール−１−イル）フロヒル） ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４− メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２− カルボン酸アリル（１０，４ｇ）を淡黄色固形物として得る。 ＮＩＩＲ（ＣＤＣ１３，２００ＳＩＨｚ、δ）　’　１．２５　（３Ｈ，ｄ、　 Ｊ＝７．２１１ｚ）、　１．３６（３１１，ｄ、　Ｊ＝６．２１１ｚ）、　１． ４６−２．６５（’ｔ■、　ｍｌ、　３．０６−３．６６（４１１，ｍ）、　３ ．８０−４．３３　（６Ｈ，ｍ）、　４．５６−４．８６　（４１１，ｍ）、５ ．２２−５．４９　（４Ｈ９ｍｌ、　５．９０−６．０４　（２Ｈ，ｍ）、　６ ．９１　（Ｉｌｌ。 ｓ）、　７．０６　（ｌｉｔ、　ｓ）、　７．４９　（ＩＨ，ｓ）実施例２−３ ） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｆ（ＩＲ）−１−とドロキ シエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル〕−３−オキソペンタン酸アリル （３，７６ｇ）の酢酸エチル（３８ｍｌ）中の溶液に、ロジウム（１■）オクタ ノエート（５０ｍｇ）を窒素流中室温で撹拌しながら加える。混合物を３０分間 還流する。溶液を室温まで冷却し、真空中で溶媒を留去して残留物を得る。残留 物をアセトニトリル（３８ｍｌ）で溶解する。溶液に、ジフェニルホスホロクロ リゾ−ｈ　（２，７８ｍｌ）ときバージイソプロピル−＼−エチルアミン（２， ４５ｍｌ）を０ないし５℃で撹拌しながら順次加え、溶液を同温度で３時間撹拌 する。 一方、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシ力ルボニルー４−アセチルチオ−２− ［２−（イミダゾール−１−イル）エチル１ヒロリジン（４，５４ｇ）のメタノ ール（４５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）の混合物中の溶液に、２８ ％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（２，９７ｍｌ）を水冷下で撹拌しな がら滴下し、溶液を同温度で３０分間撹拌する。反応混合物に酢酸（０８０ｍｌ ）を加え、真空中で溶液から溶媒を留去する。生した残留物を酢酸エチルと水の 混合物に溶解する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 真空中で溶媒を留去して残留物を得る。残留物をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド （３８ｍｌ）に溶解する。二の溶液とＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミ ン（２，６７ｍｌ）を、上記で得られた溶液に水冷下で撹拌しながら順次加え、 溶液を冷蔵庫内に１２時間静置させる。溶液を水に注入し、酢酸エチルとテトラ ヒドロフランの混合物（１’１．　Ｖ／Ｖ）で抽出する。有機層を食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物を シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムｚムとメタノールノ 混合物（２０：１．Ｖ／Ｖ）で溶出し、（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（２Ｒ ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２ベイミダゾール−１−イル） エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル コー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン −２−カルボン酸アリル（４，７４ｇ）を得る。 隅！Ｒ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．２５　（３１１，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ ）、１．３６　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．５９　（ＬＨ，ｂｒ）、１．９６　（ＩＨ，ｂｒ）、　 ２．４８（３Ｈ，ｂｒ）、　３．２１−３．３０　（３Ｈ，ｍ）、　３．５４− ３．６１　（ＩＩＩ、　ｍ）。 ４．０４　（４Ｈ，ｂｒ）、　４．２１−４．２８　（２Ｈ，ｍ）、　４．５８ −４．８８　（４Ｈ。 ｍ）、　５．２３−５．４９　（４Ｈ，ｍ）、　５．８４−６．０４　（２Ｈ， ｍ）、　６．９８（ＩＨ，ｂｒ）、７．０７　（ＩＨ，ｓ）、　７．５２　（Ｉ Ｈ，ｓ）実施例２−４） 実施例２−１）と実質的に同様にして（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３ Ｓ）−３−ｔ（ｌＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−２− イル］−３−オキソベンクン酸アリル（２，９４ｇ）をロジウム（１１）オクタ ノエート（３９ｍｇ）と、次にジフェニルホスホロクロリデート（２，１７ｎ＋ １）および（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−アセチルチオ− ２−［２−（ピリジン−４−イル）エチル１ヒロリジン（４，３５ｇ）と順次反 応させ、（４Ｒ，５Ｓ、６５）−３−［（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカル ボニル−２−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピコリジン−４−イルコチ オ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１− アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸アリル（１，４５ ｇ）を得る。 ＳＮＲ（ＣＤＣｌ２．　６）　：　１．２７　（３１イ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ） 、１．３６　＜３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．６５−１．９８　（２Ｈ，ｍ）、　２．３４−２．６９ 　（４Ｈ９ｍ）。 ３．２０−３．３９　（２Ｈ，ｍ）、　３．５９−３．８１　（２Ｈ，ｍ）、　 ３．９７−４．２７（４Ｈ，ｍ）、　４．５７−４．８８　（４Ｈ，ｍ）、　５ ．１０−５．４９　（４Ｈ，ｍ）。 ５．８３−６．０６　（２Ｈ，ｍ）、　７．１６　（２Ｈ，ｂｒ）　８．４８　 （２Ｈ，ｄ。 実施例２−１）と実質的に同様にして（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３ Ｓ）−３−＋（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−２− イル］−３−オキシベンタン酸アリル（３，０ｇ）をロジウム（Ｉ１１オクタノ エート（７９ｍｇ）と、次にジフェニルホスホロクロリデート（２，２１ｍ１） および（２Ｒ１４５）−１−アリルオキシカルボニル−４−アヤチルチオ−２− ［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ヒロリジン（４，４１ｇ）と順次反応さ せ、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニ ル−２−＋２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ− ６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザ ビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（２，５３ｇ ）を得ろ。 ＩＲ＜ニート）　：　１７６０．　＋６９０．　１５９５．　１５４０　ｃｒｎ 　’めＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．２６　（３１１，ｄ、　、Ｊ＝７．１８ Ｈｚ）、１．３６　（３１１゜ｄ、　Ｊ＝６．２６Ｈｚ）、　１．６０−２．９ ０　（ｔｏｌｌ、　ｍ）、　３．１０−４．４０　（８Ｈ。 ｍ）、　４．５６　（２Ｈ，ｄ、　に５．５１Ｈｚ）、　４．６０−４．９０　 （２Ｈ，ｍ）。 ５．１０−５．５５　（４Ｈ，ｍ）、　５．８０−６．０５　（２Ｈ，ｍ）、　 ７．０５−７．３０（２Ｈ，ｍｌ、　７．６１　（ＩＨｌｄｔ、　Ｊ＝１．８３ ）１ｚ、　Ｊ＝７．６７Ｈｚ）、　８．５Ｌ（ｌｔｔ　ｄ、　Ｊ＝４．０７Ｈｚ ） 実施例２−６） （４Ｒ）−２−ジアノ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３１（ＩＲ）−１−ヒドロキシ エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキシベンタノエートアリ ル（２，１５ｇ）の酢酸エチル（２２ｍｌ）中の溶液に、ロジウム（ＩＩ）オク タノエート（５７ｍｇ）を窒素気流中還流下で加える。混合物を３０分間３流し 、真空中で溶媒を留去して残留物を得る。残留物をアセトニトリル（２２ｍｌ） に溶解し、窒素雰囲気下にて０ないし５℃に冷却する。溶液に、ジフェニルホス ホロクロリデート（＋、　Ｆｉ９　ｍｌ）とへ、＼−ンイソブコビルー＼−エチ ルアミン（１，４０ｍｌ）を順次加え、混合物を同し条件で３時間撹拌する。 一方、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ア七チルチオ＝１−アリルオキシカルボニル−２− ［２−（＋−メチルイミダゾール−２−イル）エチル］ピロリジン（３，１９ｇ ）のアセトニトリル（３２ｍｌ）中の溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メ タノール溶液（１，８２ｍｌ）を−ＩＯないし０℃で滴下し、混合物を同温度で １０分間撹拌する。反応混合物とＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）を 、上記の溶液に水冷下で撹拌しながら加える。ａ合物を同１１度で２時間撹拌す る。反応混合物に、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を撹拌しながら 加える。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液でミロ洗浄し、無水硫酸マ グネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（２ ００ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとアセトンの混合物（１９１ 、Ｖ／Ｖ）で溶出する。目的化合物を含む両分を集め、真空中で溶媒を留去し、 （４Ｒ，５５，６５）　−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（２−（］−］メチルイミダゾールー２−イルエチル）ピロリジン−４− イルコチオ（）−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキ ソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル （２，１１ｇ）を得る。 ＩＲ（Ｚ−ト）　：　１７６０．　１７００、１６８０．　１５４０　ｃｍ−’ 聞Ｒ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．２５　（３Ｈ）、１．３５　（３１１゜ｄ 、　Ｊ−６，２３Ｈｚ）、　２．１０−２．８０　（５ｆｔ　ｍ）、　３．０５ −３．５５　（４Ｈ。 ｍ）、　３．５９　（３Ｈ，ｓ）、　３．８０−４．３５　（４Ｈ，ｍ）、　４ ．４５−４．９０（４Ｈ，ｍ）、　５．１０−５．５０　（４Ｈ，ｍ）、５．７ ５−６．０５　（２Ｈ，ｍ）。 ６．８０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．２ｔ４ｚ）、６．９０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１． ２Ｈｚ：１実施例３−１） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−Ｌ−アリルオキシカルボニル− ２−＋２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６− ［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ クロ［３，２，０］　ヘプト２−エン−２−カルボン酸アリル（１，８３ｇ）の アセトン（１０ｍｌ）中の溶液に、ヨードアセトアミド（１，８７ｇ）を撹拌し ながら加え、次に混合物を室温で２日間静置させる。真空中で反応混合物から溶 媒を留去し、真空中で１時間乾燥して、（４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｒ， ４Ｓ）〜ｌ−アリルオキシカルボニルー２１２−（１−カルバモイルメチル−３ −ピリジニオ）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒ ドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０３ ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（３，５５ｇ）を得る。二の 化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例３−２） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−＋３−（イミダゾール−１−イル）プロピル）ピロリジン−４−イルコチオ −６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−ア ザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（４，００ ｇ）のアセトン（２０ｍｌ）中の溶液に、ヨウ化メチル（４，５７ｍｌ）を室温 で加え、溶液を一晩静置させる。 溶媒を留去して、＜４Ｒ，５Ｓ、６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオ キシカルボニル−２−（３−（：ｌ−メチル−１−イミダゾリオ）７０ビル）ピ ロリジン−４−イル］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−＝ｉ− メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２− カルボン酸アリルヨウ化物（５，０１ｇ）を黄色固形物として得る。二の化合物 を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例コー３） 実施例３−１）と実質的に同様にして（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓン−３−［（２Ｒ， ４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２１３−（イミダゾール−１−イル）フ ロビル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ｌＲ）−１−ヒドロキシエチル ツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エ ン−２−カルボン酸アリル（４，８６ｇ）をアセトン（２４ｍｌ）中のヨードア セトアミド（３，３０ｇ）と反応させて、（４Ｒ，５Ｓ、６５）−３−［（２Ｒ ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋３−（３−カルバモイルメチル −１−イミダゾリオ）プロピル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ） −１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−７ｒキソ−１−アザビシクロ［３ ，２，Ｏｌヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（８，１６ｇ）を 得る。 実施例３−４） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−＋２−（イミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ− ６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザ ビシクロ［３，２，ｏ」ヘプト２−エン−２−カルボン酸アリル（６，９４ｇ） のアセトン（３５ｍｌ）中の溶液に、ヨウ化メチル（８，１４ｍｌ）を室温で撹 拌しながら加え、次に同温度で一晩静置させる。真空中で反応混合物から溶媒を 留去して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカ ルボニル−２−＋２−　（３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル）ピロリジン −４−イルコチオ−６−４（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７ −オキソ−１−アザビシクロ［３，２゜０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 アリルヨウ化物（８，８０ｇ）を得る。 二の化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例３−５） 実施例３−１）と実質的に同様にして（４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４ Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−１２−（イミダゾール−１−イル）エ チル）ヒ七リジンー４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］ ＋メチルー７−オキソ＋アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カ ルボン酸アリル（０，８４ｇ）をアセトン（４ｍい中のヨードアセトアミド（０ ，８８ｇ）と反応させて、　（４Ｒ，５Ｓ、６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１ −アリノーオキシカルボニル−−４・−メチル−７−オキソ−ｌ−アザビシクロ ：３．　２．　０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（１．７ ２　ｇ）を得る。 実施例３−６） 実施例３−１）と実質的に同様にして（４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４ Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋２−（ピリジン−４−イル）エチル −ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］＋メ チル−７−オキツートアザビシクロ［３．　２．　０］へブドー２−エン−２− カルボン酸アリル（１．４５ｇ）をアセトン（７．３ｍｌ）中のヨードアセトア ミド（１．　４９　ｇ）と反応させて、（４Ｒ，５５．６５）−３−［（２Ｒ， ４５）−１−アリルオキシカルボニル−２−１２−　（１−カルノくモイルメチ ル−４−ピリジニオ）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［　（ＩＲ） −ｔ−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクＯ　［３ ．　２．　０コヘプトー２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（４Ｒ，５５ ．６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋２−（ ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）− １−ヒドロキシエチル］ー４ーメ升レーア−オキソ−ｌ−アザビシクロＣ３．　 ２．　０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（３．３５ｇ）を、アセト ン（１６ｍｌ）中で実施例３−１）と実質的に同様にして反応させて、（４Ｒ， 　５Ｓ，　６Ｓ）−３−［　（２Ｒ，　４５）−１−アリルオキシカルボニル− ２−［２−［１−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カル／（モイルメチルピリジ ニオ］エチル］ヒロリジン＋イル］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．　２．　０３ヘフト２ −エン−２−カルボン酸アリルヨウ７７ｇ）を得ろ。 この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例３−８） 実施例３−２）と実質的に同様にして（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４ Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２ｉ２−（ピリジン−２−イル）エチル・ ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４− メチル−７−オキソ−１−アザビシクコＣ３，２，０］ヘプト−２−エン−２− カルボン酸アリル（１，５４ｇ）をヨウ化メチル（１，４０ｍｌ）と反応させて 、（４Ｒ，５５，６５）−３−［（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル −２−＋２−（１−メチル−２−ピリジニオ）エチル）ピロリジン−４−イルコ チオ−６−［（ＩＲＪ＋ヒドロキシエチル］十メチル−７−オ箪ソ＋アザビシク Ｃ２［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（１，５ ４ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）　：　１７６０．　１６８０．　１６３０．　１４０５　ｃｍ　 ’この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例３−９） 実施例３−１）と実質的に同様：二して（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ， ４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋２−（ピリジン−２−イル）エチ ル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＬＲ）−１−ヒドロキシエチル］− ４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン− ２−カルボン酸アリル（１，２３ｇ）をアセトン（６ｍｌ）中の２−ヨードアセ トアミド（１，２６ｇ）と反応させて、（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（２Ｒ ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋２−（１−カルバモイルメチル −２−ピリジニオ）エチル１ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１ −ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２， Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（１，６５ｇ）を得る。 この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例３−１０） （４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２１２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチル）ピロリジン−４−イル コチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ− １−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（３ ，５８ｇ）のアセトン（１７ｍｌ）中の溶液に、ヨードメタン（２，０５ｍ１） を室温で撹拌しながら加え、−晩静置させる。真空中で反応混合物から溶媒を留 去し、真空中で１時間乾燥して、（４Ｒ，５５，６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ） −１−アリルオキシカルボニル−２−＋２−（１，３−ジメチル−２−イミダゾ リオ）エチル）ピロリジン−４−イル］チオ−５−（（ＩＲ）−１−ヒトロチジ エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト− ２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（３，６８ｇ）を得る。 この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例３−１１） （４Ｒ，５５，６５）−３−［（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル− ２−ｆ２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチル）ピロリジン−４−イ ルコチオ−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ −１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（ １，０４ｇ）のアセトン（５ｍｌ）中の溶液に、ヨードアセトアミド（１，０６ ｇ）を室温で撹拌しながら加え、−晩静置させる。真空中で反応混合物から溶媒 を留去し、真空中で１時間乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（２Ｒ， ４５）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋２−　（３−カルバモイルメチル −ｌ−メチル−２−イミダゾールオ）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６ −［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ シクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２〜カルボン酸アリルヨウ化物（１， ３９ｇ）を得る。 ＩＲ（ニー））　：　１７５０．　１７００　（ｓｈ）、１６８０　ｃｍ　’こ の化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例４−１） （４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−＋２−（１−カルバモイルメチル−３−ピリジニオ）エチル）ビロリンシ ー４−イル］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７ −オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 アリルヨウ化物（３，５５ｇ）、トリフェニルホスフィン（８８ｍｇ）、酢酸（ ０，７７ｍ１）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（ １１７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）とエタノール（２５ｍｌ）との 混合物中の溶液に、水素化トリブチル錫（３，６３ｍｌ）を室温で撹拌しながら 滴下する。混合物を同温度で３０分間撹拌する。生じた沈殿物を濾過により集め 、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥し、水（５０ｍｌ） に溶解する。溶液を非イオン吸着樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０（商標、三菱化 成製）Ｊ　（１００ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水（３００ｍｌ）と５％ アセトン水溶液（６００ｍｌ）で溶出する。目的化合物を含む両分を集め、真空 中で溶媒を留去する。生じた残留物（５０ｍｌ）をイオン交換樹脂「アンバーリ ストＡ−２６（Ｃ１−型、商標、ローム＆ハース社製）１　（ｌｏｍｌ）に通し 、水（１５０ｍｌ）で溶出する。溶出物を凍結乾燥して、（４Ｒ，５５，６５） −６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［（２Ｒ，４Ｓ ）−２１２−（１−カルバモイルメチル−３−ピリジニオ）エチル）ピロリジン −４−イル］チオー７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エ ン−２−カルボン酸塩（ヒ物（３８３ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ス／’＝−ｋ）　：　１７４０．　１６９０．　＋５８０．　１３８０　 ｃｍ　’Ｓ’ＭＲ（Ｄ２０．　δ）　：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．１ ２Ｈｚ）、１．２６　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．３１Ｈｚ）、　１．７０−１．９０　（ＩＨ，ｍ）、　２．１０−２． ５０　（２Ｈ，ｍ）。 ２．７０−２．９５　（ＩＨ，ｍ）、　２．９５−４．３５　（９ｔｌ、　ｍ） 、　５．５２　（２Ｈ。 ｓ）、８．０９（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．３４ｔ（ｚ）、８．５７（ＩＨ，ｄ；Ｊ＝ ８．０５）、　８．７１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：６．０ＩＨｚ）、　８．７８　（ ＩＩＩ、　５）ＦＡＲ質量分析　４７．１．３　（＼１＋）実施例４−２） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ＞−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−！３−　（３−メチル−１−イミダゾリオプロヒル）ピロリジン−４−イル コチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ− １−アザビシクロ［３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ 化物（５１０ｇ）、トリフェニルホスフィン（１９５ｍｇ）、酢酸（１，ＩＩ　 ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（２５８ｍ ｇ）のテトラヒドロフラン（５１ｍｌ）とエタノール（５１ｍｌ）との混合物中 の溶液に、水素化トリブチル錫（４，８０ｍｌ）を室温で加え、混合物を３０分 間撹拌する。沈殿物を濾過により集め、テトラヒドロフランで十分に洗浄する。 固形物を水（５０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（５０ｍｌ　ｘ　２）で洗浄する 。溶液を約２０　ｍｌにａ縮し、非イオン吸着樹脂［ダイアイオンＨＰ−２０（ 商標、三菱化成製）４　（５００ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水と６％ア セトニ１−リル水溶液で溶出する。目的化合物を含む両分を集め、真空中で溶媒 を留去する。生じた残留物（３０ｍｌ）をイオン交換樹脂「アンバーリストＡ− ２６（Ｃ１−型、商標、ローム＆ハース辻製）Ｊ　（２５ｍｌ）に通し、水（７ ；　ｍｌ）で溶出する。溶出物を凍結乾燥して固形物を得る。固形物をｐＨ標準 緩衝溶液（ｐ１１＝６．８６．２０　ｍｌ）に溶解する。溶液を逆相シリカゲル ［クロマトレックスＯＤＳ　（商標、高上−ダビノン化学辻製）４　（２００ｍ ｌ）クロマトグラフィーに付し、ｐＨ標＄緩衝溶液（ｐＨ＝６．８６）とアセト ニトリルの混合物（５１、Ｖ／Ｖ）で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、 真空中で溶媒を留去する。生じた残留物（２０ｍｌ）を非イオン吸着樹脂「ダイ アイオンＨＰ−２０４（２００ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水と６％アセ トニトリル水溶液で溶出する。目的化合物を含む両分を集め、真空中で溶媒を留 去する。生じた残留物（５０ｍｌ）をｐＨ４，５となるように１′ＩＩ塩酸で調 整し、イオン交換樹脂［アンバーリスト＾−２６（Ｃ１−型０２５　ｍｌ、）］ に通し、水（７５ｍｌ）で溶出する。溶出物を凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、　 ６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−トヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［（２Ｒ， ４５）　−２−＋３−　（３−メチル−１−イミダゾリオ）フロヒル）ピロリジ ン−４−イル］チオー７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，０１ヘプト−２ −エン−２−カルボン酸塩化物（２，０５ｇ）を白色固形物として得侃ＩＲ（ヌ ン゛＝−ル）　：　１７２４．　１５７０　ｃｍ　’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２０ ０！１ｌＨｚ、δ）　：　１．２０　（３１１，ｄ、　Ｊ＝７．２１１ｚ）、　 １．２８（３Ｈ，ｄ、　、Ｊ：６．４Ｈｚ）、　１．５９−２．０８　（５Ｈ， ｍ）、　２．６７−２．８７（ＩＨ，ｍ）、　３．３５−３．４８　（３１１， ｍ）、　３．５９−３．７７　（２Ｈ，ｍ）。 ３．８９　（３８，ｓ）、　３．９４−４．１０　（ＬＨ，ｍ）、　４．１９− ４．３０　（４Ｈ。 ｍ）、７．４５　（ＩＨ，ｄ、、Ｈ，７１１ｚ）、７．４９　（ｉｌｌ、ｄ。 Ｊ−１，８１１ｚ）、　８．７５　（ＬＨ，ｓ）実施例４−３） 実施例４−１）と実質的に同様にして（４Ｒ，５５，６５）−３−［（２Ｒ，４ Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２ｉ３−（３−カルバモイルメチル−Ｌ− イミダゾリオプロビル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒ ドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（粗製８．１６　ｇ）を、テ トラヒドロフラン（６５ｍｌ）およびエタノール（６５ｍｌ）の混合物中のトリ フェニルホスフィン（２３４ｍｇ）、酢酸（１゜３３　ｍｌ）、テトラキス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（３０９ｍｇ）および水素化トリブ チル錫（５，７６ｍｌ）と反応させて、（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（２Ｒ ，４５）　−２−（３−（３−カルバモイルメチル−１−イミダゾリオ）プロヒ ル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］− ４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，ＯＦヘプト−２−エン− ２−カルボン酸塩化物（１，４’ｉ　ｇ）を得ろ。 ＩＲ（ヌノ′ヨール）　：　１７４０．１６８０、１５６０　ｃｍ　’、’ｖ’ ＭＲ（ＣＤＣ１３，２００ＭＨｚ、δ）　：　１．２２　（３ｔ（、ｄ、　Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）、　１．２９（３１１，ｄ、　Ｊ＝６．４）１ｚ）、　１．６０− ２．１０　（５Ｈ，ｍ）、　２．７１−２．８７（ＩＨ，ｍ）、　３．３１−３ ．５０　（３Ｈ，ｍ）、　３．６１−３．７８　（２Ｈ，ｍ）。 ３．９４−４．１２　（ＩＨ，ｍ）、　４．２０−４．３７　（４Ｈ，ｍ）、　 ５．１３　（２Ｈ。 ｓ）、　７．５３−７．５５　（ｌ）Ｉ、　ｍ）、　７．５９　（ＩＨ，ｄ、　 Ｊ＝１．７Ｈｚ）。 ８．９２　（ＩＨ，ｓ） 実施例４−４） （４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル −２−＋２−　（３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル）ピロリジン−４−イ ル］チ１−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ −１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨ ウ化物（８，８０ｇ）、トリフェニルホスフィン（０，６９ｇ）、酢酸（４，５ ０ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（０，６ ０ｇ）の、テトラヒドロフラン（８８ｍｌ）とエタノール（８８ｍｌ）との混合 物中の溶液に、水素化トリブチル錫（１４，１ｍｌ）を室温で撹拌しながら加え 、混合物を同温度で３０分間撹拌する。生じた沈殿物を濾過により集め、テトラ ヒドロフランで洗浄し、真空中で乾燥する。固形物を水（４５ｍｌ）で溶解する 。溶液をＩＮ塩酸でｐＨ６となるように調整し、非イオン吸着樹脂「ダイアイオ ンＨＰ−２０（商標、三菱化成製）１　（４４０ｍｌ）クロマトグラフィーに付 し、水と５％アセトン水溶液で溶出する。 目的化合物を含む両分を集め、真空中でｆＡ縮する。生じた残留物（３０ｍｌ） をイオン交換樹脂「アンバーリストＡ−２６（ＣＩ−型、商標、ローム＆ハース 社製）Ｊ　（４４ｍｌ）に通し、水で溶出する。溶出物を凍結乾燥して、（４Ｒ ，５Ｓ、６５）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３− ［（２ｔ＋、４ｓ）＝ｚ−ｉ２−（３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル）ピ ロリジン−４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０１ヘプ ト２−エン−２−カルボン酸塩化物（３，４９ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７４４　ｃｍ　’へＷＲ（Ｃ２０，δ）　：　１ ．２３　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝７．２）１ｚ）、ｌ、３０　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ−６，４１１ｚ）、１．６５−１．７９　（ＩＨ，’ｍ）、　２．４１−２． ５２　（２Ｈ，ｍ）。 ２．７２−２．７９　（１１（、ｍ）、　３．３４−３．５０　（３Ｈ，ｍ）、 　３．５７−３．７４（２１１，ｍ）、　３．９１　（３Ｈ，ｓ）、　４．０２ 　（ＩＨ，ｂｒ）、　４．２１−４．４０（４Ｈ，ｍ）、　７．４９　（ｌ）Ｉ 、　ｄ、　Ｊ＝１．７１（ｚ）、　７．５６　（ＬＨ，ｄ。 Ｊ＝１．７Ｈｚ）、　８．８１　（ＩＨ，ｓ）実施例４−５） 実施例４−１）と実質的に同様にして（４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４ Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋２−（３−カルバモイルメチル−１ −イミダゾリオ）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６〜［（ＩＲ）−１− ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ ｌヘプト２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（１，７２ｇ）を、テトラヒ ドロフラン（１１ｍｌ）とエタノール（１１ｍｌ）の混合物中のトリフェニルホ スフィン（８３ｍｇ）、酢酸（０，５４ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホス フィン〉パラジウム（０）　（７３ｍｇ）と水素化トリブチル錫（１，７０ｍｌ ）とに反応させて、（４Ｒ，５Ｓ、　６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２ −（３−カルバモイルメチル−１−イミダゾリオ）エチル）ピロリジン−４−イ ルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ −１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸塩化物（０ ，２３ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　’　１８６５．　１７４５ｃｍ　’ＮＭＲ（Ｃ２０，δ １１　：　１．２３　（３１１，ｄ、Ｊ＝７．２１１ｚ）、　１．３０　（３Ｈ ，ｄ。 Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　１．６９−１．８３　（ＩＩＩ、　ｍ）、　２．４１−２ ．６３　（２Ｈ，ｍ）。 ２．７２−２．８７　（ＩＨ，ｍ）、　３．３４−３．．５０　（３）！、　ｍ ）、　３．６５−３．８３（２Ｈ，ｍ）、　３．９５−４．　ｌｌ　（ＬＨ，ｍ ）、　４．１６−４．２９　（２１１，ｍ）。 ４．４３　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．６，０６　５．１４　（２１（、ｓ）、　７ ．６０　（２）１゜ｄ、　Ｊ：１４．５Ｈｚ）、　８．９８　（ＩＨ，５）ＦＡ ａｉｆｔ分析　４６４　（Ｍ＋） 実施例４−６） 実施例４−１）と実質的に同様にして（４Ｒ，５Ｓ、　６５）−３−［（２Ｒ， ４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋２−（＋−カルバモイルメチル− ４−ピリジニオ）エチル）ピロリジン−４−イルツーチオ−６−［（ＩＲ）−１ −ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２， ＯＦヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（２，９４ｇ）を、テト ラヒドロフラン（１５ｍｌ）とエタノール（１５ｍｌ）の混合物中のトリフェニ ルホスフィン（１４０ｍｇ）、酢酸（０，９２ｍｌ）、テトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（０）　（１２４ｍｇ）と水素化トリブチル錫（２， ８８ｍｌ）と：こ反応させて、（４Ｒ，５５，６５）−６−［（ＩＲ）−１−ヒ ドロキシエチル］−４−メチル−３−［（２Ｒ，４５）−２−＋２−（１−カル バモイルメチル−・１−ピリジニオ）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−７ −オキソ−１−アザビンクコ［３２，ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩 化物（３０９ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌノ゛＝−ル）　：　１６３７．　１６８５．　ｌ−，４８ｃｍ　’凋Ｒ （Ｃ２０，δ）　：　１．２１　（３１１，ｄ、　Ｊ＝７゜３１１ｚ）、１．３ １　（３Ｈ，ｄ。 、Ｉ＝６．０Ｈｚ）、１．７５−１．８５　（ＩＨ，ｍ）、　２．２４−２．３ ８　（２Ｈ，ｍ）。 ２．７７−２．９２　（ｉｌｌ、　ｍ’）、　３．０９−３．１７　（２Ｈ，ｍ ）、　３．３５−３．４７（２）１．　ｍ）、３゜６７−３．９１　（３１（、 ｍ）、　４．０５−４．２６　（３Ｂ、　ｍ）。 ３．４８　（２Ｈ１ｓ）、　８．０３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ：５．３Ｈｚ）、　８ ．７０　（２Ｈ。 ｄ、　Ｊ＝５．３１１ｚ） ＦＡＢ　’Ｉｔ量分析　４７５０１＋）実施例４−７） 実施例４−１）と実質的に同様にして（ＪＲ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４ Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−［１−ｆＮ−（２−ヒドロキシ エチル）カルバモイルメチル）−３−ピリジニオ］エチル］ヒ冶リジン−４−イ ルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ −１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ 化物（４，７７ｇ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）とエタノール（５０ｍ ｌ）の混合物中のトリフェニルホスフィン（１６２ｍｇ）、酢酸（１，４２ｍｌ ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（２８６ｍｇ） および水素化トリーローブチル錫（６，６６ｍｌ）とに反応させて、（４Ｒ，５ ５，６５）−６−［（ＩＲ）−１−とドロキシエチル］−３−［（２Ｒ１４Ｓ） −２−［２−１１Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル−チル）−３−ヒ ゛リシニオコエチル］ヒ゛ロリジン−４−イル］チオー４−メチル−７−オキソ 〜１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（ １，３８ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７５０−１７２０．　１６７０−１６４０　ｃｍ 　’■Ｒ（Ｃ２０，δ）　：　１．２４　（３Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝７．１８Ｈｚ） 。 １．３２　（３Ｈ，ｄ、　、Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、　１．７２−１．８７　（Ｉ Ｈ，ｍ）。 ２．１９−２．４０　（２ｔｔ　ｍｌ、　２．７８−２．９３　（ＩＨ，ｍ）。 ３．０７　（２ｔ（、ｔ、　Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、　３．３４−４．３０　（１ ２Ｈ，ｍ）。 ５．３２　（２Ｈ，ｓ）、　８．１１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．１５Ｈｚ、　Ｊ ＝８．０７Ｈｚ）。 ８．６０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８．２３Ｈｚ）、　８．７４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ ＝６．１ｌＨｚ）。 ８．８１　（ＩＨ，５） ＦＡＲ質量分析　５１９．２　（Ｓ！　）実施例１−８） 実施例１６−２）と実質的に同様にしテ（４Ｒ，５Ｓ、６５）−３−［（２Ｒ， ４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２１２−（１−メチル−２−ピリジニオ ）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−エ チルロー４−メチルーフーオ午ソー１−アザビシクロ［３，２，０］へブト２− エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（１，５４ｇ）を、テトラヒドロフラン（ １６ｍｌ）とエタノール（１６ｍｌ）の混合物中の、トリフェニルホスフィン（ ５９ｍｇ）、酢酸（０，５２ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（ｏ）　（７８ｍｇ）および水素化トリーローブチル錫（２，４２ｍｌ ）とに反応させて、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＬＲ）−１−ヒドロキシエ チル］−４−メチル−３−（（２Ｒ。 ・Ｉｓ）　−２−＋２−　（１−メチル−２−ピリジニオ）エチル）ピロリジン −４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２− エン−２−カルボン酸塩化物（２６２ｍｇ）を得る。 ＩＲ（Ｘ）’＝−４）　：　１７４０−１７２０．　１６３０−１６１０．　１ ５８０　ｃｍ　’ｂ’ＭＲ（Ｃ２０，δ）　：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ ７．２０Ｈｚ）、　１．３０　（３８，ｄ。 Ｊ：６．３５Ｈｚ）、１．７０−１．９５　（ＩＨ，ｍ）、　２．２５−２．５ ５　（２Ｈ，ｍ）。 ２．８０−３．００　（ＩＨ，ｍ）、　３．２０−４．２７　（ＩＩＨ，ｍ）、 　４．３２　（ＩＨ。 ｓ）、　７．９０　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝６．４８Ｈｚ）、　７．９８　（ＩＨ， ｄ。 Ｊ＝８．０２Ｈｚ）、　８．４７　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７．２３Ｈｚ）、　８． ７５　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝６．１２Ｈｚ） ＦＡＢ質量分析　４３２．１（〜１＋）実施例４−９） 実施例４−１）と実質的に同様にして（４Ｒ，５Ｓ、　６５）−３−［（２Ｒ， ４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−１２−（１−カルバモイルメチル− ２−ピリジニオ）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１− ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ ｌヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（１，６５ｇ）を、テトラ ヒドロフラン（１６ｍｌ）とエタノール（１６ｍｌ）の混合物中の、トリフェニ ルホスフィン（６０ｍｇ）、酢酸（０，５２ｍｌ）、テトラキス（トリフェニル ホスフィン）・１ラジウム（ｏ）　（７９ｍｇ）とおよび水素化トリーｎ−ブチ ルＪｉ（２，４４ｍｌ）どに反応さセ−ｃ’、Ｃ４Ｈ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（２Ｒ，４Ｓ）　−２−＋２−　（１ −カルバモイルメチル−２−ピリジニオ）エチル）ピロリジン−４−イル］チオ ＝４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクＣ：［：１２．０］ヘプト２−エン −２−カルボン酸塩化物（１８１ｍｇ）を得ろ。 ＴＲ（ヌノ′三−ル）　：　１７５０−１７３０．　１６９０．　１６３０．　 １５８０　ｃｍ　’ＮＭＲ（Ｃ２０，δ）　１　１．２２　（３Ｈ，ｄ、Ｊニア 、０９ｔ（ｚ）、１．２９　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．３２Ｈｚ）、　１．６０−１．９０　（ＩＨ，ｍ）、　２．２０−２． ６０　（２Ｈ，ｍ）。 ２．６５−４．３０　（ＩＩＨ，ｍ）、５．２０−５．７０　（３Ｈ，ｍ）、　 ７．９５−８．１５（２１１，ｍ）、　８．３４　（ＬＨ，ｂｒ　ｄ、　Ｊ＝８ ．０５Ｈｚ）、　８．５０−８．９５（２Ｈ，ｍ） ＦＡＢ質量分析　４７５．１　ＣＭ＋）実施例４−１ｏ） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ２４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ダゾリオ）エチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．　２．　０］ ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（３．６８ｇ）、トリフェニ ルホスフィン（１４１　ｍｇ）、酢酸（１．２３　ｍｌ）とテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）　（１８６　ｍｇ）のテトラヒドロフラン （４０　ｍｌ）とエタノール（４０　ｍｌ）の混合物中の溶液に、水素化トリー ｎ−ブチル錫（５．　７７　ｍｌ）を室温で撹拌しながら滴下する。混合物を同 温度で３０分間撹拌する。生じた沈殿物を濾過により集め、テトラヒドロフラン （６０　ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥し、水（５０　ｍｌ）に溶解する。溶液 を、非イオン吸着樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０　（商標、三菱化成製）」、　 （ｔｏｏ　ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水（２００　ｍｌ）と５％アセト ン水溶液（７００　ｍｌ）で溶出する。目的化合物を含む両分を集め、真空中で 溶媒を留去する。生じた残留物（５０　ｍｌ）をイオン交換樹脂「アンバーリス トＡ−２６（Ｃｌ−型、商標、ローム及ハース辻製）４　（２０　ｍｌ）に通し 、水（１５０　ｍｌ）で溶出する。溶出物を凍結乾燥して固形物を得る。固形物 をｐＨ標準緩衝溶液（ｐＨ：Ｆ＋．　８６、２０　ｍｌ）に溶解するう溶液を逆 相シリカゲル「クロマトレックスＯＤＳ（商標、富士ーダビソン化学社製）Ｊ　 （１００　ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、ｐＨ標準緩衝溶液（ｐＨ＝６．　 ８６）とアセトニトリルの混合物（５：ｌ，　Ｖ／Ｖ）で溶出する。目的化合物 を含む両分を集め、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物（４０　ｍｌ）を非 イオン吸着樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０Ｊ　（８０　ｍｌ）りＯ？トゲラフイ ーに付し、水（２００　ｍｌ）と５％アセトン水溶液（６００　ｍｌ）で溶出す る。目的化合物を含む両分を集め、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物（５ ０　ｍｌ）をイオン交換樹脂［アンバーリストＡ−２６（Ｃｌ−型）Ｊ　（２０ ｍｌ）に通し、水（１００　ｍｌ）　テ溶出する。溶出物を凍結乾燥して、（４ Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−＋２−（１．３−ジメチル−２ −イミダゾリオ）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−（（ＩＲ）−１− ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．　２． 　ＯＦヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（９０４　ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７４０．　１５８０−１５７０．　１１３０　ｃ ｍ　’ｔｑｌＪＲ　（Ｃ２０，　δ）　：　１．２４　（３Ｈ．　ｄ，　Ｊ＝７ ．１７Ｈｚ）、　１．３０　（３Ｈ，　ｄ。 Ｊ：６．３１Ｈｚ）、　１．７０−１．８８　（ＬＨ，　ｍ）、　２．１０−２ ．４０　（２Ｈ，　ｍ）。 ２、７９−３．５５　（６Ｈ，　ｍ）、　３．７４　（ＬＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝６ ．７５１＋ｚ。 Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、　３．８５　（６Ｈ，ｓ）、　３．８６−４．３５　（４ Ｈ，　ｍ）、　７．３６（２Ｈ，　ｓ） ＦＡＢ質量分析　４３５．２　（Ｍ＋）実施例４−１１） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ．４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−　＋２−　（３−カルバモイルメチル−１−メチル−２−イミダゾリオ）エ チル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］ −４−メチル−７−オキソ−ｌ−アザビシクロ［３．　２．　０］ヘプト−２− エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（１．３９ｇ）、トリフェニルホスフィン （５０　ｍｇ）、酢酸（０．４４　ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィ ン）ハラジウム（０）　（６６　ｍｇ）の、テトラヒドロフラン（１４　ｍｌ） とエタノール（１４　ｍｌ）の混合物中の溶液に、水素化トリーｎ−ブチル錫（ ２．　０５　ｍｌ）を室温で撹拌しながら滴下する。混合物を同温度で３０分間 撹拌する。生じた沈殿物を濾過により集め、テトラヒドロフラン（３０　ｍｌ） で洗浄し、真空中で乾燥し、水（３０　ｍｌ）に溶解する。溶液を、非イオン吸 着樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０　（商標、三菱化成製）」（５０　ｍｌ）クロ マトグラフィーにけし、水（ｔｏｏ　ｍｌ）と５％アセトン水溶液（５００　ｍ ｌ）で溶出する。目的化合物を含む両分を集め、真空中で溶媒を留去する。生じ た残留物（５０　ｍｌ）をイオン交換樹脂「アンバーリスト計２６（Ｃｌ−型、 商標、ローム及ハース仕製）」（１０　ｍｌ）に通し、水（１５０　ｍｌ）で溶 出する。溶出物を凍結乾燥して、（４Ｒ，　５Ｓ，　６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４ Ｓ）−２１２−（３−カルバモイルメチル−１−メチル−２−イミダゾリオ）エ チル）ピロリジン−１−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］ −４−メチル−７−オキソ−ｌ−アザビシクロ［３２、０］ヘプト−２−エン− ２−カルボン酸塩化物（１３１　ｍｇ）を得る。 ＩＲ　（ヌノ゛ヨール）　：　１７４０，　１６８５．　１５８０　ａｍ　’Ｎ ＷＩＲ　（Ｃ２０．δ）　：　１．２３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２１Ｈｚ） 、　１．２９　（３１１，　ｄ。 Ｊ＝６．３５）、　１．６５−１．８５　（Ｉｌｌ，　ｍ）、　２．００−２． ３５　Ｃ７Ｈ，　ｍ）。 ２、７５−３．５０　（６Ｈ，　ｍ）、　３．７１　（Ｉｌｌ，　ｄｄ，　Ｊ＝ ６．５８１１ｚ。 Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、　３．９１　（３Ｈ．　ｓ）、　４．００−４．３５　（ ３Ｈ．　ｍ）、　５．１２（２１＋，　ｓ）、　７．４３　（ｌｔｌ．　ｄ．　 Ｊ：２．ｌＩｌｚ）、　７．４７　（ＩＩＩ，　ｄ。 Ｊ＝２．　１Ｈｚ） ＦＡＢ質量分析　４７８．１　ＣＭ　）害尼干帰 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−＋３−（イミダゾール−ｌ−イル）プロピル）ピロリジン−４−イルコチオ −６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア ザビシクロ［３．　２．　０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１． ００　ｇ）、トリフェニルホスフィン（４８　ｍｇ）、酢酸（０．２７４　ｍｌ ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）ノ（ラジウム（０）　（６４　ｍｇ ）のテトラヒドロフラン（１０　ｍｌ）とエタノール（１０　ｍｌ）との混合物 中の溶液に、水素化トリブチル錫（１．　１９　ｍｌ）を室温で加え、溶液を同 温度で３０分間撹拌する。５０　ｍｌの酢酸エチルを加え、沈殿物を濾過により 集める。固形物を酢酸エチルで上方に洗浄する。固形物を水（３０　ｍｌ）に溶 解し、酢酸エチル（２０　ｍｌ　ｘ　２）で洗浄する。水溶液を約１０　ｍｌに ａ縮し、非イオン吸着樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０　（商標、三菱化成製）４ 　（１００　ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水と１０％アセトニトリル水溶 液で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去する。生じた 残留物（２０　ｍｌ）をイオン交換樹脂［アンバーリスト＾−２６　（ＣＩ−型 、商標、ローム及ハーフ社ｉ）１　（５　ｍｌ）に通し、水（１５　ｍｌ）で溶 出する。溶出物を凍結乾燥して、（４Ｒ，　５５，　６Ｓ）　−６−［（ＩＲ） −＋ーヒドロキシエチル］−３−［（２Ｒ，　４ｓ）−２−＋３−（イミダゾー ル−１−イル）プロピル）ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチルーフ−オキ ソ−１−アザビシクロ（３．　２．　０３ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩 酸塩（４６７　ｍｇ）を淡黄色固形物として邊る。 ＩＲ（ヌノ゛ミール）　：　１７４０．　１５７０　ｃｍ　’Ｓ’ＬＩＲ　（Ｃ ＤＣｌ２，　２００Ｍｔｌｚ，　δ）。　１．２２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７． ２Ｈｚ）。 １、３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５６−１．９８　（５Ｈ， 　ｍ）、　２．６８−２、８４　（ＩＨ，　ｍ）、　３．３３−３．５３　（３ Ｈ，　ｍ）、　３．６０−３．６９　（２Ｈ。 ｍ）、　３．９４−４．０８　（ｉｌｌ，　ｍ）、　４．１５−４．２９　（４ １ｔ　ｍ）、　７．１８（ＩＨ．　ｓ）、　７．３０　（ＩＨ，　ｓ）４８．０ ３　（ＩＨ，　ｓ）実施例６−１） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，　３Ｓ）−３１（ＩＲ）−１−ヒドロキ シエチル）−４−オキソアセチジン−２−イル１−３−オキソペンタン酸アリル （２．０６　ｇ）の酢酸エチル（２０　ｍｌ）中の溶液に、ロジウム（Ｉ＋）オ クタノエート（２７　ｍｇ）を室温で撹拌しながら加える。混合物を３０分間還 流する。溶液を室温に冷却し，真空中で溶媒を留去して残留物を得る。残留物を アセトニトリル（２０　ｍｌ）に溶解する。溶液にジフェニルホスホロクロリデ ート（１．　５３　ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ＝エチルアミン（１． ３４　ｍｌ）を０ないし５℃で撹拌しながら順次加え、混合物を同温度で３時間 撹拌する。一方、（２Ｓ，　４５）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカル ボニル−２−（２−オキソ−４−メチルビペラジン−１−イル）メチルピロリジ ン（３．２４　ｇ）の、メタノール（３２　ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３５ 　ｍｌ）との混合物中の薄液に、２鴎ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（ １．９３　ｍｌ）を水冷下で撹拌しながら滴下し、混合物を同温度で３０分間撹 拌する。反応混合物を同温度で３０分間撹拌する。反応混合物に酢酸（０．　５ ７　ｍｌ）を加え、真空中で混合物から溶媒を留去する。生じた残留物を酢酸エ チルと水の混合物に溶解する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、真空中で溶媒を留去して残留物を得る。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルア セトアミド（２０ｍｌ）に溶解する。二の溶液とＮバージイソプロピル−Ｎ−エ チルアミン（２０ｍｌ）を、上記のように得た溶液に水冷下で撹拌しながら順次 加え、混合物を冷蔵庫内に１２時間静置させる。混合物を水に注入し、酢酸エチ ルとテトラヒドロフランの混合物（１：＋，　Ｖ，／Ｖ）で抽出する。有機層を 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生 じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムとメタ ノールの混合物（１５土Ｖ／Ｖ）で溶出し、（４Ｒ１５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（ ２５，４５）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−オキソ−４−メチルピ ペラジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イル］チＴ−６−［（ＩＲ）−ヒ ドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ へブドー２−エン−２−カルボン酸アリル（１，６４ｇ）を得る。 聞Ｒ（ＣＤＣ１３，δ）：　１．２６　（３Ｈ，ｄ、　Ｊニア、２Ｈｚ）、１． ３５　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．９８　（３Ｈ，ｂｒ）、２．３３　（３Ｈ，ｓ）、２． ４３−２．６５（６Ｈ，ｍ）、　３．１１　（２１Ｌ　ｓ）、　３．２２−４． ２６　（ＩＩＨ，ｍ）、　４．５９−４．８２　（４Ｈ，ｍ）、　５．２２−５ ．４９　（４Ｈ，ｍ）、　５．８８−６．０４　（２Ｈ。 ｍ） 実施例６−２） 実施例６−１）と実質的に同様にしテ（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３ Ｓ）−３−ｉ（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−２− イルコー３−オキソペンタノエートアリル（１，２８ｇ）を、ロジウム（ＩＩ） オクタノエート（１７ｍｇ）と、ジフェニルホスホロクロリデート（０，９５ｍ １）および（２５，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル− ２−（４−アリルオキシカルボニル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル ピロリジン（２，４１ｇ）とに順次反応させて、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［ （２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシカルボ ニル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イルコチオ− ４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］へブト−２−エン− ２−カルボン酸アリル（１，９９ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　６）＋　１．２２−１．３６　（６Ｈ，ｍ）、１．８４ −１．８８　（ＩＨ。 ｍ）、２．４７−２．６２　（３Ｈ，ｍ）、　３．２３−３．７０　（９Ｈ，ｍ ）、　４．１０−４．２７　（５Ｈ，ｍ）、　４．５８−４．８０　（６Ｈ，ｍ ）、　５．２１−５．４９　（６Ｈ。 ｍ）、　５．８７−６．０７　（３Ｈ，ｍ）実施例７−１） （４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）　−３−［（２５，４５）−１−アリルオキシカルボニ ル−２−（４−メチル−２−オギソビベラジンー１−イル）メチルピロリジンー ・１−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７ −オキシー１−アザビシクロ［：１．２．０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸 アリル（０，８０ｇ）を、テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）とエタノール（８ｍ ｌ）の混合物中のトリフェニルホスフィン（７５ｍｇ）、酢酸（０，４９ｍｌ） 、テトラモス（トリフェニルボスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ）および 水素化トリブチル錫（１，５３ｍｌ）と実施例７−１）と実質的に同様にして反 応させて、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１Ｊ＝ドロキシエチル］＋ メチル−３−［（２Ｓ、　４Ｓ）−２−（４−メチル−２−オキソアゼチジン＋ イル）メチルピロリジン−４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３ ，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（０，４０ｇ）を得る。 ＭＲ（Ｄ２０．　δ）：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１． ３０　（３Ｈ４ｄ。 Ｊ＝６．３１１ｚ）、　１．６９−１．８５　（ＩＨ，ｍ）、　２．４３　（３ Ｈ，ｓ）、　２．５４−２．９６　（３Ｈ，ｍ）、　３．２４−３．７６　（９ ）ｔ、　ｍ）、　３．９６−４．０６　（３ｔ（。 ｍ）、　４．２０−４．２８　（２１！、　ｍ）実施例７−２） 実施例７−１）と実質的に同様にして（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４ Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２（４−アリルオキシカルボニル−２−オ キソ上ベラジン−ｌ−イル）メチルピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ ）−１−ヒドロキシエチル］＋メチルー７−オギソ＋アザビシクロ［３゜２．０ ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１，９９ｇ）を、テトラヒドロフ ラン（２ｏ　ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）の混合物中のトリフェニルホスフ ィン（２４７ｍｇ）、酢酸（１，６２ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（０）　（２１８ｍｇ）および水素化トリブチル錫（５，０８ ｍｌ）に反応させて、（４Ｒ，５５，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ エチル］−３−［（２Ｓ、　４Ｓ）−２−’（２−オキソピペラジン−１−イル ）メチルピロリジン−４−イルコチオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ クロ［３，２，０］へブト２−エン−２−カルボン酸（０，５４ｇ）を得る。 １１ヌノ゛ヨール）：　１７５２ｃｍ　’ｈ’ＭＲ（Ｄ２０．　δ）：　１．２ ３　（３）１．　ｄ、　Ｊ＝７．２）１ｚ）、１．３０　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　１．６６−１．８２　（ＬＨ，ｍ）、　２．６６−２．８ １　（ＩＨ，ｍ）。 ３．０６−３．１４　（２Ｈ，ｍ）、　３．２１−３．６７　（９Ｈ，ｍ）、　 ３．９３−４．０４（３Ｈ，ｍ）、　４．２０−４．３２　（２８，ｍ）。 ＦＡＲＷ！分析４２５　（Ｍ　） 書瀝遼胆 （４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｓ、　４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（２−オキソ−４−メチル　ラシンー１〜イル）メチルピロリジン−４− イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキ ソ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘブト２−エン−２−カルボン酸アリル（ ０，８３８ｇ）のアセトン（４ｍｌ）中の溶液に、ヨウ化メチル（０，９２ｍｌ ）を室温で撹拌しながら加え、混合物を同温度で一晩静置させる。真空中で反応 混合物から溶媒を留去し、（４Ｒ，５Ｓ。 ６Ｓ）−３−［（２５，４５１−１−アリルオキシカルボニル−２−（４，４− ジメチル−２−オキソピペラジノ）メチルピロリジン−４−イルコチオ−６−： （ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク ロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（１，０５ ｇ）を得る。 この化合物を次の行程の原ト）化合物として直ちに使用する。 ヘラジノ）メチルヒ泊りジン−・１−イルコチオ−６’−［（ＩＲ）−１−ヒド ロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘ プト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（１，０５ｇ）、トリフェニル ホスフィン（７８ｍｇ）、酢酸（０，５１ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（０）　（６９ｍｇ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ ）とエタノール（１０ｍｌ）との混合物中の溶液に、水素化トリブチル錫（１， ６０ｍｌ）を室温で撹拌しながら加え、混合物を同温度で３０分間撹拌する。生 じた沈殿物を濾過により集め、テトラヒドロフランで洗浄し、真空中で乾燥する 。固形物を水（５ｍｌ）で溶解する。溶液をＩＮ塩酸でｐｌ（６となるように調 整し、非イオン吸着樹脂［ダイアイオンＨＰ−２０（商標、三菱化成製）４　（ ５０ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水と５％アセトン水溶液で溶出する。 ［１的化合物を含む両分を集め、真空中でａ縮する。生じた残留物をイオン交換 樹脂「アンバーリストＡ−２６（Ｃ１−型、商標、ローム及ハーフ社製）Ｊ　（ ２ｍｌ）に通し、水で溶出する。溶出物を凍結乾燥して、（４Ｒ，５５，６Ｓ） 　−３−［（２Ｓ、　４Ｓ）　−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピペラ ジノ）メチルピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ チルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２ −エン−２−カルボン酸塩化物（２５９ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌノ゛ミ〜ル）：　１６５５．　１７５０　ｃｍ　’Ｓ’％ｌＲ（０２０ ，δ）１．２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．３０　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　１．７２−１．８７　（ＩＨ，ｍ）、　２．７２−２．８ ７　（ＩＨ，ｍ）。 ３．１５−１．５０　（ＩＯＨ，ｍ）、　３．６６−３．７６　（２Ｈ，ｍ）、 　３．８９−４．３８（ＩＯＨ，ｍ） ＦＡＢ質量分析４５３　（Ｍ＋） 実施例ＩＯ 実施例２と実質的に同様にして（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ４−ベンゾイルチオ−２−（２−ピリジルメチル）ピロリジン（５，３ｇ）がら 、（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４ｓ）Ｌｔ−アリルオキシカルボニ ル−２−（２−ピリジルメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ） −１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３， ２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（ｏ、ｃ＋２ｇ）を得る。 ＴＲ（ＣＨＣＬ３）　：　３３００．１７４５．４６８０　ｃｍ　’実施例１１ （４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（２−ピリジルメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）− １−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク０　［３， ２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（０，９２ｇ）のアセトン（ １３，８ｍｌ）中の溶液に、室温でヨードメタン（１，０９ｍｌ）を加える。混 合物を５日問撹拌し、減圧下で溶媒を留去して、（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３− ［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋（１−メチル−２−ピ リジニオ）メチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ キシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプ ト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物を含む残留物を得る。その残留物 を実施例３−１）の後半部分と実質的に同様に処理して、（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ ）−３−［（２尺、４Ｓ）−２−（１−メチル−２−ヒ°リジニオ）メチルピロ リジン−４−イル］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチ ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カル ボン酸塩化物（１２６ｍｇ）を得る。 ＴＲ（ヌノ゛ヨール）　：　３６００−３０００．　１７２５．　１５７０．　 １４４５　ｃｍ　’Ｎ！１１Ｒ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．２３　（３Ｈ， ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．３０　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　１．３５−１．６０　（０，５Ｈ，ｍ）、　２．０５−２ ．２０　（ＬＨ。 ｍ）、　２．５５−２．８５　（０，５Ｈ，ｍ）、　２．９０−３．１０　（Ｉ Ｈ，ｍ）。 ３．２０−３．５０　（６Ｈ，ｍ）、　３．６０−４．０５　（２Ｈ，ｍ）、　 ４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ）、　４．３３　（３Ｈ，ｓ）、　７．９０　（ ＩＬ　ｄｄ、　Ｊ＝５．９および７．９Ｈｚ）、　８．０２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ ＝７．５Ｈｚ）、　８．４７　（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ＝７．５および７．９Ｈｚ）、　８．７５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５．９Ｈｚ） ＦＡＢ質量分析：　４１８．２　（Ｍ（１）＋実施例１２ 実施例ＩＯと実質的に同様にして（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４５） −Ｌ−アリルオキシカルボニル−２−（３−ピリジルメチル）ピロリジン−４− イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４＝メチル−７−オキ ソ−１−アザビシクロ［３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル を得る。 ＩＲ（ＣＨＣＬ３．δ）　：　３３００．１７５０．１６８０　（ａｍ　’）Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．２１　（３Ｈ１ｄ、　Ｊ＝６．４１１Ｚ） 、　ｌ、３５　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．６−１．８　（ＬＨ，ｍ）、　２．１−２．６　（２１ １ｍ）、　２．８−３．０　（ＩＨ，ｍ）、　３．１−３．５　（４Ｈ，ｍ）、 　３．９−４．３　（３Ｈ，ｍ）。 ４．６−５．０　（５Ｈ，ｍ）、　５．２−５．６　（４Ｈ，ｍ）、　５．８− ６．１　（２Ｈ。 ｍ）、　７．２−７．４　（ＬＨ，ｍ）、　７．４−７．６　（ｌｌｔ　ｍ）、 　８．４−８．６実施例１１と実質的に同様にして（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）　− ３−［（２Ｒ，４５）　−２−（１−メチル−３−ピリジニオメチル）ピロリジ ン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル− ７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン 酸塩化物を得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７４０ｃｍ　’１ｔ（−１１＋’ＭＲ（０２０， δ）　：　１．２１　（３）１．　ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．２９　（３ Ｈ。 ｄ、Ｊ＝６．４１（ｚ）、１．５−１．７　（ＩＨ，ｍ）、　２．５−２．７　 （ＩＨ，ｍ）。 ３．２−３．６　（３１（、ｍ）、　３．７−４．０　（２Ｈ，ｍ）、　４．１ −４．３　（２Ｈ。 ｍ）、　４．３９　（３１１，ｓ）、　８．０２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−８，０ および６．０Ｈｚ）、　８．４９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　８．７ ２　（ＬＨ，ｄ。 Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　８．８０　（ＬＨ，ｓ）実施例１Ｏと実質的に同様にして （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−（４−ピリジルメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１ −ヒドロキシエチル］−４＝メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２， Ｏｌヘプト２−エン−２−カルボン酸アリルを収率２５％で得る。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　＋　３３５０．１７５０．１６８０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ ＣＤＣ１３，δ）　：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．４ｔ（ｚ）、　１． ３５　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ：６．２Ｈｚ）、　１．６−１．８　（ｉｔ（、ｍ）、　２．２−２．５　（ ＩＨ，ｍ）、　２．６−３．０　（２Ｈ，ｍ）、　３．１−３．５　（４Ｈ，ｍ ）、　３．８−４．３　（４８，ｍ）。 ４．５−４．９　（４）１．　ｍ）、　５．１−５．５　（４Ｈ，ｍ）、　５． ８−６．１　（２Ｈ。 ｍ）、　７．０−７．３　（２ｔＬ　ｍ）、　８．４−８．５　（２Ｈ，ｍ）実 施例１４−２） 実施例＋１と実質的に同様にして定量的に（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（２ Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（ｌ−メチル−４−ピリジニオ メチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−Ｅ　（ＩＲ）　−１−ヒドロキシエ チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２− エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物を得る。 ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　３３００．１７４０．１６８０　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｃ Ｉ）Ｃ１３，δ）　：　１．２５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　１．３ １　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．６−１．８　（ＩＮ、　ｍ）、　２．５−２．７　（ｌ Ｈ，ｍ）、　３．１−３．８　（６Ｈ，ｍ）、　３．９−４．４　（４Ｈ，ｍ） 、　４．５８　（３Ｈ，ｓ）、　４．５−４．９　（４Ｈ，ｍ）、　５．２−５ ．６　（４Ｈ，ｍ）、　５．８−６．１　（２ｔ（、ｍ）。 実施例１３と実質的に同様にして（４Ｒ，５５，６Ｓ）　−３−［（２Ｒ，４Ｓ ）　−２−（１−メチル−４−ｅリジニオメチル）ピロリジン−４−イルコチオ −６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア ザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物を収率２１ ％で得る。 ＩＲ（ヌ／゛ヨール）　：　１７４０ｃｍ　’Ｓ’ＭＲ（Ｄ２０．　δ）　：　 １．２１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．３０　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　１．４−１．６　（ＩＨ，ｍ）、　２．５−２．７　（Ｉ Ｈ，ｍ）、　３．０−４．０　（８Ｈ，ｍ）、　４．１−４．３　（：Ｈ，ｍ） 、　４．３４　（３Ｈ，ｓ）、　７．９６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ：６．０Ｈｚ）、　 ８．６８　（２ｔ１．　ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）質量分析（ＦＡＲ＋　１）；　 ４１８　（〜１４１−　ＨＣＩ）実施例＋５−１） 実施例１０と実質的に同様にして（４Ｒ，５Ｓ、　６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（ｌ−メチルイミダゾール−２−イルメ チル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］ −４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン− ２−カルボン酸アリルを収率５８４％で得る。 ｈ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．２４　（３ｔ（、ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ ）、ｌ。３５　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ−６，２Ｈｚ）、１．８２−２．５４　（２Ｈ，ｍ）、　２．５４−２．７８ 　（ＩＨ，ｍ）。 ２．７８−３．０４　（ｌｉｔ　ｍｌ、　３．１９−３．６２　（５Ｈ，ｍ）、 　３．６２　（３１（。 ｓ）、　３．８３−４．５０　（４１１，ｍ）、　４．５９−４．８７　（４Ｈ ，ｍ）、　５．２１−５．４９　（４Ｈ，ｍ）、　５．８０−６．０４　（ＩＨ ，ｍ）、　６．８０　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１．２Ｈｚ）、　６．９３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．２Ｈｚ）ＦＡＢ−質量 分析（ｍ／ｚ）　：　５３１．３　（Ｍ＋）実施例＋５−２） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−（ｌ−メチルイミダゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−４−イルコチ オ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチルー７＝オキソ−１− アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１，２ ５ｇ）のア七トン（１２ｍｌ）中の溶液に、ヨウ化メチル（１，４７ｍｌ）を室 温で加える。混合物を同温度で３５時間撹拌する。真空中で反応ｌ見合物から溶 媒を留去して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキ シカルボニル−２−（１，３−ジメチル−２−イミダゾリオメチル）ピロリジン −４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７ −オキツートアザビシクロ［３゜２０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ ルヨウ化物（１，４９ｇ）を非晶質固形物として得る。 間Ｒ（ＣＤＣ１３，６）　：　１．２９　（３１（、ｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ）、 １．３３　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．９７−２．１３　（ＩＨ，ｍ）、　２．１５−２．５７ 　（ＩＨ，ｍ）。 −２，８１−３，５０（ＬＨ，ｍ）、　３．２２−３．５３　（２Ｈ，ｍ）、　 ３．６２−３．８１（２Ｈ，ｍ）、３．８２−４．０９　（２Ｎ、ｍ）、３．９ ７　（６Ｈ，ｓ）、４．１０−４．２８　（２Ｈ，ｍ）、４．２８−４．６０　 （４を帽、ｍ）、４．６０−４．８７　（２Ｈ。 ｍ）、　５．２０−５．５０　（４ｔ（、ｍ）、　５．７１−６．０６　（２Ｈ ，ｍ）、　７．３７（２Ｈ，ｂｒ　５） ＦＡＢ−質量分析　５４５．３　（ＭＨ＋−Ｍｅｌ）実施例＋５−３） （４Ｒ１５５，６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）＋アリルオキシカルボ：／Ｌ、− ２−（１，３−ジメチル−２−イミダゾリオメチル）上泊すジン＋イルコチオ− ６−［（ＩＲ）−＋−ｈドロキシエチル〕＋メチル−７−オキシートアザビシク ロ［３，２，０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（１，４４ｇ ）のテトラヒドロフラン−エタノール（１：２．２７　ｍｌ）中の溶液に、トリ フェニルボスフィン（１４２ｍｇ）とモルホリン（５２２μｌ）を、次にテトラ キス（トリフェニルボスフィン）パラジウム（０）　（１２５ｍｇ）を室温で加 える。混合物を５０分間撹拌する。反応混合物に、ＴＨＦ（２７ｍｌ）を加え、 沈殿物を濾過により集める。沈殿物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水（Ｈ２Ｏ） の混合物に注入し、ＩＮ塩酸（ＨＣＩ）でｐｏｉｉ、　２となるように調整する 。分離した水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、水層中の極微量の有機溶媒を真空中で留 去する。生じた溶液をイオン交換樹脂「アン／神リストＡ−２６（ＣＩ＝型、商 標、ローム及ハーフ社製）Ｊ　（８ｍｌ）に通し、水で溶出する。溶出物を非イ オン吸着樹脂「ダイアイオンＩＰ−２０（商標、三菱化成製）Ｊ　（２４０ｍｌ ）クロマトグラフィーに付し、水と２ないし５％アセトニトリル水溶液で溶出す る。目的化合物を含む両分を集め、真空中でａ縮し、凍結乾燥して、（４Ｒ。 ５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４５）−２−（１，３−ジメチル−２−イミダゾ リオメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−１ｌニトロキ シエチル］＋メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘブトー２ −エン−２−カルボン酸塩化物（３２３ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌノ’＝−ｋ）　：　３６００−３０００．　１７２０．　１５７０．　 １４４０　ｃｍ　’！ｔ’ＭＲ（Ｄ２０．　δ）　：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、 　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．３０　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ−６，３Ｈｚ）、　１．３０−１．５４　（ＩＨ，ｍ）、　２．４９−２．７ ０　（ＩＨ，ｍ）。 ２．９４−３．１２　（ＩＨ，ｍ）、　３．１２−３．６０　（６Ｈ，ｍ＞、　 ３．７０−３．９４（ＬＨ，ｍ）、　３．８６　（６Ｈ，ｓ）、　４．１２−４ ．３７　（２Ｈ，ｍ）、　７．３７（２Ｈ，５） ＦＡＢ−質量分析（ｎ／ｚ）　：　４２１．３　（Ｍ−Ｃｌコ実施例＋６−１） 実施例１Ｏと同様にして（４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア リルオキシカルボニル−２−（１−メチルピラゾール−４−イルメチル）ピコリ ジン−４−イル］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル −７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０１ヘプト２−エン−２−カルボン 酸アリル（１２，８ｇ）を得る。 ＩＲ（ＣＤＣ１３）　：　３３５０．１７５０．１６７０．１３９５．１３１５ 　ｃｍ　’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７． ２Ｈｚ）、　１．３６　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　１．５５−１．８２　（２Ｈ，ｍ）、　２．３０−２．５ ０　（ＩＩ（、ｍ）。 ２．７２−３．３０　（５Ｈ，ｍ）、　３．４０−３．６０　（ＬＨ，ｍ）、　 ３．８７　（３Ｈ。 ｓ）、　３．８８−４．３２　（４Ｈ，ｍ）、　４．５４−４．９０　（４）１ ．　ｍ）、　５．２〇−５、５２（４１１，ｍ）、　５．８７−６．０７　（２ ｔｌ、　ｍ）、　７．１６　（ＩＨ，ｓ）。 ７．２９　（１，Ｈ，５） ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　５３１　（Ｗ（＋）実施例＋６−２） （４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４５）＋アリルオキシカルボニルー２− （ｌ−メチルピラゾール−ルメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ｔ Ｒ）−＋ーヒドロキシエチル］十メチル−７−オキソ−ｌ−アザビシクロ［３． 　２．　０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（８．９ｇ）のジクロロ メタン（１８０　ｍｌｊ中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２ ．　０９　ｍｌ）を０℃で加える。混合物を同温度で１０分間撹拌し、さらに室 温で２．５時間撹拌する。減圧下でジクロロメタンから溶媒を留去する。残留物 をテトラヒドロフラン−エタノール（１２。 １４０　ｍｌ）に溶解する。溶液：ニ　トリフェニルホスフィン（１．７６ｇ） とモルホリン（３．６７ｍｌ）を加え、次にテトラキス（トリフェニルホスフィ ン）ツクラジウム（０）　（１．　５５　ｇ）を室温で加える。１時間後、反応 混合物を酢酸エチル（５００　ｍｌ）と水（３００　ｍｌ）の混合物（こ注入す る。水層を分離し、ジクロロメタン（ｘ２）で洗浄する。水溶液をｐＨ６となる ように１３塩酸で調整し、非イオン吸着樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０Ｊ　（１ 　１）クロマトグラフィーに付し、水と５％アセトン水溶液で溶出する。目的化 合物を含む両分を集め、真空中で濃縮する。生じた残留物をイオン交換樹脂「ア ンバーリストＡ−２６」（１００　ｍｌ）に通し、水で溶出する。溶出物を凍結 乾燥して、（４Ｒ，　５Ｓ，　６Ｓ）−３−［（２Ｒ，　４Ｓ）−２−（１．　 ２−ジメチル−４−ビラゾリオメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ ［３．　２．　０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（５．０ｇ）を得 る。 別Ｒ　（Ｃ２０，　δ）　：　１．２２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、 １．２９　（３Ｈ，　ｄ。 Ｊ＝６．４８Ｚ）、　１．７０−１．８８　（ＬＨ，　ｍ）、　２．６７−２． ８４　（ＬＨ，　ｍ）。 ３、０５−３．２０　（２Ｈ，　ｍ）、　３．２８−３．８３　（４Ｈ，　ｍ） 、　３．８５−４．　１５（２Ｈ，　ｍ）、　４．１０　（６Ｈ，　ｓ）、　４ ．１８−４．３２　（２Ｈ，　ｍ）、　８．１９（２Ｈ，　ｓ） ＡＰＣ　Ｉ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　４２１　（Ｍ−ＣＩ　）実施例＋７−１ １ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３５）−３−ｉ（ＩＲ）−１−ヒドロキ シエチル）−４−オキソアゼチジン−２ーイル］−３−オキソペンタン酸アリル （４．９６ｇ）と（２Ｒ，　４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカル ボニル−２−［２−（２−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル１ ビロリン（５．９３ｇ）を実施例２−３）と実質的に同様にして反応させ、（４ Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２１ ２−（２−ヒドロキシメチルイミダゾール−ｌ−イル）エチル）ピロリジン−４ −イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オ キソ−１−アザビシクロ［３．　２．　０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 アリル（５．０６ｇ）を淡黄色固形物として得る。 ＩＲ　（ＣＤＣ１３）　’　１７６６、　１６８５　ｃｍ　’ｊｓ’ＭＲ　（Ｃ ＤＣ１３，　２００ＭＨｚ，　δ）　：　１．２５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ−７． ２Ｈｚ）。 １、３６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ：６．２１（ｚ）、　１．５−２．７　（４Ｈ， 　ｍ）、　３．１−４．３（１２Ｈ，　ｍ）、　４．６−４．９　（６Ｈ，　ｍ ）、　５．２−５．５　（４Ｈ，　ｍ）、　５．９−６、０　（２Ｈ，　ｍ）、 　６．９−７．１　（２Ｈ，　ｍ）実施例１７−２） （４Ｒ．５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル− ２−（２−（２−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル）ヒ゛ロリ ジンー４ーイル］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル −７−オキソ−１−アザビシクー［３．２．ｏ］−−ブドー２−エン−２−カル ボン酸アリル（３。 ０２ｇ）のアセトン（１５　ｍｌ）中の溶液に、ヨウ化メチル（：１．　３６　 ｍｌ）を室温で加え、溶液を６時間静置させる。溶媒を留去し、（４Ｒ，５Ｓ， ６Ｓ）−３−［（２Ｒ．４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−（２ −ヒドロキシメチル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル）ピロリジン−４ −イルコチオ−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オ キソ−１−アザビシクロ［３．　２．　０］・＼ブト２ーエンー２ーカルボン酸 アリルヨウ化物（３．　７．５　ｇ）を黄色固形物として得る。二の化合物を次 の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例＋７−３） 実施例４−・Ｉ）と実質的に同様にして（４Ｒ，　５Ｓ，　６Ｓ）　−３−　［ 　（２Ｒ，　４Ｓ）　−２−　！２−　（２−ヒドロキシメチル−３−メチル− １−イミダゾリオ）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１ −ヒドロキシエチル］−＝＋−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．　 ７．　０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（９１　ｍｇ）を得る。 ＩＲ　（ヌノ゛ヲール）　：　１７５５．　１５８．）ｃｍ　’別Ｒ　（ＣＤＣ ｌ２，　２００〜ｌＨｚ，　δ）　：　１．２２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２ １１２）　。 １、２９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ：６．３Ｈｚ）、１．７−１．９　（ＩＨ，　ｍ ）、　２．４−２．６（２Ｈ，　ｍ）、　２．７−２．９　（ＩＨ，　ｍ）、　 ３．３−４．５　（ＩＯＨ，　ｍ）、　３．９２（３１Ｌ　ｓ）、　４．９４　 （２１Ｌ　ｄ，　Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、　７．５−７．６　（２Ｈ，　ｍ）実施 例＋８−１） （４Ｒ）−２−シアシー４−［（２Ｒ．３Ｓ）−３−１（ＩＲ）−１−ヒドロキ シエチル）−４−オキソアゼチジン−２ーイル］−３−オキソペンタン酸アリル （７．４４ｇ）の酢酸エチル（７４　ｍｌ）中の溶液に、ロジウム（ＩＩ）オク タノエートを窒素流中室温で撹拌しながら加える。溶液を３０分間還流し、室温 まで冷却する。溶媒を留去後、残留物をアセトニトリル（７４　ｍｌ）に溶解す る。 溶液に、ジフェニルホスホロクロリデート（５．　７５　ｍｌ）、−、ｈ′−ジ イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（５．０４　ｍｌ）とジメチルアミノピリジン （３１　ｍｇ）を０ないし５℃で撹拌しながら順次加え、、８液を同温度で３０ 分間撹拌する（溶液Ａ）。一方、（２Ｒ．４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル ー４ーヘンゾイルチオ−２−Ｃ２−（２−カルバモイルイミダゾール−１−イル ）エチル１ビロリンン（ｌｏ．８ｇ）のアセトニトリル（７４　ｍｌ）中の溶１ 夜に、２８％す：・リウムメトキシドーメタノール溶液（４．　８６　ｇ）を寒 剤塔下で撹拌しながら加える。１時間撹拌後、Ｎ，　Ｎ−ジメチルアセトアミド （３７　ｍｌ）を溶液に加え、次にその溶液を上記の溶液Ａに注入する。溶液を 冷蔵庫に１２時間静置させる。溶液を酢酸エチル（１５０　ｍｌ）で希釈し、水 （８０ｍｌｘｉ）中の１０％塩化ナトリウム溶液、食塩水（８０ｍｌ　ｘ　９） 、水（８０　ｍｌ　ｘ　２）、さらに食塩水（８０　ｍｌ　ｘ　２）で順次洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（２１０ 　ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（９５５ 、Ｖ／Ｖ）で溶出し、（４Ｒ，５Ｓ，６５）−３−［（２Ｒ，４５）−１−アリ ルオキシカルボニル−２１２−（２−カルバモイルメチルイミダゾール−１−イ ル）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（１．Ｒ）−１−ヒドロキシ エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．　２．　０］ヘプ ト−２−エフ−２−カルボン酸アリル（６．　１６　ｇ）を黄色固形物として得 る。 Ｓ’ＭＲ　（ＣＤＣｌ２，　２００％ｌｌＩｚ，　δ３　：　１．２５　（３Ｈ ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 １、３６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．６−２．７　（４Ｈ，　ｍ ）、　３．２−４．９（１５１１，　ｍ）、　５．２−５５（５Ｈ，　ｍ）、　 ５．８−６．０　（２Ｈ，　ｍ）、　７．０−（４Ｒ，５５．６５）−３−［（ ２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−（２−カル／くモイル メチルイミダゾール−１−イル）エチル）ヒ七リジンー４ーイル］チオ−６−［ （ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク ロ［３．　２．　０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸アリル（５．３１　ｇ） のジクロロメタン（８０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（ト リフレート）メチル（３．　１４　ｍｌ）を室温で加え、溶液を同温度で２０分 間撹拌する。溶媒を留去し、（４Ｒ，５Ｓ，６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１ −アリルオキシカルボニル−２−（２−（２−カル／くモイル−３−メチル−１ −イミダゾリオ）エチル１ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１− ヒドロキシエチル］＋メチルー７ーオキソ＋アザビシクロ［３．　２．　０］ヘ プト−２−エン−２−カルボン酸アリルトリフルオロメタンスルホン酸塩（７． ９６ｇ）を黄色固形物として得る。この化合物を次の行程の原料化合物として直 ちに使用する。 実施例＋８−３） 実施例４−４）と実質的に同様にして（４Ｒ，　５５，　６Ｓ）　−３−　［　 （２Ｒ，　４Ｓ）　−２−　（２−　（２−カル〕くモイル| ３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［ （ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］十メチル−７−オキソ−１−アザビシクＯ　 ［３，　２．　０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（２９０ｍｇ）を 得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７ｉｉ０．　１６９５　ｃｍ　’ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ２．２００ＭＨｚ、δ）　：　１．２３　（：ｌＨ，ｄ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ） 。 １．３０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．６−１．８　（ＬＨ，ｍ）、 　２．４−２．６（２Ｈ，ｍ）、　２．７−３．１　（ＬＨ，ｍ）、　３．３− ３．８　（６Ｈ，ｍ）、　４．０２（３Ｈ，ｓ）、　４．２−４．５　（４Ｈ， ｍ）、　７．６２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ：２．０Ｈｚ）。 ７．７１　（１１（、ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ）実施例＋９−１） 実施例＋６−１）と同様にして（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４５）− １−アリルオキシカルボニル−２−（ｌ−メチル−１，２，４−トリアゾール− ５−イルメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト ２−エン−２−カルボン酸アリル（１，７７ｇ）を得る。 ＩＧＩＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．２５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−７，２５Ｈ ｚ）、１．３６　（３Ｈ。 ｄ、　Ｊ＝６．２５Ｈｚ）、１．８０−２．２０　（ＬＨ，ｍ）、　２．５０− ２．７０　（ＬＨ。 ｍ）、　３．０５　（１８，ｄｄ、　Ｊ＝９．５）１ｚ、１４．９Ｈｚ）、　３ ．２０−４．４５（合計１２）１．　！体ｍ）、　４．５５−４．９０　（４Ｈ ，ｍ）、　５．１７−５．５０　（４Ｈ，ｍ）、　５．８０−６．０６　（２Ｈ ，ｍ）、　７．８０　（ＬＨ，５）ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　５３２ 　（ＭＨ＋）実施例＋９−２） 実施例１６−２＞と同様にして（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ） 　−２−（１，４−ジメチル−５−（１，２，４−トリアゾール）メチル）ピロ リジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カル ボン酸塩化物（５１０，７ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７２５　（ｂｒ）　ｃｍ　’凋Ｒ（０２０，δ） 　：　１．２２　（３Ｈ１ｄ、　に７．２Ｈｚ）、　１．２９　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ：６．４Ｈｚ）、１．５８　（ＬＨ，ｍ）、　２．６４−２．７９　（ＬＨ， ｍ）、　３．１８−４．００（合計８８．錯体ｍ）、　３．９６　（３Ｈ，ｓ） 、　４．１３（３Ｈ，ｓ）、　４．１８−４．３５　（２Ｈ，ｍ）、　８．７９ 　（ＬＨ，５）ＦＡＢ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　４２２．３　（Ｍ＋−ＣＩ） 実施例２Ｏ−１） 実施例＋６−１）と同様にして（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ） ＋アリルオキシカルボニルー２−（１−メチルピラゾール−５−イルメチル）ピ ロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］＋メチル ー７−オキソ＋アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸ア リル（６，５ｇ）を得る。 ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　３３５０．１７５０．１６８０．１４００．１３２０ 　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　：　１．２５　（：ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）、１．３６　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ＞、　１．６５−１．８６　（ＩＨ，ｍ）、　２．３２−２．５ ５　（ＩＨ，ｍ）。 ２．７５−２．９７　（ＩＨ，ｍ）、　３．１０−３．７０　（５Ｈ，ｍ）、　 ３．７６−４．３３（７Ｈ，ｍ）、　４．５４−４．９０　（４Ｈ，ｍ）、　５ ．１８−５．５２　（４Ｈ，ｍ）。 ５．８２−６．１０　（２Ｈ，ｍ）、　６．０５　（ｌ）ｆ、　ｄ、　Ｊ”１． ８Ｈｚ）、　７．４０（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ：１．８Ｈｚ） ＡＰＣＩ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　５３１　（ＭＨ＋）実施例２Ｏ−２） （４Ｒ，５Ｓ、’６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（ｌ−メチルピラゾール−５−イルメチル）ピロリジン−４−イルコチオ −６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア ザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（６，０ｇ ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 メチル（１，５４ｍｌ）を室温で加える。混合物を２時間撹拌し、減圧下でジク ロロメタンを留去する。残留物をテトラヒドロフラン−エタノール（１：２．９ ０　ｍｌ）に溶解する。溶液にトリフェニルホスフィン（１，１９ｇ）とモルホ リン（２，４８ｍ１）を、さらにテトラキス（トリフェニルボスフィン）パラジ ウム（０）　（６６０ｍｇ）を室温でを加える。１時間後、反応混合物に、テト ラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加え、沈殿物を濾過により集める。沈殿物を水 （２００ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（ｘ２）で洗浄する。水溶液を１．＜ 塩酸でｐＨ６となるように調整し、非イオン吸着樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０ （商標、三菱化成製）Ｊ　（６００ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水と５％ ア七トン水溶液で溶出する。目的化合物を含む両分を集め、真空中で濃縮する。 生じた残留物をイオン交換樹脂［アンバーリストＡ−２６（Ｃ１−型、商標、ロ ーム＆ハース辻製）Ｊ　（６０ｍｌ）に通し、水で溶出する。溶出物を凍結乾燥 して、（４Ｒ。 ５５、６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１，２−ジメチル−５−ビラゾリ オメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２− エン−２−カルボン酸塩化物（２，７ｇンを得る。 ＩＲ（ヌノ゛コール）　：　３３００．　１７６０．　１６０５　ｃｍ−１ＳＴ ＩＲ（Ｃ２０，δ）　：　１．２１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−７，２Ｈｚ）、１．２ ８　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．７８−１．９３　（ＬＨ，ｍ）、　２．７８−２．９４ 　（ＬＨ，ｍ）。 ３．３０−３．５５　（５Ｈ，ｍ）、　３．７３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１２． ５Ｈｚ。 ６．６Ｈｚ）、　４．０２　（３Ｈ，ｓ）、　４．１０　（３Ｈ，ｓ）、　４． ００−４．３０（４Ｈ，ｍ）、　６．７６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３．０Ｈｚ）、 　８．１６　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝３．０Ｈｚ） ＦＡＢ４ｉ分析（ｍ／ｚ）　：　４２１　（Ｍ−ＣＩ　）実施例２＋−１１ 実施例＋６−１）と同様にして（４Ｒ，５５，６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）− １−アリルオキシカルボニル−２−（１−メチルイミダゾール−５−イルメチル ）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４ −メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプト２−エン−２− カルボン酸アリル（２，２０ｇ）を得る。 Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）　１　１．２４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ ）、１．３６　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７３−２．６２　（３Ｈ，ｍ）、　２．７２−２．９８ 　（ＬＨ，ｍ）。 ３．１１−３．５１　（３Ｈ，ｍｌ、　３．５２−３．８４　（２ｔｌ、　ｍ） 、　３．６５　（３Ｈ。 ｓ）、３．８８−４引（４１イ、ｍ）、４．５７−４．９３（４Ｈ，ｍ）、５． ２２−５．５５　（４Ｈ，ｍ）、　５．８２−６．１０　（２Ｈ，ｍ）、　６． ８２　（ＬＨ，ｓ）。 ７．４１　（ＩＨ，ｓ） へＰｃｔ−質量分析（ｍ／ｚ）　豹＋　（■Ｈ）実施例２＋−２） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−ｌ−アリルオキシカルボニル− ２−（ｌ−メチルイミダゾール−５−イルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア ザビシクロ（３，２，０３ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（３５０ｍ ｇ）のテトラヒドロフラン−エタノール（１：ｌ、５．２ｍ１）中の溶液に、ト リフェニルホスフィン（３４，６ｍｇ）、モルホリン（１２７μｍ）、さらには テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（３０，５ｍｇ）を 室温で加える。混合物を６０分間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍｌ ）を加え、沈殿物を濾過により集める。沈殿物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水 （Ｈ２Ｏ）の混合物に注入し、１Ｎ塩酸でｐＨ６，０となるように調整する。分 離した水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、水層中の極微量の有機溶媒を、真空中で留去 する。生じた溶液を非イオン吸着樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０（商標、三菱化 成製）Ｊ　（４０ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水と３ないし１０％アセト ニトリル水溶液で溶出する。目的化合物を含む両分を集め、真空中で濃縮する。 生じた溶液をＩＮ塩酸でｐ＋１４．０となるように調整し、凍結乾燥して、（４ Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）　−３−［（２Ｒ，４５）　−２−（１−メチルイミダゾー ル−５−イルメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−（（ＩＲ）−１−ヒド ロキシエチルコー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，ＯＦヘ プト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（６１，１ｍｇ）を得る。 １ｉ％ＩＲ（Ｃ２０，δ）　ｌ、２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１ ．２９　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　１．７２−１．９８　＜ＩＨ，ｍ）、　２．７３−２．９ ７　（ＬＨ，ｍ）。 ３．２２−３．５５　（５Ｈ，ｍ）、　３．７５　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．８ Ｈｚ。 １２．５Ｈｚ）、　３．８６　（３Ｈ，ｓ）、　３．９６−４．３５　（４ｔ（ 、ｍ）。 ７．４４　（ＬＨ，ｓ）、　８．７０　（ＩＨ，ｓ）実施例２＋−３） 実施例１５−２）と同様にして（４Ｒ，５Ｓ、６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）− １−アリルオキシカルボニル−２＝（ｌ、３−ジメチル−５−イミダゾリオメチ ル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ｌＲ）−ｔ−ヒドロキシエチル］− ４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン−２ −カルボン酸アリルヨウ化物（２，ｌｏ　ｇ）を得る。 ｒＲ（ヌノ′ミール）　：　３５００−３１００．　１７４０．　１６７０．　 １２８０　ｃｍ　’間Ｒ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．２８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ ＝６．９Ｈｚ）、１．３６　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．６２−１．９３　（２Ｈ，ｍ）、　２．５９−３．０９ 　（２Ｈ，ｍ）。 ３．２２−３．５７　（４Ｈ，ｍ）、　４．６８−５．４０　（ＩＩＨ，ｍ）、 　４．５１−５．９（４）Ｌ　ｍ）、　５．０９−５．５：］　（４Ｈ，ｍ）、 　５．８２−６．０８　（２Ｈ，ｍ）。 ７．２４　（ＩＨ，ｓ）、　９．６３　（ＩＨ，ｂｒ　５）ＦＡＢ−質量分析（ ｍ／ｚ）　５４５．４　（Ｍ−Ｉ−）実施例２ｌ−４） 実施例１５−３）と同様にして（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）　−３−［（２Ｒ，４５ ）　−２−（１、３−ジメチル−５−イミダゾリオメチル）ビロリンシー４−イ ル］チｆ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ −１−アザビシクロ［３，２，０］ヘフトー２−エン−２−カルボン酸塩化物（ ５３２ｍｇ）を得る。 ＩＲ（スノ゛＝−ル）　：　３４００−３１００．　１７５０−１７１０．　１ ５８０−１５３０　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｃ２０，δ）　：　１．２２　（３ｔ（、 ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２９　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．７３−１．９４　（ＩＨ，ｍ）、　２．７１−２．９７ 　（ＩＨ，ｍ）。 ３．２２−３．５６　（５Ｈ，ｍ）、　３．７２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．６ Ｈｚ。 １２．４Ｈｚ）、３．８３　（：ＩＨ，ｓ）、　３．８６　（３１１，ｓ）、　 ４．００−４．３３（４Ｈ，ｍ）、　７．４３　（ＩＨ，ｓ）、　８．６９　（ ＩＨ，５）ＦＡＢ−質量分析（ｍ／ｚ）　：　４２１．３　（Ｍ−Ｃ１−）実施 例２２−１） 窒素雰囲気下にて、（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（Ｉ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキ ソベンクン酸アリル（４，５９ｇ）の酢酸エチル（４６ｍｌ）中の溶液を！ｆｆ ｌ、それに、ロジウム（１１）オクタノエートニ量体（６１ｍｇ）を少しずつ加 える。反応混合物を３０分間還流後、冷却し、溶媒を留去し、次にアセトニトリ ル（４０ｍｌ）で蒸留する。残留物をアセトニトリル（４６ｍｌ）に溶解する。 窒素雰囲気下にて、初めにジフェニルクロロホスフェート（４，６０ｇ）を、次 にＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２，４１ｇ）を、最後に４−（ Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１９０ｍｇ）を０℃で加える。反応混合物 を同温度で１時間撹拌する［溶液（Ａ）］。一方、窒素雰囲気下にて、（２Ｒ， ４５）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（ピリミジン− ５−イルメチル）ピロリジン（６，０ｇ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）中の溶 液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（３，５９ｍｌ）を４ない し６℃で徐々に滴下し、反応混合物を同温度で１時間撹拌し、次に酢酸（＋、　 ＋２　ｇ）を加える。反応混合物を酢酸エチル（３５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ ）に注入し、有機層を分離し、水（３００ｍｌ）と食塩水（３００ｍｌ）で洗浄 し、硫酸マグネ／ラムで乾燥し、減圧Ｆで溶媒を留去する。Ｎ、Ｎ−ジメチルア セトアミド（３０ｍｌ）を残留物に加え、減圧下で溶液をアセトニトリル（５０ ｍｌ）で蒸留する。溶液を１０℃に冷却し、溶液（Ａ）に加え、それに、Ｎ、Ｎ −ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２，８０ｇ）を加える。反応混合物を７ ℃で１２時間撹拌後、酢酸エチル（６００ｍｌ）に注入し、その溶液を氷水（２ ５０ｍｌ）に注入する。有機層を分離し、水（３００ｍｌ）で六回、さらに食塩 水（３００ｍｌ）でコロ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。 残留物をシリカゲル（８５ｇ）（溶媒、ジクロロメタン：アセトン＝８１ないし ４１ないしＣ２）カラムクロマトグラフィーに付し、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３ −［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（ピリミジン−５−イ ルメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ ルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２− エン−２−カルボン酸アリル（４，３ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　３５００−３２００．　１７５０．　１７００．　 １６８０．　１５４０゜１４００、１３２０．　１１９０　ｃｍ　’ＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１３，６）　：　１．２５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．３６ 　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．５５−１．８０　（ＩＨ，ｍ）、　２．３０−２．５０ 　（ＩＨ，ｍ）。 ２．８３−２．９５　（ＬＨ，ｍ）、　３．２２−３．３５　（４１１，ｍ）、 　３．５３−３．６８（ＩＨ，ｍ）、　３．９０−４．３１　（４Ｈ，ｍ）、　 ４．６０−４．８９　（４Ｎ、　ｍ）。 ５．２３−５．４９　（４Ｈ，ｍ）、　５．８８−６．０７　（２Ｈ，ｍ）、　 ８．６０　（２Ｈ。 ｓ）、　９．１２　（１，Ｈ，５） ＦＡＢ−質量分析　Ｍ＋−ｌ　＝５２９．３実施例２２−２） （４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−（ピリミジン−５−イルメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（＋ 、Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１７０ｍｇ）のエタ ノール（１，４ｍ１）とテトラヒドロフラン（０，７ｍ１）中の溶液に、初めに トリフェニルホスフィン（２７ｍｇ）を、次にモルホリン（，１５ｍｇ）を、最 後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ）を窒素雰囲 下にて室温で加える。反応混合物を同温度で１時間撹拌後、テトラヒドロフラン （３ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）を加える。水層を分離し 、酢酸エチル（１５ｍｌ）でミロ洗浄する。減圧下で水層から有機溶媒を留去し 、ｐ＋＋５．９となるようにＩＮ塩酸で調整後、　［ダイアイオンＨＰ−２０Ｊ 　（１４ｍｌ）カラムクロマトグラフィーに付す。カラムを水（８０ｍｌ）で洗 浄し、目的化合物を５％アセトン水溶液（７０ｍｌ）で溶出する。活性画分を集 め、減圧下で溶媒を留去し、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ。 ６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ピリミジン−５−イルメチル）ピロリジ ン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４−メチル− ７−テキソー１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン 酸（７０ｍｇ）を得る。 ｉＲ（ヌノ′コール）　：　３３５０−３２００．　１７３０．　１５５５　ｃ ｍ　’別Ｒ（Ｃ２０，δ）　：　１．２１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２）１ｚ） 、１．２９　（３Ｈ，ｄ。 、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．７５−１．９０　（ＬＨ，ｍ）、　２．６９−２．８ ４　（ＩＨ，ｍ）。 ３．２６−３．３０　（２１１，ｍ）、　３．３２−３．４９　（３Ｈ，ｍ）、 　３．６５−３．７５（１）１．　ｍ）、　３．９５−４．１０　（２Ｍ、　ｍ ）、　４．１９−４．２８　（２ｔｌ、　ｍ）。 ８．８０　（２Ｈ，ｓ）、　９．０９　（ＩＨ，５）ＦＡＢ−質量分析　λＩ　 ＋１　＝　４０５．５実施例２２−３） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−（ピリミジン−５−イルメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（Ｉ Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクＣＩ ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（４，３ｇ）のアセト ン（４３ｍｌ）中の溶液に、ヨードメタン（１７，３ｇ）を室温で加える。反応 混合物を室γ１で一日撹拌Ｌ、それにヨードメタン（１５，０ｇ）を同温度で加 える。反応混合物をさらに一日撹拌後、減圧下で溶媒を留去して、（４Ｒ，５５ ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル＝２−（１−メ チル−５−ピリミジニオメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ） −１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３， ２，０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（５，８ｇ）を泡沫 状粉末として得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　３２５０．　１７４０．　１６９０．　１６７０　 ｃｍ−’凋Ｒ（ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯ−ｄ６．　δ）　：　１：２４　（３Ｈ， ｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ）。 １．３１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．１Ｈｚｌｌ、１．８９−１．９６　（ＬＨ， ｍ）、　２．８５−２．９２　（ｉｌｌ、　ｍ）、　３．２２−３．４８　（５ Ｈ，ｍ）、　３．６０−３．８０　（ＩＨ。 ｍ）、　３．９０−４．２８　（３Ｈ，ｍ）、　４．４０−４．８７　（８Ｈ， ｍ）、　５．２５−、）、５０　（４Ｈ，ｍ）、　５．８３−６．０５　（２Ｈ ，ｍ）、　９．０５　（１）＋、　ｓ）。 ９．５３　（ＬＨ，ｓ）、１０．０５　（ＩＨ，５）ＦＡＲ−質量分析　Ｍ＋− １−＝５４３．４実施例２２−．＋１ （４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−（ｌ−メチル−５−ピリミジニオメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６ −［（ＬＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビ シクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（１， ２ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）に溶解し、次に溶液 を「アンバーリスト（１０ｍｌ）（商標、ローム＆ハース辻製）」カラムクロマ トグラフィーに付す。カラムをジクロロメタン（２０ｍｌ）とメタノール（２０ ｍｌ）の混合溶媒で洗浄し、集めた両分から減圧下で溶媒を留去して、（４Ｒ， ５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（ｌ −メチル−５−ピリミジニオメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−（（Ｉ Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［ ３，２，Ｏｌヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル塩化物（１，０３ｇ）を 泡沫状粉末として得る。 ｒＲ（ヌノ゛ヨール）　：　３２００．　１７４０．　１６６０　ｃｍ　’問Ｒ （ＣＤＣ１３＋　ＤＭＳＯ−ｄ５．　δ）　：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）。 １．３０　（３１Ｌ　ｄ、　Ｊ＝６．２ｔ（ｚ）、　１．９０−２．０２　（Ｉ Ｈ，ｍ）、　２．８５−２．９５　（ＩＨ，ｍ）、　３．２１−３．７２　（６ Ｈ，ｍ）、　３．８５−４．３５　（３１（。 ｍ）、　４．４０−４．９２　（８Ｈ，ｍ）、　５．２４−５．５３　（４Ｈ， ｍ）、　５．８１−６．１０　（２Ｈ，ｍ）、　９．００　（ＬＨ，ｓ）、　９ ．６６　（ＩＨ，ｓ）、　１０．４６（ＩＨ，５） ＦＡＢ−質量分析　Ｍ＋−ＣＩ　＝　５４３．４実施例２２−５） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−（ｌ−メチル−５−ピリミジニオメチル）ヒ七リジンー４−イル］チオ−６ −［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４−メチル−７−オキソ−１−アザビ シクロ［３，２，０］ヘフトー２−エン−２−カルボン酸アリル塩化物（５１０ ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液に、最 初にトリフェニルホスフイン（６９，３ｍｇ）を、次に酢酸（０，２０ｍｌ）を 、さらに水素化トリブチル錫（１，０３ｇ）を、最後にテトラヒドロフラン（２ ｍｌ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０，７ｍｇ） を室温で加える。反応混合物を同温度で１時間撹拌後、テトラヒドロフラン（１ ０ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾過により集め、テトラヒドロフラン（２０ｍ ｌ）で洗浄する。沈殿物をｐＨ６，５で水（３０ｍｌ）に溶解する。酢酸エチル （４０ｍｌ）でミロ洗浄し、減圧下で水層から有機溶媒を留去する。水溶液をｐ ｌ（５，９となるようにＩＮ塩酸で調整し、次に「ダイアイオンＨＰ−２０（商 標、三菱化成製）Ｊ　（４０ｍｌ）カラムクロマトグラフィーに付す。カラムを 水（２００ｍｌ）で洗浄し、目的化合物を３％アセトン水溶液（２４０ｍｌ）で 溶出する。活性画分を集め、６０　ｍｌに濃縮し、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ 、　６Ｓ）　−３−［（２Ｒ，４５）　−２−＋　（１、６−シヒドロー１−メ チルピリミジン−５−イル）メチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（Ｉ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［ ３，２，０１ヘプト２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（７０ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌノ゛３−ル）　：　＋７４０．　１７２０．　１６６０．　１５８０　 ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．　δ）　：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈ ｚ）、　１．３０　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．４１＋ｚ）、　１．６５−１．８１　（ＬＨ，ｍ＞、　２．４５−２． ６２　（２１１，ｍ）。 ２．６５−２．８７　（ＩＨ，ｍ）、　３．１６　（３Ｈ，ｓ）、　３．２３− ３．５０　（３Ｈ。 ｍ）、　３．６５−３．７５　（ＩＨ，ｍ）、　３．８０−４．　ｔｏ　（２Ｈ ，ｍ）、　４．１８−４．２９　（４Ｈ，ｍ）、　６．２５　（ＩＨ，ｓ）、　 ７．８９　（ＬＨ，５）ＦＡＢ−質量分析　Ｍ　−ＨＣｌ　＝　４２１．３実施 例２３−１） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｆ（ＩＲ）−１−ヒドロキ シエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル （８４９ｍｇ）の酢酸エチル（８，５ｍ１）中の溶液に、窒素雰囲気下にてロジ ウム（ＩＩ）オクタノエートニ量体（ｕ　ｍｇ）を加える。還流下で１５分間撹 拌後、溶液から溶媒を留去し、アセトニトリルでコロ蒸留する。残留物のアセト ニトリル（５，９ｍ１）中の溶液に、ジフェニルクロロホスフェート（８１２ｍ ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（３９０ｍｇ）と４−ジメチ ルアミノピリジン（３，５ｍｇ）を窒素雰囲気下にて０℃で加える。溶液を０℃ で１時間撹拌する［溶液工］。一方、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ ニル−２−（ピリミジン−２−イルメチル）−４−（１−リフェニルメチルチオ ）ピロリジン（１，５ｇ）のジクロロメタン（５，２５ｍ１）中の溶液に、トリ フルオロ酢酸（５，２５ｍ１）とトリエチルシラン（５０２ｍｇ）を窒素雰囲気 下にて０℃で加える。室温で４５分間撹拌後、溶液から溶媒を留去する。残留物 を酢酸エチルと水の混合物に注入する。分離した有機層を炭酸水素ナトリウム水 溶液でコロ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、アセトニトリル で蒸留する。残留物をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）で溶解するし溶 液ＩＩ］。冷却溶液［溶液Ｉ］に、溶液［溶液ＩＩ］とＮ、Ｎ−ジイソプロピル −Ｎ＝エチルアミン（５５８ｍｇ）を窒素雰囲気下にて０℃で加える。５℃で一 晩撹拌後、混合物を酢酸エチルと水の混合物に注入する。分離した有機層を水と 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。 残留物をシリカゲル（溶出剤、酢酸エチルメタノール＝　１００：０ないし２０ １）カラムクロマトグラフィーに付して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（ピリミジン−２＝イルメチル） ピロリジン−４−イルコチオ−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４− メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏｌヘプト２−エン−２−カ ルボン酸アリル（６４０ｍｇ）を得る。 ＴＲ（ヌノ゛ヨール）　：　３３５０．　＋７４０．　１６８０．　１６２０． 　１５４０　ｃｍ　’Ｎ′￥ＪＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．２４　（３１１ ，ｄ、　Ｊニア、２１１ｚ）、　１．３５　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ−６，４Ｈｚ）、１．８０−２．１０　（ＬＨ，ｍ）、　２．４０−２．７０ 　（ＩＨ，ｍ）。 ３．０５−３．４５　（４Ｈ，ｍ）、　３．５０−３．８０　（２Ｈ，ｍ）、　 ３．９０−４．３０（３Ｈ，ｍ）、　４．４０−４．９０　（５Ｈ，ｍ）、　５ ．１０−５．５５　（４Ｈ，ｍ）。 ５．８０−６．　ｔｏ　（２Ｈ，ｍ）、　７．１６　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝５．０ Ｈｚ）、　８．６６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ） ｉ量分析　５２９ 実施例２３−２） （４Ｒ，５５，６５）−３−（（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル− ２−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−４−イル］−チオ−６−［（ ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキツートアザビシクロ［ ３，２，０３ヘプト２−エン−２−カルボン酸アリル（１，３ｇ）のテトラヒド ロフラン（１６，９ｍｌ）とエタノール（６，＋ｍｌ）中の溶液に、トリフェニ ルホスフィン（１２９ｍｇ）、酢酸（８８６ｍｇ）およびテトラキス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム（１４２ｍｇ）を窒素雰囲気下にて３０℃で加える 。３０℃で５分間撹拌後、溶液を室温まで冷却する。水素化トリブチル錫（２， ８６ｇ）を溶液に加える。室温で３０分間撹拌後、酢酸エチル（４０ｍｌ）を混 合物に加える。生じた沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルと水の混合物に溶解 し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐｌ＋７．０となるように調整する。酢酸エチ ルで洗浄し、水層を「ダイアイオンＨＰ−２０４［溶出剤、４％アセトン水水溶 ココカラムクロマトグラフィーけす。減圧下で溶出物から溶媒を留去し、凍結乾 燥して、（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）　−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ピリミジン −２−イルメチル）ヒ泊リジンー４−イル］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ キシエチル］−４〜メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，ｏ］ヘプ ト−２−エン−２−カルボン酸（７１０ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌノ′ヨール）　：　３３５０．１７４０．　１７００．　１５６０　ｃ ｍ　’ＮＭＲ（Ｄ２０．　δ）　：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ ）、　１．３０　（３ｔｌ、　ｄ。 Ｊ−６，４Ｈｚ）、　１．７５−２．００　（Ｉｌｌ、　ｍ）、　２．７０−２ ．９５　（ＩＩＩ、　ｍ）。 ３．３０−３．６５　（５ｔｌ、　ｍ）、　３．６５−３．８５　（ＩＨ，ｍ） 、　３．９５−４．１５（ｌｔＬ　ｍ）、　４．１５−４．３５（：１１Ｌ　ｍ ）、　７．４９　（ｌｔｌ、　ｔ。 Ｊ：５．０Ｈｚ）、　８．７９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．０１１ｚ）ＦＡＢ−質 量分析　Ｃ・４０５３ 実施例２４−１） （４Ｒ）−２−シアシー４−［（２Ｒ，３５）−３−＋（ＩＲ）−１−ヒドロキ シエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル〕−３−オキソベンクン酸アリル （１，５５ｇ）の酢酸エチル（２５ｍｌ）中の溶液に、ロジウムオクタノエート （１７ｍｇ）を窒素雰囲気にて８０℃で加える。１時間撹拌後、混合物を室温ま で冷瓦し、減圧下で溶媒を留去する。アセ）・ニトリル（２５ｍｌ）中の残留物 に、ンフェニルクロロホスフエート（１，２ｍ１）を、次にジイソプロピルエチ ルアミン（１，４ｍ１）とジメチルアミノピリジンを水冷下で滴下する。０℃で ２時間撹拌後、下記の方法で製造された（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル ボニル−２−＋２−（１−ピリジニオ）エチル）−４−メルカプトピロリジント リフルオロ酢酸塩のジメチルアセトアミドとアセトニトリル中の溶液を、次にジ イソプロピルエチルアミン（３，６６ｍｌ）を同温度で混合物に滴下する。１６ 時間撹拌後、減圧下で反応混合物から溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（１ ００ｍｌ　シリカゲル、クロコホルム、メタノール＝４１ないし１１）カラムク ロマトグラフィーにけして、（４Ｒ，５５，６５）　−３−［（２Ｒ，４Ｓ）− １−アリルオキシカルボニル−２−＋２−（１−ピリジニオ）エチル）ピロリジ ン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル− ７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０１ヘプト２−エン−２−カルボン酸 アリルトリフルオロ酢酸塩を得る。 メルカプト化合物の製造 （２Ｒ１４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２ｉ２−（１−ピリジニオ）エ チルｌ−４−（ｈリーフェニルメチルチオ）ピロリジン塩化物（２，０ｇ）のジ クロロメタン（８，８ｍ１）中の溶液に、トリエチルシラン（８４０μｍ）とト リフルオロメタンスルホン酸（８，７５ｍｌ）を水冷下で滴下する。室温で１時 間撹拌後、減圧下で混合物から溶媒を留去する。残留物をヘキサンで洗浄し、ジ メチルアセトアミドとアセトニトリル（１０ｍｌ）を加え、溶媒を留去する。 アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した残留物が請求めるメルカプト化合物溶液 である。 ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　３１００−３６００．１７４０．１６４０　ｃｍ　’ 実施例２４−２） （４Ｒ，ｓｓ、　６５）−３−［（２Ｒ，４５）−２−＋２−（ｔ−ピリジニオ ）エチル）−ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−トヒドロキシエチ ルコー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２− エン−２−カルボン酸塩化物を、（４Ｒ，ＦＩＳ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４５ ）−１−アリルオキシカルボニル−２−４２−（１−ピリジニオ）エチル）ピロ リジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ ル〜７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カル ボン酸アリルトリフルオロメタンスルホン酸塩から、実施例４−４）と実質的に 同様にして得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　３３００−３６００．　１７２０　ａｍ”Ｎ１４Ｒ （Ｄ２０．　δ）　：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．３ ０　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　１．７０−１．９０　（ＩＨ，ｍ）、　２．５０−３．０ ０　（３Ｈ，ｍ）。 ３．３０−３．５５　（３Ｈ，ｍ）、　３．６０−３．９５　（３Ｈ，ｍ）、　 ３．９５−４．１５（ＩＨ，ｍ）、　４．１０−４．３０　（２Ｈ，ｍ）、　８ ．１３　（２Ｈ，ｔ。 Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　８．６１　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　８．９３ 　（２Ｈ，ｄ。 （４Ｒ）−２−ジアノ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）〜３−ｉ（ｔＲ）−＋−ヒドロキ シエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンクン酸アリル （７０９ｍｇ）と（２Ｒ，４Ｓ）−４〜アセチルチオ−１−アリルオキシカルボ ニル−２−［２−（５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル］ピ ロリジ：／（８４９ｍｇ）を実施例２−３）と実質的に同様にして反応させて、 （４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）　−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニ ル−２ｉ２−（５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル）ピロリ ジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル −７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０３ヘプト２−エン−２−カルボン 酸アリル（８０２ｍｇ）を黄色固形物として得る。 ｈ’ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．２４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ） 、　１．３３　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　１．６−２．６　（４）！、　ｍ）、　３．１−４．３　 （１２Ｈ，ｍ）。 ４．６−４．９　（６Ｈ，ｍ）、　５．２−５．５　（４Ｈ，ｍ）、　５．９− ６．０　（２Ｈ。 ｍ）、　６．９−７．５　（２Ｈ，ｍ）実施例２５−２） （４Ｒ，５Ｓ、６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−＋２−（５−ヒドロキシメチルイミダゾールーｌ−イル）エチル）ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル− ７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸 アリル（７９０ｍｇ）のアセトン（４，０ｍ１）中の溶液に、ヨウ化メチル（０ ，８８ｍｌ）を室温で加え、溶液を１２時間静置させる。溶媒を留去して、（４ Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２− ＋２−（５−ヒドロキシメチル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル）ピロ リジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４−メチ ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３２０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸 アリルヨウ化物（９９１ｍｇ）を黄色固形物として得る。 二の化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例２５−３） （４Ｒ，５Ｓ、　６５）　−３−［（２Ｒ，４Ｓ）　−２−＋２−　（５−ヒド ロキシメチル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル）ピロリジン−・１−イ ルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ −ｌ−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（ １４８ｍｇ）を実施例４−４）と実質的に同様：ごして得る。 ＩＲ（ヌノ′ヨール）　：　１７５３．　１５８５　ｃｍ　’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ２．２００Ｍ１（ｚ、δｌ　：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２１（ｚ） 。 １．２９　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．４１１ｚ）、１．７−１．９　（ＩＨ，ｍ） 、　２．４−２．６（２Ｈ，ｍ）、　２．８−２．９　（ＩＨ，ｍ）、　３．３ −３．５　（３Ｈ，ｍ）、　３．６−３．８　（２Ｈ，ｍ）、　３．８：ｌ　（ ３Ｈ，ｓ）、　４．０−４．１　（ＬＨ，ｍ）、　４．２−４．４　（２Ｈ，ｍ ）、　４．７３　（”！Ｈ９ｓ）、　７．４８　（ＬＨ，ｓ）、　８．８５（４ Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ チル）−４〜オキシアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（４ ，５５ｇ）と（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル −２−［２−（４−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル］ピロリ ジン（５，４６ｇ）を、実施例２−３）と実質的に同様にして反応させて、（４ Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）　−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−＋２−　（４−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル）ピロリ ジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル −７−オキソ−！−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボ ン酸アリル（５，８３ｇ）を黄色固形物として得る。 ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　１７６３．１６８５　ｃｍ　’Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣ１３ ，２００ＭＨｚ、δ）　＋　１．１８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）。 １．３４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６ｊＨｚ）、１．６−２．６　（４１１，ｍ）、 　３．１−４．３（＋２８．　ｍ）、　４．４−４．９　（６Ｈ，ｍ）、　５． １−５．５　（４Ｈ，ｍ）、　５．８−６．０　（２Ｈ，ｍ）、　６．９−７． １　（２Ｈ，ｍ）実施例２６−２） （４Ｒ９５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−＋２−（４−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル− ７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，ＯＦヘプト−２−エン−２−カルボン 酸アリル（２５０ｇ）のアセトン（１２，５ｍ］、）中の溶液に、ヨウ化メチル （２，７８ｍｌ）を室温で加え、溶液を１２時間静置させる。溶媒を留去して、 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−（２−（４−ヒドロキシメチル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル） ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒト七キシエチル］−４− メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３゜２０コヘブト−２−エン−２−カ ルボン酸アリルヨウ化物（２，９５ｇ）を黄色固形物として得る。 この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例２６−３） （４Ｒ，５５，６Ｓ）　−３−［（２Ｒ１４Ｓ）−２−＋２−　（４−ヒドロキ シメチル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル）ヒロリシンー・１−イルコ チオ−６−［（ｌＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１ −アザビシクロ［３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（２５ ５ｍｇ）を実施例４−４）と実質的に同様にして得る。 ＩＲ（ヌノ′ヨール）　：　１７５０．　１５８０　ｃｍ　’Ｓ’ＭＲ（ＣＤＣ ｌ２．２００Ｍ１＋ｚ、δ）　：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊニア、２Ｈｚ） 。 １．３０　（３１１，ｄ、、ドロ、４Ｈｚ）、１．７−１．９　（ＩＩＩ、ｍ） 、２．４−２．６（２Ｎ、　ｍ）　、　２．７−２．９　（ＩＨ，ｍ）、　３． ３−３．５　（３Ｈ，量）、　３．６−３．８　（２Ｈ，ｍ）、　３．８９　（ ３Ｈ，ｓ）、　４．０−４．１　（ＩＨ，ｍ）、　４．２−４．４　（４Ｈ，ｍ ）、　４．７３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２．４Ｈｚ）、　７．５−７．６　（ＩＨ 。 ｍ）、　８．８４　（ＩＨ，ｓ） 実施例２６−４） （４Ｒ９５５，６５）　−３−［（２Ｒ，４Ｓ）　−２−＋２−　（４−ヒドロ キシメチルイミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−４−イル１チオ−６ −［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ シクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（１，０８ｇ） を実施例５と実質的に同様にして得る。 ｈ’％ｌＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ、δ）　：　１．２１　（３Ｈ，ｄ、　 Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 １．２９　（３８，ｄ、■＝６．４Ｈｚ）、１．７−１．９　（ＬＨ，ｍ）、２ ．４−２．６（２１１，ｍ）、　２．７−２．９　（ＩＨ，ｍ）、　３．３−３ ．５　（３Ｈ，ｍ）、　３．６−３．８　（３１１，ｍ）、　４．０−４．　ｌ 　（ＩＨ，ｍ）、　４．２−４．５　（５Ｈ，ｍ）。 ７．４５　（ＩＨ，ｓ）、　８．５−８．７　（ＩＨ，ｍ）実施例２７−１） （４Ｒ）−２−ノア＞’−４−４（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｆ（ＩＲ）−１−１＝ド ロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−２−ビルト３−オキソペンタン酸アリ ル（１，８１ｇ）と（２Ｒ，４５）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカル ボニル−２−［２−（５−メトキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル］ピ ロリジン（２２５ｇ）を、実施例２−３）と実質的に同様に反応さセ−ｃ、　（ ４Ｒ，５ｓ、６５）−３−［（２Ｒ，４５）−１−アリルオキ７カルボニルー２ −Ｊ２−（５−メトキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジン− ４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７− オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ア リル（１，８１ｇ）を黄色固形物として遵る。 ５ＴＩＲ（ＣＤＣｌ２．２００ＭＨｚ、δ）　：　１．２５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ ＝７．２Ｈｚ）。 １．３６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．５−２．７　（４Ｈ，ｍ）、　 ３．２−４．３（ＩＩＨ，ｍ）、　３．３０　（３１１，ｓ）、　４．４２　（ ２１１，ｓ）、　４．６−４．９（６Ｈ，ｍ）、　５．２−５．５　（４Ｈ，ｍ ）、　５．９−６．１　（ＩＨ，ｍ）、　７．００（ｌ）１．　ｓ）、　７．５ ６　（ＩＨ，ｂｒ）実施例２７−２） （４Ｒ９５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル− ２−ｆ２−（５−メトキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジン −４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７ −オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸ア リル（１，７９ｇ）のアセトン（９，０ｍ１）中の溶液に、ヨウ化メチル（１， ９ｍｌ）を室温で加え、溶液を３゜５時間静置させる。溶媒を留去して、（４Ｒ ，５Ｓ、６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）＝１−アリルオキシカルボニル−２−＋ ２−（５−メトキシメチル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル）ピロリジ ン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−＋−ヒドロキシエチル］−４−メチル− ７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン 酸アリルヨウ化物（２，２４ｇ）を黄色固形物として得る。この化合物を次の行 程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例２７−３） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−１２−（５−メトキシメチ ル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６ −［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ シクロ［３，２，０３ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（６００ｍｇ） を実施例４−４）と実質的に同様にして得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７５３．　１５８５　ｃｍ　’■Ｒ（ＣＤＣｌ２ ．２００ＭＨｚ、δ）　：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 １．３０　（３Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　１．７−１．９　（ＩＨ，ｍ ）、　２．４−２．６（２Ｈ，ｍ）、　２．７−２．９　（ＩＨ，ｍ）、　３． ３−３．５　（３Ｈ，ｍ）、　３．４２（３Ｈ，ｓ）、　３．６−３．９　（２ Ｈ，ｍ）、　３．９０　（３８，ｓ）、　４．０−４．１（ＩＨ，ｍ）、　４． ２−４．４　（４Ｈ，ｍ）、　４．６３　（２Ｈ，ｓ）、　７．５８（ＩＨ，ｓ ）、　８．９０　（ｉｔ（、ｓ）！願化と旦 （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｆ（ＩＲ）−１−ヒドロキ シエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル （１，５１ｇ）と（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヘンジイ ルチオ−２−［２−（４−カルバモイルメチルイミダゾール−１−イル）エチル ］ピロリジ：／（２，２７ｇ）を、実施例＋８−１）と実質的に同様に反応させ て、（４Ｒ，５５，６Ｓ）　３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニ ル−２−＋２−　（４−カルバモイルメチルイミダゾール−１−イル）エチル） ピロリジン−４−イル１チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー４− メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン−２−カ ルボン酸アリル（１，１１ｇ）を黄色固形物として得る。 ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　１７６３．１６８２　ｃｍ　’１ｖ１１Ｒ（ＣＤＣＩ ３．２００ＭＨｚ、δ）　：　１．２４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２ｔ（ｚ）。 １．３６　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．３１１ｚ）、　１．６−２．６　（４１１， ｍ）、　３．２−４．３（１３１１，ｍ）、　４．６−４．９　（４１１，ｍ） 、　５．２−５．５　（５１１，ｍ）、　５．９−６．０　（２Ｈ，ｍ）、　６ ．８−７．５　（３ｔ（、ｍ）実施例２８−２） （４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２ｉ２−（４−カルバモイルメチルイミダゾール−Ｉ−イル）エチル）ピロリ ジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー４−メチル −７−オキシー［−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン−２−カルボン 酸アリル（１，０８ｇ）のアセトン（５，４ｍｌ）中の溶液に、室温でヨウ化メ チル（１，１５ｍｌ）を加え、溶液を５５時間静置させる。溶媒を留去して、（ ４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２ −（２−（４−カルバモイルメチル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル） ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ｔＲ）−＋−ヒドロキシエチル］−４− メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２− カルボン酸アリルヨウ化物（１，３１ｇ）を黄色固形物として得る。二の化合物 を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例２８−３） （４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−！２−（４−カルバモイル メチル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル）ヒ冶リジンー４−イル］チオ −６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー４−メチル−７−オキソ−１−ア ザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（１３８ｍ ｇ）を実施例４−４）と実質的に同様にして得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７５０．　１６７５．　１５７５　ｃｍ−１ＨＭ Ｒ（ＣＤＣ１３，２００Ｍ）Ｉｚ、δ）　：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７ ．２ｔ（ｚ）。 １．２９　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　１．７−１．９　（ＩＨ，ｍ） 、　２．４−２．６（２Ｈ，ｍ）、　２．７−２．９　（ＩＨ，ｍ）、　３．３ −３．５　（４ｔ（、ｍ）、　３．６−３．９　（６Ｈ，ｍ）、　４．０−４． １　（ＬＨ，ｍ）、　４．２−４．４　（４Ｈ，ｍ）。 ７．５３　（ＬＨ，ｓ）、　８．８４　（ＩＨ，ｓ）実施例２９−１） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−ヒドロキ シエチル）−４−オキソアゼチジン−２＝イルコ〜３−オキソペンタン酸アリル （１０，３ｇ）と（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−アセチル チオ−２−［２−（４−シアノイミダゾール−１−イル）エチル］ピロリジン（ １２，２ｇ）を、実施例２−３）と実質的に同様に反応させて、（４Ｒ，５Ｓ、 ６５）−３−［（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル−２−４２−（４ −シアノイミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６− ［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ クロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（９，６９ｇ）を 黄色固形物として得る。 １ＡＩＲ（ＣＤＣＩ　３．２００ＭＨｚ、δ）　：　１．２６　（３Ｈ，ｄ、　 Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 １．３６　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　１．５−２．７　（５ｆ（、ｍ ）、　３．２−３．４（３Ｈ，ｍｌ、　３．６−３．７　（ＬＨ，ｍ）、　３． ８−４．３　（６Ｈ，ｍ）、　４．６−４．９　（４Ｈ，ｍ）、　５．２−５． ５　（４Ｈ，ｍ）、　５．８−６．０　（２Ｈ，ｍ＞。 ７．６２　（２Ｈ，ｂｒ） 実施例２９−２） （４Ｒ，５５，６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）　−２−＋２−　（４−シアノイ ミダゾール−１−イル）−エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ ）−１−ヒドロキシエチルクー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３ ，２，Ｏｌヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（７０１ｍｇ）を実施例５ と実質的に同様にして得る。 ＩＲ（ヌノ′＝−ル）　：　１７４５　ｃｍ　’聞Ｒ（ＣＤＣＩ３．２００ＭＨ ｚ、δ）　：　１．２１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２１１ｚ）。 １．２９　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ：６．４Ｈｚｌ　１．６−１．８　（ＩＨ，ｍ）、 　２．３−２．５（２Ｈ，ｍ）、　２．６−２．８　（ＬＨ，ｍ）、　３．３− ３．５　（３Ｈ，ｍ）、　３．６−３．７　（２Ｈ１ｍ）、　４．０−４．１　 （ＩＨ，ｍ）、　４．２−４．３　（４Ｈ，ｍ）。 ７．８８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．２Ｈｚ）、　７．９７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ １．２Ｈｚ）実施例２９−３） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−＋２−　（４−シアノイミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−４− イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー４−メチル−７−オキ ソ−１−アザビシクロ［３，２，０＝ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル （７，５６ｇ）のジクロロメタン（１１０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメタ ンスルホン酸メチル（３，１ｍ１）を室温で加え、溶液を同温度で３０分間撹拌 する。溶媒を留去して、（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）　−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１ −アリルオキシカルボニル−２−＋２−（４−シアノ−３−メチル−１−イミダ ゾリオ）エチル）ヒ七リジンー４−イル］チオ−６−［（＋、Ｒ）−１−ヒドロ キシエチルクー４−メチル−７−オキソ−ｌ−アザビシクロ［３，２，０］ヘプ ト２−エン−２−カルボン酸アリルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１０，４ ｇ＞）を黄色ペースト状物として得る。この化合物を次の行程の原料化合物とし て直ち（二使用する。 実施例２９−４） （４Ｒ，５５，６Ｓ）　−３−［（２Ｒ１４Ｓ）　−２−＋２−　（４−シアノ −３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６− ［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ クロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（１，８３ｇ）を 実施例４−４）と実質的に同様にして得る。 ＩＲ（ヌ／゛ヨーを）　：　１７５０．１５８０　ｃｍ　’ｂ’ＭＲ（ＣＤＣＩ ３．２００Ｍ１＋ｚ、δ）　：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 １．３０　（３Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝６．４ｆ（ｚ）、１．７−１．９　（ＩＨ，ｍ ）、　２．４−２．６（２Ｈ，ｍ）、　２．８−２．９　（ＩＨ，ｍ）、　３． ３−３．５　（３１（、ｍ）、　３．６−３．９　（２Ｈ，ｍ）、　４．０−４ ．１　（ＩＨ，ｍ）、　４．０６　（３Ｈ，ｓ）、　４．２−４．３　（２Ｈ， ｍ）、４．４−４．５　（２Ｈ，ｍ）、８．４６　（１８，ｓ）実施例３０ （４Ｒ，５５，ｆｉｓ）　−３−［（２Ｒ，４Ｓ）　−２−２−（２−カルバモ イルイミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（２８５ｍｇ）を実施 例５と実質的に同様にして得る。 ＩＲ（ヌ／′ミール）　：　１７５０．　１６７０．　１５８０　ｃｍ　’聞Ｒ （ＣＤＣＩ３．２００ＫＩＨｚ、δ）　：　１．２１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７． ２Ｈｚ）。 １．３０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ：６．４１１ｚ）、　１．６−１．８　（ＩＨ，ｍ ）、　２．３−２．５（２Ｈ，ｍ）、　２．６−２．８　（ＬＨ，ｍ）、　３． ３−３．５　（３Ｈ，ｍ）、　３．６−３．７　（３Ｈ，ｍ）、　３．９−４． １　（ＬＨ，ｍ）、　４．２−４．３　（３ｔ（、ｍ）。 ７．１４　（ＬＨ，ｓ）、　７．３９　（ＩＪＩ、　ｄ、　Ｊ＝１．１Ｈｚ）ピ ロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー４−メ チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０３ヘプト２−エン−２−カル ボン酸塩酸塩（４７２ｍｇ）を実施例５と実質的に同様にして得る。 ｉＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７５０．　１５８０　ｃｍ　’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ３．２００ＭＨｚ、δ”Ｉ　：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、 　１．２９（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　１．７−１．９　（１）１．　 ｍ）、　２．３−２．６　（２Ｈ。 ｍ）、　２．７−２．９　（ＬＨ，ｍ）、　３．３−４．１　（６Ｈ，ｍ）、　 ４．２−４．３（４Ｈ，ｍ）、　４．９２　（２Ｈ，ｓ）、　７．３９　（Ｉｔ （、ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ）。 ７．４９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ）実施例３２ （４Ｒ，５５，６５）　−３−［（２Ｒ，４５）　−２−＋２−　（イミダゾー ル−１−イル）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒ ドロキシエチルクー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ ヘプト２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（６７４ｍｇ）を実施例５と実質的に同 様に−して得る。 ＩＲ（ヌ／゛ミール）　：　１７４５．　１５７０　ｃｍ　’ＳＮＲ（ＣＤＣＩ ３．２００ＭＨｚ、δ）　：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　 １．２９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　１．７−１．８　（ＩＨ，ｍ）、　 ２．４−２．６　（２Ｈ。 ｍ）、　２．７−２．９　（ＩＨ，ｍ）、　３．３−３．５　（３Ｈ，ｍ）、　 ３．６−３．８（２Ｈ，ｍ）、　４．０−４．１　（ＩＨ，ｍ）、　４．２−４ ．４　（４Ｈ，ｍ）、　７．５−７．６　（２Ｈ，ｍ）、　８．７７　（ＩＨ， ｓ）実施例３３−１） （４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−＋２−（イミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−４−イル］チア： −６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキシー１−ア ザビシクロ［３，２，０］へブドー２−エン−２−カルボン酸アリル（７，ＯＯ ｇ）のジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中の溶液に、３−アリルオキシカルボ 巨ルアミノ−１−ヨードプロパン（４，２６ｇ）を加え、溶液を５０℃に加温す る。同温度で８時間撹拌後、溶液を室温まで冷却する。溶媒を留去し、残留物を ジインプロピルエーテル（１７５ｍｌ　ｘ　５）で洗浄して、（４Ｒ，５Ｓ、６ Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−［３− ＋３−（アリルオキシカルボニルアミカプロピル）−１−イミダゾリオ］エチル ］ピロリジン−４−イル］＝ｉ−オー６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］ −４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン− ２−カルボン酸アリルヨウ化物（１０，４ｇ）を淡褐色ペースト状物として得る 。この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例３３−２） （４Ｒ，５５，６Ｓ）−３４（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−＋３−　（３−アミノ プロピル）−トイミダゾリオ）エチル〕ピロリジンー４−イル］チオ−６−［（ ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−■−アザビンクロ ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（４９９ｍｇ）を実施 例４−４）と実質的に同様にして得る。 ｒＲ（ヌノ゛ミール）　：　１７５０．　１５６５　ｃｍ−１聞Ｒ（ＣＤＣ１３ ，２００ＭＨｚ、δ）　：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１ ．３０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　１．７−１．９　（ＩＨ，ｍ）、　 ２．２−２．９　（５Ｈ。 ｍ）、　３．０−３．１　（２Ｈ，ｍ）、　３．３−３．５　（３）１．　ｍ） 、　３．６−３．９（２Ｈ，ｍ）、　４．０−４．１　（ＬＨ，ｍ）、　４．２ −４．５　（６Ｈ，ｍ）、　７．６１（２８，ｓ）、　８．９７　（ＩＨ，ｓ） 実施例３４−１） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３５）−３−ｉ（ＩＲ）−１−ヒドロキ シエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンクン酸アリル （６，０２ｇ）と（２Ｒ，４Ｓ）＋アリルオキシカルボニルー４−ベンゾイルチ オ−２−　［２−（１　、　２．　４−トリアゾール−１−イル）エチル］ピロ リジン（７．８９　ｇ）を、実施例１８−１）と実質的に同様にして反応させて 、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２ｉ２−（１，　２．　４−１−リアゾール−１−イル）エチル）ピロリジン −４−イルコチオ−６−［（４Ｒ）−＋化ドロキシエチル］十メチル−７−オキ ソ＋アザビシクロ［３．　２．　Ｏｌヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル （４．７６ｇ）を淡黄色固形物として得る。 Ｓ’ＭＲ　（ＣＤＣｌ２，　２００ＭＨｚ，　δ）、　１．２６　（３Ｈ，　ｄ ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．３６（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　１５ −２．７　（５Ｈ，　ｍ）、　３．２−４．４　（ＩＯＨ。 ｍ）、　４．６−４．９　（４Ｈ，　ｍ）、　５．２−５．５　（４Ｈ，　ｍ） 、　５．９−６．０（ＬＨ，　ｍ）、　７．９−８．３　（２Ｈ，　ｍ）実施例 ３４−２） （４Ｒ，５５．６５）−３−［（２Ｒ，４５）−２−１２−（＋，２．４ー１ー リアゾールー１信ル）−エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ） −＋ーｈドロキシエチル］十メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３。 ２０］へブトトエンー２ーカルボン酸塩酸塩（８４１　ｍｇ）を実施例５と実質 的Ｉこ同様にして得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７４９，　１５８０　ｃｍ　’ｌＴＭＲ　（ＣＤ Ｃ１３，　２００ＭＨｚ，δ）　：　１．２２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊニア、２Ｈ ｚ）、　１．３０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　１．６−１．８　（Ｉ Ｈ，　ｍ）、　２．３−２．８　（３Ｈ。 ｍｌ，　３．３−３．５　（３Ｈ，　ｍ）、　３．６−３．７　（２Ｈ，　ｍ） 、　３．９−４．１（ＬＨ，　ｍ）、　４、２−４．３　（２Ｈ，　ｍ）、　４ ．４−４．５　（２Ｈ，　ｍ）、　８．　ｔ。 （ｌ）Ｉ，　ｓ）、　８．５０　（１Ｍ，　ｓ）実施例３４−３） （４Ｒ，５Ｓ，６３）−３−［（２Ｒ，４５）＋アリルオキシカルボニルシー２ −（２−（１，　２．　４−１−リアゾール−１−イル）エチル）ピロリジン十 イル］チオ−６−［（ＩＲ）十ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ＋ アザビシクロ［３．　２．　０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１ ．５８ｇ）のアセトン（７．９ｍｌ）中の溶液に、ヨウ化メチル（１．８５　ｍ ｌ）を室温で加え、溶液を８日間静置させる。溶媒を留去し、（４Ｒ，５５．６ ５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）１−アリルオキシカルボニル−（４−メチル−１イ ｌ，　２．　４−　トリアゾール））エチル］ピロリジンー４ーイル］チオ−６ −［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ＋アザビシク ロ［３．　２．　０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（２． ｏｏ　ｇ）を黄色固形物を得る。二の化合物を次の行程の原料化合物として直ち に使用する。 実施例３４−４） （４Ｒ，５５．６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２４２−（４−メチル−１−（ １，　２．　４−　ｈリアゾリオ））エチル］ピロリジン十イルコチオ−６−［ （ＩＲ）−＋ーｈドロキシエチル］ー４ーメチル−７−オキソ−ｌ−アザビシク ロ［３，　２．　０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸塩化物（５２０　ｍｇ） を実施例１４−４）と実質的（こ同様にして得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７４５．　１５８０　ｃｍ　’％’ｌ＝ＩＲ　（ ＣＤＣｌ２，　２００ＭＨｚ．δ＞　：　１．２２　（３Ｈ　ｄ，　Ｊ＝７．２ Ｈｚ）、　１．３０（３）１，　ｄ，　Ｊ＝６、４Ｈｚ）、　１．７−１．９　 （ＩＨ，　ｍ）、　２．５−２．７　（２Ｈ。 ｍ）、　２．８−２．９　（ＬＨ，　ｍ）、　３．３−３．５　（３Ｈ，　ｍ） 、　３．６−３．９（２Ｍ，　ｍ）、　４．００　（３Ｈ．　ｓ）、　４．０− ４．　１　（ＩＩＩ，　ｍ）、　４．２−４．３（２１１，　ｍ）、　４．６− ４．７　（２Ｌ　ｍ）、　８．８６　（２ＩＩ，　ｓ）実施例３５−１） （４Ｒ．　５Ｓ，　６Ｓ）−３Ｉ　（２Ｒ．　４Ｓ）−トアリルオキシカ！レボ ニル−２−　（２−　（４−カル〕くモイルイミダゾール＋イル）エチル）ピロ リジン−４信ル］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル −７−オキソ＋アザビシクロ［３．　２．　０３ヘプト−２−エン−２−カルボ ン酸アリル（２．２３ｇ）を実施例１８−１）と実質的に同様１こして得る。 ＩＲ　（ニート）　川７４０，　＋６４０．　１５８０．　１３９０．　１３１ ０　ｃｍ　’皐ＩＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　１．２４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ ＝７．２１　Ｈｚ）、　１．３４　（３Ｈ。 ｄ，　Ｊ＝６．２４Ｈｚ）、１．５０−１．７５　（ｌ）ｌ，　ｍ）、　１．９ ０−２．１０　（ＩＨ。 ｍ）、　２．３０−２．７０　（２Ｈ．　ｍ）、　３．　１５−３．４０　（３ Ｈ，　ｍ）、　３．４５−３、７０　（ＩＨ，　ｍ）、　３．８５−４．４５　 （６Ｈ，　ｍ）、　４．５０−４．９０　（４Ｈ。 ｍ）、　５．２０−５、７０　（４Ｈ，　ｍ）、　５．８０−６．　１０　（２ ）１，　ｍ）、　７．００（ＩＨ，　ｂｒ　ｓ）、　７．４０−７Ｊ５　（２Ｈ ，　ｍ）ゾール中イル）エチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ＩＲ） −１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ＋アザビシクコ［３．　２ ．　０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリｌしく２．０７を淡黄色固形物 得る。この化合物を次の行程の原料化合物として直ち：こ使用する。 質的に同様にして得る。 ｈ’ＭＲ　（ＣＤＣ１３，　２００ＭＨｚ，δ）　：　１．２２　（３Ｈ，　ｄ ，　Ｊ＝７．７１（ｚ）。 １、２９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　１．７−１．９　（ＬＨ，　 ”）＋　２．４−２．６（２Ｈ，　ｍ）、　２．７−２．９　（ＬＨ，　ｍ）、 　３．３−３．８　（６Ｈ，　ｍ）、　４．０４（３Ｈ．　ｓ）、　４．２−４ ．５　（４Ｈ，　ｍ）、　８．１５　（ＩＨ，　ｓ）、　９．０１同温度で一晩 撹拌する。この溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルア七ドアミド（１５ｍｌ）と、（２Ｒ ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋２−（２，３−ジヒドロイミダ ゾ［ｔ、　２−ｂ］ピラゾール−ｌ−イル）エチル−４−メルカプトピロ・ノジ ントリフルオロ酢酸塩（４，８２ｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）とＮ、Ｎ− ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１，９３ｍｌ）中の溶液を水冷下で順次加 える。混合物を同温度で３時間撹拌する。反応混合物に、酢酸エチル（１００ｍ ｌ）と水（５０ｍｌ）を撹拌しながら加え、有機層を分離する。有機層を飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を 留去する。生じた残留物をシリカゲル（２００ｇ）クロマトグラフィーに付し、 ジクロロメタンとアセトンの混合物（１：２．　Ｖ／Ｖ）で溶出する。目的化合 物を含む両分を集め、真空中で溶媒を留去し、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（ ２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−（２，３−ジヒドロイ ミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−４−イルコ チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１ −アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（２， ４１ｇ）を得る。 ＩＲに−ト）　：　＋７４０．　１６８０．　１６１０．　１３９０　ｃｍ　’ 聞Ｒ（ＣＤＣ１，３，δ）　：　１．２６　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．１５Ｈｚ） 、１．３５　（３Ｈ。 ｄ、　Ｊ−６，２０Ｈｚ）、　１．６５−２．０５　（４Ｈ，ｍ）、　３．２０ −３．６５　（３Ｈ。 ｍｌ、　３．６５−４．３５　（９１１，ｍ）、　４．５５−４．９０　（４Ｈ ，ｍ）、　５．２０−５．６０　（５Ｈ，ｍ）、　５．８０−６．１０　（２Ｈ ，ｍ）、　７．３４　（ＩＨ，ｂｒＳ） 実施例３６−２） （４Ｒ，５５，６５１−３−［（２Ｒ１４Ｓ）−ｌ−アリルオキシカルボニル− ２−＋２−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル） エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エ ン−２−カルボン酸アリル（２，４１ｇ）のアセトン（１０ｍｌ）中の溶液に、 室温で撹拌しながら加え、混合物を一晩静置させる。真空中で反応混合物から溶 媒を留去して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキ シカルボニル−２−＋２−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−イミダゾ［１ ，２−ｂ］ピラゾリオ）エチル）ヒ冶リジンー４−イル］チオ−６−［（ＩＲ） −１−ヒドロキシエチル］−４−メチルー７＝オキソ−１−アザビンクロ［３， ２，０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（２，５２ｇ）を得る 。この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例３６−３） （４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）　−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ チル−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−１ −イミダゾ［１，２−ｂｌビラゾリオ）エチル）ピロリジン−４−イルコチオづ −オキソー１−アザビシクロ［３，２，０］−＼ブドー２−エンー２−カルボン 酸塩化物（７２２ｍｇ）を実施例４−４）と実質的に同様にして得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７３０．　１５８０−１５７０　ｃｍ　’聞Ｒ（ Ｄ２０．δ）　：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、　１．３０ 　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ−６，３４Ｈｚ）、１．６０−１．８０　（ＬＨ，ｍ）、　２．００−２．３ ５　（２Ｈ，ｍ）。 ２．６５−２．８５　（ＩＨ，ｍ）、　３．２５−３．８０　（７Ｎ、　ｍ）、 　３．８１　（３Ｈ。 ｓ）、　３．９０−４．４５　（７Ｈ，ｍ）、　５．８８　（ｌ）ｌ、　ｄ、　 Ｊ＝３．１Ｈｚ）。 ７．８１　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝３．１Ｈｚ）ＦＡＢ質量分析　４６２．２　Ｑ＋ ＋）実施例３７−１） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル− ２−４２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−４− イルコチオ−６−ｍＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ− １−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（３ ，３５ｇ）を実施例２−３）と実質的に同様にして得る。 布Ｒ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．２６　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　 １．３１　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ：６．３Ｈｚ）、　１．６４　（ｉｔ（、ｂｒ）、　２．０８−２．２２　（ ＬＨ，ｍ）、　２．５８（２Ｈ，ｂｒ）、　３．２３−３．３６　（３Ｈ，ｍ） 、　３．５５−３．７０　（ＬＨ，ｍ）。 ３．８７−４．２８　（５Ｈ，ｍ）、　４．４９−４．８２　（６Ｈ，ｍ）、　 ５．２２−５．４９（４Ｈ，ｍ）、　５．８７−５．９９　（２Ｈ，ｍ）、　７ ．７２　（２Ｈ，ｂｒ）実施例：１７−２） （４Ｒ，５Ｓ、　６５）−６−［（ＬＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ ル−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２１２−（１，２，：ｌ−トリアゾール−１−イル ）エチル）ピロリジン−４−イル］チオーフーオキソ−１−アザビシクロ［３， ２゜０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（３１７ｍｇ）を実施例５と 実質的に同様にして得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７４０ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０．　δ）　：　１ ．２０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２９　（３１（、ｄ。 Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５４−１．７０　（ＩＨ，ｍ）、　２．３９−２．７２ 　（３Ｈ，ｍ）。 ３．２７−３．４８　（３）１．　ｍ）、　３．５６−３．７２　（２Ｈ，ｍ） 、　３．９０−４．０３（ＩＨ，ｍ）、　４．１９−４．２７　（２Ｈ，ｍ）、 　４．６６　（２Ｈ，ｔ。 Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　７．８１　（２Ｈ，ｓ）Ｆ、ＡＢ　’Ｉｔ量分析　４０８ （＼１＋）実施例３７−：’１） （４Ｒ，５Ｓ、６５）　−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−１２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−４ −イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オ キシー１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸アリル （３，５５ｇ）のジクロロメタン（７１ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメタン スルホン酸メチル（１，１４ｍｌ）を水冷下で撹拌しながら加える。混合物を室 温で２０分間撹拌する。真空中で混合物から溶媒を留去して、（４Ｒ，５Ｓ、６ Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（２− メチル−１−（１，２，３−１−リアゾリオ））エチル］ピロリジンー４−イル ］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４−メチル−７−オキソ− １−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン−２−カルボネン酸アリルトリ フルオロメタンスルホン酸塩を含んでいるかもしれない（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ） 　−３−［（２Ｒ，４５）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−＋３−メ チル−１−（１，２，３−）リアゾリオ））エチル］ピロリジンー４−イルコチ オ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１− アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルトリフル オロメタンスルホン酸塩の生成物（４，６５ｇ）を得る。この化合物を次の行程 の原料化合物として直ちに使用する。 実施例３７−４） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］〜４−メチル −３−［（２Ｒ，４Ｓ）　−２−［２−＋２−メチル−１−（１，２，３−１− リアゾリオ））エチル］ピロリジンー４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビ シクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（０，８８ｇ） を含んでいてもよい（４Ｒ，５５，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−七ドロキシエ チル］−４−メチル−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−＋３−メチル−１−（ １，２，３−トリアゾリオ））エチル］ヒロリジンー４−イルコチオ−７−オキ ソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩Ｃ上 物の生成物を、実施例４−４）と実質的に同様にして実施例３７−３）にて得ら れる（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニ ル−２−［２−（２−メチル−＋−（＋、　２．３−　トリアゾリオ））エチル ］ピロリジンー４−イル］−チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］− ４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン− ２−カルボン酸アリルトリフルオロメタンスルホン酸塩（４，６５ｇ）を含んで いてもよイ（４Ｒ，５Ｓ、６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカ ルボニル−２−［２−＋３−メチル−１−（１，２，３〜トリアゾリオ））エチ ル］ピロリジンー４−イル］チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］− ４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン− ２−カルボン酸アリルトリフルオロメタンスルホン酸塩の生成物を得る。 ＮＭＲ（Ｄ２０．　δ）　：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　 １．３０　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ：６．４ｔ（ｚ）、　１．７３−１．８７　（ＩＨ，ｍ）、　２．５５−２． ７１　（２Ｈ，ｍ）。 ２．７４−２．９１　（ＩＨ，ｍ）、　３．３３−３．５０　（４Ｈ，ｍ）、　 ：１．６６−３．８９（３１１１ｍ）、　３．９９−４．０８　（Ｉｌｌ、　ｍ ）、　４．２１−４．２８　（２＋１．　ｍ）。 ４．３６　（３Ｈ，ｓ）、　８．５５　（Ｉｔ（、ｄ、　Ｊ＝１．３Ｈｚ）、　 ８．６３　（ＩＨ。 ｄ、　Ｊ＝１．４Ｈｚ） ＦＡＢ質量分析　４２２　（Ｍ”） 実施例３８−１） 実施例２−３）と実質的に同様にして（４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４ Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２１２−（ピラゾール−１−イル）エチル ）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル１−４ −メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２ −カルボン酸アリル（１０，４ｇ）を得る。 ■Ｒ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．２４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　 １．３５　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．５４　（ＩＨ，ｂｒ）、１．９６−２．５０　（５Ｈ， ｍ）。 ３．２２−３．３１　（３ｔ（、ｍ）、　３．５３　（ＬＨ，ｍ）、　３．９１ −４．２７　（６Ｈ。 ｍ）、　４．５６−４．８１　（４Ｈ，ｍ）、　５．２０−５．４８　（４Ｈ， ｍ）、　５．８７−６．２６　（２Ｈ，ｍ）、　６．２５　（ＩＨ，ｔ、　ｄ＝ ２．１Ｈｚ）、　７．４８　＜２Ｈ。 ｍ） 実施例３８−２） 実施例５と実質的に同様にして（４Ｒ，５５，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒ ドロキシエチル］−４−メチル−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−４２−（ピラゾー ル−１−イル）エチル）ピロリジン−４−イル］チオー７−オキソー１−アザビ シクロ［３，２，ＯＦヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（１，６５ｇ） を得る。 ＩＲ（ヌン゛ヨール）　ニー　１７４７　ｃｍ　’ＮＭＲ（Ｃ２０，δ）　＋　 １．１９　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．２９　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　１．５２−１．６８　（ＩＨ，ｍ）、　２．２８−２．６ ８　（３ｊ（、ｍ）。 ３．３３−３．４７　（３Ｈ，ｍ）、　３．５６−３．６９　（２Ｈ，ｍ）、　 ３．９２−３．９８（ＩＨ，ｍ）、　４．２０−４．３６　（４Ｈ，ｍ）、　６ ．４０　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１．７Ｈｚ）、　７．６１　（ＩＨ，ｍ）、　７．７１　（１Ｎ、　ｍ）Ｆ ＡＲ質量分析：’　４０７　（〜１＋）実施例３８−３） （４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−＋２−（ピラゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ− ６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−ｌ−アザ ビシクロ［３，２，０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸アリル（１０，４９ｇ ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の溶液（こ、フルオロスルホン酸メチル（ ２，３３ｍｌ）を水冷下で撹拌しながら加える。混合物を同温度で１５時間撹拌 する。真空中で混合物から溶媒を留去し、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−＋２−　（２−メチル−１−ピラ ゾリオ）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト −２−エン−２−カルボン酸アリルフルオロスルホン酸塩（１２，７５ｇ）を得 る。この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。 実施例３８−４） （・ＩＲ，５５，６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−＋２−（２−メチル−１−ビラゾリオ）エチル）ピロリジン−４−イルコ チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル＝７−オキソ−１ −アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルフルオ ロスルホン酸塩（１２，７５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１，０４ｇ）、酢 酸（６，７９ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） 　（０，９１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）とエタノール（１００ｍ ｌ）との混合物中の溶液に、水素化トリブチル錫（２１，３ｍｌ）を室温で撹拌 しながら加え、混合物を同温度で３０分間撹拌する。混合物に水（１５０ｍｌ） と酢酸エチル（３００ｍｌ）を加える。分離後、水層を濃縮する。残留物を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６となるように調整−１非イオン吸着樹脂「ダ イアイオンＨＰ−２０（商標、三菱化成製）Ｊ　（１１）クロマトグラフィーに 付し、水と５％アセトン水溶液で溶出する。 目的化合物を含む両分を集め、真空中で濃縮する。生じた残留物をＩＮ塩酸でｐ Ｈ４となるように調整し、イオン交換樹脂「アンバーリストＡ−２６（Ｃ１−型 、商標、ローム＆ハース辻製）Ｊ　（６０ｍｌ）に通し、水で溶出する。溶出物 を凍結乾燥して、（４Ｒ，５５，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ ル］−４−メチル−３−［（２Ｒ，４５）−２−１２−（２−メチル−１−ピラ ゾリオ）エチル）ピロリジン−４−イル］チオー７−オキソー１−アザビシクロ ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２＝カルボン酸塩化物（２，３４ｇ）を得る 。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７４０ｃｍ　’ＮＭＲ（Ｃ２０，δ）　：　１． ２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　２．４２−２．６５　（２Ｈ，ｍ）、　２．７６−２．９ １　（ＬＨ，ｍ）。 ３．３３−３．４９　（３Ｈ，ｍ）、　３．６７−４．９０　（ＩＨ，ｍ）、　 ４．１７　（３Ｈ。 ｓ）、　４．２２−４．２８　（２１１，ｍ）、　４．６２　（２１Ｌ　ｔ、　 Ｊ＝８．０Ｈｚ）。 ６．８０　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝３．０Ｈｚ）、８．２２　（１Ｍ、　ｄ、　Ｊ＝ ２．８Ｈｚ）。 ８．２９　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝２．３Ｈｚ）ＦＡＲ質量分析　４２１　（Ｍ＋） 実施例３９−１　） 実施例１８−１）と実質的に同様にして（４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｒ， ４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２〜（４−（２−カルバモイルエ チニル）イミダゾール−■−イル）エチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６− ＋（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ クロ［３゜２０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率６８．７％で 得る。 ＩＲに−ト）　：　１７５５．　１６６５．　１５８０　ｃｍ　’Ｓ’ＭＲ（Ｃ ＤＣ１３，δ）　：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．３４Ｈｚ）、１．３５ 　（：ＤＩ。 ｄ、　Ｊ：６．２３Ｈｚ）、１．４０−１．６５　（ＬＨ，ｍ）、１．８０−２ ．１０　（ＬＨ。 ｍ）、　２．３０−２．６０　（２Ｈ，ｍ）、　３．２０−３．３５　（：ｌＨ ，ｍ＞、　３．５０−３．７０　（ＩＨ，ｍ）、　３．８０−４．１５　（ＩＨ ，ｍ）、　４．２０−４．３０　（２Ｈ。 ＩＴ＋）、　４．５０−４．８０　（４１１，ｍ）、　５．２２−５．５０　（ ４Ｈ，ｍ）、　５．８０−６．０３　（２Ｈ，ｍ）、　６．６１　（ＩＨ，ｄ、 　Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、　７．１４　（ＩＨ。 ｂｒ　ｓ）、　７．５１　（１１＋、　ｄ、　Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、　７．５４ 　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）実施例３９−２） （４Ｒ４５５，６５）−３−［（２Ｒ，４５）ｎ−アリルオキシカルボニル−２ −＋２−　（４−（２−カルバモイルエチニル）イミダゾール−１−イル）エチ ル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−（（ＩＲ）−ｔ−ヒドロキシエチル）− ４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン− ２−カルボン酸アリル（３，６ｇ）とヨウ化メチル（３，７４ｍｌ）のＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の混合物を室温で２日間撹拌する。溶媒を 減圧下で除去し、残留物を得て、それをテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）とエタ ノール（４５ｍｌ）の混合物に溶解する。溶液に、トリフェニルホスフィン（４ ７２ｍｇ）、酢酸（８９３ｍｌ）、水素化ｂｙ−ｎ−ブチル錫（３，９ｍ１）と テトラキスくトリフェニルホスフィン）パラジウム（５００ｍｇ）を窒素雰囲気 下にて室温で加える。２０分間後、反応混合物を燐酸塩ｐｌ＋標準等モル溶液（ ｐｌ＋６．８６，１００　ｍｌ）とジクロロメタン（３００ｍｌ）の混合物に注 入する。水層を分離し、真空中で濃縮し、残留溶液を得て、それを非イオン吸着 樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０（商標、三菱化成製）Ｊ　（３５０ｍｌ）クロマ トグラフィーに付し、水、２％アセトニトリル水溶液と４％アセトニトリル水溶 液で溶出する。活性画分を集め、イオン交換樹脂「アンバーリスト＾−２６（Ｃ １−型、商標、ローム＆ハース社製）Ｊ　（１０ｍｌ）に通し、水で溶出する。 生じた溶液を凍結乾燥し、粗製化合物を得て、それをアルミニウムＡＣ−１２ク ロマトグラフィーに付し、水で溶出する。目的化合物を含む両分を集め、凍結乾 燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６５）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（４−（２ −カルバモイルエチニル）−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル）ピロリジ ン−４−イルコチオ−６−ｔ（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル− ７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２゜０］ヘプト２−エン−２−カルホン酸 塩化物（１，０８ｇ）を鳴る。 ＩＲ（ヌノ′ミール）　：　１７３５　ｃｍ　’判Ｒ（Ｃ２０，δ）　：　１． ２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．３０　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ”６．３８Ｈｚ）、　１．７０−１．８５　（ＬＨ，ｍ）、　２．４０−２． ６０　（２Ｈ，ｍ）。 ２．７０−２．９０　（ＩＨ，ｍ）、　３．３０−３．８４　（５Ｈ，ｍ）、　 ３．９５　（３Ｈ。 ｓ）、　４．００−４．１０　（ＬＨ，ｍ）、　４．２０−４．５０　（４Ｈ， ｍ）、　６．７６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．９５Ｈｚ）、　７．４１　（ＩＨ， ｄ、　Ｊ＝１６．２５Ｈｚ）。 ８．００　（ＩＨ，ｓ）、　８．９２　（ＩＨ，ｓ）ニル−２−＋２−　（５− （２−カルバモイルエチニル）イミダゾール−１−イル）エチル）ピロリジン− ４−イルコチオ−６−１（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７− オキソ−１−アザビシクロ［３゜２０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ ルを収率６４５％で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．１２Ｈｚ） 、　１．３１　（３Ｈ。 ｄ、　Ｊ＝６．１４Ｈｚ）、　１．５０−１．７０　（ｌｔＬ　ｍ）、　１．９ ０−２．１０　（ＩＨ。 ｍ）、　２．３０−２．６０　（２Ｈ，ｍ）、　３．２０−３．３５　（３Ｈ， ｍ）、　３．５０−３．７０　（ＩＨ，ｍ）、　３．８０−４．３０　（６Ｈ， ｍ）、　４．５０−４．９０　（４Ｈ。 ｍ）、　５．２０−５．５０　（４８，ｍ）、　５．８０−６．０５　（２Ｈ， ｍ）、　６．４４（ＩＨ，ｒｌ、　Ｊ＝１５．７４Ｈｚ）、６．９０−７．５０ 　（３Ｈ，ｍ）実施例４Ｏ−２） 実施例３９−２）と実質的に同様にして（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）　−３−［（２ Ｒ，４Ｓ）　−２−（２−（５−（２−カルバモイルエチニル）−３−メチル− １−イミダゾリオ）エチル）ピロリジン−４−イル１チオ−６−１（ＩＲ）−１ −ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ−［３，２ ，０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸塩化物を収率１３．７％で得る。 ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１７３５．　１６６５．　１５７５　ｃｍ−１ＭＭ Ｒ（Ｃ２０，δ）　：　１．２２　（３）１．　ｄ、　Ｊ＝７．１６Ｈｚ）、　 １．２９　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．３４Ｈｚ）、　１．７０−１．８５　（ＩＩＬ　ｍ）、　２．３５−２ ．６０　（２Ｈ，ｍ）。 ２．７０−２．９０　（ＬＨ，ｍｌ、　３．３０−４．２０　（６Ｈ，ｍ）、　 ３．９３　（３Ｈ。 ｓ）、　４．２０−４．３０　（２Ｈ，ｍ）、　４．４０−４．５０　（２Ｈ， ｍ）、　６．７７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．７７Ｈｚ）、　７．４０　（ＩＨ， ｄ、　Ｊ＝１５．８０）、　７．９１（ＩＨ，ｓ）、　８．９２　（ＩＨ，ｓ） 実施例４ｌ−１） 実施例３−２）と実質的に同様にして（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４ Ｓ）十アリルオキシカルボニル−２−（ｌ−メチル−３−ピリジニオメチル）ピ ロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４−メ チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２〜エン−２−カ ルボン酸アリルヨウ化物（４，６７ｇ）を冴る、ＩＲ（ヌノ゛ヨール）　：　１ ７５０．　１６８０　ｃｍ　’ＮＭＲ（Ｄ２０．　δ）　：　１．２４　（３Ｈ ，ｄ、　Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．３４　（３１（、ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．４−２．０　（：Ｈ，ｍ）、　２．１７　（３Ｈ，ｓ） 、　３．１−４．８（１４Ｈ，ｍ）、　５．１−５５（４Ｈ，ｍ）、　５．７− ６．１　（２Ｈ，ｍ、）、　７．８−８．４　（２Ｈ，ｍ）、　８．８−９．３ 　（２Ｈ，ｍ）実施例４ｌ−２） 実施例４−２）と実質的（こ同様にして（４Ｒ，５Ｓ、　６Ｓ）　−３−［（２ Ｒ，４Ｓ）　−２−（１−メチル−３−ピリジニオメチル）ピロリジン−４−イ ルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ −１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘフトー２−エン−２−カルボン酸塩化物を 得る。 ＩＲ（ヌ／゛ヨール）　：　１７４０ｃｍ　’ｈ’ＭＲ（Ｄ２０．　δ）　：　 １．２１　（３１１，ｄ、　Ｊ＝７．２１１ｚ）、　１．２９　（３１１，ｄ。 Ｊ＝６．４１１ｚ）、　１．５−１．７　（１１１，ｍ）、　２．５−２．７　 （ＩＨ，ｍ）、　３．２−３．６　（５Ｈ，ｍ）、　３．７−４．０　（２Ｈ， ｍ）、　４．１−４．３　（２Ｈ，ｍ）。 ４．３９　（３Ｈ，ｓ）、　８．０２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．０１１ｚ、　 ６．０１１ｚ）。 ８．４９　（ｌ）Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　８．７２　（ＩＨ，ｄ、　 Ｊ＝６．０Ｈｚ）。 ８．８０　（ＩＨ，ｓ） フロントページの続き （３１）優先権主張番号　９３０３７２０．８（３２）優先臼　１９９３年２月 ２４日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、 ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＡＵ、ＣＡ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＲＵ、ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ２は１−ヒドロ キシェチル基、 Ｒ３はメチル基、 Ｒ４は任意に置換されたビリジル（低級）アルキル基、任意にＮ−置換された２ −オキソピペラジン−１−イル（低級）アルキル基、任意に置換されたイミダソ ール−１−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、任意に置換されたイミダソール−５ −イル（低級）アルキル基、任意に置換されたイミダソール−２−イル（低級） アルキル基、任意に置換されたピラソール−４−（または５−）イル（低級）ア ルキル基、任意に置換されたピラノール−１−イルエチル基、任意に置換された トリアノリル（低級）アルキル基、任意に置換されたピリミジニル（低級）アル キル基、任意に置換されたジヒドロピリミジニル（低級）アルキル基、または任 意に置換された（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピラソール−１− イル）エチル基、および Ｒ５は水素またはイミノ保護基、 をそれぞれ意味する。］で表わされる化合物および医薬として許容されるその塩 。 ２．Ｒ１がカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ基、Ｒ４が、低級ア ルキル、カルバモイル（低級）アルキル、モノまたはジ（低級）アルキルカルバ モイル（低級）アルキルおよびＮ−［ヒドロキシ（低級）アノレキル］カルバモ イル〔低級）アルキルからなる群によって任意に置換されたビリジル（低級）ア ルキル基；低級アルケニルオチシカルボニルおよび低級アルキルからなる群によ って任意にＮ−置換された２−オキソピペラジン−１−イル（低級）アルキル基 ；低級アルキル、カルバモイル、カルバモイル（低級）アルキル、ヒドロキシ（ 低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキル、シアノ、アミノ（低級）ア ルキル、保護されたアミノ（低級）アルキルおよびカルバモイル（低級）アルケ ニルからなる群によって任意に置換されたイミダソール−１−イル（Ｃ２−Ｃ３ ）アルキル基；低級アルキルによって任意に置換されたイミダゾール−５−イル （低級）アルキル基；低級アルキルおよびカルバモイル（低級）アルキルからな る群によって任意に置換されたイミダゾール−２−イル（低級）アルキル基；低 級アルキルによって任意に置換されたピラソール−４−（または５−）イル（低 級）アルキル基；低級アルキルによって任意に置換されたピラゾール−１−イル エチル基；低級アルキルによって任意に置換された１，２，４−（または１，２ ，３−）トリアゾリル（低級）アルキル基；低級アルキルによって任意に置換さ れたピリミジニル（低級）アルキル基；低級アルキルによって任意に置換された ジヒドロピリミジニル（低級）アルキル基；または低級アルキルによって任意に 置換された（２，３−ジヒドロイミダソ［１，２−ｂ］ピラノール−１−イル） エチル基、 Ｒ５が水素またはエステル化されたカルボキシ基、である請求項１に記載の化合 物。 ３．Ｒ１がカルボキシ基または低級アルケニルオキシカルボニル基、Ｒ５が水素 または低級アルコキシカルボニル基、である請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ１がカルボキシ基， Ｒ４が、メチル、カルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルお よびＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチルからなる群によって任意 に置換されたビリジル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、 Ｒ５が水素、 である請求項３に記載の化合物。 ５．（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ チル−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（１−メチル−３−ピリジニオ）エチ ル］ピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０ ］ヘプト２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ〕−２−［（２ Ｒ，４Ｓ）−２−［２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−３− ビリジニオ］エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒド ロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ ブト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６［（１Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（ １−カルバモイルメチル−３−ピリジニオ）エチル］ピロリジン−４−イル］チ オ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト２−エン−２−カルボ ン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ −４−メチル−３［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（１−カルバモイルメチル−４ −ピリジニオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビ シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［２Ｒ，４Ｓ）−２ −［２−［１−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル｝−３−ピ リジニオ］エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１ −アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４ Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３ −［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（１−メチル−２−ピリジニオ）エチル｝ピロ リジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト −２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）− １−ヒドロキシエチル］−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（１−カルバモイ ルメチル−２−ピリジニオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ −１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−メチル−２−ピリジ ニオ）メチルピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２ −エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ） −２−（１−メチル−３−ピリジニオメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６ −［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（２Ｒ，４Ｓ）− ２−（１−メチル−４−ビリジニオメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−４− メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０］ヘプト−２−エン−２− カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１− メチル−２−ピリジニオ）メチルピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３， ２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、または（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ ）−３［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（１−ピリジニオ）エチル｝ピロリジン− ４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７− オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩 化物、 である請求項４に記載の化合物。 ６．Ｒ１がカルボキシ基、 Ｒ４が、メチルおよびアリルオキシカルボニルからなる群によって任意にＮ−置 換された２−オキソピペラジン−１−イルメチル基、Ｒ５が、水素、 である請求項３に記載の化合物。 ７．（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ チル−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１− イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３ ，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）− ６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２− オキソピペラジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル −７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ ン酸、または（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４，４−ジ メチル−２−オキソピペラジノ）メチルピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ １Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、である請求項６に記載の化 合物。 ８．Ｒ１がカルボキシ基、 Ｒ４が、メチル、カルバモイル、カルバモイルメチル、ヒドロキシメチル、メト キシメチル、シアノ、アミノプロピル、（アリルオキシカルボニルアミノ）プロ ピルおよびカルバモイルエテニルからなる群によって任意に置換されたイミダソ ール−１−イルメチル（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、 Ｒ５が水素、 である請求項３に記載の化合物。 ９．（４Ｒ，１５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４− メチル−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛３−（３−メチル−１−イミダゾリオ） プロピル｝ピロリジン−４−イル〕チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３． ２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３ −［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛３−（３−カルバモイルメチル−１−イミダゾリオ ）プロピル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２ −エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−４−メチル−３［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（３−メチ ル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１ −アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４ Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（３−カルバモイルメチル −１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）− １−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２ ．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３− ［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（３−メチル−２−ヒドロキシメチル−１−イミ ダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ ト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ， ４Ｓ）−２−｛２−（２−カルバモイル−３−メチル−１−イミダソリオ）エチ ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］− ４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０］ヘプト−２−エン− ２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ シエチル］−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛３−（イミダソール−１−イル）プ ロピル｝ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩、（４Ｒ，５Ｓ， ６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（５−ヒドロキシメチル−３−メチ ル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３． ２．０］ヘフト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３ ［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（４−ヒドロキシメチル−３−メチル−１−イミ ダソリオ）エチル」ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ ト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３［（２Ｒ，４ Ｓ）−２−｛２−（４−ヒドロキシメチルイミダソール−１−イル）エチル｝ピ ロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ−レヒドロキシエチル］−４−メチル −７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボ ン酸塩酸塩、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（５− メトキシメチル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ −１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−ニン−２−カルボン酸塩化物、 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（４−カルバモイル メチル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア ザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ， ５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（４−シアノイミダゾール− １−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０］ヘプ ト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ， ４Ｓ）−２−｛２−（４−シアノ−３−メチル−１−イミダソリオ）エチル｝ピ ロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ チル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カ ルボン酸塩化物（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（２ −カルバモイルイミダゾール−１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア ザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩、（４Ｒ， ５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（２−ヒドロキシメチルイミ ダソール−１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）− １−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２ ．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３− ［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（イミダゾール−１−イル）エチル｝ピロリジン −４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７ −オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 塩酸塩、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−｛３−（３ −アミノプロピル）−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア ザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ， ５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（４−カルバモイル−３−メ チル−１−イミダゾリオ｝エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３ ，２．０］ヘプト−２−ニン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）− ３［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（４−（２−カルバモイルエテニル〕−３−メ チル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３ ．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、または（４Ｒ，５Ｓ，６ Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（５−（２−カルバモイルエテニル） −３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６− ［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、である請求項８ に記載の化合物。 １０．Ｒ１がカルボキシ基、 Ｒ４が、メチルによって任意に置換されたイミダゾール−５−イルメチル基、Ｒ ５が水素、 である請求項３に記載の化合物。 １１．（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−メチルイミダ ゾール−５−イルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０ ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩、または（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３ −［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１、３−ジメチル−５−イミダゾリオメチル）ピロ リジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カル ボン酸塩化物、である請求項１０に記載の化合物。 １２．Ｒ１がカルボキシ基、 Ｒ４が、メチルおよびカルバモイルメチルからなる群によって任意に置換された イミダゾール−２−イル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、Ｒ５が水素、 である請求項３に記載の化合物。 １３．（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（１，３−ジ メチル−２−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル〕チオ−６−［（１ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［ ３．２．０］へプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、〔４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ） −３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（３−カルバモイルメチル−１−メチル− ２−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６｛（１Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０ ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、または（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６ −［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１，３ −ジメチル−２−イミダゾリオメチル）ピロリジン−４−イル〕チオ−４−メチ ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カル ボン酸塩化物、である請求項１２に記載の化合物。 １４．Ｒ１がカルボキシ基、 Ｒ４が、メチルによって任意に置換されたピラン−ル−４−（または５−）イル メチル基、Ｒ５が水素、 である請求項３に記載の化合物。 １５．（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１，２−ジメチル −４−ピラノリオメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０ ］ヘプト２−エン−２−カルボン酸塩化物、または（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３− ［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１，２−ジメチル−５−ピラソリオメチル）ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル− ７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン 酸塩化物、である請求項１４に記載の化合物。 １６．Ｒ１がカルボキシ基、 Ｒ４が、メチルによって任意に置換された２−（ピラソール−１−イル）エチル 基、Ｒ５が水素、 である請求項３に記載の化合物。 １７．（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４− メチル−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（ピラソール−１−イル）エチル｝ ピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ プト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩、または（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［ （１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２− ｛２−（２−メチル−１−ピラソリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ− ７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エシ−２−カルボン 酸塩化物、である請求項１６に記載の化合物。 １８．Ｒ１がカルボキシ基、 Ｒ４が、メチルによって任意に置換された１，２，４−トリアソール−１−（ま たは５−）イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、またはメチルによって任意に置換さ れた１，２，３−トリアソール−１−イルメチル基、 Ｒ５が水素、 である請求項３に記載の化合物。 １９．（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛１，４−ジメチル −５−（１，２，４−トリアゾリル）メチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６ −［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（１，２，４−トリアソール−１ −イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−レヒドロキシ エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト− ２−エン−２−カルボン酸塩酸塩、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３［（２Ｒ，４Ｓ） −２−［２−｛４−メチル−１−（１，２，４−トリアソリオ）エチル｝ピロリ ジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル −７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ ン酸塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ −４−メチル−３［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛２−（１，２，３−トリアソール− １−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシク ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、または（４Ｒ，５ Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ〕−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［（ ２Ｒ，４Ｓ〕−２−［２−｛メチル−１−（１，２，３−トリアソリオ）｝エチ ル］ピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．　２． 　０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物を任意に含む、（４Ｒ，５Ｓ， ６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［（２Ｒ ，４Ｓ）−２［２−｛３−メチル−１−（１，２，３−トリアソリオ）｝エチル ］ピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、 である請求項１８に記載の化合物。 ２０．Ｒ１がカルボキシ基、 Ｒ４が、メチルによって任意に置換されたビリミジン−２−（または５−）イル メチル基、Ｒ５が水素、 である請求項３に記載の化合物。 ２１．（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ピリミジン−５−イ ル）メチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２ −エン−２−カルボン酸、または（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３［（２Ｒ，４Ｓ）− ２−（ピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ １ＲＨ−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ ［３，２．０］ヘプト２−エン−２−カルボン酸、 である請求項２０に記載の化合物。 ２２．Ｒ１がカルボキシ基、 Ｒ４が、メチルによって任意に置換された（１，６−ジヒドロピリミジン−５− イル）メチル基、 Ｒ５が水素、 である請求項３に記載の化合物。 ２３．（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛（１，６−ジヒドロ −１−メチルピリミジン−５−イル）メチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６ −［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物、である請求項 ２２に記載の化合物。 ２４．Ｒ１がカルボキシ基、 Ｒ４が、メチルによって任意こ置換された２−（２，３−ジヒドロイミダソ［１ ，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）エチル基、 Ｒ５が水素、 である請求項３に記載の化合物。 ２５．（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４− メチル−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（５−メチル−２，３−ジヒドロイ ミダソ［１，２−ｂ］−１−ピラソリオ）エチル）ピロリジン−４−イル］チオ −７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ ン酸塩化物、である請求項２４に記載の化合物。 ２６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ請求項１の定義の通りで ある。］で表わされる化合物またはその塩の製造法であって、（ａ）式▲数式、 化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記定義の 通りである。］で表わされる化合物、またはそのオキソ基における反応誘導体ま たはそれらの塩を、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記定義の通りである。］で表わされる化合 物またはその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記定義の通りである。 ］で表わされる化合物またはその塩を得るか、 （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ１ａ は保護されたカルボキシ基である。］で表わされる化合物またはその塩を、Ｒ１ ａのカルボキシ保護基の脱離反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記定義の通りである。］で表 わされる化合物またはその塩を得るか、 （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ５ａ はイミノ保護基である。］で表わされる化合物またはその塩を、Ｒ５ａのイミノ 保護基の脱離反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記定義の通りである。］で表 わされる化合物またはその塩を得るか、 （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ４ａ は任意置換されたピリジル（低級）アルケニル基、任意にＮ−置換された２−オ キソピペラジン−１−イル（低級）アルケニル基、任意に置換されたイミダゾー ル−１−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル基、任意に置換されたイミダソール−５ −イル（低級）アルケニノレ基、任意に置換されたイミダゾール−２−イル（低 級）アルケニル基、任意に置換されたピラゾール−４−（または５−〕イル（低 級）アルケニル基、任意に置換されたピラゾール−１−イルエチル基、任意に置 換されたトリアゾリル（低級）アルケニル基、任意に置換されたピリミジニル（ 低級）アルケニル基、任意に置換されたジヒドロピリミジニル（低級）アルケニ ル基、または任意に置換された２，３−ジヒドロイミダソ〔１，２−ｂ］ピラソ ール−１−イルエチル基である。］で表わされる化合物またはその塩を還元して 、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記定義の通りである。 ］で表わされる化合物またはその塩を得るか、 （ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ４ ｂはピリジン−２−（または３−または４−）イル（低級）アルキル基、Ｎ−（ 低級）アルキル−２−オキソピペラジン−１−イル（低級）アルキル基、イミダ ソール−１−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、イミダソール−２−（または５− ）イル（低級）アルキル，ピラソール−１−イルエチル基、ピラゾール−４−（ または５−）イル（低級）アルキル基、ピリミジニル（低級）アルキル基、１， ２，４−トリアゾル−１−（または５−）イル（低級）アルキル基、１．２，３ −トリアゾル−１−イル（低級）アルキル基、または２，３−ジヒドロイミダソ ［１．２−ｂ］ピラソール−１−イルエチル基であって、各々は適当な置換基に よって任意に置換されている。］で表わされる化合物またはその塩を、式 Ｒ６−Ｘ ［式中、Ｒ６は低級アルキル基、カルバモイル（低級）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ （低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル基、Ｎ−［ヒドロキシ（低級） アルキル］カルバモイル（低級）アルキルまたは保護されたアミノ（低級）アル キル基、Ｘ−は酸残基である。］で表わされる化合物と反応させて、式▲数式、 化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１ａ、、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＸ−はそれぞれ前記定義の通 りであり、＋Ｒ４ｂは２−（または３−または４−）ピリジニオ（低級）アルキ ル基、Ｎ−（低級）アルキル−２−オキソ−１−ピペラジニオ（低級）アルキル 基、１−イミダゾリオ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、２−（または５−）イミダゾ リオ（低級）アルキル基、（１−ピラゾリオ）エチル基、４−（または５−）ピ ラソリオ（低級）アルキル基、ピリミジニオ（低級）アルキル基、１−（または ５−）（１，２，４−トリアゾリオ）（低級）アルキル基、１−（１，２，３− トリアソリオ）（低級）アルキル基、または２，３−ジヒドロ−１−イミダノ［ １，２−ｂ］ピラソリオエチル基であって、各々は適当な置換基によって任意に 置換されている。］で表わされる化合物またはその塩を得るカ、 （ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ４ｃ は保護されたアミノ（低級）アルキルで置換されたピリジル（低級）アルキル基 、Ｎ−〔保護されたアミノ（低級）アルキル］で置換された２−オキソピペラジ ン−１−イル（低級）アルキル基、保護されたアミノ（低級）アルキルで置換さ れたイミダソール−１−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、保護されたアミノ（低 級）アルキルで置換されたイミダソール−５−イル（低級）アルキル基、保護さ れたアミノ（低級）アルキルで置換されたイミダゾール−２−イル（低級）アル キル基、保護されたアミノ（低級）アルキルで置換されたピラゾール−４−（ま たは５−）イル（低級）アルキル基、保護されたアミノ（低級）アルキルで置換 されたピラゾール−１−イルエチル基、保護されたアミノ（低級）アルキルで置 換されたトリアゾリル（低級）アルキル基、保護されたアミノ（低級）アルキル で置換されたピリミジニル（低級）アルキル基、保護されたアミノ（低級）アル キルで置換されたジヒドロピリミジニル（低級）アルキル基、または保護された アミノ（低級）アルキルで置換された２，３−ジヒドロイミダソ［１，２−ｂ］ ピラゾール−１−イルエチル基であって、各々は適当な置換基によって任意に置 換されている。］で表わされる化合物またはその塩を、Ｒ４ｃのアミノ保護基の 脱離反応に付して、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ４ｄ はアミノ（低級）アルキルで置換されたピリジル（低級）アルキル基、Ｎ−［ア ミノ（低級）アルキル］で置換された−２−オキソピペラジン−１−イル（低級 ）アルキル基、アミノ（低級）アルキルで置換されたイミダソール−１−イル（ Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、アミノ（低級）アルキルで置換されたイミダソール− ５−イル（低級）アルキル基、アミノ（低級）アルキルで置換されたイミダソー ル−２−イル（低級）アルキル基、アミノ（低級）アルキルで置換されたピラソ ール−４−（または５−）イル（低級）アルキル基、アミノ（低級）アルキルで 置換されたピラソール−１−イルエチル基、アミノ（低級）アルキルで置換され たトリアゾリル（低級）アルキル基、アミノ（低級）アルキルで置換されたピリ ミジニル（低級）アルキル基、アミノ（低級）アルキルで置換されたジヒドロピ リミジニル（低級）アルキル基、またはアミノ（低級）アルキルで置換された２ ，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピラソール−１−イルエチル基であって 、各々は適当な置換基によって任意に置換されている。］で表わされる化合物ま たはその塩を得るか、（ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＸ−はそれぞれ前記定義の通りで あり、Ａは低級アルキレン基である。］で表わされる化合物またはその塩を還元 して、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記定義の通りである。 ］で表わされる化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。 ２７．医薬として許容される担体または賦形剤と共に請求項１に記載の化合物を 有効成分として含有する医薬組成物。 ２８．請求項１に記載の化合物の、感染症を治療するための医薬の製造への利用 。 ２９．請求項１に記載の化合物をヒトまたは動物に投与することからなる感染症 の治療方法。 ３０．請求項１に記載の化合物の抗菌剤としての用途。