CS247168B2 - Method of new carbapenem derivatives production - Google Patents
Method of new carbapenem derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS247168B2 CS247168B2 CS837049A CS704983A CS247168B2 CS 247168 B2 CS247168 B2 CS 247168B2 CS 837049 A CS837049 A CS 837049A CS 704983 A CS704983 A CS 704983A CS 247168 B2 CS247168 B2 CS 247168B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- group
- ring
- Prior art date
Links
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 228
- -1 araliphatic Chemical group 0.000 claims abstract description 172
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 112
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 80
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 202
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 196
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 152
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 112
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 77
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 74
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 56
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 52
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 51
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 49
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 43
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 40
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 39
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 31
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 28
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[(s)-(2-iodophenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound IC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N fluoroamine Chemical group FN MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 claims 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 278
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 229
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 119
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 90
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 86
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 84
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 79
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 54
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 43
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 25
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 24
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 24
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 23
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 23
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 22
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 21
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 21
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 20
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 16
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 16
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 9
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 9
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 7
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 7
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000421809 Brisaster fragilis Species 0.000 description 6
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical class CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIAGSPVAYSSKHL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-9h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=CC=C2 HIAGSPVAYSSKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- XUJXRLKUQPFUOU-UHFFFAOYSA-N (2-methyltetrazol-5-yl)methanol Chemical compound CN1N=NC(CO)=N1 XUJXRLKUQPFUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[9-[4-(methanesulfonamido)phenyl]-2-oxobenzo[h][1,6]naphthyridin-1-yl]-2-methylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=C)C(C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=CC(C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)=CC=C1N=C2 SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJIIDWBFRZACDQ-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CC=N1 SJIIDWBFRZACDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 3
- UVWSKIZHAMYEAZ-UHFFFAOYSA-N (1-methylimidazol-2-yl)methanethiol Chemical compound CN1C=CN=C1CS UVWSKIZHAMYEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILVRLGHODOKFBN-UHFFFAOYSA-N (2-methylthiadiazol-2-ium-4-yl)methanethiol;trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[N+]1=NC(CS)=CS1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ILVRLGHODOKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- QEASJVYPHMYPJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazol-5-one Chemical compound OC1=CNN=N1 QEASJVYPHMYPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCZMJCPHRGBGCR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethyl-1,2,4-triazol-4-ium Chemical compound CN1C=[N+](C)C=N1 YCZMJCPHRGBGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.C1COCCO1 AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1C NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIDRHKDECUFWTG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-thiazol-3-ium Chemical compound C[N+]=1C=CSC=1 PIDRHKDECUFWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N N-acetylthiourea Chemical compound CC(=O)NC(N)=S IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N oct-3-enoic acid Chemical compound CCCCC=CCC(O)=O IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- AXLMPTNTPOWPLT-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCC=C AXLMPTNTPOWPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical class [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UKCPEPZRDSQSCJ-UHFFFAOYSA-N s-(thiadiazol-4-ylmethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCC1=CSN=N1 UKCPEPZRDSQSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXNROVLKPWSNJO-UHFFFAOYSA-M s-[(2-methylthiadiazol-2-ium-4-yl)methyl] ethanethioate;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CC(=O)SCC1=CS[N+](C)=N1 YXNROVLKPWSNJO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPVPSMGQTYUEEY-UHFFFAOYSA-N s-[(3-methyl-2h-thiadiazol-2-ium-4-yl)methyl] ethanethioate;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CN1[NH2+]SC=C1CSC(C)=O LPVPSMGQTYUEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWLFSECTKBAAJB-UHFFFAOYSA-N (1-benzylimidazol-2-yl)methanethiol Chemical compound SCC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 IWLFSECTKBAAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKKMMJLWDOKNEW-UHFFFAOYSA-N (1-methyltriazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=C(CO)N=N1 XKKMMJLWDOKNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- ZCAQTQGYBUGKSD-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)methanethiol Chemical compound CC1=NC(C)=C(CS)S1 ZCAQTQGYBUGKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUAQZVSGXQVIEP-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methanol Chemical compound CN1N=CN=C1CO QUAQZVSGXQVIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYCWVQJUHYNSSS-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyridin-3-yl)methanethiol Chemical compound CC1=NC=CC=C1CS QYCWVQJUHYNSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSESNENYWVSHFI-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyridin-4-yl)methanethiol Chemical compound CC1=CC(CS)=CC=N1 CSESNENYWVSHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCHFSXVRRCEWJL-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyridin-4-yl)methanol Chemical compound CC1=CC(CO)=CC=N1 WCHFSXVRRCEWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N (2R)-2-amino-3-(2-boronoethylsulfanyl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CSCCB(O)O)C(O)=O GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- ZGZUKKMFYTUYHA-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-amino-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propane-1-thiol Chemical compound C1=CC(C[C@@H](CS)N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZGZUKKMFYTUYHA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CQLSVECMMHNADZ-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2h-thiadiazol-2-ium-4-yl)methanethiol;trifluoromethanesulfonate Chemical compound CN1[NH2+]SC=C1CS.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F CQLSVECMMHNADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWCRZWOTAOLEX-UHFFFAOYSA-N (3-methylpyridin-4-yl)methanol Chemical compound CC1=CN=CC=C1CO MWWCRZWOTAOLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- KUQSHRXUEGEMBF-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)sulfonyl 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KUQSHRXUEGEMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JTFKFVCGQRTWGL-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-2h-pyridine Chemical compound CC1C=CC=CN1C JTFKFVCGQRTWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMZDENILBZKMFY-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=CC=[N+]1C UMZDENILBZKMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVRUQBMAZRKPJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazolium Chemical compound CN1C=C[N+](C)=C1 HVVRUQBMAZRKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDVPNMCNDFOEZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylmethanethiol Chemical compound SCC1=NC=CS1 GSDVPNMCNDFOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDMKOSMQTIOQHD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-carboxypropyl)triazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)N1C=C(C(O)=O)N=N1 YDMKOSMQTIOQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZDYRQQJOCKEBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylpyridin-4-yl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=NC=C1C VZDYRQQJOCKEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOICTXNECDDJFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3h-1,2,4-triazole Chemical compound CN1CN(C)N=C1 ZOICTXNECDDJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMSWZUJAGRKIFM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyltriazol-3-ium-1-yl)acetate Chemical compound C(=O)([O-])C[N+]1=NN(C=C1)C QMSWZUJAGRKIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYEGAEUUQMJXTM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=CN=C1CCl VYEGAEUUQMJXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDNXSIYWHYGMCD-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-1-(3-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 QDNXSIYWHYGMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REBOFZOZALIZEX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxymethyl)triazol-1-yl]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)N1C=C(CO)N=N1 REBOFZOZALIZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004808 2-ethylhexylester Substances 0.000 description 1
- GENPYYYENQWHQS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n,n-di(propan-2-yl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)(C)C GENPYYYENQWHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKNJEOBYOLUGKJ-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-2-pentenoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)=CCC ZKNJEOBYOLUGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBAOEVKQBLGWTH-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanethiol Chemical compound SCCC1=CC=NC=C1 VBAOEVKQBLGWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SRPWZRAPMJYAAK-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole;hydrobromide Chemical compound [Br-].[NH2+]1C=CN=N1 SRPWZRAPMJYAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBXKCLHOVPXMCJ-UHFFFAOYSA-N 3-(mercaptomethylene)pyridine Chemical compound SCC1=CC=CN=C1 MBXKCLHOVPXMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLOQBSNUXSCDY-UHFFFAOYSA-N 4-(thiadiazol-4-ylmethoxymethyl)thiadiazole Chemical compound C=1SN=NC=1COCC1=CSN=N1 JHLOQBSNUXSCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVCUYTBHOSDCRI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C2CCN12 MVCUYTBHOSDCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOAWAWHSMVKCON-UHFFFAOYSA-N 6-[difluoro-(6-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1C(F)(F)C(N1N=2)=NN=C1C=CC=2C1=CC=NC=C1 KOAWAWHSMVKCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150118197 CSN1S1 gene Proteins 0.000 description 1
- GXULTRZNNZUMSM-LWOQYNTDSA-N C[C@H](O)OC(=O)C1=CCC2CC(=O)N12 Chemical compound C[C@H](O)OC(=O)C1=CCC2CC(=O)N12 GXULTRZNNZUMSM-LWOQYNTDSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical class C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 101100481787 Mus musculus Tob1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100365756 Omphalotus olearius omo1 gene Proteins 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241001147855 Streptomyces cattleya Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRADHMIOFJQKEZ-UHFFFAOYSA-N Tri-2-ethylhexyl trimellitate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OCC(CC)CCCC)C(C(=O)OCC(CC)CCCC)=C1 KRADHMIOFJQKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- WQJBDEHULKUMKX-UHFFFAOYSA-N [5-(2-aminoethyl)-2-hydroxyphenyl] benzoate Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(OC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 WQJBDEHULKUMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHGOQBXPPQSAHA-UHFFFAOYSA-N [N]C(N)=N Chemical group [N]C(N)=N KHGOQBXPPQSAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- CDOMXXVCZQOOMT-UHFFFAOYSA-N [phenoxy(phenyl)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(C=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 CDOMXXVCZQOOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 230000000922 anti-bactericidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- PSDKSLKGKJORDZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.0]hept-2-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C12(C=CCC2CC1)C(=O)O PSDKSLKGKJORDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004858 cycloalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSJZAIQRHFSKV-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl dihydrogen phosphate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(=O)(C1=CC=CC=C1)OP(O)(O)=O DRSJZAIQRHFSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUSSMUVAUQBHE-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate propan-2-ol Chemical compound [K+].[K+].CC(C)O.OP([O-])([O-])=O VHUSSMUVAUQBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FQQFFZPBGYGDSX-NJFHWYBASA-N epithienamycin E Chemical compound C1C(S\C=C\NC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)C)[C@H]21 FQQFFZPBGYGDSX-NJFHWYBASA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-azidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=[N+]=[N-] HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYUKSXHYURGOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyltetrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=NN(C)N=1 XMYUKSXHYURGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBEHAOGLPHSQSL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-tetrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=NNN=1 JBEHAOGLPHSQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDRCONFHWYGWFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC UDRCONFHWYGWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUHTNOJXVICFM-UHFFFAOYSA-N ethyl thiadiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSN=N1 FBUHTNOJXVICFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHUNWJWOJPWLNK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 HHUNWJWOJPWLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVZGUPVAMOTYEB-UHFFFAOYSA-N methyl 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCC2CC(=O)N12 QVZGUPVAMOTYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ZCGGGDCIZYIZCM-UHFFFAOYSA-N octa-3,5-dienoic acid Chemical compound CCC=CC=CCC(O)=O ZCGGGDCIZYIZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDKCVDHYIIKWFM-UHFFFAOYSA-K octanoate;rhodium(3+) Chemical compound [Rh+3].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O HDKCVDHYIIKWFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N parathion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003415 peat Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWAUUTYKFAJBH-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=NC=C1 YUWAUUTYKFAJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSVIPMCKMFNXGG-UHFFFAOYSA-N s-[(2-methyltetrazol-5-yl)methyl] ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCC=1N=NN(C)N=1 QSVIPMCKMFNXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 108010048734 sclerotin Proteins 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- RBBWNXJFTBCLKT-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethioate Chemical compound [Na+].CC([S-])=O RBBWNXJFTBCLKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SDVOJIRXJLEGCY-ZFRLFKIJSA-N spc3 Chemical compound N([C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CN)C(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CN)C(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CN)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CN)C(=O)NCCC(O)=O)C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN SDVOJIRXJLEGCY-ZFRLFKIJSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NZNNGZIJXARONX-UHFFFAOYSA-N thiadiazol-3-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CSN=[NH+]1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F NZNNGZIJXARONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových karbapenemderivátů
Způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce III za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV, ten se nechá reagovat s merkaptanem obecného vzorce za vzniku meziproduktu obecného vzorce II, a ten se nechá reagovat s alkylacním činidlem obecného vzorce, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1^ a případně se nahradí anion X' za jiný ^nion a případně se odstraní skupina R2 chránící karboxyl a případně se sloučeniny vzorce I převedou na farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny vzorce I jsou použitelné к léčení bakteriálních infekcí.
Předložený vynález se týká nových karbapenemových antibiotik, které v poloze 2 mají substituent obecného vzorce
--S-A kde
A je alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem,
R5 je případně substituovaný alifatický, cykloalifatický, cykloalifaticko-alifatický, arylový, arylalifatický, heteroarylový, heteroarýlalifatický, heterocyklický nebo heterocyklicko-alifatický zbytek a cyklus vzorce reprezentuje dusík obsahující aromatický heterocyklus připojený na alkylenovou skupinu A atomem uhlíku v kruhu a kvarternisovaný substituentem R .
V literatuře je popsána řada beta-laktamových derivátů obsahujících karbapenemové jádro
Tyto karbapenemové deriváty jsou bitory beta-laktamasy.
použitelné jako antibaktericidní činidla a/nebo inhibyly přírodní produkty, jako je thienamycin vzorce
Původní karbapenemové sloučeniny
OH
COOH .sch2ch2nh2 a připravovaly se fermentaci Streptomyces cattleya (US patent 3 950 357). Thienamycin je výjimečně účinným širokospektrým antibiotikem, které je zejména účinné na různé druhy Pseudomonas, organismy, které jsou známé jako resistentní к beta-laktamovým antibiotikům.
Jiné přírodní sloučeniny obsahující karbapenemové jádro zahrnují deriváty olivanové kyseliny, jako je antibiotikum MM 13902 vzorce
HO3SO
nárokované | v | US | patentu | 4 | 113 | 856, antibiotikum MM | 17880 vzorce | |
HO3SO' | CH3 Vn | x SCH2CH2NHCOCH3 | ||||||
^COOH | ||||||||
nárokované | v | US | patentu | 4 | 162 | 304, antibiotikum MM | 4550A vzorce | |
CH3 | O 1 | |||||||
гS-CH=CHNHCOCH3 | ||||||||
HO3SOZ | ||||||||
0 | COOH | |||||||
nárokované | v | US | patentu | č, | . 4 | 172 129, a | antibiotikum 890A~ vzorce | |
CH3 | 0 J) | |||||||
zx-SCH = CHNHCCH3 | ||||||||
HO3SOX | jaO | |||||||
0 | COOH | |||||||
nárokované | v | US | patentu | 4 | 264 | 735. |
Kromě přírodních sloučenin, sloučenina desacctyl 890A vzorce
соон je uvedena v US patentu 4 264 734 a připravuje se, enzymatickou , deacylací odpovídající N-acetylsloučeniny. Rovněž tak byly synthetizovány různé deriváty přírodních olivanových kyselin například sloučeniny vzorce
S,°>n\=/ NHCOCH3 kde CO2Rj je volná, esterifikovaná n je 0 nebo 1 a R.? je atom vodíku, karboxylové acylskupina
COjR-j skupina nebo karboxylové skupina ve formě soli, nebo skupina vzorce
kde R2 je iont tvořící sůl nebo methyl nebo ethyl.
Tyto sloučeniny jsou uvedeny v evropské zveřejněné patentní přihlášce 8885.
US derivát patent 4 235 922 (viz také evropská karbapenemu vzorce zveřejněná patentní přihláška 2058) nárokuje
SCH2CH2NH2
COOH zatímco britská zveřejněná patentní přihláška 1 598 062 nárokuje izolaci sloučeniny sch2ch2nhcoch3 ox COOH z fermentačního média Streptomyces.
Karbapenemy, které jsou nesubstituované v poloze 6, byly rovněž synthetizovány. Tak v US patentu č. 4 210 661 jsou uvedeny sloučeniny vzorce ..-- >- .
S - R2
COOH kde R2 je fenyl nebo substituovaný fenyl, US patent 4 267 177 uvádí sloučeniny vzorce
S-R-l
COOH kde Rg je případně substituovaná pyridylová vzorce skupina a US patent 4 255 441 uvádí sloučeniny
S — CR2—CR3R4
COOH kde R2 a R, jsou atom vodíku nebo alkyl a Rg je tuovaný fenyl a n je 1 nebo 2 a US patent 4 282
NH-CO^Rg, kde Rg je alkyl, fenyl nebo substi236 uvádí sloučeniny vzorce
CH^CRСООН kde R^ je atom vodíku a R^ je kyanoskupina nebo CC^R^, kde je atom vodíku, alkyl, aryl nebo arylalkyl.
Karbapenemy obecného vzorce
kde R je atom vodíku nebo acyl a R je atom vodíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalky1, alkylcykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkinyl, heteroaryl heteroarylaiky1, heterocýklyl nebo heterocyklylalkyl jsou uvedeny v US patentu č. 4 218 463. Nejsou Žádné nároky na jakékoliv heteroarylalkylové substituenty R8 typu
kde A je alkylen a část molekuly
je kvarterní dusík obsahující aromatický heterocyklus připojený na alkylenovou skupinu A přes atom uhlíku v cyklu.
Přírodní produkt thienamycin má absolutní konfiguraci 5R, 6S, 8R. Tento isomer jakož i zbylých sedm thienamycinových isomerů se může získat- totální synthesou uvedenou v US patentu č. 4 234 596. Postupy totální synthesy jsou také uvedeny například v US patentech
287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 přihlášce 7973. Klíčovým meziproduktem
709, 4 290 947 a ve zveřejněné evropské patentní v nárokovaných synthetických metodách je kde je p-nitrobenzy1.
CO2pNB
Vzhledem к výjimečné biologické aktivitě thienamycinu, byl připraven velký počet derivátů a doložen v literatuře. Z těchto sloučenin jsou
1) N-formimidoyIthienamycin vzorce
OH sch2ch2n = c-nh2
H
Q COOH doloženy v evropské zveřejněné patentové přihlášce 6639
2) N-he terocykli cké deriváty t. hienamyci nu obecných vzorců I а II
kde
) bifunkční cyklus může obsahovat další nenasycenost v kruhu a až 6, p je 0, 1 nebo 2, r1 atom vodíku, aminoskupina nebo alkyl je atom vodíku, alkyl nebo aryl a jsou doloženy v US patentu 4 189 493 kde n je celé číslo vybrané Z je iminoskupina, oxoskupi-
3) substituované N-methylenderIváty thienamycinu obecného vzorce
sch2ch2n=c-x
Y
1 z 1 2 X a Ύ jsou atom vodíku, R, OR, SR nebo NR R
COOH )
' , kde kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, arylalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl a R1 a ny v US patentu 4 194 047,
R je substituovaný nebo nesubstituovaný ary)., aryLalkyl, heteroaryl, heteroR jsou atom vodíku nebo R jsou doloze4) sloučeniny obecného vzorce
SCH2CH2NR1R2
COOH kde R3 je aryl, alkyl, acyl nebo arylalkyl z atomu vodíku a acylu (včetně acylu typu 0
-c a R a R jsou na sobě nezávisle vybrané r11 kde R!1 může být mezi jiným kvarterní amoniovou skupinou například aikyl substituovaný jsou uvedeny v US patentu
5) sloučeniny vzorce
sch2ch2nr1r2
COOH z z kde R je atom vodíku, acyl nebo jednovazný r1 je případně substituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenyl2 alkyl, cykloalkyLaiky1, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl a R je acyl (včetně acylu typu
O lí
-C - R případně substituovaný uhlovodíkový zbytek, kde R je alkyl substituovaný kvarterní amoniovou skupinou, např.
O n 6
-C-CH2jsou uvedeny v britském patentu 1 604 276 (viz také US patent 4 235 917)
6) sloučeniny obecného vzorce
OH
nr5r6r7 nr5r6r7 kde r5, r6 a R? jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, substituo vaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl jsou uvedeny v US patentu 4 235 920,
7) sloučeniny vzorce
OR3
O cox
2 kde R a R nezávisle na ostatních jsou zbytky typu definovaného pro R, atom vodíku nebo nitroskupina, hydroxyl, alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina nebo trialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v 12 v každém z alkylů a další anion přítomný v posledním případě nebo R a R mohou spojeny dohromady tvořit spolu s atomem dusíku, na který jsou připojeny, substituovaný nebo nesubstituovaný monocyklický nebo bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický zbytek, obsahující 4 až 10 atomů v kruhu, jeden nebo více z nich mohou být další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, R je kyanoskupina nebo substituovaný nebo nesubstituovaný karbamoyl, karboxyl, alkoxykarbonyl s 1 až 11 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 10 atomy uhl 'ku, alkinyl s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 4 . ž 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylalkenyl s 5 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylalkyl s 4 až 12 atomy uhlíku, aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkyl s · · ž 16 atomy uhlíku, arylalkenyl s 8 až 16 atomy uhlíku, arylalkinyl s 8 až 16 atomy uhlíku neb^ monocyklický nebo bicyklický heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl s 4 až 10 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo více jsou heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku a kde alkylový zbytek heteroarylalkylu nebo heterocyklylalkylového zbytku obsahují od 1 do 6 atomů uhlíku, substituent
2 nebo substituenty na R, R a R jsou atom chloru, bromu, jodu, fluoru, azidoskupina, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, sulfoskupina, fosfonoskupina, kyanthioskupina (-SCN), nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydrazinoskupina, substituovaná amino- nebo hydrazinoskupiny s maximálně třemi alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyl, alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyl, oxoskupina, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, acyloxyskupina s 2 až 10 atomy uhlíku, karbamoyl, alkylkarbamoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo dialkylkarbamoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, R7 je atom vodíku, acyl nebo zbytek typu definovaného pro R , R je alkyl s 1 az 10 atomy uhlíku, substituovaný karbonylmethyl, alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v obou částech substituentu, cykloalkoxyalkyl s 3 až 6 atomv uhlíku v cykloalkoxylu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkanoyloxyalkyl s 2 až 12 at/5 ^uhlíku, částečně nebo úplně halogenovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde atomy halogenu jsou chlor, brom nebo fluor, aminoalkyl, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 10 atomy uhlíku, acyl, alkoxykarbonylalky1 s 3 až 14 atomy uhlíku, dialkylaminoacetoxyalkyl s 4 až 21 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkyl s 2 až 13 atomy uhlíku, arylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu a kde arylový zbytek obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku, monocyklický nebo bicyklický heteroarylalkyl nebo heterocyklylalkyl obsahující 4 až 10 atomů v kruhu, 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomů kyslíku, síry a/nebo dusíku, na jádře substituovaný arylalkyl nebo heteroarylalkyl, kde substituentem je atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu nebo alkyl s l až 6 atomy uhlíku, aryl nebo na jádře substituovaný aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a kde kterýkoliv substituent na jádře je hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, atom chloru, fluoru nebo bromu, arylalkoxyalky), alkylthioalky1 s 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylthioa.lky1 s 4 až 12 atomy uhlíku, acylthioalkyl s 2 až 10 atomy uhlíku v acylové částí a 1 až 6 atomy uhlíku v· alkylu nebo fenylalkenyl, kde alkenyl má 2 až 6 atomů uhlíku, R5 je substituovaný nebo iu'ssbstituovaný alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 10 atomy uhlíku nebo alkinyl s ? až 10 atomy uhlíku, na kruhu
Ί substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl a cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku a až do 6 atomů uhlíku v kterémkoli řetězci, aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkyl s 6 až 10 atomy uhlíku a 1 až 6 atomy uhlíku v monocyklický nebo bicyklický heteroaryl nebo heteroarylalkyl obsahující 4 v kruhu, z nichž jeden nebo více je atom kyslíku, dusíku nebo síry a 1 až v alkylové části a substituenty v kruhu nebo na řetězci jsou atom chloru, ru, azido, kyano, amino, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino s alkylové části, až 10 atomů uhlíku atomů uhlíku bromu, jodu, fluo1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylu nebo trialkylaminu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylu a v posledním případě je přítomný navíc anion, hydroxyl, alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyl, oxoskupina, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, acyloxyskupina s 2 až 10 atomy uhlíku, karbamoyl, alkylkarbamoyl s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylkarbamoy1 s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, kyanothio (-SCN) nebo nitroskupina, R 6 je atom vod^^ ^a^xy^ merkaptoskupina, R, -OR, -SR, nebo -NR^R2, kde R, R1 a R2 mají význam uvedený výše, • 4 4 4 4 x je hydroxyl, merkaptoskupina, aminoskupina, acyloxyskupina, -OR , -SR , -NHR , -N-R ,
L
R
OM, OQ nebo jestliže sloučenina je ve formě podvojného iontu, -O , v tomna A ,
A, jestliže sloučenina není ve formě podvojného iontu, je iont
M je farmaceuticky vhodný kationt a
Q je chránící skupina jak bylo definováno výše, jsou nárokovány
604 275 a tomto případě je nepřív britském patentu
8) sloučeniny obecného vzorce
kde
připojený k atomu dusíku aminoskupiny thienamycinu reprezentuje mononebo polycyklickou atom dusíku obsahující heterocyklickou skupinu a je atom vodíku, substituovaný alkenyl, heterocyklylalkenyl, alkyl, NR2, COOR, CONR2, -OR patentní přihlášce 21082.
nebo nesubstituovaný alkyl, aryl, arylalkenyl, heterocyklylalkyl, arylnebo CN jsou nárokované v evropské
Mezi sloučeninami uvedenými v US patentu 4
235
920 jsou sloučeniny vzorce
kde A je farmaceuticky vhodný aniont.
Výše zmíněné deriváty kvarterního aminu jsou také popsané v Recent Advances in the Chemistry of beta-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, str. 240 až 254, kde antibakteriální aktivita je v průměru asi 1/2 až 2/3 thienamycinu.
Deriváty karbapenemu mají kromě výše uvedených také široký okruh substituentů v poloze 6.
Tak například
1) Evropská zveřejněná patentní přihláška
408 nárokuje sloučeniny vzorce
S«51
COOH kde R^ je atom vodíku, methyl nebo hydroxyl a ίθ jednovazná organická skupina včetně mezi jiným heterocyklylalkylu,
2) Evropská zveřejněná patentní přihláška nárokuje sloučeniny vzorce
8514
COOH kde R^ je případně substituovaná pyrimidinylová skupina a R2 je atom vodíku nebo skupina CR^R^Rj., kde R^ je atom vodíku nebo hydroxyl, R^ je atom vodíku nebo alkyl a R^ je atom vodíku, alkyl, benzyl nebo fenyl nebo R^ a R^ dohromady tvoří karbocyklický kruh,
3)
Evropská zveřejněná přihláška 38869 uvádí sloučeniny vzorce
7 8 kde R , R a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl nebo alkinyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a alkylcykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryl jako je fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylová část molekuly je fenyl a alifatická Část má 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde substituent nebo substituenty příbuzné výše jmenovaným zbytkům jsou vybrané ze skupiny obsahující
-X° halogen (chlor, brom, fluor), - OH hydroxyl -OR^ alkoxyl, aryloxyl ii
-OCNR R karbamoyloxyskupinu
O il 12
-CNR R karbamoyl
2
-NR R aminoskupinu amidinoskupinu
-NO2 nitroskupinu,
Θ ! !
-N(R К tri-substituovanou aminoskupinu (R skupina je vybraná nezávisle) R1 1 2
-C=NOR oximinoskupinu
-SR^ alkyl- a arylthioskupinu
2
-SO2NR R sulfonamidoskupinu
1 2 -NHČNrJr ureidoskupinu
O ι II 2
-R CNR amidoskupinu
-CO2H karboxyskupinu -CC2r1 karboxylát -Cr1 acyl
11 1
-OCR acyloxyskupinu
-SH merkaptoskupinu li 1
-SR alkyl- a arylsulfinyl
O
-SR1 alkyl- a arylsulfonyl
II o
-ON kyanoskupinu
-N3 azidoskupinu uvedenému seznamu su^tituentů na r3, R? a R& jsou substituenty R 1 a R2 kde vzhledem к výše na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkyl, alkenyl a alkinyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl s alkylcykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části molekuly, aryl, jako je fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylová část je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomu uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl a kde heteroatom nebo heteroatorny ve výše jmenovaných heterocyklických částech molekuly jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a kde alkylové části spojené s těmito heterocyklickými částmi mají 1 až 6 atomů uhlíku, (viz také zveřejněné evropské patentní přihlášky 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 a 37082).
4) Evropská zveřejněná patentní přihláška 34832 dokládá jako antibakteriální činidla sloučeniny vzorce
SR,,
CO2H kde r1 je atom vodíku nek»o skupina vybraná ze substituentů zahrnující O^ OS°^H nebo její sůl kde s 1 s 1 kde alkanoyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkanoyl, aryloxyalkanoyl nebo arylkarbonyl, ~
přičemž každá z R skupin je případně substituovaná.
nebo alkylester s 1 až 4 atomy uhlíky OR^ SR3, OOOR3, 0C09R3 nebo OOONHR3
R je alkyl s 1 az 6 atomy uhlíku nebo případně substituovaný benzyl a R je alkyl až 6 atomy uhlíku nebo případně substituovaný benzyl nebo fenyl a R je alkyl až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl s 3 až 6 atomy uhlíku, trojná vazba není přítomná na atomu uhlíku připojeném k atomu síry, arylalkylEvropská zveřejněná patentní přihláška 44 170 dokládá karbapenemové deriváty vzorce
kde R3 je atom vodíku nebo organická skupina n je 0 nebo 1, X je nasycený nebo nenasycený mem bromu nebo chloru a R je alkyl s 1 az 6 arylalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku nebo aryl, přičemž kterákoli ze skupin R substituovaná.
vázaná přes atom uhlíku na karbapenemový kruh, uhlovodíkový zbytek případně substituovaný atoatomy uhlíku, alkenyl s 2 az 6 atomy uhlíku, :4 je případně
V přihlášce není však nárokována žádná ze sloučenin, kde tetrazolový kruh je vázán na X přes kvarternisovaný atom dusíku, to je pozitivně nabitý atom dusíku, který není připojen na atom vodíku.
Evropská zveřejněná patentní přihláška 38 869 uvedená výše uvádí synthesy karbapenemových derivátů přes meziprodukty obecného vzorce r r·—|·
co2r kde r6 a r7 mají význam uvedený výše, a·
R*2 je snadno odstranitelná karboxylové chránicí skupina.
Rovněž tak jsou jako meziprodukty dokládány sloučeniny vzorce
kde X je popsáno jako odstupující skupina.
Na Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry požádané v New London, New Hampshire 2. - 6. srpna 1982 byly distribuovány materiály, kde byla uváděna řada karbapenemových antibiotik. Mezi sloučeninami uvedenými na
straně 9 materiálů 8_C^“CH3 je karbapenem vzorce který se liší od sloučenin podle předloženého tický kruh v substituentu 2 je vázán přímo na vynálezu v tom, atom síry místo že na kvarternisovaný heteroaromaatom uhlíku alkylenové skupiny;
Evropská zveřejněná patentní přihláška 50 334 nárokuje karbapenemové deriváty obecného vzorce
kde R6 a R7 jsou mezi jiným nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkyl, alkenyl, aryl a arylalkyl, A je přímá jednoduchá vazba spojující atomy síry a uhlíku nebo A je cyklická nebo acyklická spojující skupina vybraná mezi jiným ze substituentů zahrnujících
2 alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo heteroalkyl, R a R které definují karbamimidoylovou funkční skupinu, jsou mezi jiným nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkyl a aryl, navíc tento karbamimidoyl je charakterizován cyklickými strukturami získanými spojením dvou atomů dusíku přes substituenty a připojením na spojující skupinu A, dále jsou uváděny karbamimidiniové zbytky získané kvarternisací jednoho z atomů dusíku karbamimidoylu.
Na straně 12 této přihlášky jsou jako možné substituenty v poloze 2 skupiny vzorce ® NR1
-S-A-C (
1
NR · .
kde R1 js°u atom vodíku, substituované a nesubstituované: alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylcykloalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl a dva atomy dusíku se zúčastňují na cyklických strukturách, které jsou znázorněny čárkovaně.
Nejsou specifické nároky na jakékoliv cyklizované karbamimidoylové skupiny obsahující kvarternizovaný atom dusíku, ale na straně 22 se uvádí cykiizovaná karbamimidoylová skupina vzorce
Na základě uvedených definicí substituentu R1 nevěříme, že zveřejněná evropská patentní přihláška 50 334 obecně nárokuje kteroukoliv z těchto sloučenin. Vzhledem к tomu, že znění v uvedené přihlášce je vzhledem к cyklickým strukturám tak široké, uvádíme tento odkaz v předložené přihlášce.
Zatímco, jak bylo uvedeno výše, dosavadní stav techniky popisuje karbapenemové deriváty se substituentem v poloze 2 obecného vzorce
-S-A-Het kde A je alkylenová skupina Het reprezentuje heterocyklickou nebo heteroaromatickou skupinu, nejsou žádné nároky, ve kterých by byly uvedeny karbapenemy, kde Het je zbytek obecného vzorce
kde R5 je případně substituovaný alifatický, cykloalifatický, cykloalifaticko-alifatický, arylový, arylalifatický, heteroarylový, heteroarylalifatický, heterocyklylový nebo heterocyklylalifatický zbytek a
reprezentuje kvarternizovaný dusík obsahující aromatický heterocyklus vázaný na alkylenový atom přes atom uhlíku v kruhu. Jak bylo uvedeno výše, karbapenem obsahující jako substituent у poloze 2 skupinu vzorce ®/CH3 -S-CH2CH2N--CH3 \ch3 byl uveden, stejně tak jako karbapenem s kvarternizovaným heteroaromatickým kruhem vázaným přímo na 2-subistuent síry.
Přes obrovský počet karbapenemových derivátů popsaných v literatuře je stálá potřeba pro nové karbapenemy, neboř známé deriváty mohou být zlepšeny z hlediska jejich spektra účinku, stupně aktivity, stability a/nebo toxických vedlejších účinků.
Předložený vynález se týká nové serie derivátů karbapenemu vyznačujících se substituentem v poloze 2 obecného vzorce
kde A je nerozvětvený nebo rozvětvený alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku, R5 je případně substituovaný alifatický, cykloalifatický, cykloalifaticko-alifatický, arylový, arylalifatický, heteroarylový, heteroarylalifatický, heterocyklylový nebo heterocyklylalifatický zbytek a zbytek
reprezentuje kvarternizovaný dusík obsahující aromatický heterocyklus vázaný na alkylenovou skupinu A přes atom uhlíku v kruhu.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I
(I) kde
Q
R je atom vodíku a r! je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl a alkinyl s až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalky1 s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovem kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylová část je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono-, di- nebo polycyklický nasycený nebo nenasycený aromatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných částech jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylové části připojené к uvedeným heterocyklickým částem mají 1 až 6 atomů uhlíku, kde substituentem nebo substituenty výše jmenovaných zbytků jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaný aminoskupinou, atomem halogenu, hydroxylem nebo karboxylem, atom halogenu
-OR
O
4
-OCNR R
O
4 -CNR R
4
-SO2NR R
O
-NHCNR3R4
O
И 4 R CNR
-c°2r3
-OP(O)(OR3)(OR4) =0
О '· 3 -OCR
-CN
-OSO3R3
O '·' 9
-OS-R
II
O
O
3/;9
-NR S-R
O •NR C=NR
R
-NR CO2R
-N02 kde ve výše jmenovaných substituentech substituenty R jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl a alkinyl s až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a alkylcykloalkyl s 3 až 6 atomy v cykloalkylovém kruhu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylovou částí je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku a heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono-, di- nebo polycyklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylové části spojené s heterocyklickými částmi mají 1 až 6 atomů uhlíb nebo R3 a R4 spojené dohromady s atomem dusíku, na který alespoň jeden je připojen, v Z z 9 mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný dusík obsahující heterocyklický kruh, R má význam
18 uvedený pro R kromě atomu vodíku nebo R a R dohromady tvoří alkyliden s 2 až 10 atomy uhlíku nebo alkyliden s 2 až 10 atomy uhlíku substituovaný hydroxylem,
R5 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl a alkinyl s az 10 atomy uhlíku, cykloalkyl a cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylovou částí je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono-, di- nebo polycyklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylové části spojené s jmenovanými heterocyklickými částmi mají 1 až 6 atomů uhlíku, kde výše jmenované zbytky R5 jsou připadne substituované 1 az 3 substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaný aminoskupinou, atomem fl^uoru, chloru, karboxylem, hydroxylem nebo karbamoylem, atom fluoru, chloru nebo bromu
OR
-OCO2R3
-OCOR3
4
-OCONR'R li 9
-0°-Ry o
-oxo
4 -NR 3 R
RJCONR 34
-NR CO^R
4
-NR3CONR3R4 '·9
-1‘IR3S-RJ
II o
o
O o \ 9
-Б-К
-SO3R3
-CO?R3
--CONŘ 3 R4 •CN’ nebo fenyl případně substiťuovaný 1 až 3 atomy uhlíku, -OR3, -NR3R4, -SO.R3, 5 , , , eritech R ‘ význam uvedený výše, atomy fluoru, chloru,
- · CO2R3 nebo -CONR3R4, brpniu, alkylem s 1 až 6
4 9 kdo h , R a R v substit.n nebo ·· muže být připojené na
v jiném místě kruhu tak, že se tvoří spojený heterocyklický nebo heteroaromatický kruh, který může dále obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, je atom vodíku, subs^tuovaný a nesubstituovaný alkyl, alkenyl a alkinyl s až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a alkylcykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, spirocykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylovou částí je fenyl a alifatická část má až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono-, di- nebo polycyklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, a alkylové části připojené k těmto heterocyklickým částem, mají 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituent nebo substituenty výše uvedených zbytků jsou vybrané ze skupiny zahrnující aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu, hydroxyl, alkoxyl, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, fenylthioskupinu, sulfamoyl, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, nitroskupinu, atom chloru, bromu, fluoru, kyanoskupinu a karboxyl a kde alkylové části ve výše uvedených substituentech mají 1 až 6 atomů uhlíku,
A je nerozvětvený nebo rozvětvený alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,
R je atom vodíku, aniontový náboj nebo běžná snadno odštěpitelná skupina chránící karboxyl, vybraná ze skupiny zahrnující benzhydryl, allyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmethyl, benzyl, trichlorethyl, trialkylsilyl, kde alkyly mají 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl, p-methoxybenzyl, acetonyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl, methoxymethyl a s výhodou p-nitrobenzyl, přičemž jestliže R2 je atom vodíku nebo chránící skupina, je také přítomný iont a skupina reprezentuje substituovaný nebo nesubstituovaný mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující alespoň jeden dusíkový atom v · kruhu a celkově 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry a připojený k A přes atom uhlíku v kruhu a mající atom dusíku v kruh^ který je kvarternizovaný skupinou r3 a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se
1) nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce III
kde
8 15
R , R a R mají význam uvedený výše a
je běžná snadno odštěpitelná skupina chránící karboxyl, vybraná ze skupiny zahrnující benzhydryl, allyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylme.thyl, benzyl, trichlorethyl, trialkylsilyl, kde alkyly mají 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl p-methoxybenzyl, acetonyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl, alkyl s 1 až atomy uhlíku, pivaloyloxymeehyl, acetoxymeehyl, ftalidyl, indanyl', mmthoxymmehyl a s výhodou p-nitrobenzyy, v inertním organickém rozpouštědle s reakčním činidlem schopným zavést běžnou odstupující skupinu L do polohy meziproduktu obecného vzorce III za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV
(IV) kde
8 15 2*
R , R , R ' a R mají význam uvedený výše a L je běžná odstupnuící skupina,
2) mezipuoddUt obecného vzorce IV se nnchá reagovat v inertním organickém rozpouušědle a v uřítomnouSi base s merkaptanem obecného vzorce kde A má význam uvedený výše a
HS-A
reprezentuje mono-, bi- nebo uolycyklický aromatický ^te^cy^i-oký zbytek obsahu^vaternÍzOTaný atom dusíku v kruhu, připojený na A přes atom uhlíku, za vzniku meziproluktu obecného vzorce II kde
R1, R8, R15, A, R2 a
(II)
O maaí význam uvedený výše,
3) tento meezprodukt obecného vzorce II se nechá reagovat v inertním organickém rozpouštědle s alkylačním čini^em obecného vzorce
- X' kde R5 má význam definovaný výše a X' je kvarternizuje atom dusíku v kruhu běžná odstuppuící skuρinα, tak, že se skulinou R5 substituentu
v ^^2^i.produk^u obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I
ď) kde R1, R8, R15, A, R2
а X' maaí význam uvedený výše, a případně se nahradí anion X' za jiný 2 ní skupina R chránicí karboxyl, za vzniku požadované nechráněné jejích farmaceuticky vhodných solí.
anion a případně se odstrasloučeniny vzorce I nebo
Sloučeniny vzorce I jsou účinnými antibakteriálními činidly nými -při přípravě těchto činidel.
nebo meziprodukty použittél
Nové sloučeniny obecného vzorce I výše obsahuUí karbapenemové jádro
a mohou se nazývat jako niny se mohou považovat deriváty l-karba-2-penem-3-karboxylové kyseliny. za sloučeniny základního vzorce
Alternativně slouče-
7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylové kyseliny. Zatímco protonů v poloze a nazývat jako deriváty předloiený vynález zahrnuje sloučeniny. ve kterých relativní sterochemie a 6 je cis jakoi i trans, výhodné sloučeniny maaí 5R, 6S (trans)sterochemii stejnou jako má thienamycin.
Sloučeniny vzorce I mohou být nesubstituované v poloze 6 nebo substiuuované skupinami
1 výše uvedenými pro ostatní deriváty karbapenemu. Přesněji R může být atom vodíku a R může být atom vodíku nebo jiný subbtituent nei je atom vodíku, uvedený například v evropské patentní přihlášce 38 869 (viz definice Rg). Alternativně R° a r1 dohromady mohou tvooit alkyliden s 2 ai 10 atomy uhlíku nebo alkyliden s 2 ai 10 atomy uhlíku, substiUuovaný například hydroxylem.
Sloučeniny vzorce I mohou také být nesubstituované v poloze 1 (R^8 = H) nebo subb^tuované substltuenty uvedenými výše pro ostatní deriváty karbapenemu.
Přesnějji R15 může být atom vodíku nebo jiný subbtituent πζζ je atom vodíku uvedený například v evropsté zveřejněné patentní při^šce 54 917 (viz áefínice r1 nebo R2) nebo v USA patentu 4 350 631.
Výhodnými substltuenty R15 jinými nei je atom vodíku jsou alkyl s 1 ai 6 atomy uhlíku, s výhodou methyl, fenyl a fenylalkyl s 1 ai 6 atomy uhlíku v abylu. Subbtituenty R15 jiné nei je atom vodíku mohou být bud v alfa- nebo beta-konfiguraci a rozumí se, ie předloiený vynález zahrnuje individuální alfa- a beta-soomery jakoi i jejich směs.. NeZvýhoOdnjší 1-substituované sloučeniny jsou ty, které maaí beta-konfiguraci, zejména ty, které beta-methyl.
mají
8 15
U ^ífinic pro R, R a R výrazy
a) alifatický alkyl, alkenyl a alkinyl mohou mít nerozvětvený s 1 ai 10 atomy uhlíku, svýhodou 1 ai 6 atomy uhlíku, nejlépe 1 ai jsou tyto součástí jiného substituentu, například cykloalkylalkylu arylalkenylu, pak alkyl, alkenyl a alkinyl s výhodou obsahují 1 ai uhlíku;
nebo rozvětvený atomy uhlíku, nebo heteroarylakylu nebo
6, s výhodou 1 ai 4 atomy řetězec jestliže
b) heteroaryl zahrnuje mono-, bi- a polycyklické aromatické heterocyklické skupiny s 1 ai 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry s výhodou pětičlenné nebo šestičeenné heterocyklické kruhy, jako je thienyl, furyl, thiadiazoly!, oxadiazolyl, triazolyl, isothiazoly!, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl atd.; .
c) heterocyklyl zahrnuje mono-, bi- a polycyklické nasycené nebo nenasycené nearomatické heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, s výhodou jsou to pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické kruhy, jako je morfolinyl, piperazinyl, piperidyl,pyrérzolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl apod.;
d) výraz halogen zahrnuje atom chloru, bromu, fluoru a jodu a s výhodou chloru, bromu nebo fluoru.
Výraz snadno odstranitelná skupina chránící karboxyl znamená známou esterovou skupinu, která se používá pro chránění karboxylové skupiny během chemických reakčních stupňů, popsaných níže a které se mohou případně odstranit metodami, které nevedou k žádné destrukci zbylých částí molekuly, například chemickou nebo enzymatickou hydrolysou, reakcí s chemickými redukčními činidly za mírných podmínek, ozařováním ultrafialovým světlem nebo katalytickou hydrogenací.
Příklady takovýchto esterových chránících skupin jsou benzhydryl, allyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmethyl, benzyl, trichlorethyl, silyl, jako je trimethylsilyl, fenacyl, p-methoxybenzyl, acetonyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl a alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl nebo terc.butyl.
Mezi tyto chránící skupiny se zahrnují i ty, které se hydrolyzují za fyziologických podmínek, jako je pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, ftalidyl,-indanyl a methoxymethyl. Zvláště výhodnou chránící skupinou pro karboxyl je p-nitrobenzyl, který se snadno odstraňuje katalytickou hydrogenolysou.
Farmaceuticky vhodné soli uvedené výše zahrnují netoxické soli s kyselinami, například soli minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová apod. a soli s organickými kyselinami, jako je kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kselina vinná, kyselina fumarová, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselina glukonová a kyselina malonová. Sloučeniny obecného vzorce I ve formě solí s kyselinami se mohou psát jako
R = H nebo chránící skupina kde X je aniont kyseliny. Aniont X se může vybírat tak, že vhodnou sůl pro therapeutické aplikace, ale v případě meziproduktů sloučenin vzorce I aniont X může být také toxickým aniontem.
V tomto případě iont se může pak odstranit nebo substituovat farmaceuticky vhodným aniontem a tvořit tak aktivní konečný produkt pro therapeutické použití. Jestliže jsou přítomné kyselé nebo basické skupiny v RR nebo R5 skupinách nebo ve zbytku pak předložený vynález také zahrnuje vhodné basické nebo kyselé soli těchto funkčních skupin, například adiční soli s kyselinami v případě basické skupiny a soli s kovem (například sodíku, draslíku, vápníku a hliníku), amoniovou sůl a soli s netoxickými aminy (například trialkyl aminy, , prokainem, dibenzylaminem, 1-ephenaminem, N-benzyl-beta-fenylethylaminem, N,N'-dibenzylethylendianiinem apod.) v případě kyselé skupiny.
Sloučeniny vzorce I, kde R je atom vodíku, aniontový náboj nebo fysiologicky tydrolyzovatnleá esterová skupina spolu s jejich farmaceuticky vhodnými solemi jsou použitelné jako lntielkteriáleí činidla. Zbylé sloučeniny vzorce I jsou cennými meeiprodukty, které se mohou převést na výše uvedené biologicky aktivní sloučeniny.
g
Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde R je atom vodíku a r1 je atom vodíku, CH^Cí^-,
CH., XCH-, | CH-. OH | |
3>č | ||
CV | CH3 X | |
OH | ||
nebo | | CH3CH - |
Z této piodskupiny jsou výtodnými s^učeninami ty' kde R je
OH I ch3-chnejvýhodnějšími jsou ty sloučeniny, které m^í absolutní konnigiuraci 5R, 6S, 8R.
Jinými výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného 1 8 vzorce I, kde R a R dohromady tvoří alkylidenový zbytek vzorce
HOCH
CH
Alkylenový zbytek (to je subetitunet A) ve sloučenině vzorce I může mít nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec a může obsahovat 1 ai 6 atomů uhlíku. Výhodnými sloučeninami jsou ty, kde A je -С^^' kde n je 1 nebo 2 a zejména výhodné provedení zahrnuje ty sloučeniny, kde A je -C^-.
Alkyleeová č-ást mdekuly A je připojena přes atom uhlíku v kruhu ea N-subbtituovaný kvarternisovazý aromatický heterocyklus obecného vzorce
C?kde R5 subetitunet je s výhodou přípaieě substituovaný al^yl s 1 ai 6 atomy uhlíku' a^eny1 s 2 ai 10 atomy uhlíku, alkizyl s 2 ai 10 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 ai 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s ai 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 ai 6 atomy uhlíku v alkylové části, fen^l, fenylalkyl s 1 ai 6 atomy uhlíku v alkylové části, feny^l-kezy! s 2 ai 6 atomy uhlíku v alkenyl^ové části, feeylllkieyl s 2 ai 6 atomy uhlíku v alkylové části, helena^lalkyl, kde alkylová část má 1 ai 6 atomů uhlíku, heterocykly! nebo tetnrocykkylalkýl, kde alkylová část má 1 ai 6 atomů uhlíku.
ИеЪегоагу! (nebo teterolrylová část tetnrolrylllkylu) jako R s^bti^^t může být mono-, bi-, nebo polycyklická, aromatická heterocyklická skupina obsahnuící 1 ai 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, s výhodou pětičlenný nebo štstičleneý tetnrocyklický kruh jako je ^ϊιζιΙ, furyl, ttiliilyolyl' oxaHinzolyl, trilyolyl' isot^^o^l, ttilyolyl' imidazolyl, isozazoly!, b^nzolil, oxazooyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl' pyrrolyl a pýrazolyl.
i| Heterocyklyl (nebo heterocyklická část heterocyklylalkylu) jako R3 substituent může být mono-, bi- nebo polycyklická nasycená nebo nenasycená nearomatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, s výhodou pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické kruhy, jako je morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl a pyrrolidinyl.
Substituent R může být případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující
a) alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaný 1 až 3 substituenty jako je aminoskupina, fluor, chlor, karboxyl, hydroxyl nebo karbamoyl,
b) atom fluoru, chloru nebo bromu,
c) -OR3,
d) -OCO^3,
e) -OCOR3,
f) -OCONR3R4, íl 9
g) -OS-R\
I» O
h) -oxo,
i) -NR3R4,
j) R3CONR4-,
k) -NR^O^4,
l) -NR3CONR3R4,
2 9
m) -NR g-R ,
O
n) -SR3
o) -SOR9,
O . U 9 p) -S-rR, q) -SOjR3,
r) -CO^3,
4
s) -conr4r4,
t) -CN nebo
u) fenyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze sku3 3 4 piny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -0R , -NR R , -SOjR3 -CCgR3 nebo -CONR3R4, kde vzhledem k výše jmenovaným sulSstiUenHm R$ skupiny R3 a R4 jsou na sobě nezávkle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkyl, alkenyl a alkinyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a alkylcykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části molekuly, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylová část je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroarylová a heterocyklylová skupina nebo část skupiny má význam definovaný výše pro R5 a alkylové části připojené k těmto heterocyklickým částem mají 1 až 6 atomů uhlíky nebo R3 a R4 dohromady s atomem dusíku, ke Itoetomu jsou alespoň jeden připojen, mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný dusík obsahující heterocyklický (jak je definováno výše pro R ) kruh a R má význam definovaný vyse pro R3 s tou výjimkou, že není atomem vodíku. Nejvýhodnější substituent R5 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methyl.
Navíc R3 substituent spolu s jiným atomem v kruhu části mo^uty
U·
N21 muže· tvořit spojený h< terorykl. ický nebo heteroaromatický kruh, přičemž tento kruh může obsahovat další, s výhodou 1 nebo 2 heteroaoomy vybrané ze skupiny zahrnu jící atom kyslíku, dusíku a síry. Npříklad
Skupina
může být nebo
s výhodou reprezentuje substituovaný nebo nesubstituovaný mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku v kruhu a 0 - 5 dalších heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento heterocyklický kruh je připojen na A přes atom uhlíku v kruhu a má atom dusíku v kruhu kvarternisovaný sJcupinou r5.
Heteroaromatický
kruh může být případně substituovaný na dostupných atomech uhlíku v kruhu s výhodou 1 až 5 substituenty, nejlépe 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný s výhodou 1 až 3 hydroxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, atomy halogenu (znamenajícím atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, bromu nebo fluoru) nebo sulfoskupinami, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný 1 až 3 substituenty uvedenými výše' v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, sulfoskupinu, skupinu -C-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyskupinu, 0 amidoskupinu, guamidinoskupinu, fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atom halogenu, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyskupinu a sulfoskupinu; fenylalky1 s 1 až 4 atomy uhlíku, kde fenylová část může být případně substituovaná 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případné substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a heteroaryl nebo heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, síry nebo dusíku a alkylová část spojená s heteroarylalkylem má 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž tyto heteroarylové a heteroarylalkylové skupiny jsou případně substituované v heterocyklickém kruhu 1 až 3 substituenty nezávisle na sobe vybranými ze skupinyzahrnující hydroxyl, aminoskupinu, atom halogenu, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyskupinu a sulfoskupinu a alkylová část může být substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylu, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, atom halogenu a sulfoskupinu .
Navíc přítomné atomy dusíku v kruhu (kromě kvarternisovaného atomu dusíku) mohou být substituované 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný s výhodou 1 až 3 hydroxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyly s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinami, atomy halogenu nebo sulfoskupinami, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atom halogenu, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu a sulfoskupinu, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a heteroaryl nebo heteroarylalky1, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, síry nebo dusíku a alkylová část spojená s heteroarylalkylem má 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž heteroarylové a heteroarylalkylové skupiny jsou případně substituované v heterocyklickém kruhu 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, atom halogenu, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl a sulfoskupinu a alkylová část je substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyl s 1 až 4 atomy nhlíku, karboxyl, atom halogenu a sulfoskupinu.
Nejvýhodnějším substituentem na atomu uhlíku a atomu dusíku v kruhu je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methyl.
Do výše popsaného výhodného provedení předloženého vynálezu spadají výhodné sloučeniny, kterými 'jsou ty, kde A je - (Cípn-, kde n je 1 nebo 2, nejlépe kde A je -CH2~ a kde
a) | 1 8 R a R dohromady tvoří | ||
HOCH„ | |||
CI^Z^ | |||
nebo | |||
b) | R8 je atom vodíku a R je atom vodíku, | ||
CHo | CH- OH | ||
l, | nebo | ||
CH- | c- | ||
z | |||
CHZ | c,ljz |
4 11 6 8
ОН сн J:nZejména výhodnými jsou sloučeniny, kde R<i je atom vodíku a K.^ je
OH cn34nzejména sloučeniny s absolutní konfigurací 5R, 6S, 8R.
Ve výhodném provedení skupina
reprezentuje aromatický pětičlenný nebo šestičlenný dusík obsahující heterocyklický kruh obsahující 0 až 3 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry nebo dusíku.
Tento aromatický hcterocyklus může taní, kde je to možné, být spojen s dalším kruhem, který může být nenasycený nebo nasycený karbocyklický kruh, s výhodou karbocyklický kruh s 4 až 7 atomy uhlíku, aromatický karbocyklický kruh s výhodou fenyl, 4 až 7členný heterocyklický kruh (nasycený nebo nenasycený) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo skupinu NR^, kde R^je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, případné substituovaný 1 až 2 substituenty nezávisle na sobě vybra3 3 4 3 nými ze skupiny zahrnující -0R' , -NR R , -CO?R , oxoskupinu, fenyl, atom fluoru, chloru,
3 4 bromu, skupinu -SO.R a -CONR R nebo fenyl případně substituovaný 1 až 3 substituenty 3 v 33 4 nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, OR , -NR R ,
3 34 3413 atom fluoru, chloru, bromu, -SO-R , -CO-R a -CONR R , kde R a R v těchto R substituen-5 21 těch mají význam definovaný v souvislosti se substituentem R nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR , kde R má význam uvedený výše.
Pětičlenný nebo šestičlenný aromatický kvarternizovaný kruh nebo kde je to vhodné karbo· cyklický, heterocyklický nebo heteroaromatický kruh к němu připojený nebo oba tyto kruhy mohou být případně substituované na dostupných atomech v kruhu, s výhodou až do celkem pěti substituentů na celkovém kruhovém systému, přičemž substituenty jsou uvedené výše v souvislosti se skupinou
Ve výše popsaném výhodném provedení jsou výhodnými sloučeninami ty, kde A je kde n je 1 nebo 2, nejlépe ty, kde A je -CHg a kde
a) r! a r8 dohromady tvoří skupinu nebo
b) r8 je atom vodíku a R1 je atom vodíku,
CHgCHg-,
nebo
OH
I
CHchZejména výhodné jsou sloučeniny, kde R je atom vodíku a R1 je
OH
I ch3ch-, zejména ty sloučeniny, které mají absolutní konfiguraci 5R, 6S, 8R.
Další výhodné provedení podle předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
reprezentuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující
a) zbytek vzorce
R10 kde R1, RR a RO jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný s výhodou s 1 až 3 hydroxyskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyly s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinami, sulfoskupinami karboxyskupinami nebo atomy halogenu, (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arninoskupina, alkylaminoskupina s l až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, atom halogenu, (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, -C-0 alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyl, amidinoskupina, guanidinoskupina, fenyl, fenyl substituovaný jednou, dvěma nebo třemi aminoskupinami, atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxyly, trifluormethyly, alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyly s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být připadne substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a heteroaryl a heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, alkylová část připojená k této heteroalkylové části má 1 az 6 atomů uhlíku nebo kde dva ze substituentů R6, RR nebo dohromady mohou být spojeny a tvořit nasycený připojený karbocyklický kruh, připojený aromatický karbocyklický kruh, připojený nearomatický, heterocyklický kruh nebo připojený heteroaromatický kruh, přičemž tento připojený kruh je případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty definovanými výše
b) zbytky vzorců
případně substituované na atomu uhlíku jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný s výhodou 1 až 3 hydroxyskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinami, karboxyskupinami nebo atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku V každém z alkylů, atom halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, skupina -C-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyl, amidinoskupina,
O guanidinoskupina, fenyl, fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi aminoskupinami, atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxyly, trifluormethyly, alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyly s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde fenylová část může být případné substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substi tuována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a heteroaryl nebo heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry a alkylová Část spojená s heteroarylalkylovou částí má 1 až 6 atomů uhlíku nebo jsou případně substituované tak, že tvoří spojený karbocyklický heterocyklický nebo heteroaromatický kruh, případně substituovaný R5 ®N nebo 2 substituenty definovanými
R5
R5
případně substituované na atomu uhlíku jedním až dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný s výhodou 1 až 3 hydroxyskůpinami, álkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinami, dialkylaminoskupinamis 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyskupina mi s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinami, karboxyskupinami nebo atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, atom halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu) , alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, skupina -C-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyl, amidinoskupina, gua0 nidinoskupina, fenyl, fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi aminoskupinami, atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxyly, trifluormethyly, alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyly s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde fenylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až aryl kých a alkylová část spojená s heteroarylalkylovou částí má 1 až 6 atomů uhlíku nebo jsou případně substituované tak, že tvoří spojený karbocyklický heterocyklický nebo heteroaromatický kruh, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a heteronebo heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklicčástech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry substituenty definovanými výše;
d) zbytky vzorců
R5
N^lll uhlíku substituentem nezávisle na sobě vybraným ze skupiny uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný s výhodou nebo případně substituované na zahrnující alkyl s 1 až 4 1 až 3 hydroxyskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinami, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinami, karboxyskupinami nebo atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, atom halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), alkanoylaminoskupina s 1 až -C-O-alkyl s 1 až 4 lí
O fenyl substituovaný fluoru nebo jodu, s s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyly s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde fenylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a heteroaryl nebo heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku s heteroarylalkylovou částí má 1 až 6 atomů uhlíku, atomu atomy atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina atomy uhlíku v alkylu, hydroxyl, amidinoskupina, guanidinoskupina, fenyl, jedním, dvěma nebo třemi aminoskupinami, atomy halogenu (chloru, bromu, výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxyly, trifluormethyly, alkyly heterocyklických částech jsou nebo síry a alkylová část spojená
e) zbytky vzorců
nebo
-R5 kde X je atom kyslíku, síry nebo NR, kde R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s I až 4 atomy uhlíku substituovaný 1 až 3 hydroxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinami, atomy halogenu nebo sulfoskupinami, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části а 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přípaně substituovaný 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými'ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atowkhalogenu, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyl a sulfoskupinu, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenyl může být případně substituován 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případné substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a heteroaryl a heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, síry nebo dusíku a alkylová část připojená к heteroarylaikylu má 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž heteroary lové a heteroarylalkylové skupiny jsou případně substituované v heterocyklickém kruhu 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, atom halogenu, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyskupinu a sulfoskupinu a v alkylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, atom halogenu a sulfoskupinu, uvedený heteroaromatický zbytek je případně substituován na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný s výhodou 1 až 3 hydroxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinami, karboxyskupinami nebo atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru, nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém ze zbytků, atom halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, -C-O-alkyl &
s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyl, amidinoskupina, guanidinoskupina, fenyl, fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty, jako je aminoskupina, atom halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxyl, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkyl, kde fenylová část muže být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylová část spojená s uvedenou heteroarylalkylovou částí má I až 6 atomů uhlíku nebo je případně substituovaná tak, že tvoří připojený karbocyklický, heterocyklický nebo heteroaromatický kruh, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty definovanými výše;
f) zbytky vzorců
Φ c N— N Rb -V kde X je atom kyslíku, síry nebo NR, kde R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až atomy uhlíku substituovaný 1 až 3 hydroxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinami, atomy halogenu nebo sulfoskupinami, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,případně substituovaný 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atom halogenu, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyl a sulfoskupinu, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenyl může být případně substituován 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a heteroaryl a heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, síry nebo dusíku a alkylová část připojená к heteroarylalkylu má 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž heteroarylové a heteroarylalkylové skupiny jsou případně substituované v heterocyklickém kruhu 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, atom halogenu, trifluormethylalky1 s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyskupinu a sulfoskupinu a v alkylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, atom halogenu a sulfoskupinu, uvedený heteroaromatický zbytek je případně substituován na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný s výhodou.
až 3 hydroxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každém ze zbytků, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupinami, karboxyskupinami nebo atomy halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, atom halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyl, amidinoskupina, guanidinoskupina, fenyl, fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty jako je aminoskupina, atom halogenu (chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru, fluoru nebo bromu), hydroxyl, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkyl, kde fenylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylová část spojená s uvedenou heteroarylalkylovou částí má 1 až 6 atomů uhlíku;
g) zbytky vzorců
I I
NyN—R c $ r5-n^n
ΝγΝ-R
Ν=ΛΙ
R5-NyN-R r5-N—N —R nebo
ΝγΝ kde R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný 1 až 3 hydroxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami s1 až 4 atomy uhlíku v každém z uhlíků, alkoxyskupinamí s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinami, atomy halogenu nebo sulfoskupinami, cykloalkvl s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atom halogenu, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskuplnu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyskupinu a sulfoskupinu, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylová část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s fenylem a alkylové část může být případně substituována 1 až 3 substituenty uvedenými výše v souvislosti s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroaryl a heteroarylalkyl, kde heteroatom a heteroatomy jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, síry nebo dusíku a alkylová část spojená s heteroarylalkylem má 1 až 6 atomů uhlíku, uvedené eteroarylové a heteroarylalkylové skupiny jsou případně substituované v heterocyklickém kruhu 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, aminoskupinu, atom halogenu, trifluormethyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskuplnu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, karboxyskupinu a sulfoskupinu a alkylová část je substituována 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl, atom halogenu a sulfoskupinu.
Substituenty R a R3 mohou také tvořit dohromady připojený heterocyklický nebo heteroaromatický kruh.
Z výše popsaných výhodných provedení předloženého vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny, kde A je -(CH2)n~ a kde n je 1 nebo 2, a výhodnější jsou ty, kde A je -CH2~ a kde
8
a) R a R dohromady tvoří
HOCH
nebo
1
b) R je atom vodíku a R je atom vodíku, CH2CH2~
CH
CH-> OH
CHCH nebo
OH
CH3CH- .
Zejména výhodné jsou sloučeniny, kde R3 je atom vodíku a R3 je
OH сн3-снzejména sloučeniny absolutní konfigurace 5R, 6S, 8R.
Zejména výhodné provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce I, kde
reprezentuje zbytek vzorce
R7 kde R6, R7 a R10 jsou nezávisl.e na sobě s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkyl atomy uhlíku, karboxyl a karbamoyl a r3 má význam uveděný výše a je s výhodou alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nejlépe methyl.
Z výše popsaných výhodných provedení předloženého vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny, kde A je -(C^)^ kde n je 1 nebo 2, výhodnější ty, kde A je -C^- a kde
8
a) R a R dohromady tvoří hoch2_ XC= ch3 // nebo
1 b) R je atom vodíku a R je atom vodíku, ch3ch2
CH
CH
nebo
OH
I
CH3CHZejména výhodné jsou sloučeniny,
1 kde R je atom vodíku a R je
OH
I
CH3-CHzejména ty sloučeniny, které mají absolutní konfiguraci 5R, 6S, 8R.
Jiné výhodné provedení zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
reprezentuje zbytek vzorce
kde R5 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl a r6 je atom vocíílcu net>o alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
b) kde R3 je alkyl s 1 alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku až 4 atomy uhlíku, výhodou methyl r3 a jsou atomy vodíku nebo
c)
kde R5 je nebo fenylalkyl alkyl až až atomy uhlíku, atomy uhlíku, výhodou methyl
R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku
d)
kde R5 je alkyl nejlépe methyl, až atomy uhlíku výhodou methyl r3 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
e) kde R3 je s výhodou
f) až alkyl methyl nebo atomy uhlíku výhodou methyl
R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
kde r5 je alkyl s 1 až 4 atomy ulilíku, výhodou methyl.
Z výše popsaného provedení předloženého vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny, kde A je (CH2^n”z kde n je 1 nebo 2, s výhodou ty sloučeniny, kde A je -CH2~ a kde a R8 dohromady tvoH noch2
XC=
CH^ nebo
b) R 8 je atom vodíku a R1 jé atom vodíku, CH3CH2
nebo
OH
I
CH3CH- .
vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I,
1
Zejména výhodné jsou sloučeniny, kde R° je atom vodíku a R1 je
OH
CH3-CH zejména ty sloučeniny, které mají absolutní konfiguraci 5R, 6S, 8R.
Nejvýhodnější provedení předloženého
CH3 nebo
Z tohoto výše popsaného provedení jsou
výhodné ty sloučeniny', kde A je “(С!^)^-/ kde n je 1 nebo 2, výhodnější jsou ty sloučeniny, kde A je -(CH^- a kde
8
a) R a R dohromady tvořil
HOCH., “'x 'C =
CH3nebo
nebo
ОН
I
CH3CH- .
Zejména výhodné jsou sloučeniny δ i kde R je atom vodíku a R je
OH l
CH3-CHzejména ty sloučeniny, které mají absolutní konfiguraci 5R, 6S,
8R
Specificky výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce
COOR2 kde R je atom vodíku, aniontový náboj nebo běžná, snadno odštěpitelná skupina chránící .
karboxyl, pricemz jestliže R je atom vodíku nebo chránící skupina, muže být také přítomná ve formě iontu a kde e
g)
-sch2
I
ο)
Ρ)
SCH
kde 3HNMR
3,12 (2H, spektrum vykazuje charakteristické píky při deltia: 1,23 (3^ d, J = 6, 4 Hz^ q, J=l,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07 - 4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s);
q)
kde 3HNMR
3,15 (2H, (1H, s);
CH3 (D2O)spektrum vykazuje charakteris^ckt píky při delta: Ъ23 (^b d, J = 6,4 J = 9,0 Hz), 3,37 (1H, q q,
r)
t)
v)
nebo n-ch2coo
Nejvýhodnéjší provedení předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde reprezentuje
Z výše popsaného provedení předloženého vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny, kde A je 1 8 n je 1 nebo 2, výhodnější jsou ty, kde A je -OH3- a kde a) R a R dohromady
-(OH3)r-, kde tvoří
HOOH„ 2\c= /
CH3' nebo
b) R8 je | atom vodíku a R 1 je atom vodíku, CH^CH^, | |
ch3 ^CH- , СН/ | CH OH OH \ ‘ I C- nebo CH3CH- Сн/ | |
Zejména | výhodné jsou sloučeniny, | 8 1 kde R je atom vodíku a R je |
OH | ||
ch3oh- |
zejména ty sloučeniny, které mají absolutní konfiguraci 5R, 6S, 8R.
z výchozích materiálů vzorce III se může shrnout
Postup pro přípravu sloučenin vzorce v následujícím reakčním schématu:
R5-X'
------>
COOR2
COOR2
Obměna výše popsaného postupu je patrná
COOR2 případné χ'θ odstranění chránící skupiny
----->
z následujícího reakčního schématu
odstranění chránící skupiny
Jestliže se pracuje podle výše popsaného postupu, pak se výchozí materiál vzorce III nechá reagovat v inertním organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, acetonitril nebo dimethylformamid s asi ekvimo^rnún množství činidla R°-L, jako je anhydrid p^oluensu^onové kyseliny, anhydrid p-nitrobenzensulfonové kyseliny, anhydrid 2,4,6-triítopropylbenzensulfonové kyseliny, anhydrid methansulfonové kyseliny, anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny, difenylchlorfosfát, toluensulfonylchlorid, p-brombenzensulfonylchlorid apod., kde L je odpovídající odstupující skupina, jako je toluensuOfonyloxytkupina, p-nitrobenzen. snu^ovlo:^'slcupina, difenoxyfosfinyloxyskupina a ostatní odstupující skupiny, které jsou -- odštěpitelné běžnými postupy známými z literatury.
Reakce pro odstranění odstupujících skupin v poloze 2 meziproduktu III se s výhodou, provádí v přítomnosti base, jako je diisopropylethllamin, triethylamin, 4-dimethy0aminopyřidin apoci. při teplotě od asi -20 °C do -M0 °C, s výhodu při teplotě asi 0 °C.
v přítomnosti base, jako je diitopropllethllamin, triethylamin, apod. Meziprodukt IV se může případně izolovat, s výhodou se však stupni bez izolace nebo čištění.
Odstupující skupina L meziproduktu IV může být také atom halogenu a v tomto případě se tato skupina odštěpuje reakcí meziproduktu III s halogenačním činidlem jako je 03PC13 a 03₽Br2 (φΟ^ΡΒ^, oxalllchlorid apod. v rozpouštědle, jako je dichlormethan, acetonitril, tetrahydrofuran apod., 4-dimethylaminopyridin použije v následujícím
Meziprodukt IV se může nechat reagovat s pak asi převede na meziprodukt II běžnou reakcí. Tak meziprodukt IV se ekvimolárním množstvím heteroarylaikylmerkaptanu obecného vzorce
kde A je nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku a
reprezentuje mono-, bi- nebo polycyklický aromatický kvarternizovatelný dusík v kruhu, přičemž tento kruh v kruhu, v inertním organickém rozpouštědle, jako je sulfoxid nebo acetonitril a v přítomnosti base, jako sodný, uhličitan draselný nebo 4-dimethylaminopyridin.
heterocyklický zbytek obsahující je připojen na A přes atom uhlíku dioxan, dimethylformamid, dimethyldiisopropylethylamin, triethylamin, kyselý uhličitan
Teplota pro -40 °C do 25 °C. do -10 °C.
odštěpení není rozhodující, s výhodou se však pohybuje v rozmezí Nejlépe se reakce provádí za chlazení např. při teplotě od asi 0 od asi °C
Kvarternizace atomu vádí reakcí meziproduktu (až do asi 50% molárního
II se produsíku · v kruhu v heteroarylalkylové skupině meziproduktu
II v inertním organickém rozpouštědle s alespoň jedním ekvivalentem přebytku) alkylačního činidla vzorce
R5 - X kde R5 má význam uvedený (chloru, bromu nebo jodu tosylát nebo triflát.
výše a χ* s výhodou je vhodná odstupující skupdna, jako je atom halogenu jodu) nebo část esteru sulfonové kyseliny, jako je mesylát
Příklady vhodných nereaktivních organických rozpouštědel jsou chloroform, methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, aceton, dimethylsuOfoxid a dimethylformamid. Teplota pro a0ky0ační reakci není, kňttoká a teploty v rozmezí od asi 0 °C do 40 °C jsou výhoclné. S výhodou se reakční stupeň provádí při teplotě místnosti.
Meziprodukt I' bude mít vyrovnávací ion X'(například odvozený z použitého alkylačního činidla), který se v tomto stupni nebo v pozdějším stadiu, např. po stupni odštěpení může nahradit za jiný ion, například po stupni odštěpení muže nahradit za jiný ion, například běžným způsobem za ion, který je farmaceuticky vhodnější. Alternativně se ion může během reakce odštěpující chránící skupinu.
odstranit provádí použije
Stupeň odštěpení chránící skupiny R~ z karboxylové skupiny meziproduktu I' se běžnými postupy, jako je solvolysa, chemická redukce nebo hydrogenace. Jestliže se chránící skupina, jako je p-nitrobenzy1, benzyl, benzhydryl nebo 2-naftylmethy1, které se mohou odstranit katalytickou hydrogenací, meziprodukt I' ve vhodném rozpouštědle, jako je směs dioxan-voda-ethanol, tetrahydrofuran-vodný kyselý fosforečnan draselný, isopropanol nebo podobně se hydrogenuje za atmosférického nebo mírně zvýšeného tlaku 0,1 až 0,4 MPa vodíku na hydrogenačním katalyzátoru jako je paladium na uhlí, hydroxid paladnatý, kysličník platičitý apod. při tepL·^ od 0 do 50 °C po dobu asi 0,24 až 4 hodiny.
' .
Jestliže skupina 6 ** je o-nitrobenzyl, pak se fot.olysa může použít pro odstranění chránící skupiny. Chrániči skupiny jako je 2,2,2-trichlorethyl se mohou odstranit mírnou redukcí zinkem. Alkylová chránící skupina se může odstranit katalyzátorem obsahujícím směs paladiové sloučeniny a trifenylfosfinu v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo methylenchlorid. Obdobně se jiné běžné skupiny chránící karboxyl mohou odstranit metodami běžně známými _ 2 ' z literatury. Konečně, jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzorce I , kde R je fyziologicky hydrolyzovatelný ester jako je acetoxymethyl, ťtalidyl, indanyl, pivaloyloxyrnethyl, methoxymethyl apod. se mohou aplikovat přímo hostiteli bez odstranění chránících skupin, neboř tyto estery jsou hydrolyzovatelné in vivo za fyziologických podmínek.
Rozunu se, že tam, kde R^, R8, R8 nebo R^8 substituent nebo heterocyklický kruh je připojen k substituentu A obsahujícímu funkční skupinu, která může interferovat s uvažovaným průběhem reakce, pak tato skupina může být chráněná běžnou chránící skupinou a pak po jejím odstranění se regeneruje požadovaná funkční skupina. Vhodné chránící skupiny a postupy pro zavedení a odstranění těchtos kupin jsou běžně známé v literatuře.
Ve variantě výše uvedeného postupu se karboxylové chránící skupina meziproduktu II může odstranit před kvarternizačním stupněm. Tak skupina, chránící karboxyl, se odstraní postupem popsaným výše a získá se odpovídající volná karboxylové kyselina a volná kyselina se pak kvarternizuje alkylačním činidlem R -X' za vzniku požadovaého kvarternizovaného produktu vzorce I.
Jestliže se meziprodukt Ha bez chránící skupiny kvarternizuje, pak se jako rozpouštědlo může použít voda nebo nereaktivní organické rozpouštědlo nebo jejich směs. Příklady vhodných rozpouštědel jsou voda, organická rozpouštědla jako je chloroform, methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, aceton, dimethylsulfoxid a dimethylformamid a směsi voda-organické rozpouštědlo, jako je voda-aceton nebo voda-dimethylformamid.
Teplota pro kvarternizaci meziproduktu Ila není kritická a teploty v rozmezí od asi -4° °C éo asi teploty m^nosti se běžně motou použít. S výhodou se-reakce provádí při tepdotě asi 0 °C.
Jestliže se meziprodukt Ila získá jako sůl karboxylové kyseliny, je potřebí přidat silnou kyselinu, jako je toluensulfonová kyselina, aby se před kvarternizaci uvolnila volná karboxylové kyselina. Bylo nalezeno, že to značně usnadňuje preferenční kvarternizaci na dusíkovém atomu v kruhu.
Výše popsaná varianta je zejména použitelná, jestliže karboxylové chránící' skupina je snadněji odstranitelná z nekvarternizovaného meziproduktu II než z kvarternizovaneho mezi247168 produktu I. Například při (R) přípravě produktu vzorce
CH3
z meziproduktu vzorce (R)
odstranění allylové chránící skupiny před kvarternizací vede k lepším výtěžkům požadovaného konečného produktu.
Zatímco výše popsaný postup je vhodný pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu, kolega Pierre Dextraze nalezl nový postup pro přípravu sloučenin vzorce I. Tento alternativní postup, který je uveden a nárokován v souběžné USA patentní přihlášce podané stejného dne jako tato přihláška, je popsán níže jako příklad.
V alternativním postupu přípravy sloučenin vzorce I se meziprodukt obecného vzorce IV
(IV) kde R1, R8 a R15 mají karboxyl a L je běžná sulfonyloxyskupina, s thiolem vzorce VII *
význam uvedený výše, R2 je běžná snadno odstranitelná odstupující skupina, jako je toluensulfonyloxyskupina, difenyloxyfosfinyloxyskupina nebo atom halogenu se nechá skupina chránící p-nitrobenzenreagovat
(VII) kde A a
-О’-5 mají význam uvedený výše a X je anion, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti base za vzniku karbapenemového produktu obecného vzorce i” kde R1, R8, R2, A, R15,
a X mají význam uvedený výše a případně se karboxylová chránící skupina R2 odstraní a získá se odpovídající sloučenina obecného vzorce I s odstraněnou chrániči skupinou nebo její farma ceuticky vhodná sůl.
Alternativní postup využívá meziprodukt vzorce
(IV) ve zveřejněné evropské patentní obecnými metodami v této přihlášce (definovanou jako X ve zveřejněné jodu, benžensulfonyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu, který jak bylo uvedeno výše, byl nárokován například přihlášce 38 869 a 54 917 a který může být připraven popsanými. L reprezentuje běžnou odstupující skupinu patentní přihlášce 38 869), jako atom chloru, bromu, p-toluensulfonyloxyskupinu, p-nίtrobenžensulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu, difenoxyfosfinyloxyskupinu nebo di(trichlorethoxy)fosfinyloxyskupinu. Výhodnou odstupující skupinou je difenoxyfosfinyloxyskupina.
Meziprodukty vzorce IV se obecně tvoří in sítu reakcí meziproduktu vzorce III
(III)
COOR2' mají význam uvedený výše, s vhodným acylačním činidlem R°-L. Výhodný je difenoxyfosfinyloxyskupina se může připravit reakcí ketoesteru III rozpouštědle, jako je methylenchlorid, acetonitril nebo dimethyljako je diisotriethylamin, 4-dimethylaminopyridin apod. při teplotě od asi -20 °C *C, s výhodou asi 0 °C.
kde i1, R8, R15 a R2 meziprodukt IV, kde L v inertním organickém formamid s asi ekvimolárním množstvím difenylchlorofosfátu v přítomnosti base, propylethylamin, do +40 °(
Meziprodukt IV se může případně izolovat, ale s výhodou se používá jako výchozí materiál pro alternativní postup bez izolace nebo čištění.
Karbapenemový meziprodukt IV se nechá reagovat s kvarterním aminthiolem obecného vzorce VII kde
(VII) má význam definovaný výše a X je anion. Reakce acetonitril, směs acetonitril-dimethylformamid, směs acetonitril-voda nebo aceton.v přítomnosti se provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetarhydrofuran, směs tetrahydrofuran-voda, base .
Typ base není rozhodující. Vhodnými basemi
1,8~diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en, 1,5-diažabicyklo(4.3.0)non-5-en a trialkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, jako je triethylamin, tributylamin nebo tripropylamin.
jsou hydroxid sodný, diisorpopylethylamin,
Reakce meziproduktu IV a thiolu VII se může provádět od -15 °C do teploty místoosto, s výhodou se však provádí do +15 °C nejlépe kolem 0 °C.
v-širokém rozmezí teplot,například při teplotě v rozmezí od asi -15 °C
Karbapenemové produkt připrav(-A rcakcí kvarternůfo anúnthio^ VII s meziproduktem obecného vzorce IV jsou spojené s anic^ntin (například (C/Hj/O) , Cl' nebo anion spojený s kvarterním thiolern), který v tomto stadiu může být nahrazen jiným antontem, například takovým, který je farmaceuticky vhodnější.
Tato výměna se provádí běžným způsobem. Alternativně se anion může odstranit během následujícího stupně odstraňujícího chránící skupinu. Jestliže kvarternizovaná karbapenemová sloučenina a anion tvoří nerozpustný produkt, pak se tento produkt může krystalizovat a jímat čistý filtrací.
Po vytvoření požadovaného karbapenemového produktu se skupina R^, chránící karboxyl ve sloučenině I' ' může případně odstranit běžnými postupy jako je solvolysa, chemická redukce nebo hydrogenace. Jestliže se použije chránící skupina, jako je p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl nebo 2-naftylrnethyl, které se mohou odstranit katalytickou hydrogenací, pak meziprodukt I' ve vhodném rozpouštědle, jako je směs dioxan-voda-ethanol, tetrahydrofuran-diethylether-pufr, tetrahydrofuran-vodný kyselý fosforečnan draselný-isopropanol, nebo pod. se mohou nechat reagovat za tlaku vodíku od 0,1 do 0,4 MPa v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je paladium na uhlí, hydroxid paladnatý, oxid platičitý apod. při teplotě od 0 do 50 °C po dobu 0,24 do 4 hodin.
'
Jestliže R je skupina jako je o-nitrobenzyl, pak pro odstraněni chránící skupiny se může také použít fotolysa. Chránící skupiny, jako je 2,2,2-trichlorethy1, se mohou odstranit mírnou redukcí zinkem.
Allylová chránící skupina se může odstranit použitím katalyzátoru obsahujícího směs sloučeniny paladia a trifenylfosfinu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid nebo diethylether. Obdobně se jiné běžné chránící skupiny pro karboxyl mohou odstranit metodami běžně známými v oboru.
, 2 '
Konecne jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzorce I , kde R je fyziologicky hydrolyzovatelný ester, jako je acetoxymethy1, ftalidyl, indanyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl apod. se mohou aplikovat přímo hostiteli bez odstranění chránících skupin, neboř tyto estery jsou hydrolyzovatelné in vivo za fyziologických podmínek.
Thiolové meziprodukty vzorce VII se mohou připravit například z odpoívdajících thiolacetátových sloučenin obecného vzorce
kde A má význam uvedený výše a
reprezentuje mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující kvarternizovatelný atom dusíku v kruhu, přičemž tento kruh je připojen na A přes atom uhlíku v kruhu. Thiolacetátová sloučenina se kvarternizuje reakcí v inertním organickém rozpouštědle, jako je diethylether, dichlormethan, methylenchlorid, dioxan, benzen, xylen, toluen nebo jejich směsi s vhodným alkylačním činidlem' obecného vzorce
К kde R má význam definovaný výše a x je běžná odstupující skupina, jako je atom halogenu (chloru, bromu nebo jodu, nejlépe jodu) nebo esterová část sulfonátu, jako je mesylát, tosylát nebo triflát. Teplota pro alkylační reakci není kritická a výhodné jsou teploty v rozmezí od asi 0 °C do 40 °C.
Před reakcí s karbapenemovým meziproduktem IV se kvarternizovaná thiolacetátová sloučenina podrobí kyselé nebo basické hydrolyse, aby se uvolnil kvarterní thiolový meziprodukt VII. Tato hydrolysa se s výhodou provádí bezprostředně před reakcí se sloučeninou vzorce IV, tak, aby se minimalizoval rozklad relativně nestálého kvarterního thiolu VII.
Vhodným výběrem rozpouštědel se reakce z meziproduktu II na konečný produkt i může provádět bez izolace různých meziproduktů, to jest takzvaným postupem v jedné baňce”. Příklad takového postupu je znázorněn níže v příkladu 22.
Jako v případě jiných beta-laktamových antibiotik, sloučeniny obecného vzorce I se mohou převést známými postupy na farmaceuticky vhodné soli, které pro účely předloženého vynálezu jsou v podstatě ekvivalentní sloučeninám, které nejsou ve formě soli.
Tak například se může rozpustit sloučenina vzorce I, kde R2 je aniontový náboj ve vhodném inertním rozpouštědle a pak se přidá ekvivalent farmaceuticky vhodné kyseliny.
Požadovaná adiční sůl s kyselinou se může izolovat běžnými postupy, například srážením rozpouštědel, lyofilizací apod. Tam kde jsou přítomné jiné basické nebo kyselé funkční skupiny ve sloučeninách vzorce I, mohou se obdobně připravit známými metodami farmaceuticky vhodné adiční soli s basemi a adiční soli s kyselinami.
Rozumí se, že určité produkty spadající do rozsahu obecného vzorce I mohou vznikat ve formě optických isomerů, jakož i ve formě epimerních směsí. Do rozsahu předloženého vynálezu jsou zahrnuté všechny optické isomery a epimerní směsi. Například, jestliže substituent v poloze 6 je hydroxyethyl, pak substituent může být bučí v R, nebo S konfiguraci a vzniklé isomery, jakož i epimerní směsi spadají do rozsahu předloženého vynálezu.
Sloučenina vzorce I, kde R je atom vodíku nebo aniontový náboj nebo její farmaceuticky 2 ' vhodná sůl, se může také převést běžnými způsoby na odpovídající sloučeninu, kde R je fyzi2 ologicky hydrolyzovatelná esterová skupina nebo sloučenina vzorce I, kde R je běžná skupina 2 chránící karboxyl, se může převést na odpovídající sloučeninu, kde R je atom vodíku, aniontový náboj nebo fyziologicky hydrolyzovatelná esterová skupina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
Nové deriváty karbapenemu obecného vzorce I, kde R je atom vodíku, aniontový náboj nebo fyziologicky hydrolyzovatelná skupina chránící karboxyl, nebo jejích farmaceuticky vhodné soli jsou účinnými antibiotiky na různé gram-pozitivní a gram-negativní bakterie a mohou se použít například jako přísady ke krmivům pro zvýšení růstu, jako ochranné prostředky pro potraviny, jako baktericidy pro průmyslové aplikace, například pro ve vodě rozpustná barviva a okružní vody v papírnách, kde inhibují růst škodlivých bakterií a jako dezinfekční činidla pro rozklad a inhibici růstu škodlivých bakterií u lékařských a zubolékařských nástrojů.
Zejména jsou však užitečné při léčení infekčních onemocnění u lidí a jiných zvířat způsobených grampozitivními nebo gram-negativními bakteriemi.
Farmaceuticky aktivní sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít samostatně nebo se mohou upravovat na farmaceutické směsi obsahující kromě aktivních karbapenemových složek farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
Sloučeniny se mohou aplikovat různými způsoby, přičemž jako hlavní přicházejí v úvahu aplikace orální, topická nebo parenterální (například intravenosní nebo intramuskulární injekce). Farmaceutické směsi mohou být pevné například ve formě tablet, prášků, kapslí apod. nebo kapalné, jako jsou roztoky, suspense nebo emulse.
Směsi pro injekce, výhodný způsob aplikace se mohou připravit v jednotkové dávkové formě v ampulích nebo v zásobnících pro více dávek a mohou obsahovat pomocná činidla, jako jsou suspensní stabilisační a dispergaČní činidla.
Směsi mohou být ve formě přímo použitelné pro aplikaci nebo v práškové formě pro rekonstituci ve vhodnou dobu tím, že se přidá vhodný nosič, jako je sterilní voda.
Dávka, která se má aplikovat, závisí zejména na použité sloučenině, určité formulaci směsi, způsobu aplikace, typu a stavu pacienta a na cílovém místě, a organismu, který má být léčen. Výběr určité výhodné dávky a způsobu aplikace se pak ponechává na zkušenostech lékaře.
Obecně se však sloučeniny aplikují parenterálně nebo orálně savci v množství od asi 5 do 200 mg/kg/den. Aplikace se obecně provádí v rozdělených dávkách, to jest třikrát až čtyřikrát za den.
Pro objasnění účinného širokého spektra antibakteriální aktivity karbapenemů podle vynálezu, jak in vitro tak in vivo a nízké toxicity sloučenin jsou biologická data uvedená níže srovnána s výhodnými karbapenemovými sloučeninami podle předloženého vynálezu.
Aktivita in vitro
Vzorky karbapenemových sloučenin připravených v příkladech 1 a 2 po rozpuštění ve vodě a zředění živným mediem vykazují následující minimální inhibiční koncentrace (MIC) vyug/ml na uvedené mikroorganismy. Test byl stanoven inkubací přes noc při 37 °C zředěním ve zkumavce. Jako srovnávací sloučenina byl použit N-formimidoylthienamycin.
In vitro antibakteriální aktivita karbapenemového derivátu podle příkladu 1
organismus | MIC fyag/ml) nová sloučenina | N-formimidoylthienamycin | |
S. Pneumoniae | A-9585 | 0,25 | 0,004 |
S. pyogenes | A-9604 | 0,06 | 0,001 |
S. aureus | A-9537 | 0,13 | 0,004 |
S. aureus + | |||
+ 50% sérum | A-9537 | 0,03 | 0,016 |
S. aureus | |||
(Pen-res.) | A-9606 | 0,06 | 0,008 |
S. aureus | |||
(Meth-res.) | A15097 | 4 | 0,5 |
S. faecalis | A20688 | 0,5 | 0,5 |
E. coli | |||
(10~4 dil.) | A15119 | 0,06 | 0,016 |
E. coli | |||
(10-3) | A15119 | - | 0,03 |
E. coli | 1 | ||
(10‘2) | A15119 | - | 0,06 |
E. coli | |||
(10-4) | A20341-1 | 0,03 | 0,03 |
E. coli | |||
(10*3) | A20341-1 | - | 0,03 |
E. coli | |||
(10-2) | A20341-1 | - | 0,13 |
K. pneumoniae | A-9664 | 0,25 | 0,13 |
K. pneumoniae | A20468 | 0,25 | 0,06 |
P. mirabilis | A-9900 | 0,13 | 0,06 |
P. vulgaris | A21559 | 0,13 | 0,03 |
P. morganii | A15153 | 0,13 | 0,13 |
P. rettgeri | A22424 | 0,25 | 0,25 |
S. marcescens | A20019 | 0,13 | 0,03 |
E. cloacae | A-9569 | 0,13 | 0,06 |
E. cloacae | A-9656 | 0,13 | 0,06 |
pokračování tabulky organismus . MIC (ug/ml) nová sloučenina
N-formimidoylthienamycin
P. | aeruginosa | A-9843A | 4 | 1 |
P. | aeruginosa | A21213 | 1 | 0,25 |
H. | influenzae | A-9833 | 16 | 16 |
H. | influenzae | A20178 | 32 | 32 |
H. | influenzae | A21522 | 8 | 32 |
B. | fragilis | A22862 | 0,03 | 0,016 |
B. | fragilis | A22053 | 0,03 | 0,06 |
B. | fragilis | A22696 | 0,25 | 0,13 |
B. | fragilis | A22863 | 0,03 | 1 |
In vitro antibakteriální aktivita karbapenemového derivátu podle příkladu 2 organismus
MIC (zug/ml) nová sloučenina
N-formimidoylthienamycin
S. pneumoniae | A-9585 | 0,001 | 0,002 |
S.pyogenes | A-9604 | 0,001 | 0,002 |
S. aureus | A-9537 | 0,004 | 0,004 |
S. aureus | A-9537 | 0,016 | 0,016 |
+ 50% sérum | |||
S. aureus | A-9606 | 0,008 | 0,008 |
(Pen-res.)
S. ((* | aureus ethJ res.) | A15097 | 8 | 4 |
s. | faecalis | A20688 | 0,25 | 0,5 |
E. | coli | A15119 | 0,016 | 0,016 |
E. | coli | A20341-1 | 0,016 | 0,03 |
K. | pneumoniae | A-9664 | 0,06 | 0,06 |
P. | mirabilis | A-9900 | 0,03 | 0,06 |
P. | vulgaris | A21559 | 0,016 | 0,03 |
P. | morganii | A15153 | 0,06 | 0,13 |
P. | rettgeri | A22424 | 0,13 | 0,13 |
s. | marcescens | A20019 | 0,03 | 0,03 |
E. | cloacae | 19659 | 0,13 | 0,06 |
E. | cloacae | A9656 | 0,13 | 0,06 |
P. | aeruginosa | A9843A | 8 | 1 |
P. | aeruginosa | A21213 | 2 | 0,25 |
Aktivita in vivo
Therapeutický účinek in vivo sloučeniny podle příkladu 1 a N-fomimidoylthienamycinu po intramuskulární aplikaci myším experimentálně infikovaným různými organismy je patrný v následující tabulce. Hodnoty PD5q jsou následující:
(dávka v mg/kg nutná pro 50% ochranu infikovaných myší)
Ochranný účinek při intramuskulárním léčení infikovaných myší
PD^q (léčení | (mg/kg)) | ||||
organismus | infekce | sloučenina | N-formimidoyl- | ||
(počet | podle pří- | thienamycin | |||
organismů) | kladu) | ||||
P. | mirabilis | A-9900 | 3,6 x 106 | 3,3 | 3х /15м |
P. | aeroginosa | A-9843a | 5,5 x 104 | 0,3 | 0,5х |
P. | aeruginosa | A-20481 | 5,4 x 104 | 0,63 | 0,4х |
P. | aeruginosa | A-20599 | 1,4 x 105 | 0,7 | 0,18X |
S. | aureus | A-9606 | 6,6 x 10-8 | 0,09 | 0,07х |
S. | faecalis | A-20688 | 2,3 x 108 | 3,3 | 2,8Х |
E. | coli | A-15119 | 6,2 x 106 | 0,6 | 2,5х |
K. | pneumoniae | A-9964 | 5,1 x 106 | 2,5 | 2,2х |
* historická data sled ošetření: S výjimkou E. coli A15119 a K. pneumoniae A9964, se myši ošetří i.m. drogou 0 a 2 hodiny po infekci. Pro E. coli a K. pneumoniae ošetření bylo 1 a 3,5 hodiny po infekci. Při každém testu bylo použito 5 myší na dávku.
Toxicita
Toxicita sloučeniny podle příkladu 1 byla stanovena intracraniální aplikací myším a výsledky jsou shrnuté v tabulce níže:
Toxocita pro intracraniální aplikaci myším
Nejvyšší | dávka (mg/kg) | |
sloučenina | ^5ο | bez klinických |
(mg/kg) | známek toxicity | |
sloučenina podle | ||
příkladu 1 | 14 | 5 |
N-formimidoyl- | ||
thienamycin | 32 | ~/5 |
X průměr 25/myší/sloučenina
Hladiny v krvi myší po intramuskulární aplikaci
Hladiny v krvi a poločas sloučeniny -zodle příkladu 1 po intramuskulární aplikaci mg/kg myši jsou patrné z následující tabulky:
Hladina v krvi (^íg/ml)
sloučenina | 10 | 20 | 30 45 | 60 | 90 | *tl/2XXAUC | |
(min) | ^ug.h/ml) | ||||||
sloučenina podle | |||||||
příkladu 1 | 14 | 10,8 | 6,8 2,6 | 0,8 | z. 0,6 | 10 | 6,3 |
N-formimidoyl- | |||||||
thienamycin | 12,6 | 9,9 | 7,3 2,6 | 0,7 | <0,3 | 9 | 6 |
Sloučeniny se | rozpustí | v 0,1M | fosfátovém pufru pH 7. | ||||
Hodnoty jsou | z jednoho | testu, | byly použity 4 | myši na | sloučeninu. |
tl/2 - poločas v minutách
AUC - vztahuje se na plochu pod křivkou.
Vylučování močí
Vylučování močí sloučeniny podle příkladu 1 po intramuskulární aplikaci (20 mg/kg) myším je patrné z následující tabulky: .
Vylučování močí po intramuskulární aplikaci 20 mg/kg myším procenta vyloučení dávky
sloučenina | 0-3 | 3-6 hodiny po | 6-24 aplikaci | 0-24 |
sloučenina podle | ||||
příkladu 1 | 26,1 | 0,5 | 0,1 | 26,7 í 6,7 |
N-formimidoul_ | ||||
thienamycin | 12,1 | 0,1 | <0,1 | 12,2 Í 3,6 |
Sloučeniny se rozpustí v 0,lM fosfátovém pufru pH 7. Hodnoty jsou z jednoho testu, byly použity 4 myši na sloučeninu.
Aktivita in vitro
Vzorky sloučenin karbapenemu uvedené níže (identifikované podle čísel příkladů) po rozpuštění ve vodě a zředění živným mediem vykazují následující minimální inhibiční koncentrace (MIO) V/Ug/ml na uvedené mikroorganismy.
Test. proveden inkubací přes noc při 37 °c zřeáěnim ve zlkumavce. V následujících tabulích je jako srovnávací sloučenina použit N-formimidoylthienamycin.
MIO (uu^/^ml)
organismus | př. 3 | př. 4 | př. 5 | př. 6 | př. 7 | MK 0787X | |
S.pneumoniae | A-9585 | 0,002 | 0,002 | 0,004 | 0,004 | 0,004 | 0,002 |
S. pyogenes | A-9604 | 0,002 | 0,001 | 0,004 | 0,004 | 0,004 | 0,002 |
S. faecalis | A20688 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,13 | 0,5 |
S. aureus | A-9537 | 0,016 | 0,008 | 0,004 | 0,03 | 0,008 | 0,004 |
S. aureus | A-9537 | 0,016 | 0,03 | 0,016 | 0,06 | 0,03 | 0,016 |
+ 50% sérum | |||||||
S. Aureus | A-9606 | 0,016 | 0,016 | 0,008 | 0,03 | 0,016 | 0,008 |
(Pen-res)
s. | aureus | A15097 | 4 | 4 | 8 | 4 | 2 | 4 |
(Meth-res) | ||||||||
E. | coli | A15119 | 0,03 | 0,016 | 0,016 | 0,0 6 | 0,004 | 0,016 |
E. | coli | A20341-1 | 0,016 | 0,016 | 0,016 | 0,06 | 0,004 | 0,03 |
K. | pneumoniae | A-9664 | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,13 | 0,016 | 0,06 |
K. | pneumoniae | A20468 | 0,06 | 0,03 | 0,06 | 0,25 | 0,016 | 0,13 |
E. | clocae | A-9659 | 0,13 | 0,03 | 0,06 | 0,25 | 0,016 | 0,06 |
E. | clocae | A-9656 | 0,13 | 0,06 | 0,13 | 0,25 | 0,016 | 0,06 |
P. | mirabilis | A-9900 | 0,13 | 0,06 | 0,03 | 0,025 | 0,016 | 0,06 |
P. | vulgaris | A21559 | 0,016 | 0,016 | 0,016 | 0,06 | 0,008 | 0,03 |
M. | morganii | A15153 | 0,13 | 0,016 | 0,06 | 0,13 | 0,016 | 0,13 |
P. | rettgeri | A22424 | 0,2 5 | 0,13 | 0,13 | 0,25 | 0,06 | 0,13 |
S. | marcescens | A20019 | 0,016 | 0,03 | 0,06 | 0,13 | 0,008 | 0,03 |
P. | aeruginosa | A-9843a | 2 | 2 | 4 | 8 | 1 | 0,25 |
P. | aeruginosa | A21213 | 0,5 | 0,13 | 2 | 1 | 0,25 | 0,25 |
H. | influenzae | A-9833 | 2 | 2 | 4 | 2=232 | >32 | 16 |
H. | influenzae | A21518 | 2 | 2 | 4 | >32 | >32 | 16 |
B. | fragilis | A22862 | 0,25 | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,016 | 0,06 |
B. | fragilis | A22696 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,13 |
N-formimidoulthienamycin
MIC (uc^y/ml)
organismus | př. 8 | př. 9 | př. 10 | př. 11 | MK 078 | ||
S. | pneumoniae | A-9585 | 0,002 | 0,001 | 0,001 | 0,002 | 0,002 |
S. | pyogenes | A-9604 | 0,002 | 0,001 | 0,001 | 0,002 | 0,002 |
S. | faecalis | A20688 | 0,5 | 0,13 | 0,25 | 0,5 | 0,25 |
S. | aureus | A-9537 | 0,008 | 0,004 | 0,008 | 0,004 | 0,002 |
S. | aureus | A-9537 | 0,003 | 0,008 | 0,06 | 0,016 | 0,016 |
(50% sérum)
s. | aureus | 1-9606 | 0,03 | 0,008 | 0,008 | 0,016 | 0,008 |
(Pen-res) | |||||||
s. | aureus | A15097 | - | - | - | ||
(meth-res) | |||||||
E. | coli | A15119 | 0,016 | 0,008 | 0,016 | 0,016 | 0,016 |
E. | coli | A20341-1 | 0,03 | 0,004 | 0,008 | 0,03 | 0,16 |
K. | pneumoniae | A-9664 | 0,03 | 0,016 | 0,06 | 0,03 | 0,03 |
K. | pneumoniae | A20468 | 0,13 | 0,03 | 0,13 | 0,13 | 0,13 |
E. | cloacae | A-9659 | 0,13 | 0,03 | 0,13 | 0,06 | 0,13 |
E. | cloacae | A-9656 | 0,06 | 0,03 | 0,13 | 0,13 | 0,06 |
P. | mirabilis | A-990 | 0,13 | 0,016 | 0,13 | 0,03 | 0,03 |
P. | vulgaris | A21559 | 0,03 | 0,008 | 0,016 | 0,03 | 0,016 |
M. | morganii | A15153 | 0,13 | 0,03 | 0,13 | 0,06 | 0,06 |
P. | rettgeri | A22424 | 0,13 | 0,06 | 0,13 | 0,13 | 0,13 |
S. | marcescens | A20019 · | 0,06 | 0,016 | 0,06 | 0,06 | 0,03 |
P. | aeruginosa | A-9843A | 1 | 2 | 32 | 0,5 | 1 |
P. | aeruginosa | A21213 | 0,25 | 0,13 | 2 | 0,13 | 0,13 |
к N-formimidoylthienamycin
organismus > | př. 12 | MIC (zug/ml) př. 13 | př. 14 | MK 0787X | ||
S. | pneumoniae | A.9585 | 0,002 | 0,0005 | 0,0005 | 0,002 |
S. | pyogenes | A-9604 | 0,004 | 0,0005 | 0,0005 | 0,002 |
S. | faecalis | A206B8 | 0,5 | 0,13 | 0,13 | 0,25 |
S. | aureus | A-9537 | 0,008 | 0,008 | 0,008 | 0,002 |
S. | aureus | A-9537 | 0,016 | 0,016 | 0,03 | 0,008 |
+ | 50% sérum | |||||
S. | aureus | A-9606 | 0,03 | 0,008 | 0,016 | 0,008 |
(Pen-res)
s. | , aureus | A15097 | - | - | - | - |
(Meth-res) | ||||||
E. | . coli | A15119 | 0,016 | 0,004 | 0,008 | 0,016 |
E. | , coli | A20341-1 | 0,008 | 0,008 | 0,008 | 0,016 |
K. | pneumoniae | A-9664 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
K. | . pneumoniae | A20468 | 0,06 | 0,13 | 0,03 | 0,06 |
E. | cloacae | A-9659 | 0,06 | 0,06 | 0,03 | 0,06 |
E. | . cloacae | A-9656 | 0,03 | 0,03 . | 0,03 | 0,06 |
P. | . mirabilis | A-9900 | 0,03 | 0,016 | 0,016 | 0,016 |
P. | vulgaris | A21559 | 0,016 | 0,008 | 0,016 | 0,016 |
M. | . morganii | A15153 | 0,06 | 0,016 | 0,03 | 0,06 |
P. | . rettgeri | A22424 | 0,013 | 0,25 | 0,06 | 0,13 |
S. | marcescens | A20019 | 0,03 | 0,016 | 0,016 | 0,03 |
P. | . aeruginosa | A-9843A | 16 | 32 | 8 | 1 |
P. | . aeruginosa | A21213 | 2 | 2 | 0,5 | 0,13 |
^-formmdoéthienamycL·
organismus | MIC (fjg/ml) | MK 0787х | ||||
Př. 15A | Př. 15B | Př. 15C | ||||
s. | . pneumoniae | A-9585 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,002 |
s. | . pyogenes | A-9604 | 0,0005 | 0,001 | 0,0003 | 0,002 |
s. | . faecalis | A20688 | 0,13 | 0,5 | 0,5 | 0,25 |
S. | . aureus | A-9537 | 0,03 | 0,004 | 0,016 | 0,004 |
s. | aureus | A-9537 | 0,03 | 0,016 | 0,06 | 0,008 |
+ | 50% sérum | |||||
s. | . aureus | A-9606 | 0,004 | 0,008 | 0,0 3 | 0,008 |
(Pen-res)
s. | aureus | A15097 . | - | - | - | - |
(Meth-res) | ||||||
E. | coli | A15119 | 0,004 | 0,008 | 0,06 | 0,008 |
E. | coli | A20341-1 | 0,004 | 0,008 | 0,03 | 0,016 |
K. | pneumoniae | A-9664 | 0,008 | 0,03 | 0,06 | 0,03 |
K. | pneumoniae | A20468 | 0,008 | 0,016 | 0,13 | 0,06 |
E. | cloacae | A-9659 | 0,016 | 0,016 | 0,13 | 0,13 |
E. | cloacae | A-9656 | 0,016 | 0,03 | 0,13 | 0,13 |
P. | mirabilis | A-9900 | 0,008 | 0,03 | 0,06 | 0,06 |
P. | vulgaris | A21559 | 0,008 | 0,008 | 0,06 | 0,016 |
M. | morganii | A15153 | 0,03 | 0,06 | 0,25 | 0,13 |
P. | rettgeri | A22424 | 0,03 | 0,13 | 0,25 | 0,13 |
s. | marcescens | A20019 | 0,008 | 0,016 | 0,13 | 0,016 |
P. | aeruginosa | A-9843A | 0,5 | 2 | 8 | 0,5 |
P. | aeruginosa | A21213 | 0,03 | 0,13 | 0,5 | 0,13 |
KN-fomimidoylthienamycin
organismus | př. 16 | MIC Qug/ml) př. 17 | KmK 0787 | ||
S. | pneumoniae | A-9585 | 0,002 | 0,016 | 0,001 |
S. | pyogenes | A-9604 | 0,002 | 0,016 | 0,001 |
S. | faecalis | A20688 | 1 | 4 | 0,25 |
s. | aureus | A-9537 | 0,008 | 0,25 | 0,001 |
S. | aureus | A-9537 | 0,03 | 1 | 0,008 |
+ | 50% sérum | ||||
S. | aureus | A-9606 | 0,016 | 0,5 | 0,002 |
(Pen-res)
s. | aureus | A15097 | - | - | - |
(Meth-res) | |||||
E. | coli | A15119 | 0,016 | 0,6 | 0,008 |
E. | coli | A20341-1 | 0,016 | 0,6 | 0,008 |
K. | pneumoniae | A-9664 | 0,06 | 0,13 | 0,03 |
K. | pneumoniae | A20468 | 0,06 | 0,5 | 0,06 |
E. | cloacae | A-9659 | 0,06 | 2 | 0,06 |
E. | cloacae | A-9656 | 0,06 | 2 | 0,06 |
P. | mirabilis | A-9900 | 0,06 | 0,13 | 0,016 |
P. | vulgaris | A21559 | 0,03 | 0 , 13 | 0,008 |
M. | morganii | A15153 | 0,13 | 0,5 - | 0,06 |
P. | rettgeri | A22424 | 0,25 | 2 | .0,06 |
S. | marcescens | A20019 | 0,06 | 0,13 | 0,016 |
P. | aeruginosa | A-9843A | 0,25 | ;>6 3 | 0,5 |
P. | aeruginosa | A21213 | 0,3 | 16 | 0,13 |
‘N-formimidoylthienamycin
organismus | př. 18 | ||
S. | pneumoniae | A-9585 | 1 |
S. | , pyogenes | A-9604 | 2 |
S. | faecalis | A20688 | 63 |
s. | aureus | A-9537 | 32 |
S. | aureus | A-9537 | ?63 |
+ | 50% sérum | ||
S. | aureus | A-9606 | >125 |
(Pen-res) | |||
S. | aureus | A15097 | - |
(Meth-res) | |||
E. | coli | A15119 | 16 |
E. | coli | A20341-1 | 16 |
K. | pneumoniae | A-9664 | 32 |
K. | pneumoniae | A20468 | 63 |
E. | cloacae | A-9659 | 63 |
E. | cloacae | A-9656 | 125 |
P. | mirabilis | A-9900 | 32 |
P. | vulgaris | A21559 | 32 |
M. | morganii | A15153 | 32 |
P. | rettgeri | A22424 | 32 |
s. | marcescens | A20019 | 32 |
P. | aeruginosa | A-9843A | 63 |
P. | aeruginosa | A21213 | 63 |
MIC (pg/ml) | ||
př. 19 | př. 20 | *MK 0787 |
0,002 | 0,06 | 0,001 |
0,002 | 0,13 | 0,002 |
0/5 | 16 | 0,25 |
0,004 | 0,5 | 0,002 |
0,008 | 2 | 0,004 |
0,016 | >125 | 0,004 |
- | - | - |
0,008 | 1 | 0,016 |
0,008 | 2 | 0,016 |
0,03 | 4 | 0,03 |
0,06 | 4 | 0,06 |
0,03 | 8 | 0,06 |
0,03 | 16 | 0,06 |
0,03 | 4 | 0,016 |
0,016 | 4 | 0,016 |
0,06 | 8 | 0,06 |
0,13 | 8 | 0,13 |
0,03 | 4 | 0,03 |
0,5 | 32 | 0/5 |
0,06 | 16 | 0,13 |
XN-formimidoylthienamycin
Aktivita in vivo
Therapeuticý účinek určitých sloučenin podle předloženého vynálezu a N-formimidoylthienamycinu (MK 0787) po intramuskulární aplikaci myším experimentálně infikovaným různými organismy je uveden níže.
Jsou uvedeny hodnoty (dávka v mg/kg), které poskytují 50% ochranu infikovaných myší.
Ochranný účinek při intramuskulárním ůčení infikovaných myší
ΡΟ,.θ/1θδθηί (mg/kg)
př. 6 | př. 8 | př. 9 | př. 12 | př. 14 | př. 15 (A) | př. 15 (B) | MK 0787 | |||
s. | aureus | A9606 | - | 0,21 | - | 0,89 | 0,07 | - | - | 0,07 |
E. | coli | A15119 | - | 0,86 | 1,2 | - | - | - | - | 3 |
K. | pneumoniae | A9664 | - | 1,8 | 1 , 8 | - | - | - | - | 3 |
P. | mirabilis | A9900 | - | 1,4 | 7, 1 | - | • - | - | - | 9 |
P. | aeruginosa | A9843A | 0,4 | 0,19 | 0 , 19 | 1 , 8 | 0,45 | 0,39 | 0,89 | 1 |
P . | aeruginosa | A24081 | - | 0,33 | 0,19 | - | - | - | - | 0,4 |
př. 3 | př . 4 | př. 7 | MK 0787 | |||
S. | aureus | 1 9606 | 0,07 | 0,1 | 0,2 | 0,07 |
E. | coli | A151 ) 9 | 1 | 0,4 | 0,2 | 3 |
K. | pneumoniae | A9664 | 3 | 3 | J | 3 |
pokračování tabulky
př. 3 | př. 4 | př. 7 | MK 0787 | |
P. mirabilis A9900 | 2 | 4 | 2,4 | 9 |
P. aeruginosa A9843A | 0,5 | 0,2 | 0,2 | 0,5 |
P. aeruginosa A24081 | 0,8 | 0,2 | 0,1 | 0,4 |
př. 5 | MK 0787 | |
S. aureus | 0,2 | 0,07 |
E. coli | 4 | 2,2 |
K. pneumoniae | 3 | 2,3 |
P. mirabilis | 10 | 9 |
P. aeruginosa A9843A | 1,6 | 0,5 |
Hladiny v krvi myší po intramuskulární aplikaci
Hladiny v krvi a poločas určitých sloučenin podle ní aplikaci 20 mg/kg myším jsou uvedeny níže.
předloženého vynálezu po intramolekulár-
sloučenina | C max yug/inl) | *T *1/2 (min) |
příklad 1 | 14 | 10 |
příklad 2 | 13,9 | 9 |
příklad 3 | 14,5 | 10 |
příklad 4 | 15,5 | 11 |
příklad 5 | - | - |
příklad 6 | 17,7 | 9 |
příklad 7 | 19,2 | 11 |
příklad 8 | 18,8 | 11 |
příklad 9 , | 16,7 | 12 |
příklad 10 | 20,1 | 11 |
příklad 11 | 14,9 | 11 |
příklad 13 | 14-8 | 11 |
příklad 14 | 15,8 | 13 |
příklad 15 A | 16,7 | 12 |
příklad 15 B | 15,9 | 10 |
příklad 15 C” | 15,1 | 10 |
MK 0787 | 14,6 | 10 |
příklad 17 | 11 | a/8 |
příklad 18 | 14,9 | 6 |
příklad 19 | 27 | 16,7 |
příklad 20 | 28,4 | 14 |
**AUX pig.h/ml)
6.3
5.3
6,9
7,7
8,5
11,8
10.5
8.5
9.5
7.4
6.4
7.6
9.5
7,4
7.3
3.4
3,9
15,1
15.6
Sloučeniny se rozpustí v O,1M fosfátovém pufru, pH 7.
Hodnoty jsou z jednoho testu, myši na jednu sloučeninu.
MTl/2 ~ p^očias v minutách **AUX - plocha pod knvbu koncentrace v krvi v časovém oMotd
Následující příklady objasňují, ale neomezují rozsah podle předloženého vynálezu.
i
Příklad 1
Příprava vnitřní soli l-methyl-4-[2-karboxy-6alfa[l(R)hydroxyethylj-7-oxo-l-azabicyklo [3,2,0]hept-2-en-3-thiomethylJpyridimiumhydroxidu
SCH2
CO2PNB co2pnb
Roztok 673
SCH2
CH3I
--pNB= -CH2
no2
6alfaf1-(R)-hydroxyethylj-3,7-dioxo-l-azabicyklo acetonitrilu se ochladí v atmosféře dusíku mmol) p-nitrobenzyl [з.2.i]-hept-2-en-2-karboxylátu (1) v 10 ml roztok 245 mg (1,90 mmol) diisopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu minut přikape 510 g (1,90 mmol·) difenylchlorfosfátu v 1 ml acetonitrilu.
na -10 °C. Přidá se a pak se během dvou
Vzniklý roztok se míchá 15 minut při -10 °C za vzniku p-nitrobenzyl-3-(difenylfosforyloxy)-Galfa-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo^ 3.2 . oj-hept“2-en-2-karboxylátu.
К tomuto roztoku se přidá roztok 245 mg (1,90 mmol) diisopropylethylaminu v 0,5 ml acetonitrilu a potom roztok 270 g (2,16 mmol). 4-merkaptomethylpyridinu v 0,5 ml acetonitrilu.
Reakční směs se míchá při -10 °C 60 minut a vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a promyje 5 ml ledového acetonitrilu za vzniku 660 mg (76 % výtěžek) sloučeniny 2 ve formě bílých krystalů, t.t. 145 °C.
NMR(DMSO-d6) delta: 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, s), 5,05 (1H, d, J = 4,0 HZ), 5,25 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,48 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz) a 8,85 (2H,· d, J = 5,5 Hz).
IČ (KBr) gama max: 3 400, 1 790, 1 695 a 1 600 cm
Analýza: vypočteno pro C22H21N3°6S
58,01 % C, 4,56 % H, 9,23 % N, 7,04 % S;
nalezeno: 57,74 % C, 4,56 % H, 9,58 % N, 7,21 % S.
К roztoku 660 mg (1,41 mmol) meziproduktu 2 v 140 ml acetonu se přidá 5 ml methyljodidu. Reakční roztok se míchá 8 hodin při 25 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a vzniklá světle žlutá pevná látka se rozmělní s diethyletherem a získá se 779 mg (90% výtěžek) sloučeniny 3 jako bílé amorfní pevné látky, t.t. 130 °C (rozklad).
NMR (DMSO-d6) delta: 1,15 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m) , 3,7-4,1 (2H, m) , 4,25 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,50 (1J, d, J = 14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,0 Hz), 8,25 (2H, d, J = 9,0 Hz) a 8,90 (2H, d,
J = 7,0 Hz).
IČ (KBr) gama max: 3 400, 1 770, 1 690 a 1 640 cm 1.
Analýza pro: C23H24N3O6SI.H2O vypočteno : 44,39 % C, 4,22 % H, 6,82 % N, 5,20 % S; nalezeno: 44,66 % C, 4,01 % H, 6,84 % N, 5,64 % S.
K roztoku 779 mg (1,27 mmol) sloučeniny 3 ve směsi tetrahydrofuranu, vody a diethyletheru (80 ml-80 ml-100 ml) se přidá 140 mg (1,4 mmol) hydrogenuhličitanu draselného a 125 mg (0,7 mmiol) dibasického fosforečnanu draselného. Potom se přidá 700 mg 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje 45 minut při 276 kPa na Paarově třepačce. Směs se přefiltruje a katalyzátor se pak promyje vodou (2 x 10 ml).
Spojený filtrát a promývací vody se extrahují diethyletherem (150 ml) a pak se lyofilizací získá hnědý prášek. Tento surový materiál se čistí na C1Q BONDAPAK koloně s reversní fází (30 g) Waters Associates) a eluuje se vodou za tlaku 55,2 kPa.
Každá frakce (20 ml) se oddělí vysokotlakou kapalinovou chromatografii a frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda^aχ = 300 nm se spojí a lyofilizací se získá 135 mg (32% výtěžek) sloučeniny 4 ve formě světle žluté pevné látky.
NMR (DgO) delta: 1,25 (3H, d, J a 2,5 Hz), 3,9-4,2 (2H
J = 6,0 Hz).
m), 4,40
6,0 Hz) (3H, s), 4,72 (2H
2,7-3,2 (2H, m), 3,40 (1H, q, J =
s), 8,10 (2H, d, J - 6,0 Hz),
9,0
8,72 (2H, d iC (KBr) gama max:
400, 1
755, 1 640 a 1 590
1 cm uv lambdamax (H20)
6 nm (epsilon = 7 782)
258 nm (epsilon = 6 913).
Λ o
CO2PNB 2
OH
x/SCH2CH
CO2PNB
pNB = p-nitrobenzyl
Suspenze 1,1 g (2,93 nmol) diazosloučeniny 1 se proplachuje při teplotě místnosti dusíkem 5 minut v 30 ml bezvodého benzenu. Přidá se 25 mg dimeru rhodiumacetátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 45 minut.
Teplý roztok se zředí ethylacetátem (25 ml), filtrací se odstraní katalyzátor a odpařením k suchu se získá ketctloučenina 2 jako bílá pevná látka. Ta se rozpustí v bezvodém acetonitrHu (20 id) a och^díi se na -10 °C.
K tomuto roztoku se pod dusíkem přidá diitcprcpylethyOamin (417 mg, 3,2 mmol) a pak 810 mg (3,0 mmol) difenytohtortosííátu a reakcní směs se míchá 20 minut při -10 °C. Reakční srn n. se potom zpracuje diisorpcpylethylaminem (420 mg, 3,2 mmol) a 2-(4-pyridyl)ethanthiolem (560 mg, 4,03 mmol) v 2 ml acetonitrilu [ J. Org. Chem. 26 , 82 (1961) Ludwig Bauer a Libero A. GardeHa. Jrj.
Reakční sirás se míchá 1 hodinu při -5 °C až -10 °Ct potom se zředí mettytencMoriiíein (100 ml) a postupně promyje roztokem chloridu sodného ve vodě (1 : 1), 4% H^PO^, 5% NaHCO^, vodou a roztokem chloridu sodného. *
Organická fáze se vysuší (MgSO^) a odpařením se získá bílá pevná látka. Tato pevná látka se promyje diethyletherem a hexanem (1 : 1), vysuší se ve vysokém vakuu a získá se 901 mg (63,9 %) sloučeniny 3.
IČ (technika KBR) 1 790, 1 690 cm 1
NMR (CDC13/DMSO) delta 1,20 (3H, d, J = 3,0 Hz, CH^), 2,8 až 3,2 (7H, n), 3,9 až 4,4 (2H, m), 5,1 (1H, d), 5,4 (2H, g), 7,3 (2H, d), 8,5 (2H, q), 7,76 (2H, d), 8,3 (2H, q).
B.
o 3 CO2pNB
Suspenze karbapenemu 3 (890 mg, 1,85 mmol^) a 7 ml jodmethanu v 200 ml bezvodého acetonu a 12 ш1 meth^ench^ri.du se míchá 24 hodin při 25 °C. FO ,18 hodinách se reakim směs stává čirým roztokem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se potom promyje diethyle^o^m, vznikne 920 mg (1,48 mmol) (79,8 %) sloučeniny 4 ve formě pěnovité pevné látky.
IČ (technika KBr) 1 765, 1 690 cm
NMR (DMSO) delta 1,3 (3H, d, J = 3,0 Hz), 3,1 až 3,7 (7H, m), 4,1 (3H, m), 4,3 (3H, s),
5,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 8,1 (2H, d, J = 3,0 Hz), 8,9 (2H, d, J = 3,0 Hz), 7,6 (2H, d,
J = 4,0 Hz), 8,2 (2H, d, J = 4,0 Hz).
C.
(H)
Ke karbapenemu 4 (920 mg, 1,47 mmol) rozpuštěného v 90 ml tetrahydrofuranu, 90 ml diethyletheru a 90 ml vody se přidá 265 mg (1,51 mmol) dibasického fosforečnanu draselného, 190 mg (1,9 mmol) hydrogenuhličitanu draselného a 800 mg 10% palladia na uhlí.
Reakční^ směs se hydrogenuje 1 hodinu při 310 kPa. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se promyje diethyletherem (3 x, 25 ml). Vodná vrstva se lyofilizuje a získá se hnědavá látka, které se čistí dvakrát, chromatografií na 12 g Clg BONDAPAK koloně a reversní fází (Waters Associates) (H2O) a získá se 55 mg sloučeniny 5.
IČ-(KBr-technika): 1 750, 1 640 cm 1.
NMR (D2O) delta 1,30 (3H, d, J = 3,0 Hz), 3,0 až 3,5 (7н/ m), 4,3 )3H, s), 4,0 až 4,5 (3H, m), 7,90 (2H, d), 8,70 (2H, d).
Příklad 3
Příprava 3-(N-methylpyridin-3-ylmethanthio)-6alfa-£l-(R)-hydroxyethylJ-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept.-2~en-2-karboxylátu
p-nitrobenzyl 3-(pyridin-3-ylmethanthio)-6alfa-[1-(R)-hydroxyethy1 -7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát
К ochlazenému roztoku (0 °C) 925*mg (2,66 mmol) ketomeziproduktu 5 ve 14 ml acetonitrilu se přidá rozto 377 mg (2,9 mmol) diisorpopylethylaminu v 1 ml acetonitrilu, polom 786 mg (2,9 mmol) difenylchlorfosfátu v 1 ml acetonitrilu v dusíkové atmosféře.
Vzniklý roztok se míchá 15 minut při O °C a pak se p/idá roztok. 377 ·mg (2,9 mmol) 3-merkaptomethylpyridinu připraveného postupem podle Can. J. Chem. 56, 3 068 (1978) v 2 ml aceton^rilu. Reakční roztok se míchá 90 minut při 0 °C.
Sraženina se odfiltruje apromyje 20 ml ethylacetátu a získá se 950 mg (60% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů.
NMR (DMSO-d))’ delta: 1,30 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,4-4,2 (5H, m) , 4,25 (2H, s), 5,1 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,40 (2H, Abq, J = 14,4 Hz), 7,2-8,5 (8H, m) .
IČ (technik.a KBr) ^imbda^* 3 5500^ 1 775 a 1 580 cm 3.
Analýza: pro C22H21J3°6S1 vypočteno 58,01 % C, 4,65 % H, 9,23 % N, 7,04 % S;
nalezeno 57,19 % C, 5,19 % H, 8,76 % N, 7,08 % S.
OH
CO2pNB
OH
CO2pNB
CH3
3- (N-methylpyridin-3-yl-methanthio)-6alfa-[l-(R)-hydroxyethylj-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)heptr -2-en-2-karboxylát
K roztoku 730 mg (1,56 mmol) sloučeniny 19 ve 120 ml acetonu se přidá 5 ml methyljodidu a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje acetonem (10 ml) a získá se 940 mg (100% výtěžek) kvarternizovaného pyridinu 20 jako světle žlutého prášku.
NMR (DMSO-d6) delta; 1,25 (3H, d, J = 5,8 Hz), 3,6-4,3 (5H, m), 4,20 (3H, s), 4,25 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,40 (2H, Abq, J = 12, 16 Hz) a 7,6-9,2 (9H, m).
Ič (technika KBr) lambda : 3 300^ 1 765 a 1 690 cm 3.
max
Analýza: pro C23H24N3°6Siíi vypočteno 46,24 % C, 4,05 % H, 7,03 % N, 5,37 % S;
nalezeno 45,82 % C, 4,11 % H, 6,87 % N, 6,10 % S.
K roztoku 933 mg (1,6 mmol) sloučeniny 20 v 90 ml tetrahydrofuranu a 90 ml etheru se přidá 200 mg KHCO^ a 349 mg ^HPO^ v 90 ml vody, načež se přidá 1,0 g palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje 45 minut při 310 kPa na Paarově třepačce. Reakční směs se přefiltruje přes celit, katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml).
Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (2 x 100 ml) a lyofilizací
získá žlutá pevná látka, která se čistí na C1O BONDAPAK 1 o fází (8 g), eluuje se 5% acetonitrilem ve vodě za tlaku (Waters kPa.
Associates) koloně s reversní
Každá 15 ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce lambda max 3(^0 nm se spojí a lyofilizací se získá 230 mg v nadpisu ve formě svede žlutých krystalů, t.t. 130 °C s ultrafialovou (43% výtěžek) (rozdad).
absorpcí při sloučeniny uvedené
NMR (DgO) delta: 1,25 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,12 (1H, q, J = 7,2 Hz, 1,6 Hz), 3,9-4,6 (3H, m), 4,25 (2H, (2H, d.d., J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 3,42
s), 4,42 (3H, s) a 8,0-9,0 (4H, m> .
IČ (technika KBr) gama max: 3 400, 1 750 a 1 580
- 1 cm
UV lambda max (1^0) : 298 nm (epsilon = 8 058).
Analýza: pro ^6Η)οΝ2°48ι.2Η2° vypočteno nalezeno
51,87 % C, 5,44 % H,
51,95 % C, 5,66 % H,
7,56
7,56
N;
N.
Příklad
3- (N-methylpyridin-2~ylmethanthio)-6alfa-[l-(R)hydroxyethyl-7-oxo-l-azabicyklo (32.0)hept-2-en-2-karboxylátu
Příprava
p-nitrobenzyl-3-(pyrsdin-2-ylmethanthso)-6alfa-['l- (RH^^oxye^y1 -7-oxo-l-azabicyklo (3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát
K ochlazenému roz^ku (0 °C) 925 mg (2,65 mmol) ketomeziproduktu 5 ve 14 m1 acetonúrdu se přidá roztok 377 mg (2,92 mmol) diisopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu a'potom se přidá 786 mg (2,90 mmol) difenylchlorfosfátu v 1 ml acetonitrilu v atmosféře dusíku.
Vzniklý roztok se míchá 15 minut při 0 °C a dšisopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu, načež f^ddtou [ připraveného postopem podle Can. J. Chem. 56, potom se přidá roztok 377 mg (2,92 mmol) se'přidá 350 mg (3,0 mmol) 2-merkaptomethyl3 068 (1978)7 v 1 m1 acetontordu.
Reakční roztok se míchá 2 hoddiy při -10 °C methylenchloridu a získá se 650 mg (54% výtěžek) žlutého prášku.
sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě i
NMR (DMS0-d6) delta: 1,26 (3H, d, J - 7,0 Hz), 2,7-3,5 (4H, m), 3,9-4,3 (2H, m), 4,2 (2H, s), 5,42 (2H, Abq, J = 14,4 Hz) a 7,2-8,8 (8H, m) .
IČ (KBr technika) gama max: 3 400, 1
Analýza: pro ε22Η21Ν3Ο681 vypočteno 58,01 % C, 4,65 % H, 9,23 % nalezeno 57,56 % C, 4,92 % H, 8,94 %
775
N,
N, a 1 690 cm
7,04 % S;
7,03 % S.
CH3I aceton
H2
------------R.
Pd/C
Ιθ
OH
3- (N-methylpyrid^in-^-y^e^anthicO -6alfa-[ b-0^) -hydroxyethylj-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0) hept -2-en-2-karboxylát
K roztoku 650 mg (1,39 mmol) sloučeniny 22 ve 100 ml acetonu se přidají 4 ml methyljodi- ' 1 . Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje acetonei (10 ml) a získá se 500 mg (60% výtěžek) kvarternizovaného pyridinu 23 ve formě světle žluté pevné látky.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,26 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,9-4,2 (2H,m), 4,4 (3H, s), 4,78 (2H, s), 5,2 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,50 (2H, ABq, J = 14 Hz) a 7,8-9,4 (8H, m) .
IČ (KBr-technika) gama max: 3 400, 1 765 a 1 '690 cm
Analýza: pro C23H24N3O6S1I1 vypočteno 46,23 % C, 4,05 % H, 7,03 % N, 5,37 % S;
nalezeno 45,62 % C, 4,27 % H, 6,80 % N, 5,30 % S.
K roztoku 1,0 g (1,167 mmol) sloučeniny 23 v 90 ml tetrahydrofuranu a 90 ml etheru se přidá 215 mg (2,15 mmol) KHCO^ a 374 mg (2,1 mmol) K^PO^ v 90 ml vody, načež se přidá 1,0 g 10% palladia na uhlí.
Směs se hydrogenuje při 310 kPa 45 minut na Paarově třepačce. Reačkní směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (2 x 100 ml) a lyofilizací se získá žlutá pevná látka, která se čistí na C.o BONDAPAK (Waters Associates) koloně s reversní fází (10 g), eluuje se 5% acetonitri1 o lem ve vodě při 55 kPa.
Každá 15 ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce o ultrafialové absorpci při lambda max 30 nm se spojí a lyofilizací se získá
390 mg (44% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu. Rekrystalizací této látky ze směsi voda-aceton-ethanol získají jemné jehličky, t.t. 194 až 196 °C (rozklad).
se
NMR (^2°) delta: 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,2 (2H, q, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz), 3,46 q, J = 6,0 Hz, 2,7 Hz), 4,1-4,6 (3H, m), 4,60 (3H, s) a 7,9-8,9 (4H, m) .
(1H
IČ (KBr) gama max: 3 400,
755 a 1 590 cm
UV lambda max (H2O): 292 nm (epsilon = 8 092).
Analýza: pro C16H28N2°4S1.2H2° vypočteno nalezeno
51,87 % C, 5,44 % H, 7,56
51,37 % C, 5,69 % H, 7,37 % N;
OH
Příklad
Příprava
3- (N-methylpyridin-2-ylethanthio) -6alfa-£l- (R) -hydroxyethylJ-7-oxo-l-azabicyklo (3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu
O
II
C1P(O0)2
CO2pNB
P^^robcnzyl-3- (pyridin-2-ylethanthio) -6alfa-f 1-(R) -hydroxyethy^-^-oxo-^aza^^^o(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát
K ochlazenému roztoku 1,78 (5,0 mmol) ketomeziproduktu 5 v 25 ml acetonitrilu se přidá g (5,0 mmol)
710 mg (5,5 mmol) diisopropylethylaminu v difenylchlorfosfátu v 1 ml acetonitrilu v ml acetonitrilu a pak se přidá atmosféře dusíku.
1,4 0 °C a potom se přidá roztok 710 mg Vzniklý roztok se míchá 20 minut při diisopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu, načež se přidá ještě roztok 850 thiolu 54 fpřipraveného podle J. Org. Chem. 26, 82 (1961)] v 2 ml acetonitrilu.
mg (5,5 mmol) (6,1 mmol) Reakční směs se míchá 60 minut. při 0 °C. Sraženina se odfiltruje promyje methylenchloridem (20 ml), čímž se získá 1,3 g (57 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.
I
NMR (CDCip delta: 1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,6-3,4 (7H, m) , 4,2-4,6 (2H, m) , 5,30 a 5,65 (1H každý, ABq, J = 14 Hz) a 7,2-8,5 (8H, m).
IČ (KBr technika) gama max: 3 400, 1 780 a 1 680 cm 1.
3-(N-methylpyridin-2-ylethanthio)-6alfa-£l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát
К suspenznímu roztoku 800 mg (1,7 mmol) sloučeniny 53 až 50 ml acetonu se přidá 5 ml methyljodidu.
Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje acetonitrilem (15 ml), čímž se získá 810 mg (76 % výtěžek) kvarternizovaného pyridinu 55 ve formě světle žlutého prášku.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,20 (3H, d, J = 5,6 Hz), 3,2-4,3 (9H, m), 4,20 | 3H, s) , 5,26 a 5,55 (IH každý, ABq, J = 15 Hz) a 7,8-9,2 (8H, m).
IČ (KBr technika) gama max: 3 400, 1 770 a 1 690 cm 1.
К roztoku 790 mg (1,27 mmol) sloučeniny 55 ve 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml etheru se přidá 100 ml pufru pH 7,0, načež se přidá 1,0 g 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje při 276 kPa 40 minut na Paarově třepačce.
Reakční směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (3 x 100 ml) a lyofilizací se získá žlutý prášek, který se čistí na BONDAPAK (Waters Associates) koloně (30 g), eluuje se
10% acetonitrilem ve vodě za tlaku 55 kPa. Každá 15 ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce mající ultrafialovou absorpci při lambda max 300 nm se spojí a lyofilizací se získá 65 mg (15% výtěžek) produktu ve formě žlutého prášku.
NMR (D2O) delta: 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,1 - 3,6 (7H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,32 (3H, s) a 7,8 - 8,9 (4H, m). IČ (KBr technika) gama max: 3 400, 1 750, 1 590 cm uv lambda max (H20) : 300 nm (epsilon = 8 108) .
lad 6
Příprava 3-(l-propylpyridin-4-ylmethanthio)-6alfa-£1-(R)hydroethylJ-7-oxo-l azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu
COjP^B
P-nitrobenzy1-3-(pyrifin~4~ylmethanthio)-6alfa-f1-(R)“hydfrjxycehylJ“7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)yept-2-en-2-karboxylát
Roztok 673 mg (1,86 mmol) p-nitrobenzyy-6al fa-/-(R)-yyfroxyrehy ^-—'y-dwxo-i-aya -bicyklof ^.ojtept-^en^yartox^tu 5 v 10 ml acetoriilrHu se ochladí na -10 °C v atoooféře dusíku. Přidá se roztok 245 mg (1,90 mmoO) dlisopropyleyhyaaolnu v 1 ml a^f^tK^r^íl^iLll^u a potom se přikape 510 mg (1,90 mimi) dlfenylctlorfosfátu v 1 ml acetonitrilu během 2 Minut,.
Vznnklý roytok se mícyá přl -10 °C 15 minut, číož se yistá p-niti:oben^;/ r“3-(difenr]fosforyloxy )-6alfa-[l((R) -hydroxye tyy ^^-^xo- l-ayabicyylo - (3·2.0) ^pt-Hn-2-.artoxylít. K tomuto roztoku se přidá roztok 245 mg (1,90 mnuml) dlisorp-pyáetyylaoinu v nitrilu a potom se přidá roztok 270 mg (2,16 miml·) 4-Inoekkptomotht1ápyidiau nitrilu.
0,5 ml acetov 0,5 ml acetoReakční směs se mícyá př1 -1.0 °C 60 minu^ a promyje 5 ml ledového lceto-ilrláu, čímž se )íská 660 mg 145 °C.
ve formě bílýcy ^^taiu t.t.
vytvořená bílá sraženina se (76% výtěžek) sloučeniny 51 odfUtruje
NMR (DMSC-d6) delta: 1,20 4,25 (2H, s), 5,05 )1H, d, J = 7,40 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,70 J = 5,5 Hz) .
(3H, d, J = 6,0 Hz), 3,2-3,4
4,0 Hz), 5,35 (1H, d, J = 14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,23 (2H, d, (3H,
Hz) , m, 3,7-4,1 (2H, m,
5,48 (1H, d, J - 14,0 Hz),
J = 8,5 Hz) a 8,58 (2H, d,
IČ (technika KBr) gama max: 3 400, 1 790 a 1 695 cm 1
Analý)! pro C22H21N3O6C vypočteno 58,01 C, 4,5b %
% S.
9,58 % N, 7,21
l
3-(l-allylpyridin-4-ylmethanthio)-6alfa-£l-(R)-hydroxyethy1-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept“2-en-3-2-karboxylát
К roztoku 900 mg (2,13 mmol) sloučeniny 51 ve 150 ml acetonu se přidají 2 ml allylbromidu a 380 mg jodidu sodného. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž vznikne žlutá pevná látka. Tato látka se suspenduje ve 120 ml acctonitrilu, přefiltruje se a odpařením ve vakuu se získá 1,0 g (8 ’ výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.
NMR (CD,CN) delta | : 1,20 (3H, d, J = | 6,2 | Hz), 3,0-3,4 (4H, m), 4,0-4,4 (4H, m), 5,1-5,6 |
(4H, m) a 7,4-7,9 ’8H, | m) . | ||
IČ (KBr technika) | gama : 3 400, 1 max | 770 | a 1 690 cm . |
Analýza: pro C.^H | 2 6N 3°6S11) | ||
vypočteno 48,16 % | C, 4,21 % H, 6,74 | % N, | , 5,15 % S; |
na lezeno 4 8,55 % | C, 4,46 % H, 6,69 | % N, | , 5,15 % S. |
Pd/C
—(1-propy1pyridin-4-ylmethanthio)-6alfa-[1 -(R)-hydroxyethylj-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept- 2 -en- 2 - kar boxy lá t.
К roztoku 1,27 q (2,15 mmol) sloučeniny 52 ve 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml etheru sp přidá 100 ml pufru pH 7,0 a potom se přidá 1,0 g 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje při 276 kPa 40 minut na Paarově třepačce.
Reakční směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou >2 x 10 ml) a J yof ilizaci s·. získá žlutý prášek, který se čistí na 13ONDAPAK (Waters Associates) koloně (40 g), eluuje se 10% acetoni t ri .Lem ve vodě při 55 kPa .
Každá J5 ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda max 300 nm se spojí a lyofilizací se získá 48 mg (6% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formo žlutého prášku.
NMR (D^O) delta: 0,95 (311, t, J - 7,5 Hz), 1,25 (311, d, J = 7,0 Hz), 2,05 (2H, sextet, J - 7,5 liz), 3,10 (211, dd, Л - 10 Hz, 2,5 liz), 3,35 (1H, dd, J = 6,5 Hz, 2,5 Hz), 4,0-4,8 ((.II, m) , 7,1 (211, cl, J - (.,0 liz) a 7,80 (2H, d, J -- 6,0 Hz).
IČ (KBr) technj ka q-ima них: 1 41)0, I 7r>o a 1 590 ctil
Λ na I ýza : pro Η ,, 11 ,N , O S . 2II vypočteno nalezeno
54,52 % C, 6,10 % H
54,32 % C, 6,03 % H
Příklad
3- (N-methyl-3-methylpyridin-2-methanthio)-6alfa-£l-(R) hydroxyethyl]-7-oxo'Příprava
-1-^аЫсук1о (3.2.0) hept-2-en-2-karboxylátu
2) NaOH
HC1
3-methylp2-^ 1^ k^ a^ ‘thylpyridin thiomočoviny v 60 ml Ethanol se odpaří která se rozpustí
Roztok 2,45 g (17,0-mmol) chlorsloučeniny 36 a 1,37 g (18,0 mmol) absolutního ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 5 hodin. a přidáním etheru se získá 3,08 g (72% výtěžek) isothiouroniové soli, v 10 ml vody obsahující 1,44 g (26 mmol) hydroxidu sodného.
Roztok se potom zahřívá 5 minut na 100 °C na 5 °C, přidáním kyseliny octové se pH upraví Spojené etherové extrakty se promyjí 5% vodným v atmosféře dusíku. Reakční směs se ocHaclí na 6,4 a extrahuje se etoerem (4 x 50 ml). roztokem,hydrogenuhličitanu sodného a roztokem rozpouštědla se získá 1,4 g (83% výtěžek) chloridu sodného. Odpařením vysušeného (MgSO^) thiolu 37 ve formě žlutého oleje, který se použije pro další stupeň bez dalšího čištění.
NMR (^^C13> delta: 2,20 (2H, s)', 2,5-2,7 a 6,9-8,2 (3H, m).
(1H, široký s), 3,8 (2H, t, J - 6,5 Hz)
OH
£ ČOjpNB
p-nitrobenžyl-3-[3~methylpyridin-2-ylmethanthio] -6afa- [1- UR)-hydroxyethyl] --/-oKok-azatů cyklo(3.2.0)heptn2-en-2-karboxylát K oc^azenánu roztoku (0 °C) 1,74 g (5,0 mmol) totomez^ro^Hu 5 ve 25 ml acetontirtiu se přidá 960 g (5,8 mmol) diisopropylethylaminu ve 2 ml acetonitrilu, ' načež se v atmosféře dusíku přidá 1,4 g (5,8 mmol) difenylchlorfosfátu ve 2 ml acetonitrilu. Vzniklý roztok se acetonitrilu a potom 810 mg merkaptomethylpyridinu 37 ve 3 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá při 0 °C 2 hod^y. Straženina se odfiltruje, promyje acetonitrilen^, přičemž se získá l,56 g (60% výtěžek) sloučen^y uvedené v nadpisu ve formě Шё pevné látky, t.t. 145 °C.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,23 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,30 (3H, s), 3,1-4,3 (6H, m), 4,35 (2H, s), .5,20 a 4,45 (1H každý, ABq, J - 15,0 Hz) a 7,3-8,4 (7H, m).
IČ (KBr technika) gama max:
Analýza; pro C24H26N3°9S2F vypočteno 47,91 % C, 4,69 % nalezeno 47,72 % C, 4,34 %
400, 1 767 a 1 695 cm“ \
H, 6,98 % N, 10,66 % S;
H, 6,72 % N, 11,22 % S.
FSO3CH3
-->
Pd/C
3- 0^—'b'/li^ť^'t<alf1 (JR) -hydroxye-th^^^oxo-l-azat^^kJo (3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát
K roztoku 680 mg (1,45 mmol) sloučeniny 38 ve 120 ml methylenchloridu se přidá 270 mg (2,3 mmol) methylfluorsulfonátu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje nethylenchloriden (5 ml) a získá se 840 ng (99% výtěžek) kvarternizovaného pyridinu 39 ve formě bílých krystalů.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,15 (3H, d, J = 5,8 Hz), 2,62 (3H, s), 3,2-4,4 (5H, m), 4,45 (3H, s), 4,60 a 4,12 (1H každý, ABq, J = 9,2 Hz), 5,30 a 5,46 (1H každý, ABq, J = 12,8 Hz) a 7,6-8,9 (7H, m) .
IC (KBr technika) | gama max: | 3 400, : | L 750 a 1 590 | -1 cm | ||
Analýza: | pro C24H | 24N3°9S2F | ||||
vypočteno 49,14 % | C, 4,47 % | H, 7,13 | % N, | 11,43 % | S; | |
nalezeno | 49,56 % | C, 4,16 % | H, 7,26 | % N, | 11,03 % | S. |
K roztoku 810 mg (1,39 mmol) sloučeniny 39 ve 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml etheru se přidá 100 ml pufru pH 7,0 a potom se přidá 750 mg 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje 60 minut při 310 kPa na Paarově třepačce ve studené m^tnos^ (4 až 6 °C).
Reakční směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje etherem (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací roztok se extrahují etherem (2 x 40 ml) a lyofilizací se získá žlutá pevná látka, která se čistí na . BONDAPAK (Waters Associates) koloně (20 g), eluuje žlutá pevná látka, která se čistí na BONDAPAK (Waters Associates) koloně (20 g), eluuje se 5% acetonitrilem ve vodě při 55 kPa. Každá 15 ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce mající ultrafialovou absorpci při lambda max 30 nm se spojí a lyofilizací se získá 141 mg (30% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.
NMR (D2O) delta: 1,24 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,62 (3H, s), 3,2-3,5 (3H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,45 (3H, sú, 4,50 a 4,59 (1H každý, ABq, J = 12,16 Hz), 7,82 (1H, q, J = 7,0 Hz, 6,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,0 Hz), a 8/65 (1H, d, J = 6,5 Hz).
iC (KBr technika) gama max:
400 , 1 750 a 1 580 cm
UV lambda max (H2O): 296 nm (epsilon = 8
014) .
Aialýza: pro cj_7H20N2°4S1* 1 H2° vypočteno nalezeno
57,85 % C, 5,85 % H,
58,60 % C, 5,86 % H,
7,94
7,87
N;
N.
Příklad
3-(2-methyl-N-methylthiazol-4-ylmethanthio)-6alfa-[l-(R)-hydroxyethyl-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-en-2-ka
Příprava
p-Nitrobenzyl-3-[2-methylthiazol-4~ylmethanthio] -6alfa-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát
К ochozenému roztoku (0 °C) 1,4 g (4,0 mrnob ketomeziproduktu 5 v 12 ml aceeooitOlu se přidá 0,83 ol 4,5 mamo) diisopropylethYlaminu a potom 1,16 g (4,3 mmol) difenylchlorfosfátu ve 2 ml acetonitrilu v atmosféře dusíku.
Vviúklý roztok se mícliá 30 minut ρι'ί 0 °C a zdstá se 7^^07^77 7--1116171:027171oxy )-6aaf aa- 1-(R)-hyddoxxythhl1 l7loxo 7anabtcykl.o(3.2.0) teiJt-^en-^tarboxyUt. K tomuto roztoku se přidá roztok 0,83 ml (4,6 mmcjl) diisopropylethyl aminu ve 2 ml accí-oo nirilu a potom roz^ok 0,62 g (,2 rninm^ 2-eettyL-4-ec·rkapt.oπmtl-ltίtlιianolu ^píipraiveněho postupem podle J. Amer. Chem. Soc. 71, 3 570 (1949)] ve 3 ml ace ni ril u.
Reakční roztok se míchá 40 minut při. 0 °C. S i ·· !%< n i na se odfiJtruje a promyje etherem (30 ml) a získá se 94 3 mg sloučeniny uveden·' v nadpisu v<· totmě bílé pevné látky.
NMR (CDC13) delta: 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 2,68 (3H, S), 3,20 (2H, m), 3,76 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,16 (2H, S), 4,20 (1H, m), 5,40 (2H, q, J = 14 Hz), 7,06 (1H, S), 7,68 (2H, d, J = 8 Hz) a 8,24 (2H, d, J = 8 Hz).
IČ (KBr technika) gama max: 3 500, 1 770 a 1 700 cm
3- (2-methyl-N-methylthiazol-4-ylmethanthio)-6alfa-[l-(R) -hydroxyethyj ^-oxo-l-azaMcyklo (3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát
K roztoku 525 mg (1,1 mmol) sloučeniny 9 ve 20 ml methylenchloridu se přidá 0,27 ml (3,3 mmol) methylfluorsulfonátu. Reakční směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje methylenchloridem (50 ml) a získá se 650 mg (100% výtěžek) kvarternizovatelného thiazolu 10, který se použije pro další stupeň bez dalšího čištění.
Potom se k roztoku sloučeniny 10 ve 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml etheru přidá 100 ml pufru pH 7,0, načež se přidá 500 mg 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje při 241 kPa 45 minut na Paarově třepačce.
Reakční směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací vody se extrahují etherem (2 x 100 ml) a lyofilizací se získá žlutý prášek, který se čistí na C18 BONDAPAK koloně s reversní fází (8 g) (Waters Associates), sluuje se 5% acetonitrilem ve vodě při 55 kPa.
Každá 15 nd frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce s ultrafialovou n . při lambda max 300 nm se spojí a lyofilizují. Získá se 145 mg (48% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého prášku.
NMR (CDCCp : 1,20 (3H, d, J = 7 Hz) , 2,92 (3H, S), 3,08 (1H, d. J = 3,5 Hz), 3,20 (1H, d, H = 3Hz), 3,44 (1H, dd, J = 1 Hz, J = 3,5 Hz), 4,00 (3H, 5) , 4,20 (3H, m) , 4,36 (2H, m) a 7,88 (1H, s) .
IČ (KBr technika) gama max: 3 400, 1 750 a 1 585 cm3.
HV lambda max (Hy0); 296 nm (epsilon = 7 500).
Analýza: vypočteno pro Cj 5^8^0482.31^0 vypočteno 46,15 4 C, 5,64 ΐ H, 7,17 U N, 16,41 % S;
nalezeno 4 6,50 t C, 5,26 % H, 7,13 % N, 16,20 % S.
Příklad 9
Příprava 3-(Ν,N'-dimethylimidazol-2-ylmethanthio)-6alfa-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)-hept-2-en-2-karboxylátu
CHo I 3
2) EtOH, A
HCl
HCl
2-merkaptomethyl-N-methylimidazol
К roztoku 10,4 g (58 mmol) 2-chlormethyl-N-methylimidazolu 31 [ připravenému podle J. Amer. Chem. Soc. 71, 383 (1949)J ve 200 ml acetonitrilu se přidá 7,1 g (60 mmol) N-acetylthiomočoviny a zahřívá se reakční směs к varu pod zpětným chladičem 90 minut.
Sraženina se odfiltruje, promyje acetonitrilem (20 ml) a získá se isothiouroniová sůl, která se pak rozpustí v 120 ml ethanolu a zahřívá se v atmosféře dusíku 18 hodin к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zahustí se ve vakuu na objem asi 60 ml a sraženina se odfiltruje.
Odpařením filtrátu ve vakuu se získá 2-merkaptomethy1-N-methylimidazol 32 ve formě žlutého oleje, který se použije pro další stupeň bez dalšího čištění.
NMR (D20) delta: 3,90 (3H, s) , 4,10
OH
ČOjpNB
CH3
CO2pNB
HCl p-nitrobenzyl-3-[N-methylimidazol-2-ylmethanthio][l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát
К ochlazenému roztoku (0 °C) 7,24 g (20,3 mmol) ketomeziproduktu 5 ve 35 ml acetonitrilu se přidá 2,8 g (21,3 mmol) diisopropylethylaminu ve 2 ml acetonitrilu, načež se přidá v atmosféře dusíku 5,5 g (20,4 mmol) difenylchlorfosfátu v 2 ml acetonitrilu.
Vzniklý roztok se 15 minut míchá při 0 °C a pak se přidá roztok 4,1 g (3,0 mmol) diisopropylethylaminu ve 2 ml acetonitrilu, načež se ještě přidá 4,6 g (31,0 mmol) thiolu 32. Reakční směs se míchá 60 minut při 0 °C.
Bílá sraženina se odfiltruje a promyje methylenchloridem (20 ml) a získá se 6,6 g
(71% výtěžek) | sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky, t.t. 142 °C. |
NMR (DMSO-d6) delta: 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,2-4,5 (5H, m), 3,2 (2H, s), 3,9 (3H | |
s) , 5,50 (2H, | ABq, J = 14,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 6,5 Hz), 7,70 (2H, s) a 8,24 (2H, d, |
J = 6,6 Hz). | |
IČ (KBr | technika) gama max: 3 450, 1 770 a 1 690 cm |
Analýza: | pro c21h20N4°6s1·1 H 2° |
vypočteno 52,18 % C, 4,79 % H, 11,59 % N; | |
nalezeno | 52,22 % C, 4,91 % H, 12,16 % N. |
t COjpNB
3-(N,N'-dimethylimidazo1-2-ylmethanthio) -6alf a~[ 1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát
К suspenznímu roztoku 1,34 g (3,0 mmol) sloučeniny 33 ve 270 ml acetonu se přidá 20 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje acetonem (20 ml) a získá se 1,70 g (96% výtěžek) kvarternizovaného imidazolu 34 ve formě žlutých krystalů, t.t. 75 až 177 °C.
NMR (DMSO-d6) delta | : 1,10 (3H, | d, H = 6,2 liz) , 3,30 | (2H, s), | 3,2-4,3 (6H, m), 3,95 | |
(6H, s), 5,45 (2H, ABq, | J 14 | Hz) , | 7,65 (2H, d, J - 6,0 | Hz) . | |
IČ (technika KBr); | gama | max : | 3 4 00 , 1 7 50 a 1 6On | cm ’ . |
Analýza: pro C 21H22N4°6S1 vypočteno 43,08 % C, 9,60 % H, 5,48 % N;
nalezeno 43,02 % C, 9,02 % H, 5,44 % N.
K roztoku 1,30 g (1,86 mmol) sloučeniny 34 ve 120 ml tetarhydrofuranu a 120 ml etheru se přidá 120 ml pufru pH 7,0, načež se přidá 900 mg 30% palladia na celitu. Směs se hydrogenuje 40 minut při 276 kPa na Paarově třepačce.
Směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 15 ml). Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (3 x 100 ml) a lyofilizací se získá žlutý amorfní prášek, který se čistí na C^g BONDAPAK (Waters Associates) koloně (30 g) a eluuje se 10% acetonitrilem ve vodě za tlaku 55 kPa.
Každá 20 ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda max 300 nm se spojí lyofilizací se získá 220 mg (35%’výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého prášku.
NMR (I^O) delta: 1,12 (3H, d, J= 7,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 6,4 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 6,4 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 3,2 Hz, 4,5 Hz), 3,85 (6H, s), 4,1-4,3 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,52 (1H, d, J = 13,5 Hz) a 7,40 (2H, s).
IČ (KBr technika) gama max: 3 500, 1 750 a 1 590 cm
UV lambda max (H2O): 296 nm (epsilon = 8 411).
Analýza pro: c|5HigN3°4S·H2O vypočteno 51,68 % C, 5,67 % H, 12,06 % N, 9,50 % S;
nalezeno 49,93 % C, 5,94 % H, 11,46 % N, 9,03 % S.
Příklad 10
Příprava 3~(2,3,4-trimethylthiazol-5-ylmet.hanthio)6alfa-[l-(R)h.ydroxyethy ^-^oxo-1-azabicyklof 3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu
S
1) ' ~^·ΝΗ2
2) NaOH
2,4-dimethyl-5-merkaptomethy1thiazol
K roztoku 4,8 g (26,0 mrnoJ) cilorslouroni. ny 46 : připravené postupem podle J. Amir.
Chem. Soc. 104 , 4 46 1 (1 982) v 50 ol absolutního cthaiujlu se přidá 2,4 g (30 mmol.) thioooooviny. Reakční směs se zai^ihvá pod /piLnyni ci.i ’ ' к varu 18 hodin.
Sraženina se odfiltruje, promyje etherem (20 ml) a získá se isothicurcniová.sůl, která se rozpustí ve 22 ml IN rozeto hydroxidu sodného a zahřívá se na 100 °C 4 minuty v atmosféře dusíku.
Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti, IN kyselinou. chlorovodíkovou se upraví pH na 7,0 a extrahuje se eteherem (3 x 50 ml). Spojené etherové fáze se promyjí vodou, roztokem 'chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. '
Odpařením vysušeného rozpouštědla se získá 780 mg (49% výtěžek) thiolu 47 ve formě bezbarvého oleje, který se použije pro další stupeň bez dalšího čištění.
NMR (CDClj) delta: 2,05 (3H, s), 2,35 (3H, s)
ON
δθ£ρΝΒ
OH
COjpNB CH3 p-Nitrobenzyl-3-[:2,4-dimethylthiažcl-5-yl-methanthio] -6alfa-Ql-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát K ochlazenému roztoku (0 °C) 1,4 g (4^ mmol) ketomeziproduktu 5 ve 25 ml acetontonlu se přidá 610 mg (4,7 mmol) diisopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu, načež se přidá 1,15 g (4,3 mmol) difenylchlorfosfátu v 1 ml acetonitrilu v atmosféře dusíku.
Vzniklý roztok se m^M 20 minut při 0 °C a pobom se přidá roztok 610 mg (4,7 mmol) diisopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu a nakonec se přidá 750 mg (4,7 mmol) thiolu 47 v 2 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 0 °C.
Sraženina se odfiltruje, promyje methylenchloridem (20 ml) a získá se 1,14 g (61% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,25 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,30 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 4,10 (1H, široký s), 4,0-4,5 (3H, m), 5,25 a 5,50 (1H každý ABq, J = 4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,5 Hz) a 8,25 (2H, d, J = 8,5 Hz).
IC (KBr technika) gama max: 3 500, 1 770 a 1 690 cm 1.
Analýza: pro C22H23N3°6S2 vypočteno 53,73 % C, 4,71 % H, 8,57 % N, 13,44 % S;
nalezeno 53,97 % C, 4,74 % H, 8,58 % N, 13,10 % S.
3-(2,3,4-trimethylthiazol“5-yo-methanthio)-6alfa-[l-(R^) -hydroxyethyl]-7-oxo-J.-azabi.cyklo(3.2.0)hept.-2-en-2-karboxylát
K roztoku 1,97 g (4,0 mmol) sloučeniny 48 v 180 ml methylenchloridu se přidá roztok 0,98 ml (13 mmol) methylfluorsulfonátu ve 2 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 70 minut při teplotě místnosti.
Reakční směs' se nalije do roztoku etheru (400 ml) a n-pentanu (100 ml). Sraženina se odfiltruje a promyje etherem (20 ml), přičemž se získá 1,6 g (65,5% výtěžek) kvarternizovaného thiazolu 49 ve formě bílého amorfního prášku.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,25 (3H, s, J = 6,5 Hz), 2,45 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,2-4,5 (6H, m), 3,90 (3H, s), 5,30 (2H, široký), 7,60 a 8,2 (1H každý, d, J = 8,5 Hz).
IC (KBr technika) gama max: 3 400, 1 770 a 1 690 cm
Analýza: pro · 1/2 H20 vypočteno 45,09 % C, 4,44 % H, 6,86 % N;
nalezeno 44,50 % C, 4,38 % H, 6,58 % N.
K roztoku 1,0 g (1,72 mmol) sloučeniny 49 ve 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml etheru se přidá 100 ml pufru pH 7,0 a potom se přidá 1,0 g 10% palladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje 40 minut při 276 kPa na Paarově třepačce.
Směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (3 . 100 ml) a lyofilizací se získá žlutý prášek, který se čistí na Cug BONDAPAK (Waters Associates) koloně (40 g), eiuuje se 10% acetonitrilem ve vodě za tlaku 55 kPa.
Každá 15ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda max 30 nm se spojí a lyofilizací se získá 315 mg (50% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.
NMR (D2O) delta: 1,25 (3H, d, = 7,0 Hz), 2,25 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,0-3,30 (3H, m), 3,90 (3H, s)a 4,1-4,4 (4H, m).
IC (KBr technika) gama max: 3 400, 1 750 a 1 580 cm'\ UV lambda max: 120: 297 nm (epsilon = 8 994).
Analýza: pro C^H^N-^S^^O vypočteno 48,25 % C, 6,09 % H, 7,79 % N; nalezeno 47,96 % C, 5,83 % H, 7,89 % N.
Příklad 11
Příprava 3-[2-(N-methylthiazolium)methylthio]-6alfa-[l-(R)-hydroxyethylj -7-oxo-l-azabicyklo ((3.2.0) hept-2-en-2-karboxylátu
soci2
-
2-merkaptomethylthiazol
K chloroformovému roztoku (30 ml) thionylchloridu (3,81 ml, 0,052 M) se přidá při teplotě místnosti 3,60 g (0,026 M) hydroxymethylthiazolu načež se 2 hodiny zahřívá na 50 °C.
Odpařením chloroformu ve vakuu vznikne hnědá pevná látka, která se rozpustí've 30 ml absolutního ethanolu.
Potom se přidá 2,04 g (0,026M) thiomočoviny. Směs se pak zahřívá k varu pod zpětným chladičem 18 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a etherem a získá se 3,4 g (55% výtěžek) isothiouroniové soli 3.
Isothiouroniová sůl 2 se rozpustí ve 30 ml vody a proplachuje se 20 minut dusíkem. Potom se přidá 1,10 g (0,027M) hydroxidu sodného a směs se zahřívá 2 minuty na 100 °C. Roztok se ochladí na 0 °C a kyselinou octovou se upraví pH na ^0, načež se provede extratae ethylacetátem (2 x 35 ml).
Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se získá 0,75 g (42% výtěžek) thiolu 4 ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
NMR (CDC13) delta: 2,1 (1H, t), 4,0 (2H, d, J = 10 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,0 Hz) a 8,85 (1H, d, J = 2,0 Hz).
OH
COjpNB
OH
CO2pNB ^nitrotenzyi^-LU-thiazo^meth^thwJ-fo^a-^- (R) — hycizroxyetíhy 1J-7-oxo-l-azabicyklo (3.2.0) — hept-2-en-2-karboxylát K ocHazen^nu roztolku 0 °O 1,4 g (4^ mmo! ketomeziproduktu 5 v 8 ml aceton^rhu se přidá 0,79 ml (4,4 mmol) diisopropylethylaminu, načež se přidá 1,17 g (4,4 mmol) difenylchlorfosfátu v atmosféře dusíku.
Vzniklý roztok se míchá 30 minut: při 0 °c za vzniku jD-n^rolDenzyM-fd^en^osforidox^-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)heρt-2-en-2-karboxulátu. K tomuto roztoku se přidá roztok 0,79 ml (4,4 mmol) diisopropylethylaminu ve 2 ml acetonitrilu a potom roztok 0,72 g thiolu 4 ve 2 ml acetonitrilu.
Reakční roztoJc se míchá 60 minut při 0 °c a potom se zředí 50 m1 e^hceUU a promyje 30 ml vody, 20 ml 10% vodné kyseliny fosforečné a 30 ml -roztoku chloridu sodného. Odpařením vysušeného (MgSO3) rozpouštědla se získá krystalická pevná látka, která se rozmělní etherem a získá se 782 mg (42% výtěže^) produHu 6 ve formě bílých krystalvi, t.t. , 158 až 160 °O.
NMR (CDC13) delta: 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,28 (3H, m), 4,20 (2H, m), 4,36 (2H, s), 5,40 (2H, q), 7,40 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8Hz), 7,76 (1H, d, J = 4,0 Hz) a 8,24 (2H, d, J = 8 Hz).
IČ (KBr technika) gama max:
500, 1 770 a 1 700 cm Analýza: pro C20H19M33662 vypočteno 52,05 % nalezeno 52,35 %
O, 4,15 %
H, 9,10 % N,
H, 8,72 % N,
O, 4,40 %
OMe
CO2pMB
13,89 %
13,90 %
S;
S.
Pd/C, H_
FSO3
V
3-(2- (N-methylthiazolium)methylthio]-6a0fa-[l- (R) -hydroxyethyl]-7-oxo-0- azabicyklo (3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát K roztoku 782 mg (1,36 mmol) sloučeniny 6 v 55 ml methylenchloridu se přidá 0,5 methylfOuortuOfonátu a míchá se 90 minut při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje methylenchloridem (30 ml) a etherem (20 ml) a získá se 630 mg surového kvarternizovaného thiazolu 7, který se použije pro další stupeň bez dalšího čištění.
K roztoku sloučeniny 7 ve 140 nl tetrahydrofuranu a 120 nl etheru se přidá 140 ml pufru pH 7,0, načež se přidá 650 mg 10% palladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje 35 minut při tlaku 207 kPa na Paarově třepačce.
Směs se přefiltruje a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (2 x 150 ml) a lycfilizací se získá žlutý prášek. Surový žlutý prášek se čistí na BONDAPAK koloně s reversní fází (7 g) (Waters As^^tes) , eluuje se 5% acetonitrilen ve vodě při tlaku 55 kPa.
Každá 15 nl frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií, frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda max 300 nm se spojí a 0ycfi0izací^ se získá 23 mg (5% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté amorfní pevné látky. NMR (I^O) delta: 1,28 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,12 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,44 (1H, dd,
J = 1,0 Hz a 3,0 Hz), 4,20 (3H, s), 4,24 (2H, n), 4,76 (3H, n), 8,12 (1H, d, J = 4 Hz) a 8,24 (1H, d, J = Hz).
IČ (KBr technika) gana max: 3,400, 1 740 a 1 580 cm-1.
UV lambda max (H2O) : 292 nn = 7 885) .
P ř í klad 12
™3
S-CH—θ— CH
Příprava 3-( 1- (RS) me^^^-neth^p^ridi-n^^^ehantliio] -6a].í^č^-Ll - (R) -hydrcxyethУo] -7
-cxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu
OH
ČO2pNB
CO2pNB p-nitrobenzyl-3-[].-(R,S)methylpyridin-3-ylmethanthio]-6alfa~[l-(R)hydroxyeťhyl]-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-tn-2-karboxylát
K ocy-a^y^t^i^cmu roztoku (0 °C) 1,85 g (5,3 mmol) kttom^t^y.produktu 5 vt 20 ml асеЛопйгИи st přidá 754 mg (5,8 imnol) diisopropylehhylaminu v 1 ml acetoniirilu, načež se přidá roztok -,57 g (5,84 mniml) difenylchlorfosfátu ve 2 ml acetoníirilu v atmooféře dusíku.
Vzynklý roztok se mí^á 15 minut při 0 °C a [potom se přidá roztok 754 mg (5,8 mmc>l) dřisopropylethylaminu v 1 ml acetoniirilu a potom 814 mg (5,8 mm) o) thiolu 27 v 2 ml acetonitrilu. Směs se mí^á 3 hodiny př.i 0 °C a ^tom se reatórní smás zředil 200 ml et.hylacetátu, promyje se ledovým roztokem chloridu sodného (200 ml), vodou (200 mil, vodným roztokem hydro* genuuhičitanu (-00 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml).
Odpařením vysušeného (MgSO^) rozpouštědla se získá žlutý olej, který se čistí chromatografií na koloně silikagelu, eluuje se 50 % acetonu a 50 % loridu a získá se 1,65 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.
NMR (CDC1-) delta: 1,22 a 1,25 (3H každý d, J = 7,0 Hz),
J = 7,2 Hz, 2,4-3,3 (3H, m, 3,8-4,2 (3H, m), 5,35 (2H, ABg,
1,46 a 1,50 (3H každý d,
J = 14,5 Hz) a 7,2-8,6 (8H, m .
IČ (KBr technika) lambda max: 3 400, 1 /65 a 1 690 cm 3.
Annlýza: pro C23Ho3N3O3Si vypočteno 58,83 nalezeno 57,15 % C, 4,94 % C, 5,04
OH
H,
H, %
2) NaOH
8,95 % N, 6,83
8,28 % N, 6,78
SOC1_, % S;
% S.
HC1
4-(1'-cerkaptoethyi)pyridin
K roztoku 25 g 1--(4-pyridyIh-thanohi 25 ^připaaen.nécu postupem podle J. Chem. Suc., Perkin II, 1 462 (1974)] ve 100 ml chloroformu se přidá 50 g thinnylchlnridu. Směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem.
Odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá chlorsloučenina 26 jako polopevná látka, která se použije pro další stupeň bez dalšího čištění. K roztoku sloučeniny 26 ve 160 ml ethanolu se přidá horký roztok 14,4 g tУiocočoainy v 75 ml ethanolu.
Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 18 hodin. Ethanol se odpaří a zby247168 tok se rozpustí ve- 100 ml vody a pH se upraví na ID přidáním 2N NaOH.. Směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti, pil se upraví na 6,0 přidáním 6N HC1 a extrahuje se etherem (2 x 200 ml).
Odpařením vysušeného (MgSO^) rozpouštědla se získá žlutý olej, který se předestiluje při 666 Pa a při varu v rozmezí 60 až 65 °C a získá se 11,0 g (38% výtěžek) čistého thiolu 27 ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) delta: 1,70 (3H,
6,0 Hz, 5,8 Hz) , 7,20 (2H, d, d, J - 6,0 Hz), 2,05 (1H,
J = 6,2 Hz) a 8,5 (2H, d, d, J = 5,8 Hz)
J = 6,2 Hz).
4,20 (1H, t,
3-[1-(RS)-methy1-N-methylpyridin-3-yl-methanthio]-6alfa-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)-hept-2-en-2-karboxylát
К roztoku 1,1 g (2,34 mmol) sloučeniny 28 ve 100 ml acetonu se přidá 10 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti J8 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje methylenchloridem (10 ml) a získá se 1,4 g (100% výtěžek) kvarternizovaného pyridinu 29 ve formě žLutého prášku.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,62 (3H, d, J = 7,5 Hz), 2,6-4,2 (6H, ni), 4,39 (3H, s) , 5,42 (2H, ABq, J = 13,6 Hz) a 7,9-9,2 (8H, m) .
IČ (KBr-technika) lambda max: 3 400, 1 770 a 1 190 cm
Analýza: pro C2^H26N3O(-S11 3 vypočteno 47,14 % C, 4,29 % H, 6,87 % N, 5,24 % S;
nalezeno 47,19 1 C, 4,78 % 11, 6,11 % N, 5,41 4 S.
К roztoku 1,45 g (2,37 mmol) sloučeniny 29 vo 120 ml tetrahydrofuranu a 120 ml etheru se přidá 120 ml pufru pH 7,0, načež se přidá 1,5 g 10% palladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje 60 minut při tlaku 310 kPa na Paarovc třepačce. Směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 15 ml).
Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherům (2 x 200 ml) a lyofilizací se získá žlutá pevná látka, která se čistí na BONDAPAK (Waters Associates) koloně s reversní fází (50 g), cluuje se 5ó acetonitrilem ve vodě při tlaku 55 kPa.
Každá 20ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda max 300 nm se spojí a lyofilizací se získá 200 mg (24% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté amorfní pevné látky.
NMR (D2O) delta: 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,63 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,5-4,6 (6H, m),
4,32 (3H, s) a 8,2-8,9 (4H, m) .
IČ (KBr) technika) gama max: 3 400, 1 750 a 1 590 cm 3.
UV lambda max (H2O): 296 nm (epsilon = 7 573).
Analýza: pro c 17 H20N2°4Sl 1 1/2 H2° vypočteno 54,38 % C, 5,77 % H, 7,46 % N;
nalezeno
Příklad
Příprava 3-(N-methy1-N'-benzy1imidazol-2-ylmethanthio)-6alfa-[l-(R)-hydroxyethyl'-7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu
1)
S
H N-Ac
N-benzyl-2-merkaptomethylimidazol
К roztoku 3,23 g (13,0 mmol) chlorsloučeniny 41 [^připravené postupem podle J. Amer.
Chem. Soc. 71, 383 (1949)] v 80 ml acetonitrilu se přidá 1,72 g (14,5 mmol) N-acctylthiomočoviny. Reakční smés se zahřívá к varu pod zpětným chladičem 3 hodiny.
Sraženina se odfiltruje a promyje acetonitri lem (10 ml), přičemž se získá isothiouroniová sůl, která se potom rozpustí v 80 ml absolutního ethanolu a zahřívá se v atmosféře dusíku к varu pod zpětným chladičem 18 hodin.
Reakční smés se ochladí na teplotu místnosti, zahustí se ve vakuu na objem asi 30 ml a sraženina se odfiltruje. Odpařením filtrátu ve vakuu se získá 3,5 g (97% výtěžek) thiolu 42 ve formě žlutého hustého sirupu.
NMR (CDC13) delta: 2,1 (III, t, .1 - 4,r liz), 3,80 (211, s), 5,20 (2(1, s) a 6,8-7,5 (7H, m).
ОН
(I
C1-P(O0)2
CO2pNB
^n^r^enzy^^fN^enz^^^azoí.-^-ydrnethhnthiiJ-ťjalfa-- ].-(R) hydr°xyethylJ-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karb°xylát K ochlazenému roztoku (0 °C) 3,03 g ^5 mmol.) tetomez^roduHu 5 v 70 п1 acetonitrilu se přidá 1,17 g (9,0 mmol) diisopropylethylaminu v 2 ml acetonitrilu, načež se přidá 2,4 g (9,0 mmol) difenylchlorfosfátu v 2 ml acetonitrilu v atmosféře dusíku.
Vzniklý roztok se mí^há 3 20 mbut při 0 °C a potom se přidá roztok 1Д7 g (9,0 mmo1) diis°propylethylaninu ve 2 ml acetonitrilu, načež se přidá 4,8 g (15 mmol) thiolu 42. Potom se přidá dalších 1,93 g (15 mmol) diisopropylethylaminu a reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C.
Sraženina se odfiltruje a promyje se studeným methylenchloridem (20 ml) a získá se
2,5 g (55% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,23 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,5-4,1 (6H, m), 4,25 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,20 a 5,45 (1H každý d, J = 14,5 Hz) a 6,9-8,3 (11H, m).
IC (KBr technika) gama max: 3 400, 1 775 a 1 690 cm 1.
3- JN-methyl-N'-benzylimidazol-2-ylnethanthi°)-6alfa-fl-JR) -hydr°xyothyl]-7-ox°-l-azabzlcyúclo(3.2.0)hept-2-en-2-karb°xylát
K roztoku 1,76 g (3,3 mol) sloučeniny 43 v 1,1 litru methylenchloridu se přidá 1,15 ml směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti.
asi 15 ml. Sraženina se odfiltruje, promyje g (74% výtěžek) kvarternizovaného imidazolu 44 (13,4 mmol) methylfluorsulfonátu. Reakční Reakční směs se ve vakuu zahustí na objem methylenchloridem (10 ml) a získá se 1,58 ve formě bílé pevné látky.
NMR
ABq, J = (DMSO-d6) delta: 1,15 (3H, d
10,8 Hz), 5,24 a 5,46 (1H každý, ABq, J = 14
J = 7,0 Hz), 3,2-4,4 (6H, m), 4,70 a 5,0 (1H každý,
Hz), 5,50 (2H, s) a 7,4-8,4 (11H, m).
iC (KBr •technika) gama max:
500, 1 770 a 1 700
- 1 cm
Analýza: pro O28H2gN4O9S2F vypočteno nalezeno
51,48 % C, 4,47 %
51,84 % C, 4,52 %
H, 8,67 % N, 10,20 %
H, 8,65 % N, 9,87 %
S;
S.
K roztoku se přidá 120 45 minut při
1,11 g (1,71 mmol) sloučeniny 44 ve 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml etheru ml pufru pH 7,0, tlaku 310 kPa na načež se přidá 1,0 g 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje Paarově třepačce.
celit a filtrát a promývací voda se extrahují prášek, který acetonitrilem
Směs se přefiltruje přes se ve katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml). Spojený etherem (2 x 70 ml) a lyofilizací se získá žlutý čistí na Cm BONDAPAK (Waters Associates) koloně (40 g), eluuje se 10% vodě při tlaku 55 kPa.
frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda max 30 nm se spojí a lyofilizací se získá 305 mg (43% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
Každá 15 ml
NMR (DMSO) delta: 1,40 (3H, d, J = (2H, m), 4,23 (2H, široký s), 5,57 (2H,
7,0 Hz), 2,9-3,4 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,0-4,2 s) a 7,2-7,65 (7H, m).
IČ (KBr technika) gama max:
UV lambda max (H2O) : 299 nm
400, (epsilon ~ 8
760 a 1 590 cm 807) .
Analýza: pro C21H23N3O4S1
1/2 HnO vypočteno nalezeno
57,25 % C, 5,94
56,66 % C, 5,70
H, 9,54
9,49
H,
N,
7,28
8,30
S;
S.
Příklad
Příprava
3- (-methyl-N-methylpyridinH-ylmethanthÍo^Oalfa- 1-(R) -hydroxyethyl -7-oxon1nazabicyklo(3.2.0)-hept-2-en-2-karboxylátu
LÍA1H
HC1
2-methyl-3-merkaptomethylpyridin
Ester 12 se připraví postupem podle J. Org. Chem., 21 800 (1956). K ochlazenému suspensnímu roztyku (0 °C) 2,86 g Ht^u^ummumhydňclu v 50 m1 bezvodého tetrahydrofuranu se přikape roztok 6,23 g (0,038 M) esteru 12 v 15 ml tetrahydrofuranu během 15 minut. Směs se míchá 60 minut při 0 °C a potom se přidá 50 m1 ethylacetátu.
Sraženina se odfiltruje a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a odpařením ve vakuu se získá 3,2 g (70% výtěžek) hydroxymethylpyridinu 13 ve formě žlutého oleje.
NMR (CDClg) sloučeniny 13 delta: 2,46 (3H, S), 4,73 (2H, S), 5,1 (1H, široký, 7,2 (1H, dd, J = 8 Hz), 7,8 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 1 Hz) a 8,3 (1H, dd, J - 7 Hz, J = 1 Hz) a 8,3 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 1 Hz). · * , K ochlazenému roztob (0 °C) 4 m1 thionylchloridu v · 10 m1 methylenchloridu se přikape roztok 3,2 g (0,026 M) alkoholu 13 v 10 ml methylenchloridu v atmosféře dusíku během 15 minut. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se nechá 3 hodiny při teplotě místnosti.
Všechna rozpouštědla se odpaří ve vakuu a získá se sloučenina 14 ve formě hnědé pevné látky, která se použije pro další stupeň bez dalšího čištění. Surová hnědá pevná látka se rozpustí ve 30 ml absolutního ethanolu.
Potom se přidá 2,5 g (D,°32 M) thiomočoviny a sirés se zatáhá 18 hodin na 65 až 70 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje ethanolem (20 ml) a etherem (50 ml), čímž se získá 30 g isothiouroniové soli.
Tato sůl se rozpustí v 10 ml vody a v atmosféře dusíku se přidá roztok 640 mg (0,016 M) hydroxidu sodného v 10 m1 vody. Reakční směs se zahHvá 2 minuty na 1°0 °C a potom se octáadí na 0 °C a kyselinou octovou se upraví pH na 6,0 a extrahuje se chloroformem (2 x.35 ml). Odpařením vysušeného (MgSOi) chloroformu se získá 941 mg (46% výtěžek) thiolu 15 ve formě žlutého oleje. NMR (с M Dc C i , ______________ _r_ , r (1H, dd, J R== 8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8 Hz)
NMR (CDCC,p thiolu 15 delta: 1,8 (1H, t), 2,60'(3H, S), 3,73 (2H, d, J = 10 Hz), 7,13 a 8,43 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz).
2)
OH
1S p-nitrob(^nzyl-3- (2-imethylpyridin-3-ylmethanthio)-6alfa-[ 1- (R) -hydroxyethylJ-7-oxo-l-azabicyklo (3.2.0) hept-2-en-2-karboxylát K ochlazenému roztoku (0 °C) 1,52 g (4,37 mmol) ke^mez^rodu^u 5 v 5 ml acetonitrilu se přidá 0,86 ml (4,80 mmol) diisopropylethylaminu a pak roztok 1,17 g (4,37 mmol) difenylchlorfosfátu ve 3 ml acetonitrilu v atmosféře dusíku.
Vzniklý roztok se míchá 30 minut při 0 °C a získá se p-nitrobenzyl-3-(difenylfosforylK tomuto ml acetonitrilu oxy)-6alfa-f1- (R)-hydroxyethyl] -7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát. roztoku se·přidá roztok 0,86 ml (4,80 mmol) diisopropylethylaminu v 2 a potom 940 mg (6,76 mmol) thiolu 15 v 2 ml acetonitrilu.
Reakční směs se mí.chá 60 minut při 0 °C. Sraženina se (30 ml) za vzniku 1,12 g (55% výtěžek) sloučeniny uvedené v pevné látky, t.t. 186 až 188 °C (rozklad).
odfiltruje nadpisu ve a promyje etlierein formě světle žluté
NMR (DMSO-d6) delta: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz, 2,60 (3H,
4,32 (2H, S), 5,16 (1H, d, J - 5 Hz), 5,44 (2H
J - 8 Hz), 8,36 (2H, d, J = 8 Hz) a 8,48 (1H, <
[, q, J dd, J =
S), 3,40 (m, 2H), 4,16 (m, 2H) 14 Hz), 7,32 (2H, m), 7,8 (2H, d, 5,5 Hz, 1,5 Hz).
IČ (KBr technika) gama max:
500, 1 770 a 1 750 cm“1
Analýza: pro C23H24N3°6S
4,94 %
4,99 % vypočteno nalezeno
СО2рМв /
3-(2-methyl-N-methylpyridin (3.2.0)hept-2-en-2-karboxylát
K roztoku 697 mg (1,19 mmol) sbuiíeni-ny 16 přikape 0,5 ml (6,18 mmol) methylfluorsulfonátu při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, 777 mg (90% výtěžek) kvarternizovaného pyridinu ve 100 ml methylenchloridu se při 10 °C během 10 minut. Směs se míchá 2,5 hodiny promyje 30 ml methylenchloridu a získá se 17 ve formě žluté pevné látky.
NMR (CDC13) sloučeniny 17 delta: 1,20 (3H,
4,16 (2H, m), 4,60 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,42 (2H, q, J d, J
Hz), 2,82 (3H,
Hz), 7,80
s), 4,36 (3H, s), (2H, d, J = 8 Hz),
8,04 (1H, dd, J = 7 Hz, 6,5 Hz), | 8,32 (2H, | d, | J = 8 | Hz), 8,64 (1H, d, J = 7,5 Hz) a 9,08 |
(1H, d, J = 7,5 Hz). | ||||
IČ (KBr technika) gama max: | 3 500 a 1 | 765 | , 1 cm . | |
Analýza: pro C^H^NN-jO^S | ||||
vypočteno 48,91 % C, 4,55 % | H, 7,23 % | N, | 11,04 | % S; |
nalezeno 49,39 % C, 3,97 % | H, 7,20 % | N, | 10,98 | % S. |
K roztoku 1,10. g (1,88 mmol) sloučeniny 17 v 80 ml tetrahydrofuranu a 80 ml etheru se přidá 80 ml pufru pH 7,0, načež se přidá 800 mg 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje 40 minut při tlaku 207 kPa na Paarově třepačce.
Směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2 x 10 ml). Spojený filtrát a promývací voda se extrahují etherem (2 x 100 ml) a lyofilizací se získá žlutý prášek, který se čistí chromatografií na koloně HP-20, eluuje se vodou a 5% acetonitrilem ve vodě.
Každá 15ml frakce se zkouší vysokotlakou kapalinovou chromatografií a frakce s ultrafialovou absorpcí při lambda max 30 nm se spojí a lyofilizací se získá 614 mg (42% výtěžek) produktu uvedeného v nadpisu ve formě světle žlutého prášku.
NMR (D2O) delta: 1,28 (d, 3H, J = 7 Hz), 2,86 (3H, s), 3,20 (2H, dd, J = 10 Hz, 3,5 Hz), 3,42 (1H, dd, J =.5,4 Hz, 3,5 Hz), 4,20 (3H, m), 4,32 (3H, s), 4,35 (2H, S), 9,88 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 6,5 Hz), 8,5 (1H, d, J = 8 Hz) a 8,70 (1H> d, J = 8 Hz). -1
IČ (KBr technika) gama max: 3 400, 1 760 a 1 590 cm .
UV lambda max (H2O): 298 nm (epsilon = 8 391).
Analýza: pro c17H20F2O3S.H2O vypočteno 55,73 % C, 5,46 % H, 7,65 % N, 8,74 % S;
nalezeno 55,50 % C, 6,05 % H, 7,74 % N, 8,68 % S.
Příklad 15
Příprava
3-[4- (N, N-dimethyl-1, 2 ^-triazoliui^methylthioJ^alfa-Ql - (R)-hydroxyethylj -7-oxo-l-azabicykle(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu
K ledem
d) H2/Pd-C chlazenému míchanému roztoku 4-(methanthiolacetát)-1-methyl-1,2,3-triazolu (590 mg, 3,52 mmol) v bezvodém methylenchloridu (2 ml) se v atmosféře dusíku přikape methyltrifluormethansulfonát (0,'<8 ml, 5,16 mmol).
Po půl hodině se lázeň odstraní a po 1 hodině se rozpouštědlo odstraní odsátím. Zbylý olej se rozpustí v několika ml vody a roztok se ochladí v lázni s ledem. Potom se přidá studený roztok hydroxidu sodného (305 mg, 7,59 v několika ml vody a reakční směs se míchá 3/4 hodiny.
Roztok se zředí 25 ml vody a pH se spraví na 7,5 přidáním pevného monoohciráts primárního fosforečnanu sodného. Potom se 14 ml tohoto roztoku (asi 1,9 mmol triazo^um-t^hi-olu) přidá k ledem chla^i^e^nř^^mu m'chanic^mu roztoku enolfosfátu (1,0 g, 1,72 mmol) . v tetaahydmísrans (10 ml).
Reakční směs se míchá 3/4 hodiny (během této reakce se vylučuje určitá krystalická látka, pravděpodobně Na^HTO^). Suspenze se pomezi tftrahyrrnfuranu (20 ml) a vody (20 ml) umístí do tlakové nádoby. Přidá se ether (30 ml) a 10% palladuum na uhlí (1,0 g) a směs se 1 hodinu hydrogenuje při tlaku 276 kPa. Organická fáze se oddělí a promyje vodou (2x5 ml) .
Spojené vodné fáze se přefiltrují a filtrát se zahnutí ve vysokém vakuu (66,6 Pa, 1,5 hodiny) . Žlutý roztok se potom chromatoggafuje (střednětltká kolona s reversní fází, 35 x 35 x 90 mm, voda jako eluční činidlo) a po lyofiliztci se získá 395 mg ktrbtpeneou mírně znečištěného určitým anorganickým materiálem.
Látka se čistí vysokotlakou kapalinovou chromottoratií (10 x 300 mm Wat^ers Microbondapack C^g kolona, vícenásobné dávkování, voda jako elučni činidlo) a získá se 310 mg (57% výtěžek) isomerů A ve formě žlutohnědého prášku.
LHNMR (D2O) delta: 1,23 (3H d, J = 6,4 Hz), 3,10 (2H, d J = 9,1 Hz), 3,24 (1H, q,
J = 2,7, 6,1 Hzb 4,03-4,71 (10H, o), 8,46 (1H, s).
• IČ ^ujoP
760 cm
UV (fosfátový pufr pH 7,4, M = 0,05) lambdama^ 296 t^]^í^ll^nn = 7,500).
B. Příprava isomerů B \-Me (pravděpodobná struktura) a isomerů C
a) MeOTf
b) vodnv NaOH
OH
CO2pNB
d) H2/Pd-C
K ledem chlazenému roztoku 4-(mfhhtnhholltcftá)-2-mfthУll ,2,3-tritznls (1,20 g,
7,02 mmol) v bezvonéo οβ^γΙοηοΙιΙοΓί^ (6 ol) se v atoooféře dusíku přidá po kapkách omehyltrillnormfthantslfnnát (1,60 ol, 14,0 mmol.
Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnooti a míchá se 16 hodin. Přidá se další mefthУlrϊfSuomfthtntslinnát (0,40 ml, 3,56 mmol) a po 3 hodinách při teplotě oístnooti se rozpouštědlo odstraní odsátím.
Zbylý olej se mzpuutí v etheru a vzniklá gummoitá látka se rOzpuBtí ve vodě (5 ol). Roztok se ochladí v lázni s ledem a přidá se roztok hydroxidu sodného (844 mg, 21,1 mmol·) ve vodě (5 ol). Po t.řččvvrthnrdnnvééo míchání se roztok zředí 60 ml vody a přidáním pevného primárního fosforečnanu draselného se pH upraví na 8.
Potom se 40 ml tohoto roztoku (asi 4,7 mmol směsi isomerních triazoliumthiolů) přidá к ledem chlazenému míchanému roztoku enolfosfátu (2,00 g, 3,45 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml). Směs se míchá v lázni s ledem půl hodiny, načež se přenese do tlakové nádoby obsahující suspenzi 10% palladia na uhlí (2,00 g) v etheru (60 ml).
Reakční směs se hydrogenuje 1 hodinu při tlaku 276 kPa. Organická fáze se oddělí a promyje vodou (2 x 10 ml). Spojené vodné fáze se přefiltrují a filtrát se zahustí ve vysokém vakuu (asi 66 Pa, 1,5 hodiny).
Zbylý roztok se potom chromatografuje (střednětlaká kolona s reversní fází, 45 x 130 mm, voda jako eluční činidlo) a po lyofili2aci se získá 595 mg směsi isomerních karbapenemů, které jsou znečištěny malým množstvím anorganických látek.
Tyto se oddělí a čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (10 x 300 mm Waters Microbondapack Clg koloně, vícenásobné dávkování, voda jako eluční činidlo) a získá se podle pořadí eluce: isomer B, 153 mg (13%);
1HNMR (D2O) delta: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J = 1,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s).
IČ (nujol) 1 755 cm .
UV (fosfátový pufr, pH = 7,4, M = 0,05) lambda^^: 296 nm (epsilon = 6,700); a isomer C; 284 mg (24 %).
ΧΗΝΜΡ (D2O) delta: 1,23 (3H, d, H = 6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J = 3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J = 2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s).
IČ (nujol) 1 750 cm
UV (fosfátový pufr, pH 7,4, M = 0,05) lambda^^: 298 nm (epsilon = 7,600).
Příklad 16 (5R,6S)-6-(lR-hydroxyethyl)- 3-(2-methyl-],2,3-thiadiazolium-4-ylmehylthio)-7-oxo-l-azabicyklo^3.2.o]hept-2-en-2-karboxylát
OH
A. Ethyl 1,2,3-thiadiazol-4-ylkarboxylát 1 z
CH3 1C.D. Hurd a R.I. Moři, J. Am. Chem. Soc. , 77 o
II ^NHCOEt l\T
II cx
COEt
II o
5359 (1955).
$oci2
O
II
COEt
Roztok ethyl-alfa-N-ethoxykarbonylhydrazonpropionátu (31,2 g, 0,154 mol) v thionylchloridu (80 ml) se míchá při 23 °C 3 hodiny a pak se 20 minut zahřívá na 70 °C. Thionylchlorid se odpaří a zbytek se rozmělní v hexanu (4 x 30 ml). Pevná červená látka se rozpustí v dichlormethanu (150 ml) a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou.
Po vysušení síranem sodným se roztok zahustí až započne sloučenina krystalovat. Chvíli se nechá stát při 23 a krystaly se odfiltrují, 16,8 g, t.t. 86 °C, 69 %. Filtrát se zahustí a čistí chrornaaoograií na koloně silikagelu a elucí fichlormethanem. Získá se 3,17 g, t.t. t.t. 86 °C, 13 %.
IČ (KBr technika) gama : 1 720 (ester) cm max ^MR (CDClg) delta: 1,52 (3^ t, J = 7,1 CHgCH2O) , 4,57 (2^ q, J = 7,1 ^',
CH3CH2O), 9,47 (1H, s, H thiafiazolu).
B. 1,2,TI-Oh^izo1-4-1 loetluno o1
líaih4
Rámsby, S.O. fofrem S.B. Ross a N. E. Stjernstoom,
Acta Pharm. Sss^cl.ca,
1(2 285-96 ( 1973); C.A. 79 , 137052W (19773) .
K suspenzi ethy1-1,2,3-thiafiazol-4-ylkarboxylátu (18,35 g), 0,116 mol) v etheru (400 ml) se přidá po částech během 1 hodiny lithSumaSuminiumhydrid (2,47 g, 0,065 moo). Reakční směs se míchá 7 hodin pto 23 °C a přifá se tothummatominimhydrto (2,47 g 0,065 ooo).
V míchání se pokračuje 24 hodin přef přidáním vody (7 ml), 15% roztoku hydroxidu sodného (7 ol) a vody (21 ml). Po míchání po dobu 15 minut se etherový rozt^ok dekantuje a gumovitá látka se extrahuje etherem (5 x 100 to).
Etherové extrakty se spojí, vysuší (MJSO2) a (5,4 g) . Surová látka se čistí na koloně silikagels (120 g, 4 x 16 cm) a elucí etherem se získá 1,3 g (7 %) ethyl-1,2,3-0tiafiazol-4-ylkarboxyl·á0u a 2,45 g (18 %) 1,2,3-Otiafhazol-4-ylmettanols.
IČ (iilm) lambda .: 3 380 (OH) cm . max ·1HMR (CDC13) deltaj 2,31 (1^ s, OH) , 5,22 (^ s, CH2O) , 8,50 (12 s, H t^^azo^).
C. 1,2 3-0thafiazo-4--yl·methanolmettansulionát
MsCI
NEt3 >
CH2OMs
Roztok 1,2,3-0tiafiazol44lylmethanols (0,75 g, 6,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se v atmooiéto dusíku ochlad na 5 °C a ^^idá se -^ietoylamto (1,018 ob 7,3 mmc>l) a oe:tan sulionylctlorзf (0,565 ml, 7,3 ornoH
Po 15 minutách se odstraní ledová lázeň a reakční směs se míchá 2 hodiny. Roztok se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou (2x2 ol) a vodou, vysuší (MgSO2 + MgO) a zahuusí. Zbytek se čistí ctrocaatorrlií na koloně sзliklgils (1,5 x 21 cm) a elucí etherem se získá 0,90 g (71 %) 1,2,3-ttllflazol4-l'll·πe‘thaгюlocttansulioná0u.
IČ (iil°) gama : 1 350 (SOp cm“ 1 , 1 172 (SO?) cm“ \ 1HMR (CDDip delt^ 3,09 ( 32, s, C22, 5,75 (22, s, CH2), 8,72 (12) s, H Otilfllzol·s). UV (^2(^^12) la^obdamax : 251 (epsilon 1 990).
Annlýza: pro C6II6N2O3S vypočteno 24 , 7 3 % C, 3 JI V· 2, 14,42 ?. N, 3 3,02 % S;
nalezeno 24,78 '·. C, „*., 09 v. íl, 14,66 % N, J 1 ,9 4 í S a
0,13 g (19 %) di-(1,2,3-thiadiazol-4-ylmethyl)etheru,
IC (film) lambdaniax: 1 272, 1 242, 1 200, 986, 805, 728 cm'1. 1HMR (CDC13) delta: 5,16 (s, 4H, CH2) , 8,42 (s, 2H, H thiadiazolu).
D. 4-acetylthiomethyl-l,2,3-thiadiazol
CtyOMs q
II
CH3CSNa
II
CH2SCCH3
К roztoku 1,2,3“thiadiazol-4-ylmethanolmethansulfonátu (0,90 g, 4,6 mmol) v tetrahydrofuranu (9 ml) se přidá vodný roztok (2 ml) thiolacetátu sodného {připraveného z thioloctové kyseliny (0,38 ml, 5,3 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,445 g, 5,3 mmolfj .
Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při 23 °C a zředí se etherem (75 ml). Organický roztok se promyje vodou (3x3 ml), vysuší (MgSO4) a zahustí. Surová směs se čistí chromatografií na koloně silikagelu (1,4 x 19 cm) a elucí 50% etherem v hexanu se získá 0,60 g (75 %).
IČ (film) gama : 1 675 . max HMR (CDClj) delta: 2,37 | (C=O) cm“1 | ||
(3H, s, ch3i | 1 , 4,58 (2H, s, CH2), | г 8,44 (1H, s, H thiadiazolu) | |
Analýza: pro C5H6N2OS2 | |||
vypočteno 34,47 % C, 3,47 | % H, 16.08 | % N, 36,80 % S; | |
nalezeno 34,48 % C, 3,83 | % H, 16,28 | % N, 36,80 % S. |
E. 4-acetylthiomethyl-2-methyl-l,2,3-thiadiazoliumtrifluormethansulfonát a 4-acetylthiomethyl-3-methyl-l,2,3-thiadiazoliumtrifluormethansulfonát
II
CH2SCCH3
CF3SO3Me
O lí
CH2SCCH3
N
CF3SO3
o
II
CH2SCCH3 CF3SO3
К roztoku 4-acetylthiom^tJiyl-l,2,3-thiadiazolu (0,60 g, 3,44 mmol) ve směsi etheru (4 ml) a dichlormeťhanu (0,4- ml) se přidá během 5 minut několik krystalů sloučenin uvedených v nadpisu a trifluormethansulfonát (0,407 ml, 3,6 mmol).
Reakční směs se míchá v atmosféře dusíku 6 hodin při 23 °C. Bílá pevná látka, která je směsí dvou sloučenin uvedených v nadpisu, se přefiltruje a piomyje etherem. Získá se 1,05 g, 90%.
IČ (KBr technika) gama : 1 675 (C=0) cm , J max 1HMR (DMSO, d—6) delta: 2,43 (3H, s, CHjCOS), 3,33 (s, CH3 na N-3), 4,57 (s, CH3
na N-2), 4,66 | (2H, s, CH2), 9,55 | (H | na thiadiazoliovém N-2), 9,66 (H na thiadiazoliovém |
N-3) . | |||
Analýza: | pro C?H9N2O4S3F3 | ||
vypočteno | 20,27 % C, 2,38 % | H, | 9,45 % N, 32,46 % S; |
nalezeno | 24,61 % C, 2,57 % | H, | 8,47 % N, 28,21 % S. |
F. 4-merkaptomethyl-2-methyl-l,2,3-thiadiazoliumtrifluormethansulfonát a 4-merkaptomethyl-3-methyl-l,2,3-thiadiazoliumtrifluormethansulfonát
O
II
Roztok směsi 4-acetylthiomethy1-2-methyl-1,2,3-thiadiazoliumtrifluormethansulfonátu a 4-acetylthiomethyl-3-methyl-l,2,3-thiadiazoliumtrifluormethansulfonátu (1,05 g, 3,1 mmol) •v 6N kyselině chlorovodíkové (10 ml) se zahřívá 1,75 hodiny v atmosféře dusíku na 65 °C.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 0,91 g žlutého sirupu. Tato sloučenina se použije pro další stupeň bez čištění.
G. (5R,6S)-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-4-ylmethylthio)-7-oxo-l-azabicyklo^3.2. o] hept-2-en-2-karboxylát
Studený roztok (5 °C) (5R,6S) paranitrobenzyl-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(difenylfosfono)-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxylátu (1,7 g, 2,92 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s roztokem surové směsi 4-merkaptomethyl-2-methyl-l,2,3-thiadiazoliumtrifluormethansulfonátu a 4-merkaptomethy1-3-methy1-1,2,3-thiadiazoliumtrifluormethansulfonátu (0,9 g) ve směsi fosfátového pufru (pH 7,2, 0,3M, 15 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml).
Reakční směs se míchá 1 hodinu a 2N roztokem hydroxidu sodného se pH udržuje na 7,2. V míchání se pokračuje ještě další hodinu a potom se přidá ether (50 ml) a 10% palladium na uhlí (1 g). Vzniklá směs se hydrogenuje 2 hodiny při 23 °C a za tlaku 310 kPa se přefiltruje přes celit.
Organická fáze se oddělí, zředí etherem (50 ml) a fosfátovým pufrem (pH 7,2, 0,3 M, 20 ml) a hydrogenuje se (2 g 10% palladia na uhlí) 2 hodiny za tlaku 345 kPa. Vodné fáze se spojí (z první a druhé hydrogenolyžy), promyjí etherem a čistí chromatografií na PrepPak 500-C/18, eluuje se vodou a získá se 0,22 g surové látky.
Ta se znovu čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a vodou jako elučním činidlem a získá se 0,040 (4%) sloučeniny uvedené v nadpisu po lyofilizaci.
IČ (KBr technika)gamanaχ: 3 400 (široký, OH), 1 745 (C = 0 beta-laktam), 1 580 (karboxylá-t) cm 3 .
XHMR ·(D2O) delta: 1,23 (3^ 'd, J = 6,3 ^, C^CHOH), 3,04, 3,05, 3,16 (21( пъ H-4), 3,38 (1H,·dd, J = 2,8 Hz, J = 6,0 Hz, H-6), 3,9-4,6 (2H, m, H-5, CH-CHOH), 4,51, 4,53 (2s, SCH2), 4,61 (s, N+CH3).
UV (H_O) lambda : 224 (epsilon 4 345), 262 (epsilon 4 980) , 296 (epsilon 6 885), q— zmax [alfaJ25 18° (c 0,18, HjO) .
— 4o
T1/2 = 9,8 h (měřeno při koncentraci 10 M ve fosfátovém pufru pH 7,4 při 36,8 C).
Příklad 17 '‘ l-[ 5- (1 -karboxylátomethyl^-methyl-l, 2,3-triaz°lium)methanthio2 -6alfa-fl- (R)-hydroxyethy1]-7 -oxo^azalňcykl.of 3,2, o] hept-2-en-2-karboxylát draselný
O
II
HOC
1) LAH
2) MsCI/NEtg KSCOCH3
O
II
BrCH2COEt
c) ^/Pd-C K míchané suspenzi ^rnethyíL-^^^tr^zo.^^arboxy.ové kyseliny £c. ^erson Acta
Chem. Scand. 13 , 888 (1959)] (9,00 g, 70,9 mmo..) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml) se po malých částech přidá lithiumaluminiumhydrid (2,83 g, 70,9 mmol).
Směs se míchá při teplotě místnosti 15 hodin, načež se opatrně přidá 20% vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml) v přibližně 1 ml podílech. Vzniklá granulární suspenze se přefil truje a pevná látka se promyje dodatečným tetrahydrofuranem (5 x 75 ml). Spojené tetrahydrofuranové roztoky se vysuší (MgSO^) a rozpouštědlo se odstraní. Zbylý žlutý olej se chromatografuje na koloně silikagelu (90 x 35 mm) a jako eluční činidlo se použijí 100 ml dávky hexanu, směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 1) a (1 : 3) a nakonec ethylacetát a methanol (9 : 1). Získá se 4-hydroxymethyl-l-methyl-l,2,3-triazol (3,18 g, 40%) ve formě bezbarvého oleje.
1HNMR (CDC13) delta: 4,07 (3H, s), 4,73 (2H, d), 7,52 (1H, s) .
IC 3 320 cm“1.
К ledem chlazenému míchanému roztoku alkoholu (4,67 ml, 41,3 mmol) a triethylaminu (7,47 ml, 53,7 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přikape methansulfonylchlorid (3,82 ml, 49,6 mmol). Po 1/2 hodině se rozpouštědlo odstraní a zbylá pevná látka se rozmělní v acetonitrilu (30 ml).
Potom se přidá thiolacetát draselný (7,06 g, 62,0 mmol) a suspenze se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Přidá se další množství thiolacetátu draselného (3,0 g, 26,3 mmol) a suspenze se míchá dalších 16 hodin. Temně zbarvená suspenze se pak zahustí a přidá se voda (10 ml).
Směs se extrahuje methylenchloridem (5 x 40 ml). Spojené extrakty se vysuší (MgSO^) a rozpouštědlo se odstraní. Zbylý olej se chromatografuje na koloně silikagelu (90 x 36 mm) a jako eluční činidlo se použije hexan následovaný směsí hexanu a ethylacetátu (1 : 1). Získá se 4-(methanthiolacetát)-1-methyl-l,2,3-triazol (5,95 g, 84 %) ve formě světle růžové pevné látky.
1HNMR (CDC13) delta: 2,40 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,53 (1H, s).
IČ (nujol) 1 675 cm 1.
Roztok triazolu (1,00 g, 5,85 mmol) a ethylbromacetátu (1,48 ml, 13,3 mmol) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) se zahřívá 90 hodin v atmosféře dusíku na 60 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zbylý olej se rozmělní etherem (4 x 25 ml) a získá se l-methyl-3-(ethylkarboxymethyl)-4-methanthiolacetát-l,2,3-triazoliumbromid ve formě hnědavé gumovité látky, která se použije přímo pro další reakci.
К ledem chlazenému míchanému roztoku triazoliumbromidu ve vodě (20 ml) se přidá studený roztok hydroxidu draselného (0,66 g, 12 mmol) ve vodě (5 ml). Po 20 minutách se zředí na 35 ml a přidá se takové množství pevného primárního fosforečnanu draselného, které upraví pH roztoku na 8,0.
Tento roztok se potom přidá k míchanému ledem chlazenému roztoku enolfosfátu v tetrahydrofuranu (35 ml). Po 1/2 hodině se reakční směs přenese do tlakové nádoby obsahující ether (35 ml) a 10% palladium na uhlí (1,5 g).
Směs se hydrogenuje 55 minut při tlaku 276 kPa. Organická fáze se potom oddělí a promyje vodou (2x5 ml). Spojené vodné fáze se přefiltrují a filtrát se zahustí ve vysokém vakuu. Zbylá látka sc chromatogiafuje na koloně s reversní fází (35 x 120 min) a eluuje se vodou.
Lyofilizací frakcí obsahujících karbapenem se získá 1,20 g zeleně zbarvené pevné látky Ta se rechromatografuje na Waters Prcp. 500 na vysokotlaké kapalinové (PrepPAK 500/C^g) koloně a eluuje se 2% acotonitri lem ve vodé. Frakce obsahující karbapenem se spojí a lyofilizují. Tento materiál se znovu chromátograíujc vysokotlakou kapalinovou chromatografií (10 x 30 mm Waters Microbondapack ('-18 kolona) a elucí vodou se po lyofilizací získá čistá sloučenina uvedená v nadpisu, 1 '>o :Hl| (17 ..) ve formě světle žluté pevné látky.
^HNMR (D20) delta: 1,24 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,07 (2H, d, J = 9 Hz), 3,38 (1H, q, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,02-4,30 (3H,m), 4,29 (3H, s), 5,23 (2H, s), 8,52 (1H, s).
IČ (nujol) 1 750 cm 3
UV (fosfátový pufr, pH 7,4) lambda^^: 296 nm (epsilon = 7,520).
Příklad 18
3- £4-(1-karboxylátomethyl-3-methy1-1,2,3-triazolium)methanthio]-6alfa-[1-(R)-hydroxyethylj -7 -oxo-l-azabicyklo[3.2.o]hept-2-en-2-karboxylát draselný
O
II
HOC-Ξ
O fl EtOCCHN
b) NaBH4 O II y- OC-N=)
P03
a) MeOTf
b) KOH
HSCCHI a 3
Směs ethylazidoacetátu (30,0 g, 0,23 mol) a propiolové kyseliny (14,3 ml, 0,23 mol) v toluenu (75 ml) se míchá při teplotě místnosti. Reakce je mírně exothermická a po 1 1/2 hodině se rychle stává silně exothermickou, takže je nutné chlazení ledovou lázní.
Po skončení exothermické fáze se reakční směs zahřívá půl hodiny к varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí v lázni s ledem, krystalická látka se odfiltruje a promyje trochou toluenu. Tímto způsobem získaná surová látka (33,3 g, 72 %) sestává z jediného isomerů.
1HMR (DMSO-dg) delta: 1,20 (3^ t, J = 7 Hzb 4,15 (2^ q, J = 7 Hzb 5,42 (2^ s) 8,67 (1H, 3), pravděpodobně 1-(ethylkarboxymetiul)-1,2,3-triazol-4-kαrblXulové kyseliny analogicky podle dříve citované práce O. Pederson, Acta Ohem. Scand., -13, 888 (1959).
Roztok této karboxylové kyseliny (5,00 g, 25,1 mmol) a triethylaminu (3,68 ml, 26,4 mmol) v bezvodém methylenchloridu (50 ml) se přidá к ledem chlazenému míchanému roztoku ethylchlorformiátu (2,52 ml, 26,4 mmol) v bezvodém methylenchloridu (50 ml).
Purpurově zbarvený roztok se míchá půl hodiny, načež se promyje vodou (10 ml), vysuší (IMJSO3) a rozpouštědlo se odstraní. Surový smíšený anhydrid se rozpustí v tetrahydofuranu (50 ml) a pomalu se přidá k ledem chlazené suspenzi borhydridu sodného (0,72 g, 18,9 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml).
Po půlhodinovém míchání se přidá další borohydrid sodný (0,30 g, 7,9 mmol) a reakční směs se nechá 1 hodinu v lázni s ledem. Potom se přidá voda (5 ml) a po 10 minutách 10% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (3 ml).
Po skončení vývinu plynu se za míchání přidá pevný uhličitan draselný (2 g). Organická fáze se potom odstraní a zbylá bílá pasta se extrahuje dalším tetrahydrofuran^en^. Spojené organické fáze se vysuší (MgSO3) a rozpouštědlo se odstraní. Provede se ' chromatografie na koloně silikagelu, elucí hexanem, směsí ethylacetátu a a hexanu a nakonec ethylacetátem se získá 1-(ethylkarboxymethyl)-4-hydroxymethyl-l,2,3-triazol (2,04 g, 44%) jako krystalická pevná látka.
1HNMR (CDOl^) delta: 1,28 (3^ t, J = HH), 4,23 (2^ J = 7 Hzb 4,75 (2^ s),
4,85 (2H·, s), 7,73 (1H, s) .
K ledem chlazenému roztoku trifenylfosfinu (5,47 g, 20,8 mmol.) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) se v atmosféře dusíku přikape diisopropylaнodikarboxulát (4,11 ml, 20,8 mmol). Po půlhodině se k této reakční směsi přidá v atmosféře dusíku ledem chlazený roztok alkoholu (1,93 g, 10,4 mmol) a thioloctové kyseliny (1,49 ml, 20,8 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml).
Směs se nechá 2 hodiny v lázni s ledem a potom dalších 12 hodin při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odstraní. Reakční směs se chromatografuje na silikagelu (40 g, eluce 100 ml dávkami hexanu, 5%, 10%, 15% ..... 50% ethylacetátu a hexanu).
Frakce obsahující thiolacetát se spojí a znovu chromatografují na silikagelu (60 g), eluce 200 ml dávkami hexanu, 5%, 10%, 15%, 20% ethylacetátu a hexanu a 22,5%, 25%, 27,5% .... 35% ethylacetátu a hexanu.
Získá se 1,24 g (49 %) 1~(ethylkarboxymethyl)-4-methanthiolicetát-1,2,3-triaнolu ve formě krystalické pevné látky [1HNMR delta: 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,90 (2H, q, J = 7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (1H, s).
IČ (nujol), 1 735, 1 780 cm - a dalších 1,40 g látky znečištěné trifenulfosfónl3idem.
K ledem chlazenému míchanému roztoku tohoto triazolu (1,00 g, 4,12 mmol) v bezvodém metiyleneiloridu (5 ml) se přikape metiyltrifluormetiansulfonát (0,51 ml, 4,53 mmol).
Lázeň se po půl hodině odstraní a po další půl hodině se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Získá se bílá pevná látka, která se suspenduje ve vodě (15 ml) a tato míchaná směs se chladí v lázni s ledem. Přidá se roztok hydroxidu draselného (0,69 g, 12,4 mmol) ve vodě (5 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu.
Potom se zředí 30 ml vody a přidá se pevný primární fosforečnan draselný, Čímž se pH nastaví na 8,0. Část tohoto roztoku (22 ml, asi 3,0 mmol thiolkarboxylátu) se přidá к ledem chlazenému míchanému roztoku enolfosfátu (1,60 g, 2,76 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml).
Po půl hodině proběhne reakce, načež se tetrahydrofuran odstraní ve vysokém vakuu. Žlutý roztok se potom chromatografuje na koloně s reversní fází (35 x 120 mm), eluuje se vodou (300 ml) a potom 100 ml dávkami 5%, 10%, 15% .... 30% acetonitrilu a vody.
Lyofilizací požadovaných frakcí se získá p-nitrobenzylester (930 mg) ve formě žluté pevné látky. Ta se přenese do tlakové nádoby obsahující ether (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) a fosfátový pufr £25 ml, připravený rozpuštěním primárního fosforečnanu draselného (1,36 g, 0,01 mol) ve vodě (100 ml) a upraveném pH na 7,4 přidáním 45% vodného roztoku hydroxidu draselného] a 10% palladium na uhlí (900 mg).
Potom se reakční směs 1 hodinu hydrogenuje při tlaku 276 kPa, načež se organická fáze oddělí a promyje vodou (2x5 ml). Spojené vodné fáze se přefiltrují a zahustí ve vysokém vakuu. Zbylý roztok se chromatografuje na koloně s reversní fází (35 x 120 mm) a eluuje se vodou.
Frakce obsahující karbapenem se spojí a lyofilizací se získá 1,21 g světle zelené pevné látky. Ta se potom čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (10 x 300 mm Microbondapack C-18 kolona) a elucí vodou se získá čistá sloučenina uvedená v nadpisu 480 mg (41 %).
XH NMR (D2O delta: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,11 (2H, d, J = 9 Hz), 3,37 (1H, q, J = 3,0, 6,1 Hz), 4,02 (7H, m), 5,18 (2H, s), 8,53 (1H, s) .
IC (nujol) 1 750 cm 4
UV (fosfátový pufr, pH 7,4) lambdamax: 205 nm (epsilon = 7,810).
Příklad 19
3-[5-(1,4-dimethyl-l,2,4-triazolium)methanthio]-6alfa-[1-(R)hydroxyethylJ-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.o]hept-2-en-2-karboxylát
A. l-methyl-5-methanthiolacetát-l,2,4-triazol
a) MsCl/NEt3_______β
b) ch3csh/net3
O
К ledem chlazenému míchanému roztoku l-methyl-5-hydroxymethyl-l,2,4-triazolu (565 mg, 5,0 mmol) [r. G. Jones a C. Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1938 (1955)] a triethylaminu (0,91 ml, 6,5 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přikape methansulfonylchlorid (0,46 ml, 6,0 mmol).
Po 20 minutách se přidá další triethylamin (1,05 ml, 7,5 mmol) a potom thioloctová kyselina (0,53 ml, 7,5 mmol) a potom se v míchání pokračuje 45 minut. Reakční směs se potom zředí methylenchloridem a promyje se vodou.
Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (3 x 5 ml) a spojené organické fáze se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní. Chromatografií na koloně silikagelu se získá čistý 1-methyl-5-methanthiolacetát-l,2,4-triazol (570 mg) ve formě žlutého oleje [dále se znečištěná frakce (200 mg) znovu chromatografuje na tenké vrstvě silikagelu a získá se dalších 100 mg čisté látky (celkový výtěžek 85 %j.
XHNMR (CDC13) delta: 2,38 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,25 (3H, s), 7,80 (1H, s).
b. 3- |j5- (1,4-dimethyl-l, 2,4-triazolium)methanthio] -6alfa- [1- (R) -^iydroxyethylJ-7-oxo-1-azabicyklo [3.2.o] hept-2-en-2-karboxylát
a) MeOTf
b) NaOH
К ledem chlazenému roztoku 1-methy1-5-methanthiolacetát-l,2,4-triazolu (730 mg, 4,27 4,27 mmol) v methylenchloridu (7 ml) se přikape methyltrifluormethansulfonát (1,20 ml, 10,7 mmol). Reakční směs se nechá pomalu během 3 hodin ohřát na teplotu místnosti, načež se zahustí. Zbylý olej se rozmělní s etherem a získá se surový l,4-dimethyl-5-methanthiolacetát—1,2,4—triazoliumtrifluormethansulfonát (1,46 g), který se použije přímo pro další reakci.
К ledem chlazenému roztoku triazoliové soli (1,45 g, 4,35 mmol) ve vodě (5 ml) se přidá roztok hydoxidu sodného (512 mg, 12,8 mmol). Po 45 minutách se reakční směs zředí 25 ml vody a pevným primárním fosforečnanem draselným se pH upraví na 7,6.
Tento roztok se potom přidá к ledem chlazenému míchanému roztoku enolfosfátu (2,00 g, 3,45 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Po 30 minutách se reakční směs přenese do tlakové nádoby obsahující ether (40 ml) a 10% palladium na uhlí (2,0 g).
Reakční smě*s se potom hydrogenuje 1 1/4 hodiny při tlaku 310 kPa. Reakční směs se potom zředí etherem (25 ml) a přefiltruje se. Organická fáze se oddělí a promyje vodou (2x5 ml). Spojené vodné fáze se promyjí etherem (3 x 25 ml) a potom se zahustí ve vakuu.
Provede se chromatografie na koloně s reversní fází (45 x 130 mm, eluce vodou), načež se lyofilizací frakcí obsahujících karbapenem získá 650 mg surové látky. Ta se znovu chromatografuje a získá se čistý produkt uvedený v nadpisu 450 mg, 39 %.
1HNMR (D2O delta: 1,24 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,19 (2H, q, J =,2,6, 9,2 Hz), 3,45 (1H, q, J = 2,8, 6,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,08-4,36 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=2,8 Hz), 8,71 (1H, s).
IČ (nujol) 1 755 cm
UV (fosfátový pufr, pH 7,4) lambda^^^ = 294 nm (epsilon = 8,202).
T 3y2 (fosfátový pufr, pH 7,4, M = 0,067, T = 37 °C) 9,1 h.
(l'R,5R, 6S) -3--jl,3-dimethhl“5—tetrazolímlmethylthio] -6- (1-hydrooxytthll-7-oxo-l-azabicyklo [з .2-4 hept^-en^-karboxylát
Příklad 20
A. 5-tthcxykkaboonll22methhltttrazol a 5-ethoxykktbocnl---methhltetrtzcl
la. Meehylace dlazomethanem .
Roztok 5-tthoxykkabocnlletrazclu (9,17 g, 0,064 mnol D. Moodrhack, Chem. Bee., 108, 887 (1975) v ethyletheru (80 ml) použitím směsi ethanolu a etheru se získá tentýž poměr isomerů se ochladí na 0 °C a během 15 minut se přikape roztok diazomethanu (3 g, 0,071 mnol) v etheru”(200 ml); světle žlutý roztok se míchá 30 minut a nadbytek diazomethanu se rozloží přidáním kyseliny octové (1 ml.
Odpařením rozpouštědla a destilací zbytku se získá čirý olej, t. v. 95-100 °C/66 Pa, 9,64 g, (96% výtěžek). Spektrum nukleární maagneické resonance ukazuje, že poměr 1-methyla . 2-methylisomerů ve smmsi je 6:4. Roodděení těchto dvou isomerů nelze provést destilací ani vysokotlakou kapalinovou ch:roi^mtc^orrff:í. * iC (film) ným^ax! 1 740 cm” · · (C=0 esteru);
XHMR (CDC13) delta: 1,53 (3H, dvoj překrytí t, J = 7,0, CH2CH3), 4,46 a 4,53 (3^ 2S, CH3 1-mthyl- a 2-meetylletrtdolu, poměr 6:4; 2-methylisomer je v nižším poli a je produktem v minimálním mnooství) 4,5 ppm (2H, dvoj překrytí q, CH^CH^ .
lb. 5-tthcxykatbc>coll2-methyltetradol
Směs 5-ethcxykatbonoll2-methyltetrtdclu a 5·-rthcxykktbocnl--·-meetl.yLtetrazclu. (0,252 g, 1,61 1,61 mmo, poměr obou isomerů 1:1) v jodmethanu (0,5 ml) se zataví do skleněné trubice a zahřívá se 15 hodin na 100 °C a 6 hodin na 130 °C. Desi-lací reakční srnéěs. se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje: 0,139 g (55%, t.v. 95-100 °C/ /66 Pa.
iC (film) nýmax: 1 740 cm ” (C=O esteru).
1HMR (CDC13 delta: 1,46 (3^ t, J = 7,0, CH-CC2) , 4,53 (3H, s, CH^b 4,5 (2H, q, J = 7,0, CH2C^H3) .
2. Methylace dimethylsulfátem
Roztok 5-ethoxykarbonyltetrazolu (1,42 g, 0,01 mol) v bezvodém acetonu )20 ml) se smísí s bezvodým uhličitanem draselným (1,38, 0,01 mol) a dimethylsulfátem (1,26 g, 0,01 mol). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Uhličitan se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se zředí dichlormethanem (30 ml), promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), chloridu sodného (10 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a destilací ve vakuu se získá čirý ole^ 1,45 g (93 %); t.v. 85-100 °C/66 pa. Spektrum nukleární magnetické resonance ukazuje na přítomnost dvou isomerU v poměru 1:1.
B. 5-hydroxymethyl-2-methyltetrazol
1. Redukcí směsi esterU
Směs 5-ethoxykarbony1-1-methyltetrazolu a 5-ethoxykarbonyl-2-methyltetrazolu (poměr 6:4) (7,60 g, 0,049 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5° ml) se ochladí na 0 °C a nechá se reagovat s lithiumborohydridem (1,06 g, 0,049 mmol) přidávaným v malých dávkách během 15 minut. Směs se udržuje dalších 30 minut při 10 °C a potom se míchá 4 hodiny při 20 °C.
Směs se ochladí na 0 °C a nadbytek hydridu se opatrně rozloží přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové (při pH 7 se již žádný plyn nevyvíjí). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbylý olej se zředí dichlormethanem (200 ml), promyje se roztokem chloridu sodného /10 ml) a nakonec vysuší síranem sodným.
Odpařením rozpouštědla a destilací zbytku za vakua se získá 1,83 g (33 %) čirého oleje. Spektrum nukleární magnetické resonance ukazuje, že produktem je 5-hydroxymethyl-2-methyltetrazol.
2. Redukcí 5-ethoxykarbonyl-2-methyltetrazolu
K roztoku 5-ethoxykarbonyl-2-methylterazolu (0,13'9 g, 0,89 mmol), získanému isomerizací směsi esteru methyljodidem v bezvodém tetrahydrofuranu (1 mi) se při l0 °C přidá pevný lithiumborohydrid (0,019 g, 0,87 mmol).
Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Nadbytek borohydridu se roz^ží opatrným přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové při 0 °C )pH 7). Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným.
Odpařením rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v nadpise ve formě čirého oleje: 0,092 g (91%), t.v. 90-120 °C/66 Pa (rozkl.) iC (film) nÝmax: 3 350 cm 1 (široký, OH).
1HMR (CDClj) delta: 4,4 (2^ s, CH β -2Ь 4,93 (2^ s, CH^).
C. 5-acetylmerkaptomethy1-2-methyl.terazol
1)Μ8α.Ε13Ν »-ус„гОН I л-/ Λ* сн3 CH3
K roztoku 5-hydroxymethyl-2-methyltetražolu (1,83 g, 11,7 mmol) v bezvodém dichlormetoanu (25 ml) se při 0 °C přidá metliansuhon^c^orM , (1,47 g, 12,9 mmoll načež se během několika minut přikape triethylamin (1,30 g, 12,9 mmol).
Směs se míchá 1 totenu při 0 °C a potom se necM reagova-t s roztokem thioacetá.tu draselného (1,60 g, 14,0 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml). Vzniklý gel se míchá 3 hodiny pH 0 °C. Reakční směs se zředí (hclúormetoanem (2°0 ml , promyje se roztolcem chlo ridu sodného (20 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným.
Odpařením rozpouštědla ve vakuu a chromatografií vzniklého oleje na silikagelu (2 x 15 cm (2 x 15 cm, eluce dichlormethanernadichlormethanem a acetonem 5%) se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje: 1,31 g (65%).
IČ (film) nýmaX : 1 696 cm 1 (C=O thiosteru) 1HMR (CDCJ·3) delta: 2,43 (3H, s, SAc) , 4,36 (3H, s, 2-CH3), 4,38 ppm (2^ s, 5-CH2).
D. 5-merkaptomethyl‘-l, 3-dimethyltetrazoliumtrifluorrnethansulfonát /CH3
Г CH2SAc С^°3СН3> ©\--CH SH
X ©
QF3SO3
CH3
Roztok 5-acetylmerkaptomethyl-2-methyltetrazolu (0,400 g, 2,32 mmol) v bezvodém dimíchá chlormethanu (3 ml) se smísí s trifluormethylmethansulfonátem (0,76 g, 4,64 mmol.) a se 16 hodin při 22 °C.
Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá červený olej. Tato sůl vodě prosté kyslíku (5 ml) a přidá se 4M hydroxid sodný (0,8 ml, 3,2 40 mi.nut při 0 ^, zředí vodou (7 ml) a nasyceným roztokem Kř^O2 se Vzniklý čirý roztok se udržuje v atmosféře dusíku a použije se přímo se rozpustí ve mmol). Směs se pH upraví na 7,3. pro další stupeň.
studené míchá
E. (l'R,5R,6S)-3-/l,3-dimethyl-5-tetrazolium)methylthio/-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-
IČ (KBr technika) (C=0 beta-laktamu), 1 max tu) .
nažabicyklc' (3.2.0) hept-2-en-2-karboxulát
(široký, C=O karboxylá- 1HMR (D^ delta: 1,24 (3H, d, J = 6,4 Hž, CH^HOH), 3,0 - 3,3 (2^ m, H-4), 3,4 (1H, dd, J = 5,8, J = 2,9, H-6), 4-4,2 (2H, m, H-5 a OHзOHOH), 4,34 a 4,5.7 - (2 x - 1 - ?
CHg-l a 3 tetrazolu), 4,49 a 4,51 (2H, 2s, CHgS).
Produkt má poloviční životnost 10,5 h při 37 °C (c = 10~4M v pH 7,4 fosfátovém pufru.
Příklad 21
Alternativní postup pro přípravu 3-(N-methylpyridin-2-ylmethanthio)-6alfa- /l-(R)-hydroxyethyl/-7-oxo-l-azabicyklo/3.2.0/-hept-2-en-2-karboxylátu
OH
Do dvoulitrové baňky opatřené magnetickým míchadlem Vigreauxovou kolonou pro destilaci, vyhřívacím pláštěm a přívodem dusíku se dá 4,0 mol (432 ml) methylacetoacetátu a 8,0 mol (464,6 g) allylalkoholu.
Reakční směs se destiluje 12 hodin při 92 °C. Potom se přidá 136 ml (2,0 mol) allylalkoholu a směs se destiluje 23 hodin. Dále se potom přidá 136 ml (2,0 mol) allylalkoholu a směs se destiluje 16 hodin. Reakční směs se pak destiluje za vakua a produkt se jímá při 105 až 110 °C(4,7 kPa. Získá se 414 g allylacetoacetátu (73% výtěžek).
К roztoku allylacetoacetátu (226,5 g, 1,594 mol) v 3 litrech acetonitrilu a triethylaminu (243,4 ml, 1,753 mol) se přidá p-toluensulfonylazid (345,3 ml, 1,753 mol) během 1 hodiny, přičemž se teplota chladicí lázně udržuje asi na 20 °C.
Reakční směs se zbarví do žlutá. Reakční směs se potom míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti 18 hodin. Směs se zahustí na rotačním odpařováku. Zbytek se rozpustí v diethyletheru (2,6 litru) а 1M vodném roztoku hydroxidu draselného (800 ml). Organická fáze se promyje pětkrát 1M roztokem hydroxidu draselného (500 ml) a jednou roztokem chloridu sodného (400 ml).
Po vysušení síranem hořečnatým a zahuštění na rotačním odpařováku (teplota - 30 °C) se potom získá 260,2 g (97 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
К míchané suspenzi allydiazoacetoacetátu (203 g, 1,195 mol) ve 2 litrech methylenchloridu a 199 ml (1,434 mol) triethylaminu se při 5 °C přidá 302 ml )1,315 mol) terč.butyldimethylsilyltriflatu, a to během 45 minut. , ’
Směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a potom další 1 hodinu bez chlazení. Reakční směs se promyje 4 x 500 ml vody a potom jednou 500 ml roztoku chloridu sodného. Potom se vysušením síranem sodným a zahuštěním získá 344 g oranžového oleje. Tento olej se použije přímo pro další stupeň.
D.
I i
,ососн3
Ke směsi (1 R, 3R, 4r)-3-(1 '’-terc.butyldimethγlsilyl°xyethyl)-4-actoxyazetidin-2-onu (28,7 g, 0,1 mol) a čerstvě taveného chloridu zinečnatého (6,8 g, 0,05 mol) v bezvodém methylenchloridu (700 ml) se během 5 hodin přikape roztok allyl-2-diazo-3-terc.-butyldimethylsilyloxy^-butenoátu (33,84 g, 0,Lě mol) v methylenchloridu (50 ml).
Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, načež se chromatografií na tenké vrstvě zjistí malé množství zbylého výchozího materiálu. Během 1 hodiny se přidá další množství allyL-2-di.azo-3-terc .buty ldimethylsilyloxy^-butenoátu (4,23 g, 0,015 mol) v 10 ml methylenchloridu a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti 10 hodin.
Reakční směs se potom zředí ethylacetátem (750 ml), promyje (2 x 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného), vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá 62,5 g tmavě oranžového oleje, který se rozpustí v methanolu (500 ml) a smísí se s IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a míchá se další 2 hodiny.
Reakční směs se zahustí na polovinu objemu a naleje se do směsi ethylacetátu (800 ml) a vody (800 ml) a spojené vodné extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (2 x 400 ml), vysuší síranem hořečnatým a zahustí.
Získá se 32 g tmavě oranžově červeného oleje. Chromatografií se získá 9,33 g (33% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatožlutého oleje, který ztuhne ve světle žlutou pevnou látku.
1HMR (CDC! . ) delta: 6,20-5,72 (ль 2H), 5,48-5,21 2H), 4,74 (dt, J = 5^ J' = 1,2 Hz,
2H), 4,30-3,88 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2HI, 2,89 (dd, J = 7,3, J' = 2,1, 1H), 2,18 (s, 1H), 1,32 (d, J = 6,2, 3H).
Směs alfa-diazoesteru připraveného podle stupně D výše (9,2 g, 32,7 mmol) a rhodiumacetátu Rh(OAc)) v benzenu (1 litr) se vaří pod zpětným chladičem 1 hodinu. Roztok se smísí s aktivním uhlím a přefiltruje se přes celit.
Ten se potom promyje 100 ml horkého benzenu. Zahuštěním filtrátu se získá 8,08 (97% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé krystalické pevné látky.
1H-NMR (CDC-2) delta: 6,15-5,68 (rn, 1H) , 5^5-5,18 (rn, 2H) , 4,71-4,60 (m, 2H) , 4,40 až 4,05 (m, 211) , 3,17 (dd, J = 7,1, J'= 2,0, 1H) , 2,95 (dd, J = 6,9, J'= 18,9, 1H) , 2,42 (dd, J = 7,6, J'= 18,8, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,39 (d, J = 6,3 3H).
K roztoku ketoesteru připraveného podle stupně E (7,5 g, 0,03 . med) se při 0 °C a v atmosféře dusíku přidá dSSyopropylamin (6,08 ml, 0,035 mol) a potom difenylfosforylchlorid. Po 15 minutách se chromatografií na tenké vrstvě zjistí, že směs již neobsahuje žádný výchozí materiál.
K reakční směsi se přidá dšisopropylamin (6,26 ml, 0,036 mol) a roztok čerstvě předestilovaného 2-mnerkaptomethylpyridinu (4,5 g, 0,036 mol) v 5 ml acetonitrilu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0 °C a směs se naleje do ethylacetátu (1 Htr), promyje vodou (2 x 150 ml), nasyceným roztokem hydrooenuhličitanu sodného (150 ml), vodou (150 ml) a roztokem chloridu sodného (200 ml).
Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se na tmavě oranžově žlutou gumovitou látku. Chromatografií se získá produkt ve formě zlatožlutého oleje. Tento produkt se rozpustí v (úethytotoeru a ochladí se na 0 °C.
Filtrací se získá 4,8 g (44% výtěžek) čisté sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě krémově zbarvených krystalů.
XH-NMR (CDClg) delta: 8,6-8,4 (m, 1H), (m, 2H), 4,80-4,66 (m, 2Hú,
1,32 (d, J = 6,2,
7,85-7,15 (m, 3H), 6,20-5,74 (m, 1H), 5,54-5,15
4,29-4,03 (m, IHú, 4,19 (s, 2H), 3,69-2,85 (m, 1H), 2,97 (s, 1H),
G.
K roztoku allylesteru připraveného podle stupně F (1,79 g, 4,97 mmol), tetrakistrifenylfosfinpalladia (175 mg, 0,15 mmol) a trifenylfosfinu (175 mg, 0,67 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se přidá roztok 2-ethylhexanoátu draselného (1,085 g, 5,96 mmol) v ethylacetátu (12 ml).
Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež chromatografií na tenké vrstvě lze zjistit pouze stopy výchozího materiálu. Reakční směs se zředí bezvodým diethyletherem (150 ml) a sraženina se odfiltruje, promyje ethylacetátem a potom etherem a získá se světle hnědá pevná látka. Tato látka se rozpustí ve vodě (10 ml) a čistí chromatografií s reversní fází, přičemž se získá 1,85 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě krémově zbarvené pevné látky.
Ta se dále čistí rozmělněním v acetonu a získá se 1,47 g (83% výtěžek) čisté uvedené v nadpisu.
XH-NMR (D2O) delta: 8,45-8,36 (m, 1Hb 7,92-7,22 (s, 2H), 3,34-2,71 (m, 3H), 1,19 (d, J 3H).
sloučeniny
4,69 (m, 3H), 4,78-3,91 Cm, 2H),
H.
-3-karbo-
K ochozené suypenzi (O °C) 6-hydroxyethy l^-fŽ-p^r^y^e^y^^o^artiapenem xylátu draselného (53,8 mg, 0,15 mmol) v acetonu (2 ml) se přidá toluensulfonová kyselina (27,6 п0, 0,16 mmo1). Reakční směs se míchá 20 mktá při 0 °C a potom se přidá methyltriflat (0,02 ml). Směs se míchá 60 minut při 0 °C, načež se přidá LA-1 pryskyřice a potom hexan (6 ml). Reakční směs se extrahuje vodou (4 x 0,5 ml) a spojené vodné fáze se čistí vysoko1 tlakou kapalinovou chromatografií s reversní fází a získá se 10 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 22
Příprava 3-N-methylpyridin-2-ylmehanthio)-6alfa-£l-(I?) -hydroxyethylJ-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.Ó]-hept-2-en-2-karboxylát postupem v jedné nádobě.
CH3CN
0°, 45 min
O
C1P(O0)2
EtN(iPr)2
NaOH
H2O, 0 °C, lh
COjpNB
OH
A. Příprava enolfosfátu (2J
OH | OH | |
Дг T—— | H П | |
Tz=° - | -Ν^/^0Ρ,0^2 | |
Qr | ||
COjpNB í | CO2pNB | |
K leden chlazenému roztoku | ketonu £ (3 g, 8,62 mmol) | v acetonitrilu (30 ml) se přidá |
ethyldiitoρropylaшin (9 шпюО, 1,04 ekvivalentů, 1,57 ml - doba přidávání asi 2 minuty) a ch0ordifeny0fotfát (9 mmol, 1,04 ekvivalentů, 1,87 nl - doba přidávání asi 2 minuty).
Reakční směs se míchá 45 ninut, načež se chromatografií na tenké vrstvě (ethyiacetát, si0ikage0) zjistí vymizení ketonu £. Roztok se zředí ethylacetátem (60 ml), promyje se studenou vodou (2 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahuštěnín (tep^ta lázně pod 20 °C) se získá pěna, která se použije jako taková.
B. Příprava thiolu (£)
1) NaOH/H2O °C, 1 h
---
2) KH2PO4
K leden chlazenému roztoku thioacetátu 3. (3,31 g, 10 nmol, ve vodě propláchnuté 5 minut dusíkem se přikape (asi 5 ninut) chlazený roztok hydroxidu sodného (1,75 ekvivalentů, 17,5 nmol, 0,7 g) ve vodě (8 ml).
Reakční směs se zbarví do žlutá. Po 75 minutách v atmosféře dusíku se pH upraví na 7,4 nasyceným vodným roztokem primárního fosforečnanu draselného. Reakční sněs se zředí vodou (15 ml). Vodný roztok thiolu £ (50 nl, 0,2 mmol/ml) se použije jako takový.
C. Kopulace
OH | £ | ||
° | |||
thf-h2o pH 6,5-7,5 | —Z | ||
T | 0° , 1 h | ||
COjpNB |
K leden chlazenému roztoku meziproduktu 2 (surový, připravený v odstavci A, 8,62 nmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přikape vodný roztok thiolu £ připraveného v odstavci B (5 ml roztoku každých 5 minut).
100
Během reakce se pH reakční směsi udržuje mezi 6,5 a 7,5 (s výhodou 7) přidáváním chlazeného roztoku hydroxidu sodného. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě:
a) silikagel, ethylacetát,
b) reverzní fáze. Analtech RPSF, CH^N, pH pufr (4:6).
Ke konci se použije 1,15 ekvivalentů thiolu (50 ml roztoku). Reakce je skončena po 1 hodině při 0 °C a směs se použije jako taková pro hydrogenaci po upravení pH na Ί.
D. Hydrogenace
CO2pNB
Reakční směs obsahující meziprodukt , (připravený podle odstavce C) se přenese do Paarovy baňky obsahující tetrahydrofuran (10 ml), fosfátový pufr )pH 7, 0,1 M) (10 ml), ether (75 ml) a 10% paladium na uhlí )5 g) a hydrogenuje se 2 hodiny při tlaku 310 kPa při teplotě 3 až 10 OC.
Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje se vodou (3 x 100 ml) a pH se opatrně upraví na 6,2 studeným 2N roztokem hydroxidu sodného. Přidá se ether, vodná fáze se oddělí a promyje znovu etherem.
Vodná fáze se propláchne ve vakuu organickým rozpouštědlem a potom se čistí na Bondapack C-18 koloně (100 g, 4,5 x lš cm) studenou destilovanou vodou. Světle žluté frakce obsahující produkt (dokázaný UV a chromatografíí na tenké vrstvě) se lyofilizují a získá se 1,46 g (50% výtěžek vypočítaný z bicyklického ketonu) produktu 6 ve formě žlutého prášku. Lambda 293, epsilon = 9 000, lambda 271, epsilon = 11 064.
Příklad 23 Příprava (51(6^-3-^ [м 3-(Иmethy^y^^n^m^-y 1) methyl thdo] -6- [l- (RJ -hydroxyethy J -7-oxc-l-azabicykloK3,2.6ΐ| hept-2-en-2-karboxylátu (23A) (41( 51( 6S)-3-j2[(l, i-dumethylpyr^L^n^m-4^^ methyl] thio] -6- [1 -(R) -hydroxyethylj-4-methy1-7-oxo-l-azabicyklo13,2,oj hept-2-en-2-karboxylátu (23B)
?3B К - сн3
101
A. Příprava 4-hydroxymmtthy-3-methhypyridinu
1) H2O2
------------7>
2) Асэ0
3) н3о ®
roztok 3,4-lutidinu °C a potom se př^ape
Pro přípravu hy(froxymeetlhУpyyidiuu se pouuije obecný postup podle Booekeheida (V. Boekelheide, W. J. Liuu, JACS, 7 6, 1 286 (1954)). Čerstvě destioovaný (46,0 g 0,43 mol) ve 12° ml ledové ^βθΙ^1 octové se ochladí na 0 64 ml 30% peroxidu vodíku.
Vvrdklý roztok se zahřívá 3 ho<diny na 75 °C na o^jové Užni.
Pak se přidá dálích ml 30% peroxidu vodíku a v zahřívání se pokračuje 18 hodin. Nalkonec se znovu přidá ještě 20 ml 30% peroxidu vodíU a reatání směs se udržuje další 3 ^oHu1 při 75 °C.
Roztok se potom zahnutí asi na 100 ml, přidá lovinu objemu. VzníAlá směs se ochladí (0~5 °C) a 40% vodného roztoku hydroxidu sodného.
se 50 ml vody a zal^t^uje asi směs se zahnutí asi na pona pH 10 použitím s-tuclenéáo
Směs se potom extrahuje mcthylenchloridem (5x) a extrakt se vysuší (Naj^ + Na2SO4) žlutého roztoku. Zředěním tohoto roztoku hexanem vysuší ve vakuu. Získá se 3,4-lut^j^dň--N-^oxid látky.
a zahustí na rotačním odpařováku za vzniku vznikne pevná látka, které se odfiltruje a (48,0 g, 83 %) ve iormě špinavě bílé pevné
N-oxíd se přidá po částech k 60 ml anhydridu kyseliny octové a vzniklý temně oranžový roztok se zahří^v-á na vodní lázni na asi 90 °C po dobu jtdné ho<diny. Nadbytek anhydridu kyseliny octové se oddftSilujt za sníženého tlaku a získá se látka vroucí při 90 až 120 °C/13,3 Pa (39,0 g) .
Chroomtoogrfii tohoto oleje (silikagel/ethylacefát-petrolether 2:3) se získá čistý (19,0 g, 30 %) ve formě oleje: IČ (olej) 1 745 cm .
Do 100 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se přidá acotát a zahřívá se k varu jednu todinu. roz^ se ochladí na 0 °C za^al^uje se pevným ulhli-dUnnem toasekým a potom se extrahuje methy lench^^ dem (3 x 100 ml).
Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří se za vzn^u 11,0 g špinavě bHé pevné látky. t.t. 70 až 72 °C. pevná látka se rozmělní studeným etherem a získá se čistý 4-hydroxymethhУ-3-mettlr Уppridiu (9,5 g, 67 %) jako bílá pevná látka, t.t.
485 (1972) t.t.
77 až 80 °C (podle W. L. F. Armarego, b. a. S. C. S^armз, JCS,
81-82 °C) .
HNMR (CDCI3)
4,67 (s delta: 8,27, 7,41 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H) , 5,63 (široký s, -OH,
CH2), 2,20 (s, CH3); IČ (nujol) 3 170 cm~1.
B. Příprava 4-(асе tylthi omethy1)-3-me tliy lpyridinu
102
K ledem chlazenému mechanickým míchadlem míchanému roztoku trOfenulfosfinu (17,04 g, 0,065 mol) ve 250 ml bezv^ého tetrahydrofuranu se přikape d00slpropulaнod0karboxulát (12,8 m1, 0,065 moU a vzniklá suspenze se míc^ při 0 °c jetdnu todm.
K této směsi se přikape roztok 4-iudrlxumetiul-3-methulpur0dinu (4,0 g, 0,0325 mol) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. a pak čerstvé destilovaná t^o^ctové kyselina (4,64 ml, 0,065 mol).
Vzniklá směs se míc^ při 0 °c jednu a potom jednu todhu při teplotě místnosto.
čímž se získá oranžový roztok. Roztok se zahustí na rotační odparce a potom se zředí petroletherem. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za vzniku oranžového oleje.
Cirlmatlgraf0í (silikagel/ hexan a pak 10 % 50 % ethylacetát/hexan) tohoto oleje se získá 7,0 g oleje, který se předestiluje (kulový chladič) za vzniku čistého produktu (6,0 g, 100 %) ve formě žlutého oleje, t.v. (teplota vzdušné lázně) 95 až 100 °O/13,3 Pa.
3HNMR (CDC13) delta: 8,40 , 7,20 (ABq, J = 5 Hн, 2H) , 8,37 (s, 1H) , 4,08 OH2) ,
2,35 ^, CH3), 2,32 OHjb IČ (olej) 1 695 cm'1.
O. Příprava 4-acetylthóomethyl)-1,3-dOmetiulpurOdOnOumtriflulrmethansulfonátu
CH2SAc OH3
CH2SAc 1/ch3
K ledem chlazenému roztoku thioacetátu (2,95 g, 0,016 mol) v 10 ml metiulencilor0du se přikape metiultriflulrmethansulfonát (4,60 m1, 0,04 moto a směs se míchá při 0 °O v atmosféře dusíku po dobu 1 hodiny.
Reakční směs se potom odpaří k suchu a zbytek se rozmělní v etheru. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Získá se produkt (4,0 g, 72 %>) ve formě bílé pevné látky. 3HNMR (CDC13) deltai: 8,72 (s, 1H), 8,58 . 7,87 (AB^ J = 6 Hz, 2H), 4,39 N-OH^ 4,17 (s, OH^ 2,53 (s, OH^ 2,36 ^, OH3); IČ (olej 1 700 cm-1. ,
D . Příprava (5R,6S)- 3 - ( £(1,3-d0Inetiylpyridinium-4-yl) methyl I thio) - 6- [1- (R) -hydr^yethyl - -7-lXl-l-azab0euklo l3,2 oj hept^-en^-karboxylátu
CH2SAc
Л\сн3
OH
2)
CO2PNB
Pd/O
OH
CH
0'
103
K ledem chlazenému dusíkem propláchnutému roztoku hydroxidu sodného (0,324 g, 0,008 mol) v 10 m1 vody se přidá thioacetát (1^0 дъ 0,004 mol) a směs se míchá při 0 °C v atmosféře dusíku 1 hodinu. .
Potom se pH upraví na 7,2 až 7,3 10% vodným roztokem dihydrogenofosfátu draselného a vzniklý roztok se přikape k ledem chlazenému roztoku enolfosfátu (1,45 g, 0,0025 mol) v 20 ml tetrahydrofuranu.
Směs se míchá při 0 °C jednu Iiothnu a potom se přenese do t.akové ná^tjy. K této směsi se přidá 20 ml etheru, 25 ml 0,1M fosfátového pufru (pH 7,4) a 1,4 g 10% paladia na uhlí. Směs se potom hydrogenuje při 310 kPa jednu hodinu.
Reakční směs se přefiltruje přes celit a promyje se etherem a fosfátovým pufrem pH 7,4. Vodná fáze se oddělí a zbylá rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Vzniklý vodný roztok se nanese na kolonu s reversní fází (C^g Bondapak), která se efuuje vodou a potom 10% acetonitrilem ve vodě.
Lyofilizaci příslušných frakcí se získá 0,9 g oranžové pevné látky. Ta se znovu chromatografuje použitím vody a potom 2 % acetonitrilu ve vodě jako elučním činidlem. Lyofilizaci se získá čistá sloučenina 23A (0,25 g, 57 %) jako žlutá pevná látka.
1HNMR (D^) delta: 8,55 (s, 1H), 8,53, 7,96 (ABq, J = 6,8 Hz, 2H), 4,30-3,99 (m, 2H) 4,27 (s, 5H), 3,35 (dd, R. = 2,8 Hz, J = 6,0 Hz, 1H|, 3,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H|, 2,50 (s, 3H), 1,23 (^, J = 6,3 Hz, 3H; IČ (KBr) 1 755, 1 590 cm 1; UV (fosfátový pufr, pH 7)
295 nm (ejpsilon 7 180).
E. Příprava (41^ 5R, 6S)-3- [|U,3-dimethylpyridinium-4-y1 )-methy 1] th^^ó-fl-^Hh^roxy ethyl] ^-methyl^-oxo-L-azabicyklo [3,2,0] hept-2-en-2-karboxylátu
O
Pd/C
K ledem chlazenému roztoku bicykl i.ckého ketonu (0,906 g, 0,0025 mol) v 10 ml acetonitrilu se postupně přidá difenylchlorfosfát (0,544 ml, 0,00263 mol), diisorpoyplethylanin (0,457 ml, 0,00263 mol) a 4-dimethyLaminopyridin (0,3 mg).
Po 50 minutách s· i.cakú,· s ζίιΊί studeným ethybacetátem a ptoom se promyje studenou vodou a roztokem ch ! · . > ιΌ · . '.i gai i iki fáze se vysuší (Na .SO^) a odpařením při teplotě místnosti se získá <·ιιί ! '< , i v·. ' . < srn šp i aa v.. I) í I <· pěny .
Tato pěna s>· vypni· do ) ( ) ml i.·. il. yd i o f u r.-i :· u , ochladí su na -30 °C v atmosféře dusíku či pak se ii<-a[|.í ι,.κιον.ιι : - vodm/in rozi 4.· -m ( l i. <.- . .u-i cd-jcrn t - í i pra veného z 0,3 g hydroxidu sodného ( · , . .nim· i ) - - i i > - I ii . i > mm·' i i u b! ;n i v .-dy .
104 Reakční směs se míchá při -30 °C 30 minut:, potom při 0 °C 75 minut a nakonec se přenese do tlakové nádoby obsahující 20 ml etheru, 30 ml 0,lM fosfátového pufru )pH 7,4) a 1,5 g 10% paladia na uhlí.
Po hydrogenaci při 310 kPa po dobu jedné hodiny se směs přefiltruje přes celit a vodná fáze se oddělí a zahustí ve vakuu. Vzniklý roztok se nanese na kolonu s reversní fází (C)g Bondapak), která se eluuje vodou.
Lyofilizací příslušných frakcí se získá 1,2 g žluté pevné látky. Ta se znovu chromatografuje (elucí vodou až 4% acetonitrilem ve vodě) a získá se po lyofilizaci čistá látka 23B (0,020 g, 28 %) ve formě žluté pevné látky.
1HNMR (I^O) delta: 8,53 1H) 8^^ 7,81 (AB^ J = 6,2 2H) 4,38-3,98 (n^ 4H),
4,27 (s, 3H), 3,49-3,18 (rn, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,6 Hz, 3H); IC (KBr) 1 750, 1 595 cm ; UV (fosfátový pufr, pH 7) 292 nm (epsilon 7 930).
Příklad 24 příprava (^R,6S)-3~[[(1,2-dimethylpyridinium-4-yl) -methyl] thio] -6- [1- (R) -hy^oxye^ylj -7-oxo-l-azabicyklo [3,2,o] hept-2-en-2-karboxylátu (24A) a
(4^ 5R, 6S)~3~ [[( 1,2-dimethylpyridinium-4-yl)methyl] thic^ -6- fl1(R)-hydroxymethylJ-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo '3,2,O] hept-2-en-karboxylátu (24B)
CH3
СО2СНз
A. Příprava 4-hhédoxyrnethy l^-methylpyricdinu
K suspenzi 95% lithiumaluminiumhydridu (2,4 g, 0,06 mol) přidá roztok methy1-2-methylisonikotinátu (14,0 g, 0,093 mol, P. Rumpb Bu11. Soc. Chim. Fr^ 648 (1954)) v 50 ml bezvodého v 150 ml bezvodého etheru se připraveného podle O. Efimovsky, etheru při -5 °C v atmosfěře dusíku.
Vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a potom se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po částech se přidá dalších 1,2 g (0,03 mol) lithiumaluminiumhydridu a vaří se dále jednu hodinu pod zpětným chladičem.
Reakční směs se potom ochladí na 0 °C a přidá se postupně 3,75 ml vody, 3,75 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a nakonec 11,25 ml vody.
Suspenze se pak přefiltruje a filtrační koláč se promyje etherem a pak ethylacetátem. Filtrát se odpaří a získá se temno žlutý olej, který se vyjme do acetonitrilu a potom přefiltruje přes sloupec silikagelu (eluce acetonitrilem a pak acetonem).
Získá se produkt (b7 g# 67 %) ve forme žlutého oleje. )hnmr (CDCl^) delta: 8,3^ 7,1O (ABq, J = 5 Hz, 2H), 7,17 (s, III), 5,42 (s, -OH), 4,70 (s, CH2) , 2,50 (s, CH3) .
105
B. Příprava 4-(aceeylthif)ceehyl)-2-methylpyridinu
K roztoku trifenylfosflnu (31,4 g, 0,12 mol) v 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku přf -5 OC přikape (^sojDrop^azo^artoxyHt (23^ ml, 0Д2 mol) a směs se míchá přf -5 OC jednu hodfnu.
K vzniklé suspenzi se přidá roztok 4-hydroxymethy1-2-methylpyridlnu (7,60 g, 0,062 mol) a čerstvě destilovaná thioloctová kyselina (8,60 ml, 0,12 mol) v 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu asi během 10 minut.
Reakční směs se míchá 3° mfnut přf 0 OC pak jednu hodfnu přf teplotě místnosti. Vznfklá suspenze se přefiltruje a filtrát se zahustí, čímž se získá oranžově žlutá kapalina, která se zředí etherem a přefiltruje.
Filtrát se odpaří a zbylý olej se chromatografuje (silikagel/ethylacetát-hexan 1:1) za vzniku thioacetátu (8,87 g, 79 4' ve formě žlutého oleje.
XHNMR (CDClj) delta: 8,45, 7,03 (ABq, J = 5Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 4^4 (s, CH2), 2,55 (s, CH3b 2,39 (s, CH3) ; iC (olej) 1.695 cm-1.
C. Příprava 4-inerkaptomethyl-2-methylpyridinu
K 15 ml ledem chlazeného dusíkem propláchnutého 1N roztoku hydroxidu sodného se přidá najednou --acetylthiomethyl-2-methylpyrfdin přf 0 OC se reakční sirás promyje etherem ( díkovou a extrahuje se methylenchloridem (3 (1,358 g, 0,0075 mol). Po 15 minutovém míchání x5 ml) , neutralfzuje koncentrovanou cHorovox 10 ml).
Odpařením methylenchloridového roztoku oleje, který postupně stáním zrůžoví.
se získá thiol (0,89 g, 96 %) ve formě žlutého XHNMR (CDClj) delta: 8,-3, 7,37 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 3,63 (d, J C^), 2,55 (s, CH3), 1,81 (t, J = 7,5 Hz, SH).
7,5 Hz
D. Příprava ally|-(5R, 6S)-3- [[(2-methylpyrfdfn-4-ylúmethyj thfo| -6-p-(R) -hydroxyethy 1| -7-oxo-l-azabfcyklo [3,2 , θ'] hept-2-en~2-karboxylátu
O'
106
K leden chlazenému roztoku bicyklického ketonu (0,760 g, 0,03 mol) v 8 nl acetcnitri0u se přidá postupně difenylchlorfosfát (0,653 nl, 0,00315 mol), diisopropy0ethy0aшin (0,550 ml, 0,00315 mol) a dimethylaminopyridin (0,8 g).
Sněs se míchá jednu hodinu při 0 °C a pak se ochladí na -2° °C a přidá se ^merka^o methyl-2-methylpyridin (0,620 g, 0,00446 mol) a potom diisoprcpylethyanin (0,550 nl, 0,00315 mol).
Reakční směs se ndcM 1,5 h^iny při -20 °C a poton se nechá ohřát na teplotu nutnosti. Vzniklá sněs se zředí 50 nl ethylacetátu, pronyje vodou, nasyceným roztokem hydrcgenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu amonného, vysuší síranem sodným a odpaří.
Zbylá látka se chronatografuje na ti0ikage0u (eluce ethylacetátem a pak acetcnitrί0em) za vzniku pevné látky, která se rozmělní v etheru, čímž vznikne čistý produkt (0,820 g, 73 %) ve formě bílé pevné látky.
1HNMR (CDC13) delta: 8,45, 7,09 (ABq, J = 5 Hz, 2Hb 7,15 (s, 1H),'6,25-5,80 (m, 1H), 5,60-5,20 (m, 2H), 4,82-4,68 (m, 2H), 4,55-4,05 (n, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,16-2,93) (m, 3H) ,
2,55 (s, 3НЬ 1,84 široký s, 1H), 1,32 J = 6 Hz, 3H); IČ (olej) 1 777, 1 695 ci^1.
E. Příprava (5R,6S)-3-[ [(^^dineth^pyridiniun-4~yl)nethyl| thi] -6- [1 (R) -hydroyxethyi] -
-7-oxo- | •l-azabicyklo[3,2,0] hept-2-en- | ^-karboxylátu | ||
OH v | CH, | |||
Y IQÍ | oZ | |||
I Q C02 e | CH3 |
Roztok allylesteru (0,350 g, 0,936 mnol) v 6 nl bezvodého acetonitrilu se ochladí na na -5 °C a pak se přidá methy|trifoucrmethantulfonát (Ο,ΜΙ n^ 0,983 ппю0). Po 15 ninu^ch se přidá roztok tetrakit(trifenylfcsfin)paladia (0,027 g, 2,5 mol %) a trifenylfosfin (0,027 g).
Reakční směs se míchá 5 minut a potom se přikape pyrrolidin (0,082 ml, 0,983 mmol). Ze vzniklého hnědého roztoku se pomalu začne vylučovat pevná látka. Sněs se intenzivně míchá 20 ninut při 0 °C, potom se ponato přidá 15 ш1 stodenéta (0 °C) acetonu a v míchání se pokračuje 20 minut při 0 °C.
Vzniklá suspenze se přefiltruje a zbytek se promyje studeným acetonem a vysušením ve vakuu se získá 0,345 g béžového prášku. Tato látka se vyjme do malého množství fosfátového pufru pH 7 (0,05M) a přenese se do krátké kolony s reversní fází (c^g Bondapak).
Elucí.vodou a 0yofilizací příslušných frakcí se získá 0,255 g světle žluté pevné látky. Tato látka se znovu chronatografuje jako předtím a získá se (po 0ycfilizací) čistá látka 24A (0,195 g, 60 %) ve formě světle žluté pevné látky.
1HNMR (I^O) delta: 8,85, 7,83 (ABq, J = 6,4 Hz, 2НЬ 7,87 (s, 1H), 4,32-3,95 (m, 2Η) 4,22 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,32 (dd, J. = 2,6 Hz, J2 = 6,1 Hz, 1H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,74 (s, 3^ 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H); IČ (KBr) 1 757, 1 590 cm1; UV (fosfátový puf^ pH 7,4) 296 nm (epsilon 7 746).
F. Poprava allyl-(4R-5R-6S)-3-f f(2-met.hylpyridin-4-yl)methy]] thioj -6- (l-(R)-hydroxyethyl] -4-methyl-7-cxo-0-azabicyklc [3,2 ,_o] hept-2-en-2-karboxylátu
107
Roztok alfa-diazoesteru (1,50 g, 0,00508 mol) v 12 ml ethylacetátu a hexanu (3:1) se zahřívá za mírného varu pod zpětným chladičem v - atmosféře dusíku a pak se najednou přidá 0,020 g rhodiumoktanoátu.
Asi 5 minut dochází k rychlému vývinu dusíku a po varu dalších 10 minut je reakce skončena (chromatografie na tenké vrstvě). Rozpouštědla se potom odstraní za sníženého tlaku a zbylá gumovitá látka se vyjme do 15 ml acetonitrilu.
Roztok se ochladí na -5 °C a nectá se reagovat s ^fenyktáortostátem (1,10 m1,
0,00533 mol), diisopropylethylaninen (0,927 ml, 0,00533 mol) a 4-dinethylaninopyridίnem (0,6 mg, 0,1 mol %).
Reakcní směs se míchá jednu totúnu při 0 °C a potom se oclúa^ na -2° °C a nechá se reagovat s roztokem 4-merkaptonethyl-2-nethylpyridinu (0,656 g, 0,00533 mol) v 1 ml acetonitrilu a potom s 0,927 ml (0,00533 mol) dšisopropylethylaminu.
Vzniklá směs se míchá 1,5 hodiny při -l0 °C a potom se přidá další tMo.1 (0,066 (0, 0,53 mmol) a dšisopropylethylamin (0,093 ml, 0,53 mmol). Reakční směs se nechá ohřát během jedné hodiny asi na 10 °C a potom se zředí 75 m1 stodeného ethy1acetátu, promyje Mou a roztokem ch1oridu sočného) , vysuší (síranem so^ýmb a odpaří ^epdo^ 1ázně 30 °C) .
Vzniklá gumovitá látka se chromatografuje na silikaoelu. Elucí ethylacetátem se odstraní nečistoty a následující elucí acetonitrilem se získá produkt (1,04 g, 53 %) ve formě světle žluté pěny.
1HNMR (CDC1g) deltéi: 8,43, 7,07 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 7,10 1H), 6,20-5,75 (rn, 1H),
5,51-5,29 (m, 2H), 4,81-4,69 (m, 2H), 4,29-4,03 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,35-3,05 (m, 2H),
2,53 (s, 3HÚ, 2,16 (široký s, 1H), 1,33 (cd, J = 6,3 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 7,3 Hz, 3H) ;
IČ (o1ej) 1 770, 1 705 cif1.
G. Příprava (4R,5R,6S)-3-H (1,2-dimethy1pyridinium-4-y1) metoyf' thio! -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -4-methy1-7-oxo- bazaMc^o [з ,2 , hept-2-en-2-karboxy1átu
S
108
Roztok allylesteru (0,582 g, 0,0015 mol) v 15 ml bezvodého acetonitrilu se nechá reagovat v atmosféře dusíku s metiultrOfluormetiаnsulflnátem (0,178 ml, 1,575 mmol) při -5 °O. Po 15 m^utá^ se přidá roztoJí totoaJás^rHen^tosf^pah^a (0^35 g. 2 mo1 %) a trifenulflsfόnu (0,035 g) v 1 ml methylenc^c^ ódu, načež se po 5 minutách přidá 0,131 ml (1,575 mmol) purrll0d0nu.
Vzniklá směs se míchá 20 minut při 0 °c a putom se přidá 30 m1 studenko (0 °°) acetonu. Směs se ontenнovně míchá 15 mi-n^ při 0 °c a pak se sraž.enba odf0ltruje, promj studeným acetonem a vysušením ve v^kuu se získá 0,520 g béžového prášku.
Zředěním filtrátu etherem se získá dalších 0,041 g surového produktu. Spojené pevné látky se rozpustí v malém množství fosfátového pufru pH 7,4 (0,05M) a nanese se na kolonu s reversní fází (C^g Bondapak).
Elucí vodou a potom 2% acetonitrilem a vodou se po ^o^lizaci získá sloučenina 24B (0,413 g, 76 %) ve formě žluté pevné látky.
1HNMR ((3,,0) delta: 8,55 7,76 (ABc^ J = 6?3 Hн, 2H), 7,81 (s, 1H), 4,4-3,7 (m, 2H),
4,19 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,47-3,14 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,3 Hz, 3H); IČ (KBr) 1 750, 1 595 cm-; UV (fosfátový pufr, pH 7,4) 293 nm (epsilon 7 170.
Příklad 25 Příprava (5R,65)-3-^1, ó-chmettyh^rid^um-2-^) mettytoluo] -6-( lR-^drox^t^l) -4R-metiul-7-oxo-l-azabicyklo [3,2,0] hept^-en^-karboxylátu -
A. Triflurometiansulflnátlvá sůl (1,6-d0metiulpur0d0n0um-2-ul)methulth0olu
MeOTf ether
HOI, 6N .
Δ
CH3
Roztok (6-methylpyridin-2-yl)methulti0lαeetátu (1,0 g, 5,52 mmol) v bezvodém etheru (5 ml) se nechá reagovat v atmosféře dusíku s metiultrOfluormetiansulfonátem (0,74 ml, 6,5 mmo1) a míchá se 4 ildonu při 23 °O.
Ether se oddekantuje a bílá pevná látka se prlmuзe dvakrát etherem (2 ml) a rozpustí se v atmosféře dusíku na 70 °c.a potom se zatosh za snP/enélio t)aku na Žlutý sirup. Stop^ chlorovodíkové kyseliny se odstraní destilací s vodou (2 x 10 ml).
Surová látka se čistí eirlmatlgraf0í na koloně s reversní fází (2,2 x 13,0 cm, PrepPak O-18) s vodou jako olučním rozpouštědlem. Příslušné frakce se spojí a ^o^lizaci se získá bílý prásek, 1,43 g, 85,4 %, iO (KBr) nýmax: 2 565 (SH), 1 626 (pyridinium), 1 585 (pyridinium) cm - , UV (Н^З) lambda max: 278 (eps.ilon 7 355);
109
Analýza: vypočteno pro ,N0,S2F,: C 35,64, H 3,99, N 4,62, S 21,14, nalezeno : C 35,49, H 4,05, N 4,56, S 20,99.
B. (5R,6S) 3- [( M-dimC'thylpyyidinium-2-yl) methylthiq] -6-(1R-hydroxyethy1ú-4R-rethy1-7~
-ox3-1-azabicykiQ [3,2 , O3 hcpt-2-en-2-karboxy Kát
O
1- (PhO)2PC1
2- Ne (iPr) 2
3- Thiol
4- Net(iPr)2
H2, Pd/C pufr 7,0 ether
THF
Ke studenému (5 °C) roztoku (5R,6S) ^п^ robenzyl-J^^-docxo-či-l] Rhhydroxyethy1)-4 RS-
-methhl-1-azabicyk1Q £3,2 , o] heptan-2-R-karboxylátu (1,1.1 g, 3,06 mmmo, R/S: 86/14) v Icezvo déo aceeDonirilu (90 ml) se v atrooféře dusíku během 10 minut přidá současně difenylchlorfosfát (0,68 m., 3,3 mrm 1) a dn sopropylethylamin (0,57 Oi, 3,3 mroi.
Studná (5 °C) směs se míchá jednu hodinu, ochladí se na -30 °C a běheo 15 minut se přidá současně roztok trfllurrmethansulfonátové soli (1,6-direthhlpylidiniur-22y1)reehhlthio1i (1,03 g, 3,4 mmol) v bezvodéo acetorinirili (2 ml) a dlisopropylethylamin (0,59 o., 3,4 orroi.
Vzzňklá směs se míchá 0,5 ho<diny při “30 °C zahřeje se až к 0 °C a po zředili studenou vodou (35 ol) se míchá jednu hodinu. Vzniklá emulze se naleje na vršek kolony s reversní fází (PrepPak C-18, 2,5 x 18 cm) a pak se provede eluce smE^í 25 až 50 % άοείου-ηΐ! ve vodě.
LyyUflinací příslušných frakcí se získá lepkavá žlutá pevná látka, 1,69 g, která se rozpustí ve vlhkém tetarhydrofuranu (40 rl). K vzniklému roztoku se přidá ether (70 rl), pufr z dihydrogenfosfátu draselného a hydroxidu sodného (pH 7,0, 0,2 M, 50 ml) a 10% pal-adium na uhH (1,69 g) a vzniklá směs se hydrogenuje 2 hodiny při 290 kpa a 23 °C a potoo se přefiltruje přes Cdit.
Dvě fáze se ί^άεΐ^ a vodná fáze se pomyje etterer (2 x 20 ml) a zahnuU se př^L 233 CC ve vysokém vakuu na 15 ml a nanese se na vršek kolony s reversní fází (PrepPak C-18).
Elucí srOsí 4% acetonntrili ve vodě se po liofilizaci příslušných frakcí získá 0,23 g titulní sloučeniny smíšené s difenylfosfáeer drasenno-uddnýr (24 % v roo).
DDlším čištěním na koloně s reversní fází (2,5 x 14 cm, PrepPak C-18) vodou (400 ml) a soi^^ 10% a^c^ť^i^r^ni^^rili ve vodě (200 ml) jako elučním člnideer se po pří slušných frakcí získá žlutý prášek, 0,17 g, 15,3 %, IČ (KBr) nýmax.: 1 750 (C = O beta--1aktar) , 1 625 Pyndiniur) , 1 600 (C = O ^^oxyl.áU cm *;
1HNMR (D~O) delta: 1,1ě J = 7,2 Hz, CH, na C^-4 , 1,24 J = 6,4 Hz, CIPCHOHb 2,80
Z ú 3 (s, CH, na C-6 pyridinia), 4,18 (CH, na N pyyidinia), 4,41 (střed AB kvartetu, CH^S), 7,5-8,4 (vodíky na pyiidinii); UV (pufr 0,05M, pH 7,0) lambda χ: 278 (epsilon 11 504);
D 3 -256,4° (c 0,22, H2O) , taij/2 = 20,8 h měřeno př1 37 3C v pifru )pH 7,4) pr. konceetzrac 103SM.
110
P ϊ íkl a d 26
Příprava (5R,6S) 3- [(1,6-dimethylpyridinium-2-yl·) methyl thičj --6-(lR-hydroxyethyl) -7-oxo-l-azahicyklo [3,2,0] hept-2-en-2-karboxylátu
CH3
A. Tri!luormctHéinsullonatová a (Hfenylíosfátová sůl (5R,6S) ^útrobenz^-b Q1,6-dimotkyl . pyri . dinium-2-yl) mmthyl Hno] -6 - (iR-hydroxyethyl) - 7-oxo- R-azabicyklo [3,2 , θ| hept-2-en-2-karboxy látu
MeOTf —-7 ether
1- NaOH . /
ΚΗΏΓΟ4
CH3
OH | 1- | (PhO)2POCI | |
CH3 |~ | 2- | Nee(iPr)2 | |
1 >=o | / | ||
3- | hУiel | ||
ČOOpNB | 4- | Nee(iPr)2 |
coopNe
K studenému (5 °C) rozteku (5R, 6S) p-ni.trobenzyl~6- (lR-hydroxyyehyyů-3,7-dioxo-l -azabicyklo 3,2,0 heptan-2R-karboxylátu (2,14 g, 6,14 mmol) v bezvodém acetoeiirill (18 ml) se v atmo{^(éře dusíku přidá difenylchlorfosfát (1,37 Oi, 6,6 mmOl , diisopropyleUhyl amin (1,15 ml, 6,6 omoOl , dilsopropylethylanin (1,15 ml, 6,6 mmO) takovou ry^^d(^eS:L, že se teplota udržuje při 5 °C (7 až 10 minut) a ^di-methy Hminopyyicun (6 mg, 0,05 mnm^.
Směs se míchá 1,5 hodiny při 5 °C a použžje se taková, jaká je. Pro další' postup se tato směs nazývá jako roztok A'. Roztok (6-netУylpyridin-2-y1)neehyllhieacetátl (1,23 g, 6,8 mnol) v bezvodém etheru (10 ml) se v atmoféře dusíku nechá reagovat s mehyMr:^ifluormeehansulfonátmii (0,85> п( 7,5 nunml) a oíchá se 1,5 laodiny při 23 °C.
Ether se oddekantuje a bílý prášek se promyje dvakrát etherem (2 x 10 ml) a rezpul;tí ve vodě (20 nl) . Vvniklý vodný roztok, se ocřiladí na 0 °C v ahnoeféře prosté kyslíku a nechá se reagovat s hydroxidem sodným (4N, 3,4 ml, 13,6 nnnol.
Směs se níciaá jednu ^dinu při 2 °C a potom se přidánín d.il^drogenfosfátu draselného uprav1 pH na 7,6 Tato směs je pro dalš1 postup označovdna jako roz^ B. Studený (5 °C) roztok A se nechá 0,5 hodiny reagovat s roztokem B, přičemž se přikapávánío 4N roztoku
111 hydroxidu sodného udržuje pH mezi 7,25 a 7,35. Směs se míchá 0,5 hodiny a naleje se na vršek kolony s reversní fází (4,0 x 18 cm, Prep-Pak C-18). Kolona se eluuje směsí 25 až 50 % acetonitrilu ve vodě.
Lyofilizací příslušných frakcí se získá titulní sloučenina ve ), 80%; IČ (KBr) ný : 3 700-3 -1 T (pyridinium), cm ; HNMR (DMSO, formě žlutého prášku
000 (OH), 1 772 (C = O d-6) delta: 1,15 (d,
2,82 g (51% (PhO)2PO2, 49%, CF3SO3 ester), 1 625 (pyridinium), 1 590
J = 6,2 Hz, CH3CHOH), 2,84 (s, CH3 na C-6 pyridinia), 4,16 (s, CH3 na N pyridinia), 4,79 (s, SCH2), 6,6-7,5 (PhO)2PO2 , 7,5-8,7 (vodíky na pyridiniu a vodíky pNB esteru).
B. (5R,6S) 3- [] 1,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthioj -6-(1R-hydroxyethy1)-7-oxo-l-azabicyklo [з , 2 , Ó] hept-2-en-2-karboxylát
CF^SO^ ~J (PhO) 2PO2
COOpNB
H2, Pd/C pufr
К roztoku trifluormethansulfonátové a difenylfosfátové soli (49:51) (5R,6S) p-nitrobenzyl-3- (1,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthio -6-(IR)-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo P , 2 , (JJ hept-2-en-2-karboxy látu, (0,87 g, 1,27 mmol) ve vlhkém tetrahydrof uranu (50 ml) se přidá ether (50 mo), pufr z dihydrogenofosfátu draselného a hydroxidu sodného (0,lM, 40 ml, pH 7,0) a 10% paladium na uhlí (0,87 g).
Směs se hydrogenuje 2 hodiny při 23 °C za tlaku 248 kPa a přefiltruje se přes Celit.
Dvě fáze se oddělí a vodná fáze se promyje etherem (2 x 15 ml), zahustí ve vysokém vakuu na 30 ml a naleje na vršek kolony s veresní fází (PrepPak C-18, 2,2 x 13 cm).
Eluce kolony se provede vodou. Příslušné frakce se spojí alyofilizací se získá žlutý prášek, 0,179 g, 40%; IČ (KBr) nýRiax: 1 755 (C = 0 beta-laktam), 1 628 (pyridinium), 1 590 C = O karboxylát) cm“1; 1HMR (D20) delta: 1,25 (d, J = 6,4 Hz, CH-^CHOH) , 2,82 (s, CH3 na na C-6 pyridinia), 3,12 ('dd', J = 9,2 Hz, J = 2,9 Hz, H-4), 3,39 (dd, J = 6,0 Hz, J = 2,8 Hz H-6), 3,7-4,4 (CH3CHOH, H-5, CH3 na N pyridinia), 4,48 (s, CH2S), 7,6-8,4 (vodíky na pyridiniu); UV (НЭО) lambda . 279 (epsilon 9 628) s inflexem při 296 ; í-3 55,0 °C (c 0,63,
H2O); tau3/2 = 12,5 h měřeno při 37 °C v pufru pH 7,4 pro koncentraci 10 M.
Příklad 27
Příprava 3- {~2- (N-methylpyridinium) methanthiol -6alfa-[l(R) -hydroxyethyl] -4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-cn-2-karboxylátu
112
NB
A. p-nltrobenzyl-2-diazo-3-oxo-n-valerát (4)
Roztok 50 g (0,35M) ethyl-3-oxo-n-valerátu a 54 g (°,35M) p-nitrobenzylalkoholu v 400 ml toluenu se zahřívá na 130-140 18 hodin bez zpětného chladfce. Odpařením rozpoustěd^ se získá žlutá krystalická látka, která se překrystaluje z etheru a pentanu za vzniku 75 g (86 % výtěžek) ^nkroloenzybl-oxo-n-vatototu (3), t.t. 33 až 34 OC.
IČ (KBr) gama 1 740 a 1 705 crn-1; NMR (CDClj) delta: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hzb 2,65 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,60 (2H, s), 5,28 (2H, s), 7,45 (2H, d, J = 9,5 Hz) a 8,18 (2H, d, J = 9,5 Hz).
K roztoku 55,5 g (°,22M) sloučenfny 3 v 500 ml acetoiňtrHu se přf 0 OC přfdá 45 g (0,44м) TEA a potom 50 g (°,22M) p-karboxyl^nzensuflonylazidu. Ledová lázeň se odfiltruje, promyje acetonitrllem a filtrát se zahustí asi na 100 ml objemu a potom se zředí 800 ml ethylacetátu.
Organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší (MijSO^. Odpařením rozpouštědla se získá 55 g (90% výtěžek) slouěenlny 4 ve formě světle zlutých krysta]_ů, t.t. 96 až 97 OC.
IČ (KBr) garna 2 120 a 1 710 cm'1. NMR (CDClj) delta 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hzb 2,85 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,40 (2H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,0 Hz) a 8,15 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Β. 1-p~nltrobenzyloxykarbonyl-l-dlazo-2-terc.butyl-dimethylsilyloxy-2-buten (5) K ocHazenému (0 OC) roztoku 54 g (0,2M) sloučenfny A v 400 ml methylenchlorldu se přidá 41,4 g (°,4M) TEA a potom 56 g (°,21M) terc.-butyldlmethylsilylchloridu v 30 ml methylenchloridu, a to během 40 minut.
Roztok se míchá 120 minut a potom se promyje ledovou vodou. Methylenchlorid se vysuší (MgSO^) , přefiltruje a odpařením ve vakuu se získá 68 g (89% výtěžek) sloučeniny jj, ve formě žluté pevné látky, t.t. 54 až 55 lC (KBr) gama 2 080 a 1 695 cm 1
NMR sloučeniny 5. ukazuje, že sloučenina ,5 se získá jako směs E/Z v oleffnfcké poloze·
113 v poměru 9:1, NMR (CDC13 převážného isomeru): delta 0,15 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,58 (3H, d, J = 7,0 Hz), 5,15 (2H, s), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz) a 8,0 (2H, d, J = 9,0 Hz).
I OSi +
(
OSi 4*
CO2pNB
C. 4beta-l-methyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2-oxo-propyl)-3alfa-fl-(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl|-azetidin-2-on
К suspenzi 12,5 g (O,1M) bezvodého chloridu zinečnatého v 700 ml methylenchloridu se přidá 60,4 g ú0,21M) sloučeniny 6^ míchá se 15 minut při 23 °C a potom se ochladí na 0 °C. К reakční směsi se během 90 minut přikape roztok 106 g (0,27M) sloučeniny 5· v 200 ml methylenchloridu a potom se míchá 120 minut bez chladicí lázně.
Reakční směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4 x 150 ml), vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá tmavý olej, který se čistí na koloně silikagelu.
Elucí kolony směsí ethylacetátu a methylenchloridu (1:9) se získá 51,5 g (54 %) sloučeniny 2 ve formě bílé krystalické látky, t.t. 112 až 114 °C. IČ (KBr) gama 2 130, 1 760 a 1 720 cm1.
NMR při 360 MHz sloučeniny Ί_ ukazuje, že sloučenina Ί_ je směsí methylisomerů v poloze 1 v poměru 2:1. NMR (CDC13) delta: 0,3-0,6 (6H, 2s), 0,82 (9H, 2s), 1,05-1,15 (6H, m), 2,68 (0,66 H, q, J = 6,6 a 2,0 Hz), 2,88 (0,34, q, J = 6,6 a 2,0 Hz), 3,57 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,09 (1H, m) , 5,17 (2H) , 5,84 (0,66 H, s) , 5,95 (0,34H, s) , 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz) a 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).
OH b
CH3
NH ó
7>
CO2pNB
114
D. 4beta-(l“methyl-3-diazo-3-p“nitrobenzyloxykarbonyl-2-oxo-propyl)-3alfa-[1. (R)-hydroxyethyl] pazetidin-2pon (8)
K roztoku 30 g (59,5 ramml) sl^očneniny 7 v 400 m1 tthiani^ílu se při 23 °C přidá 150 ml
1N kyseliny chlorovodíkové a míchá se 18 hodin. Reakční směs se zahustí na objem asi 200 ml a extrahuje se ethylacetátem (3 x 200 ml).
Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou, vodným roztokem hydrogeenUllčitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Odpařením rozpouUtědla vysušeného síranem horečnatý se získá 22,3 g (96 %) sloučeniny 2 ve formě bílé krystalické látky, t.t. 147 až 148 °C.
IC (KBr) gama 3 400, 2 135 a 1 750 cm1 NMR při 360 MHz sloučeniny ji ukazuje, že sloučenina 8. se získá ve formě smmsi v poloze 4 methylu v poměru 2:1. NMR (CMSO-d) delta: 1,07-1,10 (6H, m), 2,75 (0,66 H, q, J = 6,6 a 2,0 Hz), 2,85 (0,34 H, J = 6,6 a 2,0 Hz), 3,55-3,90 (3H, m), 5,25 (2H, s), 7,70 (2H, d. J = 9,0 Hz, 8,05 (0,66 H, s), 8,10 (0,34 H, s) a 8,27 (2H, d, J = 9,0 Hz).
ČO^pNB
E. ppyitrobeyzylp6alflp [1- (R) phydrpoyethyl)]p4pууthylp3,7pdIroo-lpazabIcyklP [3,2, (Tj heptan-2-karboxylát (9)
Roztok 14,0 g (35,86 imnml) sloučeniny ji a 70 mg rhodiím (11) oktanátu v ethylacetátu se zahřívá 20 minut k varu pod zpětným chladičem v atmooféře dusíku. Směs se odpaří ve vakuu a získá se sloučenina 2 ve formě pěny.
IC (CHCCj) gama 3 400 a 1 750 cm-1. NMR při 360 MHz slou^n^y 2 ukazuje, Že sloučenina 2 se získá ve formě smí-ísi v poloze 4pmmthylu v poměru 2:1. Pro stanovení konfigurace 4-methylu se pouuije nukleární OvvrhauserUv efekt.
Jestliže sé ozáří H5 isomeru, kterého je více, dojde k přibližně 7% zvýšení signálu pro 4-methyl protony, což ukazuje na cis konfiguraci a 4-methylu. Naopak, ozzář-li se Η,, isomeru, kterého je méně, nedojde k žádnému zvýšení signálu pro 4-methyl, což ukazuje na trans konfiguraci a 4pууthylu pro isomer, kterého je méně.
NMR (CDCCj isomeru, kterého je více dylta: 1,24 (3H, d, J = 7,35 O, 1,40 (3H, d, J = 6,3 O, 2,40 (1H, m, 3,24 (1H, q, J = 6,6 a 7,2 Hz), 3,67 (1H, q, J = 8,0 a 2,2 O, 4,18 (1H, m, 4,82 (1H, s), 5,24 (1H, d, J = 6,3Hz), 6,18 (1H, d, J = 6,3), 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz) a 8,22 (1H, d, J = 8,5 Hz).
NMR (CCCl-j) isomeru, kterého je méně delta: 1,0 (3H, d, J = 7m35 Hzb 1,40 (3H, d,
J = 6,3 Hzb 2,83 (1H, m, 3,25 (1H, q, J = 6,6 a 1,50 Hz}, 4,14 (1H, q, J = 7,36 a 1,50 HaO, 4,67 (1H, s), 5,24 (1H, d, J = 6,3 Hzb 6,18 (1H, d, J = 6,3 Hz) a 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz) a 8,22 (1H, d, J = 8,5 Hz>. .
115
ČO2pNB
F. p-notrlbenнyl-3-difenoxyfosfinyl-6alfa-£l-(R) -h^rox^th^J^beta-meth^^-oxo-lazabicykll (3,2,0)hept-2-en-2-karboxylát (10) K ^hzenému . (0 °O) roztok 20,0 g (55,2 nunol) tetomez^roduHu Э_ v 150 m1 aceton^hlu se přidá 7,18 g (55 mmo)) dOisoprlpylethylαminu a potom 14,85 g (55 mmol) difenylchllrfosfonátu v 20 ml acetonitrilu během 5 minut.
Vzn^^ se míchá 6° idnut při 0 θ0, potom se zředí 60° m1 ethylαcetátu, promne ledem ochlazenou 10% kyselinou fosforečnou a roztokem chloridu sodného. Směs se vysuší síranem holečnatým a odpařením se získá surový olej, který se čistí na koloně kysličníku křemičitého.
Elucí kolony 10% ethylacetátem v metiuleneiloridu se získá 3,7 g (11,5 %) fosfonátu 10 ve formě bílé pěny. IČ (CHOlg) gama 2 400, 1 790 a 1 720 cm1.
NMR (CDC-j) delta: 1,20 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,35 (1H, 1,
J = 6,7 a 2,0 Hz), 3,50 (1H, mú, 4,2-4,25 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,37 (1H, d,
J = 10,5 Hz), 7,1-7,4 (10H, m), 7,56 (1H, d, J = 9,0 Hz) a 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz).
Pro stanovení konfigurace 4-methylu sloučeniny 10 se použije nukleární Overhauserův efekt. Jestliže se ozáří R - , nedojde k žádnému vzrůstu signálu pro 4-methyl-což ukazuje na trans konfiguraci -$ a 4-metiylu.
CO^jNB
116
G. p-nitrobenzyl-3-[pyridin-2-yl-methanthio] -6alfa-Ll-(R)-hydroxyethyl] -4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [3,2, Oj-hept-2-en-2-karboxylát (11)
К ochlazenému )-15 °C) roztoku 1,2 g (2 mmol) fosfonátu 10 v 10 ml acetonitrilu se přidá 390 mg (3 mmol) diisopropylethylaminu a potom 370 mg (3 mmol) 2-merkaptomethylpyridinu v atmosféře dusíku.
Reakční směs se míchá 60 minut při -15 °C a potom dalších 60 minut při 0 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje ledovou vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší (MgSO4).
Odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá žlutý olej, který se čistí na koloně kysličníku křemičitého. Elucí kolony 20% ethylacetátem v methylenchloridu se získá 375 mg (40% výtěžek) sloučeniny 11 ve formě bílé amorfní pěny.
IC (KBr) gama 3 400, 1 775 a 1 710 cm“1. NMR (CDC13) delta: 2,14 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,19 (3H, d, J = 6,7 Hz), 4,14 (1H, q, J = 6,2 a 2,0 Hz), 3,40 (1H, m), 4,0 (1H, d, J = = 7,6 Hz), 4,18 (1H, q, J = 6,7 Hz) a 2,0 Hz), 4,25 (1H, m), 5,25 (1H, d, j = 11,3 Hz), 5,40 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,15-8,2 (4H, m).
OH CH3
H. 3-[2-(N-methylpyridiniium)methanthio] -6alfa- [1- (R) -hydroxyethyl] -4-beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [3,2, O] hept-2-en-2-karboxylát (12)
К roztoku 1,0 g (2 mmol) sloučeniny 11 v 10 ml methylenchloridu se přidá 450 mg (3,3 mmol) methyltrifluormethansulfonátu a míchá se 90 minut při 23 °C. Odpařením methylenchloridu ve vakuu se získá kvarternizovaný pyridin jako pěna, který se hydrogenuje ihned bez dalšího čištění.
Surová pyridiniová sůl se rozpustí v pufru TMF-ether pH 7 (1 _ 1 _ 1, 100 ml každého), načež se přidá 600 mg 10% paladia na uhlí. Směs se hydrogenuje 45 minut při 241 kPa na třepačce. Směs se přefiltruje přes celit a katalyzátor se promyje vodou (2x 10 ml).
Spojený filtrát a promývací roztoky se extrahují etherem (2 x 100 ml) a lyofilizací se získá žlutý prášek, který se čistí na C^g Bondapak koloně s reversní fází (10 g), eluuje se 5% acetonitrilem ve vodě za tlaku 55 kPa.
Každá 15ml frakce se podrobí vysokotlaké kapalinové chromatografií a frakce s ultrafialovou absorpcí při lambdamax 300 nm se spojí a lyofilizací se získá 50 g (11% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého prášku.
117
Μ. “1 IČ (KBr) gama 3 400, 1 “750 a 1 590 cm . ^mbda^ (H2O) 292 nm (eps^on 7 081) .
NMR (D20) delta: 1.13 (3H d, J = 6,5 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,18 (1H, m), 3,45 (1H q, J = 6,0 a 2,1 Hz), 4,0-4,4 (4H, m), 4,65 (3H, s), 7,79 (2H, m)
8,30 (1H, m) a 8,60 (1H,
m)
říl
Poprava 3- £2- (l,4-dimethylpyridinium methanthwj^alfa- [1 (R) -hydroxyethylj-4beta-methy1-7-oxo-l-azabicylo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu
2) CFjSOjCHj
3) Pd/H2
3- (2- (^^d^et^lp^r^čHr^umúmethanthio] -6alfa- [l- (R) -hydroxyethyl]-4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-karboxylát (13)
Tato sloučenina se získá ve formě žlutého prášku'v 17% výtěžku ze sloučeniny stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 27. IČ gama 3 400, 1 755 a 1 600 cm П
Ю
UV
UV lambdamax (^0) 300 nm (epsilon 7 600) .
NMR (I^O) delta 1,20 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,60 (3H, d, J = =-6,7 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,60 (3H, s,) 3,4-3,5 (2H, m), 4,2-4,4 (4H, m), 4,52 (3H, s), 7,82 (1H, t, J = 6,5 a 4,2 Hz), 8,32 (1H, d, J = 6,5 Hz) a 8,60 (1H, d, J = 4,2 Hz).
Příklad | 29 |
Pří.prava | 3- [4- (l-methylpyr^^wmmetihantihiq] -6alfa- [1— (R) ^ydrox^tihylj -4beta-methyl-7- |
-oxo-l-azabicyklo (3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu
U HS
2) CF3SO3CH3
3) Pd/H2
118
3- (4-(1-methylpyridiniummethanthioJ6alfa- [1-(R)-hydroxyethyl]-4beta-methyl-7-oxo-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu (14)
Tato sloučenina se získá ve formě žlutého prášku v 15% výtěžku ze sloučeniny 10 stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 27.
IČ (KBr) gama 3 410, 1 750 a 1 650 cm1. UV lambdamax (H2O) 293 nm (epsilon 7 295).
NMR (D2O) delta: 1,15 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,20 (1H, m), 3,45 (1H, q, J = 6,0 a 2,0 Hz), 4,11 (1H, q, J = 8,0 a 2,0 Hz), 4,20 (1H, m) a 4,35 (3H, s),
7,95 (2H, d, J = 5,2 Hz) a 8,72 (2H, d, J = 5,2 Hz).
Příklad 30
Příprava 3-[з-(1-methylpyridiniumúmethanthiq] -6alfa Q-(R)-hydroxyethyí] -4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu
«'-Q
2) CF3SO3CH3 --------->
3) Pd/H2
3- (з— (1-methylpyridinium) methanthioj -6alfa- fl- ( R) -hydroxyethyí] -4abeta-methy1-7-oxo-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylát (15)
Tato sloučenina se získá ve formě žlutého prášku v 27% výtěžku ze sloučeniny £0 stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 27.
IČ (KBr) gama 3 420, 1 750 a 1 610 cm UV lambdamax (H2O) 295 nm (epsilon 8 750). NMR (D2O) delta: 1,10 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,27 (1H, m), 1,43 (1H, q, J = 6,2 a 1,8 Hz), 4,1-4,35 (4H, m) , 4,39 (3H, s), 8,0 (1H, tj, J = 8,5 a 6,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,2 Hz) a 8,82 (1H, s).
119
Annlýza: | vypočteno pro C17H,, θΝ^δ. 2 1/2 H20: C 51,90, H 6,36, N 7,12; nalezeno : C 51,92, H 5,71, N 6,88· |
Příklad | 31 |
Příprava
3- [3- (1, ř^'dimět^y)LppridHiimúm}L!^?a^^^h.Ío] -6alfa- [1- (R) -hydroxyethyl] -4beta-methyl-7--oxo~l -azabicyklo (3,2,0) hept-2-en--2-karboxyl.átu
</.
2) СТзБОзСН3
3) Pd/H2
''í
3 ··· [з~ (] , 2-dimtthypyrri^rdumúnitthariyhi^ -6alfa-[ 1- (R) ^yHrozyethylj ·Ibetamie thyl-7-ooo -1 -a2sbicyklo (3,2 , 0)Уерк-2 -on- Ž-karboo^ylá L (16)
Tato sloučenina st získá ve formě žlutého prášku v 14¾ výtěžku ze sloučeniny -1Q btojuýu způsobem, jak je 'popsáno v příkladu 27,
Tč (КВг) gama 3 41°, 1 750 NMR (b2O) delta: 1,25 (311, d, J (1H, m), 3,50
J = 8,5 a 6,3 (1H, q, J = 6,-2 a
H· , 8,40 (1H, d, a 1 600 cm 3 UV lambddd ma.
= 6,5 H), 1,30 (3H, d, J 1,8 Hz). 4,2-4,4 (4H, m),
J = 8,5 Hz) a 8,72 (1H, d v (’H 20) 296 nm (epsilon 8 500) .
= 6,5 Hz), 2,95 (3H, s), 3,40
4,35 (3H, s), 7,82 (1H, t, , J = 6,3 Hz)·
Příklad
Příprava [3- (2 ? ^•drniiet.bu/i-· L ,2,- l-t.LiazolÁum) -mithanthl-oj --6alfa-[l- (R) '-hyílroxyethyl] -4beta· -m^ithyL^-· 7-oxc·· 1 - -azabicyklo ·' 3 , 2,0) hcpt- 2-- tn-2 - karboxylátu
Pl/ll?
120
[3-(2,4-dimethyl-l, 2,4-triazolium)methanthio] -6alfa- [1(R)-hydroxyethy 1J -4beta-methyl-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylát (17)
Tato sloučenina se získá ve formě žlutého prášku v 9% výtěžku ze sloučeniny 10 stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 27.
IČ (KBr) gama 3 420, 1 756 a 1 605 cm UV lambdamax (H2O) 291 nm (epsilon 7 850),
NMR (D2O) delta: 1,15 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,35 (1H, m), 3,48 (1H, (1H, q, J = 6,0 a 1,8 Hz), 3,90 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,2-4,4 (4H, m), 8,80 (1H, s).
Příklad 33
Příprava 3 - {2 - (1,3-dimethylimidazolim)methanthioj-6alfa- [1- (R)-hydroxyethy 1J -4beta
-methyl-7-oxo-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu ?H3
OH | 1) 2) | hs^< J N CF3SO3CH3 | |
0^ | 1 | ||
CO2pNB IQ | 3) | Pd/H 2 |
3-{2-(1,3-dimethy1imidazo1iummethanthió]-6alfa-[1-(R)-hydroxyethy1J-4beta-methy1-7-oxo-1-azabicyklo(3,2,0)-hept-2-en-2-karboxylát (18)
Tato sloučenina se získá ve formě žlutého prášku v 32% výtěžku ze sloučeniny £0 stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 27.
IČ (KBr) gama 3 400, 1 758 a 1 600 cm UV lambda^^ (H2O) 294 nm (epsilon 7 194).
NMR (D2O) delta: 1,10 (311, d, J = 6,3 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,30 (1H, m) , 3 42 (IH, 1, J = 6,0 a 2,2 Hz), 3,85 (6H, s), 4,2-4,6 (4H, m) a 7,40 (2H, s).
121
Příklad 34
Obecnými postupy podle z meziproduktu vzorce příkladů 1 až se připraví následující karbapenemové produkty co2pnb
Příklad
č. A
34a -0H234b -CH2CH234c “CH2
4d -ch2;
ch3 \e
34e -CH2CH2-
34f
-ch2-
122 pokračování
Příklad
č.
tabulky
34g CH2“
CH3
34h “CH2“
34i CH2“
CH3
34j
-CH2-
34k
-CH2-
341
4m
-CH 2“
34n
CH3
34o
(směs 3 možných isomerů)
CH3
123 pokračování tabulky
Příklad
č. A
34p —N и Θ SxM-CH3
34q “CH2-
34r
K
34s CH2“
I®
Y N—N
I
CH3
34t
-ch2-
Příklad 35
Obecnými postupy podle příkladů 1 až 33 se připraví následující karbapenemové produkty z meziproduktu vzorce
Příklad č.
35a
-C^CH235b
-ch2ch2124
35c | -cV |
35d | -c 2- |
35e | -CV |
^°n®CH2CH2CH3
CH3® c’4~lch’
35f | -CH2- | -/] ©N-3 |
1 CH3 | ||
3 5g | ?H3 -CH- | O-cj |
35h | CV | X-) CH3 Z |
35i | -CH2- | ,Sraěs 3 možných isomerů) CH3 |
35j
—N
II Θ s'n-ch3
125
pokračování tabulky
Příklad
č.A
35k~CH2351~
1 A ch2-coo
35m
-ch2-
35n -CH2СНз
N-N-CH, -4 II ©p
CH3
Příklad 36
Jestliže se ketomeziprodukt nahradí za ekvimolární množství odpovídajícího 1-alfa-rnethy1 meziproduktu, získá se výše uvedený karbapenemový produkt.
Claims (7)
1 8 2 '
1) nechá reagovat meziprodukt obecn^o vzorce Ы1, kde R , R a R · mají význam uvedený v bodě 1 a R15 je atom vodíku v inertním organickém rozpouštědle s reakčním činidlem schopným zavést běžnou odstupující skupinu L do polohy 2 meziproduktu obecného vzorce III za vzniku neziproduktu obecn^o vzorce IV, kde R\ r8 a r2 nají význam uvedený v bode 1 a r18 je atom vodíku, a L je běžná odstupující skupina,
1 8 2 *
1) nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce III (III) kde
R1, r8 a R1^ mají význam uvedený výše a
1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry a připojený к A přes atom uhlíku v kruhu a mající atom dusíku vkruhu, tkerý je kvarternizovaný skupinou R a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se
1. Způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I kde g
R je atom vodíku a
R1 je vybrané ze skupiny zahrnující atom vod^u, subs^^ovaný nebo nesubstitoovaný alkyl, alkenyl a alkinyl s až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl,
126 arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylová část je fenyl a alifatická část má až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono-, di- nebo polycyklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylové části připojené к uvedeným heterocyklickým Částem mají 1 až 6 atomů uhlíku, kde substituentem nebo substituenty výše jmenovaných zbytků jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaný aminoskuplnou, atomem halogenu, hydroxylem nebo karboxylem, atom halogenu
-0R
II 3 4 -OCNR R
O
Ί 3 4 -CNRJR
2' případně se nahradí anion X' za jiný anion a případně se odstraní skupina R chránící karboxyl za vzniku požadované nechráněné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky vhodných solí.
2) dále se nechá meziprodukt obecného vzorce IV reagovat v inertním organickém rozpou- štědle a v přítomnosti base s merkaptanem obecného vzorce uvedeného v bodě 1 za vzniku 18 2' meziproduktu obecného vzorce II, kde R , R , A, R , a R15 má význam uvedený v tomto bodě,
2' se nahradí anion X za jiný anion a případně se odstraní skupina Rl karboxyl za vzniku požadované nechráněné sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejích farma ceuticky vhodných solí.
2) dále se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce IV, kde R1, R8, L a R mají význam uvedený v bodě 1 a R 2 8 je aton vodíku v inertnín organtokém rozpouštědle a v pMtdnnosti base s nerkaptanem obecného vzorce uvedeného v bodě 1 za vzniku meziproduktu obecného vzorce II, kde r2, r8, A, R2 a Z' mají význam uvedený v bodě 1, a oR28 je atom vodíku,
2. Zpúsob výroby karbapenenových derivátů obecnéto vzorce I podle bodu kde R2, R 2 , r8, r . a A nají význam uvedený v bodě 1 a R28 je atom vod^u, vyznačený tím, že se
2 ' se odstraní skupina R chránící karboxyl, za vzniku požadované nechráněné sloučeniny vzorce I nebo jejích farmaceuticky vhodných scOí.
2) meziprodukt obecného vzorce IV se nechá reagovat v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti base s merkaptanem obecného vzorce kde A má význam uvedený výše a reprezentuje substituovaný nebo nesubstituovaný mono-, Ы- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující alespoň jeden dusíkový atom v kruhu a celkově 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry a obsahující kvarternizovatelný atom dusíku v kruhu, připojený na A přes atom uhlíku za vzniku meziproduktu obecného vzorce II kde mají význam uvedený výše,
2,
R ' je běžná snadno odštěpitelná skupina chránící karboxýl, vybraná ze skupiny zahrnující benzhydryl, allyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmethyl, benzyl, trichlorethyl, trialkylsilyl, kde alkyly mají 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl, p-methoxybenzyl, acetonyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl, methoxymethyl a s výhodou p-nitrobenzyl, v inertním organickém rozpouštědle s reakčním činidlem schopným zavést běžnou odstupující skupinu L do polohy 2 meziproduktu obecného vzorce III za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV
130 (IV^) kde
R1, R8, R15 a R2 mají význam uvedený výše a L je běžná odstupujHcH skuptoa,
3) meziprodukt obecného vzorce II se nechá reagovat v inertním organickém s alkylačním činidlem obecného vzorce R$ - X'f kde а X' mají význam uvedený 18 2' za vzniku meziproduktu obecného vzorce kde R , R , A, R , f \ c 15 . X а X mají význam uvedený v bodě 1 a R má význam uvedený v tomto bodě a rozpouštědle v bodě 1
3. Způsob výroby karbapenenových derivátů obecného vzorce I, podle bodu 1, kde R·, R2, R8 a R8 a A nají význam uvedený v bodě A a r32 je substituovaný a netubttitucvaný alkyl, alkenyl a alkinyl s až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cyкOcalкylalкyl, alkylcykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v cyk0calkylovéш kruhu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, tpirccyklcalkyO s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylovou částí je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyk0y0 je mono-, di- nebo po^c^lický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatony ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, a alkylové části připojené k těmto heterocyklickým částem, mají 1 až 6 . atomů uhlíku, kde substituent nebo substituenty výše uvedených zbytků jsou vybrané ze skupiny zahrnující aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskuinu, hydroxyl, alkoxyl, merkaptoskupinu, alkyOthicskupinu, fenylthictкupinu, sulfamoy!, amidinctkupinu, guanidinoskupinu, nitrctkupinu, atomu chloru, bromu, fluoru, kyanoskupinu a karboxyl a kde alkylové části ve výše uvedených substituentech mají 1 až 6 atomů uhlíku, .
vyznačený tím, že se
18 2' / z . 1) nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce III, kde R , R a R nají význam uvedený v bodě 1 a R1 má význam uvedený v tomto bodě v inertním organickém rozpouštědle s reakčnín činidlem schopným zavést běžnou odstupující skupinu L do polohy 2 neziproudktu obecného vzorce IV, kde R3, R8 a r2 mají význam uvedený v bodě 1 a · R28 má význam uvedený v -tomto b^ě,
132
3) meziprodukt obecného vzorce II se nechá reagovat v inertnín organickém s alkylačn^ činid^m obecného vzorce R8, X', kde r8 a X' mají význam uvedený 18 2 za vzniku neziproduktu obecného vzorce I', kde R , R , A, R2 a R15 je případně rozpouštědle, v bodě 1 chránící aton vodíku a
3) tento mezipzrocdulk-t obecného vzorce II se nechá, reagovat v inertním organickém .rozpouštědle s alkylačním činidlem obecného vzorce
- X' kde c _ I
R má význam definovaný výše a X' je běžná odstupující skupina, tak, že se skupinou R kvarternizuje atom dusíku v kruhu substituentu v meziproduktu obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I xO
ď)
131 mají význam uvedený výše, a případně se nahradí anion X' za jiný anion a případně
3 4
-CONR3R4
-CN nebo fenyl případně substituovaný 1 až 3 atomy fluoru, chloru, bromu, alkylem s 1 až 6 ΊΊ4 3 3 34 349 atomy uhlíky -OR, “NR3R\ -80^% -C<O,R3 nebo -CONR3R\ . kde R3,. R4 a R9 v substituentech R· mají význam uvedený výše, nebo R5 může být připojené na v jiném místě kruhu tak, že se tvoří spojený heterocyklický nebo hetercarcnatický kruh, který může dále obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru,
R15 je atom vodíku, substituovaný a nesubstituovaný alkyl, alkenyl a alki^l s až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykOcaOkyOalkyl a alkyOcykOoaOkyl s 3 až 6 atomy uhlíku v clkloaOkllovém kruhu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, spirccykOoaOkyO
129 s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkinyl, kde arylovou částí je fenyl a alifatická část má až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl a heterocyklylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono-, di- nebo polycyklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných heterocyklických částech jsou vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, a alkylové části připojené к těmto heterocyklickým částem, mají 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituent nebo substituenty výše uvedených zbytků jsou vybrané ze skupiny zahrnující aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu, hydroxyl, alkoxyl, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, fenylthioskupinu, sulfamoyl, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, nitroskupinu, atom chloru, bromu, fluoru, kyanoskupinu a karboxyl a kde alkylové Části ve výše uvedených substituentech mají 1 až 6 atomů uhlíku,
A je nerozvětvený nebo rozvětvený alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,
R je atom vodíku, aniontový náboj nebo běžná snadno odštěpitelná skupina chránící karboxyl, vybraná ze skupiny zahrnující benzhydryl, allyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmethyl, benzyl, trichlorethyl, trialkylsilyl, kde alkyly mají 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl, p-methoxybenzyl, acetonyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl, methoxymethyl a s výhodou p-nitrobenzyl, přičemž jestliže R je atom vodíku nebo chránící skupina, je také přítomný iont a skupina reprezentuje substituovaný nebo nesubstituovaný mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující alespoň jeden dusíkový atom v kruhu a celkově
3'19
-NR3S-R9 íl
O
-SR
Ť -s3 -SO-jR3 -CO2R3
3 4 kde ve výše jmenovaných substituentech substituenty R a R jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl a alkinyl s až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl, eukloalkulalkyl a alky^y^^^^ s 3 až 6 atomy v eukloalkulovém kruhu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, fenyl, arylalkyl, arylalkonyl a arylalkinyl, kde arylovou částí je fenyl a alifatická část má 1 až 6 atomů uhlíku a helena^l, heteroarylalkyl, kde heteroaryl je mono-, di- nebo polucuklický aromatický ieterocuklieký zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a helen^kly) je mono-, di- nebo polyeuklický nasycený nebo nenasycený nearomatický heterlcuklický zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylové 3 4 části spojené s ieterocuklickými částmi mají 1 až 6 atomů uhlíku nebo R a R spojené dohromady s atomem dusíku, na který alespoň jeden je připojen, mohou tvořit z z 9 pětičlenný nebo šestičlenný dusík obsahující heterleuklický kruh, R má význam uvede3 18 ný pro R kromě atomu vodíku neto R a R doirlmαdu tvoří aU^Hen s 2 až 10 atony uhlíku nebo alkyliden s 2 až 10 atomy uhlíku substituovaný hydr^y^!,
R5 je substituovaný nebo nesubstituovany alkyl, alkenyl a alkinyls až 10-atomy uhlíku, cykloalkyl a ^kloa^y^l^) s 3 až 6 atomy uhlíku v cukllalkulovém kruhu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, fenyl, arylalkyl, arylalkenyl a arylalkónyl, kde arylovou částí je fenyl a alifatická část má až 6 atomů uhlíku, heteroaryl, heteroarylalkyl, helen^kly) a heter<^<^]^]kl]yli^:^]^^^:L, kde heteroaryl je mono-, di- nebo pllycuklický aromatický heterleyklieký zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a heterocyklyl je mono-, di- nebo polucuklieký nasycený nebo nenasycený nearomatický heterocyklOeký zbytek s 5 nebo 6 členy v jednotlivých kruzích a kde heteroatom nebo heteroatomy ve výše jmenovaných ieterlcukliekýci částech jsou vybrané ze skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a alkylové části spojené s jmenovanými heterocykliekýmO částmi mají 1 až 6 atomů uhlíku, kde výše jmenované zbytky R jsou případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnujcí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaný aminoskupinou, atomem fluoru, chloru, karboxylem, hydroxylem nebo karbannylem, atom flurou, chloru nebo bromu ·
OR3
-OOO2R3
-ocor3
128
-OCONR3R4
II -OS-R
-0X0
R3CONR·34 _NR3CO2R
33 4
-nr3conr3r
O
3 4
-NR3CO2R4
-N02
3 П 9 -NR°S-R li O
-NR
3 4
-NHCNR R r3c!nr4 “CO2r3
-0P(0)(OR3)(OR4) =0 11 3 -OCR ii -SR sr’
-CN
127
-N3
-OSO3R3
O
H 9 -OS-R
II
O
O
3 4
-SO2NR R
O
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se kvarternizační stupen provádí 2' až po odstranění skupiny R chránící karboxyl.
4 O=NR4 l3
5. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny uvedené v bodě 2 za vzniku 3-(N-methylpyridin-2-yl-methanthio)-6alfa-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu.
6. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny uvedené v bodě 3 za vzniku 3-(N-methylpyridin-2-yl-methanthio)-4alfa-methyl-6alfa- [1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu.
7. Způsob podle bodu 3, vyzančený tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající výchozí sloučeniny uvedené v bodě 3 za vzniku 3-(N-methylpyridin-2-yl-methanthio)-4beta-methyl-
-6alfa-[l-(R)-hydroxyethyl] -7-oxo-l-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-2-karboxylátu.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS851754A CS247195B2 (cs) | 1982-09-28 | 1985-03-13 | Způsob výroby karbapenemderivátů |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42575582A | 1982-09-28 | 1982-09-28 | |
US53001183A | 1983-09-09 | 1983-09-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS247168B2 true CS247168B2 (en) | 1986-12-18 |
Family
ID=27026797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS837049A CS247168B2 (en) | 1982-09-28 | 1983-09-27 | Method of new carbapenem derivatives production |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR890002228B1 (cs) |
AR (1) | AR241785A1 (cs) |
AT (1) | AT382621B (cs) |
AU (1) | AU575541B2 (cs) |
CA (1) | CA1269978A (cs) |
CH (1) | CH656130A5 (cs) |
CS (1) | CS247168B2 (cs) |
DD (1) | DD212255A5 (cs) |
DE (1) | DE3334937A1 (cs) |
DK (1) | DK442383A (cs) |
ES (1) | ES8503354A1 (cs) |
FI (1) | FI78094C (cs) |
FR (1) | FR2533568B1 (cs) |
GB (1) | GB2128187B (cs) |
GR (1) | GR78696B (cs) |
HU (1) | HU191066B (cs) |
IE (1) | IE55947B1 (cs) |
IL (1) | IL69824A (cs) |
IT (1) | IT1163944B (cs) |
LU (1) | LU85021A1 (cs) |
NL (1) | NL8303310A (cs) |
NO (1) | NO163284C (cs) |
NZ (1) | NZ205626A (cs) |
OA (1) | OA07548A (cs) |
PT (1) | PT77404B (cs) |
SE (1) | SE461734B (cs) |
SU (1) | SU1493108A3 (cs) |
YU (1) | YU43196B (cs) |
ZW (1) | ZW20783A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4683296A (en) * | 1983-03-07 | 1987-07-28 | Bristol-Myers Company | Carbapenem intermediates |
CA1273012A (en) * | 1984-07-02 | 1990-08-21 | Burton G. Christensen | 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- of bicyclic 2-quarternary heteroarylalkylthio substituent |
CA1273011A (en) * | 1984-07-02 | 1990-08-21 | Susan M. Schmitt | Carbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent |
US4725594A (en) * | 1984-12-13 | 1988-02-16 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems having an internally or externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalxyl heteromethyl substituent |
US4729993A (en) * | 1984-12-13 | 1988-03-08 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent |
US4680292A (en) * | 1984-12-13 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent |
US4665169A (en) * | 1985-09-11 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
US4880922A (en) * | 1985-11-22 | 1989-11-14 | Bristol-Myers Company | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 |
NZ219892A (en) * | 1986-04-15 | 1991-02-26 | Merck & Co Inc | N-amino quaternised heteroarylium carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
DK168047B1 (da) * | 1987-12-07 | 1994-01-24 | Lederle Japan Ltd | (1r,5s,6s)-2-substitueret thio-6-oe(r)-1-hydroxyethylaa-1-methyl-carbapenem-3-carboxylsyrederivater, fremgangsmaade til remstilling deraf, midler og praeparater indeholdende den krystallinske forbindelse samt dens anvendelse. |
EP0876370A1 (en) * | 1996-01-12 | 1998-11-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbapenem compounds, their production and use |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0082133A3 (en) * | 1979-04-19 | 1983-07-20 | Merck & Co. Inc. | A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
PT73791B (en) * | 1980-10-17 | 1983-10-14 | Merck & Co Inc | Process for preparing 2-carbamimidoyl-6-substituted-1- -carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
EP0050927B1 (en) * | 1980-10-25 | 1985-03-27 | Beecham Group Plc | The preparation of beta-lactam antibiotics |
US4552873A (en) * | 1981-08-19 | 1985-11-12 | Sankyo Company Limited | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
EP0074599A1 (en) * | 1981-09-09 | 1983-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use |
-
1983
- 1983-09-16 NZ NZ205626A patent/NZ205626A/en unknown
- 1983-09-16 CA CA000436924A patent/CA1269978A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-21 AU AU19342/83A patent/AU575541B2/en not_active Ceased
- 1983-09-22 FR FR838315069A patent/FR2533568B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-22 YU YU1906/83A patent/YU43196B/xx unknown
- 1983-09-22 GR GR72509A patent/GR78696B/el unknown
- 1983-09-23 FI FI833417A patent/FI78094C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-27 PT PT77404A patent/PT77404B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-09-27 SE SE8305217A patent/SE461734B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-27 SU SU833648007A patent/SU1493108A3/ru active
- 1983-09-27 HU HU833351A patent/HU191066B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-27 DK DK442383A patent/DK442383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-09-27 NL NL8303310A patent/NL8303310A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-09-27 DE DE19833334937 patent/DE3334937A1/de active Granted
- 1983-09-27 ES ES525983A patent/ES8503354A1/es not_active Expired
- 1983-09-27 IL IL69824A patent/IL69824A/xx unknown
- 1983-09-27 OA OA58118A patent/OA07548A/xx unknown
- 1983-09-27 NO NO833479A patent/NO163284C/no unknown
- 1983-09-27 IT IT23022/83A patent/IT1163944B/it active
- 1983-09-27 GB GB08325744A patent/GB2128187B/en not_active Expired
- 1983-09-27 CS CS837049A patent/CS247168B2/cs unknown
- 1983-09-27 AR AR83294329A patent/AR241785A1/es active
- 1983-09-27 IE IE2266/83A patent/IE55947B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-28 DD DD83255191A patent/DD212255A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-28 ZW ZW207/83A patent/ZW20783A1/xx unknown
- 1983-09-28 LU LU85021A patent/LU85021A1/fr unknown
- 1983-09-28 CH CH5263/83A patent/CH656130A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-28 AT AT0344983A patent/AT382621B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-28 KR KR1019830004574A patent/KR890002228B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ286878B6 (en) | Carbapenems, process of their preparation, intermediates for their preparation, those carbapenems used for treating infections and pharmaceutical preparations | |
DE69221003T2 (de) | Antibiotische Carbapenemderivate | |
DE69129175T2 (de) | 1-Methylcarbapenemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE69319764T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Beta-Lactamderivaten und Zwischenprodukt für ihre Synthese | |
CS247168B2 (en) | Method of new carbapenem derivatives production | |
US6677331B2 (en) | Carbapenem derivatives | |
SK132193A3 (en) | Antibiotic compounds | |
CA1254562A (en) | Carbapenem compounds, their preparation and use | |
EP1022279B1 (en) | New carbapenem derivatives | |
AU609488B2 (en) | (5r, 6s, 1r)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)penem-3- carboxylic acid derivatives | |
HU193895B (en) | Process for preparing carbapenem derivatives | |
WO1996028455A1 (fr) | Nouveaux derives de carbapeneme | |
DE69523058T2 (de) | Carbapenem-derivate | |
US4880922A (en) | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 | |
EP0581502B1 (en) | Antibiotic carbapenem compounds | |
KR880001055B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
DE69321671T2 (de) | Antibiotische carbapenemverbindungen | |
HU198491B (en) | Process for producing carbapenem antibiotics | |
EP0018155A2 (en) | Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism | |
US5719139A (en) | 9-oxo-1-azabicyclo 5.2.0!non-2,4-diene-2-carboxylic acid compounds as antibiotics | |
CS247195B2 (cs) | Způsob výroby karbapenemderivátů | |
EP0095394A2 (en) | 2-Oxo-1-(thiophosphonic or thiophosphinic)-azetidines | |
JPH09249668A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法および剤 | |
CS248721B2 (en) | Production method of carbapanem-derivatives | |
JPH0912577A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法および剤 |