CH656130A5 - Carbapenemantibiotika. - Google Patents

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CH656130A5
CH656130A5 CH5263/83A CH526383A CH656130A5 CH 656130 A5 CH656130 A5 CH 656130A5 CH 5263/83 A CH5263/83 A CH 5263/83A CH 526383 A CH526383 A CH 526383A CH 656130 A5 CH656130 A5 CH 656130A5
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alkyl
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alkylamino
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CH5263/83A
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Bristol Myers Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Carbapeneman-tibiotika, worin der Substituent in 2-Stellung die Formel e
cooh
15 welches in der US-Patentschrift 4,113,856 beschrieben ist, das Antibiotikum MM 17880 der Formel ce2cs2nhcoce3
cooh beschrieben in der US-Patentschrift 4,162,304, das Antibiotikum 25 MM 4550A der Formel
-cs=chnhcoce.
0' "cooh beschrieben in der US-Patentschrift 4,172,129 und das Antibiotikum 890A9 der Formel n-r aufweist, worin A gerades oder verzweigtes CrC6-Alkylen ist, R5 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischen-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, he-teroäraliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphati-schen Rest bedeutet, und o
einen stickstoffhaltigen aromatischen Heterocyklus bedeutet, welcher an die Alkylengruppe A über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und durch den Substituenten R5 quaternisiert ist.
Eine Anzahl von ß-Lactamderivaten, welche den Carbapenemkern der folgenden Formel enthalten
1
6 2
n 4
SCH2CH2NH2
cooh sch=cenhcch,
c:ooe beschrieben in der US-Patentschrift 4,264,735. Zusätzlich zu den natürlichen Produkten wird die Verbindung Desacetyl 890AIO
sch2ce2ne2
cooh in der US-Patentschrift 4,264,734 beschrieben. Sie wurde durch eine enzymatische Deacylierung der entsprechenden N-Acetylverbindung hergestellt. Verschiedene Derivate der natürlich vorkommenden Olivansäuren sind auch synthetisiert worden, z. B. die Verbindungen der Formel sind in der Literatur beschrieben worden. Diesen Carbapenemderi-vaten werden die Eigenschaften von antibakteriellen Wirkstoffen und/oder Beta-Lactamase Inhibitoren zugeschrieben.
Die ursprünglichen Carbapenem-Verbindungen waren natürliche Produkte, wie das Thienamycin der Formel 60
s(o)
" C02R1
w nhcoch,
welches durch Fermentation durch Streptomyces cattleya (US-Patentschrift 3,950,357) erhalten wurde. Thienamycin ist ein ausser-
worin C02Rj eine freie, versalzte oder veresterte Carboxylgruppe ist, worin n 0 oder 1 ist und R2 Wasserstoff, Acyl oder eine Gruppe der Formel R.303S ist, worin R3 ein salzbildendes Ion, Methyl oder Ethyl ist, beschrieben in der europäischen Patentanmeldung 8885.
Die US-Patentschrift 4,235,922 (vergleiche auch die europäische Patentanmeldung 2058) beschreibt das Carbapenemderivat der Formel
656 130
16
•scs2ch2nh,
cooh während die GB-Patentanmeldung 1,598,062 die Isolierung der Verbindung ch2ce2nhcoce3
cooh aus einer Streptomyces Fermentationsbrühe beschreibt.
Carbapenem-Verbindungen, welche in der 6-Stellung unsubsti-tuiert sind, sind auch synthetisiert worden. In der US-Patentschrift 4,210,661 werden folgende Verbindungen offenbart
5 ein quaternisierter stickstoffhaltiger nicht aromatischer Heterocyclus bedeuten, beschrieben.
Das natürliche Produkt Thienamycin hat die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R. Dieses Isomer wie auch die verbleibenden sieben Thienamycinisomere können durch die Totalsynthese erhalten wer-io den, wie sie in der US-Patentschrift 4,234,596 beschrieben ist. Die Totalsynthese-Verfahren für Thienamycin sind ebenfalls beschrieben, z. B. in den US-Patentschriften 4,287,123, 4,269,772, 4,282,148, 4,273,709, 4,290,947 und in der europäischen Patentanmeldung 7973. Eine Schlüssel-Zwischenverbindung in den beschriebenen Syn-15 theseverfahren ist cooh worin R2 Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, die US-Patentschrift 4,267,177 beschreibt die Verbindung der Formel
S-R,
cooh
'C02pK5
worin pNB die Bedeutung p-Nitrobenzyl hat.
Wegen der aussergewöhnlichen biologischen Aktivität von Thie-25 namyein, wurde eine grosse Anzahl von Derivaten hergestellt, und in der Literatur beschrieben. Unter diesen sind (1) N-Formimidoyl-Thienamycin der Formel oh worin Rj eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet, 30 die US-Patentschrift 4,255,441 beschreibt Verbindungen der Formel
CR^CR^
sch-ch-n=c-nh_ 2 2 1 2
cooe
cooe
35 in der europäischen Patentanmeldung 6639 beschrieben; (2) N-hete-rocyclische Derivate von Thienamycin der Formeln worin R2 und R3 H oder Alkyl und R4 NH—COnRs bedeutet, worin Re Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet und n 1 oder 2 ist, und die US-Patentschrift 4,282,236 beschreibt Verbindungen der Formel ch=cr
1*2
#
cooh und worin R, H oder Alkyl und R2 CN oder C02R3 bedeutet, worin R3 H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist.
Die Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel cooh worin R1 H oder Acyl bedeutet und R8 Wasserstoff ist oder einen substituierten oder einen unsubstituierten Rest aus der folgenden Gruppe bedeutet: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, sind in der US-Patentschrift 4,218,463 offenbart. Es sind jedoch keine R8-Hete-rocyclylalkyl-Substituenten des Typs
-MvJ
worin der bifunktionelle Ring zusätzliche ungesättigte Bindungen enthalten kann; und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet; p 0, 1 oder 2 ist; R1 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl; und Z Imino, Oxo, H, Amino oder Alkyl bedeuten, wurden in der US-Patentschrift 4,189,493 beschrieben; (3) substituierte N-Methylenderivate von Thienamicyn der Formel oh sce_ch,n=c-x worin A Alkylen und
(
cooh
i 7
656 130
worin X und Y Wasserstoff, R, OR, SR oder NR'R2 worin R einen substituierten oder unsubstituierten Rest aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl bedeutet und R1 und R2 H oder R sind, sind in der US-Patentschrift 4,194,047 beschrieben; (4) Verbindungen der Formel sch2ch2nr1r2
cooh worin R3 Aryl, Alkyl, Acj'l oder Aralkyl ist und R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt aus H und Acyl sind (einschliesslich von Acyl des Typs
II
-C-R11
worin R'1 unter anderem Alkyl, welches durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituiert ist, sein kann, z. B.
O
II
-c-ce.
beschrieben in der US-Patentschrift 4,226,870; (5) Verbindungen der Formel
SCH2C32NR1R2
cooh worin R3 H, Acyl oder einen einwertigen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet; R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylal-kyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl ist und R2 Acyl ist (einschliesslich von Acyl des Typs
O
II
-C-R
worin R3 Alkyl, substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe, z. B.
« e >T~\
-c-ch.,- n \
bedeutet) sind in der GB-Patentschrift 1,604,276 (vergi, auch US-Patentschrift 4,235,917) beschrieben; (6) Verbindungen der Formel
® ç g 7
sce2ce2nr3r r coo®
worin Rs, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl sind in der US-Patentschrift 4,235,920 beschrieben; (7) Verbindungen der Formel worin R1 und R2 unabhängig voneinander einen Rest des Typs wie für R definiert, ein Wasserstoffatom, Nitro, Hydroxyl, Ci^-Alkoxy, Amino, C,.6 Alkylamino, di(Ci.6-Alkyl)-Amino oder tri(Cl.s-AIkyl-amino) bedeuten, wobei im letzten Fall ein zusätzliches Anion vor-5 handen ist; oder R1 und R2 zusammen verbunden sind, wobei sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen oder bicy-clischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest, mit 4 bis 10 Ringatomen bilden, eines oder mehrere davon können zusätzlich ein Heteroatom io aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, oder Stickstoff sein; R ist eine Cyanogruppe oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Carba-moyl, Carboxyl, (CM0-Alkoxy)-Carbonyl, Cw() Alkyl, C2.|0-Alkenyl, C2.io-Alkinyl, C3.10-Cycloalkyl, C4.|,-Cycloalkylalkyl, C5.,2-Cydoalyl-alkenyl, C,.10-Cycloalkenyl, C5.|2-Cycloalkenylalkenyl, Q.,rCycloal-15 kenylalkyl, C6.I0-Aryl, C7_le-Aralkyl, Cs.,6-Aralkenyl, C8.,6-Aralkinyl oder monocyclische oder bicyclische Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkyl-Reste, mit vier bis zehn Ringatomen, einer oder mehrere davon kann ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, oder Stickstoff sein und worin die Alkyl-20 gruppe des Heteroaralkyls oder Heterocyclylalkyls 1 bis 6 C-Atome enthält; der Substituent oder die Substituenten an R, R1, R2 oder am Ring, gebildet durch Verbinden von R1 und R2 sind Chlor; Brom; Jod; Fluor; Azido; CMAlkyl; Mercapto, Sulpho; Phos-phono, Cyanothio ( —SCN); Nitro; Cyano; Amino; Hydrazino; 25 Amion oder Hydrazino mit bis zu drei C|.6-Alkylsubstituenten; Hydroxy; C|.6-Alkoxy; Q.f.-Alkylthio; Carboxyl; Oxo; (Cj.6-Alkoxy)carbonyl; C2.io-Alcoxy; Carbamoyl; (CMAlkyl)-carbamoyI oder di(CMAlkyl)-carbomoyI; R3 ist ein Wasserstoffatom, Acyl oder ein Rest wie für R4 definiert; R4 ist C|.(n-Alkyl; substituiertes Car-30 bonylmethyl; (C|.6-Alkoxy)-(C,.6-Alkyl), (C3.6-Cycloalkoxy)-(C,.6-Alkyl); C,.|,AlkanoyloxyaIkyl; teilweise oder vollständig halogenier-tes C|.4-Alkyl, worin das (die) Halogen(e) ist/sind Chlor, Brom, oder Fluor; Aminoalkyl; C2.|0-Alkenyl; C,.i0-Alkinyl; Acyl; C3.14-Alkoxy-carbonylalkyl; G,.2l-Dialkylaminoacetoxyalkyl; C2.|3-AlkanoyIami-35 noalkyl; Ar-(C|_3-Alkyl) worin der Arylrest 6 bis 10 C-Atome enthält; monocyclisches oder bicyctisches Heteroaralkyl oder Heterocyclylalkyl, enthaltend 4 bis 10 Ringatome, 1 bis 3 Kohlenstoffatome im Alkylrest, und I bis 4 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff; kernsubstituiertes Aralkyl oder 40 Heteroaralkyl, worin der Substituent Chlor, Fluor, Brom, Jod oder C|.(,-Alkyl ist; Aryl oder kernsubstituiertes Aryl, enthaltend 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome und worin jeder Kernsubstituent Hydroxy, C|.c,-Alkyl, Chlor, Fluor oder Brom; Aralkoxyalkyl; C2.|2-Alkyl-thioalkyl; Cj.^-Cycloalkylthioalkyl; (C2.|0-Acylthio)-(C,.6-Alkyl); 45 oder Phenylalkenyl, worin Alkenyl 2 bis 6 C-Atome hat; R5 substituiertes oder unsubstituiertes CM0-Alkyl; C2.|0-Alkenyl oder Alkinyl; Ring substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und bis zu 6 Kohlenstoffatomen in jeder Kette; so C,.ö-Aryl; Aralkyl mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; monocyclisches oder bycyclisches Heteroaryl oder Heteroaralkyl enthaltend 4 bis 10 Ringatome, eines oder mehrere davon ist Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; und der 55 (die) Ring- oder Kettensubstituent(en) ist/sind Chlor, Brom, Jod, Fluor, Azido, Cyano, Amino, C|.6-Alkylamino, di(C,.6-Alkyl) amino oder tri(C|.0-Alkylamino), wobei im letzteren Fall ein zusätzliches Anion vorhanden ist, Hydroxy, C|.6-Alkoxy, C,.6-Alkylthioalkyl; Carboxy; Oxo (C|.6-Alkoxy)carbonyl; C2.l9-Acyloxy; Carbamoyl; 60 (CM-Alkyl)carbamoyl; di(CM-alkyl)carbamoyl; Cyanothio (—SCN) oder Nitro ist; R6 Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, R, —OR, —SR oder NR1 R2, ist, worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind;
X Hydroxy, Mercapto, Amino, Acyloxy, —OR4, —SR4, — NHR\ -N(R4)2,
65 —OM, OQ oder falls die Verbindung in der zwitterionischen Form vorliegt, — O~, worin in diesem Fall A" abwesend ist, bedeutet;
A, falls die Verbindung nicht in der zwitterionischen Form vorliegt, ein Gegenion ist;
656 130
18
M ein pharmazeutisch annehmbares Calion ist, und Q eine Blockierungsgruppe wie hierin definiert ist, sind in der GB-Patentschrift 1,604,275 beschrieben, und (8) Verbindungen der Formel
SCE2CE2NE
COO"
beschrieben, worin R6, R7 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder einem substituierten oder unsubstituierten Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkvlcyclo-5 alkyl mit 3 bis 6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 C-Atomen in den Alkylresten; Aryl, wie Phenyl: Aralkyl, Aralkenyl und Aral-kinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 C-Atome aufweist: Heteroaryl, Heteroaralksl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl; worin der Substituent oder die Substituenten der io oben genannten Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend eine mono- oder polycyclische N enthaltende heterocyclische Gruppe darstellt, welche an den Aminostickstoff des Thienamicyins ge-; bunden ist und R H ist oder einen substituierten oder unsubstituierten Rest aus der folgenden Gruppe darstellt: Alkyl, Aryl, Alkenyl, Heterocyclylalkenyl, Aralkenyl, Heterocyclylalkyl, Aralkyl, — NR2, COOR, CONR,, —OR oder CN sind in der europäischen Patentanmeldung 21082 beschrieben. Unter den Verbindungen, welche in der US-Patentschrift 4,235,920 beschrieben sind, sind solche OH
e 6
SCE2CE2N(CE3)3] A
—X° Halogen (Chlor, Brom, Fluor) —OH Hydroxy —OR1 Alkoxy, Aryloxy
O
I!
—OCNR^2 Carbamoyloxy
COOH
worin A ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist. Das oben genannte quaternäre Ammoniumderivät ist ebenfalls beschrieben in Recent Advances in the Chemistry of Beta-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, Seiten 240 bis-254, hierin ist die antibakterielle Aktivität im Mittel als etwa Vi bis-% von derjenigen von Thienamycin angegeben. ' '
Zusätzlich zu den oben genannten Carbapenem-Derivaten wurden solche Verbindungen, welche einen grossen Bereich von 6-Sub-stituenten aufweisen, synthetisiert. So sind'z. B. (l)j europäische Patentanmeldung 40408 die Verbindungen der Formel
COOH
beschrieben, worin R, Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyl und R51 eine einwertige organische Gruppe, unter anderem Heterocyclylme-thyl, bedeutet; (2) in der europäischen Patentanmeldung 8514 sind Verbindungen der Formel
*2 S-R,
// O
"COOH
.SR
COOH
O
II
—CNR'R2 Carbamoyl —NR'R2 Amino .NR1 \NR'R2
R1
beschrieben, worin R! eine gegebenenfalls substituierte Pyrimidinyl-Gruppe und R2 Wasserstoff oderCR3R4.Rs bedeutet, worin R3 Wasserstoff oder Hydroxy ist, R4 Wasserstoff oder Alkyl ist und Rs, Alkyl, Benzyl oder Phenyl ist oder Rs und R4 zusammen einen carbocyclischen Ring bilden; (3) in der Europäischen Patentanmeldung 38869 sind die Verbindungen der Formel ,7
Amidino
30 -N02 Nitro ©
—N(R')3 trisubstituiertes Amino (die R'-Reste werden unabhängig voneinander ausgewählt)
R1 -
35 l
—C=NOR2 Oximino —SR' Alkyl- und Arylthio SOjNR'R2 Sulfonamido O
40 !
—NHCNR'R2 Ureido O
II
R1 CNR2-Amido « -C02H Carboxy —C02R' Carboxylat O
50
-CR1 Acyl O
— OCR1 Acyloxy ' — SH Mercapto
55
O
II
—SR1 Alkyl- und Arylsulfinyl O
60 II
— SR1 Alkyl und Arylsulfonyl
II
O
65
—CN Cyano —N, Azido worin, bezogen auf die oben angeführten Substituenten von R6, R7 und Rs, die Gruppen R1 und R2 unabhängig voneinander ausge
19
656 130
wählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrcst Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 C-Atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl und worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Teilen aus der Gruppe bestehend aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind, und worin die Alkylreste, welche an die genannten heterocyclischen Reste gebunden sind, 1 bis 6 C-Atome aufweisen. (Vergleiche auch europäische Patentschriften 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081, und 37082); (4) die europäische Patentanmeldung 24832 beschreibt die Verbindungen der Formel
An der „Gordon Research Conference on Médicinal Chemistry" abgehalten in New London, New Hampshire am 2.-6. August 1982 wurde eine Schrift verteilt, worin eine Anzahl Carbapencmantibioti-ka offenbart wurden. Unter den Verbindungen, welche auf S.9 der genannten Schrift beschrieben sind, befindet sich das Carbapenem der Formel
-K N-CH.
worin R1 H ist oder eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus OH, 0S03H oder ein Salz oder ein C,.4-Alkylester davon, OR2, SR3, OCOR2, OCOjR3 oder OCONHR3, worin R2 C,.6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl ist und R3 C,.6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenyl ist und R12 C,.6-Alkyl, C;-6-AlkenyI, C3.6-Alkinyl, worin die Dreifachbindung nicht an dem Kohlenstoff, der an den Schwefel gebunden ist, vorhanden ist, Aralkyl, C|.6-Alkanoyl, Aralkanoyl, Aryloxyalkanoyl oder Arylcar-bonyl ist, wobei solche R12-Gruppen gegebenenfalls substituiert sind, als antibakterielle Wirkstoffe.
Die europäische Patentanmeldung 44170 beschreibt Carbape-nem-Derivate der Formel
3 ^ (°'n
i4
worin R3 Wasserstoff oder eine organische Gruppe ist, welche über 40 ein Kohlenstoffatom zum Carbapenem-Ring gebunden ist, n 0 oder I ist, X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welcher gegebenenfalls durch Brom oder Chlor substituiert ist, und R4 eine C^-Alkyl, C2.6-Alkenyl, Q.io-Aralkyl- oder Aryl-gruppe ist, wobei jede solche Gruppe R4 gegebenenfalls substituiert 45 ist. Es werden jedoch keine Verbindungen beschrieben, worin der Tetrazol-Ring an X über ein quaternisiertes Stickstoffatom, d. h.,
über ein positives Stickstoffatom, welches kein Wasserstoffatom aufweist, gebunden ist.
Die oben erwähnte europäische Patentanmeldung 38,869 be- 50 schreibt die Synthese von Carbapenem-Derivaten über Zwischenprodukte der allgemeinen Formel ,7
6
welches sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung darin unterscheidet, dass der quaternisierte hcterocyclische Ring im Substituenten in der 2-Stellung direkt an das Schwefelatom und nicht an das Kohlenatom einer Alkylengruppe gebunden ist.
In der EP-A 50334 sind Carbapenemderivate der allgemeinen Formel
NR1
" 12 S-A-C-NR R
C005
beschrieben, worin R6 und R7, unter anderem, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff. Alkyl, Alkenyl, Aryl und Aralkyl; A eine direkte Einfachbindung bedeutet, welche die angegebenen S- und C-Atome verbindet, oder A eine cyclische oder acyclische Verbindungsgruppe bedeutet, ausgewählt aus, unter anderem, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl; R1 und R2, welche die Carbamimidoyl-Funktion definieren, unter anderem ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl und Aryl; zusätzlich ist das genannte Carbamimidoyl gekennzeichnet durch cyclische Strukturen, welche durch die Vereinigung von 2 Stickstoffatomen über ihre Substituenten und durch ihre Vereinigung mit der Verbindungsgruppe A gebildet werden; weitere „Carbamimidium" sind beschrieben, worin ein Stickstoffatom der genannten Carbamimidoylgruppe quaternisiert ist. Auf S.12 dieser Anmeldung ist ein möglicher Substituent der 2-Stellung der Gruppe e 1
NR
II
-s-a-c :
' l--'
NR
beschrieben, worin R1 Wasserstoff oder ein substituierter oder un-substituierter Rest ist aus der Gruppe Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl und die beiden Stickstoffatome, welche „an cyclischen Strukturen beteiligt sind mit punktierten Linien sind". Es ist jedoch keine spezifische Offenbarung vorhanden, welche cyclisierte Car-bamimidoylgruppen, welche ein quaternisiertes Stickstoffatom enthalten, beschreibt; auf S.22 ist jedoch eine cyclisierte Carbamimidoylgruppe der folgenden Formel beschrieben worin Rö und R7 wie oben definiert sind und R2, eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe ist. Ebenfalls beschrieben sind Zwischenprodukte der Formel ,7
worin X eine Abgangsgruppe bedeutet.
Auf Grund der angegebenen Definitionen des Substituenten R1 glaubt der Anmelder nicht, dass die EP-A 50334 eine seiner Verbindungen allgemein umfasst. Da jedoch die Definition in der genannten Anmeldung bezüglich der Natur der gemeinten cyclischen Strukturen unbestimmt ist, wurde dieser Hinweis in die vorliegende Beschreibung aufgenommen.
Wie oben angegeben, sind im Stand der Technik Carbapenemde-
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20
rivate beschrieben, welche in 2-Stellung einen Substituenten der allgemeinen Formel
^ A riet aufweisen, worin A Alkylen und Het eine heterocyclische oder heteroaromatische Gruppe bedeuten, wobei jedoch keine Carbapenemderivate wahrgenommen werden konnten, worin Het einen Rest der Formel
0
worin R5 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloali-phatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen. aromatischen, araliphati-schen, heteroaromatischen, heteroaraliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclylaliphatischen Rest bedeutet und
Q
einen quaternisierten stickstoffhaltigen aromatischen Heterocyklus bedeutet, welcher an den Alkylenkohlenstoff über ein Ringkohlenstoff gebunden ist. Wie oben erwähnt, ist ein Carbapenem, welches in 2-Stellung den Substituenten i—c
CE-
CE3
aufweist und ebenso ein Carbapenem, welches einen quaternisierten heteroaromatischen Ring, welcher direkt an den Schwefel-Substi-tuenten in 2-Stellung gebunden ist, beschrieben worden.
Ungeachtet der grossen Anzahl von Carbapenemderivaten, welche in der Literatur beschrieben ist, besteht noch immer ein Bedürfnis Für neue Carbapenemverbindungen, da die bekannten Derivate verbessert werden können bezüglich des Aktivitätsspektrums der Wirksamkeit, der Stabilität und/oder der toxischen Nebenwirkungen.
Die vorliegende Erfindung stellt somit eine neue Reihe von Carbapenemverbindungen zur Verfügung, die die Formel 15
^COOR
aufweisen, worin R1, R2, R5, R8, Rls, A, und o
wie im Anspruch 1 definiert sind; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindungen der Formel I sind wirksame antibakterielle Wirkstoffe oder Zwischenprodukte, welche für die Herstellung von solchen Wirkstoffen verwendet werden können.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden ebenfalls Verfahren zur Herstellung der neuen Carbapenemderivate beschrieben.
Die oben beschriebenen Verbindungen der Formel I enthalten den Carbapenem-Kern _
7
JT
-N 1
und können somit als l-Carba-2-penem-3-carbonsäurederivat bezeichnet werden. Alternativ können Verbindungen gemäss der folgenden Formel definiert werden, und als 7-Oxo-l-azabicycIo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäurederivate bezeichnet werden. Die vorliegende Verbindung umfasst Verbindungen, worin die Stereochemie bezüglich der io 5,6-Protonen eis und auch trans ist; die bevorzugten Verbindungen haben jedoch die 5R-, 6S-(trans)-Stereochemie, wie beim Thienamycin.
Die möglichen Substituenten R8 in 6-Stellung der Verbindungen der Formel I sind schon vorher für andere Carbapenemderivate vorge-15 schlagen worden (vgl. z.B. die Definition von R6 in der EP-A 38869). Alternativ kann Rs und R1 zusammen gegebenenfalls substituiertes C2-C10-Alkyliden sein, wobei als Substituent Hydroxy in Frage kommt.
Die möglichen Substituenten R15 in 1-Stellung der Verbindungen 20 der Formel I sind ebenfalls bereits für andere Carbapenemderivate vorgeschlagen worden (vgl. z.B. die Definition von R1 oder R2 in der EP-A 54 917; oder die entsprechende Definition in der US-PS 4 350 631). Bevorzugte, von Wasserstoff verschieden Substituenten R!S umfassen C,-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl; Phenyl; und Phe-25 nyl(C1-C6)alkyl. Der von Wasserstoff verchiedene Substituent RIS kann entweder in der a oder ß-Konfiguration vorliegen, und es ist beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung die einzelnen a- und ß-Isomeren wie auch ihre Mischungen umfassen soll. Die am meisten bevorzugten 1-substituierten Verbindungen sind diejenigen, welche 30 die ß-Konfiguration aufweisen, insbesondere diejenigen, welche den ß-Methylsubstituenten aufweisen.
Zur Ausarbeitung der Definitionen für R1, R8 und R15:
(a) Die aliphatischen Gruppen „Alkyl", „Alkenyl" und „Alkynyl" können gerade oder verzweigt sein und 1-10 C-Atome aufwei-
35 sen; bevorzugt sind 1-6, am meisten bevorzugt 1-4 C-Atome; falls Teil eines anderen Substituenten, z.B. in Cycloalkylalkyl oder in Heteroaralkyl oder Aralkenyl, enthalten die Gruppen Alkyl, Alkenyl und Alkynyl vorzugsweise 1-6, besonders bevorzugt 1-4 C-Atome.
(b) „Heteroaryl" umfasst mono-, bi- und polycyclische aromatico sehe heterocyclische Gruppen, welche 1-4 O-, N- oder S-Atome enthalten; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Thenyl, Furyl, Thiadiazolyi, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Py-razinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl.
45 (c) „Heterocyclyl" umfasst mono-, bi- und polycyclische gesättigte oder ungesättigte nichtaromatische heterocyclische Gruppen, welche 1-4 O-, N- oder S-Atome enthalten; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe wie Morpholinyl, Piperazinyl, Pi-peridyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 5° Pyrrolinyl und Pyrrolidinyl.
(d) „Halogen" umfasst Chlor, Brom, Fluor und Jod und ist vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom.
Der Ausdruck „Carboxy-Schutzgruppe" bezieht sich auf bekannte Estergruppen, welche zur Blockierung einer Carboxygruppe 55 während den unten beschriebenen chemischen Reaktionsschritten dienen, und welche gewünschtenfalls durch Methoden, welche den verbleibenden Teil des Moleküls nicht in merklicher Weise zerstören, abgespalten werden können, beispielsweise durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduk-60 tionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit ultraviolettem Licht oder katalytische Hydrierung. Beispiele solcher Esterschutzgruppen umfassen Benzhydryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naph-thylmethyl, Benzyl, Trichlorethyl, Silyl, wie Trimethylsilyl, Phena-zyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl 65 und Q-Q-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder t-Butyl. Unter solchen Schutzgruppen werden diejenigen umfasst, welche unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar sind, beispielsweise Pivaloyloxy-methyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl.
21
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Eine besonders vorteilhafte Carboxy-Schutzgruppc ist p-Nitroben-zyl, welche leicht durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden kann.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze, auf die oben Bezug genommen wird, umfassen die nichttoxischen Säureadditions salze, z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure; und Salze mit organischen Säuren, wie Maleinsäure. Essigsäure. Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Gluconsäure und Apfelsäure. Verbindungen der Formel 1 in Form eines Säureadditionssalzes können folgendermassen geschrieben werden
COOR
worin R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet und X ein Säureanion bedeutet. Das Gegenanion X® kann so ausgewählt werden, dass ein pharmazeutisch annehmbares Salz für therapeutische Verabreichung erhalten wird, jedoch im Fall von Zwischenprodukten der Formel I kann X® ebenfalls ein toxisches Anion sein. In einem solchen Fall kann das Ion anschliessend entfernt oder durch ein pharmazeutisch annehmbares Anion ersetzt werden, um ein aktives Endprodukt für den therapeutischen Gebrauch zu erhalten. Falls saure oder basische Gruppen in den R1 oder R5 Gruppen oder im
Rest vorhanden sind, kann die vorliegende Erfindung ebenfalls basische oder saure Salze dieser funktionellen Gruppen umfassen, beispielsweise Säureaddilionssalze im Fall einer basischen Gruppe und Metallsalze (z.B.Natrium, Kalium, Kalzium und Aluminium), Ammoniumsalz und Salze mit nichttoxischen Aminen (z.B.Trialkylami-ne, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N-Benzyl-ß-phenethyl-amin, N,N'-dibenzylethylendiamin etc.) im Falle einer sauren Gruppe.
Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe ist, sind zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon nützliche antibakterielle Wirkstoffe. Die verbleibenden Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte, welche in die obengenannten biologisch aktiven Verbindungen umgewandelt werden können.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, worin R8 Wasserstoff ist und R1 Wasserstoff, CH3CH2-, (CH3)2CH, (CH3)2C(OH)- oder CH3CH(OH)- ist.
Unter dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, worin R1 CH3CH(OH)— ist, besonders bevorzugte Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel I, worin R1 und R8 zusammengenommen einen Alkylidenrest der Formel und eine besonders bevorzugte Ausführungsform umfasst diejenigen Verbindungen, worin A —CH2— ist.
Der Alkylenrest „A" ist an ein Ringkohlenstoffatom eines N-substituierten quaternisierten aromatischen Heterocyclus der Formel
O5
worin R3 vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes C,-C6-Alkyl, C,-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkynyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cyclo-alkyl(Ci-C6)alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-C6)alkyl, Phenyl(C2-C6)alke-nyl, Phenyl(C2-C6)alkynyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, worin der Alkylrest 1-6 C-Atome aufweist, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, worin der Alkylrest 1-6 C-Atome aufweist. Der Heteroarylsubsti-15 tuent R5 oder der Heteroarylteil eines Heteroaralkylsubstituenten R5 kann eine mono-, bi- oder polycyclische aromatische heterocyclische Gruppe sein, welche 1-4 O-, N- oder S-Atome aufweist; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Fu-ryl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, 20 Imidazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Py-rimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl. Der heterocyclische Rest R5 oder heterocyclische Teil eines Heterocyclylalkylrestes R5 kann eine mono-, bi- oder polycyclische gesättigte oder ungesättigte nichtaromatische heterocyclische Gruppe sein, welche 1-4 O-, N-25 oder S-Atome aufweist; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrazoli-nyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl, und Pyrrolidinyl.
Der Substituent R5 kann gegebenenfalls durch I -3 Substituenten 30 substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(a) Q-Cfi-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch vorzugsweise 1-3 Amino, Fluor, Chlor, Carboxy, Hydroxy oder Carbamoyl ;
(b) Fluor, Chlor oder Brom;
(c) -OR3;
35 (d) -OCOjR3;
(c) — OCOR3;
(f) — 0C0NR3R4;
O II
40 (g) -OS-R9;
II
O
(h) -OXO;
(i) — NR3R4;
45 (j) R3CONR4— ;
(k) —NR3C02R4;
(1) — NR3CONR3R4;
O II
so (m) — NR3S —R9;
/C
CH
bilden.
Der Alkylidenrest (d. h. der Substituent „A") in den Verbindungen der Formel I kann gerade oder verzweigt sein und kann 1-6 C-Atome aufweisen. Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst diejenigen Verbindungen, worin A — (CH,)„— ist, worin n 1 oder 2 ist
O
(n) -SR3;
(o) -SOR9;
O
II
(p) -S-R9;
II
O
(q) —S03R3;
(r) —CO,R3;
(s) — CONR3R4;
(t) — CN. oder
(u) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt aus Chlor, Brom, C,-C6-AIkyl, -OR3, —NR3R4, —S03R\ -C02R3 oder -CONR3R4, worin bezügliche der obigen Substituenten R5, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkynyl, mit 1-10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und AI-
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22
kylcycloalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1-6 C-Atomen im Alkylteil; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkynyl, worin der Alkylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 C-Atome hat; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin die Heteroaryl- und Heterocyclylgruppe oder Teil einer Gruppe gleich definiert ist wie oben für R5 und der Alkylteil, welcher mit den genannten heterocyclischen Resten vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist; oder R3 und R* zusammen mit dem Stickstoßatom, an welches mindestens einer der beiden Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring (wie oben definiert für R5) bildet; und R,; ist definiert wie oben für R3 mit der Ausnahme, dass er nicht Wasserstoff sein kann. Ein besonders bevorzugter Rest Rs ist Cj-Q-Alkyl, insbesondere Methyl.
Zusätzlich kann der Substituent R5 zusammen mit einem anderen Ringatom des
Restes einen kondensierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden, welcher zusätzlich 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N und S aufweisen kann. Z. B.
kann oder bedeuten. Die Gruppe e N-
stellt vorzugsweise einen substituierten oder unsubstituierten mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen Heterocyclus dar, welcher mindestens ein Ringstickstoffatom und zusätzlich 0-5 Ringheteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, enthält, der genannte heterocyclische Ring ist an A über ein Ringkohlenstoffatom gebunden und hat ein Ringstickstoffatom, welches durch die Gruppe Rs quaternisiert ist.
Der heteroaromatische
N-
Ring kann gegebenenfalls an einem vorhandenen Ringatom durch vorzugsweise 1-5, besonders bevorzugt 1-3, Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe C,-C4-Alkyl; C1-C4-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1-3 Hydroxy, Amino, C,-C4-Alkylamino, Di(CrC4)alkyl-amino, Cj-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfo; C3-C6-Cycloalkyl; C3-C6-Cycloalkyl(C,-C4)alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit CrC4-Alkyl erwähnt sind; CrC4-Alkoxy; C,-C4-Alkylthio; Amino; C,-C4-Alkylamino; Di(CI-C4)alkylamino; Halogen; C,-C4-Alkanoylamino; C,-C4-Alkanoyloxy; Carboxy; Sulfo;
O II
—C—O—(Q—C4)—Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C,-C4-Alkyl, Cj-Ct-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, Di(C!-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C!-C4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Q-Q-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 O-. S- oder N-Atomen und der Alkylteil, welcher mit dem Heteroaralkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist, die genannten Heteroa-5 ryl- und Heteroaralkylgruppen sind im heterocyclischen Ring gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluor-metlivl. C,-C4-AIkyl. C',-C4-Alkoxy. C,-C4-Alkylamino, Di(C,-Cjalkvlamino. Carboxy und Sulfo und im Alkylteil durch 1-3 Subii) stiluenten. die ausgewählt sind aus der Gruppe Hydroxy, Amino, C,-C4-Alkylamino. Di(C,-C4)alkylamino, C,-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo. Zusätzlich können weitere vorhandene Ring-stickstolïaiome (andere als der quaternisierte Stickstoff) durch 1-3 Subsiituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausge-15 wählt sind aus der Gruppe C,-C4-Alkyl; CrC4-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1-3 Hydroxy, Amino, C,-C4-Alkylamino, Di(C,-C4)alkyiamino, C,-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfo: CrC(,-Cycloalkyl; C3-Cf]-Cycloalkyl(C,-C4)alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 der Substituenten, wie sie oben im 20 Zusammenhang mit C,-C4-Alkvl erwähnt sind: Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cr C4-AIkyl, Q-Q-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, Di(C!-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C,-C4)alkyl, worin der Phenylteil gege-25 benenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist, und der Alkylteil gegebenenfalls durch I -3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome aus der 30 Gruppe, bestehend aus 1-4 O-, S- oder N-Atome ausgewählt sind und der Alkylteil, welcher mit dem Heteroaralkyl gereinigt ist, l-6 C-Atome aufweist, die genannten Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gegebenenfalls im heterocyclischen Ringteil durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, 35 Amino, Halogen, Trifluormethyl, C,-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Di(C|-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo und der Alkylteil durch 1-3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, C,-C4-Alkylamino, Di(C,-C4)alkyIamino, C,-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo. Die besonders bevor-40 zugten Ringkohlenstoff- und Stickstoffsubstituenten sind CrC6-Alkyl, insbesondere Methyl.
Unter den oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, worin A—(CH2)„— ist, worin n 1 oder 2 ist, besonders bevorzugt sind diejenigen, worin 45 A —CH;— ist und worin (a) R1 und Rs zusammen
C=
bedeuten oder(b) R8 Wasserstoff ist und R1 Wasserstoff, CH3CH2-,
CH3_ CH
3\
OH
OH I
oder CH3CH-
ch3
:CH —
55 CH3 ist.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin Rs Wasserstoff ist und R' CH3CH(OH) — ist. insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R. 6S, 8R. In einer bevorzugten Aus-60 führungsform bedeutet die Gruppe e
65 einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen N-haltigen heterocyclischen Ring, welcher 0-3 zusätzliche Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N. Solche aromatische Heterocyclen können, falls möglich, an einen weiteren Ring kondensiert sein, wobei der
23
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letztere die folgenden Gruppen umfasst. Gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer Ring, vorzugsweise C4-C7-carbocyclischer Ring, aromatischer carbocyclischer Ring, vorzugsweise Phenyl, 4-7-glied-riger heterocyclischer Ring (gefertigt oder ungefertigt), enthaltend 1-3 Heteroatome aus der Gruppe O, S, N oder NR1 \ worin R11 Wasserstoffist, C,-C6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-2-Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus —OR3, — NR3R4, — COzR3, Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, —S03R3 und — CONR3R4, oder Phenyl gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, —OR3, — NR3R4, Fluor, Chlor, Brom, — S03R3, —C02R3 und —CONR3R4, worin R3 und R4 in solchen R11 Substituenten definiert sind wie oben in Zusammenhang mit dem Substituenten R1, oder ein 5-6-gliedriger heteroaromatischer Ring, welcher 1-3 Heteroatome ausgewählt aus O, S, N oder NR11 enthält, worin R11 wie oben definiert ist. Der 5- oder 6-gliedrige aromatische, quarternisierte Ring oder, falls erforderlich, der carbocy-clische, heterocyclische oder heteroaromatische Ring, welcher daran kondensiert ist, oder beide solche Ringe können gegebenenfalls an vorhandenen Ringatomen substituiert sein durch, vorzugsweise bis zu 5 Substituenten für das gesamte Ringsystem, Substituenten wie sie oben im Zusammenhang mit der Gruppe
1, 2 oder 3 Amino, Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy, Trifluormethyl, C,-C4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy; Phenyl(C,-C4)-Alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben in Zusam-5 menhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben in Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus io der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylrest, welcher mit dem genannten Heteroaralkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome hat; oder worin 2 von R6, R7 oder R10 zusammen einen kondensierten, gesättigten, carbocyclischen Ring, einen kondensierten, aromatischen, carbocyclischen Ring, 15 einen kondensierten nicht aromatischen, heterocyclischen Ring oder einen kondensierten heteroaromatischen Ring bilden, wobei die genannten kondensierten Ringe gegebenenfalls durch 1 oder 2 der Substituenten wie sie oben für R6, R7 und R10 definiert sind, substituiert sind;
(b)
o e
oder
erwähnt sind.
Unter den oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, in welchen A —(CH2)n— ist, worin n 1 oder 2 ist, besonders bevorzugt diejenigen, worin A — CH2— ist und worin (a) R1 und R8 zusammen hoch,
~c=
ch3
bedeuten oder (b) R8 Wasserstoff und R1 Wasserstoff, ch3ch2 —, ch3_^ ch3v
J^rCH —
ch3
3 ch,-
oh
J
X-
OH
I
.oder CHjCH-
bedeuten.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R8 Wasserstoff ist und R1 CH3CH(OH)— ist, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, worin
Jpf-t einen Rest, ausgewählt aus der folgenden Gruppe, bedeutet.
(a)
gegebenenfalls substituiert an einem Kohlenstoffatom durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Cr C4-Alkyl; C,-C4-Alkyl substituiert durch vorzugsweise 1-3 Hydr-30 oxy, Ci-C4-Alkylamino, Sulfo, Di(C!-C4-Alkyl)amino, Cj-C^-Alkoxy; Amino, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C3-C6-Cycloalkyl; Cr C4-Alkoxy; CrC4-Alkylthio; Amino; Q-Q-Alkylamino; Di(C!-C4-Alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugs-35 weise Chlor, Fluor oder Brom); CrC4-Alkanoylamino; Cj-C4-Alkanoyloxy; Carboxy; — CO — O — (C, -C4)-Alkyl ; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino, Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy, Trifluormethyl, Q-Q-Alkyl 40 oder Q-Q-Alkoxy; Phenyl(CrC4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben in Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben in Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder 45 Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylteil, welcher mit dem genannten Heteroaralkyl-rest vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist, oder gegebenenfalls so sub-50 stituiert ist, dass er einen kondensierten carbocyclischen, heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bildet, der gegebenenfalls durch ein oder zwei der oben genannten Substituenten substituiert ist;
55 (c)
worin R6, R7 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff; C^C^Alkyl; Ci-C4-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1-3 Hydroxy, Q-Cj-Alkylamino, die (C1-C4-Alkyl)amino, Ci-C4-Alkoxy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C3-C6-Cycloalkyl; CrC4-Alkoxy; Ci-C4-Alkylthio; Amino; C,-C4-Alkyl-amino; Di(Ct-C4-Alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); CrC4-Alkanoylamino; C,-C4-Alkanoyloxy; Carboxy; —CO—O—(CI-C4)-Alkyl;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch
ÏC
©I
N"
oder
NO-v gegebenenfalls substituiert an einem Kohlejistoffatom durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind Cj-C^-Alkyl; Q-C^Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1-3 Hydroxy,
656 130
24
C,-C4-Alkylamino, Sulfo, DiCCVC^-AlkyOamino, C,-C4-Alkoxy, Amino, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C3-C6-CycIoalkyl; Q-C4-Alkoxy; C,-C4-Alkylthio; Amino; Cj-Gt-Alkylamino; Di(C!-C4-AIkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C1-C4-Alkanoylamino; C1-C4-Alkanoyl-oxy; Carboxy; — CO—O—(Q-CJ-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder Amino, Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy, Trifluormethyl, Cj-C^-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy; PhenyltCj-CJAlkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben in Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist, und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben in Zusammenhang mit CrC4-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist, und Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylteil, welcher mit dem genannten Heteroaralkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist, oder gegebenenfalls substituiert ist, so dass ein kondensierter carbocyclischer, heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring entsteht, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 der oben definierten Substituenten substituiert ist;
(d)
1
,1
K
II
N
© ev nr. r
oder
k-
gegebenenfalls substituiert an einem Kohlenstoffatom durch einen Substituenten, der ausgewählt ist aus Cl-C4-Alkyl; C1-C4-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1-3 Hydroxy, Cj-C^Alkylamino, Di(C,-C4-Alkyl)amino, Sulfo, Cj-C4-Alkoxy, Amino, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C3-C6-Cycloalkyl; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; Amino; C,-C4-Alkylamino; Di(C1-C4-Alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C,-C4-Alkanoylamino; C1-C4-Alkanoyloxy; Carboxy; —CO— O—(C1-C4)-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino, Halogen (Chlor,
Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl oder Cj-Q-Alkoxy; PhenyltQ-C4-Alkyl), worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben in Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben in Zusammenhang mit C1-C4-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten Heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylteil, welcher mit dem genannten Heteroaralkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist;
C<3-Cycloalkyl(C,-C4)alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, wie sie oben in Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl erwähnt sind; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, Halogen, 5 Hydroxy, Trifluormethyl, CrC4-Alkyl, Ct-C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, DifQ-GJalkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(Ct-C4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten wie sie oben in Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-2 Substituenten, 10 wie sie oben in Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 O-, S- oder N-Atomen und der Alkylteil, welcher mit dem Heteroaralkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist, die genannte 15 Heteroaryl und Heteroaralkylgruppen im heterocyclischen Ringteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-alkyl, C,-C4-alkoxy, C1-C4-alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo und im Alkylteil durch 1-20 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, C]-C4-Alkylamino, Di(Ct-C4)alkylamino, C,-C4-alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo; die genannten heteroaromatischen Reste sind gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert, die unabhängig voneinan-25 der ausgewählt sind aus C,-C4-alkyl; C,-C4-alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1-3 Hydroxy, Amino, C,-C4-alkylamino, Di(C,-C4-alkyl)amino, Cj-C4-alkoxy, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C3-C6-cycloalkyl; C,-C4-alkoxy; Q-Q-alkylthio; Amino; Q-Q-alkyl-30 amino; Di(Cj-C4-alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C[-C4-alkanoylamino; Q-Q-alkanoyloxy; Carboxy; —CO—O—(C,-C4)-alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino, Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise 35 Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy, Trifluormethyl, CrC4-alkyl oder Q-Q-alkoxy; Phenyl(C,-C4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben in Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben in Zusammenhang 40 mit CrC4-alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylrest, welcher mit dem genannten Heteroaralkyl 45 vereinigt ist, 1-6 C-Atome hat, oder gegebenenfalls so substituiert ist, dass ein kondensierter carbocyclischer, heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 der oben definierten Substituenten, entsteht;
50 (f)
-F
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N X « !)"R
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oder
(e)
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oder
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J
worin X O, S oder NR ist, worin R einen Rest aus der folgenden Gruppe bedeutet: Q-Q-Alkyl; C,-C4-Alkyl, substituiert durch 1-3 Hydroxy, Amino, C,-C4-Alkylamino, D^Q-QJ-Alkylamino, C,-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfo; C3-Cfi-Cycloalkyl; C3-
worin X O, S oder NR bedeutet, worin R ausgewählt aus der folgenden Gruppe ist Q-Q-alkyl; CrC4-alkyl, substituiert durch 1-3 Hy-60 droxy. Amino, Q-C^-alkylamino, Di(C,-C4)-alkylamino, C,-C4-alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfo; C3-Cfi-cycloalkyl; C3-Cö-cycloalkyl(C,-C4)alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, wie sie oben in Zusammenhang mit C,-C4-alkyl erwähnt sind; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, die unab-65 hängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, Halogen, Hydroxy, Difluormethyl, CrC4-alkyl, C,-C4-alkoxy, C,-C4-alkyIamino, Di(C,-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C,-C4)alkyl, worin der Phenylrest gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie
25
656 130
oben in Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben in Zusammenhang mit C,-C4-alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1- 5 4 O-, S- oder N-Atomen und der Alkylteil, welcher mit Heteroaralkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome hat; die genannten Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen sind gegebenenfalls im heterocyclischen Ring, durch 1-3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C,- 10 C4-alkyl, C,-C4-alkoxy, C,-C4-alkylamino, Di(C,-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo und der Alkylteil durch 1-3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, CrC4-aIkylamino, Di(C,-C4)alkylamino, CrC4-alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo; der genannte heterocyclische Rest ist gegebenenfalls an einem C- 15 Atom durch einen Substituenten substituiert, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist C,-C4-alkyl; Q-Q-alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1-3 Hydroxy, Amino, Q-Q-alkylamino, C,-C4-alk-oxy, Carboxy, Halogen und Sulfo; der genannte heteroaromatische Rest ist gegebenenfalls an einem C-Atom durch einen Substituenten 20 substituiert, der ausgewählt ist aus Q-Q-alkyl; C,-C4-alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1-3 Hydroxy, Amino, C,-C4-alkylamino, Di(C,-C4-alkyl)amino, C,-C4-alkoxy, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C3-C6-cycloalkyl; C,-C4-alkoxy; Cj-Q-alkylthio; Amino; 25 C,-C4-alkylamino; Di(C,-C4-alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C1-C4-alka-noylamino; C,-C4-alkanoyloxy; Carboxy; — CO—O—(Q-Q)-alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino, Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; 30 vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom)hydroxy, Trifluormethyl, C,-C4-alkyl oder C,-C4-Alkoxy; Phenyl(C,-C4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben in Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, sie wie oben in Zusammen- 3s hang mit C,-C4-alkyI erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylteil, welcher mit dem genannten Heteroaral- 40 kyl vereinigt ist 1 -6 C-Atome aufweist, und der Gruppe, bestehend aus 1-4 O-, S- oder N-Atomen und der Alkylteil, welcher mit dem Heteroaralkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist, die genannten Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gegebenenfalls am heterocyclischen Ring durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, CrQ-Alkyl, C[-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Di(C,-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo und im Alkylteil 1-3 Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, CrQ-Alkylamino, Di(CrC4)alkylami-no, CpCi-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo; die R- und R5-Gruppen können ebenfalls zusammen einen kondensierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden.
Unter den oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen sind die bevorzugten Bedingungen diejenigen, worin A -(CH,)„-ist, worin n 1 oder 2 ist, besonders bevorzugt sind diejenigen, worin A —CH2— ist und worin
(a) R1 und R8 zusammen
HOCH,^
^C =
CH3^
bedeuten, oder
(b) R8 Wasserstoff und R1 Wasserstoff, CH3CH2 —, (CH3)2CH —, (CH3)2C(OH)- oder CH3CH(OH)— bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R8 Wasserstoff und R1 CH3CH(OH)— ist, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I worin
-©**■
einen Rest der Formel
-5 e
„10
(g)
© 5 •N-R
© • K-
K-R
.N-R
N-R
©
-,5
©
.Jv-R
N,-R
R -N
r-R
/4S
-N-R
N" °der RS-®K
worin R ein Rest ist, ausgewählt aus: C,-C4-Alkyl; C,-C4-Alkyl, substituiert durch 1-3 Hydroxy, Amino, Q-CrAlkylamino, Di(Ci- 55 C4)alkylamino, CrC4-Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfo; C3-Cö-Cycloalkyl; C3-C6-Cycloalkyl(C,-C4)alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl erwähnt sind; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus 60 Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, CpQ-AIkyl, CrC4-Alkoxy, C,-C4-AIkylamino, Di(C,-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C,-C4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 65 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl und Heteroaralkyl,
worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus bedeutet, worin R6, R1 und R'° unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C,-C4-Alkyl. CrC4-Alkoxy, Carboxy und Carbamoyl und Rs wie oben definiert ist und vorzugsweise C,-C6-Alkyl und besonders bevorzugt —CH3 ist.
Unter den oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen sind die bevorzugten Bedingungen diejenigen, worin A — (CH,)n— ist, worin n 1 oder 2 ist, besonders bevorzugt sind diejenigen, worin A — CH2— ist und worin
(a) R1 und R8 zusammen
HOCH2^
^c =
CH3^
bedeuten, oder
(b) R8 Wasserstoff und R1 Wasserstoff, CH3CH2 —, (CH3)2CH —, (CH3)2C(OH)- oder CH3CH(OH)— bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R8 Wasserstoff und R' CH3CH(OH)— ist, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel 1, worin
HOCH2>^
^c =
CH3^
einen Rest einer Formel der folgenden Gruppe bedeutet:
(a)
656 130
26
worin R5 C,-C4-Alkyl, am bevorzugtesten Methyl bedeutet, und R6 Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl ist;
(e)
(b)
R el ,N
CH.
i
(f)
-CB.
u worin R5 C,-C+-AIkyl, besonders bevorzugt Methyl bedeutet und -R6 und R7 Wasserstoff oder C,-C4-AIkyl sind;" io
(g)
(c)
-W
worin R- C,-C4-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl ist und R C,- 15 C4-Alkyl oder Phenyl(C,-C4)alkyl ist;
(0
(d)
N
20
worin R5 C,-C4-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl ist und R6 C,-C4-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl ist;
r5 25
(e> le
(k)
/
// -N '
(m)
worin R5 C,-C4-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl ist und R Cr C4-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl ist; oder oder
(h)
G)
(1)
(n)
(f)
N \\
Ss./
©
N-R'
Unter den oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen sind die bevorzugten Bedingungen diejenigen, worin A —(CH2)n — ist, worin n 1 oder 2 ist, besonders bevorzugt sind diejenigen, worin A — CH2— ist und worin worin R5 C,-C4-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, ist.
Unter den oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen 40 (a) R' und R8 zusammen sind die bevorzugten Bedingungen diejènigen, worin A —(CH2)„ —
ist, worin n I oder 2 ist, besonders bevorzugt sind diejenigen, worin A —CH2— ist und worin - -
(a) R1 und R8 zusammen
45
hoch2^
CH.,-"" /
HOCH2 CH,
C=
bedeuten, oder
(b) R8 Wasserstoff und R1 Wasserstoff, CH3CH2—, (CH3)2CH-(CH3)2C(OH)- oder CH3CH(OH)— bedeutet.
bedeuten, oder
(b) R8 Wasserstoff und R' Wasserstoff, CH3CH2-:, (CH3)2CH-, 50 (CH3)2C(OH)- oder CH3CH(OH)- bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin Rs Wasserstoff und Rl CH3CH(OH)— ist, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S. 8R.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden 55 Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, worin
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R8 Wasserstoff und R1 CH3CH(OH)— ist, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Spezifische bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen der Formel
S—A
N-R"
einen Rest der Formel aus der folgenden Gruppe darstellt:
(a)
60
COOR
(c)
(b)
( n-
65
worin R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder Carboxy-Schutzgruppe, unter der Voraussetzung, dass, falls R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, ebenfalls ein Gegenion vorhanden ist und worin
(d)
\ _^~CH2CH2CB3
—S—A-
-R
27
656 130
einen Rest der Formel aus der folgenden Gruppe darstellt:
(a)
(c)
// ^ e
-ses 2—/ N—I:E3
-sch ce,
CH,
(e)
(g)
-schjce.
-SCE.
// w ch,
V®
(0
es,
CH,
«ti
-SCE2 \
I
CH.
Ì2CE2-<^~^-CH3
-sch.
C\E3
e.
f/ \\
-SCH
o
-SCH
CH.
CH.
CH.
-SCH.
N
// \\
CH.
(t)
(b)
(d)
-SCH.
oder (v) //
CH.
\\ > s
-N—CH^COO /CH3
»V
-SCH.
CH, M®
K N
/
CH,
(u)
«H2CH2CB3
(f)
(h)
Œ3
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel I, worin
N—R
die Bedeutung
(j)
CH,
i»
-o hat.
Unter den oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen sind die bevorzugten Bedingungen diejenigen, worin A — (CH2)„ — ist, worin n 1 oder 2 ist, besonders bevorzugt sind diejenigen, worin
(k)
-SCH;
(m)
E
Jo
ÎS2
V
-SCH
e/
CH
(o)
-SCE.
3
f:3
»1
-CH.
-SCH
CE.
CH.
30 (a) R1 und R8 zusammen (1) HOCH,
ch3-"
bedeuten, oder
35 (b) R8 Wasserstoff und R1 Wasserstoff, CH3CH2—, (CH3)2CH —,
(n)
(CH3)2C(OH)~ oder CH3CH(OH)— bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R8 Wasserstoff und R1 CH3CH(OH)— ist, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
40 Die Carbapenemverbindungen der Formel I werden, ausgehend von Ausgangsverbindungen der Formel III
(P)
45
COOH
hergestellt, worin R1, R8 und R15 wie oben definiert sind und worin R2 eine Carboxy-Schutzgruppe bedeutet. Verbindungen der Formel worin das 'NHMR(D20)-Spektrum charakteristische Peaks bei 8 so III sind bekannt, z. B. aus der EP-A 38869 (Verbindung 7) und aus zeigt: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J= 1,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, der EP-A 54927 und können durch die allgemeinen Methoden, q, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s); welche dort beschrieben sind, hergestellt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
(q)
-SCH
T
CH
aus Ausgangsverbindungen der Formel III kann durch das folgende 55 Reaktionsschema zusammengefasst werden.
worin das 'HNMR(D20)-Spektrum charakteristische Peaks bei 8 zeigt: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J = 3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, «j q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 ( 10H, m), 8,62 ( 1 H, s);
,6
-SCH,.
(r) 2
7 N
Rw
-CH.
-SCH.
COO . ,
/ (s)
CH i e 2
i
N—CH,
65
ES—A—
L= Abgangsgruppe (IV)
656130
28
Deblockièrung
R5—X'
/y—N o (Ha)
"COOH
einer Temperatur von —20 bis +40" C, besonders bevorzugt bei etwa 0 C durchgeführt. Die Abgangsgruppe L des Zwischenproduktes IV kann ebenfalls Halogen sein, wobei eine solche Gruppe eingeführt wird, indem das Zwischenprodukt III mit einem Halogenie-rungsmittel, wie 03PC12, 03PBr2, (0O)3PBr2, Oxalylchlorid in einem Lösungsmittel, wie CH2C12, CH3CN und THF, in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin und 4-Dimethyl-aminopyridin, eingeführt wird. Das Zwischenprodukt IV kann ge-wünschtenfalls isoliert werden, wird jedoch zweckmässigerweise für den nächsten Schritt ohne Isolierung oder Reinigung verwendet.
Das Zwischenprodukt IV wird dann durch eine übliche Verdrängungsreaktion in das Zwischenprodukt II übergeführt. Dabei kann das Zwischenprodukt IV mit etwa einer equimolaren Menge eines Heteroaralkylmercaptan-Reagens der Formel
HS—A-
umgesetzt werden, wobei A gerades oder verzweigtes Cj-Cj-Alkylen 20 bedeutet, und
Eine Variante des oben beschriebenen Verfahrens wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt:
HS—A-
Zur Durchführung der obengenannten Verfahren wird das Ausgangsmaterial der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einer equimolaren Menge eines Reagens R°-L, wie p-Toluolsulfonsäureanhydrid, p-Nitrobenzolsulfonsäureanhydrid, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäureanhydrid, Methansulfonsäu-reanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Diphenylchlor-phosphat, Toluolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid, umgesetzt, wobei L die entsprechende Abgangsgruppe wie Toluolsulfo-nyloxy, p-NitrobenzoIsulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy und andere Abgangsgruppen, welche im üblichen Verfahren verwendet werden und im Stand der Technik bekannt sind, bedeutet. Die Reaktion zur Einführung der Abgangsgruppe in der 2-Stellung des Zwischenproduktes III wird vorteilhaft in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, bei einen mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen 25 Rest bedeutet, welcher ein quaternisierbares Stickstoffatom im Ring enthält, wobei der genannte Ring über ein Ringkohlenstoffatom an A gebunden ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril und in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 30 Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylami-nopyridin, umgesetzt werden. Die Temperatur für die Verdrängung ist nicht kritisch, liegt jedoch vorteilhafterweise im Temperaturbereich von —40 bis +25" C. Am zweckmässigsten wird die Reaktion unter Kühlung beispielsweise bei 0 bis —10" C durchgeführt. 35 Die Quaternisierung des RingstickstofTs in der Heteroaralkyl-gruppe des Zwischenproduktes II wird durch Umsetzung des Zwischenproduktes II in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens einem Equivalent (bis zu etwa 50 mol% Überschuss) eines Alkylierungsmittels der Formel
40
R5-X' '
worin Rs wie oben definiert ist und X' eine übliche Abgangsgruppe wie Halogen (Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Jod), oder eine 45 Sulfonatestergruppe, wie ein Mesylat, Tosylat oderTriflat, erhalten. Beispiele für geeignete nichtreaktive organische Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Die Temperatur für die Alkylierungsreaktion ist nicht kritisch und Temperaturen im Bereich 50 von 0 bis 40" C sind bevorzugt. Am zweckmässigsten wird der Reaktionsschritt bei Zimmertemperatur durchgeführt.
Dem Zwischenprodukt I' wird ein Gegenion X' (z. B. vom verwendeten Alkylierungsmittel abgeleitet) in diesem Schritt oder in einem späteren Schritt zugeordnet, d. h. nach dem Deblockierungs-55 schritt kann ein Gegenion durch ein anderes Gegenion ersetzt werden, beispielsweise kann durch übliche Verfahren ein pharmazeutisch Verträglicheres eingeführt werden. Das Gegenion kann jedoch auch während dem Deblockierungsschritt entfernt werden.
Der Deblockierungsschritt zur Entfernung der Carboxy-Schutz-60 gruppe R" des Zwischenproduktes I' wird durch übliche Verfahren durchgeführt, wie Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung. Falls als Schutzgruppe eine Gruppe wie p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl, oder 2-Napthylmethyl verwendet wird, kann diese durch katalytische Hydrierung entfernt werden, indem das Zwi-65 schenprodukt I' in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan-Wasser-Ethanol oder Tetrahydrofuran-wässerige-Dikalium-hydrogenphosphat-isopropanol, unter einem Wasserstoffdruck von 100-400 kPa, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Pal-
29
656 130
ladium auf Kohle, Palladiumhydroxid oder Platinoxid, bei einer Temperatur von 0-50° C während etwa 0,24-4 h behandelt werden. Falls R2 eine Gruppe wie o-Nitrobenzyl ist, kann die Deblockierung ebenfalls durch Photolyse durchgeführt werden. Schutzgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl können durch milde Zink-Reduktion entfernt werden. Die Allyl-Schutzgruppe kann durch einen Katalysator entfernt werden, welcher eine Mischung einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Te-trahydrofuran, Diethylether oder Methylchlorid, enthält. Ähnlich können andere übliche Carboxy-Schutzgruppen durch den Fachmann in bekannter Weise entfernt werden. Schliesslich können, wie oben erwähnt, Verbindungen der Formel I', worin R2 eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe, wie Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl oder Methoxymethyl ist, ohne Deblok-kierung dem Wirt-Organismus verabreicht werden, da solche Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.
Es versteht sich von selbst, dass, falls der Substituent R1, R8, R5 oder R15 oder der heteroaromatische Ring, welcher an Substituent A gebunden ist, eine funktionelle Gruppe enthält, welche mit dem beabsichtigten Verlauf der Reaktion in Wechselwirkung treten könnte, diese Gruppe durch eine übliche Blockierungsgruppe geschützt werden kann und anschliessend deblockiert werden kann, um die gewünschte funktionelle Gruppe wieder zu erhalten. Geeignete Blockierungsgruppen und Verfahren zur Einführung und Entfernung solcher Gruppen sind dem Fachmann wohlbekannt.
In einer Variante des oben beschriebenen Verfahrens kann die Carboxyl-Schutzgruppe des Zwischenproduktes II vor der Quaterni-sierung entfernt werden. Dabei wird die Carboxy-Schutzgruppe wie oben beschrieben entfernt, um die entsprechende freie Carbonsäure zu erhalten, wobei die freie Säure anschliessend mit einem Alkylierungsmittel R5 —X' quaternisiert wird, wobei das gewünschte qua-ternisierte Produkt der Formel I erhalten wird. Wenn das deblok-kierte Zwischenprodukt IIa quaternisiert ist, kann das Lösungsmittel Wasser oder ein nichtreaktives organisches Lösungsmittel oder Mischungen davon sein. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Wasser, organische Solventien, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln, wie Wasser-Aceton oder Wasser-Dimethylformamid. Die Temperatur für die Quaternisierung des Zwischenproduktes IIa ist nicht kritisch und Temperaturen im Bereich von —40° C bis Zimmertemperatur können zweckmässig verwendet werden. Am vorteilhaftesten wird die Reaktion bei etwa 0° C durchgeführt.
Wenn das deblockierte Zwischenprodukt IIa als Carbonsäuresalz erhalten wird, ist es wünschenswert, eine starke Säure, wie To-luolsulfonsäure zuzugeben, um die freie Carbonsäure vor der Quaternisierung zu erzeugen. Es wurde gefunden, dass dies die bevorzugte Quaternisierung des Ringstickstoffatoms stark erleichtert.
Die oben beschriebene Verfahrensvariante ist besonders nützlich, wenn die Carboxy-Schutzgruppe leichter vom nichtquaternisierten Zwischenprodukt der Formel II entfernt werden kann, als dies beim quaternisierten Zwischenprodukt der Formel I der Fall ist. Bei der Herstellung der Verbindung der Formel
CH3
\3 6
K-
(R)
aus dem Zwischenprodukt der Formel OH H
» A
SCH.
COO
V \
verursacht z. B. die Entfernung der Allyl-Schutzgruppe vor der Quaternisierung eine merkliche Verbesserung der Ausbeuten des gewünschten Produktes.
Während das oben beschriebene Verfahren für die Herstellung 5 von erfindungsgemässen Verbindungen geeignet ist, hat ein Autornamens Pierre Dextraze ein neues Verfahren erfunden, welches ebenfalls für die Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden kann. Dieses alternative Verfahren, welches in einer US-Patentanmeldung, die das gleiche Anmeldedatum wie das Priori-io tätsdokument der vorliegenden Anmeldung hat, offenbart und beansprucht ist, wird unten und in den Beispielen, welche folgen, beschrieben.
In diesem alternativen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wird ein Zwischenprodukt der Formel
8
,15
(IV)
V COOR
worin R1, Rs und R15 wie oben definiert sind, R2 eine Carboxy-Schutzgruppe ist und L eine Abgangsgruppe, wie Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy oder Halogen'
25 ist, mit einer Thiolverbindung der Formel
© <
ES-A-
*~R"
worin A und xQ
(vii)
30
-ö*
wie oben definiert ist und Xe ein Gegenanion ist, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei eine Car-35 bapenemverbindung der Formel 15
^~\© s
S-A r- N-R
(n
</-N
yß
COOR
erhalten wird, worin R1, R8, R", A, RIS,
l© r
N-R
und Xe wie oben definiert sind und gewünschtenfalls die Carboxy-Schutzgruppe R" entfernt wird, wobei die entsprechende Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz da-50 von erhalten wird.
Der alternative Prozess verwendet die Zwischenprodukte der Formel IV, welche, wie oben erwähnt, beispielsweise in den EP-A 38869 und EP-A 54917 offenbart werden und welche nach den dort beschriebenen allgemeinen Methoden hergestellt Werden können. L 55 bedeutet eine übliche Abgangsgruppe (definiert wie „X" in EP-A 38869), wie Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyl-oxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethyl-sulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy oder Di(trichlorethoxy)-phosphinyloxy. Die bevorzugte Abgangsgruppe ist Diphenoxy-60 phosphinyloxy.
Zwischenprodukte der Formel IV werden im allgemeinen in situ gebildet durch Umsetzung eines Zwischenproduktes der Formel III
(III)
COOR
656 130
30
worin R1, R8, R15 und R2 wie oben definiert sind, mit einem geeigneten Acylierungsmxttel R°-L. Die bevorzugten Zwischenprodukte IV, in welchen L Diphenoxyphosphinyloxy ist, können durch Umsetzung des Ketoesters III in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid mit etwa einer äquimolaren Menge Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin bei einer Temperatur von etwa —20" C-+40 C, vorzugsweise bei etwa 0°C erhalten werden. Das Zwischenprodukt IV kann, falls gewünscht, isoliert werden; aber es wird zweckmässigerweise als Ausgangsmaterial für das alternative Verfahren ohne Isolierung oder Reinigung verwendet.
Das Carbapenem-Zwischénprodukt IV wird mit einer quarternä-rcn Amin-Thiol-Verbindung der Formel VII
hs—i umgesetzt, worin wie oben definiert ist und X- ein Gegenanion ist. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Acetonitril-Dime-thylformamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-H20, Acetonitril-H20 oder Aceton in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Natur der Base ist nicht kritisch. Geeignete; Basen umfassen Natriumhydroxid, Diisopropylethylamin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en und Tri(ÇI:Ç4.)alkylamine, wie Triethylamin, Tributylamin oder Tripfopylamin. Die Umsetzung des Zwischenproduktes IV und des Thiols VII. kann bei einer Temperatur in einem weiten Bereich durchgeführt werden, beispielsweise . von —15° C bis zu Zimmertemperatur, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur im Bereich von —15° C-+15° C, vorzugsweise bei etwa 0° C.
Die Carbapenemprodukte, welche durch' Reaktion des quarter-nären Amin-Thiols VII mit dem Zwischenprodukt IV erhalten werden, weisen ein assoziiertes Gegenion auf. [Z.B . .(CsHs0)2P02_, Cl~ oder das mit dem quaternären Thiolassoziierte Anion], welches bei diesem Schritt durch ein typisches Verfahren durch ein anderes Gegenanion ersetzt werden kann, beispielsweise durch eines welches pharmazeutisch verträglicher ist. Das. Gegenanion kann aber auch während dem folgenden Deblockierungsschritt entfernt werden.
Falls das quaternisierte Carbapenem und das Gegenanion ein unlösliches Produkt bilden, kann das Produkt auskristallisiert werden und das erhaltene Produkt rein durch Filtration erhalten werden.
Im Anschluss an die Bildung des gewünschten Carbapenempro-duktes kann die Carboxy-Schutzgruppe R2- der Verbindung I' gegebenenfalls durch übliche Verfahren, wie Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung entfernt werden.
Falls die Schutzgruppe eine Gruppe wie p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl, oder 2-Naphthylmethyl verwendet wird, kann diese durch katalytische Hydrierung entfernt werden, indem das Zwischenprodukt I' in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan-Wasser-Ethanol oder Tetrahydrofuranwässerige-Dikaliumhydrogen-phosphat-isopropanol, unter einem Wasserstoffdruck von 100-400 kPa, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid oder Platinoxid, bei einer Temperatur von 0-50° C während etwa 0,23-4 h behandelt werden. Falls R2 eine Gruppe wie o-Nitrobenzyl ist, kann die Deblockierung ebenfalls durch Photolyse durchgeführt werden. Schutzgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl können durch milde Zink-Reduktion entfernt werden. Die Allyl-Schutzgruppe kann durch einen Katalysator entfernt werden, welcher eine Mischung einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylchlorid, enthält. Ähnlich können andere übliche Carboxy-Schutzgruppen durch den Fachmann in bekannter Weise entfernt werden. Schliesslich können, wie oben erwähnt, Verbindungen der Formel I', worin R2 eine physiologisch hydroiysierbare Estergruppe, wie Acetoxymethyl, Phthaiidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl oder Methoxymethyl ist, ohne Deblok-kierung dem Wirt-Organismus verabreicht werden, da solche Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.
Die Thiol-Zwischenprodukte der Formel VII können beispielsweise aus den entsprechenden Thiolacetat-Verbindungen der Formel i?
ch3cs-a worin A wie oben definiert ist und
"O .
einen mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, welcher ein quaternisierbares Stickstoffatom im Ring aufweist, wobei der genannte Ring an A über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist. Die Thiolacetat-Verbindung wird quaternisiert, indem sie in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Dichlormethan, Methylenchlorid, Dioxan, Benzol, Xylol, To-luol oder Mischungen davon mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel Rs-X'
worin R5 wie oben definiert ist und X' eine übliche Abgangsgruppe, wie Halogen (Chlor, Brom oder Jod, besonders bevorzugt Jod) oder ein Sulfonatesterrest, wie Mesylat, Tosylat oder Trifluorat, umgesetzt wird. Die Temperatur für die Alkylierungsreaktion ist nicht kritisch und Temperaturen im Bereich von 0° C-40° C sind bevorzugt.
Vor der Umsetzung mit dem Carbapenem-Zwischenprodukt IV, wird die quaternisierte Thiolacetat-Verbindung einer sauren oder basischen Hydrolyse unterworfen, wobei das quaternäre Thiol-Zwischenprodukt VII gebildet wird. Diese Hydrolyse wird vorzugsweise unmittelbar vor der Kupplung mit IV durchgeführt, so dass die Zersetzung des verhältnismässig unstabilen quaternären Thiols VII auf ein Minimum beschränkt wird.
Bei geeigneter Auswahl der Lösungsmittel kann die Reaktion von Zwischenprodukt III bis zum Endprodukt I ohne Isolation der verschiedenen Zwischenprodukte durchgeführt werden, das heisst, in einem "Eintopf'-Verfahren. Ein Beispiel eines solchen Verfahrens wird im Beispiel erläutert.
Wie bei anderen ß-Antibiotika können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch bekannte Verfahren in pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt werden, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung im wesentlichen äquivalent zu den nicht versalzten Verbindungen sind. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R2 eine anionische Ladung ist, in einem geeigneten inerten Lösunsgmittel auflösen und anschliessend ein Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure beigeben. Das gewünschte Säureadditionssalz kann durch übliche Verfahren gewonnen werden, beispielsweise durch Lösungsmittelausfällung oder Lyophilisation. Falls in der Verbindung der Formel I andere saure oder basische funktionelle Gruppen vorhanden sind, könnenpharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze und Säureadditionssalze auf ähnliche Weise durch bekannte Methoden hergestellt werden.
Es kann auch wahrgenommen werden, das gewisse Produkte, welche unter die Definition der Formel I fallen als optische Isomere wie auch als epimere Mischungen davon erhalten werden können. Es wird beabsichtigt, dass alle solche optischen Isomere und epime-ren Mischungen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen. Falls beispielsweise der Substituent in 6-Stellung Hydroxyethyl ist, kann ein solcher Substituent entweder in der R- oder in der S-Konfi-guration vorliegen und die entsprechenden Isomere wie auch die epi-meren Mischungen davon werden von der vorliegenden Erfindung umschlossen.
Eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff oder eine anionische Ladung ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
31
656 130
davon, kann ebenfalls durch übliche Verfahren in eine entsprechende Verbindung übergeführt werden, worin R2 eine physiologisch hy-drolisierbare esterbildende Gruppe ist oder eine Verbindung der Formel I, worin R2 eine übliche Carboxy-Schutzgruppe ist, kann in eine entsprechende Verbindung, worin R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolisierbare esterbildende Gruppe ist oder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umgewandelt werden.
Die neuen Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder physiologisch hydrolisierbare Carboxy-Schutzgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, sind wirkungsvolle Antibiotika, die gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien wirksam sind, und die beispielsweise als Tierfutterzusätze für die Wachstumsförderung, als Konservierungsmittel in Lebensmittel, als Bakterizide in industriellen Anwendungen, beispielsweise in Farbe auf Wasserbasis und in Siebwasser der Papierindustrie, um das Wachstum von schädlichen Bakterien zu verhindern und als Desinfektionsmittel zur Zerstörung oder zur Hemmung des Wachstums von schädlichen Bakterien auf medizinischen und zahnärztlichen Ausrüstungen. Sie sind jedoch besonders wirksam bei der Behandlung von infektiösen Krankheiten bei Mensch und Tier, welche durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursacht wurden.
Die pharmazeutsich aktiven Verbindungen dieser Erfindungen können allein oder als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert verwendet werden, bei die letzteren zusätzlich zum aktiven Car-bapenembestandteil einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein solches Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindungen können auf verschiedene Art und Weise verabreicht werden; diejenigen von hauptsächlichem Interesse umfassen die orale, topische oder parenterale (zum Beispiel intravenöse oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in fester Form, wie Kapseln, Tabletten und Pulver oder in flüssiger Form, als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Zusammensetzungen zur Injektion, dem bevorzugten Weg der Abgabe, können in Einheitsdosierungsform in Ampullen oder in Multidosierungsbehältern abgepackt sein und können Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und Dispergiermittel enthalten. Die Zusammensetzungen können in verbrauchsfertiger Form oder in Pulverform für die Rekonstitution zum Zeitpunkt der Verabreichung mit einem passenden Vehiculum, wie sterilem Wasser, vorliegen.
Die zu verabreichende Dosierung hängt in grossem Ausmass ab von der besonderen Verbindung, welche verwendet wird, der besonderen formulierten Zusammensetzung, dem Weg der Verabreichung, der Natur und dem Zustand des Wirts-Warmblütlers und der besonderen Lage und des behandelten Organismus.
Eine Auswahl der besonders bevorzugten Dosierungen und der Wege der Applikation wird dem behandelnden Therapeuten überlassen. Im allgemeinen werden jedoch die Verbindungen parenteral oder oral an Wirt-Warmblütler in einer Menge von etwa 5-200 mg/ kg/Tag. Die Verabreichung wird im allgemeinen in geteilten Dosierungen vorgenommen, zum Beispiel drei bis fünf Mal pro Tag.
Zur Erläuterung der starken Breit-Spektrum antibakteriellen Wirksamkeit der Carbapenem der vorliegenden Erfindung, sowohl in vitro wie auch in vivo und der kleinen Toxizität der Verbindungen dienen die nachstehenden biologischen Daten, welche sich auf die gegenwärtig bevorzugten Carbapenemverbindungen der vorliegenden erfindung beziehen.
In-vitro-Aktivität
Proben der Carbapenemverbindungen, hergestellt gemäss den Beispielen 1-2, zeigten nach Auflösung in Wasser und Verdünnung mit Nährbrühe die folgenden Mindesthemmungs-Konzentrationen (Minimum Inhibitory Concentrations, M.I.C.) in ng/ml gegen die angegebenen Mikroorganismen. Sie wurde durch Übernacht-Inkubation bei 37° C mittels einer Verdünnungsreihe festgestellt. N-
Formimidoyl-thienamycin wurde in den folgenden Tabellen als Vergleichs-Verbindung aufgenommen.
In vitro antibakterielle Aktivität von Carbapenemderivaten des Beispiels 1
30
40
MIC (Html)
Organismus
Neue
N-Formimidoyl-
Verbindung thienumycin
S. pneumoniae A-9585
0,25
0,004
S. pyogenes A-9604
0,06
0,001
S. aureus A-9537
0,13
0,004
5. aureus
+ 50% serum A-9537
0,03
0,016
S. aureus
(Pen-res.) A-9606
0,06
0,008
S. aureus
(Meth-res.) A15097
4
0,5
S.faecalis A20688
0,5
0,5
E. coli
(IO"4 dil.) A15119
0,06
0,016
E. coli
(105) A15119
—
0,03
E. coli
(IO"2) A15119
—
0,06
E. coli
(IO"4) A20341-1
0,03
0,03
E. coli
(IO3) A20341-1
—
0,03
E. coli
(IO"2) A20341-1
—
0,13
K. pneumoniae A-9664
0,25
0,13
K, pneumoniae A20468
0,25
0,06
P. mirabilis A-9900
0,13
0,06
P. vulgaris A21559
0,13
0,03
P. morganii A15153
0,13
0,13
P. rettgeri A22424
0,25
0,25
S. marcescens A20019
0,13
0,03
E. cloacae A-9569
0,13
0,06
E. cloacae A-9656
0,13
0,06
P. aeruginosa A-9843A
4
1
P. aeruginosa A21213
1
0,25
H. influenzae A-9833
16
16
H. influenzae A20178
32
32
In vitro antibakterielle Aktivität der Carbapenemderivate des Beispiels 2
MIC ( ligi ml)
Organismus
Neue
N-Formimidoyl-
Verbindung thienamycin
S. pneumoniae A-9585
0,001
0,002
S. pyogenes A-9604
0,001
0,002
S. aureus A-9537
0,004
0,004
S. aureus A-9537
+ 50% serum
0,016
0,016
S. aureus A-9606
(Pen-res.)
0,008
0,008
5. aureus
(Meth.-res.) A 15097
8
4
S.faecalis A 20688
0,25
0,5
E. coli A 15119
0,016
0,016
-E. coli A 20341-1
0,016
0,03
K. pneumoniae A9664
0,06
0,06
K. pneumoniae A20468
0,13
0,13
656 130
32
MIC (Hg!ml)
Organismus
Neue
N-Formimidoyl-
Verbindung thienamycin
P. mirabilis A9900
0,03
0,06
P. vulgaris A21559
0,016
0,03
P.morganii A15153
0,06
0,13
P. rettgeri A22424
0,13
0,13
5. marcescens A20019
0,03
0,03
E. cloacae A9569
0,13
0,06
E. cloacae A9656
0,25
0,06
P. aeruginosa A9843A
8
1
P. aeruginosa A21213
2
0,25
In-vivo-Aktivität
Die in vivo therapeutische Aktivität der Verbindung des Beispiels 1 und N-Fromimidoyl-thienamycin nach intraumuskulärer Verabreichung an Mäuse, welche experimentell durch verschiedene
Mikroorganismen infiziert wurden, sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Die PD50-Werte sind angegeben (Dosis in mg/kg, welche einen 50% Schutz der infizierten Maus ergibt).
Schutzeffekt bei der intramuskulären Behandlung einer infizierten Maus
Organismus
PDso!Behandlung (mg/kg)
Anzahl der verabreichten Organismen
Verbindung des Beispiels 1
N-Formimidoyl-thienamycin
P. mirabilis A-9900
3,6 xlO6
3,3
3*/15*
P. aeruginosa A-9843a
5,5 xlO4
0,3
0,5*
P. aeruginosa A-20481
5,4 xlO4
0,63
0,4*
P. aeruginosa A-20599
1,4 xlO5
0,7
0,18*
•S. aureus A-9606
6,6 xlO8
0,09
0,07*
S.faecalis A-20688
2,3 xlO8
3,3
2,8*
E. coli A-15119
6,2 xlO6
0,6
2,5*
K. pneumoniae A-9964
5,1 xlO6
2,5
2,2*
* Historische Daten
Behandlungsplan: Mit Ausnahme für E. coli AI5119 und K. pneumoniae A9964, wurden die Mäuse i.m. mit Drogen behandelt 0 und 2 h nach der Infektion. Für E. coli und K. pneumoniae war der Behandlungsplan 1 und 3,5 h nach der Infektion. Es wurden 5 Mäuse pro Dosis für jeden Test verwendet.
Toxizität
Die Toxizität der Verbindung des Beispiels 1 nach intracranialer Verabreichung an Mäuse wurde bestimmt und ist in der folgenden Tabelle dargestellt.
Toxizität nach intracranialer Verabreichung an Mäuse
40
Verbindung
* LDso mgjkg
Höchste Dosis mg/kg ohne klinische Zeichen von Toxizität
Verbindung des
Beispiels 1
14
5
N-Formimidoyl-
Thienamycin
32
~5
* Mittelwert von 25 Mäusen/Verbindung
Blutspiegel der Mäuse nach intramuskulärer Verabreichung
Der Blutspiegel und die Halbwertzeit der Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg bei Mäusen werden in den untenstehenden Tabellen dargestellt.
Verbindung
Blutspiegel (ng/ml)
*tVz min
**AUC (ßgjijml)
10 20 30 45 60 90 Minuten nach Verabreichung
Verbindung
des Beispiels 1
14
10,8
6,8
2,6
0,8
<0,6
10
6,3
N-Formimidoyl-
Thienamycin
12,6
9,9
7,3
2,6
0,7
<0,3
9
6
Die Verbindungen wurden in 0,1 molarem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7 solubilisiert. Die Werte sind von einem einzelnen Test; pro Verbindung wurden 4 Mäuse verwendet. * t Vi bezieht sich auf die Halbwertzeit in min ** AUC bezieht sich auf den Bereich unter der Kurve
Ausbeute aus dem Urin
Die Ausbeute aus dem Urin der Verbindung des Beispiels 1 nach 5S intramuskulärer Verabreichung (20 mg/kg) an Mäuse wird in der folgenden Tabelle dargestellt.
Ausbedeute aus dem Urin Intramuskuläre Verarbreichung von 20 mgjkg an Mäuse
60
65
Verbindung
Prozent Ausbeute pro Dosis
0-3 3-6 6-24 0-24 Stunden nach der Verabreichung
Verbindung
des Beispiels 1
26,1
0,5
0,1
26,7 ±6,7
N-Formimidoyl-
-
thienamycin
12,1
0,1
<0,1
I2,2±3,6
33
656 130
Die Verbindungen wurden in 0,1 molarem Phosphatpuffer solu-bilisiert, pH-Wert 7. Die Werte sind aus einem einzelnen Test: 4 Mäuse pro Verbindung.
Zusätzliche biologische Daten In-vitro-Aktivität
Proben der Carbapenem-Verbindungen (unter angegeben, identifiziert durch die Beispielsnummer) zeigten nach Auflösung in Wasser und Verdünnung mit Nährbrühe die folgenden Mindesthemmung-konzentrationen (Minimum Inhibitory Concentration, M.I.C.) in Hg/ml gegen die angegebenen Mikroorganismen. Sie wurden bei 5 einer über Nacht-Inkubation bei 37:! C durch eine Verdünnungsreihe bestimmt. N-Formimidoyl-thienamycin ist in den folgenden Tabellen als Vergleichsverbindung angegeben.
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CN CN
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O
S E
Ui
O P-
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ÛQ CQ
656130
34
MIC (ng/ml)
Organismus
Bsp. 12
Bsp. 13
Bsp. 14
M K. 0787*
Bsp. 15 „A"
Bsp. 15 „B"
Bsp. „C"
MK 0787*
S. pneumoniae A-9585
0,002
0,0005
0,0005
0,002
0,0005
0,0005
0,0005
0,002
S. pyogenes A-9604
0,004
0,0005
0,0005
0,002
0,0005
0,001
0,0003
0,002
S.faecalis A20688
0,5
0,13
0,13
0,25
0,13
0,5
0,5
0,25
S. aureus A-9537
0,008
0,008
0,008
0,002
0,03
0,004
0,016
0,004
S. aureus A-9537
+ 50% serum
.0,016
0,016
0,03
0,008
0,03
0,016
0,06
0,008
S. aureus A-9606
(Pen-res)
0,03
0,008
0,016
0,008
0,004
0,008
0,03
0,008
S. aureus A15097
(Meth-res)
-,
_
—
—
—
—
—
E. coli A15119
0,016
0,004
0,008
0,016
. 0,004
0,008
0,06
0,008
E. coli A20341-1
0,008
0,008
0,008
0,016
: 0,004
0,008
0,03
0,016
K. pneumoniae A-9664
0,03 1
0,03
0,03
0,03
0,008
0,03
0,06
0,03
K. pneumoniae A20468
0,06 :
0,13
0,03
0,06
0,008
0,016
0,13
0,06
E. cloacae A-9659
0,06.
0,06
0,03
0,06
0,016
0,016
0,13
0,13
E. cloacae A-9656
0,03'.
0,03
0,03
0,06
0,016
0,03
0,13
0,13
P. mirabilis A-9900
0,03"
0,016
0,016
0,016
0,008
0,03
0,06
0,06
P. vulgaris A21559
0J)I6
■ 0,008
0,016
0,016
0,008
0,008
0,06
0,016
M. morganii A15153
0,06 -
0,016
0,03
0,06
0,03
0,06
0,25
0,13
P. rettgeri A22424
0,13
0,25
0,06
0,13
0,03
0,13
0,25
0,13
S. marcescens A20019
0,03
0,016
0,016
0,03
0,008
0,016
0,13
0,016
P. aeruginosa A-9843A
16'.'-.
32
8
1
. 0,5
2
8
0,5
P. aeruginosa A21213
2' '
2
0,5
0,13
0,03
0,13
0,5 -
0,13
* N-Formimidoyl-thienamycin
MIC (ng/ml)
Organismus
Bsp. 16
Bsp. 17
MK0787*
Bsp.18
Bsp. 19
Bsp. 20
MK 0787*
S. pneumoniae A-9585 •
0,002
0,016
0,001
1
0,002
0,06
0,001
S. pyogenes A-9604 '
• 0,002
0,016
0,001
2
0,002
0,13
0,002
S.faecalis A20688
1
4
0,25
63
0,5
16
0,25
S. aureus A-9537
0,008
0,25
■ 0,001
32
0,004
0,5
0,002
S. aureus A-9537
+ 50% serum
0,03
1
■ 0,008
>63
0,008
2
0,004
S. aureus A-9606
(Pen-res)
0,016
0,5
. 0,002
>125
0,016
>125
0,004
S. aureus A15097
(Meth-res)
—
—
; —
—
—
—
—
E. coli A15119
0,016
0,6
0,008
16
0,008
1
0,016
E. coli A20341-1
0,016
0,6
. 0,008
16
0,008
2
0,016
K. pneumoniae A-9664
0,06
0,13
0,03
32
0,03
4
0,03
K. pneumoniae A20468
0,06
0,5
0,06
63
0,06
4
0,06
E. cloacae A-9659
0,06
2
0,06
63
0,03
8
0,06
E. cloacae A-9656
0,06
2
0,06
125
0,03
16
0,06
P. mirabilis A-9900
0,06
0,13
0,016
32
0,03
4
0,016
P. vulgaris A21559
0,03
0,13
0,008
32
0,016
4
0,016
M. morganii A15153
0,13
0,5
0,06
32
0,06
8
0,06
P. rettgeri A22424
0,25
2
0,06
32
0,13
8
0,13
S. marcescens A20019
0,06
0,13
0,016
32
0,03
4
0,03
P. aeruginosa A-9843A
0,25
>63
0,5
63
0,5
32
0,5
P. aeruginosa A21213
0,13
16
0,13
63
0,06
16
0,13
* N-Formimidoyl-thienamycin
35
656 130
In-vivo-Aktivität
Die therapeutische in vivo Wirksamkeit von gewissen Verbindungen der vorliegenden Erfindung und von N-Formimidoyl-thienamycin (MK 9787) nach intramuskulärer Verabreichung an experimentell mit verschiedenen Organismen infizierte Mäuse ist unten angegeben. Die PD50-Werte (Dosis in mg/kg), die nötig ist um 50% der infizierten Mäuse zu schützen, sind angegeben.
Protektiver Effekt bei der intramuskulären Behandlung von infizierten Mäusen
Organismus
P D s o/ Behandi ung/mg/kg
Bsp. 6
Bsp. 8
Bsp. 9
Bsp. 12
Bsp.14
Bsp. 15 („A")
Bsp. 15 („B")
MK 0787
,S. aureus A9606
0,21
0,89
0,07
0,07
E. coli A15119
—
0,86
1,2
—
—
—
3
K. pneumoniae A9664
—
1,8
1,8
—
—
—
3
P. mirabilis A9900
—
1,4
7,1
—
—
—
9
P. aeruginosa A9843A
0,4
0,19
0,19
1,8
0,45
0,39
0,89
1
P. aeruginosa A24081
—
0,33
0,19
—
—
—
—
0,4
Organismus
PDS0/Behandlung/mg/kg
Bsp. 3
Bsp. 4
Bsp. 7
MK 0787
Bsp. 5
MK 0787
S. aureus A9606
0,07
0,1
0,2
0,07
0,2
0,07
E. coli A15119
1
0,4
0,2
3
4
2,2
K. pneumoniae A9664
3
3
1
3
3
2,3
P. mirabilis A9900
2
4
2,4
9
10
9
P. aeruginosa A9843A
0,5
0,2
0,2
0,5
1,6
0,5
P. aeruginosa A24081
0,8
0,2
0,1
0,4
—
—
Blutspiegel in Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung
Die Blutspiegel und die Halbwertzeiten von verschiedenen Verbindungen der vorliegenden Verbindung nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse ist unten angegeben.
Verbindung c
^max
(|ig/ml)
*T,/t (min)
**AUC (Hg • h/ml)
Beispiel 1
14
10
6,3
2
13,9
9
5,3
3
14,5
10
6,9
4
C
15,5
11
7,7
D
6
17,7
9
8,5
1
19,2
11
11,8
8
18,8
11
10,5
9
16,7
12
8,5
10
20,1
11
9,5
11
14,9
11
7,4
13
14,8
11
6,4
14
15,8
13
7,6
15 „A"
16,7
12
9,5
15 „B"
15,9
10
7,4
15 „C"
15,1
10
7,3
MK 0787
14,6
10
6
17
11
-8
3,4
18
14,9
6
3,9
19
27
16,7
15,1
20
28,4
14
15,6
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I
35 Herstellung von l-Methyl-4-(2-carboxy-6a-(l(R)-hydroxy-ethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2)hept-2-en-3-thiomethyl)pyridinium-hydroxid-inneres-Salz
Die Verbindungen wurden in 0,1 molarem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7 solubilisiert. Den Werten wurde ein einzelner Test zugrunde gelegt; 4 Mäuse/Verbindung. 65
* T., bezieht sich auf die Halbwertzeit in min.
** AUC bezieht sich auf den Bereich unter der Kurve Blutkonzentration-Zeit.
"7
ch.
CD2pNB
■"O"1
C02pNB
dK3 = —CK-
/ \N
NO.
656130
36
Eine Lösung von 673 mg (1,86 mmol) p-Nitrobenzyl-6a-(l-(R)-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat (1) in 10 ml Acetonitril wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf —10° C abgekühlt. Eine Lösung von 245 mg (1,90 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril wurde zugegeben, gefolgt durch tropfenweise Zugabe von 510 mg (1,90 mmol) Diphenylchlorphos-phat in 1 ml Acetonitril während einer Periode von 2 min. Die erhaltene Lösung wurde bei — 10° C während 15 min gerührt, wobei p-Nitrobenzyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-6cc-(l-(R)-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo-(3.2.0) hept-2-en-2-carboxylat erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 245 mg (1,90 mmol) Diisopropylethylamin in 0,5 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt durch eine Lösung von 270 mg (2,16 mmol) 4-Mercaptomethylpyridin in 0,5 ml Acetonitril. Die Reaktionsmischung wurde bei —10° C während 60 min gerührt und der weisse Niederschlag, welcher gebildet wurde, wurde durch Filtration gesammelt und mit 5 ml eiskaltem Acetonitril gewaschen, wobei 660 mg (76% Ausbeute) der Verbindung 2 als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145° C erhalten wurden.
NMR (DMSO-d6) 8:1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,05 (1H, d, J=4,0 Hz), 5,25 (1H, d, J= 14,0 Hz), 5,48 (1H, d, J= 14,0 Hz), 7,40 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz), und 8,58 (2H, d, J= 5,5 Hz).
IR (KBr) y max: 3400,1790,1695 und 1600 cm"1.
Analyse für C22 H21N306S :
Ber.: C 58,01 H 4,56 N9,23 S 7,04%
Gef.: C 57,75 H 4,56 N9,58 S 7,21%
Zu einer Lösung von 660 mg (1,41 mmol) des Zwischenproduktes 2 in 140 ml Aceton wurden 5 ml Methyljodid zugefügt. Die Reaktionslösung wurde bei 25° C während 8 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei ein schwachgelber Feststoff erhalten wurde, welcher mit Diethylether zerrieben wurde, wobei 779 mg (90% Ausbeute) der Titelverbindung 3 als weisser amorpher Feststoff erhalten wurden, Smp. 130° C (Zersetzung).
NMR (DMSO-d6) 8:1,15 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 4,25 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5,25 (1H, d, J= 14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,10 (2H, d, J=7,0 Hz), 8,25 (2H, d, J=9,0 Hz), und 8,90 (2H, d, J=7,0 Hz).
IR (KBr) ymax: 3400, 1770, 1690 und 1640 cm-1.
Analyse für C23H24N306Si-H20:
Ber.: C44,39 H 4,22 N 6,82 S 5,20%
Gef.: C 44,66 H 4,01 N 6,84 S 5,64%
B -6
Pò/C
Schüttler hydriert. Die Mischung wurde anschliessend filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden mit Diethylether extrahiert (150 ml) und anschliessend lyophilisiert, wobei ein braunes Pul-5 ver erhalten wurde. Dieses Rohmaterial wurde auf einer Cl 8„BON-DAPAK"-Umkehrphasen-Säule (30 g) („Water Associates") gereinigt, wobei mit Wasser unter einem Druck von 445 kPa eluiert wurde. Jede Fraktion (20 ml) wurde durch Hochdruckflüssigchromatographie abgetastet und Fraktionen mit einer ultraviolett-Absorption io bei ymax = 300 nm wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 135 mg (32% Ausbeute) der Titelverbindung 4 als schwachgelber Feststoff erhalten wurde.
NMR (D20) 8:1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,7-3,2 (2H, m), 3,40 (1H, q, J = 9,0 und 2,5 Hz), 3,9-4,2 (2H, m), 4,40 (3H, s), 4,72 (2H, 15 s), 8,10 (2H, d, J =6,0 Hz), 8,72 (2H, d, J =6,0 Hz).
IR (KBr) ymax: 3400, 1755, 1640 und 1590 cm-'.
UV ymax (H20): 296 nm (e=7782), 258 nm (8=6913).
Beispiel 2
20 0=
oe
30
CR}
i c02pnb
//
.ne
■f-.
^-C02pKB
SCH
■CO.
Zu einer Lösung von 779 mg (1,27 mmol) der Verbindung 3 in Tetrahydrofuran-Wasser-Diethylether (80 ml-80 ml-100 ml) wurden 140 mg (1,4 mmol) Kaliumdicarbonat und 125 mg (0,7 mmol) des zweibasischen Kaliumphosphates zugegeben. Dann wurden 700 mg von 10% Palladium auf Kohle zugegeben und die Mischung wurde bei einem Druck von 2,27 mPa während 45 min auf einem Parr-
co2pnb
50 PBN = p-Nitrobenzyl
Eine Suspension von 1,1g (2,93 mmol) Diazoverbindung / in 30 ml trockenem Benzol wurde während 5 min mit Stickstoff durchblasen. Sie wurde mit 25 mg Rhodiumazetatdimer behandelt und die 55 Mischung wurde unter Rückfluss während 45 min erwärmt. Die warme Lösung wurde mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt, filtriert um den Katalysator zu entfernen und zur Trockenheit abgedampft, wobei die Ketoverbindung 2 als weisser Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in trockenem Acetonitril (20 ml) aufgelöst und auf 60 —10' C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde unter Stickstoff Diisopropylethylamin (417 mg, 3,2 mmol) zugegeben, gefolgt durch die Zugabe von 810 mg (3,0 mmol) Diphenylchlorphosphat und die Reaktionsmischung wurde während 20 min bei —10° C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend mit Diisopropylethylamin 65 (420 mg, 3,2 mmol) behandelt und anschliessend mit 2-(4-Pyridyl) ethan-thiol (560 mg, 4,03 mmol) in 2 ml Acetonitril („J. Org. Chem.", 26, 82 (1961) Ludwig Bauer und Libero A. Gardella Jr.). Die Reaktionsmischung wurde bei —5 ' C bis —10: C während 1 h
37
656 130
gerührt und anschliessend mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und sukzessive mit Sole-H20 (1:1), 4% H3P04, 5% NaHC03, H20 und Sole gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgS04) und abgedampft, wobei ein weisser Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde mit Diethylether:Hexan (1:1) gewaschen und unter einem Hochvakuum getrocknet, wobei 901 mg (63,9%) der Verbindung 3 erhalten wurden.
IR (KBr) 1790, 1690 cm-'.
NMR (CDCl2/DMSO) 5: 1,20 (3H, d, J =3,0 Hz, CH3), 2,8-3,2 (7H, m), 3,9-4,4 (2H, m), 5,1 (1H, d), 5,4 (2H, q), 7,3 (2H, d), 8,5 (2H, q), 7,76 (2H, d), 8,3 (2H, q).
IR (KBr) 1750, 1640 cm'1.
NMR (D,Ö) 5: 1,30 (3H, d, J = 3,0 Hz), 3,03-5 (7H, m), 4,3 (3H, s), 4,0-4,5 (3H, m), 7,90 (2H, d), 8,70 (2H, d).
OH
B
CK3I
Beispiel 3
Herstellung von 3-(N-Methylpyridin-3-yl-inethylthio)-6a-(( 1-(R)-hydroxyethyl) )-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
OH
x tX>
c02pnb
Eine Suspension der Carbapenemverbindung 3 (890 mg, 1,85 mmol) und 7 ml Jodmethan in 200 ml trockenem Aceton und 12 ml Methylenchlorid wurden bei 25° C während 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eine klare Lösung nach 18 h. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde anschliessend mit Diethylether gewaschen, wobei 920 mg (1,48 mmol, 79,8% Ausbeute) von 4 als schaumartiger Feststoff erhalten wurde.
IR (KBr) 1765, 1690 cm-1.
NMR (DMSO) 5: 1,3 (3H, d, J = 3,0 Hz), 3,1-3,7 (7H, m), 4,1 (3H, m), 4,3 (3H, s), 5,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 8,1 (2H, d, J = 3,0 Hz), 8,9 (2H, d, J = 3,0 Hz), 7,6 (2H, d, J=4,0 Hz), 8,2, (2H, d, J = 4,0 Hz).
CO pNB
p-Nitrobenzy!-3-( pyridin-3-yl-methanthio )-6a-( ( l-( R)-hydroxy-ethyl) )-7-oxo-l-azabicyclo( 3.2.0 )hept-2-en-2-carbaxylat
30 Zu einer gekühlten Lösung (0 C) von 925 mg (2,66 mmol) des Keto-Zwischenproduktes 5 in 14 ml Acetonitril wurde zu einer Lösung von 377 mg (2,9 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril gefolgt von 786 mg (2,9 mmol) Diphcnylchlorphosphat in 1 ml Acetonitril unter Wasserstoffdruck z.ugegeben. Die erhaltene 35 Lösung wurde bei 0 C während 15 min gerührt und dann wurde eine Lösung von 377 mg (2,9 mmol) 3-Mcrcaptomeihyl-pyridin (hergestellt nach dem Verfahren, das in Can. J. Chem.. 56, 3068 (1978) geschrieben ist) in 2 ml Acetonitril zugegeben. Die Lösung wurde bei 0 C während 90 min gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration 40 gesammelt und mit 20 ml Ethylacetat gewaschen, wobei 950 mg (60% Ausbeute) des Titelproduktes als weisse Kristalle erhalten wurden.
NMR (DMSO-d6) S: 1,30 (3H, d, J = 6, 0Hz), 3,4-4,2 (5H, m), 4,25 (2H, s), 5,1 (lH,d, J = 4,5 Hz), 5,40 (2H, ABq, J= 14,4 Hz), 45 7,2-8,5 (8H, m).
IR (KBr) ymax: 3500, 1775, und 1580 cm-'.
Analyse für C^Ht^O^S, :
Ber.: C 58,01 H 4,65 N 9,23 S 7,04%
so Gef.: C 57,19 H 5,19 N 8,76 S 7,08%
Das Carbapenem 4 (920 mg, 1,47 mmol), aufgelöst in 90 ml Tetrahydrofuran, 90 ml Diethylether und 90 ml Wasser, wurden mit 265 mg (1,51 mmol) dibasischem Kaliumphosphat, 190 mg (1,9 mmol) Kaliumhydrogencarbonat und 800 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt. Es wurde bei einem Druck von 3 MPa während einer Stunde hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert mit „Celite" und das Filtrat wurde mit Diethylether gewaschen (3 x 25 ml). Die wässerige Schicht wurde gefriergetrocknet, wobei ein bräunliches Material erhalten wurde, welches anschliessend zweimal durch Chromatographie auf einer 12 g-CIS-„Bondapak"-Umkehr-phasen-Säule (Waters Associates) (H20), gereinigt, wobei 55 mg von J erhalten wurde.
656 130
38
3-( N-Methylpyridin-3-yl-methylthio )-6a-( ( I-( R)-hydroxy-ethyl) )-7-oxo-I-ci'ahicyclo( 3.2.0 ) hep t-2-en-carboxylat
Zu einer Lösung von 730 mg (1,56 mmol) der Verbindung 19 in 120 ml Aceton wurden 5 ml Methyliodid zugegeben und die Reaktionsmischung wurde während 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton (10 ml) gewaschen, wobei 940 mg (100% Ausbeute) des quarterni-sierten Pyridins 20 als schwachgelbes Pulver erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6) 8: 1,25 (3H, d, J = 5,8 Hz), 3,6-4,3 (5H, m), 4.20 (3H. s), 4,25 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,40 (2H, ABq, J = 12,16 Hz), und 7,6-9,2 (9H, m).
IR (KBr) )onax: 3300, 1765 und 1690 cm-1..
Analyse für C23H24N306S, I, :
Ber.: C 46,24 H 4,05 N 7,03 S 5,3-7%
Gef.: C 45,82 H 4,11 N 6,87 S 6,10%
Zu einer Lösung von 933 mg (1,6 mmol) der Verbindung 20 in 90 ml Tetrahydrofuran und 90 ml Ether wurden 200 mg KHC03 und 349 mg K.2HP04 in 90 ml Wasser, gefolgt durch 1,0 g Palla-dium-auf-Kohle zugegeben. Die Mischung wurde bei einem Druck von 3 MPa hydriert, auf einem Parrschüttler während 45 min. Die Mischung wurde mit „Celite" filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (2x 10 1) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden mit Ether (2 x 100 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, welcher auf einer C13-„Bondapak"-(Waters Associates)-Umkehrphasen-Säule (8 g) gereinigt, mit 5% Acetonitril in Wasser, linter einem Druck von 550 kPa eluiert. Jede 15-ml-Fraktion wurde einer Hochdruck-Flüssigchromatographie unterworfen und Fraktionen mit einer UV-Absorption bei >.max 300 nm wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 230 mg (43% Ausbeute) des Titelproduktes, als schwachgelbe Kristalle, erhalten wurde, Schmelzpunkt 130" C (Zersetzung).
NMR (D,0) 8: 1,25 (3H, d, J' 7,0.Hz), 3,12 (2H, d,d, J= 7,9 Hz, 1,6 Hz), 3,42 (IH, q, J = 7,2 Hz, 1,6 Hz), 3,9-4,6 (3H, m), 4,25 (2H, s), 4,42 (3H, s) und 8,0-9,0 (4H, m).
IR (KBr) -ymax: 3400, 1750 und 1580 cm".'.
UV Xmax (H20): 298 nm (s. 8058).
Analyse für C16H18N204S, -2H20:
Ber.: C 51,87 H 5,44 N 7,56%
Gef.: C 51,95 H 5,66 N 7,56% '
OH
CH,
CO.
Beispiel 4
Herstellung von 3-(N-Methylpyridin-2-yl-metliyltliio)-6a-((1-(R)-hydroxyethyl) )-7-oxo-I-a:akicyclo( 3.2.0 )hept-2-en-2-carboxylat
OH
HS
12
p-Nitroben:yl-3-(pyridin-2-methylthio )-6a-( ( I-( R)-hydroxyethyl) )-7-oxo-l-a:abicyclo( 3.2.0 )hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer gekühlten Lösung (0 C) von 925 mg (2,65 mmol) des Keto-Zwischenproduktes J in 14 ml Acetonitril wurde eine Lösung von 377 mg (2,92 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril, gefolgt von 386 mg (2,90 mmol) Diphenyl-chlorphosphat in 1 ml Acetonitril unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde während 15 min bei 0 C gerührt und dann wurde eine Lösung von 277 mg (2,92 mmol) Diisopropyl-ethylamin in 1 ml Acetonitril, gefolgt von 350 mg (3,0 mmol) 2-Mercaptomethylpyri-din (hergestellt nach dem Verfahren, das Can. J. Chem., 56, 3068 (1978) beschrieben ist) in 1 ml Acetonitril zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei —10'C während 2 h gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen, wobei 650 mg (54% Ausbeute) des Titelproduktes als gelbes Pulver erhalten wurden.
NMR (DMSO-d6) 8: 1,26 (3H' d, 3 = 1,0 Hz), 2,7-3,5 (dH, m), 3,9-4,3 (2H, m), 4,2 (2H, s), 5,42 (2H, ABq, J= 14,4 Hz) und 7,2-8,8 (8H, m).
IR (KBr) ymax: 3400, 1775 und 1690 cm"'.
Analyse für C22H2iN306S1 : 4
Ber.: C 58,01 H 4,65 N 9,23 S 7,04%
Gef.: C 57,56 H 4,92 N 8,94 S 7,03%
OH
OH
CH,I
acetone
CO-pNB
22
Pd/C
CH
CH.
CO.
3-( N-Methylpyridin-2-yl-methylthio)-6a-( ( l-( R)-hydroxy-ethyl))- 7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 650 mg (1,93 mmol) der Verbindung 22 in 100 ml Aceton wurden 4 ml Methyliodid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 3 d bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton (10 ml) gewaschen, wobei 500 mg (60% Ausbeute) des quarternisier-ten Pyridins 23 als schwachgelber Feststoff erhalten wurden.
NMR (DMSO-d6) 8: 1,26 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,9-4,2 (2H, m), 4,4 (3H, s), 4,78 (2H, s), 5,2 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,50 (2H, ABq, J= 14 Hz) und 7,8-9,4 (8H, m).
IR (KBr) ymax: 3400, 1765 und 1690 cm-1.
Analyse für C23H24N30(5S,I1 :
Ber.: C 46,24 H 4,05 N 7,03 S 5,37%
Gef.: C 45,62 H 4,27 N 6,80 S 5.30%
Zu einer Lösung von 1,0 g (1,167 mmol) der Verbindung 23 in 90 ml Tetrahydrofuran und 90 Ether wurden 215 mg (2,15 mmol) KHC03 und 374 mg (2,1 mmol) K2HP04 in 90 ml Wasser, gefolgt durch 1,0 g 10% Palladium-auf-Kohle, zugegeben. Die Mischung wurde bei einem Druck von 3 MPa hydriert, auf einem Parrschüttler während 45 min. Die Mischung wurde dann mit „Celite" filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (2x10 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden mit Ether extrahiert
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
39
656 130
(2 x 200 ml) und lyophilisiert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, welcher auf einer C18-„Bondapak"-(Waters Associates)-Umkehrphasen-Säule (10 g) gereinigt wurde, eluiert wurde mit 5% Acetonitril in Wasser unter einem Druck von 545 kPa. Jede 15 ml Fraktion wurde einer Hochdruck-Flüssigchromatographie unterworfen und Fraktionen mit einer UV-Absorption bei X.max 3 mm wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 390 mg (44% Ausbeute) des Titelproduktes erhalten wurden. Die Umkristallisation dieses Materials aus Wasser-Aceton-Ethanol ergab feine Nadeln. Smp. 194-196° C (Zersetzung).
NMR (D20) 5: 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz), 3,2 (2H, q, J=9,0 Hz, 3,6 Hz), 3,46 (1H, q, J=6,0 Hz, 2,7 Hz), 4,1-4,6 (3H, m), 4,60 (3H, s) und 7,9-8,9 (4H, m).
IR (KBr) Ymax.: 3400, 1755 und 1590 cm-'.
UV A.max (H20): 292 nm (s = 8092).
Analyse für • 2H20:
Ber.: Gef.:
C 51,87 H 5,44 N 7,56% C 51,37 H 5,69 N7,37%
Beispiel 5
Herstellung von 3-(N-Methylpyridin-2-yl-ethylthio)-6a-((l-(R)-hydroxyethyl) )-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0 )hept-2-en-2-carboxylat co2pnb
55
W/C
20
p-Nitrobenzyl-3-(pyridin-l-yl-ethylthio )-6a-( ( l-( R)-hydroxyethyl) )■ 7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0 )hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer gekühlten Lösung von 1,78 g (5,0 mmol), des Keto-Zwischenproduktes 5 in 25 ml Acetonitril wurden 71Ó mg (5,5 mmol) Diisopropylamin in 1 ml Acetonitril, gefolgt von 1,4 g (5,0 mmol) Diphenylchlorphosphat in 1 ml Acetonitril unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde während 20 min bei 0° C gerührt und anschliessend wurden 710 mg (5,5 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril, gefolgt von einer Lösung von 850 mg (6,1 mmol) des Thiols 54 (hergestellt nach dem Verfahren, das in J. Org. Chem., 26, 82 (1961) beschrieben ist) in 2 ml Acetonitril zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0° C während 60 min gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Methylenchlorid (20 ml) gewaschen, wobei 1,3 g (57%) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde.
NMR (CDC13) 5: 1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,6-3,4 (7H, m), 4,2-4,6 (2H, m), 5,30 und 5,65 (1H alle, ABq, J= 14 Hz) und 7,2-8,5 (8H, m).
IR (KBr) ymax: 3400, 1780 und 1680 cm-'.
'2 56
3-( N-Methyl-pyridin-2-yl-ethylthio)-6a-( ( l-( R)-hydroxyethyl) )-7-oxo-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer suspendierten Lösung von 800 mg (1,7 mmol) der Verbindung 53 in 50 ml Aceton wurden 5 ml Methyliodid zugegeben.
30 Die Reaktionsmischung wurde während 48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Acetonitril (15 ml) gewaschen, wobei 810 mg (76% Ausbeute) des quarternisierten Pyridins 55 als leicht gelbes Pulver erhalten wurde.
35 NMR (DMSO-d6) 5: 1,20 (3H, d, J=5,6 Hz), 3,2-4,3 (9H, m), 4,20 (3H, s), 5,26 und 5,55 (1H alle, ABq, J = 15 Hz) und 7,8-9,2 (8H, m).
IR (KBr) ymax: 3400,1770 und 1690 cm-1.
Zu einer Lösung von 790 mg (1,27 mmol) der Verbindung 55 in
40 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Ether wurden 100 ml eines pH = 7,0-Pufferlösung, gefolgt durch 1,0 g Palladium-auf-Kohle zugegeben. Die Mischung wurde bei einem Druck von 2,72 MPa hydriert, auf dem Parr-Schüttler während 40 min. Die Mischung wurde durch. „Celite" filtriert und der Katalysator wurde mit Was-
45 ser (2 x 10 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden mit Ether (3 x 100 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei ein gelbes Pulver erhalten wurde, welches auf ein C18-„Bondapak"-Säule (30 g) (Waters Associates) gereinigt und mit 10% Acetonitril in Wasser, bei einem Druck von 545 kPa, eluiert.
50 Jede 15-ml-Fraktion wurde einer Hochdruck-Flüssigchromatographie unterworfen und die Fraktionen mit einer UV-Absorption . bei Xmax 300 nm wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 65 mg (15% Ausbeute) des Titelproduktes als gelbes Pulver erhalten wurde.
55 NMR (D20) 5: 1,25 (3H, d, J=6,2 Hz), 3,1-3,6 (7H, m), 4,0-4,3 '(2H, m), 4,32 (3H, s) und 7,8-8,9 (4H, m).
IR (KBr) ymax: 3400, 1750 und 1590 cm-1.
UV Xmax : (H20) : 300 nm (e=8108).
60
oh
656130
40
Beispiel 6
Herstellung von 3-(l-Propylpyridin-4-yl-methylthio)-6a-((l-(R)-hydroxyethyl) )-7-oxo-l-azabicyclo( 3.2.0 )hept-2-en-2-carboxylat.
OH OH
S
CO-pNB
CO-pNB
S SI
p-Nitrobenzyl-3-(pyridin-4-yl-methyltliio )-6a-(( l-( R)-hydroxy-ethyl) )-7-oxo-I-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
Eine Lösung von 673 mg (1,86 mmol) p-Nitrobenzyl-6a-((-(R)-hydroxyethyl))-3,7-dioxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat (5) in 10 ml Acetonitril wurde auf —10° C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Eine Lösung von 275 mg (1,90 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril wurde zugegeben, gefolgt durch eine tropfenweise Zugabe von 510 mg (1,90 mmol) Diphenyl-chlor-phosphat in 1 ml Acetonitril während einer Periode von 2 min. Die erhaltene Lösung wurde bei —10° C während 15 min gerührt, wobei p-Nitrobenzyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-6a-((l-(R)-hydroxy-ethyl))-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 245 mg (1,90 mmol) Diisopropylethylamin in 0,5 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 270 mg (2,16 mmol) 4-Mercaptome-thylpyridin in 0,5 ml Acetonitril. Die Reaktionsmischung wurde bei —10" C während 60 min gerührt, und der weisse gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit 5 ml eisgekühltem Acetonitril gewaschen, wobei 660 mg (76% Ausbeute) der Verbindung 51, als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145° C erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6) 5:1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,05 (1H, d, J=4,0 Hz), 5,35 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,48 (1H, d, J= 14,0 Hz), 7,40 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz) und 8,58 (2H, d, J= 5,5 Hz).
IR (KBr) ymax: 3400,1790 und 1695 cm-1.
Analyse für C22H2iN306S:
Ber.: C58,01 H 4,56 N9,23 S 7,04%
Gef.: C 57,74 H 4,56 N9,58 S 7,21%
OH
— /
OH
Er
S
Aceton
3-( l-Allyl-pyridin-4-yl-methylthio)-6a-( (l-( R)-hydroxy-ethyl) )-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 900 mg (2,13 mmol) der Verbindung 5/ in 150 ml Aceton wurden 2 ml Allylbromid und 380 mg Natriumiodid zugegeben. Die Mischung wurde während 48 h bei Zimmertemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde in 120 ml Acetonitril suspendiert, filtriert und im Vakuum abgedampft, wobei 1,0 g (87% Ausbeute) des Titelproduktes, als gelber Feststoff erhalten wurde.
NMR (CD3CN) 5: 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz), 3,0-3,4 (4H, m), 4,0-4,4 (4H, m), 5,1-5,6 (4H, m) und 7,4-7,9 (8H, m).
IR (KBr) ymax: 3400,1700 und 1690 cm-1.
Analyse für QwHmNsCW^
Ber.: C48,16 H 4,21 N6,74 S 5,15%
Gef.: C 48,55 H 4,46 N6,69 S 5,15%
OH
S
52 OH
Pd/C
2
CO,
2
53
3-( l-Propyl-pyridin-4-yl-methylthio)-6a-( (-!-( RJ-hydroxyethyl) )-7-oxo-l-a:abicyclo( 3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 1,27 g (2,15 mmol) der Verbindung 52 in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Ether wurden 100 ml pH = 7,0 Pufferlösung zugegeben, gefolgt durch 1,0 g von 10% Palladium-auf-Kohle. Die Mischung wurde bei einem Druck von 2,72 MPa während 40 min auf dem Parr-Schüttler hydriert. Die Mischung wurde durch „Celite" filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (2x10 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden mit Ether (3 x 100 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei ein gelbes Pulver erhalten wurde, welches auf einer Q s-„Bondapak"-Säule (Waters Associates) (40 g) gereinigt, und mit 10% Acetonitril in Wasser unter einem Druck von 545 kPa eluiert. Jede 15 ml-Frak-tion wurde einer Hochdruckchromatographie unterworfen und die Fraktionen mit einer UV-Absorption bei Xmax 300 nm wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 48 mg (6%" Ausbeute) des Titelproduktes, als gelbes Pulver erhalten wurde.
NMR (D,0) 5: 0,95 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,25 (3H, d, 7,0 Hz), 2,05 (2H, Sextett, J=7,5 Hz), 3,10 (2H, dd, J=10Hz, 2,5 Hz), 3,35 (1H, dd, J=6,5 Hu, 2,5 Hz), 4,0-4,8 (6H, m), 7,1 (2H, d, J=6,0 Hz) und 7,8 (2H, d,J=6,0Hz).
IR (KBr) ymax: 3400, 1750 und 1590 cm"'.
Analyse für CI8H22N2C>4.S *2H20:
Ber. : C 54,52 H 6,10 N 7,07%
Gef.: C 54,32 H 6,03 N6,99%
OH
CH.
CO.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
41
656130
Beispiel 7
Herstellung von 3-(N-Methyl-3-methylpyridin-2-inethylthio)6-a-( ( 1-( R)-hydroxyethylj j-7-oxo-azabicyelo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
H-N^î
l) H2N^NH2
2) NaOH
3-Methyl-2-mercaptomethyl-pyridin
Eine Lösung von 2,45 g (17,0 mmol) der Chlorverbindung 36 und 1,37 g (18,0 mmol) Thioharnstoff in 60 ml absolutem Ethanol wurden unter Rückfluss während 5 h erwärmt. Die Abdampfung des Ethanols, gefolgt durch die Zugabe von Ether, ergab 3,08 g (72% Ausbeute) des Isothiouroniumsalzes, welches in 10 ml Wasser, welches 1,44 g (26 mmol) Natriumhydroxid enthält, aufgelöst. Die Lösung wurde dann während 5 min unter Stickstoffatmosphäre auf 100'C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 5° C gekühlt, der pH-Wert wurde auf 6,4, durch Zugabe von Essigsäure eingestellt und anschliessend wurde mit Ether (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit 5% wässerigem Natriumbicarbo-nat und Sole gewaschen. Die Abdampfung des getrockneten (MgS04) Lösungsmittel ergaben 1,4 g (83% Ausbeute) des Thiols 37, als gelbes Öl, welches für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
NMR (CDCy 5: 2,20 (3H, s), 2,5-2,7 (1H, breites s), 3,8 (2H, t, J=6,5 Hz) und 6,9-8,2 (3H, m).
_s.y/\p^ J.1
C02pNB CH u Pd/C 39 © SO.F
2)
C02pNB
38
37
p-Nitrobenzyl-3-(methyl-pyridin-2-yl-methylthio)-6a-( ( l-(R)-hydro-xyethyl) )-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 1,74 g (5,0 mmol) des Ke-to-Zwischenproduktes 5 in 25 ml Acetonitril wurden 960 mg (5,8 mmol) Diisopropyl-ethylamin in 2 ml Acetonitril, gefolgt von 1,4 g (5,8 mmol) Diphenylchlorphosphat in 2 ml Acetonitril unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde während 20 min bei 0° C gerührt und dazu wurde anschliessend eine Lösung von 760 mg (5,8 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt von 810 mg Mercaptomethyl-pyridin 37 in 3 ml Acetonitril. Die Reaktionsmischung wurde während 2 h bei 0° C gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Acetonitril gewaschen, wobei 1,56 g (66% Ausbeute) des Titelproduktes, als weisser Feststoff erhalten wurde. Smp. 145° C.
■ NMR (DMSO-d6) 5: 1,23 (3H, d, J = 6,5 Hz), 230 (3H, s), 3,1-4,3 (6H, m), 4,35 (2H, s), 5,20 und 4,45 (1H alle, ABq, J = 15,0 Hz) und 7,3-8,4 (7H, m).
IR (KBr) ymax: 3400, 1767 und 1695 cm"1.
Analyse für C24H26N3O9S2F:
Ber.: C 47,91 H 4,69 N 6,98 S 10,66%
Gef.: C 47,71 H 4,34 N 6,72 S 11,22%
3-( N-Methyl-3-3-methyl-pyridin-2-yl-methylthio)-6a-( ( I-( R)-hydro-xyethyl)-7-oxo- l-azabicyclo ( 3.2.0 ) hept-2-en-2-carboxylat
20 Zu einer Lösung von 680 mg (1,45 mmol) der Verbindung 38 in 120 ml Methylenchlorid wurden 270 mg (2,33 mmol) Methylfluor-sulfonat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Methylenchlorid (5 ml) gewaschen, wobei 25 840 mg (99% Ausbeute) des quaternisierten Pyridins 39 als weisse Kristalle erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6) 8: 1,15 (3H, d, J=5,8 Hz), 2,62 (3H, s), 3,2-4,4 (5H, m), 4,45 (3H, s), 4,60 und 4,82 (1H alle, ABq, J=9,2 Hz), 5,30 und 5,46 (1H alle, ABq, J = 12,8 Hz) und 7,6-8,9 (7H, m). 30 IR (KBr) ymax: 3400, 1750 und 1590 cm-1.
Analyse für C24H24N309S2F:
Ber.: C 49,14 H 4,47 N 7,13 S 11,43%
Gef.: C49,56 H 4,16 N 7,26 S 11,03%
35 Zu einer Lösung von 810 mg (1,39 mmol) der Verbindung 39 in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Ether wurden 100 ml p-7,0-Pufferlösung gegeben, gefolgt durch 750 mg 10% Palladium-auf-Kohle. Die Mischung wurde bei einem Druck von 3 MPa auf dem Parr-Schüttler während 60 min in Kälteraum (4-6° C) hydriert. Die 40 Mischung wurde durch „Celite" filtriert und der Katalysator wurde mit Ether (2 x 10 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden mit Ether (2 x 40 ml) filtriert und lyophilisiert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, welcher auf einer C18-„Bondapak"-Säule (Waters Associates) (20 g) gereinigt wurde; 45 eluiert wurde mit 5% Acetonitril in Wasser unter einem Druck von 545 kPa. Jede 15 ml-Fraktion wurde einer Hochdruck-Flüssigchro-matographie unterworfen und die Fraktionen mit einer UV-Absorption bei Xmax 300 nm wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 141 mg (30% Ausbeute) des Titelproduktes, als gelber Feststoff erhalten wurde.
NMR (D20) 5: 1,24 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,62 (3H, s), 3,2-3,5 (3H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,45 (3H, s), 4,50 und 4,59 (1H alle, ABq, J= 12,6 Hz), 7,82 (1H, q, J = 7,0 Hz, 6,5 Hz), 8,35 (1H, d, J=7,0 Hz) und 8,65 (1 H, d, J=6,5 Hz).
55 IR (KBr) ymax: 3400, 1750 und 1580 cm"'.
UV Xmax (H20): 296 nm (s=8014).
Analyse für CI7H20N2O4S, • '/4H20:
Ber.: C 57,85 H 5,85 N7,94%
«0 Gef.: C 58,60 H 5,86 N 7,87%
-Me
656130
42
Beispiel 8
Herstellung von 3-(2-Methyl-N-methylthiazol-4-yl-methylthio-6a-( ( l-( R)-hydroxyethyl) )-7-oxo-l-azabicyclo(3,2.0)hepten-2-carboxylat p-Nitrobenzyl-3-( (2-methyl-thiazol-4-yl-methylthio) )-6a-( ( I-( R)-hydroxyethyl))-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer gekühlten (0 ' C) Lösung von 1,4 (4,0 mmol) des Keto-Zwischenproduktes J in 12 ml Acetonitril wurden 0,83 ml (4,6 mmol) Diisopropylethylamin, gefolgt von 1,6 g (4,3 mmol) Di-phenylchlorphosphat in 2 ml Acetonitril unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben.- Die erhaltene Lösung wurde bei 0'' C während 30 min gerührt, wobei p-Nitrobenzyl-3-(diphenyIphosphoryloxy)-6a-((l-(R)-hydroxyethyl))-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,83 ml (4,6 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 0,62 g (4,2 mmol) von 2 Me-thyl-4-mercaptomethyl-thiazol (hergestellt nach dem Verfahren, das in J. Amer. Chem. Soc., 71, 3570 (1949) beschrieben ist) in 3 ml Acetonitril. Die Reaktionslösung wurde während 40 min bei 0" C gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether (30 ml) gewaschen, wobei 942 mg des Titelproduktes, als weisser Feststoff erhalten wurde.
NMR (CDC13) 5: 1,32 (3H, d, J=7 Hz), 2,68 (3H, m), 3,76 (1H, d, J=5,5 Hz), 4,16 (2H, s), 4,20 (1H, m), 5,40 2H, q, J = 14Hz), 7,06 (1H, s), 7,68 (2H, d, J=8 Hz) und 8,24 (2H, d, J=8 Hz).
IR (KBr) ymax: 3500, 1770 und 1700 cm-1.
45 min auf einem Parr-Schüttler hydriert. Die Mischung wurde durch „Celite" filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (2x 10 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden mit Ether (2x 100 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei ein s gelbes Pulver erhalten wurde, welches auf einer CI8 „Bondapak-Umkehrphasensäule" (8 g) (Water Associates) gereinigt wurde, eluiert wurde mit 5% Acetonitril in Wasser unter einem Druck von 545 kPa. Jede 15-ml-Fraktion wurde einer Hochdruckflüssigchromatographie unterworfen und Fraktionen mit einer Ultravioletabsorp-10 tion bei /.max 300 nm wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 145 mg (48% Ausbeute) der Titelverbindung als schwachgelbes Pulver erhalten wurde.
NMR (CDCI3) 5: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 2,92 (3H, S), 3,08 (1H, d, J=3,5 Hz), 3,20 (IH.-d, H = 3 Hz), 3,44 (1H, dd, J= 1 Hz, J= 15 3,5 Hz), 4,00 (3H, 5), 4,20 (3H, m), 4,36 (2H, m) und 7,88 (1H, s).
IR (KBr) Xmax: 3400,1750 und 1585 cm"'.
UV A.max (H20): 296 nm (s=7500).
Analyse für C15H18N204S2- 2H20:
Ber.: Gef.:
C 46,15 H 5,64 N7,17 S 16,41% C 46,50 H 5,26 N7.13 S 16,20%
CH,
Beispiel 9
Herstellung von 3-(N,N'-Dimethyl-imidazol-2-yl-methylthio)-6a-[ 1-( R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0 )hept-2-en-2-carboxylat
CH. 1 ■>
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HCl
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HCl
SH
31
32
C02 «3
3-(2-Methyl-N-methyl-thiazol-4-yl-methylthio)-6a-( ( 1-(R)-hydroxyethyl) ) -7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0 )hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 525 mg (1,1 mmol) der Verbindung 9 in 20 ml Methylenchlorid wurden 0,27 ml (3,3 mmol) Methylfluorsul-fonat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 90 min bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Methylenchlorid (50 ml) gewaschen, wobei 650 mg (100% Ausbeute) des quarternisierten Thiazols 10 erhalten wurde, welches für den nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Anschliessend wurden zu einer Lösung von Verbindung 10 in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Ether 100 ml pH = 7,0 Pufferlösung zugegeben, gefolgt durch 500 mg 10% Palladium-auf-Kohle. Die Mischung wurde bei einem Druck von 2,38 MPa während
2-Mercaptomethyl-N-methylimidazol
Zu einer Lösung von 10,4 g (58 Millimol) von 2-ChlormethyI-N-methylimidazol 31 [hergestellt nach dem Verfahren, das in J. Amer. Chem. Soc., 71, 383 (1949) beschrieben ist] in 200 ml Acetonitril 45 wurden 7,1 g (60 Millimol) N-Acetyl-thioharnstoff zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss während 90 Minuten erwärmt. Der Rückstand wurde filtriert und mit Acetonitril (20 ml) gewaschen, wobei das Isothiouronium-Salz erhalten wurde, welches dann in 120 ml Ethanol aufgelöst wurde und anschliessend unter 50 Rückfluss während 18 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum auf etwa 60 ml Volumen konzentriert und das Präzipitat wurde durch Filtration entfernt. Die Abdampfung des Filtrâtes in Vakuum ergab 2-Mercaptomethyl-N-methyl-55 imidazol 32 als gelbes Öl, welches für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
NMR (D20) 8: 3,90 (3H, s), 4,10 (2H, s) und 7,25 (2H, S).
60
CH.
1 0
32
43
656 130
p-Nitrobenzyl-3-[ N-methyl-imidazol-2-yl-methylthio ]-6a-[ 1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer gekühlten (0° C) Lösung von 7,24 g (20,3 Millimol) des Ketozwischenproduktes 5 in 35 ml Acetonitril wurden 2,8 g (21,3 Millimol) Diisopropyl-ethylamin in 2 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt von 5,5 g (20,4 Millimol) Diphenyl-chlorphosphat in 2 ml Acetonitril, unter einer Stickstoffatmosphäre. Die erhaltene Lösung wurde bei 0: C während 15 Minuten gerührt und dazu wurde dann eine Lösung von 4,1 g (3,0 Millimol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt durch 4,6 g (31,0 Millimol) des Thiols 32. Die Reaktionsmischung wurde während 60 Minuten bei 0° C gerührt. Der weisse Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Methylenchlorid (20 ml) gewaschen, wobei 6,6 g (71 % Ausbeute) der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde. Smp. 142° C.
NMR (DMSO-d6) 8: 1,32 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,2-4,5 (5H, m), 3,2 (2H, s), 3,9 (3H, s), 5,50 (2H, ABq, J= 14,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 6,5 Hz), 7,70 (2H, s) und 8,24 (2H, d, J = 6,6 Hz).
IR (KBr) Ymax: 3450,1770 und 1690 cm-1.
Analyse für C21H20N4O6S1 • 1 'Aii20:
Ber.: C 52,18 H 4,79 N 11,59%
Gef.: C 52,22 H 4,91 N 12,16%
mit 10% Acetonitril in Wasser unter einem Druck von 545 kPa. Jede 20-ml-Fraktion wurde einer Hochdruckflüssigchromatographie unterworfen und die Fraktionen die eine UV-Absorption bei tanax 300 nm wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 220 mg (35% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten wurde.
NMR (D20) 8:1,12 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J= 13,0 Hz, 6,4 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 6,4 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 3,2 Hz, 4,5 Hz), 3,85 (6H, s), 4,1-4,2 (2H, m), 4,40 (1H, d, J= 13,5 Hz), 4,52 (1H, d, J= 13,5 Hz) und 7,40 (2H, s).
IR (KBr) ymax: 3500, 1750 und 1590 cm"1.
UV tanax (H20): 296 nm (e=8411).
Analyse für Ci5H19N304S-H20:
Ber.: C 51,68 H 5,67 N 12,06 S 9,50%
Gef.: C 49,93 H 5,94 NI 1,46 S 9,03%
OH
25 Beispiel 10
Herstellung von 3-(2,3,4-Trimethyl-thiazol-5-yl-methylthio)-6a-[ 1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
1) H.KA.NH
CH-
2) KaQH
SH
' ch.
47
3-N,-N'-Dimethyl-imidazol-2-yl-methylthio)-6a-[ l-( R)-hydroxy-ethyl]-7roxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer suspendierten Lösung von 1,34 g (3,0 Millimol) der Verbindung 33 in 270 ml Aceton wurden 20 ml Methyliodid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 4 Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton (20 ml) gewaschen, wobei 1,70 g (96% Ausbeute) des quarternisierten Imidazols 34 als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 175-177° C erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6) 8: 1,10 (3H, d, H=6,2 Hz), 3,30 (2H, s), 3,2-4,3 (6H, m), 3,95 (6H, s), 5,45 (2H, ABq, J= 14 Hz), 7,65 (2H, d, J=6,0 Hz).
IR (KBr) v max: 3400,1750 und 1600 cm1.
Analyse für C21H22N4OeS1 :
Ber.: C43,08 H 9,60 N5,48%
Gef.: C 43,02 H 9,02 N5,44%
Zu einer Lösung von 1,30 g (1,86 Millimol) der Verbindung 34 in 120 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Äther wurden 120 ml pH = 7,0-Pufferlösung zugegeben, gefolgt von 900 mg 30% Palladium aus „Celite". Die Mischung wurde bei einem Druck von 2,72 nPa auf dem Parr-Schüttler während 40 Minuten hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (2x15 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei ein gelbes amorphes Pulver erhalten, welches auf einer C18 „Bonda-pak (Waters Associates)-Säule (30 g)" gereinigt wurde, eluiert wurde
2,4-Dimethyl-5-mercaptomethyl-thiazo!
Zu einer Lösung von 4,8 g (26,0 Millimol) der Chlorverbindung 40 46 [hergestellt durch das Verfahren, das in J. Amer. Chem. Soc., 104, 4461 (1982) beschrieben ist] in 50 ml absolutem Ethanol wurden
2.4 g (30 Millimol) Thioharnstoff zugeführt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss während 18 Stunden erwärmt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Äther (20 ml) ge-
45 waschen, wobei das Isothiouroniumsalz erhalten wurde, welches in 22 ml 1-Normaler-Natriumhydroxidlösung gelöst wurde und während 4 Minuten auf 100° C unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, der pH-Wert auf 7,0 eingestellt, mit 1-Normaler-50 Salzsäure und mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Ätherphasen wurden mit Wasser und Salzsole gewaschen und über MgS04.
Die Abdampfung der getrockneten Lösung gab 780 mg (49% Ausbeute) des Thiols 47, als farbloses Öl, welches für den nächsten 55 Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
NMR (DC13) 8: 2,05 (3H, s), 2,35 (3H, s) und 3,60 (2H, d, J =
6.5 Hz).
OB
X
ci P(o«.
■>
.CH.0
4S
656130
44
P-Nitrobenzyl-3-[2,4-dimethyl-thiazol-5-yl-methylthio ]-6a-[ l-( RJ-hydroxyethyl]-7-oxo-I-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer gekühlten (0° C) Lösung von 1,4 g (4,0 Millimol) des Keto-Zwischenproduktes 5 in 25 ml Acetonitril wurden 610 mg (4,7 Millimol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt durch 1,15 g (4,3 Millimol) Diphenylchlorphosphat in 1 ml Acetonitril unter einer Stickstoffatmosphäre. Die erhaltene Lösung wurde während 20 Minuten bei 0 C gerührt und dann wurde eine Lösung von 610 mg (4,7 Millimol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt von 750 mg (4,7 Millimol) des Thiols 47 in 2 ml Acetonitril. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden bei 0° C gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Methylenchlorid (20 ml) gewaschen, wobei 1,14 g (61% Ausbeute) der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6) 5: 1,25 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,30 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 4,10 (1H, breites s), 4,0-4,5 (3H, m), 5,25 und 5,50 (1H jedes ABq, J=4 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,5 Hz) und 8,25 (2H, d, J=8,5 Hz).
IR (KBr) ymax: 3500, 1770 und 1690 cm"1.
Analyse für C22H23N3OäS2:
Ber.: C 53,73 H 4,71 N 8,57 S 13,44%
Gef.: C 53,97 H 4,74 N 8,58 S 13,10%
OH
.CH.
ai.
CH.
48
OH
.CH.
CH.
CO.
SO
3-(2,3,4-Trimethyl-thiazol-5-yl-methylthio)-6a-[I-( R)-hydroxy-ethyl]-7-oxo-azabicyclo (3.2.0 )hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 1,97 g (4,0 Millimol) der Verbindung in 180 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von 0,98 ml (13 Millimol) Methylfiuorsulfonat in 2 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 70 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Lösung von Äther (400 ml) und n-Pentan (100 ml) gegossen. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit Äther (20 ml) gewaschen, wobei 1,6 g (65,5% Ausbeute) des quaternisierten Thiazols 49 als weisses amorphes Pulver erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6) 5: 1,25 (3H, s, J=6,5 Hz), 2,45 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,2-4,5 (6H, m), 3,90 (3H, s), 5,30 (2H, breites s), 7,60 und 8,2 (1H jedes d,J=8,5 Hz).
IR (KBr) ymax: 3400, 1770 und 1690 cm-1.
Analyse für C23H26N309S3F- '/2H20:
Ber.: C 45,09 H 4,44 N 6,86%
Gef.: C44,50 H 4,38 N6,58%
Zu einer Lösung von 1,0 g (1,72 Millimol) der Verbindung 49 in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther wurden 100 ml pH = 7,0 Pufferlösung zugegeben, gefolgt von 1,0 g 10% Palladium auf Kohle. Die Mischung wurde bei einem Druck von 2,72 MPa auf einem Parr-Schüttler während 40 Minuten hydriert. Die Mischung wurde durch „Celit" filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (2x10 ml) gewaschen. Die kombinierten Filtrate und Waschwasser wurden mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei ein gelbes Pulver erhalten wurde, welches aus einer C18 „Bondapak (Waters Associates)-Säule (40 g)" gereinigt wurde, wobei mit 10% Acetonitril in Wasser unter einem Druck von 545 kPa eluiert wurde.
Jede 15-ml-Fraktion wurde einer Hochdruckflüssigchromatographie unterworfen und Fraktionen mit einer UV-Absorption bei Xmax 300 nm wurden gesammelt und gefriergetrocknet, wobei 315 mg (50% Ausbeute) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde.
NMR (D20) S: 1,25 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,25 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,0-3,30 (3H, m), 3,90 (3H, s) und 4,1-4,4 (4H, m).
IR (KBr) ymax: 3400, 1750 und 1580 cm-1.
UV Xmax (H20): 297 nm (e=8994).
Analyse für CI5H19N304S-2H20:
Ber.: C 48,25 H 6,09 N7,79%
Gef.: C 47,96 H 5,83 N7,89%
0H
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Beispiel II
Herstellung von 3-[2-(N-Methylthiazolium) methylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl] -7-oxo-I-azabicyclo (3.2.0 )hept-2-en-2-carboxylat
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2-Mercaptomethyl-thiazol
Zu einer Chloroformlösung (30 ml) von Thionylchlorid (3,8 ml, 52 Millimol) wurden bei Zimmertemperatur 3,60 g (26 Millimol) Hydroxymethylthiazol 1 zugegeben, gefolgt von einer Erwärmung auf 50' C während 2 Stunden. Das Chloroform wurde im Vakuum abgedampft, wobei ein brauner Feststoff zurückblieb, welcher in 30 ml absolutem Ethanol aufgelöst wurden. Dazu wurden anschliessend 2,04 g (26 Millimol) Thioharnstoff zugegeben. Die Mischung wurde dann unter Rückfluss während 18 Stunden erwärmt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und Ethanol und Äther gewaschen, wobei 3,4 g (75% Ausbeute) des Isothiouroniumsalzes 3 erhalten wurden. Das Isothiouroniumsalz 3 wurde in 30 ml Wasser aufgelöst und anschliessend wurde 20 Minuten N2 durchgeleitet. Es wurde 1,10 g (27 Millimol) Natriumhydroxid zugegeben und die Mischung wurde während 2 Minuten auf 100° C erwärmt. Der pH-Wert der gekühlten (0° C) Lösung wurde mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt und anschliessend wurde mit Ethylacetat (2 x 35 ml) extrahiert. Dir organische Phase wurde getrocknet (MgS04) und wurde im Vakuum abgedampft, wobei 0,75 g (42% Ausbeute) des Thiols 4 als gelbes Öl erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung weiter-'verwendet wurde.
NMR (CDC13) 8: 2,1 (1H, t), 4,0 (2H, d, J = 10 Hz), 7,27 (1H, d, J=3,0 Hz) und 8,85, d, J=3,0 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
45
656 130
C02PNB 3)
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p-Nitrobenzyl 3-[( 2-thiazol) -methylthio ]-6a-[ 1- ( R)-hydroxyethyl]-7-oxo- 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer gekühlten 0~" C Lösung von 1,4 g (4,0 Millimol) des Ketozwischenproduktes 5 in 8 ml Acetonitril wurden 0,79 ml (4,4 Millimol) Diisopropylethylamin zugegeben, gefolgt durch 1,17 g (4,4 Millimol) Dipheriylchlorphosphat unter einer Stickstoffatmosphäre. Die erhaltene Lösung wurde bei 0° C während 30 Minuten gerührt, wobei p-Nitrobenzyl-3-(diphenyl-phosphoryloxy)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,79 ml (4,4 Millimol) von Diisopropyl-ethylamin in 2 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 0,72 g des Thiols 4 in 2 ml Acetonitril. Die Reaktionslösung wurde während 60 Minuten bei 0° C gerührt und dann mit 50 ml Methylacetat verdünnt und mit 30 ml Wasser, 20 ml 10%iger wässeriger H3P04 und 30 ml Salzsole gewaschen. Die Abdampfung der getrockneten (MgS04) Lösung ergab einen kristallinen Feststoff, welcher mit Äther zerrieben 782 mg (42% Ausbeute) der Titelverbindung 6 als weisses kristallines Material ergab. Schmelzpunkt 158-160° C.
NMR (CDClj) 5: 1,32 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,28 (3H, m), 4,20 (2H, m), 4,36 (2H, s), 5,40 (2H, q), 7,40 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8 Hz), 7,76 (1H, d, J=4,0 Hz) und 8,24 (2H, d, J = 8 Hz).
IR (KBr) ymax: 3500, 1770 und 1700 cm-1.
Analyse für C2oHi9N306S2:
Ber.: C 52,05 H 4,15 N9,10 S 13,89%
Gef.: C 52,35 H 4,40 N 8,72 S 13,90%
wurde bei einem Druck von 2 MPa auf dem Parr-Schüttler während 35 Minuten hydriert. Die Mischung wurde dann filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen." Die kombinierten Filtrate und Wasch wasser wurden mit Äther (2 x 150 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei ein gelbes Pulver érhalten wurde. Das rohe gelbe Pulver auf einer Cls „Bondapak-Umkehrphasen-Säule" (7 g) (Water Associates) gereinigt, wobei mit 5% Acetonitril in Wasser bei einem Druck von 545 kPa eluiert wurde.-Jede 15-ml-Fraktion wurde einer Hochdruckflüssigchromatographie unterworfen und die Fraktionen mit einer UV-Absorption bei Xmax-300 nm wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 23 mg (5% Ausbeute) der Titelverbindung als gelber amorpher Feststoff erhalten wurde.
NMR (DzO) 8: 1,28 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,12 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,44 (1H, dd, J= 1,0 Hz und 3,0 Hz), 4,20 (3H, s), 4,24 (2H, m), 4,76 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=4 Hz) und 8;24 (1H, d, J=Hz).
IR (KBr) ymax: 3400, 1740 und 1580 cm"1.
UV Xmax (H20) 292 nm (s = 7285).
Beispiel 12
30 Herstellung von 3-[ l-( RS)-Methyl-N-methyl-pyridin-3-yl-methyl-thio]-6a-[l-( R)-hydroxyethyl]-7-oxo-I-azäbicyclo( 3.2.0 )hept-2-en-2-carboxylat
15 8
!_0 Cl-P(Oi02
0H
CH,
3-[ 2- ( N-Methyl-thiazolium ) methylthio ]-6a-[I- ( R)-hydroxy ethylJ-7-oxo-I-azabicyclo (3.2.0 )hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 782 mg (1,36 Millimol) der Verbindung 6 in 55 ml Methylenchlorid wurden 0,5 ml Methyl-fluorsulfonat zugegeben und während 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und methylenchlo-rid (30 ml) und Äther (20 ml) gewaschen, wobei 630 mg des rohen quaternisierten Thiazols 7 erhalten wurden, welches für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Dann wurde zu einer Lösung von Verbindung 7 in 140 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Äther 140 ml pH = 7,0-Pufferlösung zugegeben, gefolgt von 650 mg 10% Palladium auf Kohle. Die Mischung p-Nitrobenzyl-3-[ l-( R,S)methyl-pyridin-3-yl-methylthio]-6a-[ I-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer gekühlten (0° C) Lösung von 1,85 g (5,3 Millimol) des Keto-Zwischenproduktes 5 in 20 ml Acetonitril wurden 754 mg so (5,8 Millimol) Diisopropyl-ethylamin in 1 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 1,57 g (5,84 Millimol) Diphenylchlor-phosphat in 2 ml Acetonitril unter einer Stickstoffatmosphäre. Die erhaltene Lösung wurde während 15 Minuten bei 0° C gerührt und dann wurde eine Lösung von 754 mg (5,8 Millimol) Diisopropyl-55 ethylamin in 1 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt von 814 mg (5,8 Millimol) des Thiols 27 in 2 ml Acetonitril. Die Mischung, wurde während 3 Stunden bei 0° C gerührt und dann wurde die Reaktionsmischung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit eiskalter Salzsole (200 ml), Wasser (200 ml), wässerigem Bicarbonat (100-ml) und 60 Salzsole (100 ml) gewaschen. Die Abdampfung des getrockneten (MgS04) Lösungsmittels ergab ein gelbes Öl, welches durch Silika-gelsäulen-Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 50% Ace-ton-50% Methylenchlorid eluiert wurde. Es wurden 1,65 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
65 NMR (CDC13) 6: 1,22 und 1,25 (3H jedes d, J=7,0 Hz), 1,46 uftd 1,50 (3H jedes d, J=7,2 Hz), 2,4-3,3 (3H, m), 3,8-4,2 (3H, m), 5,35 (2H, ABq, J = 14,5 Hz) und 7,2-8,6 (8H, m).
IR (KBr) vmax: 3400,1765 und 1690 cm-1.
656130
46
Analyse für G^H^NjC^S, :
Ber.: C 58,83 -H 4,94 N 8,95 S 6,83%
Gef.: C 57,15 : H 5,04 N 8,28 S 6,78%
V '
X
k-,
SOCI,
KaOH
■SH 27
N
25 _
4-( r-Mercaptoethyl)'-pyridin
Zu einer Lösung von:25 g von l-(4-Pyridyl)-ethanol 25 [hergestellt nach dem Verfahren, das inJ.,Chem. Soc., Perkin II, 1462 (1974) beschrieben ist] inUOO'ml Chloroform wurden 50 g Thio-nylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde während 2 Stunden rückflussiert. Die Abda.mpfu.ng^der Lösungsmittel im Vakuum gab die Chlorverbindung 26 als halbfesten Stoff, welcher für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung, verwendet wurde. So wurde zu einer Lösung von 26 in 1'60 ml Ethanol eine heisse Lösung von 14,4 g Thioharnstoff in 75 ml Ethanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Ethanol wurde abgedampft und der'Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst und der pH wurde durch Zugabe von 2-NormaIer-Natriumlauge auf einen Wert von 10 eingestellt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 90 Minuten gerührt, auf pH 6,0 durch Zugabe von 6-Normaler-Sälzsäure eingestellt und mit Äther (2 x 200 ml) extrahiert. Die Abdampfung des getrockneten (MgS04) Lösungsmittel ergab ein gelbes Öl, welches bei einem Druck von 666 Pa destilliert wurde und im Siedebereich 60-65° C gesammelt wurde; es wurden 11,0 g (38% Ausbeute) des reinen Thiols 27 als farbloses Öl erhalten. • ;
NMR (CDCy 5: 1,70 (3H, d, J-6,0 Hz), 2,05 (1H, d, J = 5,8 Hz), 4,20 (1H, t, J=6,0 Hz, 5;8 Hz), 7,20 (2H, d, J=6,2 Hz) und 8,5 (2H, d, J=6,2 Hz) =;
OH OH-
Analyse für C24H26N306S, I, :
Ber.: C 47,14 H 4,29 N 6,87 S 5,24%
Gef.: C 47,19 H 4,78 N 6,11 S 5,41%
5 Zu einer Lösung von 1,45 g (2,37 Millimol) der Verbindung 29 in 120 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Äther wurden 120 ml pH = 7,0-Pufferlösung zugegeben, gefolgt durch 1,5 g 10% Palladium auf Kohle. Die Mischung wurde bei einem Druck von 3 MPa auf dem Parr-Schüttler während 60 Minuten hydriert. Die Mischung wurde io durch „Celite" filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (2 x 15 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden mit Äther (2 x 200 ml) extrahiert und lyophilisiert und ergaben einen gelben Feststoff, welcher aus einer C1S „Bondapak" (Waters Associates) Umkehrphasen-Säule (50 g) gereinigt, wobei mit 5% 15 Acetonitril in wasser unter einem Druck von 545 kPa eluiert wurde. Jede 20-ml-Fraktion wurde einer Hochdruckflüssigchromatographie unterworfen und die Fraktionen mit einer UV-Absorption bei einem >.max 300 nm wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 200 mg (24% Ausbeute) des Titelproduktes als gelber amorpher Feststoff erhalten wurde.
NMR (D20) 5: 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,63 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,5-4,6 (6H, m), 4,32 (3H, s) und 8,2-8,9 (4H, m).
IR (KBr) vmax: 3400, 1750 und 1590 cm"1.
UV Xmax (H,0): 29.6,nm (s = 7573).
20
25
30
35
Analyse für C17H2 Ber.: C 54,38
3N204S, • 1 !4H20: H 5,77 N 7,46%
Gef.: C 54,39 H 5,98 N 7,68% 0H.
r* Vi t*,®
^ Beispiel 13
Herstellung vori 3-(N-Methyl-N'-benzyl-imidazol-2-yl-methylthio)-6a-[ l-( R)-Hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicy clo ( 3.2.0 )hept-2-en-2-carboxylat fl "
1)H2N-"-N-AC
M'
2)EtOH.
A
~N HCl 42
•SH
3-[l-( RS)rMethyl-N-methyl-pyrìdin-3-yl-methylthio]-6a-[l-( R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicy clo (3.2.0 )hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 1,1 g (2,34 Millimol) der Verbindung 28 in 100 ml Aceton wurden 10 ml Methyliodid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Methylenchlorid (10 ml) gewaschen, wobei 1,4 g (100% Ausbeute) des quarternisierten Pyridins 29 als gelbes Pulver erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6) 5:1,10 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,62 (3H, d, J=7,5 Hz), 2,6-4,2 (6H, m), 4,39 (3H, s), 5,42 (2H, ABq, J= 13,6 Hz) und 7,9-9,2 (8H, m).
•IR(KBr) vmax: 3400, 1770 und 1190 cm-'.
N-Benzyl-2-mercaptomethyl-imidazol
'• Zu einer Lösung von 3,23 g (13,0 Millimol) der Chlorverbindung 55 ^/ [hergestellt nach J. Amer. Chem. Soc., 71, 383 (1949)] in 80 ml Acetonitril wurden 1,72 g (14,5 Millimol) N-Acetylthioharnstoff zu-, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Acetonitril (10 ml) gewaschen, wobei das Isothiouro-60 niumsalz erhalten wurde, welches dann in 80 ml absoluten Ethanol gelöst und während 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und in Vakuum auf etwa 30 ml Volumen konzentriert und der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Die Abdamp-65 fung des Filtrâtes in Vakuum ergab 3,5 g (97% Ausbeute) des Thiols 42 als gelber dicker Sirup.
NMR (CDC13) 8: 2,1 (1H, t, J=4,5 Hz), 3,80 (2H, s), 5,20 (2H, s) und 6,8-7,5 (7H, m).
47
656130
P-Nitrobenzyl-3-[N-benzylimidazol-2-yl-methylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0 )hept-2-en-carboxylat
Zu einer gekühlten (0° C) Lösung von 3,03 g (8,5 Millimol) des Keto-Zwischenproduktes 5 in 70 ml Acetonitril wurden 1,17 g (9,0 Millimol) Diisopropyl-ethylamin in 2 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt durch 2,4 g (9,0 Millimol) Diphenyl-chlorphosphat in 2 ml Acetonitril unter einer Stickstoffatmosphäre. Die erhaltene Lösung wurde während 20 Minuten bei 0e C gerührt und dann wurde eine Lösung von 1,17 g (9,0 Millimol) Diisopropyl-ethylamin in 2 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt von 4,8 g (15 Millimol) des Thiols 42. Zusätzliche 1,93 g (15 Millimol) Diisopropylethylamin wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurde während 2 Stunden bei 0° C gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit kaltem Methylenchlorid (20 ml) gewaschen, wobei 2,5 g (55% Ausbeute) der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6) S: 1,23 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,5-4,1 (6H, m), 4,25 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,20 und 5,45 (1H jedes, d, 1 = 14,5 Hz) und 6,9-8,3 (11H, m).
IR (KBr) ymax: 3400,1775 und 1690 cm"1.
V4
CO-PNB
ÌX>-0
1+
CH,
r*
Zu einer Lösung von 1,11 g (1,71 Millimol) der Verbindung^ in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther wurde 120 ml pH=7,0-Pufferlösung zugegeben, gefolgt durch 1,0 g 10% Palladium auf Kohle. Die Mischung wurde bei einem Druck von 3 MPa auf dem 5 Paar-Schüttler während 45 Minuten hydriert. Die Mischung wurde durch „Celite" filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden mit Äther (2 x 10 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei ein gelbes Pulver, welches gereinigt auf C18 „Bondapak" (Waters Associates)-io Säule (40 g) gereinigt, wobei mit 10% Acetonitril in Wasser unter einem Druck von 545 kPa eluiert wurde.
Jede 15-ml-Fraktion wurde einer Hochdruckflüssigchromatographie unterworfen, und die Fraktionen mit einer UV-Absorption bèi Xmax 300 nm wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 305 mg 15 (43% Ausbeute) der Titelverbindung als leichtgelber amorpher Feststoff erhalten wurde.
NMR(DMSO) S: 1,40 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,9-3,4 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,0-4,2 (2H, m), 4,23 (2H, breites s), 5,57 (2H, s) und 7,2- . 7,65 (7H, m).
20 IR(KBr) ymax: 3400, 1760 und 1590 cm"'.
UV Xmax (HzO): 299 nm (s = 8807).
Analyse für C^H^NjC^S, • 1 '/2H20:
Ber.: C 57,25 H 5,94 N 9,54 S 7,28%
25 Gef.: C 56,66 H 5,70 N 9,49 S 8,30%
OH
30
35
Beispiel 14
Herstellung von 3-(2-Methyl-N-methylpyridin-3-yl-methylthio)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-carb-40 oxylat
,C02 Et L A H
lì
" CH,
« socl* )
CH.
u
1 .
CK,
3-(N-Methyl-N'-benzyl-imidazol-2-yl-methylthio ) -6a-[l- (R) -hydr-oxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0) hept-2'en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 1,76 g (3,3 Millimol) der Verbindung 43 in 1,1 1 Methylenchlorid wurden 1,15 ml (13,4 Millimol) Methylfluor-sulfonat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum auf etwa 15 ml Volumen konzentriert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Methylenchlorid (10 ml) gewaschen, wobei 1,58 g (74% Ausbeute) des quaternisierten Imida-zol 44 als weisser Feststoff erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6) 8: 1,15 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,2-4,4 (6H, m), 4,70 und 5,0 (1H jedes ABq, J = 10,8 Hz), 5,24 und 5,46 (1H jedes, ABq, J = 14 Hz), 5,50 (2H, s) und 7,4-8,4 (11H, m).
IR(KBr) ymax: 3500, 1770 und 1700 cm"'.
Analyse für C28H29N4.O9S2F:
Ber.: C 51,48 H 4,47 N8,67 S 10,20%
Gef.: C 51,84 H 4,52 N 8,65 S 9,87%
45
12
13
nrn
1)H2NANH2
2) NaOH
H CH-HCI 14
rr-
15
2-Methyl-3-mercaptomethyl-pyridin
Der Ester 12 wurde gemäss dem Verfahren, das in J. Org. Chem., 21, 800 (1956) beschrieben ist, hergestellt. Zu einer gekühlten (0° C) suspendierten Lösung von 2,86 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml 60 trockenen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 6,23 g (38 Millimol) des Esters 12 in 15 ml Tetrahydrofuran während einer 15-Minuten-Periode zugegeben. Die Mischung wurde während 60 Minuten bei 0° C gerührt und dann wurde 50 ml Ethyl-acetat zugegeben. Der Niederschlag wurde filtriert und mit wässeri-65 ger gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgS04 getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft, wobei 3,2 g (70% Ausbeute) Hydroxymethylpyridin 13 als gelbes Öl erhalten wurde.
656130
48
NMR (CDCI3) der Verbindung 13 8: 2,46 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,1 (1H, breit), 7,2 (1H, dd, J=8 Hz), 7,8 (1H, dd, J=8 Hz, J= 1 Hz) und 8,3 (1H, dd, J=7 Hz, J= 1 Hz) und 8,3 (1H, dd, J=7 Hz, J= 1 Hz).
Zu einer gekühlten Lösung von 4 ml Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise eine Lösung von 3,2 g (26 Millimol) Alkohol 13 in 10 ml Methylenchlorid während einer 15-Minu-ten-Perioden unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Alle Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft, wobei die Verbindung 14 als brauner Feststoff zurückblieb, welcher für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Der rohe braune Feststoff wurde in 30 ml absolutem Alkohol aufgelöst. Dann wurden 2,5 g (32 Millimol) Thioharnstoff zugegeben und die Mischung wurde auf 65 bis 70° C während 18 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol (20 ml) und Äther (50 ml) gewaschen, wobei 30 g Isothiouroniumsalz erhalten wurde. Dieses Salz wurde in 10 ml Wasser aufgelöst und anschliessend wurde eine Lösung von 640 mg (16 Millimol)) Natriumhydroxid in 10 ml Wasser unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 100° C erwärmt während 2 Minuten und dann auf 0° C abgekühlt. Der pH-Wert wurde auf 6,0 mit Essigsäure eingestellt und anschliessend wurde mit Chloroform (2 x 35 ml) extrahiert. Die Abdampfung des getrockneten (MgS04) Chloroform ergäbe 941 mg (46% Ausbeute) des Thiols 15 als gelbes Öl.
NMR (COCI3) des Thiols 15 8: 1,8 (1H, t), 2,60 (3H, S), 3,73 (2H, d, J = 10 Hz), 7,13 (1H, dd, J=8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8 Hz) und 8,43 (1H, dd, J=8 Hz, 3 Hz).
0H
A
OH
1 1 // ä~\
—K-f \
C0zpNB CH,
CH30S02F
0
%
f ra3\^ I I a
16
OH
COjPNB CH3
17
©
Pd/C,H,
FSO3O
C°2GCK,1
20
18
CH
I©
25
0H
"eq-
C02pNB
HS
e
15
C02pNB
35
16
p-Nitrobenzyl-3-(2-methylpyridin-3-yl-methylthio)-6a-[l-(R)-hydro-xyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer gekühlten (0° C) Lösung von 1,52 g (4,37 Millimol) des Keto-Zwischenproduktes 5 in 5 ml Acetonitril wurde 0,86 ml (4,80 Millimol) Diisopropylethylamin zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 1,17 g (4,37 Millimol) Diphenylchlorphosphat in 3 ml Acetonitril unter einer Stickstoffatmosphäre. Die erhaltene Lösung wurde während 30 Minuten bei 0° C gerührt, wobei p-Nitrobenzyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-6a-[ l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1 -azabi-cyclo (3.2.0) hept-2-en-2-carboxylat erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,86 ml (4,80 Millimol) Diisopropyl-ethyl-amin in 2 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 940 mg (6,76 Millimol) des Thiol 15 in 2 ml Acetonitril. Die Reaktionsmischung wurde während 60 Minuten bei 0° C gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit 30 ml Äther gewaschen, wobei 1,12 g(55% Ausbeute) des Titelproduktes als schwachgelber Feststoff erhalten wurde. Fmp 186-188° C (Zer.).
NMR (DMSO-d6) 8: 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 2,60 (3H, S), 3,40 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,32 (2H, S), 5,16 (1H, d, J=5 Hz), 5,44 (2H, q, J=14 Hz), 7,32 (2H, m), 7,8 (2H, d, J=8 Hz), 8,36 (2H, d, J= 8 Hz) und 8,48 (1H, dd, J=5,5 Hz, 1,5 Hz).
IR(KBr) ymax: 3500, 1770 und 1750 cm-1.
Analyse für C23H24N306S:
Ber.: C 58,83 H 4,94 N8,94 S 6,83%
Gef.: C 58,63 H 4,99 N9,06 S 6,58%
3- (2-Methyl-N-methylpyridin-3-yl-methylthio ) -6 a-[l-(R) -hydroxy-ethyl]-7-oxo- 1-azabicy clo (3.2.0) hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 697 mg (1,19 Millimol) der Verbindung 16 in 100 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise bei 10° C 0,5 ml (6,18 Millimol) Methyl-fluorsulfonat während einer Periode von 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde während 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen, wobei 777 mg (90% Ausbeute) des quaternisierten Pyridin 17 als gelber Feststoff erhalten wurde.
NMR (COCL3) von Verbindung 17 5: 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 2,82 (3H, s), 4,36 (3H, s), 4,16 (2H, m), 4,60 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,42 (2H, q, J = 14 Hz), 7,80 (2H, d, J=8 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 7 Hz, 6,5 Hz), 8,32 (2H, d, J=8 Hz), 8,64 (1H, d, J=7,5 Hz) und 9,08 (1H, d, J=7,5 Hz).
IR(KBr) vmax: 3500 und 1765 cm-1.
40 Analyse für C24H26FN3OqS:
Ber.: C48,91 H 4,55 N 7,23 S 11,04%
Gef.: C 49,39 H 3,97 N7,20 S 10,98%
Zu einer Lösung von 1,10 g (1,88 Millimol) der Verbindung 17 in 45 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Äther wurde 80 ml pH=7,0-Pufferlösung zugegeben, gefolgt von 800 mg 10% Palladium auf Kohle. Die Mischung wurde bei einem Druck 2 MPa auf dem Parr-Schüttler während 40 Minuten hydriert. Die Mischung wurde durch „Celite" filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (2 x 10 ml) 50 gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden mit Äther (2 x 100 ml) gewaschen und lyophilisiert, wobei ein gelbes Pulver erhalten wurde, welches durch HP-20-Säulenchromatogra-phie gereinigt wurde, wobei mit Wasser gefolgt von 5% Acetonitril in Wasser eluiert wurde. Jede 15-ml-Fraktion wurde einer Hoch-55 druckflüssigchromatographie unterworfen und Fraktionen mit einer Ultraviolettabsorption bei Xmax 300 nm wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 614 mg (42% Ausbeute) der Titelverbindung als schwachgelbes Pulver erhalten wurde.
NMR (D20) 8: 1,28 (d, 3H, J=7 Hz), 2,86 (3H, s), 3,20 (2H, dd, 60 J=10 Hz, 3,5 Hz), 3,42 (1H, dd, J=5,4 Hz, 3,5 Hz), 4,20 (3H, m), 4,32 (3H, s), 4,35 (2H, S), 9,88 (1H, dd, J=7,2 Hz, 6,5 Hz), 8,5 (1H, d, J=8 Hz) und 8,70 (1H, d, J=8 Hz).
IR(KBr) ymax: 3400,1760 und 1590 cm-1.
UV tanax (H20): 298 nm (s=8391).
65
Analyse für C17H20N2O3S • H20 :
Ber.: C 55,73 H 5,46 N7,65 S 8,74%"
Gef.: C 55,50 H 6,05 N7,74 S 8,65%
49
656 130
Beispiel 15
Herstellung von 3-[4-(N,N-Dimethyl-l,2,3-triazolium)-methylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-carboxylat oh ch s
e co
2
A. Herstellung des Isomer A
0,58 ml Methyltrifluormethansulfonat (5,16 Millimol) wurden tropfenweise zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 590 mg 4-(Methanethiolacetat)-l-methyl-l,2,3-triazol (3,52 Millimol) in 2 ml trockenem Methylenchlorid unter Stickstoff zugegeben. Nach 0,5 h wurde das Bad entfernt und nach einer Stunde wurde das Lösungsmittel mit einem Saugapparat entfernt. Das zurückgebliebene Öl wurde in wenigen ml Wasser aufgelöst und diese Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Dann wurde eine kalte Lösung von 305 mg Natriumhydroxid (7,59 Millimol) in wenigen ml Wasser zugegeben und die Reaktion wurde während 0,75 h gerührt. Die Lösung wurde dann mit 25 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert wurde auf 7,5 eingestellt, durch Zugabe von festem Natriumdihydrogenphosphat-monohydrat. Dann wurde 14 ml dieser Lösung (ca. 1,9-Millimol des Triazoliumthiols) zu einer eisgekühlten gerührten Lösung von 1,0 g Enolphosphat (1,72 Millimol) in 10 ml Tetrahydrofuran (THF).
Dies wurde während 0,75 h rühren gelassen (einiges kristallines Material, vermutlich Na2HP04 setzte sich im Laufe dieser Reaktion). Die Suspension wurde mit Hilfe von etwas THF (20 ml) und Wasser (20 ml) in eine Druckflasche transferiert. Dann wurden 30 ml Äther
1.0 g 10% Palladium auf Kohle zur Mischung gegeben und bei einem Druck von 2,7 MPa während einer Stunde gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (2x5 ml) gewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden filtriert und das Filtrat wurde unter einem Hochvakuum (ca. 70 Pa, 1,5 h) konzentriert. Die gelbe Lösung wurde dann chromatographiert (Mitteldruck-Umkehrphasen-Säule, 35 x 90 mm, H20 als Elutionsmittel), wobei nach der Gefriertrocknung 395 mg des Carbapenems, welches schwach mit etwas organischem Material verunreinigt war, erhalten wurden. Es wurde gereinigt durch Hochdruckflüssigchromatogra-phie (10 x 300 mm „Waters Microbondapack" C-18-Säule, mehrfache Injektion, H20 als Elutionsmittel), wobei 310 mg (57% Ausbeute) des Isomers A als braun gefärbtes Pulver erhalten wurden.
»HNMR(D20) 5:1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,10 (2H, d, J=
9.1 Hz), 3,24 (1H, q, J=2,7, 6,1 Hz), 4,03-4,71 (10H, m), 8,46 (1H, s).
IR" (Nujol) 1760 cm-1.
uv (Phosphat-Puffer, pH 7,4, M=0,05) Xmax: 296 (s=7,500).
B. Herstellung von Isomer B und Isomer C
OH
a) MeOTf SAC b) aq. NaOH
OH
in—me
CO
(tentative Struktur)
1,60 ml Methyltrifluormethan-sulfonat (14,0 Millimol) wurden tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 1,20 g 4-(Methylthio-acetat)-2-methyl-l,2,3-triazol (7,02 Millimol) in 6 ml trockenem Methylenchlorid unter Stickstoff zugegeben. Dies liess man auf Zimmertemperatur erwärmen und während 16 Stunden rühren. Zusätzliches Methyltrifluormethan-sulfonat (0,40 ml, 3,56 Millimol) wurde zugegeben und nach 3 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel mit einem Saugapparat entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde mit Äther zerrieben und der erhaltene Gummi wurde in 5 ml Wasser aufgelöst. Dann wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von 844 mg Natriumhydroxid (21,1 Millimol) in 5 ml Wasser zugegeben. Es wurde während 0,75 h gerührt, und dann mit Wasser aus 60 ml verdünnt und der pH-Wert wurde auf 8 eingestellt, indem festes Natriumdihydrogenphosphat zugegeben wurde. Anschliessend wurden 40 ml dieser Lösung (ca. 4,7 Millimol einer Mischung von Isomeren Triazoliumthiolen) wurden in eine eisgekühlte gerührte Lösung von 2,00 g Enolphosphat (3,45 Millimol) in 60 ml THF gegeben. Diese Mischung wurde in einem Eisbad während 0,5 h gerührt und dann in eine Druckflasche, welche eine Suspension von 2,00 g 10% Palladium auf Kohle und 60 ml Äther enthielt, transferiert. Die Mischung wurde bei einem Druck von 2,72 MPa während einer Stunde hydriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (2x10 ml) gewaschen. Die verbleibende Lösung wurde dann chromatographiert (Mitteldruck-Umkehrphasen-Säule, 45 x 130 mm, H20 als Elutionsmittel), wobei nach Lyophilisation 595 mg einer Mischung von Isomeren Carbapenem erhalten wurden, welche mit etwas anorganischem Material verunreinigt war. Diese wurden abgetrennt und durch Hochdruckflüssigchromatographie gereinigt (10 x 300 mm „Waters Mi-cronondapack" C-18-Säule, mehrfache Injektion, H20 als Elutionsmittel), wobei, in der Reihenfolge der Elution, die folgenden Verbindungen mit den angegebenen Analyse-Daten erhalten wurden : Isomer B; 153 mg (13%).
'HNMR (D20) 5: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J= 1,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s).
IR (Nujol) 1755 cm '.
uv (Phosphat-Puffer, pH = 7,4, M =0,05) Xmax: 296 nm (g=6,700); und Isomer C; 284 mg (24%).
•HNMR (D20) 5: 1,23 (3H, d, H = 6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J = 2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s).
IR (Nujol) 1750 cm"'.
uv (Phosphat-Puffer, pH = 7,4, M = 0,05) Xmax: 298 nm (8=7,600).
Beispiel 16
(5R,6S) 6-( 1 R-Hydroxyethyl)-3-(2-methyl-1,2,3-thiadiazolium-4-yl-methylthio)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
OH
,N CH.
A. Ethyl l,2,3-thiadiazol-4-yl-carboxylat
C.D. Hurd und R.I. Mori, J. Am. Chem. Soc., 77, 5359 (1955).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
656130
50
•NHCOEt
SOCI.
CK.
:oEt
0
Eine Lösung von 31,2 g Ethyl-cc-N-Carbethoxyhydrazolproprio-nat (0,154 Mol) in 80 ml Thionylchlorid wurde während 3 Stunden bei 23" C gerührt und während 20 Minuten auf 70" C erwärmt. Das Thionylchlorid wurde abgedampft und der Rückstand wurde im Hexan zerrieben (4 x 30 ml). Der rote Feststoff wurde in 150 ml Di-chlormethan aufgelöst und die Lösung wurde mit gesättigter Natriumcärbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über NajSO^. wurde die Lösung so lange konzentriert, bis die Verbindung auskristallisierte. Nach einigem Stehen bei 23" C wurden die Kristalle äbfiltriert; 16,8 g, Smp 86" C, 69%. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Chromatographie auf einer Silikagel-säure mit Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei eine Ausbeute von 3,17 g (13%) erhalten wurde; Smp 86° C.
IR (KBr) vm„: 1720 (Ester) cm-1.
'Hmr; 'Hmr (CDC13)5: 1,52 (3H, t, J=7,l Hz, CH3CH20), 4,57 (2H, q, J=7,lHz, CH3CH20), 9,47 (IH, s, H von Thiadiazol).
B. 1,2,3-Thiadiazol-4-yl-methanol
S.I. Rämsby, S.O. Ögren, S.B. Ross und N.E. Stjerenström, Acta Pharm. Succica., 10,285-96 (1973); C.A., 79, 137052W(1973).
ö
o n
.cost
LiJilH.
J* <
S
CHjOH
ti
GHjOB
KsCi
Ö
CK^OKs ir (Film)vmas: 1350 (S02) cm-1, 1172 (SOq) cm"1.
lHmr (CDCI3) 5: 3,09 (3H, s, CH3), 5,75 (2H, s, CH2), 8,72 (1H, s, H von Thiadiazol).
uv (CH2Cl2)Xmax: 251 (1990).
5 Analyse für C6H6N203S:
Ber.: C 24,73 H 3,11 N 14,42 S 33,02% Gef.: C 24,78 H 3,09 N 14,66 S 31,94%
und 0,13 g (19%) von Di-(l,2,3-thiadiazol-4-ylmethyl)ether.
ir (Film)vraax: 1272, 1242,1200, 986, 805, 728 cm'
-I
'Hmr (CDClj) 5: 5,16 (s, 4H, CH2), 8,42 (s, 2H, H's von Thiadiazol).
D. 4-Acetylthiomethyl-l,2,3-thiadiazol
ö
CF^Ois ch csnft
IT '
Zu einer Lösung von 18,35 g Ethyl-l,2,3-thiadiazoI-4-yl-carboxy-lat (0,116 Mol) in 400 ml Äther wurden portionenweise 2,47 g Lithiumaluminiumhydrid (0,065 Mol) während einer Zeitspanne von einer Stunde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 7 Stunden bei 23° C gerührt und mit Lithiumaluminiumhydrid (2,47 g, 0,065 ml) behandelt. Das Rühren wurde während 24 Stunden fortgesetzt, bevor sukzessive 7 ml Wasser, 7 ml 15% Natriumhydroxidlösung und 21 ml Wasser zugegeben wurden. Nach Rühren während 15 Mm. wurde die Ätherlösung dekantiert und der Gummi wurde mit Äther (5 x 100 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und konzentriert (5,4 g). Das Rohmaterial wurde auf einer Silikagelsäule (120 g, 4 x 16 cm) mit Äther als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,3 g (7%) Ethyl-l,2,3-thiadiazol-4-ylcarboxylat und 2,45 g (18%) l,2,3-Thiadiazol-4-ylmethanol erhalten wurden.
ir (Film)vmax: 3380 (OH) cm-1.
'Hmr (CDC13) 5:2,31 (IH, s, OH), 5,22 (2H, s, CH20), 8,50 (1H, s, H von Thiadiazol).
C. l,2,3-Thiadiazol-4-ylmethanol-methansulfonat
Eine Lösung von 0,75 g l,2,3-Thiadiazol-4-ylmethanol (6,5 Millimol) in 20 ml Dichlormethan wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 5° C gekühlt und mit 1,018 ml Triethylamin (7,3 Millimol) und mit 0,565 ml Methansulfonylchlorid (7,3 Millimol) behandelt. Nach 15 Min. wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung wurde während 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 1-Normaler-Salzsäure (2x2 ml) und Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04 + MgO) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Silikagelsäule 1,5 x 21 cm) mit Äther als Elutionsmittel, wobei 0,90 g (71%) des l,2,3-Thiadiazol-4-ylmethanol-methansulfonat erhalten wurden.
Zu einer Lösung von l,2,3-Thiadiazol-4-ylmethanol-methansul-fonat (0,90 g, 4,6 Millimol) in 9 ml Tetrahydrofuran wurden 2 ml einer wässerigen Lösung von Natriumthioacetat zugegeben (herge-25 stellt aus 0,38 ml Thioessigsäure [5,3 Millimol] und 0,445 g Natrium-bicarbonat [5,3 Millimol]). Die erhaltene Mischung wurde während einer Stunde bei 23° C gerührt und mit 75 ml Äther verdünnt. Die organische Lösung wurde mit Wasser (3x3 ml) gewaschen, getrocknet (MgS04) und konzentriert. Die rohe Mischung wurde 30 durch Chromatographie gereinigt (Silikagelsäule: 1,4 x 19 cm), wobei 50% Äther in Hetan als Elutionsmittel verwendet wurden. Es wurden 0,60 g (75%) der Titelverbindung erhalten.
ir(Film)vmax: 1675 (C=0) cm"1.
35 'Hmr (CDC13)8: 2,37 (3H, s, CH3), 4,58 (2H, s, CH2), 8,44 (1H, s, H, von Thiadiazol).
Analyse für C5H6N2=S2:
Ber.: C 34,47 H 3,47 N 16,08 S 36,80% 40 Gef.: C 34,48 H 3,83 N 16,28 S 36,80%
E. 4-Acetylthiomethyl-2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethan-sidfonat und4-Acetylthlomethyl-3-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonat ch. s
;L:
3 CT.SCyse glscch v .
-.0
cs2scck3 cr.so ~
Zu einer Lösung von 0,60 g 4-Acetylthiomethyl-l,2,3-thiadiazol (3,44 Millimol) in einer Mischung von 4 ml Äther und 0,4 ml Dichlormethan wurden wenige Kristalle der Titelverbindungen und 0,407 ml Trifluormethansulfonat (3,6 Millimol) während einer Zeit-55 spanne von 5 Min. zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 6 Stunden bei 23 ' C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Der weisse Feststoff, welcher eine Mischung der beiden Titelverbindungen war, wurde filtriert und mit Äther gewaschen. Die Ausbeute betrug 1,05 g (90%).
60
ir (KBr) vraas: 1675 (C=0) cm-1.
1 Hmr (DMSO, d-6) S: 2,43 (3H, s, CH3COS), 3,33 (s, CH3 in N-3), 4,57 (s, CH3 in N-2), 4,66 (2H, s, CH2), 9,55 (H am Thiadi-azolium N-2), 9,66 (H am Thiadiazolium N-3).
Analyse für C7H9N204S3F3 :
Ber.: C 20,27 H 2,38 N 9,45 S 32,46%
Gef.: C 24,61 H 2,57 N 8,47 S 28,21%
51
656130
F. 4-Mercaptomethyl-2-methyl-l ,2,3-thiadiazolium-trifluormethan-sulfonat und 4-Mercaptomethyl-3-methyl-l ,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonat
SE
CF SO.
3 3
Eine Lösung einer Mischung von 4-AcetylthiomethyI-2-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonat und 4-Acetylthiomethyl-3-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonat(l,05 g, 3,1 Millimol) in 6N Salzsäure (10 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre während 1,75 h auf eine Temperatur von 65° C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, wobei 0,91 g eines gelben Sirups zurückblieben. Diese Verbindung wurde im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
G. (5R,6S) 6-(lR-Hydroxyethyl)-3-(2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-4-ylmethylthio)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat o:
J.
9
o?(CPh).
«e^K-
S> CF3S03
COOPNB
pK 7.2
Beispiel 17
Kalium-3-[5-( l-carboxylatomethyl-3-methyl-l,2,3-triazolium)me-
thanthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-
en-2-carboxylat eoo
Eine kalte (5° C) Lösung von (5R, 6S) Paranitrobenzyl-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(diphenylphosphono)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat (1,7 g, 2,92 Millimol) in 10 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung der rohen Mischung von 4-Mercapto-methyl-2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonat und 4-Mercaptomethyl-3-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfo-nat (0,9 g) in einer Mischung von Phosphat-Puffer (pH 7,2,0,3 Molar, 15 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde gerührt und der pH wurde mit 2-Normaler-Natriumhydroxid-Lösung auf 7,2 gehalten. Das Rühren wurde für eine weitere Stunde forgêsetzt, bevor 50 ml Äther und 1 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde bei 23° C unter einem Druck von 3 MPa während 2 Stunden hydriert und durch „Celite" filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 50 ml Äther und 20 ml Phosphat-Puffer (pH 7,2, 0,3 Molar) verdünnt und während 2 Stunden unter einem Druck von 3,4 MPa hydriert (2 g 10% Palladium auf Kohle). Die wässerigen Phasen wurden gereinigt (von der ersten und der zweiten Hydrogenolyse), mit Äther gewaschen und durch Chromatographie auf „PrepPak" 500-C18 gereinigt, wobei mit Wasser eluiert wurde und 0,22 g des Rohmaterials erhalten wurden. Dieses wurde durch Hochdruckflüssigchromatographie weiter gereinigt, wobei 0,040 g (4%) der Titelverbindung erhalten wurden, nach Gefriertrocknung.
ir(KBr) vmiK: 3400 (br, OH), 1745 (C=^0 von ß-lactam), 1580 (Carboxylat) cm"1.
'Hmr (D20) 5:1,23 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 3,04, 3,05, 3,16 (2H, m, H-4), 3,38 (1H, dd, J=2,8 Hz, J= 6,0 Hz, H-6), 3,9-4,6 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,51, 4,53 (2„S", SCH2), 4,61 (s, N+CH3).
uv (H20) 244 (s4345), 262 (s4980), 296 (e6885), [a]" 18° (c 0,18 H20); T,/i=9,8 h gemessen bei einer Konzentration von 10~4 M in Phosphat Puffer pH 7,4 bei 36,8° C).
2,83 g Lithiumaluminiumhydrid (70,9 Millimol) wurden in kleinen Portionen zu einer gerührten Suspension von 9,00 g 1-Methyl-l, 2,3-triazol-4-carbonsäure (70,9 Millimol) (C. Pederson, Acta Chem. 30 Scand., 1959, 13, 888) in 200 ml trockenem THF. Die Mischung wurde während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend wurden 20 ml 20% wässerige Natriumhydroxid Lösung sorgfältig in etwa 1 ml Anteile zugegeben. Die erhaltenen granulare Suspension wurde filtriert und der Feststoff wurde mit zusätzlichem 35 THF (5 x 75 ml) gewaschen. Die vereinigten Tetrahydrofuranlö-sungen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das zurückgebliebene gelbe Öl wurde auf einer Silikagelsäule (90 x 35 mm) „flash"-chromatographiert (100 ml Portionen Hexan, Mischungen von Ethylacetat-Hexan (1:1) und 40 (1:3) und zuletzt Ethylacetat-Methanol (9:1) als Elutionsmittel). Dabei wurde 4-Hydroxymethyl-l-methyl-l,2,3-triazol (3,18 g, 40%) als farbloses Öl erhalten.
'HNMR (CDCI3) 8: 4,07 (3H, s), 4,73 (2H, d), 7,52 (1H, s).
IR (rein) 3320 cm"1.
45 3,82 ml Methansulfonylchlorid (49,6 Millimol) wurden tropfenweise zu einer eisgekühlten gerührten Lösung von 4,67 ml Alkohol (41,3 Millimol) und 7,47 ml Triethylamin (53,7 Millimol) in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 0,5 h wurde das Lösungsmittel entfernt und der zurückgebliebene Feststoff wurde in 30 ml Acetoni-50 tril aufgenommen. Dann wurden 7,06 g Kaliumthioacetat zugegeben und die Lösung wurde während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zusätzlich wurden 3,0 g Kaliumthioacetat (26,3 Millimol) zugegeben und die Suspension wurde während weiteren 16 Stunden gerührt. Die dunkel gefärbte Suspension wurde dann konzentriert 55 und 10 ml Wasser wurden zugegeben. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (5 x 40 ml) gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das zurückgebliebene Öl wurde auf einer Silikagelsäule (90 x 36 mm) „flash"-chromatographiert (Hexan gefolgt durch eine 60 Mischung von Hexan-Ethylacetat (1:1) wurden als Elutionsmittel verwendet). Dabei wurde 4-(Acetylthiomethyl)-l-methyl-l,2,3-tri-azol (5,95 g, 84%) als schwach rosa gefärbter Feststoff erhalten.
•HNMR (CDCI3) 5:2,40 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,53 (1H, s).
65- IR (Nujol) 1675 cm"1.
Eine Lösung von 1,00 g Triazol (5,85 Millimol) und 1,48 ml Ethylbromacetat (13,3 Millimol) in 10 ml trockenem Acetonitril wurde während 90 Stunden unter Stickstoff auf 60° C erwärmt. Das
656130
52
Lösungsmittel wurde entfernt und das zurückgebliebene Öl wurde mit Äther zerrieben (4 x 25 ml), wobei l-Methyl-3-(ethoxycarbo-nylmethyl)-4-acetylthiomethyl-l,2,3-triazoliumbromid als bräunlicher Gummi erhalten wurde, welcher direkt weiter verwendet wurde.
Eine kalte Lösung von 0,66 g KOH (12 Millimol) in 5 ml Wasser 5 wurde zu einer eisgekühlten gerührten Lösung des Triazolium-Bromides in 20 ml Wasser gegeben. Nach 20 Minuten wurde dieses auf 35 ml verdünnt und genügend hartes Kaliumdihydrogen wurde zugegeben zur Einstellung des pH-Wertes auf 8,0. Dieses wurde dann zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung des Enolphosphates in 10 THF (35 ml) gegeben. Nach 0,5 h wurde diese Mischung in eine Druckflasche gebracht, welche 35 ml Äther und 1,5 g 10% Palladium auf Kohle enthielt, gegeben. Es wurde während 55 Minuten bei einem Druck von 2,72 MPa hydriert. Die organische Phase wurde dann abgetrennt und mit Wasser gewaschen (2x5 ml). Die ver- 15 einigten wässerigen Phasen wurden filtriert und das Filtrat wurde unter Hochvakuum konzentriert. Das zurückbleibende Material wurde auf einer Umkehrphasensäule chromatographiert (35 x 120 mm) mit Wasser als Elutionsmittel. Die Gefriertrocknung der Fraktionen, welche Carbapenem enthielten, ergab 1,20 g eines grün 20 gefärbten Feststoffes. Dieser wurde auf einer „Waters Prep." 500 HPLC (PrepPak-500/Cls-Säule) mit 2% Acetonitril-Wasser als Elutionsmittel chromatographiert. Die carbapenemhaltigen Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Dieses Material wurde wieder rechromatographiert durch Hochdruckflüssigchromatographie 25 (10 x 300 mm Waters Microbondapack C-18-Säule), wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wurde und nach der Gefriertrocknung die reine Titelverbindung erhalten wurde (190 mg, 17%) als schwachgelber Feststoff.
'HNMR (DzO) 8: 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,07 (2H, d, J = 30 9 Hz), 3,38 (1H, q, J=2,7,6,0 Hz), 4,02-4,30 (3H, m), 4,29 (3H, s), 5,23 (2H, s), 8,52 (1H, s).
IR (Nujol) 1750 cm~'.
UV (Phosphat Puffer, pH 7,4)A.max 296 nm (e=7,520).
35
Beispiel 18
Kalium-3-[4-( l-carboxylatomethyl-3-methyl-l ,2,3-triazolium )-me-thylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
I© ß
d) Kj/Pä-C
Eine Mischung von 30,0 g Azidoacetat (0,23 Mol) und 14,3 ml Propionsäure (0,23 Mol) und 75 ml Toluol wurde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion blieb mild exotherm für 1,5 h und dann wurde sie schnell stark exotherm und Kühlung mit einem Eisbad wurde notwendig. Nach dieser exothermen Phase wurde die Reaktionsmischung während 0,5 h unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlung in einem Eisbad wurde das kristalline Material durch Filtration gesammelt und mit etwas Toluol gewaschen. Das Rohmaterial, welches auf diese Weise erhalten wurde (33,3 g, 72%), bestand aus einem einzigen Isomeren ['HNMR (DMSO-dö): 1,20 (3H, t, J= 7 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 5,42 (2H, s), 8,67 (1H, 3)], wahrscheinlich l-(Ethoxycarbonylmethyl)-l,2,3-triazol-4-carbonsäure in Analogie zu einer früheren Arbeit (C. Pederson, Acta Chem. Scand., 1959, 13, 888).
Eine Lösung von 5,00 g der Carbonsäure (25,1 Millimol) und 3,68 ml Triethylamin (26,4 Millimol) in 50 ml trockenem Methylenchlorid wurde zu einer eisgekühlten gerührten Lösung von 2,52 ml Ethylchlorformat (26,4 Millimol) in 50 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Die purpur gefärbte Lösung wurde während 0,5 h gerührt und nachher wurde sie mit 10 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel und das rohe gemischte Anhydrid wurde in 50 ml THF aufgelöst und langsam zu einer eisgekühlten Suspension von 0,72 g Natriumborhydrid (18,9 Millimol) in 50 ml THF gegeben. Nach halbstündigem Rühren wurden zusätzlich 0,30 g Natriumborhydrid (7,9 Millimol) gegeben und die reaktionsmischung wurde während einer Stunde im Eisbad stehengelassen. Dann wurden 5 ml Wasser zugegeben und nach 10 Minuten folgten 3 ml 10-%ige wässerige Salzsäure. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurden 2 g festes Kaliumcarbonat unter Rühren zugegeben. Die organische Phase wurde dann entfernt und die zurückbleibende weisse Paste wurde mit zusätzlichem Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. „Flash"-Säulenchromatographie auf Silikagel, wobei mit Hexan, Mischungen Ethylacetat-Hexan und schliesslich mit Ethylacetat eluiert wurde, ergab l-(Ethoxycarbonylmethyl)-4-hydroxymethyl-1,2,3-triazol (2,04 g, 44%) als kristalliner Feststoff.
'HNMR (CDCI3) 5: 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 4,23 (2H, q, J=7 Hz), 4,75 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,73 (1H, s).
4,11 ml Diisopropylazodicarboxylat (20,8 Millimol) wurden tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 5,47 g Triphenyl-phosphin (20,8 Millimol) in 100 ml trockenem THF unter Stickstoff zugegeben. Nach 0,5 h wurde eine eisgekühlte Lösung von 1,93 g des Alkohols (10,4 Millimol) und 1,49 ml Thioessigsäure (20,8 Millimol) in 50 ml trockenem THF unter Stickstoff zu der genannten Mischung gegeben. Diese wurde während 2 Stunden in einem Eisbad stehengelassen und anschliessend weitere 12 h bei Zimmertemperatur; anschliessend wurde das Lösungsmittel entfernt. Die Reaktionsmischung wurde einer „Flash"-Chromatographie auf Silikagel unterworfen (40 g; eluiert mit 100 ml Portionen hexan, 5%, 10%, 15% ... 50% Ethylacetat-Hexan). Die thiolacetathaltigen Fraktionen wurden vereinigt und auf Silikagel (60 g) rechromatographiert [Elution mit 200 ml Portionen von Hexan, 5%, 10%, 15%, 20% Ethylacetat-Hexan und 22,5,25,27,5... 35% Ethylacetat-Hexan]. Dies ergab 1,24 g (49%) l-(Ethoxycarbonylmethyl)-4-Acetylthiomethyl-l,2,3-Triazol als kristalliner Feststoff ['HNMR 5:1,28 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,90 (2H, q, J=7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (IH, s); IR (Nujol), 1735,1780 cm-1] und zusätzlich 1,40 g von Material, welches mit Triphenylphosphinoxid verunreinigt war.
0,51 ml Methyl-trifluormethan-sulfonat (4,53 Millimol) wurden tropfenweise zu einer eisgekühlten gerührten Lösung von 1,00 g des Triazols (4,12 Millimol) in 5 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Das Bad wurde nach efner halben Stunde entfernt und nach einer weiteren halben Stunde wurde das Lösungsmittel mit einer Vakuumpumpe entfernt. Der zurückgebliebene Feststoff wurde in 15 ml Wasser suspendiert und diese Mischung wurde unter Kühlung in einem Eisbad gerührt. Eine Lösung von 0,69 g KOH (12,4 Milli-m'ol) in 5 ml Wasser wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde gerührt. Sie wurde dann auf 30 ml mit Wasser verdünnt und festes Kaliumdihydrogenphosphat wurde zu-
53
656130
gegeben, um den pH-Wert auf 8,0 einzustellen. Eine Portion von 22 ml dieser Lösung (ca. 3,0 Millimol des Thiolcarboxylates) wurde zur eisgekühlten gerührten Lösung des Enolphosphates (1,60 g, 2,76 Millimol) in 30 ml THF. Nach 0,5 h wurde das THF der Reaktionsmischung unter Hochvakuum entfernt. Die gelbe Lösung wurde dann auf einer Umkehrphasensäule chromatographiert (35 x 120 mm), eluiert mit 200 ml Wasser gefolgt von 100 ml Portionen von 5, 10, 15 ... 30% Acetonitril-Wasser. Die Gefriertrocknung der gewünschten Fraktionen ergab den p-Nitrobenzylester als gelber Feststoff (930 mg). Dieser wurde in eine Druckflasche transferiert, " welche 25 ml Äther, 25 ml THF und 25 ml Phosphatpuffer (hergestellt durch Auflösung von 1,36 g Kaliumdihydrogenphosphat [0,01 Mol] in 100 ml Wasser und Einstellen des pH auf 7,4 durch Zugabe von 45-%iger wässeriger KOH) und 900 mg 10% Palladium auf Kohle enthielt. Die Hydrierung wurde unter einem Druck von 2,72 MPa während einer Stunde durchgeführt und anschliessend wurde die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen (2x5 ml). Die vereinigten wässerigen Phasen wurden filtriert und unter einem Hochvakuum konzentriert. Die zurückbleibende Lösung wurde auf einer Umkehrphasensäule (35 x 120 mm) unter Elution mit Wasser chromatographiert. Die carbapenemhaltigen Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei 1,21 g eines schwach grünlichen Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde dann durch Hochdruckflüssigchromatographie gereinigt (10 x 30 mm „Water microbondapack" C-18 Säule, H20 als Elutionsmittel), wobei das reine Titelprodukt erhalten wurde, 480 mg (41%).
'HNMR (DjO) 5:1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,11 (2H, d, J= 9 Hz), 3,37 (1H, q, J=3,0, 6,1 Hz), 4,02 (2H, m), 5,18 (2H, s), 8,53 (1H, s).
IR (Nujol) 1750 cm-'.
UV (Phosphat Puffer, pH 7,4) ^max 205 nm (s=7,810).
Beispiel 19
3-[5-( 1,4-Dimethyl-l ,2,4-triazolium)methylthio ]-6a-[ 1-(R )-hydro-xyethylJ-7-oxo-I-azabicyclo[3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat
A. I-Methyl-S-Acetylthiomethyl-1,2,4-triazol -N PS e) HsCl/NEt r\
-V
b) CH3ÇSB/N£:3
B. 3-[5-f 1,4-Dimethyl-l,2,4-triazolium)methylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
0,46 ml Methansulfonylchlorid (6,0 Millimol) wurden tropfenweise zu einer eisgekühlten gerührten Lösung von 565 mg 1-Methyl-5-hydroxymethyl-l,2,4-triazol (5,0 Millimol) (hergestellt gemäss R.G. Jones and C. Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 1938) und 0,91 ml Triethylamin (6,5 Millimol) in 5 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 20 Min. wurden zusätzlich 1,05 ml Triethylamin gefolgt durch 0,53 ml Thioessigsäure (7,5 Millimol) gegeben und das Rühren wurde während 45 Min. fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit Methylenchlorid (3x5 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Die Säulenchromatographie auf Silikagel ergab reines l-Methyl-5-acetylthiomethyl-l,2,4-triazol (570 mg) als gelbes Öl. (Zusätzlich wurde eine unreine Fraktion (200 mg) rechromatographiert (preparative Dünnschichtchromatographie auf Silikagel), wobei weitere 100 mg des reinen Materials erhalten wurden (totale Ausbeute: 85%).)
»HNMR (CDCLj) 8: 2,38 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,25 (3H, s), 7,80 (lH,s).
r\-r y
&) MeOTf b) HaOH
o Jjf n d) K2/?d-C
oé> tot.)
C02?NB
1,20 ml Methyl-trifluormethansulfonat (10,7 Millimol) wurden tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 730 mg l-Methyl-5-is Acetylthiomethyl-l,2,4-triazol (4,27 Millimol) in 7 ml Methylenchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden langsam auf Zimmertemperatur erwärmt und anschliessend wurde sie konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde mit Äther zerrieben, wobei rohes l,4-Dimethyl-5-acetylthiomethyl-l,2,4-triazolium-20 trifluormethansulfonat (1,46 g) erhalten wurde, das direkt weiter verwendet wurde.
Eine Lösung von 512 mg Natriumhydroxid (12,8 Millimol) in 5 ml Wasser wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 1,45 g des Tri-azoliumsalzes (4,35 Millimol) in 5 ml Wasser gegeben. Nach 45 Min. 25 wurde diese mit Wasser auf 25 ml verdünnt und der pH wurde auf 7,6 mit festem Kaliumdihydrogenphosphat eingestellt. Die Lösung wurde dann zu einer eisgekühlten gerührten Lösung von 2,00 g Enolphosphat (3,45 Millimol) in 25 ml THF gegeben. Nach 30 Min. wurde die Reaktionsmischung in eine Druckflasche, welche 40 ml 30 Äther und 2,0 g 10% Palladium auf Kohle enthielt, gegeben. Dieses wurde unter einem Druck von 3 MPa während 1,2 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 25 ml Äther verdünnt und filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen (2x5 ml). Die vereinigten wässerigen Phasen wurden mit 35 Äther (3 x 25 ml) gewaschen und dann unter Vakuum konzentriert. Eine Säulenchromatographie (Umkehrphasen, 45 x 120 mm, Wasser als Elutionsmittel), gefolgt durch eine Gefriertrocknung der carbapenemhaltigen Fraktionen, ergab 650 mg des rohen Materials. Dieses wurde rechromatographiert, wobei das reine Titelprodukt 40 (450 mg, 39%) erhalten wurde.
'HNMR (D20) 5:1,24 (3H, d, J=6,4Hz), 3,19 (2H, q, J=2,6, 9,2 Hz), 3,45 (1H, q, J=2,8,6,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,09-4,36 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=2k8 Hz), 8,71 (1H, s).
IR (Nujol) 1755 cm-1.
45 UV (Phosphat Puffer, pH 7,4) Àmax 294 nm (e=8,202); T* (Phosphat Puffer, pH 7,4, M=0,067, T=37° C) 9,1 h.
Beispiel 20
(l'R,5R,6S) 3-[(l,3-Dimethyl-5-tetrazolium)-methylthio]-6-( 1-50 hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat ce
ço y
4-
CE
"-H'
I
CH
3
A. 5-Carbethoxy-2-Methyltetrazol und 5-Carbethoxy-l-Methyltetra-zol
« V CK-H,
\V—CC^Et
1 >
\
-K2 N-" O
II W + | V_c;
\x.
,cv2sc<
la. Methylierung mit Diazomethan
Eine Lösung von 9,17 g 5-Carbethoxytetrazol (0,064 Millimol) (erhalten nach D. Moderhack, Chem. Ber., 198, 887 [1975]) in 80 ml
656130
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Ethylether (eine Mischung von Ethanol und Äther ergab das gleiche Verhältnis der Isomeren) wurde auf 0° C gekühlt und tropfenweise (15 Min.) mit einer Lösung von 3 g Diazomethan (0,071 Millimol) in 200 ml Äther behandelt. Die schwach gelbe Lösung wurde während 30 Minuten gerührt und der Überschuss an Diazomethan wurde durch Zugabe von I ml Essigsäure zerstört. Die Abdampfung des Lösungsmittels und die Destillation des Rückstandes ergab ein klares Öl: Sdp 95-100' C/67 Pa; 9,64 g (96%). 'Hmr zeigte eine Mischung von 1-Methyl und 2-Methyl Isomeren in einem Verhältnis von 6:4 an. Die Trennung der beiden Isomeren konnte weder durch Destillation noch durch Hochdruckflüssigchromatographie durchgeführt werden.
ir (Film) vmax: 1740 cm-1 (C=0 des Esters).
1 Hmr (CDC13) 5: 1,53 (3H, zwei Überlappungen t, J=7,0, CH2CH3), 4,46 und 4,53 (3H, 2S, CH3 des 1-Methyl und 2-Methyl-tetrazols, Verhältnis 6:4. Das Methyl des 2-Isomers ist im zweiten Feld und liegt in kleinerer Menge vor), 4,5 ppm (2H, zwei Überlappungen q, CH2CH3).
1 b. 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol
N""*.
Ji V-CO„2t lî^K
+ 1
ch.
>
ce.
iT 2 130*C
o mit 10 ml Salzsole gewaschen und schliesslich mit trockenem Natriumsulfat getrocknet. Die Konzentration der Lösung und die Destillation des Rückstandes unter dem Vakuum ergab 1,83 g (33%) eines klaren Öls. 'Hmr dieses Materials zeigte, dass das Produkt 5-5 Hydroxymethyl-2-methyltetrazol war.
2. Durch Reduktion von 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol
Zu einer Lösung von 0,139 g 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol (0,89 Millimol, erhalten durch Isomerisierung der Mischung der 10 Ester mit Methyliodid) in 1 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 10° C wurden 0,019 g fester Lithiumborhydrid (0,87 Millimol) gegeben. Die Mischung wurde langsam auf Zimmertemperatur erwärmt und während 4 Stunden gerührt. Der Überschuss an Borhydrid wurde durch sorgfältige Zugabe von 6-Normaler-Salzsäure bei 0° C (pH 7) is zerstört. Die Lösung wurde abgedampft und der Rückstand wurde in 25 ml Dichlormethan aufgelöst und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung als klares Öl : 0,092 g (91 %) ; SDP 90-120° C/667 Pa, unter Zersetzung.
20 ir (Film) vmax: 3350 cm-1 (breit, OH).
'Hmr (CDC13) 8: 4,4 (2H, s, CH3-2), 4,93 (2H, s, CH2-5).
COjSt.
Eine Mischung von 5-Carbethoxy~2-methyltetrazol und 5-Carb-ethoxy-l-methyltetrazol (0,252 g, 1,61 Millimol, Verhältnis der beiden Isomeren 1:1) in 0,5 ml Iodmethan wurde in einem Glasrohr eingeschmolzen und auf 100° C während 15 h und auf 130° C während 6 h erwärmt.
Die Destillation der Reaktionsmischung ergab die Titelverbindung als leicht gelbes Öl: 0,139 g (55%); Sdp 95-100° C/67 Pa (Luftbad Temperatur).
ir (Film) vmax: 1749 cm-1 (C=0 des Esters).
'Hmr (CDC13) 8:1,46 (3H, t, J=7,0, CH3CH2), 4,53 (3H, s, CH3-2), 4,5 (2H, q, J=7,0, CH2CH3).
2. Methylierung mit Dimethylsulfat
Eine Lösung von 1,42 g 5-Carbethoxytetrazol (0,01 Mol) in 20 ml trockenem Aceton wurde mit 1,38 g wasserfreiem Kaliumcar-bonat (0,01 Mol) und 1,26 g Dimethylsulfat (0,01 Mol) behandelt. Die Mischung wurde während 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Carbonat wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 30 ml Dichlormethan verdünnt, mit 10 ml Natriumbicarbonat, 10 ml Salzsole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Abdampfung des Lösungsmittels und die Destillation unter Vakuum ergab ein klares Öl: 1,45 g (93%). Sdp. 85-110° C/67 Pa. 'Hmr bestätigte die Gegenwart beider Isomeren in einem Verhältnis 1:1.
B. 5-Hydroxymethyl-2-methyltetrazol
CE3-îf
CO^z + liBK<
r .
3
s2ok
C. 5-Acetylmercaptomethyl-2-methyltetrazol
25
Vf
I
H
h":
OH.
1) MsCl, £t3N
2) CH3COSK
CHi l ^
-N
:h2sac or.
30 Zu einer Lösung von 1,83 g 5-Hydroxymethyl-2-methyltetrazol (11,7 Millimol) in 25 ml trockenem Dichlormethan wurden bei 0° C 1,47 g Methansulfonylchlorid (12,9 Millimol), gefolgt von 1,30 g Triethylamin (12,9 Millimol) tropfenweise während 5 Min. zugegeben. Die Mischung wurde während 1 Stunde bei 0° C gerührt und 3S dann mit einer Lösung von 1,60 g Kaliumthioacetat (14,0 Millimol) in 10 ml trockenem N,N-Dimethylfonpamid behandelt. Das resultierende Gel wurde bei 0° C während 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, mit 20 ml Salzsole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat ge-40 trocknet. Die Abdampfung des Lösungsmittels unter dem Vakuum und die Chromatographie des resultierenden Öles über Silikagel (2 x 15 cm eluiert mit Dichlormethan und Dichlormethan-Aceton 5%) ergab die Titelverbindung als klares Öl: 1,31 g (65%).
ir (Film) vmM: 1696 cm-1 (C=0 des Thioesters). 45 'Hmr (CDC13) 8:2,43 (3H, s, SAc), 4,36 (3H, s, 2-CH3), 4,38 ppm (2H, s, 5-CH2).
D. 5-Mercaptomethyl-l,3-dimethyltetrazolium-trifluormethan-sulfo-nat
50 jjss»
CH.
/-
\ CR,SO,CS,
" -CS„SAc ^ ^
Na OH
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1. Durch Reduktion der Mischung von Estern
Eine Mischung von 5-Carbethoxy-l-methyltetrazol und 5-Carb-ethoxy-2-methyltetrazol (Verhältnis 6:4) (7,60 g, 0,049 Mol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf 0° C gekühlt und mit 1,06 g Lithiumborhydrid (0,049 Millimol) behandelt, welches in kleinen Portionen während 15 Min. zugegeben wurde. Die Mischung wurde auf 10° C während 30 weiteren Min. gehalten und dann während 4 Std. bei 20° C gerührt. Die Mischung wurde auf 0° C gekühlt und der Überschuss an Hydrid wurde vorsichtig durch Zugabe von 6-Normaler-Salzsäure zerstört (der pH-Wert betrug 7, nachdem kein Gas mehr entwich). Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und das verbleibende Öl wurde mit 200 ml Dichlormethan verdünnt,
CH. «
©
CH2SH
Eine Lösung von 0,400 g 5-Acetylthiomethyl-2-methyltetrazol (2,32 Millimol) in 3 ml trockenem Dichlormethan wurde mit 0,76 g 60 Methyltriflat (4,64 Millimol) behandelt und bei 22° C während 16 Stunden gerührt. Die Abdampfung des Lösungsmittels unter Vakuum ergab ein rotes Öl. Dieses Salz wurde in 5 ml kaltem sauerstofffreiem Wasser aufgelöst und mit 0,8 ml 4-Molarem-Natriumhy-droxid (3,2 Millimol) behandelt. Die Mischung wurde während 65 40 Min. bei 0 C behandelt, mit 7 ml Wasser verdünnt und der pH würde durch gesättigte KH2P04-Lösung auf 7,3 eingestellt. Die klare erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff aufbewahrt und unmittelbar für den folgenden Schritt verwendet.
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656 130
E. (l'R,5R,6S) 3-[( 1,3-Dimethyl-5-tetrazolium)-methylthio]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat OH
• Ì5^
\ CO .PIE 3
In einem 2 1 Reaktionsgefass, ausgerüstet mit einem Magnetrüh-rer, einer Vigreaux-Kolonne zur Destillation, einem Heizpilz und einer N2-Zufuhr, wurden 4,0 Mol (432 ml) Methyl-acetoacetat und 8,0 Mol (464,6 g) Allylalkohol gegeben. Die Reaktionsmischung 5 wurde während 12 Std. bei 92° C destilliert. Es wurden 136 ml (2,0 Mol) Allylalkohol zugegeben und die Mischung wurde für 23 Std. destilliert. Dann wurden 136 ml (2,0 Mol) Allylalkohol zugegeben und die Mischung wurde während 16 Std. destilliert. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend unter Vakuum destilliert io und das Produkt wurde bei einer Temperatur von 105-110aC/4,67 kPa erhalten. Es wurden 414 g des Allylacetoacetats erhalten (73% Ausbeute).
Eine Lösung von 0,915 g des Enolphosphates (1,58 Millimol) in 8 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0° C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 5-Mercaptomethyl-l,3-dimethyltetrazolium-trifluormethansulfonat (2,32 Millimol) hergestellt wie oben angegeben während 20 Min. Der pH der Reaktionsmischung wurde auf 6,5 stabil gehalten während der Zugabe. Nach 20 weiteren Min. wurde der pH der Lösung mit gesättigtem Natriumbicarbonat auf 7,0 eingestellt. Die Mischung wurde in eine Hydrierungsflasche übergeführt, mit 10 ml THF, 20 ml Äther und 20 g Eis verdünnt. Das Carbapenem wurde über 10% Palladium auf Aktivkohle unter einem Druck von 3 MPa hydriert, während die Temperatur während 90 Minuten langsam auf 22° C erhöht wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit 5 ml kaltem Wasser und 20 ml Äther gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit 20 ml Äther gewaschen und während 20 Min. unter einem Vakuum behandelt, um Spuren von organischen Lösungsmitteln zu entfernen. Die Chromatographie auf „PrePak" 500-C/18, wobei mit Wasser eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als weisses Pulver nach Gefriertrocknung 0,266 g (49%); [ag + 13°
(c 1,04, H20).
UV(H20, pH 7,4) X,
ir (KBr) vmax: 1755 (C=
C=O des Carboxylat).
'Hmr (D20) 5: 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 3,0-3,3 (2H, m, H-4), 3,42 (1H, dd, J=5,8, J=2,9, H-6), 4-4,2 (2H, m, H-5 und CHjCHOH), 4,34 und 4,57 (2 x 3H, 2S, CH3-1 und 3 des Tetrazol), 4,49 und 4,51 (2H, 2s, CH2S).
Das Produkt hat ein Halbwertszeit von 10,5 h bei 37° C (c von 10~4 M in pH 7,4-Phosphat-Puffer).
Beispiel 21
Alternatives Verfahren zur Herstellung von 3-(N-Methylpyridin-2-yl-
methylthio)-6a-[l'(R)-hydröxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-
hept-2-en-2-carboxylat x: 294 nm (e7,500).
=0 des ß-Lactam), 1600 cm-' (breit,
A.
COjCBJ
Zu einer Lösung von 226,5 g des Allylacetoacetats (1,594 Mol) in 3 1 Acetonitril und 243,4 ml Triethylamin (1,753 Mol) wurden 20 345,3 ml p-Toluolsulfonylazid (1,753 Mol) zugegeben, während einer Stunde, während die Temperatur durch ein Kühlbad auf ca. 20° C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde gelb. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre während 18 Std. gerührt. Die Mischung wurde 25 auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde in 2,61 Diethylether und 1-Molarer-wässeriger KOH (800 ml) aufgelöst. Die organische Phase wurde 5mal mit 500 ml 1-molarer KOH und einmal mit 400 ml Salzsole gewaschen. Nach der Trocknung über Magnesiumsulfat unter Konzentration in einem Rotationsver-30 dampfer (Temperatur <30° C) wurden 260,2 g (97%) des Titelproduktes erhalten.
Zu einer gerührten Suspension von 203 g Allyl-diazetoacetat (1,195 Mol) in 2 1 Methylenchlorid und 199 ml (1,434 Mol) Triethylamin wurden bei 5° C 302 ml (1,315 Mol) t-Butyldimethylsilyl-triflat 40 während einer Zeitspanne von 45 Min. zugegeben. Die Mischung wurde während einer Stunde bei 5° C gerührt und dann eine weitere Stunde ohne Kühlung. Die Reaktionsmischung wurde 4mal mit 500 ml H20 und dann einmal mit 500 ml Salzsole gewaschen. Sie wurde über Natriumsulfat getrocknet und auf 344 g eines orangefar-45 benen Öls konzentriert. Dieses Öl wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
W
d^~
Zu einer Mischung von ( 1 'R,3R,4R)-3-(l'-Tert-butyIdimethylsi-60 lyloxyethyl)-4-acetoxy-azetidin-2-on (28,7 g, 0,1 Mol) und 6,8 g frisch geschmolzenem ZnCl2 (0,05 Mol) in 700 ml trockenem Methylenchlorid wurde tropfenweise eine Lösung von 33,84 g Allyl-2-diazo-3-tert-butyldimethylsilyloxy-3-butenoat (0,12 Mol) in 50 ml Methylenchlorid während 5 Std. zugegeben. Die Mischung wurde 65 während 2 Std. bei Zimmertemperatur gerührt, als die TLC (Dünnschichtchromatographie) eine kleine Menge von verbliebenem Ausgangsmaterial nachwies. Eine zusätzliche Menge von 4,23 g Allyl-2-diazo-3-tert-butyldimethylsilyloxy-3-butenoat (0,015 Mol) in 10 ml
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56
Methylenchlorid wurde während einer Periode von einer Stunde zugegeben und das Rühren wurde bei Zimmertemperatur 10 Std. fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 750 ml Ethylacetat verdünnt, gewaschen (2 x 300 ml gesättigte NaHC03, 300 ml Salzsole), getrocknet über Magnesiumsulfat und eingedampft, wobei 62,5 g eines dunkelorangen Öls erhalten wurden, welches in 500 ml Methanol aufgelöst wurde und mit 1-normaler-wässeriger Salzsäure (110 ml) behandelt wurde. Die erhaltene Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 2 Std. gerührt und anschliessend wurden 10 ml 1-normale-Salzsäure zugegeben, gefolgt durch weiteres Rühren während 2 Std. Die Reaktionsmischung wurde auf das halbe Volumen konzentriert und in eine Mischung von Ethylacetat (800 ml) und Wasser (800 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 800 ml gewaschen und die vereinigten wässerigen Extrakte wurden mit 400 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzsole gewaschen (2 x 400 ml), mit Magnesiumsulfat getrocknet und auf 32 g eines dunkelorange-roten Öls konzentriert. „Flash"-Chromatographie ergab 9,33 g (33% Ausbeute) der Titelverbindung als goldgelbes Öl, welches zu einem schwach gelben Feststoff verfestigt wurde.
'H-nmr (CDC13) 8: 6,20-5,72 (m, 2H), 5,48-5,21 (m, 2H), 4,74 (dt, J=5,8, J'= 1,2 Hz, 2H), 4,30-3,88 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,89 (dd, J=7,3, J'=2,l, lH),2,18(s, 1H), 1,32 (d, J = 6,2, 3H).
E. CSi-
co:
NE
OH
Eine Mischung von a-Diazoester hergestellt im Schritt D oben (9,2 g, 32,7 Millimol) und Rhodiumacetat [Rh2(0Ac)4] in Benzol (1 Ì) wurde während einer Stunde rückflussiert. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und durch „Celite" filtriert. Das „Celite" wurde mit 100 ml heissem Benzol gewaschen. Die Konzentration des Filtrâtes ergab 8,08 g (97% Ausbeute) des Titelproduktes als schwach brauner kristalliner Feststoff.
1 H-nmr (CDC13) 8: 6,15-5,68 (m, 1H), 5,45-5,18 (m, 2H), 4,71-4,60 (m, 2H), 4,40-4,05 (m, 2H), 3,17 (dd, J=7,l, J'=2,0, 1H), 2,95 (dd, J=6,9, J'= 18,9,1H), 2,42 (dd, J=7,6, J'= 18,8, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,39 (d, J=6,3, 3H).
OH
F.
co:
OH
'CO;
Zu einer Lösung von 7,5 g des Ketoesters, hergestellt in Schritt E
(0,03 Mol) wurden bei 0 *C unter ein N2-Atmosphäre 6,08 ml Diiso-propylamin (0,035 Mol) gefolgt von Diphenylphosphorylchlorid zugegeben. Nach 15 Min. zeigte die Dünnschichtchromatographie kein verbleibendes Ausgangsmaterial mehr. Zur Reaktionsmischung wurden dann 6,26 ml Diisopropylamin (0,036 Mol) und eine Lösung von 4,5 g frisch destilliertem 2-Mercaptomethylpyridin (0,036 Mol) in 5 ml Acetonitril zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei 0° C wurde die Mischung in 1 1 Ethylacetat gegossen, mit Wasser gewaschen (2 x 150 ml), gesättigtem NaHC03 (150 ml), H20 (150 ml) und Salzsole (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dunklen orangegelben
Gummi konzentriert. „Flash"-Chromatographie ergab als Produkt ein goldgelbes Öl. Das Produkt wurde in Diethylether aufgelöst und auf 0 C abgekühlt. Die Filtration ergab 4,8 g (44% Ausbeute) des gereinigten Titelproduktes als cremefarbene Kristalle.
'H-nmr (CDClj) 8: 8,6-8,4 (m, 1H), 7,85-7,15 (m, 3H), 6,20-5,74 (m, 1H), 5,54-5,15 (m, 2H), 4,80-4,66 (m, 2H), 4,29-4,03 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,69-2,85 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 1,32 (d, J=6,2, 3H).
OH
G.
OE
Zu einer Lösung von 1,79 g des Allylesters hergestellt in Schritt F (4,97 Millimol), 175 mgTetrakistriphenylphosphinpalladium (0,15 Millimol) und 175 mg Triphenylphosphin (0,67 Millimol) in 25 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von 1,085 g Kalium-2-ethyl-hexanoat (5,96 Millimol) in 12 ml Ethylacetat zugegeben.
Nach Rühren bei Zimmertemperatur während einer Stunde zeigte die Dünnschichtchromatographie nur noch Spuren von Ausgangsmaterial. Die Reaktionsmischung wurde mit wasserfreiem Diethylät-her (150 ml) verdünnt und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat und anschliessend mit Äther gewaschen, wobei ein leicht brauner Feststoff entstand. Dieser Feststoff wurde in 10 ml Wasser gelöst und durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wobei 1,85 g des Titelproduktes als cremefarbener Feststoff entstanden. Dieses Material wurde weiter durch Ausschlämmen in Aceton gereinigt, wobei 1,47 g (42%) der reinen Titelverbindung erhalten wurden.
'H-nmr (D20) 8: 8,45-8,36 (m, 1H), 7,92-7,22 (m, 3H), 4,78-3,91 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,34-2,71 (m, 3H), 1,19 (d, J=6,4, 3H).
H,
OH
CO,
27,6 mg Toluolsulfonsäure (0,16 Millimol) wurden zu einer gekühlten (0°C) Suspension von 53,8 mg Kalium-6-hydroxyethyl-2-(2-pyridylmethylthio)-carbapenem-3-carboxylat (0,15 Millimol) gegeben. Die Mischung wurde während 20 Min. bei 0° C gerührt und anschliessend mit 0,02 ml Methyl-triflat behandelt. Nach Rühren bei 0° C während 60 Min. wurde LA-l-Harz zugegeben, gefolgt durch 6 ml Hexan. Die Mischung wurde mit Wasser extrahiert (4 x 0,5 ml) und die vereinigten wässerigen Phasen wurden durch Umkehrpha-sen-Hochdruckflüssigchromatographie gereinigt, wobei 10 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
Beispiel 22
Herstellung von 3-(N-Methylpyridin-2-yl-methylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-a:a6icyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat nach dem „Eintopf"-Verfahren
OH.
CK,
CO.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
656 130
1) Na0K/H,0 ÇK3
2 n c\ | J
O*, 1 h. Tf^
yj EH
2) KH2?04
4
57
C02?N3
©1
CF,SO © CH3 3 3
SAc ch3cn
O'' C, 45 min.
CH,
NaOH
HjO, O C, 1 h.
r> T"3 CF.SO.® 15
U U. — ■» J
© 1 J ß »
H2 Pd-C 10% 5"C,2h.
OH
A
30
O
0?(Opf).
C02?N3
A. Herstellung von Enol-phosphat (2) OH OH
Eine eisgekühlte Lösung von 3 g Keton 1 (8,62 Millimol) in 30 ml Acetonitril wurde mit Ethyl-diisopropylamin (9 Millimol, 1,04 eq, 1,57 ml) (Zugabezeit ca. 2 Min.) und Chlordiphenylphos-phat (9 Millimol, 1,04 eq, 1,87 ml) (Zugabezeit ca. 2 Min.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde während 45 Min. gerührt und die Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat, Silikagel) zeigte das Verschwinden des Ketons 1 an. Die Lösung wurde mit 60 ml Ethylacetat verdünnt, mit kaltem Wasser (2 x 50 ml) und Salzsole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert (Badtemperatur unter 20' C), wobei ein Schaum erhalten wurde, welcher als solcher verwendet wurde.
Eine eisgekühlte Lösung von 3,31 g Thioacetat 3 (10 Millimol) in Wasser, welches während 5 Min. mit Stickstoff durchströmt wurde, wurde tropfenweise (ca. 5 Min.) mit einer gekühlten Lösung von 0,7 g Natriumhydroxid (1,75 eq, 17,5 Millimol) in 8 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde gelb. Nach 75 Min. wurde der pH auf 7,4 eingestellt, mit gesättigter wässeriger Lösung von KH2P04. Die Reaktionsmischung wurde mit 15 ml Wasser verdünnt. Diese wässerige Lösung von Thiol 4 (50 ml, 0,2 Millimol/ml) wurde als solche verwendet.
C. Kupplung
A_
TKr-H20 '
pH 6.5-7.5 0", Ì h.
^ CH. %!<
CO-.PNE
Eine eisgekühlte Lösung von 2 (roh, hergestellt in A, 8,62 Millimol) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit wässeriger Lösung von Thiol 4, hergestellt in B (5 ml Lösung alle 5 Min.) behandelt. Während des Verlaufes der Reaktion wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung auf etwa 6,5 bis 7,5 gehalten (vorzugsweise 7 durch Zugabe von gekühlter 2-normaler Natriumhydroxidlösung). Der Reaktion folgte eine Dünnschichtchromatographie (a) Silikagel, Ethylacetat; (b) Umkehrphase „Analtech" RPSF, CH3CN— pH 7-Puffer (4:6).
Am Schluss wurden 1,15 eq Thiol verwendet (50 ml der Lösung). Die Reaktion war nach einer Stunde bei 0 C beendet und die Mi-45 schung wurde als solche für die Hydrierung verwendet, nachdem der pH auf 7 eingestellt wurde.
D. Hydrierung
Die Reaktionsmischung, welche 5 (hergestellt in C) enthielt, 65 wurde in eine Parr-Flasche mit 10 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Phosphat-Puffer (pH 7, 0,1 Molar), 75 ml Äther und 5 g.Pd-C 10% transferiert und bei einem Druck von 3 MPa bei 3-10° C während 2 Std. hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, mit Wasser (3 x
OH
A
656130
58
10 ml) gewaschen und der pH-Wert wurde sorgfältig mit kaller 2-normaler Natronlauge auf 6,2 eingestellt. Es wurde Äther zugegeben und die wässerige Phase wurde abgetrennt und nochmals mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wurde von organischem Lösungsmittel gereinigt unter Vakuum und dann auf einer „Bondapak" C-18-Säule (100 g, 4,5 x 13 cm) gereinigt, mit kaltem destilliertem Wasser. Die schwach gelben Fraktionen, welche das Produkt enthielten (nachgewiesen durch UV und Dünnschichtchromatogra-phie), wurden gefriergetrocknet, wobei 1,46 g (50% Ausbeute, berechnet bezogen auf das bicyclische Keton) von 6 als gelbes Pulver. *.293, s=9000, X271, e= 11064.
Beispiel 23
Herstellung von (5R,6S)-3-[[( 1,3-dimethylpyridinium-4-yl)methyl]-thio]-6-[ l-(R)-hydroxyethylJ-7-oxo-J-azabicyclo[3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat (23A )
und
(4R,5R,6S)-3-[[( 1,3-dimethylpyridinium-4-yl)methyl]thio ]-6-[ 1-( R)-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-I-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (23B)
OH R
CH | 3
Ol©
'CH,
CO.
23A R = H
23B R = CH3 A. Herstellung von 4-Hydroxymethyl-3-methylpyridin
CHOH
CH
CH
CH
Es wurde das allgemeine Verfahren von Boekelheide1 für die Verwendung von Hydroxymethylpyridinen verwendet. Demzufolge wurde eine Lösung von frisch destilliertem 3,4-Lutidin (46,0 g, 0,43 mol) in 1.20 ml Eisessig auf 0" C gekühlt und dann tropfenweise mit 64 ml 30% H202 versetzt. Die erhaltene Lösung wurde während 3 h auf 75" C (Ölbadtemperatur) erwärmt. Dann wurden weitere 20 ml 30% H202 zugesetzt und das Erwärmen wurde während 18 h fortgesetzt. Schliesslich wurden wiederum 20 ml 30% H202 zugesetzt und die Reaktion wurde während weiteren 3 h bei 75e1 C fortgesetzt. Die Lösung wurde dann unter einem Wasserstrahl-Vakuum auf 100 ml konzentriert, anschliessend wurden 50 ml HzO zugegeben und die Mischung wurde auf das halbe Volumen konzentriert. Die resultierende Mischung wurde abgekühlt (0-5'' C) und basisch gemacht, dass der pH-Wert 10 betrug, unter Verwendung von kalter 40%iger wässeriger NaOH. Die Mischung wurde dann mit CH2C12 (5 x ) extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet (Na2C03 und Na2S04) und auf einem Roto-vap konzentriert, wobei eine gelbe Lösung erhalten wurde. Die Verdünnung dieser Lösung mit Hexan ergab einen weissen Feststoff, welcher durch Filtration gesammelt wurde, und im Vakuum getrocknet 3,4-Lutidin-N-oxid (48,0 g, 83%) als gebrochen weisser Feststoff ergab.
•Das N-oxid wurde tropfenweise zu 60 ml Essigsäureanhydrid gegeben und die resultierende dunkelorange Lösung wurde erwärmt (Wasserbad) bei 90° C während 1 h. Der Überschuss an Essigsäureanhydrid wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert und das bei 90-120° C/13 Pa (0,1 Torr) siedende Material (39,0 g) wurde gesammelt. Die Chromatographie dieses Öles (Silicagel/Ethylace-tat:Petrolether, 2:3) ergab reines 4-Acetoxymethyl-3-methylpyridin (19,0 g, 30%) als Öl.
IR (rein) 1745 cm"1.
Das Acetat wurde dann in 100 ml 10% wässeriger HCl aufgenommen und während I h unter Rückfluss erwärmt. Die resultierende Lösung wurde auf 0 C abgekühlt, mit festem K2C03 basisch gemacht und dann mit CH2C12 (3 x 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde gewaschen (Salzlösung), getrocknet (Na2S04) und eingedampft, wobei 11,0 g eines gebrochen weissen Feststoffes erhalten wurden, F. 70-72" C. Dieser Feststoff wurde mit kaltem Ether zerrieben, wobei reines 4-Hydroxymethyl-3-methylpyridin (9,5 g, 67%) als weisser Feststoff erhalten wurde, F. 77-80" C (Lit.2 F. 81 -82 C).
'HNMR (CDC13) 5: 8,27, 7,41 (ABq, J=5 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 5,63 (br s, -OH), 4,67 (s, CH2), 2,20 (s, CH3).
ir (Nujol) 3170 cm"1.
' V. Boekelheide, W.J. Linn, JACS, 76, 1286 (1954). 2 W.L.F. Armarego, B.A. Milloy, S.C. Sharma, JCS, 2485 (1972).
B. Herstellung von 4-(Acetylthiomethyl)-3-methylpyridin
CH.
CH.OH
•CH.
Zu einer eisgekühlten, mechanisch gerührten Lösung von Tri-phenylphosphin (17,04 g, 0,065 mol) in 250 ml trockenem THF wurde tropfenweise Diisopropyl-azodicarboxylat (12,8 ml, 0,065 mol) zugegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde bei 0° C während 1 h gerührt. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Hydroxymethyl-3-methylpyridin (4,0 g, 0,0325 mol) in 100 ml trockenem THF zugegeben, gefolgt durch frisch destillierte Thiolessigsäure (4,64 ml, 0,065 mol). Die resultierende Mischung wurde während 1 h bei 0° C gerührt und dann während 1 h bei Zimmertemperatur, wobei eine orange Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde konzentriert (Rotationsverdampfer) und dann mit Pe-trolether verdünnt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde abgedampft, wobei ein oranges Öl erhalten wurde. Die Chromatographie (Silicagel/Hexan, dann 10% -»50% Ethylace-tat/Hexan) dieses Öles ergab 7,0 g eines Öles, welches destilliert wurde (Kugelrohr) und das reine Produkt ergab (6,0 g, 100%) als gelbes Öl, K. (Luftbadtemperatur) 95-100 0 C/13 Pa (0,1 Torr).
»HNMR (CDCI3) 5: 8,40, 7,20 (ABq, J=5 Hz, 2H), 8,37 (s, IH), 4,08 (s, CH2), 2,35 (s, CH3), 2,32 (s, CH3).
ir (rein) 1695 cm"1.
C. Herstellung von 4-(Acetylthiomethyl)-! J3-dimethylpyridinium-triflat
CH.
CH.
3
CH,
Zu einer eiskalten Lösung von Thioacetat (2,95 g, 0,016 mol) in 10 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise Methyltrifluormethan-sulfonat (4,60 ml, 0,04 mol) zugegeben und die Mischung wurde bei 0e C und N2 während 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann bis zur Trockenheit eingedampft und der Rückstand wurde mit Ether zerrieben. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei das Produkt (4,0 g, 72%) als weisser Feststoff erhalten wurde.
'HNMR (CDCI3) 5: 8,72 (s, 1H), 8,58, 7,87 (ABq, J=6 Hz, 2H), 4,39 (s, N-CH3), 4,17 (s, CH2), 2,53 (s, CH3), 2,36 (s, CH3). ir (rein) 1700 cm"1.
'D. Herstellung von (5R,6S)-3-[[(I,3-Dimethylpyridinium-4-yl)meriniJ thio 7-6-/l-(R )-hydroxyethylJ-7-oxo-I-azabicyclo-[3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
59
656130
Cr3S 3
CO^NB
3} H2. Pd/C
Zu einer eiskalten Lösung von NaOH (0,324 g, 0,008 mol) in 10 ml H20, in welche N2 eingeleitet wurde, wurde Thioacetat (1,4 g, 0,004 mol) zugegeben und die Mischung wurde bei 0° C und unter N2 während 1 h gerührt. Nach Einstellung des pH-Wertes auf 7,2-7,3, unter Verwendung von 10%iger wässeriger Kalliumdihydrogen-phosphatlösung, wurde die erhaltene Lösung tropfenweise in eine eiskalte Lösung des Enolphosphates"(l,45 g, 0,0025 mol) in 20 ml THF gegeben. Die Mischung wurde während 1 h bei 0° C gerührt und dann in eine Druckflasche gegeben. Zu dieser Mischung wurden 20 ml Ether, 25 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH-Wert 7,4) und 1,4 g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle zugegeben. Die Mischung wurde dann bei einem Druck von 31,0 kPa (45 psi) während 1 h hydriert. . Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtermaterial wurde mit zusätzlichem Ether und Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4 gewaschen. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und die verbleibenden Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die erhaltene wässerige Lösung "wurde auf eine Umkehrphasensäule (C18 BondaPak) gegeben, welche mit Wasser und dann mit 10% Acetonitril/Wasser eluiert wurde. Die Gefriertrocknung der relevanten Fraktion ergab 0,9 g eines orangen Feststoffes. Dieses Material wurde rechromatographiert unter Verwendung von Wasser und dann 2% Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel. Die Lyophilisation ergab reines 23A (0,25 g, 57%) als gelber Feststoff.
»HNMR (D20) 5: 8,55 (s, 1H), 8,53, 7,96 (ABq, J = 6,8 Hz, 2H), 4,30-3,99 (m, 2H), 4,27 (s, 5H), 3,35 (dd, Ja =2,8 Hz, J2=6,0 Hz, 1H), 3,05 (d, J=8,8 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,23 (d, J=6,3 Hz, 3H). ir (KBr) 1755, 1590 cm-1.
uv (Phosphat-Puffer, pH-Wert 7) 295 nm (s7180).
E. Herstellung von (4Rr5R,6S)-3-[[( 1,3-Dimethylpyridinium-4-yl)methyl]thio]-6-[ l-(R)-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-l-azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat o
CO-PNB
1) (POJjPCl
2)
3) H2. Pd/C
25
30
gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04) und bei Zimmertemperatur eingedampft, wobei das Enolphosphat als gebrochen weisser Schaum erhalten wurde. Dieser Schaum wurde in 20 ml THF aufgenommen, auf —30° C unter Stickstoff abgekühlt und dann mit einer wässerigen Lösung des Thiolates behandelt (wie vorher angegeben hergestellt aus 0,3 g NaOH (7,5 mmol) und 1,3 g des Thiolates (3,76 mmol) in 10 ml H20). Die Reaktionsmischung wurde bei —30° C während 30 min gerührt und dann bei 0° C während 75 min und schliesslich wurde sie in eine Druckflasche transferiert, welche 20 ml Ether, 30 ml 0,1M Phosphatpuffer (pH-Wert 7,4) und 1,5 g 10% Palladium-auf-Aktivkohle enthielt. Nach Hydrierung bei 31,0 kPa (45 psi) während 1 h wurde die Mischung durch Celite filtriert und die wässerige Phase wurde abgetrennt und im Vakuum konzentriert. Die resultierende Lösung wurde auf eine Umkehrphasensäule gegeben (C18 BondaPak), welche mit Wasser eluiert wurde. Die Gefriertrocknung der relevanten Fraktionen ergab 1,2 g eines gelben Feststoffes. Dieses Material wurde rechromatographiert (Elution mit H20 bis 4% Acetonitril/H20), wobei nach Gefriertrocknung reines 23B (0,250 g, 28%) als gelber Feststoff erhalten wurde.
»HNMR (D20) 5: 8,53 (s, 1H), 8,49, 7,81 (ABq, J=6,2 Hz, 2H), 4,38-3,98 (m, 4H), 4,27 (s, 3H), 3,49-3,18 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,16 (d, J=7,6 Hz, 3H).
ir (KBr) 1750,1595 cm-1.
uv (Phosophat-Puffer, pH-Wert 7, 292 nm (s7930).
Beispiel 24
Herstellung von (5R,6S)-3-[[( 1,2-Dimethylpyridinium-4-yl)me-thyl]thio ]-6-[ l-( R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0 Jhept-2-en-2-carboxylat (24A)
und
(4R,5R,6S)-3-[[ ( l,2-Dimethylpyridinium-4-yl)methyl]thio ]-6-[ 1-(R) -hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (24B)
OH R
24A R = H 24B R = CH3
A. Herstellung von 4-Hydroxymethyl-2-methylpyridin
Eine eiskalte Lösung des bicyclischen Ketone (0,906 g, 0,0025 mol) in 10 ml Acetonitril wurde sukzessive mit Diphenyl-chlorphosphat (0,544 ml, 0,00263 mol) Diisopropylethylamin (0,457 ml, 0,00263 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,3 mg) behandelt. Nach 50 min wurde die Reaktionsmischung mit kaltem Ethylacetat verdünnt und dann mit kaltem Wasser und Salzlösung
45
3 3
■ Zu einer Suspension von 95% Lithiumaluminiumhydrid (2,4 g, so 0,06 mol) in 150 ml wasserfreiem Ether wurde eine Lösung von Me-thyl-2-methylisonicotinat1 (14,0 g, 0,093 mol) in 50 ml wasserfreiem Ether bei — 5° C unter N2 zugegeben. Die erhaltenen Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt und dann während 2 h unter Rückfluss erwärmt. Ein weiterer Zusatz von 1,2 g 55 (0,03 mol) .Lithiumaluminiumhydrid wurde portionenweise vorgekommen und das Erwärmen unter Rückfluss wurde 1 h lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0° C abgekühlt und sukzessive mit 3,75 ml H20, 3,75 ml 15%iger wässeriger NaOH und schliesslich mit 11,25 ml HzO behandelt. Diese Suspension wurde dann filtriert und der Filterkuchen wurde mit Ether und dann mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein dunkelgelbes Öl erhalten wurde, welches mit Acetonitril aufgenommen und dann durch Silicagel filtriert wurde (Elution mit Acetonitril und dann Aceton). Dies ergab das Produkt (7,7 g, 67%) als gelbes
65 Öl.
»HNMR(CDC13) S: 8,30, 7,10 (ABq, J=5 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 5,42 (s, - OH), 4,70 (s, CH2), 2,50 (s, CH3).
10. Efimovsky, P. Rumpf, „Bull. soc. chim. Fr.", 648 (1954).
656130
B. Herstellung von 4-(A cetylthiomethyl) -2-methylpyridin
CH OH
CH
Zu einer Lösung von Triphenylphosphïn (31,4 g, 0,12mol) in 200 ml trockenem THF bei — 5° C unter N2 wurde tropfenweise Di-isopropyl-azodicarboxylat (23,6 ml, 0,12 mol) zugegeben und die Mischung wurde während 1 h bei — 5° C gerührt. Zur resultierenden Aufschlämmung wurde eine Lösung von 4-Hydroxymethyl-2-methylpyridin (7,60 g, 0,062 mol) und frisch destillierte Thioessig-säure (8,60 ml, 0,12 mol) in 40 ml trockenem THF während 10 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 30 min bei 0° C und dann während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, wobei eine orangegelbe Flüssigkeit erhalten wurde, welche mit Ether verdünnt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde abgedampft und das zurückbleibende Öl wurde chromatographiert (Silicagel/Ethylace-tat/Hexan (1:1)), wobei das Thioacetat (8,87 g, 79%) als gelbes Öl erhalten wurde.
lHNMR (CDC13) 5: 8,45, 7,03 (ABq, J=5 Hz,"2H), 7,08 (s, 1H), 4,04 (s, CH2), 2,55 (s, CH3), 2,39 (s, CH3).
ir (rein) 1695 cm-1.
C. Herstellung von 4-Mercaptomethyl-2-methylpyridin
Zu 15 ml eiskalter IN NaOH, in welche N2 eingeleitet wurde, wurde auf einmal 4-(Acetylthiomethyl)-2-methylpyridin (1,358 g, 0,0075 mol) zugegeben. Nach Rühren während 15 min bei 0° C wurde die Reaktionsmischung mit Ether gewaschen (2x5 ml) mit konzentrierter HCl neutralisiert und mit Methylenchlorid (3 x 10 ml) extrahiert. Die Abdampfung der Methylenchloridlösung ergab das Thiol (0,89'g; 96%) als schwachgelbes Öl, welches beim Stehen allmählich rosarot wurde.
»HNMR (CDCI3) 5: 8,43, 7,37 (AB q, J=5 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 3,63 (d, J=7,5 Hz, CH2), 2,55 (s, CH3), 1,81 (t, J=7,5 Hz,
SH).
D. Herstellung von Allyl-(5R,6S)-3-[[ (2-methylpyridin-4-yl)-methyl] thio ]-6-[ l-( R)-hydroxyethyl] -7-oxo- 1-azabicyclo-[3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat co.
co.
Zu einer eiskalten Lösung des bicyclischen Ketons (0,760 g, 0,003 mol) in 8 ml Acetonitril wurde sukzessive Diphenylchlor-phosphat (0,653 ml, 0,00315 mol), Diisopropylethylamin (0,550 ml, 0,00315 mol) und Dimethylaminopyridin (0,8 mg) zugegeben. Nach 1 h Rühren der Mischung bei 0° C wurde sie auf —20° C abgekühlt und 4-Mercaptomethyl-2-methylpyridin (0,620 g, 0,00446 mol) gefolgt von Diisopropylethylamin (0,550 ml, 0,00315 mol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde bei —20° C während 1,5 h gerührt und dann bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die resultierende Mischung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, gewaschen (HzO, gesättigte NaHC03- und gesättigte NH^CI-Lösung), getrocknet (Na2S04) und abgedampft. Das zurückbleibende Material wurde auf Silicagel chromatographiert (eluiert mit Ethylacetat und dann mit Acetonitril), wobei ein Feststoff erhalten wurde, welcher mit Ether zerrieben das reine Produkt ergab (0,820 g, 73%) als weisser Feststoff:
•HNMR (CDCI3) 5: 8,45, 7,09 (ABq, J=5 Hz, 2H), 7,15 (s, IH), 6,25-5,80 (m, IH), 5,60-5,20 (m, 2H), 4,82-4,68 (m, 2H), 4,55-4,05 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,16-2,93 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,84 (br s, 1H), 1,32 (d, J=6 Hz, 3H).
ir (rein) 1777, 1695 cm-1.
E. Herstellung von ( 5 R,6S)-3-[ [ ( 1,2-Dimethylpyridinium-4-yl)me-thylj tliio]-6-[l-( R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
■ch.
co.
•ch.
CO.
Eine Lösung des Allylesters (0,350 g, 0,936 mmol) in 6 ml trockenem Acetonitril wurde auf —5°C gekühlt und mit Methyl-trifluor-methansulfonat (0,111 ml, 0,983 mmol) behandelt. Nach 15 min wurde eine Lösung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,027 g, 2,5 mol%) und Triphenylphosphin (0,027 g) zugegeben. Nach dem Rühren wurde zur Reaktionsmischung während 5 min tropfenweise Pyrrolidin (0,082 ml, 0,983 mmol) zugegeben. Aus der resultierenden braunen Lösung begann sich ein Feststoff langsam abzuscheiden. Die Mischung wurde während 20 min bei 0° C kräftig gerührt und dann wurden 15 ml kalter (0° C) Aceton langsam zugegeben und das Rühren wurde während 20 min bei 0° C fortgesetzt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und der Rückstand wurde mit kaltem Aceton gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, wobei 0,345 g eines beigen Pulvers erhalten wurden. Dieses Material wurde in einem kleinen Anteil Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7 (0,05M) aufgenommen, und auf eine kurze Umkehrphasensäule appliziert (CI8 BondaPak). Die Elution mit H20 und die Gefriertrocknung der relevanten Fraktionen ergab 0,255 g eines leichtgelben Feststoffes. Dieses Material wurde wie vorher rechromatographiert, wobei (nach Gefriertrocknung) reines 24A erhalten wurde (0,195 g, 60%), leicht gelber Feststoff:
»HNMR (D20) 8:8,58, 7,83 (ABq, J=6,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 4,32-3,95 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,32 (dd, J, =2,6 Hz), J2 = 6,I Hz, 1H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,22 (d, J=6,4 Hz, 3H).
ir (KBr) 1757,1590 cm-1.
uv (Phosphat-Puffer, pH-Wert 7,4) 296 nm (s7446).
F. Herstellung von Allyl-(4R,5Rj6S)-3-[[(2-methylpyridin-4-yl)me-thyljthio ]-6-[l-( R)-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxyiat
CH.
OH
,CH.
CO.
CH.
OH
HK
CO.
Eine Lösung von a-Diazoester (1,50 g, 0,00508 mol) in 12 ml Ethylacetat/Hexan (3:1) wurde bis zu einem massigen Rückfluss unter Stickstoff erwärmt und dann wurden 0,020 g Rhodiumoctanoat auf einmal zugegeben. Während 5 min wurde eine schnelle N2-Entwicklung beobachtet und nach weiterem Erwärmen unter Rückfluss für weitere 10 min wurde die Reaktion beendet (TLC). Die Lösungsmittel wurden anschliessend unter reduziertem Druck entfernt und derverbleibende Gummi wurde in 15 ml Acetonitril aufgenommen. Die Lösung wurde auf — 5° C abgekühlt und mit Di-phénylchlorphosphat(l,10 ml, 0,00533 mol), Diisopropylethylamin (0,927 ml, 0,00533 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,6 mg, 0,1 mol%) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde während 1 h
60
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
61
656 130
bei 0e C gerührt und dann auf — 20" C abgekühlt und mit einer Lösung von 4-Mercaptomethyl-2-methylpyridin (0,656 g, 0,00533 mol) in 1 ml Acetonitril behandelt und dann mit 0,927 ml (0,00533 mol) Diisopropylethylamin. Die erhaltene Mischung wurde bei —10° C während 1,5 h gerührt und dann mit zusätzlichem Thiol (0,066 g, 0,53 mmol) und Diisopropylethylamin (0,093 ml, 0,53 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde während 1 h auf WC erwärmt und dann mit 75 ml kaltem Ethylacetat verdünnt, gewaschen (H20, Salzlösung), getrocknet (Na2S04) und abgedampft (Badtemperatur <30° C). Der resultierende Gummi wurde auf Silicagel chromatographiert. Die Elution mit Ethylacetat entfernte die Verunreinigungen und eine nachfolgende Elution mit Acetonitril ergab das Produkt (1,04 g, 53%), welches als blassgelber Schaum erhalten wurde: •HNMR (CDC13) 5: 8,43, 7,07 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,20-5,75 (m, 1H), 5,51-5,29 (m, 2H), 4,81-4,69 (m, 2H), 4,29-4,03 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,35-3,05 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,16 (br s, 1H), 1,33 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,22 (d, J=7,3 Hz, 3H).
ir (rein) 1770, 1705 cm-1.
G. Herstellung von (4R,5R,6S)-3-[[( 1,2-Dimethylpyridinium-4-yl) methyl] thio ]-6-[ l-( R)-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-l-azabi-cyclo[3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat
Eine Lösung des Allylesters (0,582 g, 0,0015 mol) in 15 ml trok-kenem Acetonitril wurde mit Trifiuormethansulfonat (0,178 ml, 1,575 mmol) bei — 5"C und unter Stickstoff behandelt. Nach 15 min wurde eine Lösung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,035 g, 2 mol'%) und Triphenylphosphin (0,035 g) in 1 ml Methylenchlorid zugegeben, gefolgt nach 5 min durch 0,131 ml (1,575 mmol) Pyrrolidin. Die resultierende Mischung wurde während 20 min bei 0° C gerührt und dann wurden 30 ml kaltes (0° C) Aceton zugegeben. Die Mischung wurde während 15 min bei 0° C kräftig gerührt und dann wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 0,520 g eines beigen Pulvers erhalten wurden. Durch verdünnen des Filtrâtes mit Ether konnten weitere 0,041 g des Rohproduktes erhalten werden. Die vereinigten Feststoffe wurden in einem kleinen Anteil Phosphatpuffer (0,05M), pH-Wert 7,4, aufgelöst und auf eine Umkehrphasensäule (C18 BondaPak) gegeben. Die Elution mit H20 und dann mit 2% Acetonitril/H20 ergab nach Gefriertrocknung 24B (0,413 g, 76%) als gelber Feststoff:
»HNMR (D20) 5: 8,55, 7,76 (ABq, J = 6,3 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 4,4-3,7 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,47-3,14 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J=7,3 Hz, 3H).
ir (KBR) 1750, 1595 cm-'.
uv (Phosphat-Puffer, pH-Wert 7,4) 293 nm (s7170).
Beispiel 25
Herstellung von (5R,6S)-3-[(l,6-dimethyl-pyridinium-2-yl)methyl-thio J-6- ( 1 R-hydroxyethyl) -4 R-methyl-7-oxo-1-azabicy clo [3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
A. ( l,6-Dimethylpyridinium-2-yl)methylthiol, Trifluormethan-sulfonatsalz
CH,
HeOTf
S?
SCCH
3
HCl, 61!
Ether
SH, TfO
Eine Lösung von (6-Methylpyridin-2-yl)methylthio-acetat (1,0 g, 5,52 mmol) in trockenem Ether (5 ml), unter Stickstoffatmosphäre wurde mit Methyltriflat (0,74 ml, 6,5 mmol) behandelt und während 15 4 h bei 23 C gerührt. Der Ether wurde dekantiert und der weisse Feststoff wurde zweimal mit Ether gewaschen und in Salzsäurelösung (15 ml, 6N, 90,0 mmol) aufgelöst. Die erhaltene Mischung wurde während 4 h auf 70" C erwärmt unter Stickstoffatmosphäre, und dann unter reduziertem Druck zu einem gelben Sirup konzen-20 triert. Spuren von Salzsäure wurden durch Kodestillation mit Wasser (2 x 10 ml) entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt (2,2 x 13,0 cm, PrePak C-18) mit Wasser als Elutionsmittel. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei ein weisses Pulver erhalten 25 wurde; 1,43 g, 85,4%:
ir (KBr) vmax: 2565 (SH), 1626 (Pyridinium), 1585 (Pyridinium)
-1
cm
30
uv (H,0) Xm.M: 278 (67355).
Analyse für C9H12N03S2F3: Ber.: C 35,64 H 3,99 N 4,62 Gef.: C 35,49 H 4,05 N 4,56
S 21,14% S 20,99%
B. (5R,6S)-3-[( 1,6-Dimethylpyridinium-2-yl)methylthio]-6-( 1R-hydroxyethyl)-4 R-methyl-7-oxo-I-azabicyclo[3.2.0Jhept-2-en-2-carboxylat
1- (PhO^PCl
2- HEt(iPrJ2
3- Thiol t 4- HEt(iPr)z
^COOPNB
H2, M/C
COO©
45 Puffer 7.0
Ether THF
Zu einer kalten (5"C) Lösung von (5R,6S) p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-( I R-hydroxyethyl)-4RS-methyl-1 -azabicycIo[3.2.0]heptan-2-50 R-carboxylat (1,11 g, 3,06 mmol, R/S: 86/14) in trockenem Acetonitril (90 ml) wurden simultan unter einer Stickstoffatmosphäre Di-phenylchlorphosphat (0,68 ml, 3,3 mmol) und Diisopropylethylamin (0,57 ml, 3,3 mmol) während einer Zeitdauer von 10 min zugegeben. Die kalte(5'C) Mischung wurde während 1 h gerührt, auf —30°C 55 abgekühlt und simultan mit einer Lösung von (1,6-Dimethylpyridi-nium-2-yl)-methylthio, Trifluormethansulfonatsalz (1,03 g,
3.4 mmol) in trockenem Acetonitril (2 ml) und Diisopropylethylamin (0,59 ml, 3,4 mmol) während einer Zeitdauer von 15 min zugegeben. Die resultierende Mischung wurde während 0,5 h bei — 30° C
60 gerührt und auf 0'' C erwärmt und während 1 h gerührt, bevor die Lösung mit kaltem Wasser (35 ml) verdünnt wurde. Die resultierende Emulsion wurde auf eine Umkehrphasenkolonne (PrePak C-18,
2.5 x 18 cm) gegeben, welche dann mit einer Mischung von 25-50% Acetonitril in Wasser eluiert wurde. Eine schliessende Gefriertrock-
65 nung der zweckmässigen Fraktionen ergab ein gelbes Pulver 0,17 g, 15,3%.
ir (KBr) vroax: 1750 (C—O von ß-Lactam), 1625 (Pyridinium), 1600 (C=0) des Carboxylates cm-1.
656 130
62
'HMR(D2)S: 1,12 (d, J = 7,2 Hz, CH3 aus C-4), l,24(d, J = 6,4 Hz, CHjCHOH), 2,80 (s, CH3 aus C-6 des Pyridiniums), 4,18 (CH3 aus N des Pyridiniums), 4,41 (Zentrum'des AB Quartettes, CH2S), 7,5-8,4 (H aus Pyridinium).
uv (Puffer 0.05M, pH-Wert 7,0) Xmax: 278 (si 1504); [ag -256,4'' (c0,22, H,0); t.,. = 20,8 h gemessen bei 37' C im Puffer (pH-Wert 7,4) für eine Konzentration von 10_4M.
Beispiel 26
Herstellung von (5R,6S)-3-[(1,6-dimethylpyridinium-2-yl)-inethyl-thio ]-6- ( 1 R-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-azabicy clo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
Natriumhydroxidlösung. Die Mischung wurde während 0,5 h gerührt und oben in eine Umkehrphasensäule (4,0 x 18 cm, PrePak C-18) gegossen. Die Säule wurde mit einer Mischung von 25-50% Acetonitril in Wasser eluiert. Die Gefriertrocknung der zweck-5 mässigen Fraktionen ergab die Titelverbindung als gelbes Pulver, 2,82 g (51% (Ph0)2P02~, 49%, CF3S03~), 80%.
ir (KBr) vraax: 3700-3000 (OH), 1772 (C = 0 des ß-Lactams), 1700 (C=0 des Esters), 1625 (Pyridinium), 1590 (Pyridinium) cm"'. 'HMR (DMSO, d-6) S: 1,15 (d, J = 6,2 Hz, CH3CHOH), 2,84 (s, 10 CH3 am C-6 des Pyridiniums), 4,16 (s, CH3 am N des Pyridiniums), 4,79 (s, SCH2), 6,6-7,5 ((Ph0)2P02~), 7,5-8,7 (H am Pyridinium und H am PNB-Ester).
B. (5R,6S)-3-[(lj6-Dimethylpyridinium-2-yl)methylthio]-6-( 1R-15 hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat
A.
COO©
(5R,6S)-Paranitrobenzyl-3-[ ( 1,6-dimethylpyridinium-2-yl)me-thylthio]-6-( lR-hydroxyethyl)-7-oxo-I-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat, Trifluormethansulfonat- und Diphenylphosphat-salz coopnb
,0
H,, Pd/C CH'3
CF3S03 0.3
(PhO^PO^ Puffer ch.
O
scch„
CH
oh
A
HeOTf
Ether
1- NaOH
2- KH PO
1- (PhO^POCl coo
2- HEt(iPr)
3_Thi01
35
4- KEt(iPr).
COOPNB OH
<ß
COOPNB
, Tf< (PhOlPo©
Zu einer kalten (5e C) Lösung'von (5R,6S)-Paranitrobenzyl-6-(lR-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2R-carboxy-lat (2,14 g, 6,14 mmol) in trockenem Acetonitril (18 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Diphenylchlorphosphat (1,37 ml, 6,6 mmol), Diisopropylethylamin (1,15 ml, 6,6 mmol) in einer solchen Menge, dass die Temperatur bei 5° C gehalten wurde (7- ' 10 min) und 4-Dimethylaminopyridin (6 mg, 0,05 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde während 1,5 h bei 5° C gerührt und als solche verwendet; diese Mischung wird nachstehend als „Lösung A" bezeichnet. Eine Lösung von (6-Methylpyridin-2-yl)-methylthioacetat (1,23 g, 6,8 mmol) in trockenem Ether (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde mit Methyltriflat (0,85 ml, 7,5 mmol) behandelt und während 1,5 h bei 23° C gerührt. DerEther wurde dekantiert und das weisse Pulver wurde zweimal mit Ether (2 x 10 ml) gewaschen und mit Wasser (20 ml) verdünnt. Die resultierende wässerige Lösung wurde unter sauerstofffreier Atmosphäre auf 0" C abgekühlt und mit Natriumhydroxid (4N,.3,4 ml, 13,6 mmol) behandelt. Die Mischung wurde bei 2° C während 1 h gerührt und dann wurde der pH-Wert auf 7,6 eingestellt, indem Kaliumdihydrogenphosphat zugegeben wurde. Diese Mischung wird nachstehend als „Lösung B" bezeichnet. Die kalte (5° C) „Lösung A" wurde mit „Lösung B" behandelt während einer Zeitdauer von 0,5 h, wobei der pH-Wert zwischen 7,25-7,35 gehalten wurde durch tropfenweise Zugabe von 4N
Zu einer Lösung von (5R,6S)-Paranitrobenzyl-3-[(l,6-dimethyl-pyridinium-2-yl)methylthio]-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat, Trifluormethansulfonat und Diphe-nylphosphat (49:51), Salz (0,87 g, 1,27 mmol) in nassem Tetrahydrofuran (50 ml) wurden Ether (50 ml), Kaliumdihydrogenphosphat/ Natriumhydroxidpuffer (0,1M, 40 ml, pH-Wert 7,0) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,87 g). Die Mischung wurde bei einem Druck von 248 kPa (36 psi) und bei 23e C während 2 h hydriert und anschliessend mit Celite filtriert. Die zwei Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit Ether gewaschen (2 x 15 ml), Unter Hochvakuum auf 30 ml konzentriert und oben in eine Umkehrphasensäule gegossen (PriPak C-18, 2,2 x 13 cm). Die Elution der Säule wurde mit Wasser durchgeführt. Die zweckmässigen Fraktionen wurden kombiniert und die Gefriertrocknung ergab ein gelbes Pulver, 0,179 g, 40%.
ir (KBr) Xmax: 1755 (C=0 ß-Lactam), 1628 (Pyridinium), 1590 (C=0 Carboxylat) cm-1.
'HNMR (DzO) 5:1,25 (d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 2,82 (s, CH3 am C-6 des Pyridiniums), 3,12 (,dd\ J=9,2 Hz, J=2,9 Hz, H-4), 3,39 (dd, J=6,0 Hz, J=2,8 Hz, H-6), 3,7-4,4 (CH3CHOH, H-5, CH3 am N des Pyridiniums), 4,48 (s, CH2S), 7,6-8,4 (H am Pyridinium).
uv (H20) Xm,%: 279 (s9628) mit Schulter bei 296; [ccg 55,0" C (c, 0,63, HzO); t... = 12,5 h gemessen bei 37° C in Puffer pH-Wert 7,4 für eine Konzentration von 10_4M.
Beispiel 27
Herstellung von 3-[2-(N-Methylpyridinium)-methanthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-a-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0Jhept-2-en-2-carbo-xylat
60
65
HOCH
fO-*0
A
63
656130
C02PNB.
cojpnb
A. p-Nitroben:yl-2-diazo-3-oxo-n-valerat (4)
Eine Lösung von 50 g (0,35M) Ethyl-3-oxo-n-valerat und 54 g (0,35M) p-Nitrobenzylalkohol in 400 ml Toluol wurde auf BONO" C ohne Rückflusskondensator während 18 h erwärmt. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein gelbes, kristallines Material, welches aus Diethylether/Pentan umkristallisiert wurde, wobei 75 g (86% Ausbeute) p-Nitrobenzyl-3-oxo-n-valerat (3) erhalten wurden, F. 33-34-C.
IR (KBr) y 1740 und 1705 cm"1.
NMR (CDC13) 5:1,20 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,60 (2H, s), 5,28 (2H, s), 7,45 (2H, d, J=9,5 Hz), und 8,18 (2H, d, J=9,5 Hz). Zu einer Lösung von 55,5 g (0,22M) einer Verbindung 3 in 500 ml CH3CN wurden bei 0° C 45 g (0,44M) TEA zugegeben, gefolgt durch 50 g (0,22M) p-Carboxybenzolsulfonylazid. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung wurde während 90 min gerührt. Das Prezipitat wurde mit CH3CN filtriert und das Filtrat wurde auf 100 ml Volumen konzentriert und mit 800 ml EtOAc verdünnt. Die organische Lösung wurde mit wässerigem Na-triumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgS04). Die Verdampfung des trockenen Lösungsmittels ergab 55 g (90% Ausbeute) der Verbindung 4 als schwachgelbe Kristalle, F. 96-97° C.
IR (KBr) y 2120 und 1710 cm-1.
NMR (CDC13) 5: 1,20 (3H, t, j=7,0 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,40 (2H, s), 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz) und 8,15 (2H, d,
C. 4ß-l-Methyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo-propyl-
3a-[l-( R)-t-butyIdimethylsilyloxy-ethyl)azetidin-2-on
Zu einer suspendierten Lösung von 12,5 g (0,1 M) von wasserfreiem ZnCl2 in 700 ml CH2C12 wurden 60,4 g (0,21M) der Verbindung 5 6 zugegeben und während 15 min bei 23° C gerührt und dann auf 0° C abgekühlt. Eine Lösung von 106 g (0,27M) der Verbindung 5 in 200 ml CH2C12 wurde tropfenweise während 90 min zur obigen Re-aktionslösung gegeben und dann während 120 min ohne Kühibad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässerigem NaHC03 10 (4 x 150 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgS04). Die Abdampfung des trockenen Lösungsmittels ergab ein dunkels Öl, welches durch eine Si02-Säule gereinigt wurde; die Elution der Säule wurde mit Ethylacetat/Methylenchlorid (1:9) durchgeführt und ergab 51,5 g (54%) der Verbindung 7 als weisses 15 kristallines Material, F. 112-114° C.
' IR (KBr) y 2130,1760 und 1720 cm-1. Das*360 MHz-NMR-Spektrum von Verbindung 7 zeigte, dass die Verbindung 7 als Mischung vorlag in der 1-Methyl-Stellung im Verhältnis 2:1.
NMR (CDC13) 5: 0,3-0,6 (6H, 2s), 0,8Z (9H, 2S), 1,05-1,15 (6H, 20 m), 2,68 (0,66H, q, J=6,6 und 2,0 Hz), 2,88 (0,34, q, J=6,6 und 2,0 Hz), 3,57 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,09 (1H, m), 517 (2H, zwei), 5,84 (0,66H, s), 5,95 (0,34H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz) und 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz).
25 osi + l oh
X
■co-jpnb
X jij?
} AfNCO -PNB
£* °
J = 8,0 Hz).
co2pnb n-
I
. OSi co2pnb
35
B. l-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-l-diazo-2-t-butyldimethylsilyloxy-2-
butan (5)
Zu einer gekühlten (0° C) Lösung von 54 g (0,2M) der Verbindung 4 in 400 ml CH2C12 wurden 41,4 g (0,4M) TEA zugegeben, gefolgt durch 56 g (0,21M) t-Butyldimethylsilylchlorid in 30 ml CH2C12 während 40 min. Die Lösung wurde während 120 min gerührt und dann mit Eiswasser gewaschen. Das CH2C12 würde getrocknet (MgS04), filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 68 g (89% Ausbeute) einer Verbindung 5 als gelber Feststoff erhalten wurden. F. 54-55° C.
IR (KBr) y 2080 und 1695 cm-1. Das NMR-Spektrum der Verbindung 5 zeigte an, dass die Verbindung 5 in Form einer E/Z-Mischung der olefinischen Stellung in einem Verhältnis 9:1 erhalten wurde.
NMR (CDC13 Hauptisomer) 8: 0,15 (6H, s), 0,90 (9H, 's), 1,58 (3H, d, J = 7,0 Hz), 5,15 (2H. s), 7,30 (2H, d, J=9,0 Hz) und 8,0 . (2H, d, J=9,0 Hz).
I
OSi+
!.'
/
\
r im oac
D. 4a-(l-Methyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo-pro-pyl)-3a-[l-(R)-hydroxyethyl]-azetidin-2-on (8)
Zu einer Lösung von 30 g (59,5 mmol) der Verbindung 7 in 400 ml MeOH wurden bei 23° C 150 ml 1N-HC1 zugegeben und während 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf zirka 200 ml im Volumen konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert (3-200 ml). Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser, 40 wässerigem NaHC03 und Kochsalzlösung gewaschen. Die Abdampfung der getrockneten (MgS04) Lösung ergab 22,3 g (96%) der Verbindung 8 als weisses, kristallines Material, F. 147-148° C.
IR (KBr) y 3400,2135 und 1750 cm""1. Das NMR-Spektrum bei 360 MHz der Verbindung 8 zeugte, dass die Verbindung 8 als Mi-45 schung von Isomeren in 4-Stellung in einem Verhältnis 2:1 vorlag.
NMR (DMSO-d) 8: 1,07-1,10 (6H, m), 2,75 (0,66H, q, J=6,6 und 2,0 Hz), 2,85 (0.34H, J = 6,6 und 2,0 Hz), 3,55-3,90 (3H, m), 5,25 (2H, s), 7,70 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,05 (0,66H, s), 8,10 (0,34H, s) und 8,27 (2H, d, J=9,0 Hz).
50 oh
I N2 SH CH
C02PNB
co2pnb
COjPNB
60
OS£'+ \
CH, N.
ÜV-
o 7
c02pnb
E. p-Nitrobenzyl-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-4-methyl-3-,7-dioxo-l-cizcibicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (9)
Eine Lösung von 14,0 g (35,86 mmol) der Verbindung 8 und 70 mg Rhodium(II)octanoat in Ethylacetat wurde während 20 min unter Rückfluss erwärmt unter Stickstoffatmosphäre. Die Mischung wurde im Vakuum abgedampft, wobei eine Form der Verbindung 9 65 erhalten wurde.
IR (CHC13) y 3400 und 1750 cm"1.
Das NMR-Spektrum bei 360 MHz der Verbindung 9 zeigte die Verbindung 9 als eine Mischung von Isomeren in 4-Stellung im Ver-
656130
64
hältnis 2:1. Die „Nuclear Overhauser Effects" (NOE) wurden zur Bestimmung der Konfiguration des 4-Methyls verwendet. Wenn Hs des Hauptisomers bestrahlt wird, kann eine 7%ige Signalzunahme für die 4-MethyIprotonen beobachtet werden, was die cis-Beziehung der Hs und des 4-Methyls angibt. Andererseits, wenn das Hs des Nebenisomers bestrahlt wird, kann keine Signalzunahme für das 4-Methyl beobachtet werden, was die Transbeziehung des H5 und des 4-Methyls für das Nebenisomer angibt.
NMR (CDC13) für das Hauptisomer 5: 1,24 (3H, d, J=7,35 Hz), 1,40 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,40 (1H, m), 3,24 (1H, q, J=6,6 und 7,2 Hz), 3,67 (1H, q, J=8,0 und 2,2 Hz), 4,18 (1H, m), 4,82 (1H, s), 5,24 (1H, d, J=6,3 Hz), 6,18 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,5
Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Eiswasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgS04). Die Abdampfung der Lösung im Vakuum ergab ein gelbes Öl, welches auf einer Si02-Säule gereinigt wurde; die Elution der Säule mit 20% Ethylacetat in Methylenchlorid ergab 375 mg (40% Ausbeute) der Verbindung 11 als weisser amorpher Schaum.
IR (KBr) y 3400, 1775 und 1710 cm-1.
NMR (CDCI3) 5:2,14 (3H, d, J=6,7 HzH), 2,19 (3H, d, J= 6,7 Hz), 3,14 (1H, q, J=6,2 und 2,0 Hz), 3,40 (1H, m), 4,0 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,12 (IH, d, J=7,6 Hz), 4,18 (IH, q, J=6,7 und 2,0 Hz), 4,25 (1H, m), 5,25 (IH, d, J= 11,3 Hz), 5,40 (IH, d, J= 11,3 Hz), 7,15-8,2 (4H, m).
10
F. p-Nitrobenzyl-3-diphenoxyphosphinyl-6a-[l-( R)-hydroxyethylJ-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (10) Zu einer kalten (0"C) Lösung von 20,0 g (55,2 mmol) des Keto-zwischenproduktes 9 in 150 ml CH3CN wurden 7,18 g (55 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben, gefolgt durch 14,85 g (55 mmol) Diphenylchlorphosphonat in 20 ml CH3CN während 5 min. Die resultierende Lösung wurde bei 0° C während 60 min gerührt und dann mit 600 ml Ethylacetat verdünnt, mit eiskalter 10% H3P04 und Kochsalzlösung gewaschen. Die Abdampfung der getrockneten (MgS04) Lösung ergab ein rohes Öl, welches auf einer Si02-Säule gereinigt wurde; die Elution der Säule mit 10% Ethylacetat in Methylenchlorid ergab 3,7 g (11,5%) des Phosphonats 10 in weisser Form.
IR (CHCI3) y 3400, 1790 und 1720 cm"'.
NMR (CDCI3) 5:1,20 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,38 (3H, d, H = 7,3 Hz), 3,35 (IH, 1, J=6,7 und 2,0 Hz), 3,50 (1H, m), 4,2-4,25 (2H, m), 5,20 (1H, d, J=10,5 Hz), 5,37 (1H, d, J= 10,5 Hz), 7,1-7,4 (10H, m), 7,56 (1H, d, J=9,0 Hz) und 8,10 (1H, d, J=9,0 Hz). Die „Nuclear Overhauser Effects" wurden zur Bestimmung der Konfiguration des 4-Methyls der Verbindung 10 verwendet. Bei Bestrahlung des H5 konnte keine Signalzunahme für das 4-Methyl beobachtet werden, welches die Trans-Beziehung des H5 und des 4-Methyls zeigte.
OH
hs
COjPNB
10
$■
COjPHB 11
H. 3-[2-(N-Methylpyridinium)methanthio]-6a-[I-(R)-hydroxy-ethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxy-
lat
Zu einer Lösung von 1,0 g (2 mmol) der Verbindung 11 in 10 ml CH2C12 wurden 450 mg (3,3 mmol) Methyltrifluormethansulfonat zugegeben und während 90 min bei 23° C gerührt. Die Abdampfung 30 des CH2CI2 im Vakuum ergab das quaternisierte Pyridin als
Schaum, welches unmittelbar ohne weitere Reinigung hydriert wurde. Das rohe Pyridiniumsalz wurde in einer Mischung TMF/Ether/ Pufferlösung mit pH-Wert 7 (1:1:1, je 100 ml) aufgelöst und danach wurden 600 mg 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben. Die Mi-35 schung wurde bei einem Druck von 241 kPa (35 psi) während 45 min auf einem Schüttelgerät hydriert. Die Mischung wurde mit Celite filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden mit Ether (2 x 100 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei ein gelbes Pul-40 ver erhalten wurde, welches auf einer C18-Bondpak-Umkehrphasen-säule (10 g) gereinigt wurde, wobei mit 5% CH3CN in Wasser unter einem Druck von 55,2 kPa (8 psi) eluiert wurde. Jede 15 ml Fraktion wurde durch Hochdruckflüssigchromatographie getestet und Fraktionen mit einer UV-Absorption bei einem tanax von 300 nm wurden gesammelt und getrocknet, wobei 58 mg (11 % Ausbeute) der Titelverbindung als schwachgelbes Pulver erhalten wurden.
IR (KBr) y 3400,1750 und 1590 cm-1. Xmax (H2) 292 nm (£7081).
NMR (D20) 5:1,13 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,5 Hz), 50 3,18 (1H, m), 3,45 (1H, q, J=6,0 und 2,1 Hz), 4,0-4,4 (4H, m), 4,65 (3H, s), 7,79 (2H, m), 8,30 (1H, m) und 8,60 (1H, m).
Beispiel 28
55 Herstellung von 3-[2-(l,4-Dimethylpyridinium)methanthioJ-6a-[l-( R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0 )hept-2-en-2-carboxylat
45
CH,
G. p-Nitrobenzyl-3-[Pyridin-2-yl-methanthio]-6a-[l-(R)-hydroxy-ethylJ-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0 Jhept-2-en-2-carboxy-lat(ll)
Zu einer gekühlten (—15° C) Lösung von 1,2 g (2 mmol) des Phosphonats 10 in 10 ml CH3CN wurden 390 mg (3 mmol) Diisopropylethylamin und anschliessend 370 mg (3 mmol) 2-Mercapto-methylpyridin unter N2 zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bèi —15° C während 60 min gerührt und weitere 60 min bei 0° C.
cs
H 0"P ^ 2 2) CF-jSOgO^
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10
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C«3 ^
° co© 4
13
65
656130
3-[2-( l ,4-Dimethylpyridinium )metlumthio ]-6a-[ l-( R )-hydroxy-ethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicvcio[3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat (13)
Diese Verbindung wurde als gelbes Pulver in 17%iger Ausbeute aus Verbindung 10 in gleicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben, erhalten.
IR y 3400, 1755 und 1600 cm'1.
UV (H20) 300 nm (e7600).
NMR (D20) 5: 1,20 (3H,d,J = 6,7 Hz), 1,28 (3H,d,J = 6,7 Hz), 2,60 (3H, s), 3,4-3,5 (2H, m), 4,2-4,4 (4H, m), 4,52 (3H, s), 7,82 (1H, t, J=6,5 und 4,2 Hz), 8,32 (1H, d, J=6,5 Hz) und 8,60 (1H, d, J=4,2 Hz).
Beispiel 29
Herstellung von 3-[4-(l-Methylpyridinium)methan-thio]-6a-[I-(R)-
hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-I-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-
carboxylat
1)HS
ai
C02PNB
10
3} £><J/H_
C02 © ® CK
\
Beispiel 31
Herstellung von 3-[3-( 1,2-Dimethylpyridinium)methan-thio)-6a-[ 1-( R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat
CH
A
OH
2) CF3S03CH3
C02PN3
10
3) Pd/H,
15
© -CH.
3-[4-( l-Methylpyridinium)methan-thio ]-6a-[l-( R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (14)
Diese Verbindung wurde als gelbes Pulver in 15%iger Ausbeute aus Verbindung 10 in gleicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben, erhalten.
IR (KBr) y 3410,1750 und 1650 cm-'.
UV lmax (H20) 293 nm (e7295).
NMR (D20) 8:1,15 (3H, d,J=6,5Hz), 1,20 (3H,d, J = 6,5 Hz), 3,20 (1H, m), 3,45 (1H, q, J=6,0 und 2,0 Hz), 4,11 (IH, q, J=8,0 und 2,0 Hz), 4,20 (1H, m) und 4,35 (3H, s), 7,95 (2H, d, J = 5,2 Hz) und 8,72 (2H, d, J = 5,2 Hz).
Beispiel 30
Herstellung von 3-[3-( 1-Methylpyridinium)methan-thio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat
1>hsAÖ œ
2)CF.SO.CH_ 1
. »... ) .1 />-
3-[3-( 1,2-Dimeth\ipyridinium)methan-thioJ-6a-[l-( R)-hydroxy-ethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0Jhept-2-en-2-carboxylat (16)
Diese Verbindung wurde als gelbes Pulver in 14% iger Ausbeute 20 aus Verbindung 10 in gleicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben, erhalten.
IR (KBr) y 3410, 1750 und 1600 cm"1.
UV Xmm (H20) 296 nm (s8500).
NMR (D20) 8: 1,25 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,5 Hz), 25 2,95 (3H, s), 3,40 (1H, m), 3,50 (1H, q, J=6,2 und 1,8 Hz), 4,2-4,4 (4H, m), 4,35 (3H, s), 7,82 (1H, t, J = 8,5 und 6,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 8,5 Hz) und 8,72 ( 1 H, d, J = 6,3 Hz).
Beispiel 32
30 Herstellung von [3-(2,4-Dimethyl-l,2,4-triazolium)-methan-thio]6a-[ l-( R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat ch
V
©
^3
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CO© ra3
10
3)p£^a2
17
15
3-[3-( 1-Methylpyridinium) methan-thio ]-6a-[I-( R )-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (15)
Diese Verbindung wurde als gelbes Pulver in 27%iger Ausbeute aus Verbindung 10 in gleicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben, erhalten.
IR (KBr) y 3420, 1750 und 1610 cm-1.
UV (H20) 295 nm (e8750)
NMR (D20) 8:1,10 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,27 (IH, m), 1,43 (1H, q, J=6,2 und 1,8 Hz), 4,1-4,35 (4H, m), 4,39 (3H, s), 8,0 (IH, t, J = 8,5 und 6,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,70 (IH, d, J = 6,2 Hz) und 8,82 (IH, s).
Analyse für C17H20N2O4S • 2 '/Ì H20 :
Ber.: C 51,90 H 6,36 N 7,12%
Gef.: C 51,92 H 5,71 N 6,88%
[3- ( 2,4-Dimethyl-1,2,4-triazolium ) methan-thio]-6a-[ I-(R )-hydroxy-eth\iJ-l-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxyIat
45 (17)
Diese Verbindung wurde als gelbes Pulver in 9%iger Ausbeute aus Verbindung 10 in gleicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben, erhalten.
IR (KBr) y 3420, 1756 und 1605 cm-1.
so UV Xm,x (H20) 291 nm (e7850).
NMR (D20) 8:1,15 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,35 (IH, m), 3,48 (1H, q, J = 6,0 und 1,8 Hz), 3,90 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,2-4,4 (4H, m) und 8,80 ( 1 H, s).
55 Beispiel 33
Herstellung von 3-[2-(l,3-Dimethylimidazolium-methan-thio]-6a-[ 1-( R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-I-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat ^
CH,
1) HS-
-VA*
°"P (O0) 2 2} ^2^2
COjPHB
10
3)
18
656130
66
3-[2-( l,3-DimethyUmidazolìum)methan-thio ]-6a-[ !-( R)-hydroxy-ethyl]-4ß-methyl-7-oxo-I-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (18)
Diese Verbindung wurde als gelbes Pulver in 32%iger Ausbeute aus Verbindung 10 in gleicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben, erhalten.
IR (KBr) y 3400, 1758 und 1600 cm-1.
UV Xra;lx (H20) 294 nm (87194).
NMR (D20) 5: 1,10 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,25 (3H, d, J= 6,3 Hz), 3,30 (IH, m), 3,42 (IH, 1, J=6,0 und 2,2 Hz), 3,85 (6H, s), 4,2-4,6 (4H, m) und 7,40 (2H, s).
Beispiel 34
Gemäss dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 1-33 wurden die folgenden Carbapenem-Produkte hergestellt unter Verwendung der Zwischenprodukte der Formel
C02pNB
5
-A—H- N-R
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Beispiel Nr.
A
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Beispiel Nr.
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Beispiel Nr.
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ch,
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ch3
Beispiel 35
Gemäss der allgemeinen Verfahren der Beispiele 1 bis 33 werden die folgenden Carbapenem-Verbindungen hergestellt unter Verwendung der Zwischenprodukte der Formel oh ch j h ? 3
w Fl
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C02pNB
oh ch,
1 h i 5
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Beispiel Nr.
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656 130
Beispiel Nr.
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-ch2-
/C*2-Q)
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-ch2-
1 (Mischung der
3 möglichen Isomeren)
ch3 3
35j
-ch2-
Ii n©
WN"CH3
656130
70
Beispiel Nr.
A
35k
-ch2- -
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f"*T *
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1
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N
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-ch2-
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K S
d,
35n
-ch2-
N—N-CH-
< 1
© f-*
CK3
Wenn im Verfahren des Beispiels 22 das Keto-Zwischenprodukt ' 1 durch eine äquimolare Menge des entsprechenden la-Methyl-45 Zwischenprodukts ersetzt wird, wird das oben angegebene Carbape-nem-Endprodukt erhalten.
R

Claims (102)

  1. 656 130
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    O
    1. Verbindung der Formel
    S—A-
    COOK'
    (I) 5
    N—R
    worin R8 Wasserstoff ist und R1 ausgewählt ist;aüs Wasserstoff oder einem substitutierten oder unsubstituierten Rest'aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1-10 C-Atomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylrihg und 1-6 C-Atomen im Alkylrest; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkynyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Tèil 1-6 C-Atome aufweist; Heteroaryl. Heteroaralkyl, Heterocycly] und Heterocyclyl-alkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome; in den hetero-cyclischen Estern ausgewählt sind aus der Gruppe; bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylrest, welcher mit den genannten heterocyclischen Resten verbunden ist, 1-6 C-Atome aufweist, wobei der Substituent oder die Substituenten der obengenannten Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C,-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxy,
    -OR3
    O
    II
    -OCNR3R4
    O
    II
    — CNR3R4 •
    -NR3R4 ..
    .NR3.,
    VNR3R4 O
    Ii ;
    —S-NR3R4
    II
    0
  2. O .
    II -—NHCNR3R4
    O
    II
    R3CNR4—
    -CO,R3
    =0 O
    II
    -OCR3
    -SR3 O
    II
    -SR9 O
    II
    -SR9
    II
    0 -CN
    -n3
    -OS-R9
    O
    O
    II
    — NR3S —R9
    II
    0
    -OP (0) (OR3) (OR4)
    —NR3C=NR4
    1
    R3
    -N02
    worin die Gruppe R3 und R4 der obengenannten Substituenten 20 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1-10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloal-kylring und 1-6 C-Atomen im Alkylteil; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkynyl, worin der Arylteil Phenyl ist und der aliphatische 25 Teil 1-6 C-Atome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Hetero-cyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den genannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylreste, welche mit den genannten hete-30 rocyclischen Resten verbunden sind, 1-6 C-Atome aufweisen, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches mindestens eines davon gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden; R9 ist gleich definiert wir R3 * mit der Ausnahme von Wasserstoff, oder worin R1 und R8 zusam-35 mengenommen C2-C,0-Alkyliden oder C2-C10-Alkyliden, welches durch Hydroxy substituiert ist, bedeuten; R5 ist ein substituierter oder unsubstituierter Substituent aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1-10 C-Atomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1-6 C-Atomen im Alkyl-40 rest; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkynyl, worin der Alkylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 C-Atome hat; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den genannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 Sauers-"»s toff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylreste, welche an die genannten heterocyclischen Reste gebunden sind, 1-6 C-Atome haben, wobei die obengenannten Rs Reste gegebenenfalls substituiert sind durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Cj-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 50 Amino, Fluor, Chlor, Carboxy, Hydroxy oder Carbamoyl; Fluor, Chlor oder Brom;
    -OR3 -0C02R3 ; 55 — OCOR3 ;
    — OCONR3R4 ;
    O
    II
    60 -OS-R9 ;
    II
    O
    -OXO ;
    65 — NR3R4 ;
    R3C0NR4— ;
    -NR3C02R4 ;
    — NR3CONR3R4 ;
    3
    656 130
    O
    II
    — NR3S —R9 ;
    II
    O
    -SR3 ;
    O T
    -S-R9 ;
    0A- 0
    V
    -S-R9 ;
    -S03R3 ;
    -C02R3 ;
    — CONR3R4 ;
    -CN ;
    oder Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert ist durch 1-3 Fluor, Chlor, Brom, CrC6-Alkyl, -OR3, — NR3R4, -S03R3, -C02R3 oder — CONR3R4, wobei R3, R4 und R9 in solchen R5-Substituen-ten wie oben definiert sind; oder R5 an einen anderen Punkt des Ringes
    Q».
    gebunden ist, sodass ein kondensierter heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring entsteht, wobei dieser Ring zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N enthalten kann; R15 ist ausgewählt aus Wasserstoff oder aus der Gruppe, bestehend aus den folgenden substituierten und unsubstituierten Substituenten; Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1-10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1-6 C-Atomen im Alkylrest; Spirocycloalkyl mit 3-6 C-Atomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkynyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 C-Atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome der genannten Heterocyclen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylreste, welche mit den genannten heterocyclischen Resten verbunden sind, 1-6 C-Atome aufweisen, wobei der Substituent oder die Substituenten der obengenannten Reste ausgewählt sind aus der Gruppe; Amino, Mono-, Di-und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenyl-thio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy; und wobei die Alkylreste der obengenannten Substituenten 1-6 C-Atome haben; A ist gerade oder verzweigtes Q-Q-Alkylen; R2 ist Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine Carboxyschutzgruppe, unter der Voraussetzung, dass wenn R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, ebenfalls ein Gegenion vorhanden ist; und ein substituierter oder unsubstituierter mono-, di- oder polycycli-scher aromatischer heterocyclischer Rest bedeutet, welcher mindestens 1 Stickstoff im Ring enthält, wobei der Ring an A über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und welcher ein Ringstickstoffatom aufweist, welches durch die Gruppe R5 quaternisiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. 2. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin R15 Wasserstoff bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. 3. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel 1, worin
    Gœ-
    ein aromatischer mono-, bi- oder polycyclischer N-enthaltender heterocyclischer Ring bedeutet, welcher 0-5 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N, aufweist, wobei der hetero-cyclische Ring an A über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und s ein Ringstickstoffatom enthält, welches durch die Gruppe Rs quaternisiert ist, und der heterocyclische Ring gegebenenfalls an einem freien RingC-Atom 1-5 Substituenten, welche unabhängig voneinander aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist: C,-C4-Alkyl; C,-C4-Alkyl. substituiert durch 1-3 Hydroxy, Amino, io C|-C4-Alkylamino, Di(C,-C4)alkylamino, C,-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfo: C3-C<s-Cycloalkyl; C3-C6-Cycloalkyl(C,-C4)alkyl, gegebenenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl erwähnten Substituenten substituiert; C,-C4-Alkoxy; Cr C4-Alkylthio: Amino; CrC4-Alkylamino; Di(Ci-C4)alkylamino; 15 Halogen; CrC4-Alkanovlamino; C,-C4-Alkanoyloxy; Carboxy;
    O
    h
    Sulfo; — C—O—C| —C4 —Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl. substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, Amino, Halogen, 20 Hydroxy, Trifluormethyl, C,-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC4-Alkyiamino, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C[-C4)alkyl, worin der Phenyltcil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten 25 wie sie oben im Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl erwähnt sind; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 O-, S-oder N-Atomen und der Alkylteil, welcher mit dem Heteroalkyl verbunden ist, 1-6 C-Atome hat, die genannten Heteroaryl- und Hete-30 roaralkylgruppen sind im heterocyclischen Ring gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C,-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, Di(Ci-C4)alkyl-amino, Carboxy und Sulfo und im Alkylrest 1-3 Substituenten vor-35 handen sind aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Q-Q-Alkylamino, Di(C,-C4)alkylamino, C,-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo und der genannte heterocyclische Ring gegebenenfalls an einem freien Stickstoffatom durch 1-3 Substituenten substituiert ist, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Cr-C4-40 Alkyl; C[-C4-AIkyl, substituiert durch 1-3 Hydroxy, Amino, CrC4-Alkylamino, Di(C,-C4)aIkylamino, C,-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfogruppen; C3-C6-Cycloalkyl; C3-C<5-Cycloalkyl(C,-C4)alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit C]-C4-Alkyl erwähnt sind; Phenyl, 45 Phenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C,-C4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, Q-Ct-Alkylamino, Di(Ct-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(CI-C4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenfalls mit 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zu-50 sammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie si oben im Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 O-, S-55 oder N-Atomen und der Alkylrest, welcher mit dem Heteroaralkyl vereinigt ist, weist 1-6 C-Atome auf, die genannten Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gegebenenfalls im heterocyclischen Ring durch 1-3 Substituenten, substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C,-60 C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, Di(C,-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo und im Alkylteil mit 1-3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl-amino, Di(C,-C4)alkylamino, C^Ci-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 65 4. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel I, worin
    ■o
    ,© „5
    656 130
    4
    einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen N-entha!tenden heterocyclischen Ring bedeutet, welcher 0-3 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthält, und der heterocyclische Ring gegebenenfalls an einem freien Ringkohlenstoffatom durch 1-5 Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe: Ci-Cj-Alkyl; C1-C4.-Alkyl, substituiert durch 1-3 Hydroxy, Amino, CrC+-Alkylamino, Di(CrC4)alkylamino, C,-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfo; C3-C6-Cycloalkyl; C3-C0-Cycloalkyl(C,-C4)-alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten wie sie oben im Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl genannt sind; Ci-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; Amino; C,-C4-Alkylamino; Di(C,-C4)-alkylamino; Halogen; C,-C4-Alkanoylamino; C1-C4-Alkanoyloxy;
    O II
    Sulfo; —C—O—Ci—C4—Alkyl; Hydroxy, Amidino: Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Ct-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, Di^-GJalkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C,-C4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls mit 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist, und der Alkylteil gegebenenfalls mit 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit CrC4-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 O-, S- oder N-Atomen und der Alkylteil, welcher mit dem Heteroaralkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist, wobei die Heteroaryl- und Hete-roaralkylgruppen gegebenenfalls im heterocyclischen Ringrest durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C,-C4-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Di(C,-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo und im Alkylrest 1-3 Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind aus: Hydroxy, Amino, C,-C4-Alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, C,-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo und der genannte heterocyclische Ring gegebenenfalls an einem freien Ringstickstoffatom durch 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe: C,-C4-Alkyl; C1-C4-Alkyl, substituiert durch 1-3 Hydroxy, Amino, C,-C4-Alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfo; C3-C6-Cycloalkyl; C3-Cö-CycIoalkyl(Ci-C4)alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit CrC4-Alkyl erwähnt sind; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C,-C4-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, Di(CrC4)alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C,-C4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Cl-C4-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe 1-4 O-, S- oder N-Atome und der Alkylteil, welcher mit dem Heteroalkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist, wobei die Heteroaryl- und die Heteroaralkylgruppen im heterocyclischen Ring gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Cr-C4-AIkyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, Di(C[-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo und im Alkylteil 1-3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Cj-C^Alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, Cl-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. 5. Verbindung gemäss Anspruch 4, worin der heterocyclische Ring
    -o
    ,© „5
    mit 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Niederalkyl ausgewählt sind und worin A wie im Anspruch 1 definiert ist und vorzugsweise — CH2 —, —CH2CH2— oder -CH(CH3)- ist.
    s 6. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel I, worin einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe a)
    ,10'
    worin Rô, R7 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff; C,-C4-Alkyl, Q-Q-Alkyl, substituiert durch Hydroxy. C,-C4-Alkylamino, Di(C,-C4 alkyl)amino, C,-C4-Alkoxy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen; C3-C6-Cycloalkyl; Q-CrAlkoxy; 20 C,-C4-Alkylthio; Amino; C,-C4-Alkylamino; DifCVQ alkyl)ami-no; Halogen; Cj-Q-Alkanoylamino; C,-C4-Alkanoyloxy; Carbo-O II
    xy ; — C—O—C ! — C4—Alkyl ; Hydroxy ; Amidino ; Guanidino ; Phenyl; Phenyl, substituiert durch ein, zwei oder drei Amino, Halogen, Hydroxyl, Trifluormethyl, Q-C^ Alkyl oder Ct-Q-Alkoxy; Phenyl(C,-C4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Sub-30 stituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Cj-Q-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in der Gruppe aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bestehen und der Alkylrest, welcher mit dem Heteroalkylrest vereinigt ist, 1-6 Kohlen-3J stoffatome aufweist; oder worin 2 von Rö, R7 oder R10 zusammen einen kondensierten gesättigten carbocyclischen Ring, einen kondensierten aromatischen carbocyclischen Ring, einen kondensierten nicht-aromatischen heterocyclischen Ring oder einen kondensierten heteroaromatischen Ring bilden, wobei die genannten kondensierten 40 Ringe gegebenenfalls durch 1 oder 2 der Substituenten, welche oben für R6, R7 und R10 definiert sind, substituiert sind;
    b)
    oder r
    gegebenenfalls an freien Ringkohlenstoff- oder Stickstoffatomen bis gegebenenfalls substituiert an einem C-Atom durch 1-3 Substituen-50 ten, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C,-C4-Alkyl; C,-C4-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, C1-C4-Alkylami-no, Di(C,-C4 alkyl)amino, Sulfo, Q-Q-Alkoxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C3-C6-Cycloalkyl; CrC4-Alkoxy; C,-C4-Alkylthio; Amino; C,-C4-Alkylamino; Di(CrC4 alkyl)amino; Halogen; C,-55 C4-Alkanoylamino; C,-C4-Alkanoyloxy; Carboxy;
    O II
    —C—O—Cj—C4—Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch ein, zwei oder drei Amino, Halogen, Hy-60 droxyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy; Phenyl-(C,-C4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls mit 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl genannt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit C^C*-Alkyl genannt 65 sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den genannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 O-, N- oder S-Atomen und der Alkylrest, welcher mit den genannten he-
    5
    656 130
    lerocyclischen Resten vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist, oder gegebenenfalls substituiert ist, um einen kondensierten carbocyclischen, heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring zu bilden, welcher gegebenenfalls durch 1 oder 2 der obengenannten Substituenten substituiert ist; _
    c)
    R
    iL
    R5
    ©|
    RJ
    A
    S? N
    - Ii
    H
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    oder
    ÏN.
    gegebenenfalls substituiert an einem C-Atom durch 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: CrC,.-Alkyl; C,-C4-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, C,-C4-Alkylami-no, Di(CrC4 alkyl)amino, CrC4-Alkoxy, Sulfo, Amino, Carboxy oder Halogen; C3-C6-Cycloalkyl; Cj-CrAlkoxy; Ct-C4-Alkylthio; Amino; C,-C4-Alkylamino; Di(CrC4 alkyl)amino; Halogen; Cr C4-Alkanoylamino; Cx-C4-Alkanoyloxy; Carboxy;
    O I!
    — C—0 — C1 — C4 —Alkyl; Hydroxy, Amidino, Guanidino, Phenyl; Phenyl, substituiert durch ein, zwei oder drei Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl oder Q-Q-Alkoxy; Phenyl(C,-C4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Q-C,,-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylrest, welcher mit dem genannten Heteroalkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist, oder gegebenenfalls so substituiert ist, dass ein kondensierter carbo-cyclischer, heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring gebildet wird, welcher gegebenenfalls durch 1 oder 2 der oben definierten Substituenten substituiert ist;
    d)
    V?
    R5
    e!
    R
    II
    N
    R5 © I
  6. v.
    Ii
    r il
  7. SK.
    oder gegebenenfalls substituiert an einem C-Atom durch einen Substituenten, ausgewählt aus Cj-Q-Alkyl; C,-C4-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di(Ci-C4 alkyl)amino, C,-C4-Alkoxy, Sulfo, Carboxy oder Halogen; C3-Cö-CycIoaIkyl; CrC4-Alkoxy; Ci-C4-Alkylthio; Amino; CrC4-Alkylamino; Di(C,-C4 alkyl)amino; Halogen; CrC4-Alkanoylamino; C,-C4-O
    falls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl genannt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl genannt sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, und der Alkylrest, welcher mit dem genannten Heteroaralkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist;
    e)
    © 5 -K,- K
    oder
    . N-R
    15 worin X O, S oder NR ist, worin R C,-C4-Alkyl; C,-C4-Alkyl, substituiert durch 1-3 Hydroxy, Amino, C,-C4-Alkylamino, Di(C,-C4)alkylamino, C,-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfo; C3-C<j-Cycloalkyl; C3-Cö-Cycloalkyl(C,-C4)alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang 20 mit C,-C4-Alkyl erwähnt sind; Phenyl: Phenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, CrC4-AlkyI, C,-C4-Alkoxy, C|-C4-Alkylamino, Di(C,-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(CrC4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls 25 durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit C,-C4-Alkyi erwähnt sind, substituiert ist: und Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus 30 der Gruppe, bestehend aus 1-4 O-, S- oder N-Atomen und der Alkylteil, welcher mit dem Heteroaralkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist, die genannten Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen im heterocyclischen Ring gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus 35 der Gruppe Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C,-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylamino. Di(C,-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo und im Alkylteil durch 1-3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, C,-C4-Alkyl-amino, Di(C,-C4)alky!amino, CrC4-Alkoxy, Carboxy, Halogen 40 und Sulfo, die genannten Reste sind gegebenenfalls substituiert an einem C-Alom durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Ci-C4-Alkyl; C,-C4-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, C,-C4-AIkylamino, Di(C,-C4 alkyl)a-mino, C,-C4-Alkoxy, Amino. Sulfo, Carboxy oder Halogen; C3-C6-45 Cycloalkyl; C,-C4-Alkoxy; C,-C4-Alkylthio; Amino; C,-C4-Alky-lamino; Di(C,-C4 alkyl)amino; Halogen; Cj-C4-Alkanoy!amino;
    O II
    C,-C4-Alkanoyloxy; Carboxy; — C—O — C, —C4—Alkyl; Hydro-50 xy; Amidino; Guanidino, Phenyl; Phenyl, substituiert bei einem, zwei oder drei Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cj-C*-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy; Phenyl(C,-C4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil ge-55 gebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelato-60 men und der Alkylteil, welcher mit den genannten Heteroaralkylrest vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist oder gegebenenfalls so substituiert ist, dass er kondensierte carbocyclische, heterocyclische oder heteroaromatische Ringe bildet, welche gegebenenfalls durch 1 oder 2 der oben definierten Substituenten substituiert ist:
    Alkanoyloxy; Carboxy; — C—O —Q —C4—Alkyl; Hydroxy; Ami- 65 dino; Guanidino, Phenyl; Phenyl, substituiert durch ein, zwei oder 0 drei Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C,-C4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy; Phenyl(CrC4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenen-
    © 5
    ■N
    ©
    ■5
    656 130
    6
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    ** t u
    © 5 -N-R
    oder worin X O, S oder NR ist, worin R ein Rest ist aus der Gruppe C,-C4-Alkyl; C,-C4-AIkvl, substituiert durch 1-3 Hydroxy, Amino, Cj-C4-AIkyIamino, Di(C,-C4)alkylamino, C,-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sullo: C3-Cä-CycloaIkyl; C3-C0-Cycloalkyl(Ci-Cjalkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl erwähnt sind; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C,-C4-Aikyl, C,-C4-Alkoxy, C|-C4-Alkylamino, Di(Ct-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(Cl-C4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls mit 1-3 Substituenten wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert sein kann und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl erwähnt sind, substituiert sind; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 O-, S- oder N-Atomen und der Alkylteil, weichet mit dem Heteroaralkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist, die genannten Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gegebenenfalls im heterocyclischen Ring durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C,-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Di(C,-C4)aIkyl-amino, Carboxy und Sulfo und im Alkylrest durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, CrC4-Alkylamino, Di(C,-C4)alkylamino, C,-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo, die genannten heteroaromatischen Reste sind gegebenenfalls an einem C-Atom durch einen Substituenten substituiert, ausgewählt aus C,-C4-Alkyl; C,-C4-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, C,-C4-AlkyIamino, Di(CrC4 alkyl)amino, Q-Q-Alkoxy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen; C3-C6-Cycloalkyl; Q-Cr Alkoxy; C,-C4-Alkylthio; Amino; C,-C4-Alkylamino; Di(C,-C4)alkylamino; Halogen; C:-C4-Alkanoylamino,- Ci-C4-Alkanoyl-O II
    oxy; Carboxy; —C—O—C, —C4—Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C,-C4-Alkyl oderC,-C4-AIkoxy; Phenyl(C,-C4)alkyl, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist, und der Alkylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Ci-C4-Alkyl erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylteil, welcher mit dem genannten Heteroaralkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome hat; und stituiert durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Q-C^-AIkyl erwähnt sind; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C,-C4-Alkyl, C,-C4-5 Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C1-C4)alkyI, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit Phenyl erwähnt sind, substituiert ist und der Alkylteil gegebenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit C,-C4-Alkyl io erwähnt sind, substituiert ist; und Heteroaryl und Heteroaralkyl. worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1-4 O-, S- oder N-Atomen und der Alkylteil. welcher mit dem Heteroaralkyl vereinigt ist, 1-6 C-Atome aufweist, die genannten Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen ge-15 gebenenfalls am heterocyclischen Ring durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Q-Gt-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-Alky lamino, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo und im Alkylteil 1-3 Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind 20 aus Hydroxy, Amino, C,-C4-Alkylamino, Di(Ci-C4)alkylamino, C!-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  8. 7. Verbindung gemäss Anspruch 6, worin
    _0>
    "N——R5
    einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe;
    »7
    a)
    30
    ,10
    worin R5 Cj-C^-Alkyl und R6, R7 und R10 unabhängig voneinan-35 der Wasserstoff oder C!-C4-Alkyl bedeuten;
    b)
    40
    oder worin Rs C[-C6-Alkyl ist und worin vorhandene RingkohlenstofF-atome gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die 45 unabhängig voneinander aus CrC4-Alkyl ausgewählt sind;
    c)
    so g)
    © 5 -N-R
    ©
    • N-
    K-R
    N-R
    -.5
    ©
    IÏ-R
    -N,-R
    R -H
    ;©l
    K^N
    R5
    ©I
    R
    ©f
    ^ n r '!
    R
    J
    N
    oder
    -N-R
    N-R
    ©
    ^ oder R -K v. ^
    60 worin R5 C,-C6-Alkyl ist und worin vorhandene Ringkohlenstoff-atome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus CrC4-Alkyl ausgewählt sind, substituiert sind;
    d)
    worin R ein Rest ist, ausgewählt aus: C,-C4-Alkyl; Q-Q-Alkyl, substituiert durch 1-3 Hydroxy, Amino, CrC4-AIkylamino, Di(C,-C4)alkylamino, C,-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen oder Sulfo; C3-Q-Cycloalkyl; C3-C6-Cycloalkyl(C,-C4)alkyl, gegebenenfalls sub-
    R'
    ®K
    1
    R ΠI
    K
    II
    N
    N
    Ü
    656 130
  9. 11. Verbindung nach Anspruch 9, worin
    V '
    ®K.
    oder
    K
    X
    worin R5 C,-C6-Alkyl ist und worin vorhandene Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch C,-C4-Alkyl substituiert sind;
    o
    ist.
    e)
    5
    -K-.H
    oder
    X
    . K-K
  10. 12. Verbindung nach Anspruch 9. worin
    R ©|
    O*8
    worin R5 C,-C6-Alkyl ist, X O, S oder NR ist, worin R C1-C4-Alkyl 15 ist und worin 1 oder mehr vorhandene Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch C,-C4-Alkyl substituiert sind;
    0
    II© 5
    M-S <
    FT-
    X K-R
    ist.
    N"
    ©|l tJ
    © 5 -N-R
    \
    N
    oder
  11. 13. Verbindung nach einem der Ansprüche 9-12, worin A
    20 -CH,- oder -CH,CH,- und R' CH3-CH(OH)- ist und die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist.
  12. 14. Verbindung nach Anspruch 6 der Formel 1, worin
    O"*5
    wie im Anspruch 6 unter c) definiert ist, oder ein pharmazeutisch an-
    worin R5 C,-C6-Alkyi ist, X O, S oder NR ist, worin R Cj-C^-Alkyl nehmbares Salz davon.
    ist und worin 1 oder mehrere vorhandene Ringkohlenstoffatome ge- 15. Verbindung nach Anspruch 6 der Formel 1, worin gebenenfalls durch C,-C4-Alkyl substituiert sind, und g)
    © 5 -N-R
    K-R
    .N-R
    ©
    ■ N-
    N-
    N-H
    ©
    ©
    .Jï-R
    -N,-R
    5 ©I I
    R —K ^^iv-R
    -H-R
    J oder 5 IT R -N
    worin R5 C,-C6-Alkyl ist und R C,-C4-Alkyl ist.
  13. 8. Verbindung nach Anspruch 6 der Formel I, worin
    "O"*5
    wie im Anspruch 6 unter a) definiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  14. 9. Verbindung nach Anspruch 6 der Formel I, worin
    wie im Anspruch 6 unter b) definiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  15. 10. Verbindung nach Anspruch 9, worin
    -Cy-j wie im Anspruch 6 unter d) definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  16. 16. Verbindung nach Anspruch 6 der Formel I, worin wie im Anspruch 6 unter e) definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    40 17. Verbindung nach Anspruch 6 der Formel I, worin wie im Anspruch 6 unter f) definiert ist, oder ein pharmazeutisch an-45 nehmbares Salz davon.
  17. 18. Verbindung nach Anspruch 6 der Formel I, worin
    50
    wie im Anspruch 6 unter g) definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  18. 19. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel l, worin einen Rest der Formel
    ist.
    ,10
    65 bedeutet, worin R6, R7 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, C,-C4-Alkyl, C,-C4-Alk-oxy, Carboxy und Carbamoyl; oder ein pharmazeutisch annehmba-" res Salz davon.
    656 130
  19. 20. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
    S—A—r N—S
    c? N \ 2
    o mrm
    COOK
    worin A und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind und
    "Oh~r5
    einen Rest einer Formel der folgenden Gruppe bedeutet:
    (a)
    (c)
    io (e)
    \^xr6
    a)
    worin R5 C,-C4-Allcyl und R6 Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl bedeuten;
    R5 ,
    N® R
    b)
    (i)
    worin R5 C,-C4-Alkyl und Rfi und R7 Wasserstoff oder C,-C4 Alkyl bedeuten;
    c)
    30
    worin Rs C,-C4-Alkyl und R C,-C4-AIkyl oder Phenyl(C,-C4)alkyl bedeuten ;
    d)
    (g)
    (k)
    a3 T»
  20. CH.
    (m)
    \\
    S/
    N®-CS.
    worin R5 C^Q-Alkyl und R6 C,-C4-Alkyl bedeuten;
    e)
    ■Ti
    (b>
    /e
    N-XCH-
    Nv\®-CH2CH2CH3 (d)
    CH,
    •e3 N.
    (f)
    -c
    -CH.
  21. CH.
    //
    /Ci,3
  22. CH.
    (h)
    jD
    CH_ I 2
    0")
  23. i. "
  24. CH.
    oder
    (1)
    (n)
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    H N
    /
    R
    worin R5 C,-C4-Alkyl und R C,-C4-Alkyl bedeuten; oder N,
    0
    45 22. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel OH
  25. -X.
    S—A-^~~V-R5
    COOK
    worin Rs Ci-C4-Alkyl ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  26. 21. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
    S—A-
    c:oor2
    N R
    worin A und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und einen Rest der Formel aus der folgenden Gruppe bedeutet:
    worin R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine Carboxy-schutzgruppe ist, unter der Voraussetzung, dass, falls R2 Wasserstoff 55 oder eine Schutzgruppe ist, ebenfalls ein Gegenion vorhanden ist und worin
    —o
    60 einen Rest der folgenden Gruppe bedeutet:
    ®-R5
    (a) -SCH
    -/Vc
    2 \=J CH3 -SCE2CH2
    Kft-CH, (b)
    65 (c)
    -SCE
    rQ
    I® CE,
    •r3
    (d)
    656 130
    (e) " n—,
    -SCH2CH2-\=y
    CH
    (g)
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist und (R) die Konfiguration / -CH2CH2CH3 (f) der Hydroxyethylgruppe angibt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  27. 24. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
    0H -
    î ^-crn rv _—// v>
    (R)
  28. CH.
    N
    •sch2ck2-
    CH, »I 3
    (i)
    (k)
    (m)
    -SCH.
    -SCE
    -SCH
    V*'
    ^ i\
    -CE,
    Ci)
    I
  29. CE.
    O' " eoo?. 3
    10 worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch, annehmbares Salz davon.
  30. 25. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel OH E
    (R)
    !"C3
    S|
  31. CH.
    -SCE
    (1)
    (n)
    //
    s ch 2 ck 2 ( n.-c2 -
    coor worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  32. 26. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel m [
  33. CH.
    (o)
    ?H3
    -SCH
    2 ^&CH.
    "SCH2~V JL
    SCH
    COOR
    (p) worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch 30 annehmbares Salz davon.
  34. 27. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel worin das 'HNMR (D,0)-Spektrum die folgenden charakteristischen Peaks zeigt bei S : 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,12 (2H. q, J = 1,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (IH, 35 s);
    e jAch n -j— n 3
    (») i —— '<.
    -SCH
    q)
  35. CH.
    COOR "*3
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 3 28. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel worin das 'HNMR (D20)-Spektrum charakteristische Peaks zeigt OH
    bei 5: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,15 (2H,q,J = 3,7, 9,0 Hz), 3,37 (IH, I
    —(' N—CH2CH2CH3
    q, J =2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1 H, s);
    (r) -SCEf
    -n
    '/ NS-CH,
    r' 3
    .eoo
    CH e fs
    'e
    -SCE«—
    (S)
    -o
    Irl
    .N
    2 w
  36. CH.
    worin R: wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  37. 29. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
    (o -scE^-^y oh oder (v)
    ■CE 2 COO
    /ch3
  38. CH.
    La
    (R)_J.
    (U) 55
    7
    -SCH-
    •N--N /
    CH_
    n /
  39. CH.
    sch
    'COOR ^3
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 23. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel OH H (R),J
    sch
    2-^p-cs,
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch 60 annehmbares Salz davon.
  40. 30. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel ch3
    SCE2-YNVCB3
    COOR
    ' \J
    COOR
    656 130
    10
    worin R2 wie im Anspruch I definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  41. 31. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel worin R2 wie im Anspruch 1 deliniert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  42. 32. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel ch,
    oe ch
    (R) i —■—V
    sce.
    OOR
    e /
  43. ch.
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. ;
  44. 33. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
    (R) __J.
    sch.
    'coor
    JN
    I
  45. ce.
    <» -J-,.
    sce,
    '/
    coor worin R- wie im Anspruch I definiert ist. oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    m 38. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
    COO
    e sce.
    /
    ch
    N
    L/
    'cook
    •N"
    I
  46. ce.
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch 20 annehmbares Salz davon.
  47. 39. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel sce.
    'coor ch,
    V \\.
    L>
    ■n'
    1
    ch2-coo worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch 30 annehmbares Salz davon.
  48. 40. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  49. 34. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel oe
    <R) 1
    ——v oh
    (R) l
    35 ■
    ce,
    f.©
    sce.
    'coor
    /y
    E3C
    :oor'
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  50. 35. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
    40 worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  51. 41. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
    °H " »
    « ^ -sce.
    '/
    „N-
    -n
    'coor ce.
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  52. 36. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel oe
    (R) 1
    sch coor worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  53. 37. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel so worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  54. 42. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
    0h - ch,
    (R) J
    55
    60 worin R2 wie im Anspruch I definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  55. 43. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
    65
    sce.
    coo
    —N ch
    11
    656 130
    worin das 1 HNMR (D20)-Spektrum die folgenden charakteristischen Peaks bei 5 zeigt: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J= 1,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester davon.
  56. 44. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
  57. 53. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel OE
    w —l,.
    SCH.
    Ctcf-c*
    n r"
    COOR
    "^COO6
    N—N CH
    worin das 1 HNMR (D20)-Spektrum die folgenden charakteristischen Peaks bei 8 zeigt: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J = 3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J = 2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester davon.
  58. 45. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin R15 wie im Anspruch 1 definiert ist, jedoch verschieden von Wasserstoff ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  59. 46. Verbindung nach Anspruch 45, worin
    Q#-
    wie im Anspruch 3 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  60. 47. Verbindung nach Anspruch 45, worin
    "O"2-*5
    wie im Anspruch 4 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  61. 48. Verbindung nach Anspruch 47, worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls an einem vorhandenen Ringkohlenstoffatom mit bis zu 5 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Niederalkyl ausgewählt sind, substituiert ist.
  62. 49. Verbindung nach Anspruch 48, worin A — CH2—, -CH2CH2- oder -CH(CH3)- ist.
  63. 50. Verbindung nach Anspruch 45, worin
    -€>'
    wie im Anspruch 6 definiert ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  64. 51. Verbindung nach Anspruch 50, worin
    -€>
    wie im Anspruch 7 definiert ist.
  65. 52. Verbindung nach Anspruch 51 der Formel
    O»®-R5
    wie im Anspruch 21 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    15 54. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel
    ■■-o ch.
    O' COOR
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch 25 annehmbares Salz davon.
  66. 55. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel
    30
    0 COOR" *-"3
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch 35 annehmbares Salz davon.
  67. 56. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel CH,
    (R)
    oe >...
    scalca
    V N
    coor worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch 45 annehmbares Salz davon.
  68. 57. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel
    CS „ CEj \.=<L
    IW-—L W
    COOR
    55 worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  69. 58. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel
    <*> __L
    wie im Anspruch 20 definiert ist.
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    656 130
    12
  70. 59. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel OE „ CH-
    worin R- wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  71. 66. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel
    N—CH2CH2Ca3
    COOR
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  72. 60. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel
    COOK2 C=3
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  73. 61. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel
    (R) V
    CH,
    SCH.
    'COOR
    "V) CH,
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  74. 62. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel ca.
    (JO _J,
  75. 63. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel
    <M —L
    SCH
  76. CH.
    CH, e / 3
    x\
    CH,
    COOR
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  77. 64. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel
    » —U.
    SCH.
    COOR
  78. CH.
    SCH.
    V //
    „n
    -2 CH,
    COOR'
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch 15 annehmbares Salz davon.
  79. 67. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel
    <a _J.,
    25 worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  80. 68. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  81. 69. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel
    so worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  82. 70. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel
    « _J.,.
    SCH.-
    CH, ' m K®
  83. \\.
    : L>
    •N/ CE2-COO
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  84. 65. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel
    COOR
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  85. 71. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel
    13
    656 130
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  86. 72. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel sce.
    //
  87. ce.
    / 3
    coor ce.
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  88. 73. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  89. 74. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel sce.
    3
    coor ce.
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  90. 75. Verbindung nach Anspruch 45 der Formel scs coor worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  91. 76. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 3, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18 und 19, worin R1 Wasserstoff, CH3CH2 —, (CH3)2CH-,(CH3)2C(OH)- oderCH3CH(OH) — ist.
  92. 77. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 3, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18 und 19, worin R1 und R8 zusammen
    HOCH,
    ch;
    :c=
    bedeuten.
  93. 82. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 3, 7, 8, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 45, 46, 50, 76, 77, 78, 79, 80 und 81, worin A-CH,-oder —CH2CH2— ist.
  94. 83. Verbindung nach einem der Ansprüche 23 bis 44, worin R2 5 p-Nitrobenzyl ist.
  95. 84. Verbindung nach einem der Ansprüche 23 bis 42, worin R2 eine anionische Ladung ist.
  96. 85. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I'
    worin R\ R5, R8, R15, A und
    /"""N ©
    20
    wie im Anspruch 1 definiert sind, und R2' eine Carboxy-Schutz-gruppe ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass die folgenden Reaktionsschritte durchgeführt werden:
    25 (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel III
    r8 e
    ,15
    <y
    XCOOR2
    worin R\ R8, R2 und Rls wie oben definiert sind in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Reagens, welches fähig ist, die 35 abspaltbare Gruppe L in der Zwcistellung der Verbindung der Formel III einzuführen, wobei ein Zwischenprodukt der Formel IV
    erhalten wird, worin R1, R8, R1S und R2 wie oben definiert sind und 45 L eine abspaltbare Gruppe ist;
    (b) Umsetzung des Zwischenproduktes IV in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Mercaptan-reagens der Formel es-a-
    worin A wie oben definiert ist und n
  97. 78. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14. 15, 16, 17, 18 und 19, worin R1 CH3CH(OH)- ist.
  98. 79. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16. 17, 18 und 19, worin R1 CH3CH(OH)- ist und die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist.
  99. 80. Verbindung nach einem der Ansprüche 45,46 und 51, worin R' CH3CH(OH)— ist und R15 Methyl ist.
  100. 81. Verbindung nach einem der Ansprüche 45, 46, 47, 48, 49 und 51, worin R1 CH3CH(OH)— ist, Rls Methyl ist und die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist.
    einen mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, welcher ein quaternisierbares Stickstoffatom im Ring enthält, wobei der Ring an A über ein Ringkohlenstoffatom gebun-®> den ist, wobei ein Zwischenprodukt der Formel II
    erhalten wird, worin R", R8, R15, A, R2 und
    656 130
    i4
    enthält, wobei der Ring an A über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, wobei ein Zwischenprodukt der Formel wie oben definiert sind; 5
    (c) Umsetzung des Zwischenproduktes der Stüfe (b) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der Formel
    R5 — X'
    worin R5 wie oben definiert ist und X' eine abspaltbare Gruppe ist, wobei der Rest
    S-A
    COOR
    (ii)
    erhalten wird, worin R1, R8, R'5, A, R" und
    15 wie oben definiert sind;
    an einem Ringstickstoffatom mit dem Rest R5 quaternisiert, durch (c) Umsetzung des Zwischenproduktes der Stufe (b) in einem inerten ein anderes Gegenion ersetzt wird, um ein pharmazeutisch annehm- organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der Formel bares Salz zu erhalten.
    D5 Y'
  101. 86. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    20 worin R5 wie oben definiert ist und X' eine abspaltbare Gruppe ist, _ wobei der Rest
    (H
    a A N©R5
    30
    o""' "COOH
    worin R1, R5, Rs, R15, A und
    -C-
    wie im Anspruch I definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass die folgenden Reaktionsschritte durchgeführt werden:
    (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel is 35
    R8 H l ("D
    an einem RingstickstofFatom mit dem Rest Rs quaternisiert wird, wobei die Carboxy-Schutzgruppe R2 vor oder nach dem Quaterni-sierungsschritt (c) entfernt wird, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.
  102. 87. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I', gemäss Anspruch 85, worin R1, Rs, R8, R15, A und
    _/7
    N •
    'COOR
    wie im Anspruch 1 definiert sind und R" eine Carboxy-Schutz-gruppe ist oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    15
    8 - (II)
    worin R1, R8 und R1 s wie oben definiert sind und R" eine Carboxy-Schutzgruppe ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Reagens, welches fähig ist, die abspaltbare Gruppe L in der Zweistellung der Verbindung der Formel III einzuführen, wobei ein 45 Zwischenprodukt der Formel
    ,15
    (IV)
    ,L
    50
    COOR
    COOR
    worin R1, R8, R15 und A, die wie oben definiert sind und R2 eine Carboxy-Schutzgruppe ist und einen mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, welcher ein quaternisierbares Stickstoffringatom auferhalten wird, worin R', R8, Rls und R2 wie oben definiert sind und weist, wobei der genannte Ring an A über ein Ringkohlenstoffatom L eine abspaltbare Gruppe ist; 55 gebunden ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem
    (b) Umsetzung des Zwischenproduktes IV in einem inerten organi- Alkylierungsmittel der Formel sehen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Mercaptan-reagens der Formel umsetzt, worin Rs wie oben definiert ist und X' eine Abgangsgruppe 60 ist, wobei der Ring
    Rs—X'
    HS-A
    worin A wie oben definiert ist und
    G
    der Verbindung der Formel II mit einem Rest Rs quaternisiert wird 65 und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.
    einen mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen 88. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I",
    Rest bedeutet, welcher ein quaternisierbares Stickstoffatom im Ring worin R1, R5, R8, R15, A und
    15
    656 130
    O
    ©
    wie im Anspruch 1 definiert sind oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II, worin R1, R8, R's und A, die wie oben definiert sind und R~ eine Carboxy-Schutzgruppc ist und einen mono-, bi-oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, welcher ein quaternisierbares Stickstoffringatom aufweist, wobei der genannte Ring an A über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der Formel
    R5 —X'
    umsetzt, worin R5 wie oben definiert ist und X' eine Abgangsgruppe ist, wobei der Ring gewöhnlich wirksames Breitbandantibiotikum, welches eine bemerkenswerte Aktivität gegen verschiedene Pseudomonas species, Organismen, welche gegen Beta-Lactamantibiotika notorisch resistent waren, aufweist.
    Andere natürliche Produkte, welche den Carbapenemkern enthalten, umfassen die Olivansäurederivate, wie das Antibiotikum MM 13902 der Formel scs=cenhcoce.
    der Verbindung der Formel II mit einem Rest R5 quaternisiert wird, wobei die Carboxy-Schutzgruppe R2 vor oder nach dem Quaterni-sierungsschritt entfernt wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.
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