HU191066B - Process for preparing carbapenem derivatives - Google Patents

Process for preparing carbapenem derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191066B
HU191066B HU833351A HU335183A HU191066B HU 191066 B HU191066 B HU 191066B HU 833351 A HU833351 A HU 833351A HU 335183 A HU335183 A HU 335183A HU 191066 B HU191066 B HU 191066B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
september
priority
preparation
group
Prior art date
Application number
HU833351A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Choung U Kim
Original Assignee
Bristol-Myers Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Co,Us filed Critical Bristol-Myers Co,Us
Publication of HU191066B publication Critical patent/HU191066B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás olyan új, (I) általános képletü karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására, - ahol
R5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, benzilcsoport, vagy karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,
R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazóláncú alkiléncsoport,
R2 jelentése egy anionos töltés, nitrobenzil- vagy
2-4 szénatomos alkenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése anionos töltéstől eltérő, akkor a molekulához egy anion, előnyösen jodid-, fluor-szulfonát- vagy triíluor-nietil-szulfonát-anion is tartozik, és az (I) általános képlet részét képező (b) általános képletü csoport jelentése piridilcsoport, öttagú, 2 4 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport vagy liazolil-tiadiazolil-csoport, amelyek az A csoporthoz a gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcsolódnak, és egy v;,gy kél 1 4 szénalomos alkilcsoporltal szubsztituál ak, továbbá, amelyek gyűrűben levő nitrogénatomját az Rs csoport kvaternerezi;
vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.
(I) de.)
191 066,
A találmány tárgya eljárás olyan új, (I) általános képletű, karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására, ahol a karbapenem-váz 2-es helyzetében levő helyettesítő valamely (a) általános képletű csoport, ahol
A jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport,
R2 anionos töltés, nitrobenzil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport,
R5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, benzilcsoport vagy karboxi-(14 szénatomos)-alkil-csoport,
R15 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az (a) általános képlet részét képező (b) általános képletű csoport piridilcsoport, öttagú,
2-4 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport vagy tiazolilcsoport vagy triadiazolilcsoport, amelyek e gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcsolódnak az A csoporthoz, és amelyek adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubstituáltak, továbbá, amelyek gyűrűben levő nitrogén-atomját az R5 csoport kvaternerezi.
Az irodalomból számos olyan β-laktám-származék ismeretes, amely az (la) képletű karbapenemvázat tartalmazza. Az ilyen karbapenem-származékokról leírták, hogy baktériumellenes szerekként és/vagy a β-laktamáz enzimet gátló szerekként használhatók.
Az első ismert karbapenem-származékok természetes anyagok voltak. Ilyen volt például a Streptomyces cattleya tenyésztése útján kapott, (2) képletű tienamicin (3 950 357 számú amerikai szabadalmi leírás). A tienamicin egy különösen hatásos, széles spektrumú antibiotikum, amely figyelemreméltó mértékben hat különféle Pseudomonas-fajokra is, amely fajok a legtöbb β-laktámvázas antibiotikummal szemben ellenállóak.
További, természetes eredetű, karbapenem-vázat tartalmazó vegyületek az olivánsav egyes származékai, mint például a 4 113 856 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, (3) képletű MM 13 902 jelzésű antibiotikum; a 4 162 304 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, (4) képletű MM 17 880 jelzésű antibiotikum; a 4 172 129 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, (5) képletű, MM 4550A jelzésű antibiotikum, és a 4 264 735 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, (6) képletű 890Á9 jelzésű antibiotikum.
A természetes eredetű ilyen vegyületeken kívül leírták a (7) képletű dezacetil-890AiO jelzésű vegyületet (4 264 734 számú amerikai szabadalmi leírás), amelyet a megfelelő N-acetil-származék enzimatikus dezacilezése útján állítottak elő. Előállították a természetes eredetű olivánsav különféle származékait is, így például a (8) általános képletű, ahol —CO2R, jelentése szabad, só vagy észter formájában jelenlévő karboxilcsoport, n jelentése 0 vagy 1, és
R2 jelentése hidrogénatom, acilcsoport vagy R3O3S általános képletű csoport, ahol R3 jelentése valamely ion, metilcsoport vagy etilcsoport, vegyületeket, lásd a 8885 számú európai szabadalmi bejelentést.
A 4 235 922 számú amerikai szabadalmi leírás (lásd a 2058 számú európai szabadalmi bejelentést is) ismerteti a (9) képletű karbapenem-származékot, az 1 598 062 számú brit szabadalmi bejelentés pedig leírja, hogy egy Streptomyces-faj tenyésztéséhez használt táptalajból elkülönítették a (10) képletű vegyületet.
Előállítottak a 6-os helyzetben helyettesítetlen karbapenem-származékokat is. így a 4 210 661 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti a (11) általános képletű, ahol
R2 jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, vegyületeket, a 4 267 177 számú amerikai szabadalmi leírás a (12) általános képletű, ahol
R, jelentése adott esetben helyettesített piridilcsoport, vegyületek előállításáról számol be, a 4 255 441 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti a (13) általános képletű, ahol
R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és
R4 jelentése —NH—OnR6 általános képletű csoport, ahol Re jelentése alkil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, és n jelentése 1 vagy 2, vegyületek előállítását, és a 4 282 236 számú amerikai szabadalmi leírás beszámol a (14) általános képletű, ahol
Rt jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és
R2 jelentése cianocsoport, vagy —CO2R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, vegyületek előállításáról.
A 4 218 463 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti azon (15) általános képletű karbapenemszármazékok előállítását, ahol a (15) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, és
R8 jelentése hidrogénatom vagy helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, aralkenilcsoport, aralkinilcsoport, heteroarilcsoport, heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport.
E leírás nem ismertet olyan (15) általános képletű vegyületeket, amelyekben az R8 helyén szereplő, heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport (c) általános képletű csoport volna, ahol a (c) általános képletben A jelentése alkiléncsoport, és a (c) általános képletű csoport részét képező (b) általános képletű csoport valamely kvaterner nitrogénatomot tartalmazó, aromás heterociklusból leszármaztatható csoport, amely e gyűrűs csoport szénatomján keresztül kapcsolódik az A alkiléncsoporihoz.
A természetes eredetű tienamicin abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R. Ezt az izomert, valamint a többi hét tienamicin-izomert totálszintézis útján elő lehet állítani, amint ezt a 4 234 596 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. A tienamicin totálszintézisére szolgáló eljárásokat ismertetnek például a 4 287 123 , 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709 és 4 290 947 számú amerikai szabadalmi leírások, valamint a 7973 számú európai szabadalmi bejelentés
191 066 is. A leírt szintézisutak kulcsintermedierje (köztiterméke) a (Illa) általános képletú vegyület, ahol pNB jelentése p-nitro-benzil-csoport.
Tekintettel a tienamicin különösen erős biológiai ( hatására, e vegyület nagyszámú származékát állították elő és e származékokat az irodalomban leírták. Ilyen vegyületek például az alábbiak:
1. a (16) képletű N-formimidoil-tienamicin, lásd a 6639 számú európai szabadalmi bejelentést;
2. a (17) és (18) általános képletű N-heterociklu- 1( sós tienamicin-származékok, ahol a (17) és (18) általános képletben a két funkciós csoportot tartalmazó gyűrűben lehet egy további kettőskötés, n jelentése 1,2,3,4,5 vagy 6; p jelentése 0,1 vagy 2; R1 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy 1 arilcsoport; és Z jelentése iminocsoport, oxocsoport, hidrogénatom, aminocsoport vagy alkilcsoport, lásd a 4 189 493 számú amerikai szabadalmi leírást;
3. a (19) általános képletű, helyettesített N-meti- 2 lén-tienamicin-származékok, ahol a (19) általános képletben
X és Y jelentése hidrogénatom, R, —OR, —SR vagy —NR'R2 általános képletű csoport, ahol R jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- 2 csoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heteroarilcsoport, heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal 3 helyettesített alkilcsoport, és
R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy R általános képletű csoport, lásd a 4 194 047 számú amerikai szabadalmi leírást;
4. a (20) általános képletű vegyületek, ahol 3
R3 jelentése arilcsoport, alkilcsoport, acilcsoport vagy aralkilcsoport, és
R’ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy acilcsoport, ahol ilyen acilcsoport lehet valamely —CO—R11 általános képletű cső- 4i port is, ahol a —CO—R általános képletben R11 jelentése többek között lehet egy kvaterner ammóniumcsoporttal helyettesített alkilcsoport, például (d) képletű csoport is, lásd a 4 226 870 számú amerikai szabadalmi leírást; 4!
5. a (20) általános képletű vegyületek, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, acilcsoport vagy valamely egyértékű, adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport ;
R1 jelentése adott esetben helyettesített alkilcso- 51 port, alkenilcsoport, alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, cikloalkenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heteroarilcsoport vagy heteroarilcsoporttal helyet- 5! tesített alkilcsoport, és
R2 jelentése acilcsoport, ahol az acilcsoport lehet valamely —CO—R általános képletű csoport, ahol az R jelentése lehet valamely kvaterner ammóniumcsoporttal helyettesített alkilcsoport, például & (d) képletű csoport, lásd az 1 604 276 számú brit szabadalmi leírást és a 4 235 917 számú amerikai szabadalmi leírást;
6. a (21) általános képletű vegyületek, ahol
R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, cikloalkenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heteroarilcsoport vagy heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, lásd a 4 235 920 számú amerikai szabadalmi leírást;
7. a (22) általános képletű vegyületek, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül valamely, az alábbiakban meghatározott R csoport, továbbá hidrogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, di( 1—6 szénatom jt tartalmazó alkil)-amino-csoport vagy tri(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-ammónium-csoport, amely utóbbi csoport esetében ezen ammóniumcsopert egy további anionnal tart egyensúlyt; vagy pedig
Rl és R2 együttes jelentése, azzal a nitrogénatomm.il együtt, amelyhez kapcsolódnak, helyettesített vagy helyettesítetlen, egy- vagy kétgyűrűs, 4-10 tagú, adott esetben egy vagy több további heteroat rmot, például oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot ta talmazó heteroarilcsoport vagy heterociklusos csoport,
R jelentése cianocsoport, helyettesített vagy helycttesítetlen karbamoilcsoport, karboxilcsoport, (1 10 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonilcsopcrt, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
2-10 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, 2-10 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, 3-10 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, 4-12 szénatomot tartalmazó, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, 5-12 szénatomot tartalmazó, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkenilcsoport, 3-10 szénatomot tartalmazó cikloalkenilcsoport, 5-12 szénatomot tartalmazó, cikloalkenilcsoporttal helyettesített alkenilcsoport, 4—12 szénatomot tartalmazó, cikloalkenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, 7-16 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport, 8-16 szénatomot tartalmazó, arilcsoporttal helyettesített alke tilcsoport, 8-16 szénatomot tartalmazó, arilcsoporttal helyettesített alkinilcsoport vagy egy- vagy kétgyűrűs heteroarilcsoport, heteroarilcsoporttal he’yettesített alkilcsoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport, ahol a heterogyűrű 4-10 tagú és egy vagy több heteroatomot, például oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz, és ahol a heteroarilcsoporttal vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport alifás része 1-6 szénatomot tartalmaz; az R, R1 és R2 csoportokban, valamint az —NR’R2 általános képletű csoportban jelenlévő helyettesítő vagy helyettesítők az alábbi(ak) lehet(nek): klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, azidocsopo t, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, merkaptocsoport, szulfocsoport, foszfonocsoport, tiocianátocsoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocscport, hidrazinocsoport, legfeljebb három, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesí3
191 066 tett aminocsoport vagy hidrazinocsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilmerkaptocsoport, karboxilcsoport, oxocsoport, (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxij-karbonil-csoport, 2-10 szénatomot tartalmazó aciloxicsoport, karbamoilcsoport, (1-4 szénatomot tartalmazó alkilj-karbamoilcsoport vagy di( 1—4 szénatomot tartalmazó alkil)karbamoil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, acilcsoport vagy valamely, az alábbiakban meghatározott R4 csoport;
R4 jelentése 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; helyettesített karbonil-metil-csoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 2-12 szénatomot tartalmazó alkanoiloxialkil-csoport; részlegesen vagy teljesen halogénezett, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ahol a halogénatom(ok) klór-, bróm- vagy fluoratom(ok) lehet(nek); amino-alkil-csoport; 2-10 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; 2-10 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport; acilcsoport; 3-14 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-alkilcsoport; 4-21 szénatomot tartalmazó dialkilamino-acetoxi-alkil-csoport; 2-13 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-alkil-csoport; arilcsoporttal helyettesített, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ahol az arilcsoport 6-10 szénatomot tartalmazhat; egy- vagy kétgyűrűs 4-10 tagú, 1-4 heteroatomot, például oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoporttal vagy heterociklusos csoporttal helyettesített, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; a gyűrűben klór-, fluor-, bróm- vagy jódatommal, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített aralkilcsoport, vagy heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport; arilcsoport, vagy a gyűrűben helyettesített arilcsoport, ahol az arilcsoport gyűrűje 6-10 szénatomot tartalmazhat, és a gyűrű helyettesítője hidroxilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy klór-, fluor- vagy brómatom lehet; aralkoxialkil-csoport; 2-12 szénatomot tartalmazó alkilmerkapto-alkil-csoport; 4-12 szénatomot tartalmazó cikloalkil-merkapto-alkil-csoport; 2-10 szénatomot tartalmazó acilmerkaptocsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy fenilcsoporttal helyettesített, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport;
R5 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 2-10 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy alkinilcsoport; a gyűrűben helyettesített vagy helyettesítetlen cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, cikloalkenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, vagy cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportok 3-6 szénatomot tartalmaznak, és az adott esetben jelenlévő alifás rész legfeljebb 6 szénatomot tartalmaz; 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport; 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; egy- vagy kétgyűrűs heteroarilcsoport vagy heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, ahol a heteroarilcsoport 4—10 tagú, és egy vagy több oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatornot tartalmazhat, és az alkilláncban 1-6 szénatom lehet; és az adott esetben jelenlévő helyettesítő(k) az alábbi(ak) lehet(nek): klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, azidocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, di( 1—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoport vagy tri( 1—6 szénatomot tartalmazó alkilj-ammónium-csoport, amely utóbbi csoport esetében e csoporttal egy külön anion tart egyensúlyt, továbbá hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos tartalmazó alkoxicsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilmerkapto-alkil-csoport, karboxilcsoport, oxocsoport, (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxij-karbonil-csoport, 2-10 szénatomot tartalmazó aciloxicsoport, karbamoilcsoport, (1-4 szénatomot tartalmazó alkilj-karbamoil-csoport, <li(l—4 szénatomot tartalmazó alkilj-karbamoilcsoport, tiocianátocsoport vagy nitrocsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, továbbá R, —OR, —SR vagy —NR'R2 általános képletű csoport, ahol R, R’ és R2 jelentése a fenti;
X jelentése hidroxilcsoport, merkaptocsoport, aminocsoport vagy aciloxicsoport, továbbá —OR4, —SR4, —NHR4 vagy — N(R4)2, továbbá —OM vagy OQ általános képletű csoport, vagy pedig abban az esetben, ha a vegyűlet ikerionos formában van, akkor X jelentése —O~, ilyenkor a molekulához nem tartozik A” anion;
A jelentése abban az esetben, ha a vegyűlet nem ikerionos formában van, valamely ion;
M jelentése valamely gyógyászatilag elfogadható kation; és
Q jelentése valamely védőcsoport, lásd az I 604 275 számú brit szabadalmi leírást; és
8. a (23) általános képletű vegyületek, ahol a tienamicin aminocsoportjának nitrogénatomjához kapcsolódó (b') általános képletű csoport valamely egy- vagy többgyűrűs, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és
R jelentése hidrogénatom vagy helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, arilcsoport, alkenilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített alkenilcsoport, aralkenilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport vagy aralkilcsoport, továbbá —NR2, —COOR, —CONR2, —OR általános képletű csoport vagy cianocsoport, lásd a 21 082 számú európai szabadalmi bejelentést.
A 4 235 920 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek között szerepelnek a (26) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése valamely gyógyászatilag elfogadható anion. Ezeket a (24) általános képletű kvaterner amin-származékokat a Recent Advances in the Chemistry of βLactam Antibiotics [A β-laktámvázas antibiotikumok kémiájának újabb eredményei, Royal Society of Chemistry, London (1981), 240-254. oldal] című mű is említi, ahol leírják, hogy e vegyületek baktériumellenes hatása átlagosan a tienamicin hatásának körülbelül fele és kétharmada közé esik.
.191 066.
A fentieken kívül előállítottak nagyszámú további karbapenem-származékot, amelyek 6-os helyzetében sokféle helyettesítőt tartalmaznak. Ilyenek például az alábbiak:
1. a 40 408 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti a (25) általános képletű vegyületeket, ahol
R, jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxilcsoport, és
R5I jelentése valamely egyértékű szerves csoport, például többek között heterociklusos csoporttal helyettesített metilcsoport;
2. a 8514 számú európai szabadalmi bejelentés olyan (26) általános képletű vegyűletek előállítását ismerteti, ahol
R, jelentése adott esetben helyettesített pirimidinilcsoport, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy —CR3R4R5 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R4 jelentése hidrogénalom vagy alkilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport, vagy Rs és R4 együttes jelentése valamely karbociklusból leszármaztatható csoport;
3. a 38 869 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti a (27) általános képletű vegyületeket, ahol
R6, R7 és RB jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen,
1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport; cikloalkilcsoport, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, ahol ez utóbbi három csoport cikloalkilcsoportjában 3 6 szénatom lehet, és az alifás rész 1-6 szénatomot tartalmazhat; arilcsoport, mint például fenilcsoport; aralkilcsoport, aralkenilcsoport vagy aralkinilcsoport, ahol az arilcsoport fenilcsoport lehet, és az alifás rész 1-6 szénatomot tartalmazhat; heteroarilcsoport, heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport; ahol a fenti csoportokban szereplő helyettesítő(k) az alábbiak) lehet(nek): halogénatom (klór-, brómvagy fluoratom), hidroxilcsoport, —OR1 általános képletű alkoxicsoport vagy ariloxicsoport, — O — CO—NR'R2 általános képletű karbamoiloxicsoport,—CO—NR'R2 általános képletű karbamoilcsoport,—NR'R2 általános képletű aminocsoporl, —C(=NR')—NR'R2 általános képletű amidinocsoport, R' csoport, nitrocsoport, —+N(R')3 általános képletű, háromszorosan helyettesített ammóniumcsoport, ahol az R1 csoportok jelentése egymástól független, — C(R') = NOR2 általános képletű oximinocsoport, —SR' általános képletű alkilmerkaptocsoport vagy arilmerkaptocsoport, —SO2NR’R2 általános képletű szulfonamidocsoport, — NH — CO—NR'R2 általános képletű ureidocsoport, R' — CO—NR2 általános képletű amidocsoport, klarboxilcsoport,—CO2R' általános képletű észtercsoport, —CO—R' általános képletű acilcsoport, — O—CO—R' általános képletű aciloxicsoport, merkaptocsoport, —SO—R' általános képletű alkil-szulfinil-csoport, vagy aril-szulfinil-csoport, —SO2—R' általános képletű alkilszalfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport, továbbá cianocsoport vagy azidocsoport, ahol a fenti R6, R7 és R·8 csoportok helyettesítőiben szereplő R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatam, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akenilcsoport vagy alkinilcsoport; cikloalkilcsoport, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkilgyűrű 3-6 szénatomot tartalmazhat, és az alkilrészben 1-6 szénatom lehet; arilcsoport, mind például fenilcsoport; aralkilcsoport, aralkenilcsoport vagy aralkinilcsoport, ahol az arilcsoport fenilcsoport lehet, és az alifás rész 1-6 szénatomot tartalmazhat; heteroarilcsoport, heteroar lcsoporttal helyettesített alkilcsoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport, ahol az említett heterociklusos csoportok 1-4 heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazhatnak, és az említett heterociklusos csoportokhoz kapcsolódó alkilcsoportokban 1-6 szénatom lehet, lásd az 1627, 1628, 10 317, 17 992, 37 080, 37 081 és 37 082 számú európai szabadalmi bejelentéseket is;
i. a 24 832 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti a (28) általános képletű vegyületeket, ahol
R' jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, —OSO3H képletű kénsav-észter-csoport vagy ennek sója vagy valamely (1-4 szénatomot tartalmazó alkil)-észtere, továbbá —OR2, —SR3, — OCOR2, —OCO2R3 vagy —OCONHR3 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy adott esetben heyettesített benzilcsoport, és R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy adott esetben helyettesített benzilcsoport vagy fenilcsoport, és
R'2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, ah rl a hármaskötés nem a kénatomhoz kapcsolódó szénatomon van, aralkilcsoport, 1 6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, aralkanoilcsoport, ariloxi-alkanoil-csoport vagy aril-karbonilcsoport, ahol adott esetben bármely ilyen, R12 csopo 1 helyettesített lehet, mint baktériumellenes szerek et.
A 44 170 számú európai szabadalmi bejelentés (2S) általános képletű karbapenem-származékok előállítását ismerteti, ahol a (29) általános képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy a karbapenemvá/hoz szénatomon keresztül kapcsolódó szerves esc port, n jelentése 0 vagy 1,
X jelentése telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport, amely adott esetben bróm- vagy klóratommal helyettesített lehet, és
R4 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, — 10 szénatomot tartalmazó aralkilcsopsort vagy arilcsoport, ahol bármely ilyen R4 csoport adott ese.ben helyettesített lehet.
Ez a szabadalmi bejelentés azonban nem ír le olyin vegyületeket, ahol a tetrazolilcsoport az
191 066.
X csoporthoz egy kvaterner nitrogénatomon keresztül, vagyis hidrogénatomhoz nem kapcsolódó, pozitív töltést viselő nitrogénatomon keresztül kapcsolódna.
A fentiekben említett 38 869 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti a karbapenem-származékoknak a (30) általános képletű, ahol
R6 és R7 jelentése a fenti, és
R2' jelentése valamely könnyen lehasitható karboxil-védöcsoport, köztitermékeken át való előállítását. E bejelentés ugyancsak leírja a (31) általános képletű, ahol
X jelentése valamely könnyen lehasadó csoport (leaving group), köztitermékeket.
A Gordon Alapítvány gyógyszerkémiai kutatási konferenciáján (New London, New Hampshire, 1982. augusztus 2-6.) a résztvevők között szétosztottak egy sokszorosított tájékoztatót, amelyben leírtak különféle karbapenem-vázas antibiotikumokat. E tájékoztató 9. oldalán szerepel a (32) képletű karbapenem-származék, amely a jelen találmány szerinti vegyületektől abban különbözik, hogy e vegyületben a 2-es helyzetben lévő kvaterner heteroaromás csoport közvetlenül a kénatomhoz kapcsolódik, és nem pedig egy alkiléncsoporthoz.
Az 50 334 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti a (33) általános képletű karbapenem-származékokat, ahol a (33) általános képletben
R6 és R7 jelentése többek között egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, vagy aralkilcsoport;
A jelentése egy közvetlen, egyszeres kötés, amely a képletben jelzett kénatomot és szénatomot összeköti, vagy pedig
A jelentése valamely gyűrűs vagy nem-gyűrűs csoport, mégpedig többek között alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport vagy heteroalkilcsoport; a karbamimidoilcsoportot meghatározó
R’ és R2 jelentése többek között egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy arilcsoport; továbbá ilyen karbamimidoilcsoportok lehetnek gyűrűs szerkezetek is, amelyekben a két nitrogénatomhoz kapcsolódó helyettesítők gyűrűt képeznek, vagy amelyekben e helyettesítők az A csoporthoz kapcsolódva alkotnak gyűrűt; továbbá e leírásban szerepelnek olyan karbamimidiumcsoportok is, amelyek az említett karbamimidoilcsoportok nitrogénatomjának kvaternerezése útján állíthatók elő.
E bejelentés 12. oldalán a karbapenem-váz 2-es helyzetében lévő egyik lehetséges helyettesítőként megadják az (e) általános képletű csoportokat, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, cikloaikilcsoport, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, alkilcsoporttal helyettesített cikloaikilcsoport, arilcsoport, arilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport, és a két nitrogénatom „a szaggatott vonallal jelzett gyűrűs szerkezetek részét képezi”.
A bejelentés nem említ egyetlen olyan gyűrűs karbamimidoilcsoportot sem, amely kvaterner nit6 rogénatomot tartalmazna, viszont a bejelentés 22. oldalán említik az (f) képletű gyűrűs karbamimidoilcsoportot.
Az R1 helyettesítő említett meghatározása alapján a jelen találmány bejelentője úgy véli, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek nem esnek bele az 50 334 számú európai szabadalmi bejelentésben megadott vegyületek körébe. Mivel azonban az említett szabadalmi bejelentés fogalmazása az említett gyűrűs szerkezetekkel kapcsolatban ennyire homályos, a jelen bejelentő Szükségesnek tartja, hogy itt utaljon e korábbi bejelentésre.
Habár - amint ezt a fentiekben említettük - az irodalomban leírtak olyan karbapenem-származékokat, amelyek a 2-es helyzetben —S—A—Hét általános képletű, ahol
A jelentése alkiléncsoport, és
Hét jelentése heterociklusos vagy heteroaromás csoport, helyettesítőket tartalmaznak, a jelen bejelentő tudomása szerint nem írtak le olyan karbapenemszármazékokat, ahol
Hét jelentése (g) általános képletű csoport volna, melynek jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Amint ezt a fentiekben ugyancsak említettük, leírtak olyan karbapenem-származékot, ahol a 2-es helyzetű helyettesítő (h) képletű csoport, továbbá olyan karbapenem-származékot is, amelyben a 2-es helyzetű kénatomhoz közvetlenül kapcsolódik egy kvaternerezett heteroaromás csoport.
Annak ellenére, hogy az irodalomban igen nagyszámú karbapenem-származékot írtak le, továbbra is szükség van új karbapenem-származékokra, ugyanis előnyösebbek volnának az ismeri származékoknál szélesebb hatásspeklrumú, nagyobb aktivitású, stabilabb és/vagy kevesebb toxikus mellékhatást mutató ilyen származékok.
Ennek megfelelően, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol R2, R5, R15, A és a (b) altalános képletű csoport az előzőekben megadott, karbapenem-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek erős baktériumellenes hatást mutatnak, vagy pedig közlitermékekként használhatók ilyen baktériumellenes szerek előállítására.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a találmány szerinti, biológiailag aktív karbapenemszármazékokat tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok vagy hígítószerek kíséretében.
A fenti (I) általános képletű új vegyületek tartalmazzák az (la) képlettel jellemezhető karbapenemvázat, és így e vegyületeket l-karba-2-penem-3karbonsav-származékoknak nevezhetjük. Ezt az alapvázat számozhatjuk más, az (1b) képleten bemutatott módon is, és ertttek alapján az ilyen vegyületeket 7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2karbonsav-származékoknak Is nevezhetjük. Habár a jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak nind azok a vegyületek, amelyekben az 5-ös és 6-os helyzetben levő protonok egymáshoz képest ciszhelyzetben vannak, mind pedig azok, amelyekben
191 066.
e protonok transz-helyzetet foglalnak el, a találmány szerinti előnyös vegyületek 5-ös és 6-os helyzetű szénatomjának konfigurációja a tienamicin konfigurációjához hasonlóan 5R, 6S (transz).
Az (I) általános képletű vegyületek a 6-os helyzetben 1-hidroxi-etil-csoporttal helyettesítettek.
Az (I) általános képletű vegyületek az 1-es helyzetben helyettesítetlenek (R15 jelentése hidrogénatom), vagy 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek.
A találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek-. ben az 1-es helyzetű helyettesítő β-konfigurációjú, és a jelen találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben az I-es helyzetben egy β-metil-csoport szerepel.
A fentiekben említett, gyógyászatílag elfogadható sók lehetnek nem-toxikus, savaddíciós sók, például ásványi savakkal, mint például sósavval, bróm-hidrogénsavval, jód-hidrogénsavval, foszforsavval, kénsavval és más, hasonlókkal, továbbá szerves savakkal, mint például maleinsavval, ecetsavval, citromsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, borkősavval, fumársavval, mandulasavval, aszkorbinsavval, tejsavval, glükonsavval és almasavval képzett sók. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit az (IA) általános képlettel, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy valamely fenti védőcsoport, és
X valamely savból leszármaztatható anion, jellemezhetjük. Az X aniont megválaszthatjuk úgy, hogy gyógyászati kezelésre alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sót kapjunk, de az (I) általános képletű köztitermékek esetében X' lehet valamely toxikus anion is. Ez utóbbi esetben ezt az aniont eltávolíthatjuk, és helyettesíthetjük valamely gyógyászatilag elfogadható anionnal, és így gyógyászati felhasználásra alkalmas végterméket kapunk. Ha a csoporton savas helyettesítő van, akkor az ilyen csoportokat tartalmazó vegyületeknek alkalmas bázisokkal képzett sói ugyancsak beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe. Ilyen sók például a fémsók (például a nátrium-, kálium-, kalcium- és alumínium-sók), az ammónium-sók és a nem-toxikus aminokkal (például trialkil-aminok, prokain, dibenz.il-amin, 1-efen-amin, N-benzil-P-fenil-etilamin-, Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diamin- és más, hasonlók) képzelt sók.
Azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy anionos töltés valamint ezek gyógyászatílag elfogadható sói baktériumellenes vegyiiletekként használhatók. A többi (I) általános képletű vegyület értékes köztitermék, amelyeket a fent említett, biológiailag hatásos vegyületekké lehet átalakítani.
Előnyösek a jelen találmány szerinti azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R.
Az (1) általános képletű vegyületekben az A helyén szereplő alkiléncsoport lehet valamely egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó ilyen csoport. A találmány szerinti előnyös vegyületekben A jelentése —(CH2)n— általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 vagy 2; és a találmány szerint különösen előnyös vegyületekben A jelentése metiléncsoport.
Az A alkiléncsoport a (g) általános képletű, a nitrogénatomon helyettesített, kvaternerezetí aromás heterociklushoz e gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcsolódik, ahol a (g) általános képletben szereplő R5 jelentése a fent megadott.
A találmány szerinti előnyös vegyületek egy csoportját az olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol az (I) általános képletben szereplő (g) általános képletű csoport jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy (cc) vagy (dd) általános képletű csoport, ahol X —NR általános képletű csoport vagy a (dd) csoportban kénatom is lehet, R 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5 a fenti, valamely szénatomján (szénatomjain) egymástól függetlenül adott esetben egy vagy két 1^4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet; vagy (ee), (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), (II), (mm), (nn), (oo) vagy (pp) általános képletű csoport, ahol X — NR általános képletű csoport és az (ee) és (ff) csoportban kénatom is lehet, R 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 a fenti, és amely a gyűrű valamely szénatomján adott esetben egy további 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített.
A fentiekben előnyösként ismertetett vegyületek körében előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol
A jelentése —(CH2)n— általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 vagy 2, és legelőnyösebbek azon ilyen vegyületek, ahol A jelentése metiléncsopc rt, és különösen azok a vegyületek, amelyek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R,
A találmány szerinti vegyületek körében különösei előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol az (I) általános képlet részét képező (g) áll alános képletű csoport jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R5 jelentése a fenti, mégpedig előnyösen 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és legelőnyösebben metilcsoport.
X találmány szerinti előnyös vegyületek egy további csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az (I) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése '1) általános képletű csoport, ahol
R7 hidrogénatom,
R5 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és legelőnyösebben metilcsoport, és
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy 'qq), (rr), (ss), (tt) vagy (uu) általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és legelőnyösebben metilcsoport,
R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és
R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
191 066.
A találmány szerinti előnyös vegyületek fenti csoportjában előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
A jelentése —(CH2)n— általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 vagy 2, és különösen azok a vegyületek, amelyek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R.
A jelen találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az (I) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése (vv), (xx), (yy), (zz), (aaa), (bbb), (ece), (ddd), (eee), (fff), (ggg), (hhh), (iii) vagy (jjj) képletű csoport. A találmány szerinti vegyületek ezen előnyös csoportján belül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
A jelentése —(CH2)n— általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 vagy 2, és különösen azok a vegyületek, amelyek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R.
A jelen találmány szerinti különösen előnyös vegyületek az (IB) általános képletű vegyületek, ahol az (IB) általános képletben
R2 jelentése a fenti, és az (IB) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése (kkk), (111), (mmm), (nnn), (ooo), (ppp), (qqq), (rrr), (sss), (ttt), (uuu), (vvv), (xxx), (yyy), (zzz) képletű csoport, továbbá (aaaa) képletű csoport [ahol az ilyen csoportot tartalmazó (IB) általános képletű vegyület deutérium-oxidban mint oldószerben felvett ‘H-NMR-spektrumának jellemző csúcsai: delta: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J = 1,4, 8,9 Hz), 3,39 (IH, q, J = 2,7, 6,0) 4,07-4.68 (10H, m), 8,19 (IH, s)]; (aaaa) képletű csoport [ahol az ilyen csoportot tartalmazó (IB) általános képletű vegyület deutérium-oxidban mint oldószerben felvett Ή-NMR-spektrumának jellemző csúcsai: delta: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J = 3,7, 9,0 Hz), 3,37 (IH, q, J = 2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (IH, s)]; valamint (bbbb), (cccc), (dddd), (eeee) vagy (ffff) képletű csoport.
A találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol az (I) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése (yy) képletű csoport.
A találmány szerinti vegyületek fentiekben említett előnyös csoportján belül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
A jelentése —(CH2)n— általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 vagy 2, és különösen azok a vegyületek, amelyek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R.
Az (I) általános képletű karbapenem-származékokat a (III) általános képletű, ahol
R15 jelentése a fenti; továbbá, ahol
R2 jelentése a fenti, azonban anionos töltéstől eltérő, vegyületekből kiindulva állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket például a 38 869 számú európai szabadalmi bejelentésben [(7) képletű vegyület] és az 54 917 számú európai szabadalmi bejelentésben írták le, az ilyen vegyületeket az említett bejelentésekben ismertetett módszerekkel lehet előállítani.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítását az A-reakcióvázlattal szemléltetjük.
Ezen eljárás egy másik változatát mutatja be a B-reakcióvázlat.
Az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás első lépéseként a kiindulási (III) általános képletű vegyületet valamely semleges, szerves oldószerben, mint például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban R°—L általános képletű reagensnek körülbelül 1 egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, ilyen R°—L általános képletű reagens például a p-toluolszulfonsav-anhidrid, p-nitro-benzolszulfonsav-anhidrid, 2,4,6-triizopropii-benzolszulfonsav-anhidrid, metánszulfonsavanhidrid, trifluor-metánszulfonsav-anhidrid, difenii-klór-foszfát, toluolszulfonil-klorid, p-brómbenzolszulfonil-klorid és más, hasonlók, ahol L jelentése valamely megfelelő lehasadó csoport, mint például toluolszulfoniloxi-, p-nitro-benzolszulfoniloxi-, difenoxi-foszfiniloxi-csoport vagy más, hasonló, a hasonló eljárásokban szokásosan alkalmazott, önmagában ismert lehasadó csoport. A (111) általános képletű köztitermék 2-es helyzetében a lehasadó csoportot célszerűen valamely bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4-dimetil-amino-piridin és más, hasonlók jelenlétében, körülbelül -20 °C és +40 °C közötti, és legelőnyösebben körülbelül 0 ’C hőmérsékleten alakítjuk ki. A (IV) általános képletű köztitermékben szereplő L lehasadó csoport lehet halogénatom is, ebben az esetben e halogénatomot úgy visszük be a molekulába, hogy a (III) általános képletű vegyületet valamely oldószerben, mint például diklór-metánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy más, hasonlókban, valamely bázis, mint például diizopropi'-etil-amin, trietil-amin, 4-dirnetil-amino-piridin vagy más, hasonlók jelenlétében, valamely halogénezőszerrel, mint például trifenil-foszfin-dikloriddtl, trifenil-foszfin-dibromiddal, trifenil-foszfitdibromiddal, oxalil-kloriddal vagy más, hasonlókkal reagáltatjuk. Kívánt esetben a (IV) általános képletű köztiterméket elkülöníthetjük, de általában elkülöjnítés és tisztítás nélkül, közvetlenül használjuk fel a következő reakciólépésben.
Ezután a (IV) általános képletű köztiterméket önmagában ismert, helyettesítési reakcióban (VI) ákalános képletű köztitermékké alakítjuk. E célból a (IV) általános képletű köztiterméket valamely semleges, szerves oldószerben, mint például dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, nátrium-hidrogénkarbonát, kálium-karbonát vagy 4-dimetil-aminopiridin jelenlétében valamely (V) általános képletú, ahol
A jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, és az (V) általános képlet részét képező (b) általános képletű csoport valamely aromás heterociklusból leszármaztatható csoport, amely a gyűrűben egy kvaternerezhető nitrogénatomot tartalmaz, és amely gyűrű az A csoporthoz a gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcsolódik, heteroarilcsoporttal helyettesített alkil-merkaptán
191 066 körülbelül egy egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk. E helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, de célszerűen körülbelül - 40 ’C és 25 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót legkényelmesebben hűtés mellett, például körülbelül 0 ’C és -10 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
A (VI) általános képletű köztitermék heteroarilcsoportjának gyűrűs nitrogénatomját úgy kvaternerezzük, hogy a (VI) általános képletű köztiterméket valamely semleges oldószerben, valamely RJ—X' általános képletű, ahol
R5 jelentése a fenti, és
X' jelentése valamely ismert lehasadó csoport, mint például halogénatom (klór-, bróm- vagy jódatom, és legelőnyösebben jódatom), vagy valamely szulfoniloxicsoport, mint például meziloxi-, toziloxi- vagy triflátcsoport, alkilezőszer legalább 1 egyenértéknyi (vagy molárisán legfeljebb 50% feleslegben vett) mennyiségével reagáltatjuk. Alkalmas semleges szerves oldószerek a kloroform, diklórmetán, tetrahidrofurán, dioxán, aceton, dímetilszulfoxid és a dimetil-formamid. Az alkilezési reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és előnyösen körülbelül 0 ’C és körülbelül 40 ’C közötti hőmérséklleten dolgozunk. E reakciót legkényelmesebben szobahőmérsékleten végezhetjük.
Az így előállított (II) általános képletű köztitermék egyensúlyt tart egy (például az alkalmazott alkilezőszerből leszármaztatható) X' anionnal, amelyet a szintézis ezen lépésében helyettesíthetünk valamely más anionnal, például valamely gyógyászatilag inkább elfogadható anionnal, és ezt a helyettesítést önmagában ismert módszerekkel végezhetjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy ezt az aniont a következő, a védőcsoport eltávolítására szolgáló lépésben távolítjuk el.
A (II) általános képletű köztitermékek R2' karboxil-védőcsoportját önmagában ismert módszerekkel, mint például szolvolízis, kémiai redukció vagy hidrogenolízis útján hasíthatjuk le. Ha olyan védőcsoportot alkalmazunk, amely katalitikus hidrogénezés útján hasítható le, például p-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil-csoportot, akkor a (II) általános képletű köztiterméket valamely alkalmas oldószerben, mint például dioxán, víz és etanol elegyében, tetrahidrofurán, vizes dikálium-hidrogén-foszfát-oldat és izopropanol elegyében, vagy más hasonlókban, valamely hidrogénező katalizátor, mint például csontszenes palládium, palládium-hidroxid, platina-oxid vagy más, hasonlók jelenlétében, 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,24 óra és 4 óra közötti ideig, 1 x 105 Pa és 4x 105 Pa nyomáson hidrogénezhetjük. Ha R2' csoportként például o-nitro-benzilcsoportot alkalmazunk, akkor e védöcsoportot fotolízis útján is lehasíthatjuk. Bizonyos védőcsoportokat, mint például a 2,2,2-triklór-etil-csoportot enyhe körülmények között, cinkkel végzett redukció útján is lehasíthatunk. Az allilcsoportot mint védőcsoportot valamely aprotikus oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy difclór-metánban olyan katalizátor segítségével hasíthatjuk le, amely valamely palládiumvegyületböl és trifenil-foszfinból áll. Hasonló módon, más szokásos karboxil-védőcsoportokat a szakemberek előtt ismeretes, önmagában ismert módszerekkel távolíthatunk el. Végül, amint ezt á fentiekben említettük, az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol R2' jelentése valamely, a szervezetben elhidrolizáló észtercsoport, mint például aeetoxi-metil-, ftalidil-, indanil-, pivaloiloxi-metil-, metoxi-metil-csoport vagy más, hasonló, a védőcsoport lehasítása nélkül, közvetlenül is felhasználhatjuk a gyógyászatban, ugyanis az ilyen észterek in vivő körülmények között, a szervezetben elhidrolizálnak.
Nyilvánvaló, hogy ha az R5 olyan helyettesítőt visel, amely a fentiekben ismertetett reakciólépések közben szintén elreagálna, akkor az ilyen csoportokat szokásos, ismert védőcsoportokkal megvédhet- % jük, majd a kívánt reakció elvégzése után az illető csoportról a védöcsoportot lehasíthatjuk. Az alkalmas védőcsoportok és az ezek bevitelére, majd eltávolítására szolgáló eljárások a szakemberek előtt ismeretesek.
A fenti eljárás másik, B-reakcióvázlattal szemléltetett változatában a (VI) általános képletű köztitermék karboxil-védőcsoportját eltávolíthatjuk a kvaternerezési lépés előtt. így a karboxil-védőcsoportot a fent leírt módon lehasitjuk, és így a megfelelő szabad karbonsavhoz jutunk, majd ezt a szabid savat az R5—X' általános képletű alkilezőszerre' kvaternerezve kapjuk a kívánt kvaterner (I) ál alános képletű terméket. A védöcsoportot nem viselő (VIA) általános képletű köztitermék kvaternerezését elvégezhetjük úgy, hogy oldószerként vizet vagy valamely semleges, szerves oldószert, vagy ezek elegyét használjuk. Alkalmas ilyen oldószerek például a víz, továbbá szerves oldószerek, mint például a kloroform, diklór-metán, tetrahidrofurán, dioxán, aceton, dimetil-szulfoxid és a dimetilformamid, valamint a víz és szerves oldószerek keverékei, mint például a víz és aceton, vagy a víz és dimetil-formamid keverékei. A (VIA) általános képletű köztitermék kvaternerezése során a reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és kényelmesen körülbelül - 40 ’C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakciót célszerűen körülbelül 0 °C hőmérsékleten végezzük.
Ha a védőcsoportot nem viselő (VIA) általános képletű köztiterméket a karbonsav valamely sója fonnájában kapjuk, akkor kívánatos, hogy a kvateinerezés előtt valamely erős sav, mint például toluolszulfonsav hozzáadásával felszabadítsuk a szabad karbonsavat. Megfigyelésünk szerint ez nagymértékben megkönnyíti azt, hogy a kvaternerezés elsősorban a heteroaromás gyűrű nitrogénatomján játszódjék le.
\ fentiekben ismertetett eljárásváltozat különösen hasznosnak bizonyul olyan esetekben, amikor a l< arboxil-védőcsoportot könnyebb a nem-kvaternerezett (VI) általános képletű köztitermékről lehasítani, mint a kvaternerezett (II) általános képletű köztitermékről. Például, amikor az (Id) képletű : vegyületet a (VIo) képletű köztitermékből állítjuk ele, akkor lényegesen jobb termeléssel kapjuk a kívánt végterméket, ha az allil-védőcsoportot a kvaternerezés előtt hasítjuk le.
-9191 066
Habár a fentiekben ismertetett eljárás alkalmas a jelen találmány szerinti vegyületek előállítására, kollégánk, Pierre Dextraze feltalált egy új eljárást, amellyel szintén elő lehet állítani az (1) általános képletű vegyületeket. Ezt az eljárást, amely a jelen bejelentéssel összefüggő, és azzal egyidejűleg benyújtott amerikai szabadalmi bejelentésben szerepel, az alábbiakban és a példákban ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek. előállítására szolgáló ezen eljárás során valamely (IV) általános képletű, ahol
R15 jelentése a fenti,
R:' jelentése a fenti, azonban anionos töltéstől eltérő, és
L jelentése valamely ismert lehasadó csoport, mint például toluolszulfoniloxi-, p-nitro-benzolszulfoniloxi-, difenoxi-foszfiniloxi-csoport vagy halogénatom, köztiterméket valamely semleges oldószerben, bázis jelenlétében valamely (VII) általános képletű, ahol A és a (VII) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése a fenti, és
X jelentése valamely anion, merkapto-származékkal reagáltatjuk, és így (II) általános képletű, ahol
R2, A, R15, továbbá a (II) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport, valamint X jelentése a fenti, karbapenem-származékot állítunk elő, majd kívánt esetben az R2 karboxil-védőcsoportot eltávolítva a megfelelő, védőcsoportot nem viselő (I) általános képletű vegyülethez vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójához jutunk.
Ebben az eljárásban a (IV) általános képletű köztitermékeket alkalmazzuk, amelyeket - amint ezt a fentiekben említettük - például a 38 869 és az 54 917 számú európai szabadalmi bejelentésekben írtak le, és amelyeket az ott megadott általános módszerekkel lehet előállítani. L jelentése valamely szokásos, ismert lehasadó csoport (a 38 869 számú európai szabadalmi bejelentésben X csoport), mint például klór-,° bróm- vagy jódatom, benzolszulfoniloxi-, ρ-toluólszulfoniloxi-, p-nitro-benzolszulfoniloxi-, metánszulfoniloxi-, trifluor-metánszulfoniloxi-, difenoxi-foszfiniloxi-, vagy bisz(triklór-etoxi)foszfoniloxi-csoport. Előnyös lehasadó csoport a difenoxi-foszfiniloxi-csoport.
A (IV) általános képletű köztitermékeket általában in situ (a reakcióelegyben) állítjuk elő oly módon, hogy valamely (III) általános képletű, ahol
R15 és R2 jelentése a fenti, közti terméket valamely alkalmas, R°—L általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk. Azon (IV) általános képletű, előnyös közti terméket, ahol
L jelentése difenoxi-foszfiniloxi-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű keto-észtert valamely semleges szerves oldószerben, mint például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4-dimetil-amino-piridin vagy más, hasonlók jelenlétében, körülbelül — 20 °C és +40 °C közötti, és legelőnyösebben körülbelül 0 °C hőmérsékleten, difenil-klór-foszfát körülbelül 1 egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk. Kívánt esetben a (IV) általános képletű köztiterméket elkülöníthetjük, de kényelmesen elkülönítés és tisztítás nélkül használhatjuk a következő reakciólépésben.
A (IV) általános képletű karbapenem-vázas köztiterméket valamely (VII) általános képletű, ahol A és a (VII) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése a fenti, és X jelentése valamely anion, kvaternerezett merkapto-származékkal reagáltatjuk. A reakciót valamely semleges oldószerben, mint például acetonitrilben, acetonitril és dimetil-formamid elegyében, tetrahidrofuránban, tetrahidrofurán és víz elegyében, acetonitril és víz elegyében vagy acetonban végezzük, bázis jelenlétében. A bázis anyagi minősége nem döntő jelentőségű. Alkalmas bázisok például a nátrium-hidroxid, diizopropil-etil-amin, 1,8diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én, 1,5-diazabiciklo[4.?.0]non-5-én, és a tri( l 4 szénatomot tartalmazó alktlj-aminok, mint például a trietil-amin, tributilamin vagy tripropil-amin. A (IV) általános képletű köztítermék és a (VII) általános képletű merkaptoszármazék reakcióját széles hőmérsékleti határok között végezhetjük, például - 15 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, azonban előnyösen körülbelül — 15 °C és + 15 °C közötti, és legelőnyösebben 0 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk.
A (IV) általános képletű köztitermék és a (VII) általános képletű kvaterner merkapto-származék reakciójával előállított karbapenem-származékhoz egy anion is tartozik (például difenoxi-foszfát, klorid vagy más, a kvaterner merkapto-származékból leszármaztatható anion), amelyet az eljárás ezen szakaszában helyettesíthetjük valamely más anionnal, például valamely olyan anionnal, amely gyógyészatilag inkább elfogadható, ezt a helyettesítést önmagában ismert módszerekkel végezhetjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy az aniont a védőcsoport lehasítására szolgáló reakciólépés során távolítjuk el. Ha a kvaternerezett karbapenem-származék és az anion oldhatatlan terméket képez, akkor ez a termék a keletkezése során kikristályosodhat, és szűrés útján, tiszta állapotban elkülöníthető.
A kívánt karbapenem-vázas termék előállítása után a (II) általános képletű vegyületről az R2 karboxil-védőcsoportot kívánt esetben önmagában ismert módszerekkel, például szolvolízis, kémiai redukció vagy hidrogénezés útján távolíthatjuk el. Például a p-nitro-benzil-csoportot, a (II) általános képletű köztitermék valamely alkalmas oldószerben, mint például dioxán, víz és etanol elegyében, tetrahidrofurán, dietil-éter és puffer-oldat elegyében, tetrahidrofurán, vizes dikálium-hidrogénfoszfát-oldat és izopropanol elegyében vagy más, hasonló oldószerekben, valamely hidrogénező katalizátor, mint például csontszenes palládium, palládium-hidroxid, platina-oxid vagy más, hasonlók •jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, 0,24 óra és 4 óra közötti ideig, 1 x 105 Pa és 4 x 105 Pa közötti nyomáson hidrogénezésével távolíthatjuk el. Az allilcsoportot mint védőcsoportot valamely alkalmas aprotikus oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy dietiléterben olyan katalizátor segítségével távolíthatjuk el, amely valamely palládium-vegyületböl és trife10
-101
191 066 nil-foszfinból áll. Hasonló módon, más szokásos, ismert karboxil-védőcsoportokat önmagában ismert módszerekkel távolíthatunk el.
A (VII) általános képletű merkapto-származékokat például a (VIII) általános képletű, ahol
A jelentése a fenti, és a (Vili) általános képlet részét képező (b) általános képletű csoport valamely egygyűrűs, aromás heterociklusból leszármaztatható csoport, amely a gyűrűben egy kvaternerezhető nitrogénatomot tartalmaz, és amely az A csoporthoz a gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcsolódik, megfelelő acetil-merkapto-származékból állíthatjuk elő. E célból az acetil-merkapto-származékot úgy kvaternerezzük, hogy valamely semleges szerves oldószerben, mint például dietil-éterben, diklór-metánban, dioxánban, benzolban, xilolban, toluolban vagy ezek keverékében, valamely alkalmas, R5—X' általános képletű, ahol
R5 jelentése a fenti, és
X' jelentése valamely szokásos, ismert lehasadó csoport, mint például halogénatom (klór-, brómvagy jódatom) és legelőnyösebben jódatom), vagy szulfoniloxicsoport, mint például meziloxi-, toziloxicsoport vagy triflátcsoport, alkilezőszerrel reagáltatjuk. Az alkilezési reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, előnyösen körülbelül 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A (IV) általános képletű karbapenem-vázas köztitermékkel való reagáltatás előtt a kvaternerezett acetil-merkapto-származékot savas vagy bázikus körülmények között hidrolizálva állítjuk elő a (VII) általános képletű kvaternerezett merkapto-származékot. Ezt a hidrolízist előnyösen közvetlenül a (IV) általános képletű köztitermékkel való reakció előtt végezzük el, hogy ezáltal a lehető legkisebb mértékűre csökkentsük a viszonylag kevéssé stabil (VII) általános képletű kvaternerezett merkapto-származék bomlását.
Az oldószerek megfelelő megválasztásával elvégezhetjük ezt a reakciósort a (III) általános képletű köztitermékből kiindulva egészen az (I) általános képletű végtermékig anélkül, hogy az egyes köztitermékeket elkülönítenénk („one-pot” módszer). Ezt az eljárásváltozatot szemlélteti az alábbi, 22. példa.
Más β-laktámvázas antibiotikumokhoz hasonlóan az (I) általános képletű vegyületeket is önmagában ismert módszerekkel gyógyászatilag elfogadható sóikká alakíthatjuk, amely sók a jelen találmány céljait tekintve lényegében egyenértékűek a nem só formájában levő vegyületekkel. Így például feloldhatunk valamely (I) általános képletű vegyüleletet, ahol
R2 egy anionos töltés, valamely alkalmas semleges oldószerben, és hozzáadhatjuk valamely gyógyászatilag elfogadható sav 1 egyenértéknyi mennyiségét. A kívánt savaddiciós sót önmagában ismert módszerekkel, például oldószeres kicsapással, fagyasztva szárítással vagy más, hasonló módszerekkel különíthetjük el. Ha az adott (I) általános képletű vegyületben további bázikus vagy savas csoportok vannak jelen, akkor ezek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal vagy savakkal képzett sóit hasonló módon, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
Nyilvánvaló, hogy bizonyos (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeik vagy ezek epimer keverékei formájában keletkezhetnek. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed valamennyi ilyen optikai izomerre és epimer keverékekre. így például az oldallánc egyes szénatomja lehet R- vagy S-konfigurációjú, és az ezáltal létrejövő izomerek, valamint ezek epimer keverékei szintén beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
Valamely olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol
R2 jelentése ismert karboxil-védőcsoport, átalakíthatunk valamely olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté, ahol
R2 jelentése anionos töltés, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójává.
Az (I) általános képletű új karbapenem-származékok, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben erős antibiotikus hatást mutatnak. Ezáltal e vegyületeket felhasználhatjuk az állatok takarmányában a növekedést elősegítő adalékanyagokként, élelmiszerek konzerválószereiként, az pari eljárások során baktériumölő anyagokként, például a papírgyárakban a vízoldható festékekben vagy mosóvizekben, amelyekben e vegyületek í káros baktériumok növekedését meggátolják, többek között továbbá fertőtlenítőszerekként az orvosi és fogorvosi műszereken a káros baktériumok növekedésének meggátlására vagy e b tóriumok elpusztítására. E vegyületek különösen alkalmasak azonban a Gram-pozitív vagy Gram-ncgatív baktériumok által embereken és állatokon előidézett fertőző betegségek kezelésére.
A jelen találmány szerinti, gyógyászatilag hatásos vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy gyógyászati készítmények formájában, amely készítmények a karbapenem-vázas hatóanyagon kívül valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. E vegyületeket többféle úton adagolhatjuk, a legfontosabb adagolási módok az orális (szájon át való), a helyi és a parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való), vagyis intravénás (a vénán keresztül való) és intramuszkuláris (az izomba való) adagolás. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd formájúnk, ilyenek például a kapszulák, tabletták, porok és más, hasonlók, vagy pedig cseppfolyós halmazállapotúak, ilyenek az oldatok, szuszpenziók cs emulziók. E vegyületeket előnyösen injekció formájában adagoljuk, az injekciós készítményeket alkí Imazhatjuk ampullákban mint dózis-egységformákban, valamint több dózist tartalmazó kiszerelésben. E készítmények tartalmazhatnak a gyógyszerformák kialakításához szükséges szereket, például szuszpendálószereket, stabilizálószereket és diszpergálószereket. E készítmények lehetnek azo inai felhasználható formában, vagy pedig por formájában, amely utóbbiból az adagolás előtt valamely alkalmas vivőanyaggal, mint például steril vízzel állíthatjuk elő az injekciós készítményt.
Az alkalmazott dózis nagymértékben függ az adó t hatóanyagtól, a készítmény formájától, az
-111
191 066 adagolás módjától, a beteg állapotától, valamint attól, hogy melyik mikroorganizmus okozta a fertőzést, és ez a szervezet mely részét támadta meg.
A kezeléshez használt dózist és az alkalmazás módját a kezelőorvosnak kell meghatároznia. Általában azonban e vegyületeket emlősöknek parenterá-i lisan vagy orálisan, naponta és testsúlykilogrammonként körülbelül 5 mg és 200 mg közötti menynyiségben adagoljuk. A vegyületeket általában osztott dózisokban, például naponta három vagy négy 0 alkalommal adjuk be.
A jelen találmány szerinti karbapenem-származékok mind in vitro, mind in vivő körülmények között kimutatható, erős, széles spektrumú baktériumellenes hatásának, valamint kismértékű toxicitásának szemléltetése céljából az alábbiakban megadjuk néhány, a jelen találmány szerinti, jelenleg előnyösnek tekintett karbapenem-származék hatástani adatait.
IN VITRO HATÁS KIMUTATÁSA
Az (la) és (Ib) képlet karbapenem-származékok egy-egy mintáját vízben feloldjuk, az oldatot tápta- 25 lajjal hígítjuk, és az alábbi táblázatban megadott mikroorganizmusokat ezen oldat jelenlétében, éjszakán át 37 °C hőmérsékleten tenyésztjük. A hígítisos módszerrel meghatározott, mikrogramm/ milliliterben kifejezett minimális gátló koncentrá- 30 ció (MIC) értékeket az alábbi táblázatban adjuk meg. Összehasonlító vegyületként N-formimidoiltienamicint használunk.
Az (la) képletű karbapenem-származék in vitro 35 baktériumellenes hatása
MIC (Mg/ml)
Mikroorganizmus (la) N-form- imidoil- tie- namicin
S. pneumoniae A-9585 0,25 0,004
S. pyogenes A-9604 0,06 0,001
S. aureus A-9537 0,13 0,004
S. aureus (+ 50% szérum) A-9537 0,03 0,016
S. aureus (Penicillinre rezisztens) A-9606 0,06 0,008
S. aureus (Meticillinre rezisztens)
A 15097 4 0,5
S. faecalis A 20688 0,5 0,5
E. coli (hígítás: 104) A 15119 0,06 0,016
E. coli (hígítás: 10 3) A 15119 - 0,03
E. coli (hígítás: 102) A 15119 - 0,06
S. pneumoniae A-9585 0,25 0,004
S. pyogenes A-9604 0,06 0,001
S. aureus A-9537 0,13 0,004
S. aureus + 50% szérum A-9537 0,03 0,016
S. aureus (penicillinre rezisztens) A-9606 0,06 0,008
S. aureus (meticillinre rezisztens)
A 15097 4 0,5
S. faecalis A 20688 0,5 0,5
E. coli (hígítás: 104 A 15119 0,06 0,016
E. coli (hígítás: 10-3) A 15119 0,03
E. coli (hígítás: 102) A 15119 - 0,06
E- coli (hígítás: 10~4) A 20341-1 0,03 0,03
E. coli (hígítás: 103) A 20341-1 - 0,03
E. coli (hígítás: 10-2) A 20341-1 - 0,13
MIC (Mg/ml)
N-form. Mikroorganizmus imidoiltienamicin
K. pneumoniae A-9664 0,25 0,13
K. pneumoniae A20468 0,25 0,06
P. mirabilis A-9900 0,13 0,06
P. vulgáris A 21559 0,13 0,03
P. morganii A 15153 0,13 0,13
P. rettgeri A 22424 0,25 0,25
S. marcescens A 20019 0,13 0,03
E. cloacae A-9569 0,13 0,06
E. cloacae A-9656 0,13 0,06
P. aeruginösa A-9843A 4 1
P. aeruginösa A 21213 1 0,25
H. influenzáé A-9833 16 16
H. influenzáé A 20178 32 32
H. influenzáé A 21518 16 32
H. influenzáé A 21522 8 32
B. fragilis A 22862 0,03 0,016
B. fragilis A 22053 0,03 0,06
B. fragilis A 22696 0,25 0,13
B. fragilis A 22863 0,03 1
Az (Ib) képletű karbapenem-származék in vitro baktériumellenes hatása
MIC (Mg/ml)
Mikroorganizmus (la) N-form- imidoil- tie- namicin
S. pneumoniae A-9585 0,001 0,002
S. pyogenes A-9604 0,001 0,002
S. aureus A-9537 0,004 0,004
S. aureus + 50% szérum A-9537 0,016 0,016
S. aureus A-9606 (Penicillinre rezisztens) 0,008 0,008
S. aureus A-15097 (Meticillinre rezisztens) 8 4
S. faecalis A 20688 0,25 0,5
E. coli A 15119 0,016 0,016
E. coli A 20341-1 0,016 0,03
K. pneumoniae A 9664 0,06 0,06
K. pneumoniae A 20468 0,13 0,13
P. mirabilis A 9900 0,03 0,06
P. vulgáris A 21559 0,016 0,03
P. morganii A 15153 0,06 0,13
P. rettgeri A 22424 0,13 0,13
S. marcescens A 20019 0,03 0,03
E. cloacae A 9659 0,13 0,06
E. cloacae A 9656 0,25 0,06 1
P. aeruginösa A 9843A 8
P. aeruginösa A 21213 2 0,25
IN VIVŐ HATÁS KIMUTATÁSA
Az (la) képletű karbapenem-származék és az Nformimidoil-tienamicin in vivő gyógyászati hatékonyságát úgy határozzuk meg, hogy egereket különféle, az alábbi táblázatban feltüntetett mikroorganizmusokkal kísérletesen megfertőzünk, majd a két vegyűletet intramuszkulárisan beadjuk az állatoknak. Az alábbi táblázatban feltüntetjük a PDS0értékeket (a PD50-érték az a mg/kg-ban kifejezett dózis, amely a fertőzött egerek 50%-át megvédi a fertőzéstől).
Az egereket az E. coli A-15119 és K. pneumoniae A 9964 esetében 1, illetve 3,5 órával a fertőzés után, a többi mikroogaznizmus esetében pedig 0, illetve 2 órával a fertőzés után, intramuszkulárisan kezeljük; minden vizsgálathoz 5-5 egeret használunk.
-121
191 066
Intramuszkulárisan adott hatóanyagok védőhatásának kimutatása fertőzött egereken
Fertőzés (a bevitt PDso/kezelés, mg/kg
Mikroorganizmus mikro- organiz- mus sejtek száma) (la) N-fbrm- imidoil- tíe- namicin
P. mirabilis A-9900 3,6 χ 106 3,3 3'/15'
P. aeruginosa A-9843a 5,5 χ 104 0,3 0,5'
P. aeruginosa A-20481 5,4 χ 104 0,63 0,4'
P. aeruginosa A-20599 l,4x 10’ 0,7 0,18'
S. aureus A-9606 6,6 χ 10’ 0,09 0,07'
S. faecalis A-20688 2,3 x IOa 3,3 2,8'
E. coli A-15119 6,2 χ 106 0,6 2,5'
K. pneumoniae A-9964 5,1 xlO6 2,5 2,2'
= Irodalmi adatok.
TOXICITÁS
Az (la) képletű karbapenem-származék toxicitását egereken intrakraniális (a koponyába való) adagolás útján határozzuk meg. Az eredményeket az alábbi táblázatban tüntetjük fel:
Intrakraniális toxicitás egereken
ϊ Π ♦ Klinikai toxikus tüneteket
5 Vegyület mg/kg még nem okozó,
legmagasabb dózis, mg/kg
(la) 14 5
10 N-formimidoil-tiena- 32 5
micin
* = Vegyületenként 25-25 egéren elvégzett mérés
INTRAMUSZKULÁRIS ADAGOLÁS UTÁN MÉRHETŐ VÉRSZINTEK
MEGHATÁROZÁSA EGEREKEN
Egereknek 20 mg/kg dózisban intramuszkulárisan beadjuk az (la) képletű karbapenem-származékot, valamint az N-formimidoil-tienamicint, és meghatározzuk a vérszintértékeket és a felezési 25 időket. A vegyületeket 0,1 mólos foszfát-pufferban (pH = 7) oldva adjuk be. Az alábbi táblázatban megadott értékek egy-egy mérésből származnak, vegyületenként négy egeret használunk.
Vegyület 10 20 Vérszint, pg/ml a beadás után 30 45 perccel 60 90 Felezési Görbe idő alatti t,(2, terület, perc pg. óra/ml
(la) 14 10,8 6,8 2,6 0,8 0,6 10 6,3
N-formimidoil- 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 0,3 9 6
lienamicin
A VIZELETTEL KIÜRÜLT HATÓANYAG 40 MENNYISÉGE
Az (la) képletű karbapenem-származék és az N-formimidoil-tienamicin vizelettel kiürült menynyiségét egereken határozzuk meg, a hatóanyago- 45 kát 20 mg/kg dózisban, intramuszkulárisan adagoljuk. A hatóanyagokat 0,1 mólos foszfát-pufferban (pH = 7) oldva adjuk be. Az alábbi táblázatban megadott értékek egy-egy kísérlet eredményei, vegyületenként négy egeret használunk. 5θ
A vizelettel kiürült hatóanyag mennyisége, 20 mg/kg intramuszkulárisan adott hatóanyag esetében, egereken
--;- 55
A vizelettel kiürült hatóanyag mennyisége a beadott dózis %-ában
Vegyület az első
0-3 3-6 6-24 0,24 órában (ü) 26,1 Ö~5 Öj 26,7 ±6,7 60
N-rormimidoil- 12 j 0,1 <0.1 12,2±3,6 ticnamicin
TOVÁBBI HATÁSTANI ADATOK IN VITRO HATÁS KIMUTATÁSA
Az alábbi táblázatokban megadott (a megfelelő példa számával azonosított) karbapenem-származékok mintáit vízben oldjuk, az oldatokat táptalajjal hígítjuk, és az alábbi táblázatokban megadott m kroorganizmusokat ezen oldatok jelenlétében, éjszakán át 37 °C hőmérsékleten tenyésztjük. A hígi’ásos módszerrel meghatározott, pg/ml-ben kifejezett minimális gátló koncentráció (MIC) értékeket az alábbi táblázatokban adjuk meg. Összehasonlító vegyületként N-formimidoil-tienamicint használunk.
-13191 066
Mikroorganizmus 3. 4. Példa száma 5. 6. 7. N-formi- midoil- tienamicin
S. pneumoniae A-9585 0,002 0,002 0,004 0,004 0,004 0,002
S. pyogenes A 9604 0,002 0,00 i 0,004 0,004 0,004 0,002
S. faecalis A 20688 0,5 0,5 0,25 0,5 0,13 0,5
S. aureus A-9537 0,016 0,008 0,004 0,03 0,008 0,004
S. aureus A-9537 0,016 0,03 0,016 0,06 0,03 0,016
+ 50% szérum •’J
S. aureus A-9606 0,016 0,016 0,008 0,03 0,016 0,008
(Penicillinre rezisztens)
S. aureus A 15097 4 4 8 4 2 4
(Meticillinre rezisztens)
E. coli A 15119 0,03 ύ,οΐό 0,016 0,06 0,004 0,016
E. coli A 20341-1 0,016 0,016 0,016 0,06 0,004 0,03
K. pneumoniae A-9664 0,06 0,03 0,03 0,13 0,016 0,06
K. pneumoniae A 20468 0,06 0,03 0,06 0,25 0,016 0,13
E. cloacae A-9659 0,13 0,03 0,06 0,25 0,016 0,06
E.cloacae A-9656 0,13 0,06 0,13 0,25 0,016 0,06
P. mirabilis A-9900 0,13 0,06 0,03 0,025 0,016 0,06
P. vulgáris A 21559 0,016 0,016 0,016 0,06 0,008 0,03
M. morganii A 15153 0,13 0,016 0,06 0,13 0,016 0,13
P. rettgeri A 22424 0,25 0,13 0,13 0,25 0,06 0,13
S. marcescens A 20019 0,016 0,03 0,06 0,13 0,008 0,03
P. aeruginosa A-9843a 2 2 4 8 1 0,25
P. aeruginosa A 21213 0,5 0,13 2 1 0,25 0,25
H. influenzáé A-9833 2 2 4 32 32 16
H. influenzáé A 21518 2 2 4 32 32 16
B. fragilis A 22862 0,25 0,06 0,03 0,03 0,016 0,06
B. fragilis A 22696 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25 0,13
Mikroorganizmus Példa száma N-formi- midoil- -tienamicin (MK- 0787)
8. 9. 10. 11.
S. pneumoniae A-9585 0,002 0,001 0,001 0,002 0,002
S. pyogenes A-9604 0,002 0,001 0,001 0,002 0,002
S. faecalis A 20688 0,5 0,13 0,25 0,5 0,25
S. aureus A-9537 0,008 0,004 0,008 0,004 0,002
S. aures A-9537 0,03 0,008 0,06 0,016 0,016
+ 50% szérum
S. aureus A-9606 0,03 0,008 0,008 0,016 0,008
(Penicillinre rezisztens)
S. aureus A-15097 - - -
(Meticillinre rezisztens)
E. coli A 15119 0,0! 6 0,008 0,016 0,016 0,016
E. coli A 20341-1 0,03 0,004 0,008 0,03 0,016
K. pneumoniae A-9664 0,03 0,016 0,06 0,03 0,03
K. pneumoniae A 20468 0,13 0,03 0,13 0,13 0,13
E. cloacae A-9659 0,13 0,03 0,13 0,06 0,13
E. cloacae A-9656 0,06 0,03 0,13 0,13 0,06
P. mirabilis A-9900 0,13 0,016 0,13 0,03 0,03
P. vulgáris A 21559 0,03 0,008 0,016 0,03 0,016
M. morganii A 15153 0,13 0,03 0,13 0,06 0,06
P. rettgeri A 22424 0,13 0,06 0,13 0,13 0,13
S. marcescens A 20019 0,06 0,016 0,06 0,06 0,03
P. aeruginosa A-9843A 1 2 32 0,5 1
P. aeruginosa A 21213 0,25 0,13 2 0,13 0,13
-14191 066
Mikroorganizmus 12. Példa száma 13. 14. N-formi- midoil- tienamicin (MK- 0787)
S. pneumoniae A-9585 0,002 0,0005 0,0005 0,002
S. pyogenes A-9604 0,004 0,0005 0,0005 0,002
S. faecalis A 20688 0,5 0,13 0,13 0,25
S. aureus A-9537 0,008 0,008 0,008 0,002
S. aureus + 50% szérum A-9537 0,016 0,016 0,03 0,008
S. aureus (Penicillinre rezisztens) A 9606 0,03 0,008 0,016 0,008
S. aureus (Meticillinre rezisztens) A 15097 - - - -
E. coli A 15119 0,016 0,004 0,008 0,016
E. coli A 20341-1 0,008 0,008 0,008 0,016
K. pneumoniae A-9664 0,03 0,03 0,03 0,03
K. pneumoniae A 20468 0,06 0,13 0,03 0,06
E. cloacae A-9659 0,06 0,06 0,03 0,06
E. cloacae A-9656 0,03 0,03 0,03 0,06
P. mirabilis A-9900 0,03 0,016 0,016 0,016
P. vulgáris A 21559 0,016 0,008 0,016 0,016
M. morganii A 15153 0,06 0,016 0,03 0,06
P. rettgeri A 22424 0,13 0,25 0,06 0,13
S. marcescens A 20019 0,03 0,016 0,016 0,03
P. aeruginosa A 9843A 16 32 8 1
P. aeruginosa A 21213 2 2 0,5 0,13
Mikroorganizmus Példa száma MIC (ue/ml) N-formi- midoil- tienamicin (MK- 0787)
15 („A”) 15 („B”) 15 („C”)
S. pneumoniae A-9585 0,0005 0,0005 0,0005 0,002
S. pyogenes A-9604 0,0005 0,001 0,0003 0,002
S. faecalis A 20688 0,13 0,5 0,5 0,25
S. aureus A-9537 0,03 0,004 0,016 0,004
S. aureus + 50% szérum A-9537 0,03 0,016 0,06 0,008
S. aureus (Penicillinre rezisztens) A 9606 0,004 0,008 0,03 0,008
S. aureus (Meticillinre rezisztens) A 15097 - - - -
E. coli A 15119 0,004 0,008 0,06 0,008
E. coli A 20341-1 0,004 0,008 0,03 0,016
K. pneumoniae A-9664 0,008 0,03 0,06 0,03
K. pneumoniae A 20468 0,008 0,016 0,13 0,06
E. cloacae A-9659 0,016 0,016 0,13 0,13
E. cloacae A 9656 0,016 0,03 0,13 0,13
P. mirabilis A-9900 0,008 0,03 0,06 0,06
P. vulgáris A 21559 0,008 0,008 0,06 0,016
M. morganii A 15153 0,03 0,06 0,25 0,13
P. rettgeri A 22424 0,03 0,13 0,25 0,13
S. marcescens A 20019 0,008 0,016 0,13 0,016
P. aeruginosa A-9843A 0,5 2 8 0,5
P. aeruginosa A 21213 0,03 0,13 0,5 0,13
-151
191 066,
Mikroorganizmus Példa száma 16. 17. N-formimi- doil-tienami- cin (MK-0787)
A. pneumoniae A-9585 0,002 0,016 0,001
S. pyogenes A-9604 0,002 0,016 0,001
S. faecalis A 20688 1 4 0,25
S. aureus A-9537 0,008 0,25 0,001
S. aureus + 50% szérum A-9537 0,03 1 0,008
S. aureus (Penicillinre rezisztens) A-9606 0,016 0,5 0,002
S. aureus (Meticillinre rezisztens) A-15097 - - -
E. coli A 15119 0,016 0,6 0,008
E. coli A 20341-1 0,016 0,6 0,008
K. pneumoniae A-9664 0,06 0,13 0,03
K. pneumoniae A 20468 0,06 0,5 0,06
E. cloacae A-9659 0,06 2 0,06
E. cloacae A-9656 0,06 2 0,06
P. mirabilis A-9900 0,06 0,13 0,016
P, vulgáris A 21559 0,03 0,13 0,008
M. morganii A 15153 0,13 0,5 0,06
P. rettgeri A 22424 0,25 2 0,06
S. marcescens A 20019 0,06 0,13 0,016
P. aeruginosa A-9843A 0,25 >63 0,5
P. aeruginosa A 21213 0,13 16 0,13
Mikroorganizmus Példa száma MIC (pg/ml) N-formimi- doil-tienami- cin (MK-0787)
18. 19. 20.
S. pneumoniae A-9585 1 0,002 0,06 0,001
S. pyogenes A-9604 2 0,002 0,13 0,002
S. faecalis A 20688 63 0,5 16 0,25
S. aureus A-9537 32 0,004 0,5 0,002
S. aureus +50% szérum A-9537 63 0,008 2 0,004
S. aureus (Penicillinre rezisztens) A-9606 125 0,016 125 0,004
S. aureus (Meticillinre rezisztens) A 15097 - - - -
E. coli A 15119 16 0,008 1 0,016
E. coli A 20341-1 16 0,008 2 0,016
K. pneumoniae A 9664 32 0,03 4 0,03
K. pneumoniae A 20468 63 0,06 4 0,06
E. cloacae A-9659 63 0,03 8 0,06
E. cloacae A 9656 125 0,03 16 0,06
P. mirabilis A-9900 32 0,03 4 0,016
P. vulgáris A 21559 32 0,016 4 0,016
M. morganii A 15153 32 0,06 8 0,06
P. rettgeri A 22424 32 0,13 8 0,13
S. marcescens A 20019 32 0,03 4 0,03
P. aeruginosa A 9843A 63 0,5 32 0,5
P. aeruginosa A 21213 63 0,06 16 0,13
IN VIVŐ HATÁS KIMUTATÁSA 55
A találmány szerinti néhány vegyület és az Nformimidoil-tienamicin (MK 0787) in vivő gyógyászati hatékonyságát úgy határozzuk meg, hogy egereket különféle, az alábbi táblázatban feltüntetett 60 mikroorganizmusokkal kísérletesen megfertőzünk, majd e vegyületeket intramuszkulárisan beadjuk az illatoknak. Az alábbi táblázatban feltüntetjük a PD50-értékeket (a PDS0-érték az a mg/kg-ban megadott dózis, amely a fertőzött egerek 50%-át megvédi a fertőzéstől).
-16191 066.
Intramuszkulárisan adott hatóanyagok védőhatásának kimutatása fertőzött egereken
Mikroorganizmus PD50/kezelés, mg/kg Példa száma N-formimi- doil-tienami- cin (MK-0787)
6. 8. 12. 14. 15 („A”) 15 („B”)
S. aureus A 9606 0,21 0.89 0,07 — _ 0,07
E. coli A 15119 - 0,86 1,2 - - - - 3
K. pneumoniae A 9664 - 1,8 1,8 - - - 3
P. mirabilis A 9900 - 1,4 7,1 - - - 9
P. aeruginosa A 9843A 0,4 0,19 0,19 1.8 0,45 0,39 0,89 1
P. aeruginosa A 24081 - 0,33 0,19 - - _ _ . 0,4
Mikroorganizmus Példa száma (MK 0787) N-formimidoil- tienamicin
3 · 4 7
S. aureus A 9606 0,07 0,1 0,2 0,07
E. coli A 15119 1 0,4 0,2 3
K. pneumoniae A 9664 3 3 1 3
P. mirabilis A 9900 2 4 ' 2,4 9
P. aeruginosa A 9843A 0,5 0,2 0,2 0,5
P. aeruginosa A 24081 0,8 0,2 0,1 0,4
Mikroorganizmus Példa . száma 5 N-formimidoil-tienamicin (MK 0787)
S. aureus 0,2 0,07
E. coli 4 2,2
K. pneumoniae 3 2,3
P. mirabilis 10 0
P. aeruginosa 1,6 0,5
INTRAMUSZKULÁRISAN KEZELT EGEREK VÉRSZINTJÉNEK MÉGHA TAROZÁSA
A találmány szerinti néhány vegyűlet vérszintjét és felezési idejét úgy határozzuk meg, hogy egereknek e vegyületek 20 mg/kg-os dózisát adjuk be 45 intramuszkulárisan. A mért értékeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
Táblázat _ 50
Vegyűlet (Példa száma) Maximális vérszint (pg/ml) Felezési idő, t, 2, perc Görbe alatti terület, pg. óra/ml
l. 14 10 6,3
2. 13,9 9 5,3
3. 14,5 10 6,9
4. 15,5 11 7,7
5. — — —
6. 17,7 9 8,5
7. 19,2 11 11,8
8. 18,8 il 10,5
9. 16,7 12 8,5
Vegyüld (Példa száma) Maximális vérszint (gg/ml) Felezési idő, t,perc Görbe alatti terület, pg. óra/ml
10. 20,1 11 9,5
11. 14,9 11 7,4
13. 14,8 11 6,4
14. 15,8 13 7,6
15. („A”) 16,7 12 9,5
15. („B”) 15,9 10 7,4
15. („C”) 15,1 10 7,3
N-formimi-
doil-tiena-
mcin (MK
0787) 14,6 10 6
17. 11 8 3,4
18. 14,9 6 3,9
19. 27 16,7 15,1
20. 28,4 14 15,6
A vizsgált vegyületeket 0,1 mólos foszfát-pufferban (pH = 7) oleva adjuk be. Az egyes értékek egyetlen kísérletből származnak, vcgyülctcnkcnt négy-négy egeret használunk.
-171
191 066,
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
1. példa
3-( i~Metil~piridinium-4-il)-metilmerkapto-6a.[ 1 ](R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát [(la) képlet]
a) lépés
3- (l-Metil-piridinium-4-il) -metilmerkapto-6ü[ l]( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept-2-én~2-karbonsav~(p~nito-benzil)~ észter-jodid [ (Ha) képlet] (C reakcióvázlat)
673 mg (1,86 mmol) 6α-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-3,7dioxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter [(Illa) képlet] 10 ml acetonitrillel készült oldatát nitrogénatmoszférában - 10 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 245 mg (1,90 mmol) diizopropil-etil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd az elegyhez 2 perc alatt hozzácsepegtetjükl 510 mg (1,90 mmol) difenil-klór-foszfát 1 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet negyedórán át - 10 °C hőmérsékleten keverve
3-(difenil-foszforiloxi)-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7oxo-1 -azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2-klarbonsav-(pnitro-benzil)-észter keletkezik. Ezután az elegyhez hozzáadjuk 245 mg (1,90 mmol) diizopropil-etilamin 0,5 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 270 mg (2,16 mmol) 4-merkapto-metil-piridin 0,5 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált fehérszínű csapadékot kiszűrjük és 5 ml jéghideg acetonitrillel mossuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 660 mg (hozam: 76%)
3-(piridin-4-il)-metilmerkapto-6<x-[ 1 -(R)-hidroxietil]-7-oxo-I-azabicik!o[3.2.0]hept-2-én-(p-nitrobenzil)-észtert [(Via) képlet] kapunk, op.: 145 °C.
’H-NMR-spéktrum (DMSO-d6), delta: 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,05 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,25 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,48 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz) és 8,58 (2H, d, J = 5,5 Hz).
IR-spektrum (KBr), gamma: 3400, 1790, 1695 és 1600 cm-1.
Analízis a C22H2,N3O6S kléplet alapján: számított: C: 58,01, H: 4,56, N: 9,23, S: 7,04%; talált: C: 57,74, H: 4,56, N: 9,58, S: 7,21%.
660 mg (1,41 mmol) 3-(piridin-4-il)-metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-(p-nitro-benzil)-észter [(Via) képlet] 140 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 5 ml metil-jodidot, és a reakcióelegyet 8 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott halványsárgás színű, szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon fehérszínű, amorf szilárd anyag formájában 779 mg (hozam: 90%) cím szerinti (Ha) képletű vegyületet kapunk, op.: 130 °C (bomlik).
18' ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,15 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, ni), 4,25 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,5O(1H, d, J = 14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz); 8,10 (2H, d, J = 7,0 Hz), 8,25 (2H, d, J = 9,0 Hz) és 8,90 (2H, d, J = 7,0 Hz).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1770, 1690 és 1640 cm ~1.
Analízis a C23H24N3O6SI.H2O kléplet alapján: számított: C: 44,39, H: 4,22, N. 6,82, S: 5,20%; talált: C: 44,66, H: 4,01, N: 6,84, S: 5,64%.
b) lépés
3- (l-Metil-piridinium-4-il)-metilmerkapto-6a.[ 1 (R)-hidroxi~etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept~
2-én-2-klarboxilát [(la) képlet] ( D-reakcióvázlat)
779 mg (1,27 mmol) 3-(l-metil-piridinium-4-il)metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-jodid [(Ha) képlet] 80 ml tetrahidrofurán, 80 ml víz és 100 ml dietil-éter elegyével készült oldatához hozzáadunk 140 mg (1,4 mmol) kálium-hidrogén-karbonátot és 125 mg (0,7 mmol) dikálium-hidrogén-foszfátot. Ezután az elegyhez hozzáadunk 700 mg 10%-os csontszenes palládiumot, és egy Parr-féle rázókészülékben 45 percig
2,76 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és kétszer 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 150 ml dietil-éterrel kirázzuk, majd a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott barna színű, porszerű anyagot egy 30 g C18-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az oszlopot 5,52 x 104 Pa nyomáson vízzel eluáljuk, és 20 ml térfogatú frakciókat szedünk. A frakciókat nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, és a 300 nm hullámhossznál ultraibolya elnyelést mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon halványsárgás színű, szilárd anyag formájában 135 mg (hozam: 32%) cím szerinti (la) képletű vegyületet kapunk.
’H-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,7-3,2 (2H, m), 3,40 (1H, q, J = 9,0 és 2,5 Hz), 3,9-4,2 (2H, m), 4,40 (3H, s), 4,72 (2H, s), 8,10 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,72 (2H, d, J = 6,0 Hz).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1755, 1640 és 1590 cm-1.
UV-spektrum, Iambdamax (H2O): 296 nm (epszilon = 7782), 258 nm (epszilon = 6913).
-181
191 066,
2. példa
3-[2-( l-Metil-piridinium-4-il)-etilmerkapto]-6a[ l-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[ 3.2.0]hept-2~én-2-karboxilát [(Ib) képlet]
a) lépés
3-[2-( Piridin-4-il)-etilmerkapto]-6a.-[ 1~(R)~ hidroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0 ]hept-2-én2-karbonsav-(p-nitro-benziI) -észter [ ( Vlb) képlet] (E-reakcióvázlat)
1,1 g (2,93 mmól) 2-diazo-4-{3-(S)-[l-(R)-hidroxi-etil]-2-azetidinon-4-il}-acetecetsav-(p-nitrobenzil)-észter [(IX) képlet] 30 ml vízmentes benzollal készült szuszpenziójába 5 percig nitrogéngázt vezetünk, majd hozzáadunk 25 mg ródium-acetátdimert, és az elegyet 45 percig forraljuk. Utána a meleg oldatot 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon fehérszínű, szilárd anyag formájában 6a-[l(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benziI)-észtert [(Illa) képlet] kapunk. Ezt a köztiterméket feloldjuk 20 ml vízmentes acetonitrilben, az oldatot -10 °C hőmérsékletre hütjük, és nitrogénatmoszférában hozzáadunk 417 mg (3,2 mmol) diizopropil-etil-amint, majd 810 mg (3,0 mmol) difenil-klór-foszfátot, majd a reakcióelegyet 20 percig - 10 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadunk 420 mg (3,2 mmol) diizopropil-etil-amint, majd 560 mg (4,03 mmol) 4-(2-merkapto-etil)-piridin [Ludwig Bauer és Liberó A. Gardella Jr., J. Org. Chem., 26, 82 (1961)] 2 ml acetonirtillel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át - 5-- 10 °C hőmérsékleten keverjük, majd 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, és az oldatot először telített nátrium-kloridoldat és víz 1: í arányú elegyével, utána 4%-os foszforsav-oldattal, majd 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, ezután vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott fehér színű, szilárd anyagot dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével mossuk, majd nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 901 mg (hozam 63,9%) cím szerinti (Vlb) képletü vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr); 1690“
Ή-NMR-spektrum (CDCl3/DMSO-d6), delta:
1,20 (3H, d, J = 3,0 Hz, CH3), 2,8-3,2 (7H, m), 3,9-4,4 (2H, m), 5,1 (ÍH, d),
b) lépés
3-[ 2-( l-Metil-piridínium-4-il) -eti/merkapto ]-6a[ l-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[ 3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav- (p-nitro-benzil)észter-jodid [ (Ilb) képlet] ( F-reakcióvázlat)
890 mg (1,95 mmol) 3-[2-(piridin-4-il)-etilmerkapto]-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etiI]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)és/ter [(Vlb) képlet] és 7 ml metil-jodid 200 ml vízmentes aceton és 12 ml diklór-metán elegyével készült szuszpenzióját 24 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy 18 órás keverés után tiszta oldattá válik. A keverés befejeztével az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel mossuk. Ily módon habos, szilárd anyag formájában 920 mg (1,48 mmol, hozam: 79,8%) cím szerinti (Ilb) képletü vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr): 1765, 1690 cm1. H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,3 (3H, d, J = 3,0 Hz), 3,1-3,7 (7H, m), 4,1 (3H, m). 4.3 (3H, s), 5,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 8,1 (2H, d. J = 3,0 Hz), 8,9 (2H, d, J = 3,0 Hz), 7,6 (2H. d. J == 4,0 Hz), 8,2 (2H, d, J = 4,0 Hz).
c) lépés [2- (l-Metil-piridínium-4-il)-etibnerkapto] -6u [ l-( R)-hidroxi-etil ]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát [(Ib) képlet] ( G-reakcióvázlat) )20 mg (1,47 mmol) 3-[2-(l-metil-piridínium-4il)-etilmerkapto]-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-lazabiciklo[3.2.0jhept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter [(Ilb) képlet] 90 ml tetrahidrofurán, 90 ml dietil-éter és 90 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 265 mg (1,51 mmol) dikáliumhidrogén-foszfátot, 190 mg (1,9 mmol) káliumhidrogén-karbonátot és 800 mg 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 1 órán át 3,1 χ 105 Pa nyomáson hidrogénezzük, majd a katalizátort Celitágyon kiszűrjük. A szűrletet háromszor 25 ml dietil éterrel mossuk, majd a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott barnás színű anyagot egy 12 g C,8-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött (Waters Associates) oszlopon kétszer kromatografálva, eluensként vizet használva tisztítjuk. Ily módon 55 mg cím szerinti (Ib) képletü vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr): 1750, 1640 cm '.
Ή-NMR-spektrum (D,O). delta: 1,30 (3H. d. J - 3,0 Hz), 3,0-3,5 (7H, m), 4,3 (3H, s). 4.0-4.5 (3H, m), 7,90 (2H, d), 8,70 (2H, d).
3. példa
3-( l-Metil-piridímum-3-il)~metilmerkapto-6a-[ I( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0Jhept2-én-2-karboxilát [(le) képlet] a) lépés
3- ( Piridin-3-il)-metilmerkapto-6a~[ l-( R)-hidroxi-etil ]-7-oxo-1-azabiciklo [ 3.2.0 ]hept-2-én-2karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter [(Víc) képlet] ( H-reakció vázlat)
925 mg (2,66 mmol) 6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7d oxo- 1 -azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter [(Illa) képlet] 14 ml acetonitril19
-19I
191 066 lel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 377 mg (2,9 mmol) dii/opropil-etil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldalai. maid 786 mg (2,9 mmol) difenil-klór-foszfát 1 ml acetonitrillel készült oldatát. Az elegyet negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 377 mg (2,9 mmol) 3-merkapto-metil-piridin [Can. J. Chem., 56. 3068 (1978)] 2 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet másfélórán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és 20 ml etil-acetáttal mossuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 950 mg (hozam: 60%) (VIc) képletű, cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,30 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,4- 4,2 (5H, m), 4,25 (2H, s),
5,1 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,40 (2H, ABq, J = 14,4 Hz), 7,2-8,5 (8H, m).
IR-spektrum (KBr): 3500, 1775 és 1580 cm1.
Analízis a C22H21I3O6S képlet alapján: számított: C: 58,01, H: 4,65, N: 9,23, S: 7,04%; talált: C: 57,19, H: 5,19, N: 8,76, S: 7,08%.
b) lépés
3-i1- M etil-piridínium-3-il) -metilmerkapto-6a-[ 1í RI -hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklof 3.2.0Jhept2-én-2-karboxilát [(le) képlet] (I-reakcióvázlat)
730 mg (1,56 mmol) 3-(piridin-3-il)-metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)észter [(VIc) képlet] 120 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 5 ml metil-jodidot, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük és 10 ml acetonnal mossuk. Ily módon halványsárgás színű, porszerü anyag formájában 940 mg (hozam: 100%)
3-( 1 -metil-piridínium-3-iI)-metilmerkapto-6a-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-jodidot [(IIc) képlet] kapunk.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,25 (3H, d, J = 5,8 Hz), 3,6-4,3 (5H, m), 4,20 (3H, s),
4,25 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,40 (2H, ABq, J = 12,16 Hz) és 7,6-9,2 (9H, m).
IR-spektrum (KBr): 3300, 1765 és 1690 cm1.
Analízis a C23H24N3OeSI képlet alapján: számított: C: 46,24, H: 4,05, N: 7,03, S: 5,37%; talált: C: 45,82, H: 4,11, N: 6,87, S: 6,10%.
933 mg (1,6 mmol) 3-(3-metil-piridínium-3-il)metilmerkapto-6a-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-jodid 90 ml tetrahidrofurán és 90 ml dietil-éter elegyével készült oldatához hozzáadjuk 200 mg kálium-hidrogén-karbonát és 349 mg dikálium-hidrogén-foszfát 90 ml vízzel készült oldatát, majd 1,0 g csontszenes palládiumot. Az elegyet egy Parr-féle rázókészülékben 45 percen át 3,1 χ 10s Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort Celit-ágyon kiszűrjük és kétszer 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot kétszer 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, majd a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott sárga színű, szilárd anyagot egy 8 g C18-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot acetonitril és víz 5:95 arányú elegyével, 5,52 x 104 Pa nyomáson eluáljuk. 15 ml térfogatú frakciókat szedünk, a frakciókat nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, és a 300 nm hullámhossznál ultraibolya elnyelést mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon halványsárgás színű, kristályos anyag formájában 230 mg (hozam: 43%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130 ’C (bomlik).
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,25 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,12 (2H, dd, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 3,42 (1H, q, J = 7,2 Hz, 1,6 Hz), 3,9-4,6 (3H, m), 4,25 (2H, s), 4,42 (3H, s), 8,0-9,0 (4H, m).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1750 és 1580 cm1.
UV-spektrum, lambdamax (H2O): 298 nm (epszilon = 8058).
Analízis a C16H18N2O4S.2H2O képlet alapján: számított: C: 51,87, H: 5,44, N: 7,56%; talált: C: 51,95, H: 5,66, N: 7,56%.
4. példa
3-( l-MetiTpiridínium-2-il)~metilmerkapto-6(i-[ I' R) -hidroxi-etil ]-7-oxo-1-azabiciklof 3.2.0 ]hept2-én-2-karboxilát [(ld) képlet] a) lépés
3-(Piridm-2-il)-metilmerkapto-6a-[ I-( R)-htdroxi-etil]-7-oxo-I-azabieiklo[ 3.2.0 ]hept-2-én-2karbonsav-( p-nitro-benzil) -észter f(VId) képlet] ( J-reakcióvázlat)
925 mg (2,65 mmol) 6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7dioxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter [(Illa) képlet] 14 ml acetonitrillel készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 377 mg (2,92 mmol) diizopropil-etil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 786 mg (2,90 mmol) difenil-klór-foszfát 1 ml acetonitrillel készült oldatát. Az elegyet negyedórán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 377 mg (2,92 mmol) diizopropil-etilamin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 350 mg (3,0 mmol) 2-merkapto-metil-piridin [Can. J. Chem., 56, 3068 (1978)] 1 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át - 10 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és 20 ml diklór-metánnal mossuk. Ily módon sárga színű, porszerű anyag formájában 650 mg (hozam: 54%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,26 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,7-3,5 (4H, m), 3,9-4,3 (2H, m), 4,2 (2H, s), 5,42 (2H, ABq, J = 14,4 Hz),
7,2-8,8 (8H, m).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1775 és 1690 cm1. Analízis a C22H21N3O6S képlet alapján: számított: C: 58,01, H: 4,65, N: 9,23, S. 7,04%; talált: C: 57,56, H: 4,92, N: 8,94, S: 7,03%.
-201
191 066
b) lépés
3-(! - MetH-piridínium-2-il)-metilmerkapto-6a-[ 1(R) -hidroxi-etil / -7-oxo-1 -azabiciklof 3.2.0 Jhept2-én-2-karboxilát f (Id) képlet] (K-reakcióvázlat)
650 mg (1,39 mmol) 3-(piridin-2-il)-metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)észter [(VId) képlet] 100 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 4 ml metil-jodidot, és az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és 10 ml acetonnal mossuk. Ily módon halványsárga színű, szilárd anyag formájában 500 mg (hozam: 60%) 3-(l-metil-piridínium-2il)-metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-jodidot [(Ild) képlet] kapunk.
’H-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 1,26 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,9-4,2 (2H, m), 4,4 (3H, s),
4,78 (2H, s), 5,2 (ÍH, d, J = 3,9 Hz), 5,50 (2H, ABq, J = 14 Hz) és 7,8-9,4 (8H, m).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1765 és 1690 cm1. Analízis a C23H24N3O6SI képlet alapján: számított: C: 46,24, H. 4,05, N: 7,03, S: 5,37%; talált: C: 45,62, H: 4,27, N: 6,80, S: 5,30%.
1,0 g (1,167 mmol) 3-(l-metil-piridínium-2-il)metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-bidroxi-etil]-7-oxo-1azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-jodid [(Ild) képlet] 90 ml tetrahidrofurán és 90 ml dietil-éter elegyével készült oldatához hozzáadjuk 215 mg (2,15 mmol) kálium-hidrogén-karbonát és 374 mg (2,1 mmol) dikáliumhidrogén-foszfát 90 ml vízzel készült oldatát, majd 1,0 g 10%-os csontszenes palládiumot. A reakcióelegyet egy Parr-féle rázókészülékben 45 percig
3,1 x 10s Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort Celit-ágyon kiszűrjük és kétszer 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot kétszer 200 ml dietil-éterrel kirázzuk, majd a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott sárga színű, szilárd anyagot egy 10 g C18Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot acetonitril és víz 5:95 arányú elegyével,
5,52 χ 104 Pa nyomáson eluáljuk. 15 ml térfogatú frakciókat szedünk, minden frakciót nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgálunk, és a 300 nm hullámhossznál ultraibolya elnyelést mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 390 mg (hozam: 44%) cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket víz, aceton és etanol elegyéből átkristályosítva apró tükristályos anyagot kapunk, op.: 194-196 °C (bomlik).
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,2 (2H, q, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz), 3,46 (ÍH, q, J = 6,0 Hz, 2,7 Hz), 4,1-4,6 (3H, m), 4,60 (3H, s), 7,9-8,9 (4H, m).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1755 és 1590 cm'1. Analízis a C16H28N2O4S.2H2O képlet alapján: számított: C: 51,87, H: 5,44, N: 7,56%; talált: C; 51,37, H; 5,69, N; 7,37%.
5. példa l-[2-( I-Metil-piridínium-2-il)-etilmerkapto]-baji-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0 ]hept-2-én-2~karboxilát [(le) képlet] ( L-reakcióvázlat) a) lépés
3-[2- ( Piridin-2-il) -etilmerkapto ]-6a-[I-( R)hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept-2-én2-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter [(VIe) képlet]
1,78 g (5,0 mmol) 6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7dioxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter [(Illa) képlet] 25 ml acetonitrilkl készült oldatához hűtés közben, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 710 mg (5,5 mmol) diizopropil-etil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 1,4 g (5,0 mmol) difenil-klór-foszfát 4 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 710 mg (5,5 mmol) diizopropil-etil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 850 mg (6,1 mmol) 2-(2-merkapto-etil)-piridin [J. Org. Chem., 26, 82 (1961)] 2 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezután az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és 20 ml diklór-metánnal mossuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 1,3 g (hozam: 57%) cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,6-3,4 (7H, m), 4,2-4,6 (2H, m), 5,30 és 5,65 (1H-1H, ABq, J = 14 Hz) és 7,2-8,5 (8H, m).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1780 és 1680 cm'1.
b) lépés
3-[2-( 1 -Metil-piridinium-2-il) -etilmerkapto ]-6a[ I-(R) -hidroxi-etil]-7~oxo-l-azabiciklo~ [3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát [(le) képlet] ( M-reakcióvázlat)
800 mg (1,7 mmol) 3-[2-(piridin-2-il)-etilmerkapto]-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil-]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 5C ml acetonnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 5 ml metil-jodidot, és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a csapadékot kiszűrjük és 15 ml acetonitrillel mossuk. Ily módon halványsárga színű, porszerü anyag formájában 810 mg (hozam: 76%) 3-[2-(l-metil-piridínium-2-il)-etilmerkapto]-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7o <o-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(pnifro-benzil)-észter-jodidot [(Ile) képlet] kapunk. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,20 (3H, d, J = 5,6 Hz), 3,2-4,3 (9H, m), 4,20 (3H, s),
5,26 és 5,55 (1H-1H, ABq, J = 15 Hz) és 7,8-9,2 (8H, m).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1770 és 1690 cm'1. 790 mg (1,27 mmol) 3-[2-(l-metil-piridínium-2i!)-etilmerkapto]-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-lazabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobeizil)-észter-jodid 100 ml tetrahidrofurán és 100
-211
191 066 ml dietil-éter elegyével készült oldatához hozzáadunk 10Ö rrtl puffer-oldatot (pH = 7,0), majd 1,0 g 10%-ós csontszenes palládiumot. A reakcióelegyet egy Parr-féle rázókészülékben 40 percig 2,76 x 10’ Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort Célit-ágyofl kiszűrjük és kétszer 10 ml vízzel mossuk.
/ Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot háromszor 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, és a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott sárga színű, porszerű anyagot egy 30 g C18-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot acetönítril és víz 10:90 arányú elegyével, 5,52 x 104 Pa nyomáson eluáljuk.
A 15 ml térfogatú frakciókat nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, és a 300 flrrf hullámhossznál ultraibolya elnyelést mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárga színű, porszerű anyag formájában 65 mg (hozam: 15%) cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,1-3,6 (7H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,32 (3H, s), 7,8-8,9 (4H, m).
IR-spektrum (KBR): 3400, 1750 és 1590 cm-1.
UV-spektrum, lambdamax (H2O): 300 nm (epszilon = 8108).
6. példa
3-( l-Propil~piridínium-4~il)~metilmerkapto-6a-l( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-I-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept2-én-2-karboxilát [(If) képlet]
a) lépés
3-(Piridin-4-il)-metilmerkapto-6a-[J-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0 ]hept-2-én-2, karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter [(Via) képlet] (N-reakcióvázlat)'
673t mg (1,86 mmol) 6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7dioxö-I-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnitro-benzilj-észter [(Illa) képlet] 10 ml acetonitrillel készült oldatához - 10 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 245 mg (1,90 mmol) diizoprdpif-etil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 2 perc alatt hozzácsepegtetjük 510 mg (1,90 mmol) difenil-klór-foszfát r ml acetonitrillel készült oldatát. Az elegyet negyedórán át - 10 °C hőmérsékleten keverjük, ekkor 3-(difenil-foszforilóxi)-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)észter keletkezik. A reakcióelegyhez ezután hozzá- adjuk 245 mg (1,90 mmol) diizopropil-etil-amin 0,5 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 270 mg (2,16 mmol) 4-merkapto-metil-piridin 0,5 ml acetonitrillel készült oldatát. Az elegyet 1 órán át —10 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált fehér színű csapadékot kiszűrjük és 5 ml jéghideg acetonitrillel mossuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 660 mg (hozam: 76%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 145 °C.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, 22 '
m), 4,25 (2H, s), 5,05 (IH, d, J = 4,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz) és 8,58 (2H, d, J = 5,5 Hz).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1790 és 1695 cm'1. Analízis a C22H2iN3O6S képlet alapján:
számított: C: 58,01, H: 4,56, N: 9,23, S: 7,04%; talált: C: 57,74, H: 4,56, N: 9,58, S: 7,21%.
b) lépés
3-( l-Allil-piridínium-4-il)-metilmerkapto~6a-[ 1( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hepi2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-ész ter-jodid [(Ilf) képlet] ( Ó-reakcióvázlat)
900 mg (2,13 mmol) 3-(piridin-4-il)-metilmerk apto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)és/.ter 150 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 2 ml allil-bromidot, és 380 mg nátrium-jodidot. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott sárga színű, szilárd anyagot 120 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 1,0 g (hozam: 87%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CD3CN), delta: 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,0-3,4 (4H, m), 4,0-4,4 (4H, m), 5,1-5,6 (4H, m) és 7,4-7,9 (8H, m).
IR-spektrum (KBr), gamrnamaj!: 3400, 1770 és 1690 cm'.
Analízis a C25H26N3O6SI képlet alapján: számított: C: 48,16, H. 4,21, N: 6,74, S: 5,15%; talált: C: 48,55, H. 4,46, N: 6,69, S: 5,15%.
c) lépés
3-( l-Propil-piridínium-4-il)-metilmerkapto-6a-[ 1(R) -hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0 Jhept2-én-2-karboxilát [(If) képlet] ( P-reakcióvázlat)
1,27 g (2,15 mmol) 3-(l-allil-piridínium-4-il)metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-jodid 100 ml tetrahidrofurán és 100 m' dietil-éter elegyével készült oldatához hozzáadunk 100 ml puffer-oldatot (pH = 7,0), majd 1,0 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet egy Parr-féle rázókészülékben 40 percig 2,76 x 10’ Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort Celit-ágyon kiszűrjük és kétszer 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot háromszor 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, majd a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott sárga színű, porszerű anyagot egy 40 g C18-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot acetonitril és víz 1:9 arányú elegyével, 5,52 x 10* Pa nyomáson eluáljuk. A 15 ml térfogatú frakciókat nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel
-221 ,191 066 vizsgáljuk, és a 300 nm hullámhossznál ultraibolya elnyelést mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárga színű, porszerű anyag formájában 48 mg (hozam: 6%) cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR-spektrum (D2O), delta: 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,05 (2H, szextett, J = 7,5 Hz), 3,10 (2H, dd, J = 10 Hz, 2,5 Hz), 3,35 (IH, dd, J = 6,5 Hz, 2,5 Hz), 4,0-4,8 (6H, m), 7,1 (2H, d, J = 6,0 Hz) és 7,80 (2H, d, J = 6,0 Hz).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1750 és 1590 cm'1. Analízis a ClgH22N2O4S.2H2O képlet alapján: számított: C: 54,52, H: 6,10, N: 7,07%; talált: C: 54,32, H: 6,03, N: 6,99%.
7. példa
3-(l ,3-Dimetil-piridinium-2-il) -metilmerkapto-6a[ l-( R)hidroxi-etil]-7-oxo-J-azabiciklo[3.2.0Jhept-2~én-2~karboxilát [(lg) képlet] a) lépés
3-Metil-2-merkapto-metil-piridin ( Q-reakcióvázlat)
2,45 g (17,0 mmol) 3-metil-2-klór-metil-piridin és 1,37 g (18,0 mmol) tiokarbamid 60 ml vízmentes etanollal készült oldatát 5 órán át forraljuk. Utána az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékhoz dietilétert adunk. Ily módon 3,08 g (hozam: 72%) izotiurónium-sót kapunk, melyet feloldunk 1,44 g (26 mmol) nátrium-hidroxid 10 m, vízzel készült oldatában, és az oldatot 5 percig nitrogénatmoszférában, 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, pH-ját ecetsavval
6.4- re állítjuk és 4 χ 50 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres részeket 5%-os, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárga színű olaj formájában 1,4 g (hozam: 83%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
‘H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 2,20 (3H, s),
2.5- 2,7 (IH, széles s), 3,8 (2H, t, J = 6,5 Hz) és 6,9-8,2 (3H, m).
b) lépés
3- (3-Meti!-piridin-2-il) -metilmerkapto-6a.-[ 1( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept2-én-2-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter l(VIg) képlet] ( R-reakcióvázlat)
1,74 g (5,0 mmol) 6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7dioxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter [(Illa) képlet] 25 ml acetonitrillel készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 960 mg (5,8 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 1,4 g (5,8 mmol) difenil-klór-foszfát 2 ml acetonitrillel készült oldatát. Az így kapott oldatot 20 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 760 mg (5,8 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 810 mg 3-metil2-merkaptometil-piridin 3 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és acetonitrillel mossuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 1,56 g (hozam: 66%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 145 ’C.
'H-NMR-spektrum (DMS0-d6), delta: 1,23 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,30 (3H, s), 3,1-4,3 (6H, m),
4,35 (2H, s), 5,20 és 4,45 (1H-1H, ABq, J = 15,0 Hz) és 7,3-8,4 (7H, m).
!R-spektrum (KBr): 3400, 1767 és 1695 cm1.
c) lépés
3-'l ,3-Dimetil-piridínium-2-il) -metilmerkapto-6a[ l-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklo[ 3.2.0]hept-2-én-2~karboxilát [(lg) képlet] ( S-reakcióvázlat)
580 mg (1,45 mmol) 3-(3-metil-piridin-2-il)metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter ([Víg) képlet] 120 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 270 mg (2,33 mmol) fluor-szulfonsav-metil-észtert, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és 5 ml diklór-metánnal mossuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 840 mg (hozam: 99%) 3-(l,3-dimetil-piridínium-2il)-metilmerkapto-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-la7.abiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-(fluor-szulfonát)-ot [(Ilg) képlet] kapunk.
H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,15 (3H, d, J = 5,8 Hz), 2,62 (3H, s), 3,2^4,4 (5H, m),
4,45 (3H,s), 4,60 és 4,82 (1H-1H, ABq, J = 9,2 Hz) és 7,6-8,9 (7H, m).
R-spektrum (KBr): 3400, 1750 és 1590 cm1.
Analízis a C24H24N3O9S2F képlet alapján: számított: C: 49,14, H: 4,47,N: 7,13, S: 11,43%; talált: C: 49,56, H: 4,16, N: 7,26, S: 11,03%.
810 mg (1,39 mmol) 3-(l,3-dimetil-piridínium-2il)-metilmerkapto-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-la/.abiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-(fluor-szulfonát) [(Ilg) képlet] 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml dietil-éter elegyével készült oldatához hozzáadunk 100 ml puffer-oldatot (pH = 7,0), majd 750 mg 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet egy Parr-féle rázókészülékben 1 órán át hidegszobában (4-6 ’C hőmérsékleten),
3,1 χ 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a kaalizátort Celit-ágyon kiszűrjük és kétszer 10 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot kétszer 40 ml dietil-éterrel kirázzuk, majd a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott sárga színű, szilárd anyagot egy 20 g Cla-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot acetonitril és víz 5:95 arányú elegyével
5,52 x 10* Pa nyomáson eluáljuk. A 15 ml térfogatú frakciókat nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, és a 300 nm hullámhossznál
-231
191 066 ultraibolya elnyelést mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárga színű szikiid anyag formájában 141 mg (hozam: 30%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,24 (3H, d, .1 - 7,0 Hz), 2,62 (3H, s), 3,2-3,5 (3H, m), 4,2^,4 (2H, m), 4,45 (3H, s), 4,50 és 4,59 (1H-1H, ABq, J = 12,6 Hz), 7,82 (lH,q,J = 7,0 Hz, 6,5 Hz), 8,35 (IH, d, J = 7,0 Hz) és 8,65 (IH, d, J = 6,5 Hz).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1750 és 1580 cm-’.
UV-spektrum, larnbdamax (H2O): 296 nm (epszilon = 8014).
Analízis a C,7H20N2O4S.l/4H2O képlet alapján: számított: C: 57,85, H: 5,85, N: 7,94%; talált: C: 58,60, H: 5,86, N: 7,87%.
8. példa
3-( 2,3-Dimetil~tiazólium-4-il )-metilmerkapto-6a[ l-( R)-hidroxi-etilJ-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept-2-én-2-karboxilát [ (Ih) képlet] a) lépés
3-{ 2-Metil-tiazol-4-il)-metiltnerkapto-6a-[ l-(R)hidroxi-etil] -7-oxo-1 -azabiciklof3.2.0 Jhept-2-én2-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter [ ( VIh) képlet] (T-reakcióvázlat)
1,4 g (4,0 mmol) 6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7dioxo-1 -azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter [(Illa) képlet] 12 ml acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk, 0,83 ml (4,6 mmol) diizopropil-etil-amint, majd 1,16 g (4,3 mmol) difenil-klór-foszfát 2 ml acetonitrillel készült oldatát. Az így kapott oldatot félórán át 0 °C hőmérsékleten keverve 3-(difenil-foszforiloxi)-6a-[l-(R)-hidroxietil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter keletkezik. Ehhez az elegyhez hozzáadjuk 0,83 ml (4,6 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,62 g (4,2 mmol) 2-metil-4-merkaptometiltiazol [J. Amer. Chem. Soc., 71, 3570 (1949)] 3 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 40 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és 30 ml dietil-éterrel mossuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 943 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 2,68 (3H, s), 3,20 (2H, m), 3,76 (IH, d, J = 5,5 Hz), 4,16 (2H, s), 4,20 (IH, m), 5,40 (2H, q, J = 14 Hz), 7,06 (IH, s), 7,68 (2H, d, J = 8 Hz) és 8,24 (2H, d, J = 8 Hz).
IR-spektrum (KBr): 3500, 1770, 1700 cm1.
b) lépés (3-( 2,3-Dimetil-tiazolium-4-il)-metilmerkapto-6a[ l-( R) -hidroxi-etil]-7 -oxo-1 -azabiciklo[ 3.2.0]hept-2-én-2-karboxiiát [(Ih) képlet] (U -reakcióvázlat)
525 mg (1,1 mmol) 3-(2-metiI-tiazol-4-il)-metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)észter 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,27 ml (3,3 mmol) fluor-szulfonsavmetil-észtert és az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és 50 ml diklór-metánnal mossuk, ily módon 650 mg (hozam: 100%) 3-(2,3-dimetil-tiazolium-4il)-metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 izabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-(fluor-szulfonát)-ot [(Uh) képlet] kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
így a fenti 3-(2,3-dimetil-tiazolium-4-il)-metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav-(p-nitro-benzil)észter-(fluor-szulfonát) 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 100 ml puffer-oldatot (pH = 7,0), majd 500 mg 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet egy Parr-féle rázókészülékben 45 percig 3,1 χ 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort Celit-ágyon kiszűrjük és kétszer 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot kétszer 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, majd a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott sárgás színű, porszerü anyagot egy 8 g C18-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot acetonitril és víz 5:95 arányú elegyével, 5,52 χ 104 Pa nyomáson eluáljuk. A 15 ml térfogatú frakciókat nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, és a 300 nm hullámhossznál ultraibolya elnyelést mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon halványsárga színű, porszerű anyag formájában 145 mg (hozam: 48%) cím szerinti vegyületet kapunk.
H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 2,92 (3H, s), 3,08 (IH, d, J = 3,5 Hz), 3 20 (IH, d, J = 3 Hz), 3,44 (IH, dd, J = 1 Hz, J = 3,5 Hz), 4,00 (3H, 5), 4,20 (3H, m), 4,36 (2H, m) és 7,88 (IH, s).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1750 és 1585 cm1.
UV-spektrum, lambdamax (H2O): 296 nm (epszilon = 7500).
Analízis a C15H18N2O4S2.2H2O képlet alapján: számított: C: 46,15, H: 5,64,N: 7,17, S: 16,41%; talált: C: 46,50, H: 5,26, N: 7,13, S: 16,20%.
-241 .191 066
9. példa
3-(1,3-Dimetil-imidazolium-2-il) -metilmerkapto6a-[l-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept-2-én-2-karboxilát [(Ii) képlet] a) lépés
2-Merkaptometil-1 -metil-imidazol ( V-reakcióvázlat)
10,4 g (58 mmol) 2-klór-metil-l-metil-imidazol [J. Amer. Chem. Soc., 71, 383 (1949)] 200 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 7,1 g (60 mmol) N-acetil-tiokarbamidot, és az elegyet másfél órán át forraljuk. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük és 20 ml acetonitrillel mossuk. Az így kapott izotiurónium-sót feloldjuk 120 ml etanolban, és 18 órán át nitrogénatmoszférában forraljuk. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, körülbelül 60 ml térfogatra betönrényítjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva sárga színű olaj formájában 2-merkapto-metil-l-metilimidazolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 3,90 (3H, s), 4,10 (2H, s) és 7,25 (2H, s).
b) lépés
3-( I-Metil-imidazol-2-il)-metilmerkapto-6a-[ 1(R) -hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept2-én-2-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter [ ( Vli) képlet] ( X-reakcióvázlat)
7,24 g (20,3 mmol) 6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7dioxo-1 -azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter [(Illa) képlet] 35 ml acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 2,8 g (21,3 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 5,5 g (20,4 mmol) difenil-klór-foszfát 2 ml acetonitrillel készült oldatát. Az így kapott oldatot negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 4,1 g (3,0 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 4,6 g (31,0 mmol) 2-merkapto-metil-l-metil-imidazol-t. Utána a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált fehér színű csapadékot kiszűrjük, és 20 ml diklór-metánnal mossuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 6,6 g (hozam: 71%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 142 °C.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,2 -4,5 (5H, m), 3,2 (2H, s),
3,9 (3H, s), 5,50 (2H, ABq, J = 14,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 6,5 Hz), 7,70 (2H, s) és 8,24 (2H, d, J = 6,6 Hz).
IR-spektrum (KBr): 3450, 1770 és 1690 cm
Analízis a C2IH20N4O6S.l,5H2O képlet alapján: számított: C: 52,18, H: 4,79, N: 11,59%; talált: C: 52,22, H: 4,91, N: 12,16%.
c) lépés
3-f 1,3-Dimetil-imidazolium-2~il) -metilmerkapto6a-[ l-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-I-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát [(Ii) képlet] ( Y-reakcióvázlat)
1,34 g (3,0 mmol) 3-( 1 -metil-imidazol-2-il)-metilmerkapto-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)észter 270 ml acetonnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 20 ml metil-jodidot, és az elegyet 4 napig szobahőmérsékleten keverjük. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük és 20 ml acetonnal mossuk. Ily módon sárga színű, kristályos anyag formájában
1,70 g (hozam: 96%) 3-(l,3-dimetil-imidazolium-2il )-metilmerkapto-6a-[ 1 -(R0-hidroxi-etil]-7-oxo-1 azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-jodidot [(Ili) képlet] kapunk, op.: 175-177 ’C.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,10 (3H, d, H = 6,2 Hz), 3,30 (2H, s), 3,2-4,3 (6H, m),
3,95 (6H, s), 5,45 (2H, ABq, J = 14 Hz), 7,65 (2H, d, J = 6,0 Hz).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1750 és 1600 cm’1.
Analízis a C21H22N4O6S képlet alapján: számított: C: 43,08, H: 9,60, N: 5,48%; talált: C: 43,02, H: 9,02, N: 5,44%.
1,30 g (1,86 mmol) 3-( 1,3-dimetil-imidazolium-2il )-metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-jodid 120 ml tetrahidrofurán és 120 ml dietil-éter elegyével készült oldatához hozzáadunk 120 ml puffer-oldatot (pH = 7,0), majd 900 mg 30%-os, Celitre lecsapott palládiumot. Az elegyet egy Parr-féle rázókészülékben 40 percig
2,76 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort Celit-ágyon kiszűrjük és kétszer 15 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot háromszor 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, és a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kgpott sárga színű amorf, porszerű anyagot egy 30 g Cl8-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Wate s Associates) töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot acetonitril és víz 1:9 arányú elegyével,
5,52 x 104 Pa nyomáson eluáljuk. A 20 ml térfogatú frakciókat nagynyomású folyadék-kromatográfiás mSdszerrel vizsgáljuk, és a 300 nm hullámhossznál ultraibolya elnyelést mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárga színű, porszerű anyag formájában 220 mg (hozam: 35%) cim szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,12 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 6,4 Hz),
3,15 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 6,4 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 3,2 Hz, 4,5 Hz), 3,85 (6H, s), 4,1-1,3 (2H, m),
4,40 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,52 (1H, d, J = 13,5 Hz) és 7,40 (2H, s).
IR-spektrum (KBr): 3500, 1750 és 1590 cm’1.
UV-spektrum, lambdamax (H2O): 296 nm (epszilon = 8411).
Analízis C15H19N3O4S.H2O képlet alapján: számított: C: 51,68, H: 5,67, N: 12,06, S: 9,50%; talált: C: 49,93, H: 5,94, N: 11,46, S: 9,03 %.
-25191 066,.
10. példa
3- ( 2,3,4-Trimetil-tiazolium~5~il) -metilmerkapto6a-f 1 - ( R) -hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.20 ]hept-2-én-2~karboxilát [ (Ij) képlet] a) lépés
2,4-Dimetil-5-merkapto-metil-tiazol ( Z-reakcióvázlat)
4,8 g (26,0 mmol) 2,4-dimetil-5-klór-metil-tiazol [J. Amer. Chem. Soc., 104, 4461 (1982)] 50 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk
2,4 g (30 mmol) tiokarbamidot, és a reakcióelegyet 18 órán át forraljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és 20 ml dietil-éterrel mossuk. Az így kapott izotiurónium-sót feloldjuk 22 ml 1 n nátrium-hidroxidoldatban, és az oldatot 4 percig nitrogénatmoszférában 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, pH-ját 1 n sósavval 7,0-ra állítjuk, és háromszor 50 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített dietil-éteres részeket vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva, színtelen olaj formájában 780 mg (hozam: 49%) cím szerinti vegyűletet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 2,05 (3H, s),
2,35 (3H, s) és 3,60 (2H, d, J = 6,5 Hz).
b) lépés
3~(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-metilmerkapto-6a~[ I( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept2-én~2-karbonsav~ (p-nitro-benzil) -észter [ (VIj) képlet) ( AA-reakcióvázlat)
1,4 g (4,0 mmol) 6a-[ l-(R)-hidroxi-etil]-3,7,dioxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter [(Illa) képlet] 25 ml acetonitrillel készült, 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 61mg (4,7 mmol) diizopropil-etil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 1,15 g (4,3 mmol) difenil-klórfoszfát 1 ml acetonitrillel készült oldatát. Az így kapott oldatot 20 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 610 mg (4,7 mmol) diizoproβϊΐ-etil-amin I ml acetonitrillel készült oldatát, majd 750 mg (4,7 mmol) 2,4-dimetil-5-merkaptometil-tiazol 2 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és 20 ml diklór-metánnal mossuk. Ily módon fehér színű, szilárd.anyag formájában 1,14 g (hozam: 61%) cím szerinti vegyűletet kapunk, ^H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,25 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,30 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 4,10 (1H, széles s), 4,0-4,5 (3H, m), 5,25 és 5,50 (1H-1H, ABq, J = 4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,5 Hz) és 8,25 (2H, d, J = 8,5 Hz).
IR-spektrum (KBr), nümax: 3500, 1770 és 1690 cm-1.
Analízis a C22H23N3O6S2 képlet alapján: számított: C 53,75, H: 4,71, N: 8,57, S. 13,44%; talált: C: 53,97, H: 4,74, N: 8,58, S: 13,10%.
c) lépés
3-( 2,3,4-Trimetil-tiazolium-5-il)~metilmerkapto6a-[ l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-I-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept-2-én-2-karboxilát [ (Ij) képlet] ( BB-reakcióvázlat)
1,97 g (4,0 mmol) 3-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter [(VIj) képlet] 180 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 0,98 ml (13 mmol) fluor-szulfonsav-metil-észter 2 ml diklór-metánnal készült oldatát, és az elegyet 70 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána 400 ml dietil-éter és 100 ml n-pentán elegyébe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és 20 ml dietil-éterrel mossuk. Ily módon fehér színű, amorf, porszerű anyag formájában 1,6 g (hozam: 65,5%) 3-(2,3,4-trimetil-tiazolium5il)-metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-(fluor-szulfonát)-ot [(Ilj) képlet) kapunk.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,25 (3H, s, J = 6,5 Hz), 2,45 (3H, s), 2,80 (3H, s),
3,2-4,5 (6H, m), 3,90 (3H, s), 5,30 (2H, széles s),
7,60 és 8,2 (1H-1H, d, J = 8,5 Hz).
IR-spektrum (KBr), nümax: 3400, 1770 és 1690 cm'1
Analízis a C23H26N3O9S3F.1/H2O képlet alapján: számított: C: 45,09, H: 4,44, H: 6,86%; talált: C: 44,50, H: 4,38, N: 6,58%.
1,0 g (1,72 mmol) 3-(2,3,4-trimetil-tiazolium-5il)-metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-(fluor-szulfonát) 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml dietil-éter elegyével készült oldatához hozzáadunk 100 ml puffer-oldatot (pH = 7,0), majd 1,0 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet egy Parr-féle rázókészülékben 40 percig
2,76 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátor Celit-ágyon kiszűrjük és kétszer 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot háromszor 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, és a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott sárga színű, porszerű anyagot egy 40 g C18Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot acetonitril és víz 1:9 arányú elegyével,
5,52 x 104 Pa nyomáson eluáljuk. A 15 ml térfogatú frakciókat nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, és a 300 nm hullámhossznál ultraibolya elnyelést mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 315 mg (hozam: 50%) cím szerinti vegyűletet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,25 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,25 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,0-3,30 (3H, m), 3,90 (3H, s) és 4,1-4,4 (4H, m).
-261
191 066
IR-spektrum (KBr): 3400, 1750 és 1580 cm '. UV-spektrum, larnbdamax (H2O): 297 nm (epszilon = 8994).
Analízis a C,5H19N3O4S.2H2O képlet alapján: számított: C: 48,25, H: 6,09, N: 7,79%; talált: C: 47,96, H: 5,83, N: 7,89%.
11. példa
3-(3-Metil-tiazolium-2-il) -metilmerkapto-6a-[ 1 (R)-hidroxi~etil]-7-oxo~l-azabiciklof 3.2.0 Jhept2-én-2-karboxilát [ (Ik) képlet] a) lépés
2-Merkapto-metil-tiazol ( CC-rekacióvázlat)
3,81 ml (0,052 mól) tionil-klorid 30 ml kloroformmal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,60 g (0,026 mól) 2-hidroxÍ-metiltiazol-hidrokloridot, majd az elegyet 2 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott barnaszínű, szilárd anyagot feloldjuk 30 ml vízmentes etanolban. Az oldathoz hozzáadunk 2,04 g (0,026 mól) tiokarbamidot, és a reakcióelegyet 18 órán át forraljuk. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük, etanollal és dietil-éterrel mossuk, ily módon 3,4 g (hozam: 55%) izotiuróniumsót kapunk. Ezt az izotiurónium-sót feloldjuk 30 ml vízben, és 20 percig nitrogént vezetünk bele. Utána hozzáadunk 1,10 g (0,027 mól) nátriumhidroxidot, és az elegyet 2 percig 100 °C hőmérsékleten tartjuk.
A 0 ’C hőmérsékletre hűtött oldat pH-ját ecetsavval 6,0-ra állítjuk, majd kétszer 35 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sárga színű olaj formájában 0,75 g (hozam: 42%) 2-merkapto-metiltiazolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
‘H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 2,1 (IH, t), 4,0(2H,d, J = 10 Hz), 7,27(lH,d,J = 3,0 Hz) és 8,85 (IH, d, J = 3,0 Hz).
b) lépés
3-(Tiazo-2-il)-metilmerkapto-6a-[ I-( R)-hidroxietil]-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept-2-én-2karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter [(VIk) képlet] (DD-reakcióvázlat)
1,4 g (4,0 mmol) 6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7dioxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter [(Illa) képlet] 8 ml acetonitrillel készült, 0 ’C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,79 ml (4,4 mmol) diizopropil-etil-amint, majd 1,17 g (4,4 mmol) difenil-klór-foszfátot- Az így kapott oldatot félórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, ekkor 3-(difenil-foszforiloxi)-6-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)észter keletkezik. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk
0,79 ml (4,4 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml acetcnitrillel készült oldatát, majd 0,72 g 2-merkaptometil-tiazol 2 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a hígított oldatot először 30 ml vízzel, majd 20 ml 10%-os, vizes fcszforsav-oldattal, és végül 30 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A kimosott oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kristályos, szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsölve fehér színű kristályos anyag formájában 782 mg (hozam: 42%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 158-160 °C.
‘H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,28 (3H, m), 4,20 (2H, m), 4,36 (2H, s). 5,40 (2H, q), 7,40 (IH, d, J = 4,0 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8 Hz), 7,76 (IH, d, J = 4,0 Hz) és 8,24 (2H, d, J = 8 Hz).
IR-spektrum (KBr): 3500, 1770 és 1700 cm”1. Analízis a C20H19N3O6S2 képlet alapján: számított: C: 52,05, H: 4,15, N: 9,10, S: 13,89%; talált: C: 52,35, H: 4,40, N: 8,72, S. 13,90%.
c) lépés
3-( 3-Metil-tiazolium-2-il)-metilmerkapto-6a-[ 1(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklof 3.2.0 ]hept2-én-2-karboxilát [(Ik) képlet] ( EE-reakcióvázlat)
782 mg (1,36 mmol) 3-(tiazol-2-il)-metilmerkapto-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo3.2.0]-hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)észter [(VIk) képlet] 55 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,5 ml fluor-szulfonsavmetil-észtert, és az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük, 30 ml diklór-metánnal és 20 ml dietiléterrel mossuk. Ily módon 630 mg nyers 3-(3-metiltiazolium-2-il)-metilmerkapto-6a-[l-(R)-hidroxietil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-(fluor-szulfonát)-ot [(Ilk) képlet] kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
így a fenti 3-(3-metil-tiazolium-2-il)-metilmerkapto-6a-[l -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)észter-(fluor-szulfonát) 140 ml tetrahidrofurán és 120 ml dietil-éter elegyével készült oldatához hozzáadunk 140 ml puffer-oldatot (pH = 7,0), majd 650 mg 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet egy Parr-féle rázókészülékben 35 percig, 2,07 χ 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és kétszer 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített szürletet és mosófolyadékot kétszer 150 ml dietil-éterrel mossuk, majd a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott sárga színű, porszerű anyagot egy 7 g C,8-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot acetonitril és víz 5:95 arányú elegyével, 5,52 χ 104 Pa nyomáson eluáljuk. A 15 ml térfogatú frakciókat nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, és a 300 nm hullámhossznál ultraibolya elnyelést mu' 27
-271
191 066 tató frakciókat egyesítjük, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárga színű, amorf, szilárd anyag formájában 23 mg (hozam: 5%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,28 (3H, d, J = 7,0Hz), 3,12(2H,d, J = 7,0 Hz), 3,44 (IH, dd, J = 1,0 Hz és 3,0 Hz), 4,20 (3H, s), 4,24 (2H, tn),
4,76 (3H, m), 8,12 (IH, d, J = 4 Hz) és 8,24 (IH, d, J = Hz).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1740 és 1580 cm-1.
UV-spektrum, lambdamax (H2O): 292 nm (epszilon = 7285).
12. példa
3-[ l-( RS)-l-( l-Metil-piridinium-3-il) ]-etilmerkapto-6a-[ l-( R)-hidroxi-etil]-7~oxo~l-azabiciklo[3.2.0 ]-hept~2-én-2-karboxilat [(II) képlet] a) lépés
4-( 1-Merkapto-etil) -piridin (FF-reakciövázlat) g 4-( 1 -hidroxi-etil)-piridin [J. Chem. Soc., Perkin II, 1462 (1974)] 100 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 50 g tionil-kloridot, és az elegyet 2 órán át forraljuk. Utána az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon félszilárd anyag formájában 4-(l-klór-etil)-piridinhidrokloridot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. így a fenti 4-( 1 -klór-etil)-piridin-hidroklorid 160 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 14,4 g tiokarbamid 75 ml etanollal készült, forró oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át forraljuk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml vízben, és az oldat pH-ját 2 n nátrium-hidroxidoldattal 10-re állítjuk. Az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána pH-ját 6 n sósav-oldattal 6,0-ra állítjuk, és kétszer 200 ml dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott sárga színű olajat csökkentett, 6,7 x 102 Pa nyomáson desztillálva és a 60-65 °C forrpontú párlatot gyűjtve színtelen olaj formájában 11,0 g (hozam: 38%) tiszta 4-(l-merkapto-etil)-piridint kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,70 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,05 (IH, d, J = 5,8 Hz), 4,20 (IH, t, J = 6,0 Hz, 5,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,5 (2H, d, J = 6,2 Hz).
b) lépés
3-[ l-( RS)-l-( Piridin-3-il) ]-etilmerkapto-6a-[ 1( R)-hidroxi-etil ]-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0]hept2-én-2-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter [(VII) képlet] ( GG-reakcióvázlat)
1,85 g (5,3 mmol) 6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7dic.xo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter [(Illa) képlet] 20 ml acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 754 mg (5,08 mmol) r diizopropil-etil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 1,57 g (5,84 mmol) difenil-klór-foszfát 2 ml acetonitrillel készült oldatát. Az így kapott oldatot negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 754 mg (5,8 mmol) diizopropil-etil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 814 mg (5,8 mmol) 4-(l-merkapto-etil)-piridin 2 ml acetonitrjllel készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 2Ó0 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígított oldatot először 200 ml jéghideg, telített nátrium-kloridoldattal, utána 200 ml vízzel, ezután 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott sárga színű olajat szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként aceton és diklór-metán 1 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 1,65 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,22 és 1,25 (3H, mindkettő d, J — 7,0 Hz), 1,46 és 1,50 (3H, mindkettő d, J = 7,2 Hz), 2,4-3,3 (3H, m), 3,8-4,2 (3H, m), 5,35 (2H, ABq, J = 14,5 Hz) és 7,2-8,6 m).
IR-spekltrum (KBr): 3400, 1765 és 1690 0111-1. Analízis a C23H23N3O3S képlet alapján: számított: C: 58,83, H: 4,94, N: 8,95, S: 6,83%; talált: C: 57,15, H: 5,04, N: 8,28, S: 6,78%.
c) lépés
3-[ I-( RS)-I-( l-Metil-piridinium-3-il) ]-etilmerkapto 6a-[l-(R) -hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept-2-én-2-karboxilát [(II) képlet] ( HH-reakcióvázlat)
1,1 g (2,34 mmol) 3-[l-(RS)-l-(piridin-3-il)]-etilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)és/ter [(VII) képlet] 100 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 10 ml metil-jodidot, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük és 10 ml diklór-metánnal mossuk. Ily módon sárga színű, porszerü anyag formájában 1,4 g (hozam: 100%) 3-[i-(RS)-l-(lmetil-piridinium-3-il)]-etilmerkapto-6a-[ 1 -(R)hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-jodidot [(III) képlet] kapunk.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,62 (3H, d, J = 7,5 Hz),
2,6-4,2 (6H, m), 4,39 (3H, s), 5,42 (2H, ABq), J - 13,6 Hz) és 7,9-9,2 (8H, m).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1770 és 1190 cm-'. Analízis a C24H26N3O6SI képlet alapján: számított: C: 47,14, H: 4,29, N: 6,87, S: 5,24%; talált: C: 47,19, H: 4,78, N: 6,11, S: 5,41%.
1,45 g (2,37 mmol) 3-[l-(RS)-l-(l-metil-piridinium-3-il)]-etilmerkapto-6a[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter-jodid 120 ml tetrahidrofurán és 120 ml dietil-éter elegyével készült oldatához hoz-281 ,191 066 záadunk 120 ml puffer-oldatot (pH = 7,0), majd
1,5 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az eíegyet egy Parr-féle rázókészülékben 1 órán át 3,1 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort Celit-ágyon kiszűrjük és kétszer 15 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot kétszer 200 ml dietil-éterrel kirázzuk, és a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott sárga színű, szilárd anyagot egy 50 g Clg-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot acetonitril és víz 5:95 arányú elegyével, 5,52 x 104 Pa nyomáson eluáljuk. A 20 ml térfogatú frakciókat nagyszámú folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, és a 300 nm hullámhossznál ultraibolya elnyelést mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárga színű, amorf, szilárd anyag formájában 200 mg (hozam: 24%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,63 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,5-4,6 (6H, m), 4,32 (3H, s) és 8,2-8,9 (4H, m).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1750 és 1590 cm’1. Analízis a C17H20N2O4S.l,5H2O képlet alapján: számított: C: 54,38, H: 5,77, N: 7,46%; talált: C: 54,39, H: 5,98, N: 7,68%.
UV-spektrum, lambdamax (H2O): 296 nm (epszilon = 7573).
13. példa
3-( 3-Metil-l-benzil~imidazolium-2-il)-metilmer~ kapto-6a-[ l-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0 ]hept-2~én-2-karboxilát [(lm) képlet] a) lépés
I-Benzil-2-merkapto-metil-imidazol (Il-reakciövázlat)
3,23 g (13,0 mmol) l-benzil-2-klór-metil-imidazol-hidroklorid [J. Amer. Chem. Soe. 71, 383 (1949)] 80 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 1,72 g (14,5 mmol) N-acetil-tiokarbamidot, és az eíegyet 3 órán át forraljuk. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük és 10 ml acetonitrillel mossuk. Az így kapott izotiurónium-sót feloldjuk 80 ml vízmentes etanolban, és az oldatot nitrogénatmoszférában 18 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, csökkentett nyomáson körülbelül 30 ml térfogatra betöményítjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva sárga színű, sűrű szirup formájában 3,5 g (hozam: 97%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDClj), delta: 2,1 (1H, t, J = 4,5 Hz), 3,80 (2H, s), 5,20 (2H, s) és 6,8-7,5 (7H, m).
b) lépés
3-( l-Benzil-imidazol~2-il)-metilmerkapto~6a-[ 1(R)-hidroxi-etil]~7-oxo~I-azabiciklo[3.2.0]hept~ 2-én-2-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter [ ( Vlm) képlet] ( JJ-reakcióvázlat)
3,03 g (8,5 mmol) 6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7diaxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter [(Illa) képlet] 70 ml acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 1,17 g (9,0 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 2,4 g (9,0 mmol) difenil-klór-foszfát 2 ml acetonitrillel készült oldatát. Az így kapott oldatot 20 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 1,17 g (9,0 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 4,8 g (15 mmol) l-benzil-2-merkapto-metil-imidazolt. Ezután hozzáadunk további 1,93 g (15 mmol) diizopropil-etilamint, és a reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük és 20 ml lehűtött diklór-metánnal mossuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 2,5 g (hozam: 55%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (DMSo-d6), delta: 1,23 (3H, d. J = 7,2 Hz), 2,5-4,1 (6H, m), 4,25 (2H, s), 5,20 (2K, s)„ 5,20 és 5,45 (1H-1H, d, J = 14,5 Hz) és
6,9 -8,3 (11H, m).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1775 és 1690 cm-1.
c) lépés
3-( 3-Metil-l-benzil-imidazolium-2-il)-metilmerkapto-6a.-{ I-(R)~hidroxí-etilJ-7-oxo-I-azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-karboxilát [(lm) képlet] ( KK-reakcióvázlat)
I, 76 g (3,3 mmol) 3-(l-benzil-imidazol-2-il)metilmerkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etiI]-7-oxo-1 azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter [(Vlm) képlet] 1,11 diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,15 ml (13,4 mmol) fluor-szulfonsav-metil-észtert, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az eíegyet csökkentett nyomáson körülbelül 15 ml térfogatra betöményítjük, és a kivált csapadékot kiszúrj ük, majd 10 ml diklór-metánnal mossuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 1,58 g (hozam: 74%) 3-(3-metil-l-benzil-imidazolium-2il)-metilmerkapto-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-lazabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-(fluor-szulfonát)-ot [(Hm) képlet] kapunk.
Ή-NMR-spektrum (DMS0-d6), delta: 1,15 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,2-4,4 (6H, m), 4,70 és 5,0 (1H-1H, ABq, J = 10,8 Hz), 5,24 és 5,46 (1H-1H, ABq), J = 14 Hz), 5,50 (2H, s) és 7,4-8,4(11H, m).
IR-spektrum (KBr): 3500, 1770 és 1700 cm'1. Analízis a C28H29N4O9S2F képlet alapján : számított: C: 51,48, H: 4,47, N: 8,67, S: 10,20%; talált: C: 51,84, H: 4,52, N: 8,65, S: 9,87%.
II, 1 g (1,71 mmol) 3-(3-metil-l-benzil-imidazolium-2-il)-metilmerkapto-6a-[l -(R)-hidroxi-etiI]-729
-291 .191 066 oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter (fluor-szulfonát) 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml dietil-éter elegyével készült oldatához hozzáadunk 120 ml puffer-oldatot (pH = 7,0) majd 1,0 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet egy Parr-féle rázókészülékben 45 percen át 3,1 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort Celit-ágyon kiszűrjük és kétszer 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot kétszer 70 ml dietil-éterrel kirázzuk, és a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott sárga színű, porszerű anyagot egy 40 g C18-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot acetonitril és víz 1:9 arányú elegyével, 5,52 χ 104 Pa nyomáson eluáljuk. A 15 ml térfogatú frakciókat nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, és a 300 nm hullámhossznál ultraibolya elnyelést mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon halványsárga színű, amorf, szilárd anyag formájában 305 mg (hozam: 43%) cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,40 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,9-3,4 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,0-4,2 (2H, m), 4,23 (2H, széles s), 5,57 (2H, s),
7,2-7,65 (7H, m).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1760 és 1590 cm '. UV-spektrum, lambdamax (H2O): 299 nm (epszilon = 8807).
Analízis a C21H23N3O4S.1,5 H2O képlet alapján: számított: C: 57,25, H: 5,94, N: 9,54, S: 7,28%; talált: C: 56,66, H: 5,70, N: 9,49, S: 8,30%.
14. példa
3-( 1,2-Dimetil-piridinium-3~il)-metilmerkapto-6a~ [ l-( R)-hidroxi-etil]-7~oxo~l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept-2-én-2-karboxilát [(In) képlet] a) lépés
2-Metil~3-merkapto-metil-piridin ( LL-reakcióvázlat)
A kiindulási 2-metil-nikotinsav-etil-észtert ismert módszerrel [J. Org. Chem., 21, 800 (1956)] állítjuk elő. 2,86 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készült, 0 °C hőmérsékletre hűtött szuszpenziójához negyedóra alatt hozzácsepegtetjük 6,23 g (0,038 mól) 2-metil-nikorinsav-etil-észter 15 ml tetrahídrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 50 ml etil-acetátot. A csapadékot kiszűrjük és telített, vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sárga színű olaj formájában 3,2 g (hozam: 70%) 2-metil-3-hidroxi-metil-piridint kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 2,46 (3H, s), 4.73 (2H, s), 5,1 (1H, széles), 7,2 (1H, dd, J = 8Hz),
7.8 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 1 Hz) és 8,3 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 1 Hz).
ml tionil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült, 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához negyedóra alatt, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetjük
3,2 g (0,026 mól) 2-metil-3-hidroxi-metil-piridin 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon barna színű, szilárd anyag formájában 2-metil-3klór-metil-piridin-hidrokloridot kapunk, amelyet t sztítás nélkül használunk fel a következő reakciólepésben. Ezt a nyers köztiterméket feloldjuk 30 ml vízmentes etanolban, hozzáadunk 2,5 g (0,032 mól) Lokarbamidot, és az elegyet 18 órán át 65-70 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, a csapadékot kiszűrjük és 30 ml etanollal és 50 ml dietil-éterrel mossuk. Ily módon 30 g i/.otiurónium-sót kapunk. Ezt a sót feloldjuk 10 ml vízben, és nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 640 ng (0,016 mól) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 2 percig 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük és ρΗ-ját ecetsavval 6,0-ra állítjuk. Ezután kétszer 35 ml kloroformmal kirázzuk, a kloroformos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert Isdesztilláljuk. Ily módon sárga színű olaj formájában 941 mg (hozam: 46%) 2-metil-3-merkaptometil-piridint kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,8 (1H, t),
2,60 (3H, s), 3,73 (2H, d, J = 10 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8 Hz) és 8,43 (1H, dd, J = 8 Hz, 3Hz).
b) lépés
3-(2-Metil-piridin-3~il)-metilmerkapto-6a-[ I( R) -hidroxi-etil] -7-oxo-1-azabiciklo] 3.2.0 ] hept2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil) -észter [(VIn) képlet] ( ΜM-reakcióvázlat)
1,52 g (4,37 mmol) 6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7dioxo-1 -azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter [(Illa) képlet] 5 ml acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,86 ml (4,80 mmol) diizopropil-etil-amint, majd 1,17 g (4,37 mmol) difenil-klór-foszfát 3 ml acetonitrillel készült oldatát. Az így kapott oldatott félórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, ekkor 3-(difenil-foszforiloxi)-6a-[l(R)-hidroxi-etiI]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2én-2-karbonsav-(p-nítro-benzil)-észtert kapunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 0,86 ml (4,80 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 940 mg (6,76 mmol) 2-metil-3-merkapto-metil-piridin 2 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten heverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és 30 ml dietil-éterrel mossuk. Ily módon halványsárga színű, szilárd anyag formájában 1,12 g (hozam: 55%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 186-188 °C (bomlik).
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 2,60 (3H, s), 3,40 (2H, m), 4,16 (2H, m), 4,32 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 5Hz), 5,44
-301
191 066.
(2Η, q, J = 14 Hz), 7,32 (2H, m), 7,8 (2H, d, J | 8 Hz), 8,36 (2H, d, J = 8 Hz) és 8,48 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 1,5 Hz).
IR-spektrum (KBr): 3500, 1770 és 1750 cm'1. Analízis a C23H24N3O6S képlet alapján: számított: C: 58,83, H: 8,94, S: 6,83%; talált: C: 58,63, H: 4,99, N: 9,06, S: 6,58%.
c) lépés
3-( 1,2-Dimetil-piridinium-3-il)-metilmerkapto-6a~ [ I-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l~azabiciklo[ 3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát [(In) képlel] ( NN-reakcióvázlat)
697 mg (1,19 mmoi) 3-(2-metil-piridin-3-il)metilmerkapto-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-lazabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter [(VIn) képlet] 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 10 °C hőmérsékleten, 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,5 ml (6,18 mmol) fluorszulfonsav-metil-észtert, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük és 30 ml diklór-metánnal mossuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 777 mg (hozam: 90%) 3-(l,2-dimetil-piridinium3-il)-metilmerkapto-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxol-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-(fluor-szulfonát)-ot [(Iln) képlet] kapunk.
lH-NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 2,82 (3H, s), 4,36 (3H, s), 4,16 (2H, m),
4,60 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,42 (2H, q, J = 14 Hz), 7,80(2H, d, J [ 8 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 7 Hz, 6,5 Hz),
8,32 (2H, d, J = 8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 7,5 Hz) és 9,08 (1H, d, J = 7,5 Hz).
IR-spektrum (KBr): 3500 és 1765 cm-1.
Analízis a C24H26FN3O0S képlet alapján: számított: C: 48,91, H: 4,55, N: 7,23, S: 11,04%; talált: C . 49,39, H: 3,97, N: 7,20, S: 10,98%.
1,10 g (1,88 mmol) 3-(l,2-dimetil-piridinium-3il)-metilmerkapto-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-lazabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-(fluor-szulfonát) 80 ml tetrahidrofurán és 80 ml dietil-éter elegyével készült oldatához hozzáadunk 80 ml puffer-oldatot (pH = 7,0), majd 800 mg 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet egy Parr-féle rázókészülékben 40 percig 2,07 χ 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort Celit-ágyon kiszűrjük és kétszer 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot kétszer 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, és a vizes részt fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott sárga színű, porszerű anyagot HP-20 oszlopon kromatografáljuk, eluensként először vizet, majd acetonitril és víz 5:95 arányú elegyét használjuk. A 15 ml térfogatú frakciókat nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, és a 300 nm hullámhossznál ultraibolya elnyelést mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon halványsárga színű, porszerű anyag formájában 614 mg (hozam: 42%) cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR-speklrum (D,O). delta: 1,28 (d, 3H, J = 7 Hz), 2,86 (3H, s), 3,20 (2H, dd, J = 10 Hz, 3,5 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 5,4 Hz), 3,5 Hz), 4,20 (3H, m), 4,32 (3H, s), 4,35 (2H. s), 9.88 (1H, dd, J =7,2 Hz, 6,5 Hz), 8,5 (IH. d, .1 = 8 Hz) és 8,70 (1H, d, J = 8 Hz).
IR-spektrum (KBr): 3400, 1760 és 1590 cm '.
UV-spektrum, lambda,,, „ (11,0): 298 nm (epszilon = 8391).
Analízis a C17H20N2O,S.H ,0 képlet alapján: számított: C: 55,73, H: 5,46, N: 7,65, S: 8,74%; talált: C: 55,50, H: 6,05, N: 7,74, S: 8,68%.
75. példa
3-( N,N-Dimetil-1,2,3-triazolium-4-il)-metilmerkapto-6a( l-( R)-hidroxi-etil ]-7-oxo-1 -azabiciklo[ 3.2.0 ]-hept-2-én-2-karboxilat [(Io) általános képlet]
a) módszer (1,3-Dimetil-l,2,3-triazolium-4-il) -metilmerkapto-6a-[ l-( R)-hidroxi-etil ]-7-oxo-1 -azahieiklo[3.2.0 ]-hept-2-én-2-karhoxilát [A izomer. (Ip) képlet] ( OO-reakció\iizlat)
590 mg (3,52 mmol) l-melil-4-(acetil-merkapto)metil-l,2,3-triazol 2 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához jeges fürdőben, keverés közben, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetünk 0,58 ml (5,16 mmol) trifluor-metánszulfonsav-metilésztert. Félóra múlva a hütőfürdőt eltávolítjuk, és további 1 óra múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajat feloldjuk nehány ml vízben, és ehhez az oldathoz jeges fürdőben hozzáadjuk 305 mg (7.59 mmol) nátriumhidroxid néhány ml vízzel készült oldatát, majd az elegyet háromnegyed órán át keverjük. Utána 25 ml vízzel hígítjuk, és az oldat pH-ját szilárd nátriuin-dihidrogén-foszfát-monohidrát adagolásával 7,5-re állítjuk. Ezután ennek az oldatnak 14 ml térfogatú részletét (amely körülbelül 1,9 mmol merkapto-metil-triazólium-származékot tartalmaz) hozzáadjuk 1,0 g (1,72 mmol) 3-dÍfenii-foszforiloxi)-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo: [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)észter [enol-foszfát, (IVa) képlet] 10 ml tetrahidrofuránnal készült, jeges fürdőben kevert oldatához. Az elegyet háromnegyed órán át keverjük, ezalatt kismennyiségű kristályos anyag, feltehetőleg dinátrium-hidrogén-foszfát válik ki az elegyből. A szuszpenziót ezután 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz segítségével átöblítjük egy nyomásálló edényben, hozzáadunk 30 ml dietil-étert és 1,0 g 10%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet 1 órán át 2,76 x I05 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a szerves rés/l elválas/ijuk és kétszer 5 ml vízzel mossuk. Az egyesített v izes részeket megszűrjük, és a szürletröl tíz oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson (67 Pa), másfél óra alatt ledesztilláljuk. A maradékként kapott sárga szinti oldatot közepes nyomású íolyadck-kromaiogralias módszerrel tisztítjuk, 35 χ 90 mm méretű, fordított fázisú szilikagéllel töltött os/lopon. eluensként \i31
-311
191 066 zet használunk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon 395 mg kívánt karbapenemszármazékot kapunk, amelyet kevés szervetlen anyag szennyez. Ezt a terméket nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel (10x300 mm méretű, Waters Microbondapack C-18 oszlop, többszöri minta-bevitel, eluens: víz), ily módon barna színű, porszerű anyag formájában 310 mg (hozam: 57%) A-izomert kapunk.
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,10 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,24 (1H, q, J = 2,7, 6,1 Hz), 4,03-4,71 (10H, m), 8,46 (1H, s).
IR-spektrum (nujol): 1760 cm
UV-spektrum (0,05 mólos foszfát-puffer, (pH = 7,4), lambdamax: 296 (epszilon = 7,500).
b) módszer
A B-izomer és a C-izomer előállítása (PP-reakcióvázlat)
1,20 g (7,02 mmol) 2-metil-4-(acetil-merkapto)metil-l,2,3-triazol 6 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához nitrogénatmoszférában, jeges hűtés mellett hozzácsepegtetünk 1,60 ml (14,0 mmol) trifluor-metánszulfonsav-metil-észtert, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 16 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk további 0,40 ml (3,56 mmol) trifluor-metánszulfonsav-metil-észtert, és az elegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és az oldatlan, mézgaszerü anyagot feloldjuk 5 ml vízben. A vizes oldathoz jeges fürdőben hozzáadjuk 844 mg nátrium-hidroxid (21,1 mmol) 5 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet háromnegyed órán át keverjük, majd vízzel 60 ml térfogatra hígítjuk, és pH-ját szilárd kálium-dihidrogén-foszfát adagolásával 8ra állítjuk. Ezután ennek az oldatnak egy 40 ml térfogatú részletét (amely a merkapto-metil-triazólium-származékok keverékének körülbelül 4,7 mmol-nyi mennyiségét tartalmazza) hozzáadjuk 2,00 g (3,45 mmol) 3-(difenil-foszforiloxi)-6a-[l(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter [(enol-foszfát, (IVa) képlet] 60 ml tetrahidrofuránnal készült, jeges fürdőben kevert oldatához. A reakcióelegyet félórán át jeges fürdőben keverjük, majd átöntjük egy nyomásálló edénybe, amelybe előzőleg 2,00 g 10%-os csontszenes palládiumot és 60 ml dietilétert teszünk. Az elegyet 1 órán át 2,76 χ 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a szerves részt elválasztjuk és kétszer 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített, vizes részeket megszűrjük és a szűrletről az oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson (körülbelül 67 Pa), másfél óra alatt ledesztilláljuk, A maradék oldatot közepes nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, 45 * 130 mm méretű, fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon, eluensként vizet használunk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon a kívánt izomer karbapenem-származékok keverékét (595 mg) kapjuk, amelyet kismennyiségű szervetlen anyag szennyez. Az. izomereket nagynyomású fo32 lyadék-kromatográfiás módszerrel választjuk szét és tisztítjuk (10x 300 mm, Waters Microbondapack C-18 oszlop, többszöri minta-bevitel, eluens: víz). Ily módon az elució sorrendjében az alábbi termékeket kapjuk :
B-izomer, súlya: 153 mg (hozam: 13%); Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,23 (3H, d,
J = 6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J = 1,4, 8,9 Hz), 3,39 (1 H, q, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s).
IR-spektrum (nujol): 1755 cm UV-spektrum (0,05 mólos foszfát-puffer, pH = 7,4), lambdaliMX: 296 nm (epszilon = 6,700); C-izomer, súlya: 284 mg (hozam: 24%); Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,23 (3H, d,
J = 6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J = 3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J = 2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (I I. s).
IR-spektrum (nujol): 1750 cm '.
UV-spektrum (0,05 mólos foszfát-puffer, pH = 7,4), lambda,,,.,,: 298 nm (epszilon = 7,600).
16. példa (5R,6S)-3-( 2-Metil-1,2,3-tiadiazolium-4-il)metil-merkapto-6a-[ l-( R) -hidroxi-etil ]-7-oxo-lazahieiklo-j 3.2.0 Jhept-2-én-2-karhoxilát [(írj képlet]
a) lépés
1,2,3-Tiadiazol-4-karbonsav-etil-észter' ( QQ-reakeióvózlat)
31,2 g (0,154 mól) a-(N-karbetoxi-hidrazono)propionsav-etil-észter 80 ml tioni 1-kloriddal készült oldatát 3 órán át 23 °C hőmérsékleten, majd 20 percig 70 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a tionil-kloridot ledesztilláljuk, és a maradékot négyszer 30 ml hexánnal eldörzsöljük. Az így kapott vörösszínű, szilárd anyagot feloldjuk 150 ml diklórmetánban, és az oldatot telített nátrium-hidrogénkcrbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és nátriumszulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradék állás közben kristályosodni kezd. A félszilárd anyagot 23 °C hőmérsékleten áUni hagyjuk, majd a kristályos részeket kiszűrjük. Súlya: 16,8 g, op.: 86 ’C, hozam: 69%. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használunk. Ily módon 3,17 g terméket kapunk, op.: 86 ’C, hozam: 13%.
IR-spektrum (KBr): 1720 (észter) cm '. Ή-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 1,52 (3H, t,
J = 7,1 Hz, CH3CH2O), 4,57 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH3 CH2O), 9,47 (1H, s, tiadiazol).
1 =C.D. Hurd és R. I. Móri, J. Am. Chem. Soc., 77, 5359 (1055).
-321
191 066
b) lépés
4-Hidroxi-metil-1,2,3-tiadiazol1 ( RR-reakciövázlat)
18,35 g (0,116 mmol) l,2,3-tiadiazol-4-karbonsav-etil-észter 400 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához 1 óra alatt részletekben hozzáadunk 2,47 g (0,065 mól) lítium-alumínium-hidridet. A reakcióelegyet 7 órán át 23 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk további 2,47 g (0,065 ml) lítiumalumínium-hidridet.
A reakcióelegyet további 24 órán át keverjük, majd hozzáadunk 7 ml vizet, 7 ml 15%-os nátriumhidroxid-oldatot és 21 ml vizet. Ezután az elegyet negyedórán át keverjük, majd a dietil-éteres oldatot leöntjük és a mézgaszerű maradékot ötször 100 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A dietil-éteres részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, 5,4 g súlyú nyersterméket egy 4 x 16 cm méretű, 120 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként dietil-étert használunk. Ily módon 1,3 g (hozam: 7%) l,2,3-tiadiazol-4-karbonsav-etilésztert és 2,45 g (hozam: 18%) 4-hidroxi-metil1,2,3-tiadiazolt kapunk.
IR-spektrum (film): 3380 (OH) cm1.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 2,31 (1H, s, OH), 5.22 (2H, s, CH2O), 8,50 (1H, s, tiadiazol).
e) lépés
4-Metán-szüljön iloxi-metil-1,2,3-tiadiazol (SS-reakcióvázlat)
0,75 g (6,5 mmol) 4-hidroxi-metil-l,2,3-tiadizol 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 5 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 1,018 ml (7,3 mmol) trietil-amint, és 0,565 ml (7,3 mmol) metánszulfonil-kloridot. Negyedóra múlva a jeges hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Utána az elegyet kétszer 2 ml 1 normál sósavval, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát és magnézium-oxid elegyén megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy 1,5x21 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként dietil-étert használunk. Ily módon 0,90 g (hozam: 71%) 4-metánszulfonil-oxi-metil-1,2,3-tiadiazolt kapunk.
IR-spektrum (film): 1350 (SO2) cm'1, 1172 (SO2) cm '.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 3,09 (3H, s, CH3), 5,75 (2H, s, CH2), 8,72 (1H, s, tiadiazol).
ÚV-spektrum (CH2C12), lambdamix: 251 (epszilon = 1990).
Analízis a C6H6N2O3S képlet alapján: számított: C: 24,73, H: 3,11, N : 14,42,
S: 33,02%;
talált: C: 24,78, H: 3,09, N: 14,66,
S: 31,94%;
valamint 0,13 g(hozam: 19%) bisz-(I,2,3-tiadiazol4-il-metil)-étert.
IR-spektrum (film): 1272, 1242, 1200, 986, 805, 728 cm'1.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 5,16 (2, 4H, CH2), 8,42 (s, 2H, tiadiazol).
d) lépés
4-Acetilmerkapto-metil-1,2,3-tiadiazol ( TT-reakcióvázlat)
0,90 g (4,6 mmol) 4-metán-szulfoniloxi-metil1,2,3-tiadiazol 9 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzáadjuk [0,38 ml (5,3 mmol) tioecetsavbol és 0,445 g (5,3 mmol) nátrium-hidrogén-karbonatból előállított] nátrium-tioacetát 2 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 23 °C hőmérsékleten keverjük, majd 75 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az oldatot háromszor 3 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy 1,4 x 19 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,60 g (hozam: 75%) cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (film): 1675 (karbonil) cm '.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 2,37 (3H, s, CH3), 4,58 (2H, s, CH2), 8,44 (1H, s, tiadiazol). Analízis a C5H6N2OS2 képlet alapján: számított: C: 34,47, H: 3,47, N: 16,08,
S: 36,80%;
talált: C: 34,48, H: 3,83, N: 16,28,
S: 36,80%.
e) lépés
4- 4cetilmerkapto-metiI-2-metil-I,2,3-tiadiazolium(trifluor-metán-szulfonát) és
4-acetilmerkapto-metjl-3-metil-l ,2,3-tiadiazolium(trifluor-metán-szulfonát) ( UU-reakcióvázlat) ),60 g (3,44 mmol) 4-acetilmerkapto-metil-1,2,3tiadiazol 4 ml dietil-éter és 0,4 ml diklór-metán elegyével készült oldatához 5 perc alatt hozzáadjuk a cím szerinti vegyületek néhány kristálynyi menynyiségét és 0,407 ml (3,6 mmol) trifluor-metán-szulfonsav-metil-észtert. A reakcióelegyet 6 órán át nitrogénatmoszférában 23 °C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott fehér színű, szilárd anyagot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk, ez a termék a cím szerinti két vegyület keveréke, súlya: 1,05 g (hozam: 90%).
ÍR-spektrum (KBr): 1675 (karbonil) cm-1.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 2,43 (3H, s, CH3COS), 3,33 (s, Ν-3-οη levő CH3), 4,57 (s, Ν-2-η levő XH3), 4,66 (2H, s, CH2), 9,55 (a tiadiazolium Ν-2-η levő H), 9,66 (a tiadiazolium Ν-3-οη levő H).
Analízis a C7HQN2O4S3F3 képlet alapján: számított: C: 20,27, H: 2,38, N: 9,45, S: 32,46%; talalt: C: 24,61, H: 2,57, N: 8,47, S: 28,21%.
' = S. I. Ramsby, S. O. Ögren, S. B. Ross és N. E. Stjernström, Acta Pharrn. Suecica., 10, 285 96 (1973); C. A., 79, 137O52W( 1973).
-331
191 066.
f) lépés
4-Merkapto-metil-2-metil-l ,2,3-tiadiazolium-( trifluor-metán-szulfonát) és 4-merkapto-metil-3-metil-1,2,3-tiadiazolium-(trifluor-metánszulfonát) ( VV-reakcióvázlat)
4- Acetilmerkapto-metil-2-metil-1,2,3-t iadi azolium(trifluor-metánszulfonát) és 4-acetiImerkaptometil-3-metil-1,2,3-tiadiazolium-(trifluor-metánszulfonát) keverékének (1,05 g, 3,1 mmol) 10 ml 6 normál sósavval készült oldatát 1,75 órán át nitrogénatmoszférában,. 65 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 0,91 g sárga színű, szirupszerü anyagot kapunk; ezt a terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
g) lépés (5R.6S)-3-(2-Metil-1,2,3-tiadiazolium-4-il) -metilmerkapto-6a-[ l-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát [(ír) képlet] ( XX-reakcióvázlat)
1.7 g (2.92 mmol) (5R, 6S)-3-(difenil-foszforiloxi)6α-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter [(1 Va) képlet] 10 ml tetrahidrofuránnal készült, 5 ’C hőmérsékletre hűtött oldatához hozzáadjuk 4-merkapto-metiI-2-metil-1,2,3-tiadiazolium-(trifluormetánszulfonát) és 4-merkapto-metil-3-metil-1,2,3tiadiazolium-(trifluor-metánszulfonát) keverékének (0,9 g) 15 ml 0,3 mólos foszfát-puffer (pH = 7,2) és 5 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, és eközben az elegy pH-ját 2 normál nátriumhidroxid-oldat időnkénti adagolásával 7,2-n tartjuk. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 50 ml dietil-étert és 1 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 2 órán át 23 °C hőmérsékleten 3,1 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort Celit-ágyon kiszűrjük, a szerves részt elválasztjuk, 50 ml dietil-éterrel és 20 ml 0,3 mólos foszfát-pufferral (pH = 7,2) hígítjuk, majd 2 g 10%-os csontszenes palládium hozzáadása után 2 órán át 3,45 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. A két hidrogénezési művelet után kapott vizes részeket egyesítjük, dietil-éterrel mossuk, majd a vizes részeket PrepPak 500-C18 fordított fázisú szilikagélen kromatografáljuk, eluensként vizet használunk. Ily módon 0,22 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tovább tisztítjuk, eluensként vizet használunk. Ily módon, a megfelelő frakciók fagyasztva szárítása után 0,04 g (hozam:
4%) cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KLBr): 3400 (széles, OH), 1745 (β-laktám karbonil), 1580 (karboxilát) cm '.
Ή-NMR-spektrum (D2O, delta: 1,23 (3H, d, J = 6,3Hz, CtfCHOH), 3, 0, 4, 3,16 (2H, m, H-4), 3,38(lH,dd,J = 2,8 Hz, J = 6,0 Hz, H-6), 3,9-4,6
Í2H, m,. H-5, CH3CHOH), 4,51, 4,53 (2 „s”, SCH2), 4,61 (s, N+CH3).
UV-spektrum (H2O), lambdamax: 224 nm (epszilon = 4345,), 262 nm (epszilon = 4980), 296 nm 'epszilon = 6885).
[a]23 = 18’ (c = 0,18, H2O).
D
Felezési idő: t,,, = 9,8 óra (10 4 mólos koncentrációban, pH = 7,4-es foszfát-pufferban, 36,8 °C hőmérsékleten mérve).
17. példa
3-( 1 -Karboxiláto-metil) -3-metil) -3-metil-1,2,3triazolium-5-il)-metilmerkapto-óa-/l-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabicikla/3.2.0 ]hept-2-én-2karboxilát-kálium-só [(Is) képlet] ( YY-reakcióvázlat)
9,00 g (70,9 mmol) 1-metil-1,2,3-triazol-4karbonsav1 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához kis részletekben hozzáadunk 2,83 g (70,9 mmol) lítium-alumínium-hidridet. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 1 ml térfogatú részletekben óvatosan hozzáadunk 20 ml 20%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott szuszpenzióból a szemcsés, szilárd anyagot kiszűrjük és ötször 75 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített tetrahidrofurános oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott sárga színű olajat nyomás alatt gyorsan kromatografálva tisztítjuk egy 90 x 35 mm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon, eluensként először 100 ml hexánt, utána 50 ml etil-acetát és 50 ml hexán elegyét, ezután 25 ml etil-acetát és 75 ml hexán elegyét, és végül 90 ml etil-acetát és 10 ml metanol elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 3,18 g (hozam: 40%) 4-hidroxi-metil-l-metil-1,2,3-triazolt kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 4,07 (3H, s), 473 (2H, d), 7,52 (IH, s).
IR-spektrum (neat): 3320 cm
4,67 ml (41,3 mmol) 4-hidroxi-metil-l-metil1,2,3-triazol és 7,47 ml (53,7 mmol) trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés mellett, keverés közben hozzácsepegtetünk 3,82 ml i.49,6 mmol) metánszulfonil-kloridot. Félóra múlva az oldószert ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot ‘eloldjuk 30 ml acetonitrilben. Az oldathoz hozzáadunk 7,06 g (62,0 mmol) kálium-tioacetátot, és a szuszpenziót 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk további 3,0 g (26,3 mmol) kálium-tioacetátot, és a szuszpenziót további 16 órán át keverjük. Ezután a sötétszínü elegyet betönényítjük, és a maradékhoz 10 ml vizet adunk. -X vizes elegyet ötször 40 ml diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részeket magnézium-szulfá‘on megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. X maradék olajat egy 90 x 36 mm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon gyorsan kromatografálva ‘isztítjuk, eluensként először hexánt, majd hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon halvány rózsaszínű, szilárd anyag formájában
-341
191 066
5,95 g (hozam: 84%) 4-(acetil-merkapto)-metil-lmetil-l,2,3-triazolt kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 2,40 (3H, s),
4,10 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,53 (ÍH, s).
IR-spektrum (nujol mull): 1675 cm1.
1,00 g (5,85 mmol) 4-(acetil-merkapto)-metil-lmetil-l,2,3-triazol és 1,48 ml (13,3 mmol) brómecetsav-etil-észter 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát nitrogénatmoszférában, 90 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és az olajos maradékot négyszer 25 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon barnás színű, mézgaszerű anyag formájában l-metil-3-(etoxikarbonil-metil)-4-(acetil-merkapto)-metil-1,2,3triazolium-bromidot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
Az előző bekezdésben leírt módon kapott triazolium-bromid-származék 20 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés és keverés mellett hozzáadjuk 0,66 g (12 mmol) kálium-hidroxid 5 ml vízzel készült, lehűtött oldatát. 20 perc múlva az oldatot 35 ml térfogatra hígítjuk, és annyi szilárd kálium-dihidrogén-foszfátot adunk hozzá, hogy az oldat pH-ja 8,0 legyen. Ezután az oldatot hozzáadjuk 3-(difenilfoszforil-oxi)-6a[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)észter [enol-foszfát, (IVa) képlet] 35 ml tetrahidrofuránnal készült, jeges fürdőben kevert oldatához. Félóra múlva az elegyet átöntjük egy nyomásálló edénybe, amelybe előzőleg 35 ml dietil-étert és 1,5 g 10%-os csontszenes palládiumot teszünk. Az elegyet 55 percig 2,76 χ 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a szerves részi elválasztjuk és kétszer 5 ml vízzel mossuk. Az egyesített, vizes részeket megszűrjük, és a szűrletről az oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy 35 x 120 mm méretű, fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet használunk. A karbapenem-származékot tartalmazó frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon 1,20 g zöld színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyersterméket egy Waters Prep. 500 típusú készüléken, PrepPAK-500/C18 oszlopon nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítjuk, eluensként acetonitril és víz 2:98 arányú elegyét használjuk. A karbapenem-származékot tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ezt a terméket nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel még egyszer megtisztítjuk, egy 10 χ 300 mm méretű, Waters Microbondapack C-18 oszlopon, eluensként vizel használunk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon halványsárga színű, szilárd anyag formájában 190 mg (hozam: 17%) tiszta, cím szerinti vegyűletet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,24 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,07 (2H, d, J = 9 Hz), 3,38 (ÍH, q, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,02 4.30 (3H, m), 4,29 (3H, s), 5.23 (2H, s), 8,52 (ÍH, s).
IR-spektrum (nujol mull): 1750 cm-1.
UV-spektrum (foszfát-puffer, pH = 7,4, nümilx: 296 nm (epszilon = 7.520).
18. példa
3-( I-Karboxiláto-metil-3-metil-l ,2,3-triazolium-4ií)-metilmerkapto-6a-[ l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxoI-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát-kálium~ só [(It) képlet] ( ZZ-reakcióvázlat)
30,0 g (0,23 mól) azido-ecetsav-etil-észter és 14,3 ml (0,23 mól) propiolsav 75 ml toluollal készült elegyét szobahőmérsékleten keverjük. A reakció az első másfél órán enyhén, majd ezután erősen exoterm, ez utóbbi szakaszban jeges fürdővel kell az elegyet hűteni. Az exoterm reakció lejátszódása után az elegyet félórán át forraljuk, majd jeges fürdővel lehűtjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük és kevés toluollal mossuk. Az ily módon kapott 33,3 g súlyú (hozam: 72%) nyerstermék egyetlen izomert, mégpedig a korábbi irodalmi adatok1 alapján feltehetőleg l-(etoxi-karbonil)metil-1,2,3-triazoI-4-karbonsavat tartalmaz.
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 5,42 (2H, s), 8,67 (ÍH, s).
52 ml (26,4 mmol) klór-hangyasav-etil-észter 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzáadjuk 5,00 g (25,1 mmol) l-(etoxi-karbonil)-metil-l,2,3-triazol4 karbonsav és 3,68 ml (26,4 mmol) trietil-amin 50 írl vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. A vörösszínű oldatot félórán át keverjük, majd 10 rr 1 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjtk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott nyers, vegyes anhidridet feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban, és ezt az oldatot lassan hozzáadjuk 0,72 g (18,9 mmol) nátrium-bórhidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült, jeges fürdőben kevert szuszpenzió ához. Félóra keverés után az elegyhez hozzáadunk további 0,30 g (7,9 mmol) nátrium-bórhidridet, és az elegyet 1 órán át jeges fürdőben tartjuk. Ezután hozzáadunk 5 ml vizet, és 10 perc múlva 3 rr 1 10%-os, vizes sósavat. A gázfejlődés megszűnése u*án az elegyhez keverés közben hozzáadunk 2 g szilárd kálium-karbonátot. A szerves részt leöntjük, és a maradék fehér színű, kenőcsszerű anyagot további tetrahidrofuránnal kivonatoljuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografálva tisztítjuk, eluensként először hexánt, azután etilacetát és hexán különböző arányú elegyeit, majd végül etil-acetátot használunk. Ily módon kristályos, szilárd anyag formájában 2,04 g (hozam: 44%) l-(etoxi-karbonil)-metil-4-hidroxi-metil1,2,3-triazolt kapunk.
'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 1,28 (3H, t,
J = 7 Hz), 4,23 (2H, q, JH = 7 Hz), 4,75 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,73 (ÍH, s).
5,47 g (20,8 mmol) trifenil-foszfin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában, jeges hűtés mellett hozzácsepegtetünk 4,11 ml (20,8 mmol) azodikarbonsav-bisz(diizopropil)-észtert, majd félóra múlva ugyancsak nit1 = C. Pederson, Acta. Chem. Scand., t3. 888 (1959).
-351
191 066.
rogénatmoszférában hozzáadjuk 1,93 g (10,4 mmol) 1 -(etoxi-karbonil)-metil-4-hidroxi-metil1,2,3-triazol és 1,49 ml (20,8 mmol) tioecetsav 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, lehűtött oldatát. Az elegyet 2 órán át jeges fürdőben, majd további 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy 40 g szilikagéllel töltött oszlopon, gyorsan kromatografálva tisztítjuk, eluensként először 100 ml hexánt, majd 5%, 10%, 15%... 50% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. A kívánt acetilmerkapto-vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és egy 60 g szilikagéllel töltött oszlopon újra kromatografáljuk. Eluensként először hexánt, utána 5%, 10%, 15% és 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt, és végül 22,5% 25%, 27,5%...35% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon kristályos, szilárd anyag formájában 1,24 g (hozam: 49%) l-(etoxi-karbonil)-metil-4-(acetilmerkapto)-metil-l,2,3-triazolt kapunk.
Ή-NMR-spektrum (delta): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,90 (2H, q, J = 7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (ÍH, s).
IR-spektrum (nujol mull): 1735, 1780 cm-'.
A kromatografálás során ezenkívül további 1,40 g fenti terméket kapunk, amelyet trifenil-foszfinoxid szennyez.
1,00 g (4,12 mmol) l-(etoxi-karbonil)-metil-4(acetil-merkapto)-metil-l,2,3-triazol 5 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 0,51 ml (4,53 mmol) trifluor-metánszulfonsav-metil-észtert, majd félóra múlva a hűtőfürdöt eltávolítjuk, és további félóra múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott fehérszínű, szilárd anyagot 15 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz jeges hűtés mellett hozzáadjuk 0,69 g (12,4 mmol) kálium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd vízzel 30 ml térfogatra hígítjuk, és pH-ját szilárd kálium-dihidrogén-foszfát adagolásával 8,0-ra állítjuk. Az így kapott oldat egy 22 ml térfogatú részletét (amely körülbelül 3,0 mmol merkaptometil-triazol-származékot tartalmaz) hozzáadjuk 1,60 g (2,76 mmol) 3-(difenil-foszforiloxi)-6a-[l(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2én- 2- karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter [enol-foszfát, (IVa) képlet] 30 ml tetrahidrofuránnal készült, jeges fürdőben kevert oldatához. Fél óra múlva a reakcióelegyről a tetrahidrofuránt nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott sárga színű oldatot egy 35 x 120 mm méretű, fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot először 300 ml vízzel, majd 5%, 10%, 15%.. .30“ acetonitrilt tartalmazó vízzel (100 100 ml) eluáljuk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 930 mg p-nitrobenzil-észtert kapunk. Ezt beletesszük egy nyomásálló edénybe, amelybe előzőleg 25 ml dietil-étert, 25 ml tetrahidrofuránt, 25 ml foszfát-puffért (amelyet úgy állítunk elő, hogy 1,36 g (0,01 mól) káliumdihidrogén-foszfátot feloldunk 100 ml vízben, és az oldat pH-ját 45%-os, vizes kálium-hidroxid-oldattal 7,4-re állítjuk], és 900 mg 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 1 órán át 2,76 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük, majd a szerves részt elválasztjuk és kétszer 5 ml vízzel mossuk. Az egyesített, vizes részeket megszűrjük, és az oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék oldatot egy 35 x 120 mm méretű, fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet használunk. A karbapenem-származékot tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon halvány zöldes színű, szilárd anyag formájában 1,21 g terméket kapunk. Ezt a terméket egy 10 x 300 mm méretű, Waters Microbondapack C-18 oszlopon, nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Eluensként vizet használunk. Ily módon 430 mg (hozam: 41 %) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,11 (2H, d, J = 9 Hz), 3,37 (ÍH, q, J = 3,0, 6,1 Hz), 4,02 (7H, m), 5,18 (2H, s), 8,53 (1H, s).
IR-spektrum (nujol mull): 1750 cm '.
UV-spektrum (foszfát-puffer, pH = 7,4), lambdamax: 205 nm (epszilon = 7,810).
19. példa
3-( l ,4-Dimetil-l ,2,4-triazoIium-5-il)-metilmerkapto-6a-[ l-( R) -hidroxi-etil] -7-oxo-1 -azabiciklo[ 3.2.0]-hept-2-én-2-karboxilát [(lu) képlet] a) lépés
- Metil-5-(aeil-merkapto) -metil-1,2,4-triazol (A A A -reakcióvázlat)
555 mg (5,0 mmol) l-metil-5-hidroxi-metil-1,2,4triazol' és 0,91 ml (6,5 mmol) trietil-amin 5 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 0,46 ml (6,0 mmol) metánszulfonil-kloridot. 20 perc múlva az e’egyhez hozzáadunk további 1,05 ml (7,5 mmol) trietil-amint, majd 0,53 ml (7,5 mmol) tioecetsavat. A reakcíóelegyet 45 percig keverjük, majd diklórmetánnal hígítjuk és vízzel mossuk. A vizes részt háromszor 5 ml vízzel kirázzuk, az egyesített, szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélkl töltött oszlopon kromatografálva sárga színű olaj formájában 570 mg tiszta l-metil-5-(acetilmerkapto)-metil-l,2,4-triazolt, valamint további 200 mg szennyezett terméket kapunk, amelyet szilikagélen, preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítva, további 100 mg tiszta termékhez jutunk. Összhozam: 85%.
1 = R.G. Jones és C. Ainsworth, J. Amcr. Chem. Soc., 77. 1938 (1955).
-361
191 066
b) lépés
3-( 1,4-Dimetil-l ,2,4-triazolium-5~il)-metilmerkapto-6a-[ 1- ( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0 ]-hept-2-én-2-karboxilát ( BBB-reakcióvázlat)
730 mg (4,27 mmol) l-metil-5-(acetil-merkapto)metil-l,2,4-triazol 7 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges fürdőben hozzácsepegtetünk 1,20 ml (10,7 mmol) trifluor-metánszulfonsav-metilésztert. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióelegy lassan, 3 óra alatt szobahőmérsékletre melegedjen, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 1,46 g nyers 1,4-dimetil-5-(acetil-merkapto)-metil-1,2,4-triazolium-(trifluor-metánszulfonát)-ot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
1,45 g (4,35 mmol) 1,4-dimetil-5-(acetil-merkapto)-metil-1,2,4-triazolium-(trifluor-metánszulfonát) 5 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadjuk 512 mg (12,8 mmol) nátriumhidroxid 5 ml vízzel készült oldatát. 45 perc múlva az oldatot vízzel 25 ml térfogatra hígítjuk, és pH-ját szilárd kálium-dihidrogén-foszfát adagolásával
7,6-ra állítjuk. Ezután ezt az oldatot hozzáadjuk 2,00 g (3,45 mmol) 3-(difenil-foszforiloxi)-6-a-[l(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter [enol-foszfát, (IVa) képlet] 25 ml tetrahidrofuránnal készült, jeges fürdőben kevert oldatához. Félóra múlva a reakcióelegyet átöntjük egy nyomásálló edénybe, amelybe előzőleg 40 ml dietil-étert és 2,0 g 10%-os csontszenes palládiumot mérünk. Az elegyet 1 és negyedórán át 3,1 x 105 Pa nyomáson hdirogénezzük. Utána az elegyet 25 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd megszűrjük. A szerves részt elválasztjuk, és kétszer 5 ml vízzel mossuk. Az egyesített, vizes részeket háromszor 25 ml dietil-éterrel kirázzuk, majd a vizes részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy 45 x 130 mm méretű, fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet használunk. A karbapenem-származékot tartalmazó frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon 650 mg nyersterméket kapunk. Ezt újra kromatografálva 450 mg (hozam: 39%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,24 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,19 (2H, q, J = 2,6 Hz, 9,2 Hz), 3,45 (1H, q, J = 2,8 Hz, 6,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,08-4,36 (2H,m), 4,54 (2H,d,J = 2,8 Hz), 8,71 (1H, s).
IR-spektrum (nujol mull): 1755 cm '.
UV-spektrum (foszfát-puffer, pH = 7,4), Lambdaraax: 294 nm (epszilon = 8,202).
Felezési idő: T1;2 = 9,1 óra (0,.067 mólos, pH = 7,4-es foszfát-pufferban, 37 °C hőmérsékleten mérve).
20. példa (TR, 5R,
6S)-3-( 1,3-Dimetil-tetrazolium-5-il)-metiImerkapto-6-( 1-hidroxi-etil)-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karboxilát [(ív) képlet] a) lépés ( CCC-reakcióvázlat)
A) módszer
Diazo-metánnal végzett metilezés
9,17 g (0,064 mól) 5-etoxi-karbonil-tetrazol1 80 ml dietil-éterrel2 készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hírjük és negyedóra alatt hozzácsepegtetjük 3 g (0,071 mól) diazo-metán 200 ml dietil-éterrel készeit oldatát.
A világossárga színű oldatot félórán át keverjük, majd a diazo-metán fölöslegét 1 ml ecetsav hozzáadásával elbontjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk , és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon tiszta olaj formájában 9,64 g (hozam: 96%) terméket kapunk, fp.: 95-100 °C/67 Pa Az Ή-NMR-spektrum szerint a termék 6:4 arányban tartalmazza az 1-metil- és 2-metilizomert. E két izomert desztilláció vagy nagynyomású folyadék-kromatográfia útján nem lehet szétválasztani.
IR-spektrum (film): 1740 cm 1 (észter karbonil).
ΗΉ-NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,53 (3H,. két átfedő t, J = 7,0, CH2C//3), 4,46 és 4,54 (3H, 2s, 1-metil- és 2-metil-tetrazoI, CH3, arányuk: 6:4.
(A 2-izomer metilcsoportja kisebb térerősségnél jelentkezik, ez a kisebb mennyiségben jelenlevő termék.)
4,5 ppm (2H, két átfedő q, C7/2CH3).
B) módszer
5-Etoxi-karbonil-2-metil-tetrazol ( DDD-reakcióvázlat)
5-Etoxi-karbonil-2-metil-tetrazol és 5-etoxikaibonil-l-metil-tetrazol 1:1 arányú elegyét (0,252 g, 1,61 mmol) 0,5 ml metil-jodiddal leforrasztott üvegcsőben 15 órán át 100 °C hőmérsékleten, majd 6 órán át 130 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ledesztillálva, világossárga színű olaj formájában 0,139 g (hozam: 55%) cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 95-100 °C/67 Pa (a légifürdő hőmérséklete).
IR-spektrum (film): 1740 cm-' (észter karbonil).
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,46 (3H, t, J = 7,0, Ctf3CH2), 4,53 (3H, s, CH3-2), 4,5 (2H, q, J = 7,0, C//2CH3).
C) módszer
Dimetil-szulfóttal végzett metilezés
1,42 g (0,01 mól) 5-etoxi-karbonil-tetrazol 20 ml vízmentes acetonnal készült oldatához hozzáadunk 1,38 g (0,01 mól) vízmentes kálium-karbonátot és 1 = D. Moderhack, Chem. Bér., 108. 887 (1975).
2 = A reakciót etanol és dietil-éter elegyében végezve, a két izomer ugyanilyen arányú keveréke keletkezik.
-371
191 066
1,26 g (0,01 mól) dimetil-szulfátot. A reakcióelegyet 12 órán át forraljuk, majd a szilárd részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml diklór-metánnal hígítjuk, az oldatot 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon tiszta olaj formájában 1,45 g (hozam: 93%) terméket kapunk, fp.: 85 110 CjOl Pa. Az Ή-NMR-spektrum szerint a termékben a két izomer aránya: 1:1.
b) lépés
5-Hidroxi-metil-2-metil-tetrazol ( EEE-reakcióvázlat)
A) módszer
Az izomer észterek keverékének redukciója
5-Etoxi-karbonil-l-metil-tetrazol és 5-etoxikarbonil-2-metil-tetrazol 6:4 arányú elegyének (7,60 g, 0,049 mól) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hütjük, és negyedóra alatt, kis részletekben hozzáadunk 1,06 g (0,049 mól) lítium-bórhidridet. Az elegyet további félórán át 10 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 4 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és a fölös hidrid elbontása céljából óvatosan 6 normál sósavat adunk hozzá, a gázfejlödés megszűnése után az elegy pH-ja 7. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék olajat 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, az oldatot 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon tiszta olaj formájában 1,83 g (hozam: 33%) terméket kapunk. Az Ή-NMR-spektrum szerint ez a termék 5-hidroxi-metil-2-metil-tetrazol.
B) módszer
5-Etoxi-karbonil-2-metil-tetrazol redukciója
0,139 g (0,89 mmol), az izomer észterek keverékének metil-jodiddal végzett izomerizálása útján kapott 5-etoxi-karbonil-2-metil-tetrazol 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,019 g (0,87 mmol) szilárd lítium-bórhidridet. Utána hagyjuk az elegyet lassan szobahőmérsékletre melegedni, és 4 órán át keverjük. Ezután a bórhidrid fölöslegét úgy bontjuk el, hogy az elegyhez 0 °C hőmérsékleten, 6 normál sósavat adunk (pH = 7). Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 25 ml diklór-metánban, és az oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva, tiszta olaj formájában 0,092 g (hozam: 91%) cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 90-120 °C/67 Pa (bomlik).
IR-spektrum (film): 3350 cm (széles, OH).
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 4,4 (2H, s, CH3-2), 4,93 (2H, s, CH2-5).
c) lépés
5-( Acet il-merkapto)-metil-2-metil- tetrazol ( FFF-reakcióvázlat)
1,83 g (11,7 mmol) 5-hidroxi*frietil-2-metil-tetrazol 25 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,47 g (12,9 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 1,30 g (12,9 mmol) trietil-amint. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 1,60 g (14,0 mmol) kálium-tioacetát 10 ml Ν,Ν-dimetil-formanliddal készült oldatát. Az így kapott kocsonyás elegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, maja 200 ml diklórmetánnal hígítjuk, 20 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk. Utána az oldószert Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott olajat egy 2 x 15 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként először diklórmetánt, majd diklór-metán és aceton 95:5 arányú elegyét használjuk. Ily módon tiszta olaj formájában 1,31 g (hozam: 65%) cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (film): 1696 cm' (tioészter karbonil).
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 2,43 (3H, s, SAc), 4,36 (3H, s, 2-CH3), 4,38 ppm (2H, s, 5-CH2).
d) lépés
5-Merkapto-metil-l ,3-dimetil-tetrazolium-( trifluor-metánszulfonát) ( GGG-reakcióvázlat)
0,400 g (2,32 mmol) 5-(acetil-merkapto)-metil-2metíl-tetrazol 3 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,76 g (4,64 mmol) trifluor-metánszulfonsav-metil-észtert, és az elegyet 16 órán át 22 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és i maradékként kapott, vörös színű, olajos sót feloldjuk 5 ml lehűtött, oxigénmentes vízben, és hozzáadunk 0,8 ml (3,2 mmol) 4 mólos nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 40 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 7 ml vízzel hígítjuk, és pH-ját telített kálium-dihidrogén-foszfát-oldattal 7,3-ra állítjuk. Az így kapott tiszta oldatot nitrogén alatt tartjuk, és azonnal felhasználjuk a következő reakciólépésben.
e) lépés 'l’R, 5R, 6S)-3-( 1,3-Dimetil-tetrazolium-5-il)metil-merkapto-6- (l-hidroxi-etil )-7-oxo-1 azabiciklof3.2.0 Jhept-2-én-2-karboxilát ( HHH-reakcióvázlat)
0,915 g (1,58 mmol) 3-(difenil-foszforiloxi)-6-(lhidroxi-etil)-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 8 ml tetrahidroTiránnal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,32 mmol, a tenti d) lépésben leírt módon előállított 5-merkapto-metil-1,3-dimetil-tetrazolium-(trifluor-metán-381
191 066 szulfonát) oldatát. A reakcióelegy pH-ja a beadagolás során nem változik, pH = 6,5. További 20 perc keverés után az elegy pH-ját telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 7,0-ra állítjuk, majd az elegyet átöntjük egy hidrogénező edénybe, hozzáadunk 10 ml tetrahidrofuránt, 20 ml dietil-étert és 20 g jeget. Az elegyet 10%-os csontszenes palládium jelenlétében, 3,1 x 105 Pa nyomáson, másfél órán át hidrogénezzük, miközben hőmérséklete lassan 22 °C hőmérsékletre emelkedik. Utána a katalizátort kiszűrjük, 5 ml lehűtött vízzel és 20 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes részt 20 ml dietil-éterrel kirázzuk, majd a vizes részt 20 percig nagymértékben csökkentett nyomáson tartva eltávolítjuk az oldott szerves oldószerek nyomait. Az oldatot PrePak 500-C/18 oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet használunk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon fehér színű, porszerü anyag formájában 0,266 g (hozam: 49%) cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]” = + 13° (c = 1,04, H2O).
UV-spektrum (H2O, pH = 7,4), larnbdamax: 294 nm (epszilon = 7,500).
IR-spektrum (KBr): 1755 (β-laktám karbonil), 1600 cm1 (széles, karboxilát karbonil).
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,24 (3H, d, J = 6,4 Hz, CHjCHOH), 3,0-3,3 (2H, m, H-4, 3,42 (1H, dd, J = 5,8, J = 2,9, H-6), 4,0-4,2 (2H, m, H-5 és CH3CHOH), 4,34 és 4,57 (2 χ 3H, 2s, tetrazol 1- és3-CH3), 4,49 és 4,51 (2H, 2s, CH2S).
Felezési idő: t, 2: 10,5 óra (104 mólos koncentrációban, pH = 7,4-es foszfát-pufferban, 37 °C hőmérsékleten mérve).
21. példa További eljárás a3-( l-metil-piridínium-2-il)-metilmerkapto-6a-[ 7(R) -hidroxi-etil]-7-oxo~l-azabiciklo[ 3.2.0 jhept2-én-2-karboxilát [(ld) képlet] előállítására a) lépés
Acetecetsav-allil-észter (IITreakcióvázlat)
Egy 2 1 térfogatú, mágneses keverővei, desztillációhoz szerelt Vigreaux-kolonnával, fűtőköpennyel és gázbevezetővel felszerelt lombikba bemérünk 432 ml (4,0 mól) acetecetsav-metil-észtert és 464,6 g (8,0 mól) allil-alkoholt. A reakcióelegyet nitrogén-áramban 12 órán át 92 °C fejhőmérséklet mellett desztilláljuk. Utána hozzáadunk 136 ml (2,0 mól) allil-alkoholt, és az elegyet további 23 órán át desztilláljuk. Ezután újra hozzáadunk 136 ml (2,0 mól) allil-alkoholt, és az elegyet további 16 órán át desztilláljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a 4,67 x 103 Pa nyomáson 105-110 °C hőmérsékleten desztilláló párlatot gyűjtjük. Ily módon 414 g (hozam: 73%) acetecetsav-allil-észtert kapunk.
b) lépés
2-Diazo-acetecetsav-allil-észter ( JJJ-reakcióvázlat) 5 226,5 g (1,594 mól) acetecetsav-allil-észter és
243,4 ml (1,753 mól) trietil-amin 3 1 acetonitrillel készült oldatához 1 óra alatt hozzáadunk 345,3 ml (1,753 mól) p-toluolszulfonil-azídot, miközben az elegy hőmérsékletét egy hűtőfürdővel körülbelül 20 10 °C-on tartjuk. Eközben a reakcióelegy megsárgul. Utána az elegyet 18 órán át nitrogénatmoszférábzn, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 2,6 1 dietil15 éter és 800 ml 1 mólos, vizes kálium-hidroxid-oldat kétfázisú elegyében. A szerves részt ötször 500 ml 1 mólos kálium-hidroxid-oldattal, majd 400 ml telíted nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumsz jlfáton megszárítjuk, és az oldószert 30 °C alatti 20 hőmérsékleten, forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. Ily módon 260,2 g (hozam:
97%) cím szerinti vegyületet kapunk.
c) lépés
2-Diazo-3- (tercier-butil-dimetil-szililoxi) -3-buténsav-alliTészter ( KKKrcakci<)vázlat)
203 g (1,195 mól) 2-diazo-acetecetsav-allil-észter ! diklór-metán és 199 ml (1,434 mól) trietil-amin elegyével készült szuszpenziójához 5 °C hőmérsékleten, 45 perc alatt hozzáadunk 302 ml (1,315 mól) :rifluor-metánszulfonsav-(tercier-butil-dimetil35 szililj-észtert [(tercier-butil-dimetil-szilil)-triflátot], majd az elegyet 1 órán át 5 °C hőmérsékleten, majd további 1 órán át hűtés nélkül keverjük. Ezután az elegyet négyszer 500 ml vízzel, majd egyszer 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium40 szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon narancsszínű olaj formájában 344 g terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
45
d) lépés
2- Diazo-4-{( 4-( R)-3-[ T-( tercier-butil-dimetils:ililoxi)-etil]-2-azetidinon-4-il}~acetecetsav-allilészter ( LLL-reakcióvázlat)
28,7g(0,1 mól) (l'R, 3R, 4R)-3-[l'-(tercier-butildiinetil-szililoxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-on és 6,8 g (0,05 mól) frissen izzított cink-klorid 700 ml vízmentes diklór-metánnal készült elegyéhez 5 óra 55 akit hozzácsepegtetjük 33,84 g (0,12 mól) 2-diazo3- (tercier-butiI-dimetil-szililoxi)-3-buténsav-allilészter 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat kis mennyiségű, változatlan kiindulási anyagot jelez. Az elegyhez 1 óra alatt hozzáadunk további 4,23 g (0,015 mól) 2-diazo-3-(tercier-butil-dimetil-szililoxi)-3-buténsav-allil-észtert 10 ml diklór-metánban okivá, majd az elegyet további 10 órán át szobahő65 mérsékleten keverjük. Utána 750 ml etil-acetáttal
-391
191 066 hígítjuk, az oldatot kétszer 300 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott 62,5 g súlyú, sötét narancsszínű olajat feloldjuk 500 ml metanolban, és hozzáadunk 110 ml 1 normál, vizes sósavat. Az így kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 10 ml 1 normál sósavat, és további 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet körülbelül fele térfogatra betöményítjük, és 800 ml etil-acetát és 800 ml víz kétfázisú elegyére öntjük. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, 800 ml vízzel mossuk, és az egyesített, vizes részeket 400 ml etilacetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos részeket kétszer 400 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott 32 g súlyú, sötét narancsvörös színű olajat gyorsan kromatografálva tisztítjuk, ily módon aranysárga színű olaj formájában 9,33 g (hozam: 33%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely állás közben világossárga színű, szilárd anyaggá dermed.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 6,20-5,72 (m, 2H), 5,48-5,21 (m, 2H), 4,74 (dt, J = 5,8, J' = 1,2 Hz, 2H), 4,30-3,88 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,89 (dd, J = 7,3 J' = 2,1, 1H), 2,18 (s, 1H),
1,32 (d, J = 6,2 3H).
e) lépés
6-(l-Hidroxi-etil)-3,7-dioxo-1-azabiciklo) 3.2.0 ]heptán 2-karbonsav-allil-észter (MMM-reakcióvázlat)
9,2 g (32,7 mmol), a fenti d) lépésben leírt módon előállított α-diazo-észter és ródium-acetát [Rh2(OAc)4] 1 1 benzollal készült elegyét 1 órán át forraljuk. Utána az oldatot aktívszénnel kezeljük, és a szenet Celit-ágyon át kiszűrjük, majd 100 ml forró benzollal mossuk. A szürletről az oldószert ledesztillálva világosbarna, kristályos, szilárd anyag fonnájában 8,08 g (hozam: 97%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 6,15-5,68 (m, 1H), 5,45-5,18 (m, 2H), 4,71-1,60 (m, 2H), 4,40—4,05 (m, 2H), 3,17 (dd, J = 7,1, J' = 3,0, 1H),
2,95 (dd,J = 6,9, J' = 18,9, 1H), 2,42 (dd, J = 7,6, J' = 18,8 1H), 1,88 (s, 1H), 1,39 (d, J = 6,3, 3H).
f) lépés
3-( Piridin-2-il)-metilmerkapto-6-( 1 -hidroxi-etd) 7-oxo-l~azabiciklo[ 3.2.0 Jhept-2~én-2-karbonsav~ allil-észter ( NNN-reakcióvázlat)
7,5 g (0,03 mól), a fenti e) lépésben leírt módon előállított ketoészter oldatához nitrogénatmoszférában, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6,08 ml (0,035 mól) diizopropil-amint, majd difenil-foszforil-kloridot. Negyedóra múlva a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakcióelegy nem tartalmaz változatlan kiindulási anyagot.
Ekkor az elegyhez hozzáadunk 6,26 ml (0,036 mól) diizopropil-amint, majd 4,5 g (0,036 mól) frissen desztillált 2-merkapto-metil-piridin 5 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 11 etil-acetátba öntjük, az oldatot kétszer 150 ml vízzel, utána 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 150 ml vízzel, és végül 200 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Utána magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott narancssárga színű,, mézgaszerű anyagot gyorsan kromatografálva tisztítjuk, ily módon narancssárga színű, olajos terméket kapunk. Ezt a terméket feloldjuk dietil-éterben, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hütjük. A kivált anyagot kiszűrve, krémszínű, kristályos anyag formájában 4,8 g (hozam: 44%) tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 8,6-8,4 (m, 1H), 7,85-7,15 (m, 3H), 6,20-5,74 (m, 1H), 5,54-5,15 (m, 2H), 4,80-4,66 (m, 2H), 4,29-1,03 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,69-2,85 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 1,32 (d, J = 6,2, 3H).
g) lépés (Piridin-2-U)-metilmerkapto-6-( 1 -hidroxi-etil) 7 oxo-1-azabiciklof3.2.0Jhept-2-én-2-ktirbonsarkúlium-sö (OOO-reakcióvázlat)
1,79 g (4,97 mmol), a fenti f) lépésben leírt módon kapott alil-észter, 175 mg (0,15 mmol) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium és 175 mg (0,67 mmol) trifenil-foszfin 25 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,085 g (5,96 mmol) 2-etil-hexánsav-kálium-só 12 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékle:en keverjük. Ezután a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint változatlan kiindulási anyag csak nyomokban van jelen az elegyben.
Ekkor a reakcióelegyet 150 ml vízmentes dietiléterrel hígítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, etilacetáttal, majd dietil-éterrel mossuk, ily módon világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk 10 ml vízben, és fordított fázisú szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon krémszínű, szilárd anyag formájában 1,85 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket további tisztítás céljából acetonban felszuszpendáljuk, majd kiszűrjük; ily módon 1,47 g (hozam: 83%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 8,45-8,36 (m, 111), 7,92-7,22 (m, 3H), 4,78-3,91 (m, 2H), 4,69 (s, 211), 3,34-2,71 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,4, 3H).
h) lépés
3-( l-MetiI-pirielinium-2-H)-métílmerkapto-6a-f I(R) -hidroxi-etilj-7-oxo-1 -azabiciklof 3.2.0 J-hepl2-én-2-karboxilát [ (ld) képlet] (PPP-reakcióvúzlat)
53,8 mg (0,15 mmol) 3-(piridin-2-il)-metilmerkapto-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabicik40
-401
191 066 lo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-kálium-só 2 ml acetonnal készült, 0 °C hőmérsékletre hütött szuszpenziójához hozzáadunk 27,6 mg (0,16 mmol) toluolszulfonsaval. Az elegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,02 ml trifluormetánszulfonsav-metil-észtert. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk LA-1 jelzésű gyantát és 6 ml hexánt. Az elegyet négyszer 0,5 ml vízzel kirázzuk, és az egyesített, vizes részeket fordított fázisú szilikagélen, nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Ily módon 10 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
22. példa
3-( l-Metil-piridin-2-H) -metílmerkapto-6a-[ /f Ft) hidroxi-etil J-7-oxo-i azabiciklo[ 3.2.0 ]-hept2-én-2-karhoxilát Ilid) képlet) előállítása a köztitermékek elkülönítése nélkül (..One Pof-módszer ) (QQQ-reakeióvázlat)
a) tépés
3-( Difenil-foszforiloxi) -6a-/1-( R)-hidroxi-etil]7-oxo-1-azabicikloj 3.2.0 jhept-2-én-2-karbonsav(p-nitro-benzil)-észter (enol-föszfát) (RRR-reakeióvázlat) g (8,62 mmol) 6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7dioxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(pnilro-benz.il)-észter [(Illa) képlet] 30 ml acetonitrillel készüli oldatához jeges hűtés mellett körülbelül 2 perc alatt hozzáadunk 1,57 ml (9 mmol, 1,04 egyenérték) diizopropil-etil-amint. majd körülbelül 2 perc alatt 1,87 ml (9 mmol, 1,04 egyenérték) difenil-kmlór-foszfátot. Utána a reakcióelegyet 45 percig keverjük, ezután a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagél lemezen, futtató oldószer: etil-acetát) szerint a reakcióelegy már nem tartalmaz (lila) képletű kiindulási ketont.
Az elegyet 60 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd kétszer 50 ml hideg vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az. oldószert 20 °C alatti fürdő-hőmérsékleten ledesztilláljuk. Az így kapott habos anyagos tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
b) lépés
-Metil-2-merkaplo-metil-piridínium-(trifluormetún-szulfonát) (SSS-reakeióvázlut)
3,31 g (10 mmol) l-metil-2-(acetil-merkapto)metil-piridinium-(trifluor-metánszulfonát) vízzel készült oldatába jeges hűtés közben 5 percig nitrogént vezetünk, majd körülbelül 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,7 g (17,5 mmol, 1,75 egyenérték) nátrium-hidroxid 8 ml vízzel készült, lehűtött oldatát. Eközben az elegy megsárgul. Az elegyet 75 percig nitrogénatmoszférában keverjük, majd pHját telített, vizes kálium-dihidrogén-foszfáttal 7,4re állítjuk, és 15 ml vízzel hígítjuk. Az l-metil-2nerkapto-metil-piridínium-(trifluor-metánszulfonát) így kapott 50 ml térfogatú, 0,2 mmol/ml koncentrációjú oldatát használjuk a következő reakciólépéshez.
e) lépés
Kapcsolási reakció (TTT-reakeióvázlat)
8,62 mmol, a fenti a) lépésben leírt módon kapott nyers 3-(difenil-foszforiIoxi)-6a-[l-(R)-hidroxictil]-7 -oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter [(IVa) képlet] 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben, körülbelül 1 ml/perc sebességgel hozzácsepegtetjük a fenti b) lépésben leírt módon előállított l-metil-2-merkapto-metil-piridínium-(trifluorrrietánszulfonát) vizes oldatát. A reakció közben az elegy pH-ját lehűtött 2 normál nátrium-hidroxidoldat időnkénti hozzáadásával körülbelül 6,5-7,5 értéken (előnyösen pH = 7 értéken) tartjuk. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük, egyrészt szilikagél lemezen, futtató oldószerként etil-acetátot használva, másrészt Analtech RPSF fordított fázisú szilikagél lemezen, futtató elegyként acetonitril és pH = 7-es puffer-oldat 4:6 arányú elegyét használva.
E reakcióban 1,15 egyenértéknyi mennyiségű 1metil-2-merkapto-metil-piridinium-(trifluormetánszulfonát)-ot (50 ml oldatot) használunk. A reakció 0 °C hőmérsékleten 1 óra alatt játszódik le; ezután az elegy pH-ját 7-re állítjuk, majd közvetlenül felhasználjuk a hidrogénezéshez.
d) lépés Hidrogénezés ( OUU-reakcióvázlat)
A fenti c) lépésben leírt módon előállított kapcsolt terméket [(Ild') képlet] tartalmazó oldatot átöntjük egy Parr-edénybe, és 10 ml tetrahidrofuránnal bemossuk, hozzáadunk 10 ml 0,1 mólos foszfát-puffért (pH = 7), 75 ml dietil-étert és 5 g 10%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet 2 órán át 3 10 “C hőmérsékleten 3,1 χ 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, háromszor 10 ml vízzel mossuk, és az oldat pH-ját hideg 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal óvatosan 6,2-re állítjuk. Utána dietil-étert adunk hozzá, a vizes részt leválasztjuk és dietil-éterrel még egyszer kimossuk. A vizes fázisból az oldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a vizes részt egy 4,5 χ 13 cm méretű, 100 g C,8Bondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként lehűtött, desztillált vizet használunk. A terméket tartalmazó világossárga színű frakciókat (amelyeket ultraibolya elnyelésük alapján, valamint vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálunk) fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárga színű, porszerü anyag formájában 1,46 g [hozam a kiindulási (Illa) képletű ketonra számítva: 50%] 3-(l-metil-piridínium-2-il)-metil41
-411
191 066 merkapto-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátot kapunk.
UV-spektrum, lambdamax: 293 nm (epszilon = 9000), 271 nm (epszilon = 11 064).
23. példa (5R, 6S)-3-{[(l,3-Dimetil-piridínium~4~il)-metil]tio}-6-[ l-( R )-hidroxi-etil/- 7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát és (4R, 5R, 6S)-3{(1,3-dimetil-piridínium-4-il)-metil]-tio}-6-[ 1-(R)hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0 fhept2-én-2-karboxilát
A) 4~Hidroxi-metil-3-metil-piridin előállítása
Az eljárás során Boekelheide W. J. Linn, JACS, 76, 1286 (1954) hidroxi-metil-piridinek előállítására alkalmazott általános módszerét használjuk. így 46,0 g (0,43 mól) frissen desztillált 3,4-lutidin 120 ml jégecettel készített oldatát 0 'C hőmérsékletre hűtjük, majd 64 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot olajfürdőn 75 ’C hőmérsékleten melegítjük 3 órán át. Ezután az elegyhez további 20 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk, majd a melegítést 18 órán át folytatjuk. Végül az elegyhez ismét 20 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk, és a reakcióelegy hőmérsékletét további 3 órán át 75 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot körülbelül 100 ml térfogatra pároljuk be vízsugárszivattyúval létesített vákuumban, 50 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet térfogatának felére koncentráljuk. A kapott elegyet 0-5 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd pH = 10 értékre lúgosítjuk 40%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával. Ezután az elegyet diklór-metánnal egymás után ötször extraháljuk, és az extraktumot vízmentes nátrium-karbonát és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd forgó bepárlóban bepároljuk. Ily módon sárga oldatot kapunk. Ezt az oldatot hexánnal hígítjuk, és így szilárd anyagot kapunk, melyet szűréssel elválasztunk és vákuumban szárítva 48,0 g (83%) fehéres színű 3,4-lutidin-4-oxidot kapunk.
Az N-oxidot részletekben 60 ml ecetsavanhidridhez adjuk, és a kapott sötét-narancsszínű oldatot vízfürdőn 1 órán ál 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Az ecetsavanhidrid felesleget ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a 90-120 °C/0,l torr forráspontú anyagot (39,0 g) elválasztjuk. Az oldatot szilikagélen, etil-acetát-petroléter (2:3) eleggyel kromatografálva 19,0 g (30%) 4-acetoximetiI-3-metil-píridint kapunk olaj alakjában.
IR-spektrum: 1745 cm .
Az acetátot 100 ml 10%-os, vizes sósav-oldatban felvesszük és 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot 0 ’C hőmérsékletre hütjük, szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd háromszor 100-100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és így 11,0 g fehéres, szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 70-72 ’C. Ezt a szilárd anyagot hideg éterrel trituráljuk, és így fehér, szilárd anyagként 9,5 g (67%) tiszta 4-hidroxi-metil-3-metil-piridint kapunk. Op.: 77-80 ’C.
W.L.F. Armarego, B. A. Milloy, S. C. Sharma, JCS, 2485 (1972): 81-82 ’C.
Ή-NMR-spektrum (CDC1J, delta: 8,27, 7,41 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 5,63 (széles s, —OH), 4,67 (s, CHJ, 2,20 (s, CH3).
IR-spektrum (nujol): 3170 cm'1.
B) 4-(Acetil-tiometil)-3-metil-piridin előállítása
17,04 g (0,065 mól) trifenil-foszfin 250 ml száraz tetrahidro-furánnal készítettjéggel hütött, mechanikusan kevert oldatához 12,8 ml (0,065 mól) diizopropil-azodikarboxilátot csepegtetünk, majd a kapott szuszpenziót 0 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyhez 4,0 g (0,0325 mól) 4-hidroxinetil-3-metil-piridin 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, majd 4,64 ml (3,065 mól) frissen desztillált tioecetsavat adunk hozzá. A kapott elegyet 0 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten további 1 órán át folytatjuk. Ily módon narancsszínű oldatot kapunk, melyet forgóbepárlóban bekoncentrálunk, majd petroléterrel hígítunk. A kapott elegyet szűrjük, és a szűrletet bepárolva narancsszínű olajat kapunk. Az olajat szilikagélen, először hexán, majd 10-50% etil-acetátot tartalmazó hexán eluálószerrel kromatografálva 7,0 g olajat kapunk, melyet golyós hűtő alkalmazásával desztillálunk, és igy 6,0 g (100%) tiszta terméket kapunk sárga olajként (forráspontja: légfürdö hőmérséklet: 95-100 ’C/0,l torr.
’H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 8,40, 7,20 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 4,08 (s, CHJ, 2,35 (s, CHJ, 2,32 (s, CHJ.
IR-spektrum (neat): 1695 cm
C t 4-1 Acetil-tiomclil)-1,3-dimetil-piridínium-triflát előállítása
A fenti tioacetát 2,95 g-jának (0,016 mól) 10 ml metilén-kloriddal készített jéghideg oldatához 4,60 rn! (0,04 mól) metil-trifluor-metánszulfonátot csepegtetünk, majd az elegyet 0 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot éterrel trituráljuk. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és vákuumban szárítva 4,0 g (72%) cím szerinti terméket kapunk fehér, szilárd anyagként.
’H-NMR-spektrum (CDC1J, delta: 8,72 (s, 1H), 8,58, 7,87 (ABq. J = 6 Hz, 2H), 4,39 (s, N-CHJ, 4,17 (s, CHJ, 2,53 (s, CHJ, 2,36 (s, CHJ.
IR-spektrum (neat): 1700 cm'1.
D) (5R, 6S)-3-{[ (1,3-Dimetil-piridínium-4-il)net<l]-tio[-6-{ l-( Rj -hidroxi-etilj -7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
0,324 g (0,008 mól) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készített, jéggel hűtött és nitrogénnel átöblített ol42
-421
191 066, datához a fenti tioacetát 1,40 g-ját (0,004 mól) adjuk, és az elegyet 0 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1 órán át keverjük. Ezután az elegy pH-értékét 10%-os kálium-dihidrogén-foszfátoldattal 7,2 és 7,3 közé állítjuk, majd a kapott oldatot az enol-foszfát (1,45 g, 0,0025 mól) 20 ml tetrahídrofuránnal készített jéghideg oldatához csepegtetjük. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd nyomásálló edénybe helyezzük. Az elegyhez 20 ml étert, 25 ml 0,1 mólos, pH = 7,4 értékű foszfát-puffért és 1,4 g 10%-os palládiumszén katalizátort adunk. Ezután az elegyet 1 órán át 3 χ 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet Celit-rétegen átszűrjük, és a réteget további éterrel, majd pH = 7,4 értékű foszfátpufferral mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, és az oldószermaradékot vákuumban ledesztilláljuk. A kapott vizes oldatot fordított fázisú oszlopra visszük fel (C,8-BondaPak) és az elúciót vízzel, majd 10% acetonitrilt tartalmazó vízzel végezzük. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat liofilizálva 0,9 g narancsszínű, szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot isméteken kromatografáljuk, először vizet, majd 2% acetonitrilt tartalmazó vizet alkalmazva eluensként. Liofilizálás után a cím szerinti vegyület 0,25 g-ját (57%) kapjuk sárga, szilárd anyagként.
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 8,55 (s, 1H), 8,53, 7,96 (ABq, J = 6,8 Hz, 2H), 4,30-3,99 (m, 2H), 4,27 (s, 5H), 3,35 (dd, J, = 2,8 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz), 3H).
IR-spektrum (KBr): 1755, 1590 cm1.
UV-spektrum (foszfát-puffer, pH = 7): 295 nm (epszilon: 7180).
E) (4R, 5R, 6S)-3~{[ 1,3-Dimetil-piridínium-4-il)me til]-tio}-6-[ I-( R)-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxoI-azabiciklo] 3.2.0]hept-2~én-2-karboxilát előállítása
A biciklusos keton (0,906 g, 0,0025 mól) 10 ml acetonitrillel készített jéghideg oldatát egymás után 0,544 ml (0,00263 mól) difenil-klór-foszfáttal, 0,457 ml (0,00263 mól) diizopropil-etil-aminnal és 0,3 mg
4-dimetil-amino-piridinnel kezeljük. 50perceitekével a reakcióelegyet hideg etil-acetáttal hígítjuk, majd hideg vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szobahőmérsékleten bepárolva az enol-foszfátot nyerjük fehéres habként. Ezt a habot 20 ml tetrahidro-furánban felvesszük, - 30 ’C hőmérsékletre hütjük nitrogén atmoszférában, majd a tiolát vizes oldatával kezeljük, melyet az előbbiekben leírtak szerinti 0,3 g (7,5 mmól) nátrium-hidroxidból és 1,3 g (3,76 mmól) tioacetátból 10 ml vízzel állítottunk elő. A reakcióelegyet -30 ’C hőmérsékleten 30 percen át, majd 0 ’C hőmérsékleten 75 percen át keverjük, végül nyomásálló edénybe öntjük, mely 20 ml étert, 30 ml 0,1 mólos foszfát-puffért (pH = 7,4) és 1,5 g 10%-os palládium-szénkatalizátort tartalmaz. Az elegyet 1 órán át 3 χ 105 Pa nyomáson hidrogénezzük, majd Celiten szűrjük, és a vizes fázist elválasztjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott oldatot fordított fázisú (C18 BondaPak) oszlopra visszük fel, melyet vízzel eluálunk. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat liofilizálva 1,2 g sárga, szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot ismételten kromatografáljuk, eluensként először vizet, majd 4%-ig emelkedő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vizet alkalmazva, és így liofilizálás után 0,250 g (28%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, szilárd anyagként.
H-NMR-spektrum (D2O), delta: 8,53 (s, 1H), 8,49, 7,81 (ABq, J = 6,2 Hz, 2H), 4,38-3,98 (m, 4H), 4,27 (s, 3H), 3,49-3,18 (m, 2H), 2,51 (s, 3H),
1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,6 Hz, 3H).
IR-spektrum (KBr): 1750, 1595 cm*1.
UV-spektrum (foszfát puffer, pH = 7): 292 nm (epszilon: 7930).
24. példa (5R, 6S)-3-{[l,2-Dimetil-piridínium-4-il)netil]-tio}-6-[ l-( R) -hidroxi-etil] -7-oxo-l -azabiciklo] 3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát és (4R, 5R, 6S)-3~{[ (1,2-dimetil-piridinium-4-il)n etil]-tio}-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo1 -azabiciklo] 3.2.0 ]-hept-2-én-2-karboxilát előállítása
A) 4-Hidroxi-metil-2-metil-piridin előállítása
2,4 g (0,06 mól) 95%-os lítium-alumínium-hidrid 150 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához 14,0 g (0,093 mól) metil-2-metil-izo-nikotinát (előállítása O. Efimovsky, P. Rumpf, Bull. Soc. chim. Fr., 648 (1954) szerint) 50 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk - 5 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióekgyhez további 1,2 g (0,03 mól) lítium-alumíniuni-hidridet adunk részletekben, és a visszafolyatás közben végzett forralást további 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük, és egymás után 3,75 ml vízzel, 3,75 ml 15%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal és végül 11,25 ml vízzel kezeljük. A szuszpenziót szűrjük, és a szüredéket éterrel, majd etil-acetáttal mossuk. A szűrletet bepárolva sötétsárga olajat kapunk, melyet acetonitrilóen felveszünk és szilikagélen szűrünk (az elúciót acetonitrillel, majd acetonnal végezzük). Ily módon 7,7 g (67%) cím szerinti terméket kapunk sárga okjként.
H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 8,30, 7,10 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 5,42 (s, —OH),
4,70 (s, CH2), 2,50 (s, CH3).
E) 4-(Acetil-tiometil)-2-metil-piridin előállítása
31,4 g (0,12 mól) trifenil-foszfin 200 ml száraz tetrahídrofuránnal készített oldatához - 5 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 23,6 ml (0,12 mól) diizopropil-azodikarboxilátot csepegtetünk, és az elegyet - 5’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott szuszpenzióhoz 7,60 g (0,062 mól)
4-fidroxi-metil-2-metil-piridin és 8,60 ml (0,12 mél) frissen desztillált tiol-ecetsav 40 ml száraz
-431
191 066 tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 10 perc alatt. A reakcíóelegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. A kapott szuszpenziót szűrjük és a szürletet bepárolva narancssárga folyadékot kapunk, melyet éterrel hígítunk, majd szűrünk. A szűrletet bepároljuk, és a kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát-hexán 1:1 elegyet alkalmazva. Ily módon 8,87 g (79%) tioacetátot kapunk sárga olajként.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 8,45, 7,03 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 7,08 (s, ÍH), 4,04 (s, CH2), 2,55 (s, CH3), 2,39 (s, CH3).
IR-spektrum (neat): 1695 cm
C) 4-Merkapto-metil~2-metiTpiridin előállítása ml jéghideg, nitrogénnel átöblített 1 n nátrium-hidroxid-oldathoz egyszerre 1,358 g (0,0075 mól) 4-(acetil-tiometil)-2-metil-piridint adunk. Az elegyet 15 percen át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a reakcíóelegyet kétszer 5 ml éterrel mossuk, tömény sósavval semlegesítjük, majd háromszor 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot bepárolva 0,89 g (96 %) tiolt kapunk halványsárga olajként, mely állás közben lassan rózsaszínűvé színeződik.
’H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 8,43, 7,37 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 7,43 (s, ÍH), 3,63 (d, J = 7,5 Hz, CH2), 2,55 (s, CH3), 1,81 (t, J = 7,5 Hz, SH).
D) Allil-(5R,6S)-3-{[(2-metil-piridin-4-il)metil ]-tio}-6-[ I-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]-hept-2~én-2-karboxilát előállítása
0,760 g (0,003 mól) biciklusos keton 8 ml acetonnal készített jéghideg oldatához egymás után 0,653 ml (0,00315 mól) difenil-klór-foszfátot, 0,550 ml (0,00315 mól) diizopropil-etil-amint és 0,8 mg dimetil-amino-piridint adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd -20 °C-ra hüljük, és 0,620 g (0,00446 mól) 4-merkapto-metil2-metil-piridint, majd 0,550 ml (0,00315 mól) diizopropil-amint adunk hozzá. A reakcíóelegyet 1,5 órán át -20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A kapott elegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített ammónium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot, majd acetonitrilt alkalmazva, és így szilárd anyagot kapunk, melyet éterrel triturálva 0,820 g (73%) cím szerinti nyers, tiszta terméket kapunk fehér, szilárd anyagként.
’H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 8,45, 7,09 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 7,15 (s, ÍH), 6,25-5,80 (m, ÍH), 5,60-5,20 (m, 2H), 4,82-4,68 (m, 2H), 4,55-4,05 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,16-2,93 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,84 (széles s, ÍH), 1,32 (d, J = 6 Hz, 3H),
IR-spektrum (neat): 1777, 1695 cm1.
E) (5R, 6S)-3-{[ (1,2-Dimetil-piridlnium-4-il)metilJ-tio}-6-[ I-( Rj-hidroxi-etil ]-7-oxo-l-a:abiciklof3.2.0]-hept-2-én-2-karboxilát előállítása
0,350 g (0,936 mmól) D szerinti allilészter 6 ml száraz acetonitrillel készített oldatát - 5 ’C hőmérsékletre hütjük, majd 0,111 ml (0,983 mmól) metiltrifluor-metán-szulfonáttal kezeljük. Az elegyhez 15 perc elteltével 0,027 g (2,5 mól%) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium oldatát és 0,027 g trifenilfoszfint adunk. A reakcíóelegyet 5 percen át keverjük, majd 0,082 ml (0,983 mmól) pirrolidint csepegtetünk hozzá. A kapott barna oldatból lassan szilárd anyag válik ki. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percen át erősen keverjük, majd 15 ml hideg (0 °C hőmérsékletű) acetont adunk lassan hozzá és a keverést 0 °C-on 20 percen át folytatjuk, A kapott szuszpenziót szűrjük és a maradékot hideg acetonnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk és így 0,345 g sárgásbarna port kapunk. Az anyagot kis menynyiségű 0,05 mólos pH = 7 értékű foszfátpufferben felvesszük és rövid fordított fázisú oszlopra (Cla BondaPak) visszük fel. Az elúciót vízzel végezzük, majd a megfelelő frakciókat liofilizálva 0,255 g világossárga szilárd anyagot kapunk. Az anyagot a fentiek szerint ismét kromatografáljuk és így liofilizálás után 0,195 g (60%) tiszta, cím szerinti anyagot kapunk, halványsárga szilárd anyagként.
’H-NMR-spektrum: (D2O) delta: 8,58, 7,83 (ABq, J = 6,4 Hz, 2H), 7,87 (s, ÍH), 4,32-3,95 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,32 (dd, J, = 2,6 Hz, J2 = 6,1 Hz, ÍH), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H); IR(KBr) 1757, 1590 cm 1; UV (foszfátpüffer, pH = 7,4) 296 nm (epszilon : 7446).
F) Allil-(5R,5R-6S)-3-{[ (2-metil-piridin-4-il)metil]-tio}-6-[ J-(R)-hidroxi-etilJ-4-metil-7-oxoI-azabiciklo[ 3.2.0 Jhept-2-én-2-karboxilát előállítása
1,50 g (0,00508 mól) a-diazo-észter 12 ml etilacetát-hexán (3:1) eleggyel készített oldatát nitrogénatmoszférában, visszafolyatás közben enyhén forraljuk, majd egy adagban 0,020 g ródium-oktanoálot adunk hozzá. 5 percen át erős nitrogénfejlődés észlelhető, majd vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 10 perces, visszafolyatás közben történő forralás után a reakció teljesen lejátszódik. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a gumiszerű maradékot 15 ml acetonitrilben felvesszük. Az oldatot — 5 ’C hőmérsékleten tartjuk és 1,10 ml (0,00533 mól) difenil-klór-foszíáttal, 0,927 ml (0,00533 mól) diizopropil-etilaminnal és 0,6 mg (0,1 mól%) 4-dimetil-amino-piridinnel kezeljük. A reakcíóelegyet 0 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd — 20 ’C-ra hűtjük és 0,656 g (0,00533 mól) 4-merkapto-metil-2-metilpiridin 1 ml acetonitrillel készített oldatával, majd 0,927 ml (0,00533 mól) diizopropil-etil-aminnal kezeljük. A kapott elegyet - 10 ’C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd további 0,066 g (0,53 mmól) tiollal és 0,093 ml (0,53 mmól) diizopropil-etilaminnal kezeljük. Az elegyet 10 ’C hőmérsékletre
-441
191’066 hagyjuk melegedni 1 óra alatt, majd 75 ml hideg etil-acetáttal hígítjuk, vízzel majd híg vizes i*trium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és 30 °C-nál alacsonyabb fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A kapott gumiszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk. A szennyezéseket etilacetáttal eluálva távolitjuk el, majd ezután acetonitriles elúcióval 1,04 g (53%) cím szerinti terméket kapunk, halványsárga habként.
Ή-NMR-spektrum: CDC13 delta: 8,43, 7,07 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 7,10 (s, IH), 6,20-5,75 (m, IH), 5,51-5,29 (m, 2H), 4,81-4,69 (m, 2H), 4,29-4,03 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,35-3,05 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,16 (br. s, IH), 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 7,3 Hz, 3H), IR (neat) 1770, 1705
- I
G) (4R,5R,6S)-3-{[ 1,2-Dimetil-piridinium4-il) -metil]-tio}-6-[ l-( R)-hidroxi-etil]-4-metil-7oxo-1 -azabiciklo[3,2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
0,582 g (0,0015 mól) F szerinti allilészter 15 ml száraz acetonitrillel készített oldatát 0,178 ml (1,57 mmól) trifluor-metánszulfonsav-metilészterrel kezeljük — 5 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. 15 perc elteltével az elegyhez 0,035 g (2 mól%) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium és 0,035 g trifenil-foszfin 1 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk, majd 5 perc elteltével 0,131 ml (1,575 mmól) pirrolidint. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 30 ml hideg (0 °C hőmérsékletű) acetont adunk hozzá. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 15 percen át erősen keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük, hideg acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk, így 0,520 g sárgásbarna port kapunk. A szürletet éterrel hígítva további 0,041 g nyers terméket kapunk. Az egyesített szilárd anyagot kis mennyiségű 0,05 mólos 7,4 pH értékű foszfátpufferben oldjuk és fordított fázisú oszlopra (Ci8 BondaPak) visszük fel. Az elúciót vízzel, majd 2% acetonitrilt tartalmazó vízzel végezzük és liofilizálás után 0,413 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyagként.
Ή-NMR (D2O) delta: 8,55, 7,76 (ABq, J = 6,3 Hz, 2H), 7,81 (s, IH), 4,4-3,7 (m, 2H), 4,19 (s, 2H),
4,16 (s, 3H), 3,47-3,14 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,3 Hz, 3H), IR (KBr) 1750, 1595 cm’1; UV (foszfátpuffer, pH 7,4) 293 nm (epszilon 7170).
25. példa ( 5R,6S)-2-[ 1,6-Dimetil-piridínium-2-il)-metiltio ]-6-[ I-( R)-hidroxi-etil]-4R~metil-7-oxo~lazabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása A) (1,6~Dimetil-piridinium-2-il)-metil-tio-trifluormetán szulfonát-sá előállítása
1,0 g (5,52 mmól) 6-metil-piridin-2-il)-metil-tioacetát 5 ml száraz éterrel készített oldatát nitrogénatmoszférában 0,74 ml (6,5 mmól) metil-trifláttal kezeljük, és 23 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az étert dekantáljuk és a fehér szilárd anyagot kétszer 2 2 ml éterrel mossuk, majd 15 ml (90,0 mmól) 6n sósav-oldatban oldjuk. A kapott oldatot 70 °C hőmérsékleten 4 órán át nitrogénatmoszférában melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepárolva sárga szirupot kapunk. A sósav-nyomokat kétszer 10-10 ml vízzel végzett kodesztillációval távolitjuk el. A nyers terméket fordított fázisú oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (2,2 x 13,0 cm, PrepPak C-18) eluensként vizet alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítve és liofilizálva 1,43 g (85,4%) cím szerinti terméket kapunk, fehér porként. IR (KBr): 2565 (SH), 1626 (piridínium), 1585 (piridínium) cm1; UV (H2O) lambdamax: 278 (epsz lon 7355).
B) (5R.6S)-3-[(1,6-Dimetil-piridinium-2-il) metil-tio ]-6-[ 1-(R)-hidroxi-etil]-4R-metil- 7-oxol-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karboxilát előállítása
1,11 g (3,06 mmól), (5R,6S) p-nitrobenzil-3,7dioxo-6-( 1 -(R)-hidroxi-etil]-4-(RS)-metil-1 -azabiciklo[3.2.0]heptán-2-(R)-karboxilát (R/S: 86/14) 90 m’ száraz acetonitrillel készített 5 °C hőmérsékletű oldatához nitrogénatmoszférában egyidejűleg 0,68 ml (3,3 mmól) difenil-klór-foszfátot és 0,57 ml (3,3 mmól) diizopropil-etil-amint adunk 10 perc alatt. Az elegyet további 1 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd —30 °C-ra hűtjük és egyidejűleg 1,03 g (3,4 mmól) (l,6-dimetil-piridínium-2-il)metil-tiol-trifluor-metil-szulfonát-só 2 ml száraz acetonitrillel készített oldatával és 0,59 ml (3,4 minői) diizopropil-etil-aminnal kezteljük 15 perc alatt. Az így nyert elegyet fél órán át - 30 °C hőmérsékleten keverjük, 0 °C-ra melegítjük és 1,0 órán át keverjük, majd 35 ml hideg vízzel hígítjuk. A kapott emulziót fordított fázisú oszlop tetejére rélegezzük, (PrepPak C-18, 2,5 x 18 cm) melyet ezután 25-50% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluálunk. A megfelelő frakciókat liofilizálva 1,69 g ragacsos sárga szilárd anyagot kapunk, melyet vizes tetrahidrofuránban (40 ml) oldunk. A kapott oldathoz 70 ml étert, 50 ml 0,2 mólos kálium-dihidrogé t-foszát-nátrium-hidroxid puffért (pH = 7,0) és 1,69 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk és az elegyet 3 x 10’ Pa nyomáson 23 °C hőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük, majd Celiten szűrjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 20-20 ml éterrel mossuk, majd nagyvákuumban 23 °C alatti hőmérsékleten 15 ml-re pároljuk be és a maradékot fordított fázisú oszlopra (PrepPak C-18) visszük fel. Az elúciót 4% acetonitrilt tartalmazó vízzel végezzük és a megfelelő frakciók liofilizálása után 0,23 g cím szerinti terméket kapunk, mely 24 mól%-ban kálium-nátrium-difenil-foszfáttal van keverve. A terméket ismét reverz fázisú oszlopon tisztítjuk (2,5 x 14 cm, PrepPak C-18) eluensként 400 ml vizet, majd 200 ml, 10% acetonitrilt tartalmazó vizet alkalmazva. A megfelelő frakciók liofilizálása után 0,17 g (15,3%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga porként. IR-spektrum (KBr): 1750 (β-lakltám karbonil) 1625 (piridínium) 1600 (karboxilát-karbonil) cm “1.
-451
191’066 ‘H-NMR-spektrum: (D2O) delta: 1,12 (d, J = 7,2 Hz), 1,25 (d, J = 6,4 Hz), 2,80 (s), 4,18, 4,41, 7,5-8,4 UV-spektrum (0,05 m, puffer, pH = 7,0), lambdamax: 278 (epszilon 11 504); [α]θ - 256,4° (c = 0,22, H2O).
26. példa (5R,6S)-3-[ (1,6-Dimetil-piridínium-2-il)-metiltio]-6-[ l-( R )-hidroxi-etil)-7-oxo-I-azabiciklo[3.2.0Jhept-2-én-2-karboxilát előállítása A) (5R,6S)-p-Nitrobenzil~3-[(1,6-dimetil-piridinium2-ií)-metil-tioJ-6~[ l-(R)-hidroxi-etil]-7~oxo-l-azabiciklof 3.2.0 ]hept-2-én-2~karboxilát-trifluor~ metán-szulfonát és difenil-foszfát-só
2,14 g (6,14 mmól) (5R,6S)-p-nitrobenzil-6-([l(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-(R)-karboxilát 18 ml száraz acetonitrillel készített 5 °C hőmérsékletű oldatához nitrogénatmoszférában 1,37 ml (6,6 mmól) difenil-klórfoszfátot, 1,15 ml (6,6 mmól) diizopropil-etilamint (olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 5 °C-on maradjon, azaz 7-10 perc alatt) és 6 mg (0,05 mmól) 4-dimetilamino-piridint adunk. Ezután az elegyet 1,5 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd minden további művelet nélkül dolgozzuk fel; a továbbiakban ezt „A-oldat”-nak nevezzük. 1,23 g (6,8 mmól) (6-metil-piridin-2-il)-metil-tio-acetát 10 ml száraz éterrel készített oldatát nitrogénatmoszférában 0,85 ml (7,5 mmól) metil-trifláttal kezeljük, majd
1,5 órán át 23 °C hőmérsékleten keverjük. Az étert dekantáljuk, és a fehér port kétszer 10-10 ml éterrel mossuk, majd 20 ml vízben oldjuk. A kapott vizes oldatot oxigénmentes atmoszférában 0 °C-ra hütjük, majd 3,4 ml (13,6 mmól) 4n nátrium-hidroxidoldattal kezeljük. Az elegyet 1 órán át 2 °C hőmérsékleten keverjük, majd a pH-t kálium-dihidrogénfoszfát hozzáadásával 7,6-re állítjuk; ezt az elegyet a továbbiakban „B-oldat”-nak nevezzük. Az 5 ’Cra hűtött A-oldathoz 0,5 óra alatt hozzáadjuk a B-oldatot, miközben a pH-t 7,25 és 7,35 között tartjuk 4n nátrium-hidroxid-oldat hozzácsepegtetésével. Az elegyet fél órán át keverjük, majd fordított fázisú oszlopra visszük fel (4,0 x 18 cm, PrepPak C-18) és az oszlopot 25-50% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciók liofilizálása után 2,82 g (51% (PhO)2PO2, 49% CF3SO3), (80%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga porként. IR (KBr): 3700-3000 (OH), 1772 (β-laktámkarbonil) 1700 (észter-karbonil) 1625 (piridinium) 1590 (piridinium) cm1; ‘H-NMR-spektrum (DMSOd-6) delta: 1,15 (d, J = 6,2 Hz), 2,84 (s, CH3), 4,16 (s, CH3), 4,79 (s, SCH2) 6,6-7,54 [(PHO)2PO;J, 7,5-8,7.
B) (5R,6S)-2-[ (1,6-Dimetil-piridmium-2-il)metil-tio]-6-[ l-( R) -hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklof3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
0,87 g (1,27 mmól (5R,6S)-p-nitrobenzil-3-[(l,6dimetil-piridínium-2-il)-metil-tio]-6-[l-(R)-hidroxietil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilat-trifluor-metánszulfonát és difenil-foszfát-só (49:51) 50 ml vizes tetrahidrofuránnal készített oldatához 50 ml étert 40 ml 0,1 mólos kálium-dihidrogén-foszfát-nátrium-hidroxid puffért (pH = 7,0) és 0,87 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk. Az elegyet 2,5 x 105 Pa nyomáson 23 ’C hőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük, majd Celiten szűrjük. A két fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 15-15 ml éterrel mossuk, nagyvákuumban 30 ml-re pároljuk be és fordított fázisú oszlopra visszük fel (PrepPak C-18) (2,2 x 13 cm). Az eluciót vízzel végezzük, majd a megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. így 0,179 g (40%) cím szerinti terméket kapunk sárga porként. IR (KBr): 1755 (β-laktám-karbonil) 1628 (piridinium) 1590 (karboxilát-karbonil) cm-1. ‘H-NMR (D2O) delta:
1,25 (d, J = 6,4 Hz), 2,82 (s, CH3), 3,12 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,9 Hz), 3,39 (dd, J = 6,0 Hz, J = 2,8 Hz), 3,7-4,4,4,48 (s, CH2S), 7,6-8,4 (piridírium H); UV lambdamax: 279 (epszilon 9628) váll 296; [a]” = 55,0 ’C, (c = 0,63, H2O).
27. példa
3-[2-( l-Metil-piridinium)-metil-tlo]-6a.-[ I-(R)hidroxi-etil]-4$-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása A) p-Nitrobenzil-2-diazo-3-oxo-n-valerát előállítása g (0,35 mól) etiI-3-oxo-n-valerát és 54 g (0,35 mól) p-nitrobenzil-alkohol 400 ml toluollal készített oldatát 18 órán át 130-140 ’C hőmérsékleten forraljuk, visszafolyató hütő alkalmazása nélkül. Az oldószert lepárolva sárga kristályos anyagot kapunk, melyet dietiléter-pentán-elegyből átkristályosítva 75 g (86%) p-nitrobenzil-3-oxo-n-valerátot kapunk. Op.: 33-34 ’C. IR (KBr): 1740 és 1705 cm1. NMR (CDC13) delta: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,60 (2H, s), 5,28 (2H, s), 7,45 (2H, d, J = 9,5 Hz), és 8,18 (2H, d, J = 9,5 Hz). A vegyület 55,5 g-jának (0,22 mól) 500 ml acetonitrillel készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten 45 g (0,44 mól) trietíl-amint, majd 50 g (0,33 mól) p-karboxi-benzil-szulfonil-azidot adunk. A jégfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 90 percen át keverjük. A csapadékot szűrjük, acetonitrillel mossuk, és a szürletet kb. 100 ml-re pároljuk be, majd etil-acetáttal (800 ml) hígítjuk. A szerves oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, híg vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás jtán 55 g (90%) cím szerinti terméket kapunk enyhén sárgás kristályos alakban. Op.: 96-97°. IR
i.KBr): 2120 és 1710 cm”1. NMR (CDC13) delta:
1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,0 Hz),
5,40 (2H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,0 Hz), és 8,15 (2H, d, J = 8,0 Hz).
-461 ,191 066,
Β)
1-(p-Nitrobenziloxi-karbonil)-l-diazo-2- (tercbutil-dimetil-szilil-oxi) -2-butén előállítása g (0,2 mól) A) pontban előállított vegyület 400 ml metilén-dikloriddal készített, 0 °C-ra hűtött oldatához 41,4 g (0,4 mól) trietil-amint, majd 56 g (0,21 mól) terc-butil-dimetil-szilil-klorid 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk 40 perc alatt. Az oldatot 120 percen át keverjük, majd jeges vízzel mossuk. A metilén-dikloridot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 68 g (89%) cím szerinti vegyűletet kapunk sárga, szilárd anyagként. Op.: 54-55 ’C. IR (KBr): 2080 és 1695 cm’1. A termék NMR-spektruma azt mutatja, hogy az a cisz- és transz izomerek 9:1 arányú elegye. NMR (CDC13, fő-izomer) delta: 0,15 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,58 (3H, d, J = 7,0 Hz), 5,15 (2H, s), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), és 8,0 (2H, d, J = 9,0 Hz).
C) 4β-[l-Metil-3-diazo~3-(p-nitrobenziloxikarboni!) -2-oxo-propil ]-3a-[ 1 -( R)-terc-butildimetil-szilioxi-etil]-azetidin-2-on előállítása
12,5 g (0,1 mól) vízmentes ZnCl2 700 ml etiléndikloriddal készített szuszpenziójához 60,4 g (0,21 mól) B) pontban előállított vegyűletet adunk, majd az elegyet 15 percen át 23 °C hőmérsékleten keverjük, és ezután 0 °C-ra hűtjük. 106 g (0,27 mól) B) pontban előállított vegyület 200 ml etilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük a fenti oldathoz 90 perc alatt, majd 120 percen át hűtés nélkül keverjük. A reakcióelegyet négyszer 150—150 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd vizes nátriumklorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert bepárolva sötét olajat kapunk, melyet SiO2 oszlopon tisztítunk eluensként etilacetát-metiléndiklorid (1:9) elegyet alkalmazva. Ily módon 51,5 g (54%) cím szerinti vegyűletet kapunk, fehér kristályos anyagként. Op.: 112-114 ’C. IR (KBr): 2130, 1760 és 1720 cm . A 360 MHz-η felvett NMR-spektrum azt mutatja, hogy a cím szerinti vegyűletet az 1-metil-izomerek 2:1 arányú elegyeként kapjuk. NMR (CDC13) delta: 0,3-0,6 (6H, 2s), 0,82 (9H, 2s), 1,05-1,15 (6H, m), 2,68 (0,66 H, q, J = 6,6 és 2,0 Hz), 2,88 (0,34, q, J = 6,6 és 2,0 Hz), 3,57 (ÍH, m), 3,84 (ÍH, m), 4,09 (ÍH, m) 517 (2H, 2s), 5,84 (0,66 H, s), 5,95 (0,34 H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz) és 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).
D)
4β-( l-Metil-3-diazo-3-p-nitrobenziloxikarbonil~ 2-oxo-propil)-3a-[ l-( R)-hidroxi-etil]-azetidin-2on előállítása g (59,5 mmól) C) pontban előállított vegyület 400 ml metanollal készített oldatához 23 ’C hőmérsékleten 150 ml In sósavat adunk és az elegyet 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet kb. 200 ml-re pároljuk be, majd 3-szor 200-200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat vízzel mossuk, majd a mosást vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és tüzes nátriumklorid oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnéziumszulfat felett szárítjuk, majd bepároljuk és így 22,3 g (96%) cím szerinti vegyűletet kapunk fehér kristályos anyagként. Op.: 147-148 ’C. IR (KBr): 3400, 2135 és 1750 cm-1. A vegyület 360 MHz-η felvett NMR-spektruma azt mutatja, hogy a 4-metilizomerek 2:1 arányú elegye keletkezett. NMR (DMSO-d«) delta: 1,07-1,10 (6H, m), 2,75 (0,66 H, q, J = 6,6 és 2,0 Hz), 2,85 (0,34 H, J = 6,6 és 2,0 Hz), 3,55-3,90 (3H, m), 5,25 (2H, s), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,05 (0,66 H, s), 8,10 (0,34 H, s) és 8,27 (2H, d, J = 9,0 Hz).
E) p-Nitrobenzil-6a-[l-(R)-hidroxi-metil]-4metil-3,7-dioxo-l-azabiciklo[ 3.2.0 ]heptán-2karboxilát előállítása
14,0 g (35,86 mmól) F) pontban előállított vegyület és 70 mg ródium(ÍI)-oktanoát etilacetáttal készített oldatát 20 percen át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet habként kapjuk. IR (CHC13): 3400 és 1750 cm-1. A 360 MHz-nél felvett NMR-spektrum azt mutatta, hogy a cím szerinti vegyület a 4-metilizomerek 2:1 arányú elegyeként keletkezett. A 4-metil-csoport konfigurációját a Nuclear Overhauser Effects (NOÉ) módszerrel határoztuk meg. Ha a főizomer Hs-jét sugároztuk be, a 4-metilp-otonok jelének 7%-os növekedését észleltük, mely azt jelentette, hogy a Hs és a 4-metil-csoport között cisz- kapcsolat van. Ha ugyanakkor a kisebb mennyiségben jelenlévő izomer Hs-jét sugároztuk be, nem észleltünk változást a 4-metilp otonok jelénél, mely azt jelenti, hogy a kisebb mennyiségben jelenlévő komponensben a H5 és a
4-metil-csoport egymáshoz képest transz-állásban van. NMR(CDC13) (főizomer) delta: 1,24 (3H, d, J = 7,35 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,40 (ÍH, m), 3,24 (ÍH, q, J = 6,6 és 7,2 Hz), 3,67 (ÍH, q, J = 8,0 és 2,2 Hz), 4,18 (ÍH, m), 4,82 (ÍH, s), 5,24 (ÍH, d, J = 6,3 Hz), 6,18 (ÍH, d, J = 6,3 Hz), 7,60 (ÍH, d, J = 8,5 Hz), és 8,22 (ÍH, d, J = 8,5 Hz). NMR (CDC13) (kisebb mennyiségben jelenlévő izomer) delta: 1,0 (3H, d, H = 7,35 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,83 (ÍH, m), 3,25 (ÍH, q, J = 6,6 és 1,50 Hz), 4,14 (ÍH, q, J = 7,36 és 1,50 Hz), 4,67 (ÍH, s), 5,24 (ÍH, d, J = 6,3 Hz), 6,18 (ÍH, d, J = 6,3 Hz) és 7,60 (ÍH, d, J = 8,5 Hz)és 8,22 (ÍH, d. J = 5,5 Hz).
F) p-Nitrobenzil-3- (difenoxi-foszfinil) -6a[ 1~( R) -hidroxi-etil] -4$-metil-7-oxo-1azabiciklo] 3.2.0 Jhept-2-én-2-karboxilát előállítása
20,0 g E) pontban előállított keton intermedier (55,2 mmól) 150 ml acetonitrillel készített 0 ’C-ra hűtött oldatához 7,18 g (55 mmól) diizopropil-etílamint, majd 5 perc alatt 14,85 g (55 mmól) difenil47
-471
191 066 ·, klór-foszfonát 20 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk. A kapott oldatot 60 percen át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 600 ml etilacetáttal hígítjuk és jéghideg 10%-os foszforsav-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után nyers olajat kapunk, melyet SiO2 oszlopon tisztítunk. Az oszlopot 10% etil-acetot tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva 3,7 g fehér cím szerinti foszfonátot kapunk. Kitermelés 11,5%. IR (CHC13): 3400, 179Q és 1720 cm1. NMR (CDClJ delta: 1,20 (3H, d, J = 7,2 Hz), T,38 (3H, d, H = 7,3 Hz), 3,35 (ÍH, 1, J = 6,7 és 2,0 Hz), 3,50 (ÍH, m), 4,2-4,25 (2H, m), 5,20 (ÍH, d, J = 10,5 Hz), 5,37 (ÍH, d, J = 10,5 Hz), 7,1-7,4 (10H, m), 7,56 (ÍH, d, J = 9,0 Hz), és 8,10 (ÍH, d, J = 9,0 Hz). A 4-metil-csoport konfigurációjának megállapítására a NOÉ módszert alkalmaztuk. Ha a Hs-öt sugároztuk be, a 4-metil-proton jelében nem tapasztaltunk növekedést, ez azt jelzi, hogy a.Hs és
4-metil-csoport között transz-térállás van.
G) p-Nitrobenzil-3-(piridin~2-il-metán-tio)-6(t[ 1~( R)-hidroxi-etil]~4$-metil-7-oxo-lazabiciklo[ 3.2.0 ]-hept-2-én-2-karboxilát előállítása
1,2 g (2 mmól) F) pontban előállított foszfonát ml acetonitrillel készített, - 15 °C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogénatmoszférában először 390 mg (3 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 370 mg (3 mmól) 2-merkapto-metil-piridint adunk. A reakcióelegyet 60 percen át -15 ’C-on, majd további 60 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, jeges vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva sárga olajat kapunk, melyet SiO2 oszlopon tisztítunk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó metilén-dikloridot használva. így fehér amorf habként 375 mg (40%) cím szerinti terméket kapunk. IR (KBr): 3400, 1775 és 1710 cm'. NMR (CDC13) delta: 2,14 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,19 (3H, d, (J = 6,7 Hz), 3,14 (ÍH, q, J = 6,2 és 2,0 Hz), 3,40 (ÍH, m), 4,0 (ÍH, d, J = 7,6 Hz), 4,12 (ÍH, d, J = 7,6 Hz), 4,18 (ÍH, q, J = 6,7 és 2,0 Hz) 4,25 (ÍH, m), 5,25 (ÍH, d, J = 11,3 Hz), 5,40 (ÍH, d, J = 11,3 Hz), 7,15-8,2 (4H, m).
H) 3-[2-(N-Metil-piridinium)-metil~tio]-6a-[ 1( R)-hidroxi-etil]-4$-metil-7-oxo-1azabiciklof 3.2.0 ]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
1,0 g (2 mmól) G pontban előállított vegyület 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 450 mg (3,3 mmól) metil-trifluor-metánszulfonátot adunk és az elegyet 23 °C hőmérsékleten 90 percig keverjük. A metilén-dikloridot vákuumban lepároljuk és így a kvaternerizált piridint habként kapjuk, melyet azonnal, minden további tisztítás nélkül hidrogéne48 ztink. A nyers piridinium-kloridot 100 ml tetrahidrofurán, 100 ml éter és 100 ml pH = 7 puffer elegyében oldjuk, majd 600 mg 10%-os palládiumszén katalizátort adunk hozzá. Az elegyet 2,4 χ 105 Pa nyomáson Parr-készülékben 45 percen át hidrogénezzük. Ezután az elegyet Celiten szűrjük és a katalizátort kétszer 10—10 ml vízzel mossuk. Az egyesített szürletet és mosófolyadékokat kétszer 100-100 ml éterrel extraháljuk, és liofilizálás után sárga port kapunk, melyet BondPak C-18 fordított fázisú oszlopon (lOg) tisztítunk, 5,6 χ 104 Pa nyomáson, eluensként 5% acetonitrilt tartalmazó vizet alkalmazva. 15 ml-es frakciókat szedünk és azokat nagynyomású folyadékkromatográfiás úton ellenőrizzük, a lambda max = 300 nm-nél UV-abszorpciót adó frakciókat liofilizáljuk és így 58 mg (11%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga porként. IR (KBr): 3400, 1750 és 1590 cm '-nél. UV (lambda max) (H2O) 2,92 nm (epszilon 7081). NMR (D2O) delta: 1,13 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,18 (ÍH, m), 3,45 (ÍH, q, J = 6,0 és 2,1 Hz), 4,0-4,4 (4H, m), 4,65 (3H, s),
7,79 (2H, m), 8,30 (ÍH, m), és 8,60 ÍH, m).
28. példa
3-[2-( 1,4-Dimetil-piridirtium ) -metil-tio ]-6a-[l(R)-hidroxi-etil-4$~metil-7~oxo-l-azabiciklo] [3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 27. példában leírtak szerint állítjuk elő, azonban a 2-merkapto-metilpiridin helyett 4-metil-2-merkapto-metil-piridint alkalmazunk. A kapott termék sárga por, kitermelés 17%.
IR: 3400, 1755 és 1600 cm·'. UV larnbdamax H2O 300 nm (epszilon:.7600). NMR (D2O), delta: 1,20 3H, d, J = 6,7 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,60 (3H, s), 3,4-3,5 (2H, m), 4,2-4,4 (4H, m), 4,52 (3H, s), 7,82 (ÍH, t, J = 6,5 és 4,2 Hz), 8,32 (ÍH, d, J = 6,5 Hz), és 8,60 (ÍH, d, J = 4,2 Hz).
29. példa
3-[4-( 1-Metil-piridinium ) -metil-tio ]-6a-[ 1-(R)hidroxietil]4$metil-7oxolazabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
A 27. példában leírtak szerint járunk el, azonban a 2-(mérkapto-metil)-piridin helyett 4-(merkaptometil)-piridint alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet 15 %-os kitermeléssel, sárga porként nyerjük. IR (KBr): 3410, 1750 és 1650 cm'1. UV larnbdamax (H2O) 293 nm (epszilon 7295) NMR (D2O) delta: l, 15 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,20 (3H, d, J - 6,5 Hz), 3,20 (ÍH, m), 3,45 (ÍH, q, J = 6,0 és 2,0 Hz), 4,11 (ÍH, q, J = 8,0 és 2,0 Hz), 4,20 (1H, m), és 4,35 (3H, s), 7,95 (2H, d, J = 5,2 Hz) és 8,72 (2H, d, J = 5,2 Hz).
-481
191 066
30. példa
3-(3-(1 -Metil-pirid’mium) -metil-tio ]-6a-f 1-(R)hidroxi-etil]-4^-metil-7-oxo-l-azabiciklo ; [2.34)]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 27. példában leírtak szerint állítjuk elő, azonban a 2-(merkapto-metil)piridin helyett 3-(merkapto-metil)-piridint használunk. A terméket sárga porként, 27%-os kitermeléssel nyerjük. IR (KBr): 3420, 1750és lólOcm1. UV larnbdamax: (H2O) 295 nm (epszilon: 8750), NMR (D2O) delta: 1,10 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,27 (ÍH, m), 1,43 (ÍH, q, J = 6,2 és
1,8 Hz), 4,1-4,35 (4H, m), 4,39 (3H, s), 8,0 (ÍH, t, J = 8,5 és 6,2 Hz), 8,45 (ÍH, d, J = 8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,2 Hz), és 8,82 (ÍH, s).
31. példa
3-[3-( 1,2-Dimetil-piridinium)-metil-tio]-6a-[ 1(R)-hidroxi-etil]-4§-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 27. példában leírtak szerint állítjuk elő, azonban a 2-(merkapto-metil)piridin helyett 2-metil-3-(metil-merkapto)-piridint használunk. A terméket sárga porként 14%-os kitermeléssel kapjuk. ÍR (KBr) nümax: 3410, 1750 és 1600 cm UV lambdam,x (H2O) 296 nm (epszilon = 8500) NMR (D2Ó) delta: 1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,95 (3H, s),
3,40 (ÍH, m), 3,50 (ÍH, q, J = 6,2 és 1,8 Hz),
4,2-4,4 (4H, m), 4,35 (3H, s), 7,82 (ÍH, t, J = 8,5 és 6,3 Hz), 8,40 (IH.d, J = 8,5 Hz) és 8,72 (ÍH, d, J = 6.3 Hz).
32. példa
3-[ 3-( 2,4-Dimetil-1,2,4-triazolium) -metil-tio]-6a-[ l-( R) -hidroxi-etil]-4$-met il-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
A cím szerinti terméket a 27. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, azonban a 2-(merkaptometil)-piridin helyett 2-metil-3-(merkapto-metil)triazolt használunk. A terméket sárga porként, 9%-os kitermeléssel nyerjük. ÍR (KBr) nmax: 3420, 1756 és 1601 cm'. UV larnbdamax: (H2O) 291 nm (epszilon = 7850) NMR (D2O) delta: 1,15 (3H, d, J - 6,3 Hz), 1,22 (3H,d, J = 6,3 Hz), 3,35 (ÍH, m), 3.48 (ÍH, q, J = 6,0 és 1,8 Hz), 3,90 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,2-4,4 (4H, m), és 8,80 (ÍH, s).
33. példa
3-[2-( 1,3-Dimetil-imidazolium)-metil-tioJ-6a-[ 1( R) -hidroxi-etil]-4^-metil- 7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
A cim szerinti vegyületet a 27. példában leírtak szerint állítjuk elő, azonban a 2-(merkapto-metil)piridin helyett l-metil-2-(merkapto-metil)-imidazolt használunk. A terméksót sárga porként, 32%-os kitermeléssel nyerjük. IR (KBr): 3400, 1758 és 1600 cm UV lambdamax (H2O) 294 nm (epszilon 7194). NMR (D2O) delta: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,30 (ÍH, m), 3,42 (1H, 1, J = 6,0 és 2,2 H) 3,85 (6H, s), 4,2 4,6 (4H, m), és 7,40 (2H, s).
Szabadalmi igénypontok

Claims (107)

1. Eljárás az (I) általános képletü, ahol
R5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, benzilcsoport vagy karbaxi-(l-4 szénatomosjalkil-csoport,
R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazoláncú alkiléncsoport,
R2 jelentése egy anionos töltés, nitrobenzil- vagy 2 4 szénatomos alkenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése anionos töltéstől eltérő, akkor a molekulához egy anion, előnyösen jodid-, fluor-szulfonát- vagy trifluor-metil-szulfonát-anion is tartozik, és az (I) általános képlet részét képező (t) általános képletü csoport jelentése piridilcsoport, öttagú, 2-4 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, tiazolilcsoport vagy tiadiazolilcsoport, amelyek az A csoporthoz a gyűrt valamely szénatomján keresztül kapcsolódnak, és adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak, továbbá, amelyek gyűrűben levő nitrogénatomját az R5 csoport kvaternerezi; vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadhi tó sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (III) általános képletü, ahol R15 jelentése a fenti, és R2 jelentése nitrobenzil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, köztiterméket valamely semleges szerves oldószerben egy olyan reagenssel reagáltatunk, amely e köztitermék 2-es helyzetébe egy ismert L lehasadó csoportot előnyösen p-toluol szulfoniloxi-csoportot képes bevinni, majd a kapott (IV) általános képletü köztiterméket, ahol R15 jelentése a fenti, R2 nitrobenzil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, és L jelentése valamely ismert lehasadó csoport, valamely semleges szerves oldószerben, bázis jelenlétében (V) általános képletü, ahol
A jelentése a fenti, és az (V) általános képlet részét képező (b’’) általános képletü csoport jelentése piridilcsoport, öttagú, 2-4 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport tiazolilcsoport vagy tiadiazolilcsoport, amely a gyűrűben egy kviternerezhető nitrogénatomot és adott esetben egy vagy két 1^1 szénatomos alkil-szubsztituenst tai talmaz, és amely gyűrűs csoport az A csoporthoz a gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcsolódik, merkaptán-származékkal reagáltatjuk, a kapott (VI) általános képletü köztiterméket, ahol R' ’ a tárgyi körben, A, R2 és a (VI) általános képlet részét képező (b”) általános képletü csoport a jelen eljarásváltozatban megadott, semleges szerves oldószerben R5-X’ általános képletü, ahol R5 jelentése a tárgyi körben megadott, és X’ jelentése valamely ismert, lehasadó csoport, előnyösen jódatom, alkilezőszerrel reagáltatjuk, vagy
-491
191 066.
a2) egy (VI) általános képletű Vegyűletet, ahol
R15 a tárgyi körben, A, R2 és a (VI) általános képlet részét képező (b”) általános képletű csoport jelentése az a, eljárásváltozatnál megadott, semleges szerves oldószerben, egy R5-X’ általános képletű, ahol R5 jelentése a tárgyi körben megadott, és X’ valamely ismert lehasadó csoport, előnyösen jódatom, alkilezőszerrel reagáltatunk, majd kívánt esetben az a, vagy a2 eljárás során keletkezett (IA) általános képletű vegyületben, ahol R15, R5, A és a (b) általános képletű csoport jelentése a fenti, R2 nitrobenzil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, és X® anion, az X® aniont valamely más anionra cseréljük, és/vagy kívánt esetben egy R5 helyén 2-4 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (Ϊ) általános képletű vegyűletet hidrogénezünk és/vagy kívánt esetben az R2 karboxil-védőcsoportot lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, R5, A és a (b) általános képletű csoport az 1. igénypontban megadott és R15 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember
9.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, R5 A és a (b) általános képletű csoport az 1. igénypontban megadott, R15 jelentése metilcsoport, és a molekula abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9·)
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, R5, R1S és a (b) általános képletű csoport az 1. igénypontban megadott, és A jelentése metiléncsoport vagy 1,2-etilén-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű, ahol R2, R15 és A az 1. igénypontban megadott, és az (I) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése (1) általános képletű csoport, ahol R5 az 1. igénypontban megadott, és R® és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (dd) általános képletű csoport, ahol R5 az 1. igénypontban megadott és X—NR-csoport vagy kénatom, és amely a gyűrű valamely szénatomján (vagy szénatomjain) egymástól függetlenül adott esetben egy vagy két 1-4 s'zénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, vagy (cc), (ee), (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), (11), (mm), (nn), (oo) vagy (pp) általános képletű csoport, ahol X—NR általános képletű csoport az (ee) és (ff) csoportban emellett, még kénatom is lehet, ahol R 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 az 1. igénypontban megadott, és amely a gyűrű valamely szénatomján adott esetben egy további 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége:
1983. szeptember 9.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és R2 az 1. igénypontban, az (I) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése az 5. igénypontban megadott, és R15 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és R2 az 1. igénypontban, az (I) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése az 5. igénypontban megadott, R15 jelentése metilcsoport, és a molekula abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és R15 az 1. igénypontban megadott, A jelentése metiléncsoport vagy 1,2-etilén-csoport, és az (I) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport az 5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember
9.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (IE) általános képletű, ahol A és R2 az 1. igénypontban megadott, és az (IE) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése (I) általános képletű csoport, ahol R7 hidrogénatom, R5 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R® hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, (qq) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R® és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (rr), (ss), (tt) vagy (uu) általános képletű csoport, ahol R5, R® és R jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (IE) általános képletű, ahol A és R2 az 1. igénypontban megadott, és az (IE) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése (vv), (xx), (yy), (zz), (aaa), (bbb), (ccc), (ddd), (eee), (fff), (ggg), (hhh), (iii) vagy (jjj) képletű csoport, vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Iaaa) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ieee) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
50 r
-501
191 066
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ibbb) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Iddd) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Icce) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (IfFf) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Iggg) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
18. Az I. igénypont szerinti eljárás az (Ihhh) általános képletű vegyületek, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
19. Az I. igénypont szerinti eljárás az (Iiii) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége:
1983. szeptember 9.)
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ijjj) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége:
1983. szeptember 9.)
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ikkk) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
22. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ilii) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége:
1983. szeptember 9.)
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Immm) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
24. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Innn) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.^Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
25. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Irrr) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
26. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Isss) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
27. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Itt) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói e'őállitására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1383. szeptember 9.)
28. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Iuuu) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
29. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ivvv) általi nos képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
30. Az l. igénypont szerinti eljárás az (Ippp) á talános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
31. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (looo) á talános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
32. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ixxx) általá nos képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadhatő> sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 9.)
33. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IC) általános képletű, ahol
R5 jelentése 15 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, benzilcsoport, vagy kurboxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, A jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, R2 jelentése anionos töltés, nitrobenzilvagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, azzal a meg51
-511
191 066 kötéssel, hogy ha R2 jelentése anionos töltéstől eltérő, akkor a molekulához egy anion, előnyösen jodid-, fluor-szulfonát- vagy trifluor-metil-szulfonát-anion is tartozik, és az (IC) általános képlet részét képező (b) általános képletű csoport jelentése piridilcsoport, öttagú, 2-4 nitrogénatpmot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, tiazolilcsoport vagy tiadiazolilcsoport, amelyek az A csoporthoz a gyűrű Valamely szénatomján keresztül kapcsolódnak, és adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek, továbbá, aniélyek gyűrűben levő nitrogénatomját az R5 csoport kvaternerezi; vegyületek és ezek gyógyászatjlag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
34. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IC) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, R5 és az (IC) általános képlet részét képező (b) általános képletű csoport a 33. igénypontban megadott, A jelentése metiléncsoport, vagy 1,2-etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
35. A 33. igénypont szerinti eljárás olyan (IC) általános képletű, ahol A és R2 a 33. igénypontban megadott, és az (IC) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
R5 a 33. igénypontban megadott, és R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, vagy (dd) általános képletű csoport, ahol X kénatom és R 1-4 szénatomos alkilcsoport, (cc), vagy (dd), (ee), (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), (II), (mm), (nn), (oo) vagy (pp) általános képletű csoport, ahol X—NR általános képletű csoport és R 1—4 szénatomos alkilcsoport a (dd), (ee) és (ff) csoportokban X még kénatom is lehet, R5 az 1. igénypontban megadott, és amely a gyűrű valamely szénatomján adott esetben egy további 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vegyületek és ezek győgyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
36. A 33. igénypont szerinti eljárás olyan (IC) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, A, R5 és a (b) általános képletű csoport jelentése a
33. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
37. A 33. és 36. igénypont szerinti eljárás olyan (IC) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, R5 és a (b) általános képletű csoport jelentése a 33. igénypontban megadott, és A jelentése metiléncsoport vagy 1,2-etilén-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
38. A 33. igénypont szerinti eljárás az (IC) általános képletű, ahol R2 és A a 33. igénypontban megadott, és az (IC) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése (1) általános képletű csoport, ahol R® és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R5 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek győgyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
39. A 38. igénypont szerinti eljárás olyan (IC) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, A és a (g) általános képletű csoport jelentése a 33. igénypontban megadott, és a vegyület abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
40. A 38. vagy 39. igénypont szerinti eljárás olyan (IC) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 a 33. igénypontban, a (g) általános képletű csoport a 38. igénypontban megadott, és A jelentése metiléncsoport vagy 1,2-etilén-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált aryagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
41. A 33. igénypont szerinti eljárás az (IC) általános képletű, ahol R2 és A 33. igénypontban megadott és az (IC) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése (cc) általános képletű csoport, ahol X—NR általános képletű csoport vagy (dd) általános képletű csoport, ahol X jelentése kénatom vagy —NR általános képletű csoport, és ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek győgyászatilag elfogadható sói előállítása ra, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
42. A 41. igénypont szerinti eljárás olyan (IC) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és A a 33. igénypontban, és a (g) általános képletű csoport az 53. igénypontban megadott, és a molekula abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
43. A 41. vagy 42. igénypont szerinti eljárás o'yan (IC) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 a 33. igénypontban, a (g) általános képletű csoport az 53. igénypontban megadott, és A jelentése metiléncsoport vagy 1,2-etilén-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
44. A 33. igénypont szerinti eljárás az (IC) általános képletű, ahol R2 és A a 33. igénypontban megadott és az (IC) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése (ee), (ff), (gg), (hh), (ii) vagy (jj) általános képletű csoport, ahol R5 a 33. igénypontban megadott, X—NR általános képletű csoport és az (ee) és (ff) csoportban kénatom is lehet, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és a heterociklusos gyűrű adott esetben valamely szénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vegyületek és ezek győgyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
45. A 44. igénypont szerinti eljárás olyan (IC) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és A a 33. igénypontban, a (g) általános képletű
-521
191 066 csoport a 44. igénypontban megadott, és a molekula abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
46. A 44. vagy 45. igénypont szerinti eljárás olyan (IC) általános képletű vegyűletek előállítására, ahol R2 a 33. igénypontban, a (g) általános képletű csoport a 44. igénypontban megadott és A jelentése metiléncsoport vagy 1,2-etilén-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
47. A 33. igénypont szerinti eljárás az (IC) általános képletű, ahol R2 és A a 33. igénypontban megadott és az (IC) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése (kk), (11), (mm), (nn), (oo), vagy (pp) általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R5 a 33. igénypontban megadott, vegyűletek és ezek gyógyászatilág elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
48. A 47. igénypont szerinti eljárás olyan (IC) általános képletű vegyűletek előállítására, ahol R2 és A a 33. igénypontban, a (g) általános képletű csoport a 47. igénypontban megadott, és a molekula abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
49. A 33. igénypont szerinti eljárás az (IB) általános képletű, ahol A és R2 a 33. igénypontban megadott és az (IB) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése (I) általános képletű csoport, ahol R7 hidrogénatom, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; (qq) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; (rr) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (ss) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; (tt) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy (uu) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése l^t szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
50. A 33. igénypont szerinti eljárás az (IB) általános képletű, ahol A és R2 a 33. igénypontban megadott, az (IB) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése (vv), (xx), (yy), (zz), (aaa), (bbb), (ecc), (ddd), (eee), (fff), (ggg), (hhh), (iii) vagy (jjj) képletű csoport, vegyűletek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
51. A 33. igénypont szerinti eljárás az (IB) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott és az (IB) általános képlet részét képező (a) általános képletű csoport jelentése (kkk), (111), (mmm), (nnn), (ooo), (ppp), (qqq), (rrr), (sss), (ttt), (uuu), (vvv), (xxx), (yyy) vagy (zzz) képletű csoport, továbbá olyan (aaaa) általános képletű csoport, amelynek beépítése esetén az (IB) általános képletű vegyület deutérium-oxidban, mint oldószerben felvett 'H-NMR-spektrumában az alábbi jellemző csúcsok találhatók: delta: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz),
3,12 (2H, q, J = 1,4, 8,9 Hz), 3,39 (IH, q, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (IH), s); továbbá olyan (aaaa) általános képletű csoport, amelynek beépítése esetén az (IB) általános képletű vegyület deutérium-oxidban mint oldószerben felvett ’HNMR-spektrumában az alábbi jellemző csúcsok találhatók: delta: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J = 3,7, 9,0 Hz), 3,37 (IH, q, J = 2,6, 6,0 Hz), 3,95—4,65 (10H, m), 8,62 (IH, s); továbbá (bbbb), (cccc), (dddd), (eeee) vagy (fffif) képletű csoport, vegyűletek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
52. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Iaa) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyűletek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.) .
53. Az 52. igénypont szerinti eljárás olyan (Iaa) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulurk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
54. Az 52. igénypont szerinti eljárás olyan (Iaa) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
55. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Iee) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyűletek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
56. Az 55. igénypont szerinti eljárás olyan (Iee) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
57. Az 55. igénypont szerinti eljárás olyan (Iee) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
58. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Ibb) általán as képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott vegyűletek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
59. Az 58. igénypont szerinti eljárás olyan (Ibb) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2
-53.191066, jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
60. Az 58. igénypont szerinti eljárás olyan (Ibb) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
61. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Idd) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
62. A 61. igénypont szerinti eljárás olyan (Idd) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
63. A 61. igénypont szerinti eljárás olyan (Idd) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
64. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Icc) általános képletű, ahol R2 a 32. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
65. A 64. igénypont szerinti eljárás olyan (Icc) általános képletű vegyületi előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
66. A 64. igénypont szerinti eljárás olyan (Icc) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
67. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Iff) általános képletű, ahol R2 jelentése a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
68. A 67. igénypont szerinti eljárás olyan (Ifi) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
69. A 67. igénypont szerinti eljárás olyan (Iff) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
70. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Igg) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
71. A 70. igénypont szerinti eljárás olyan (Igg) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
72. A 70. igénypont szerinti eljárás olyan (Igg) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szept. 28.)
73. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Ihh) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki, (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
74. A 73. igénypont szerinti eljárás olyan (Ihh) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
75. A 73. igénypont szerinti eljárás olyan (Ihh) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
76. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Iii) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
77. A 33. igénypont szerinti eljárás olyan (Iii) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-bcnzil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
78. A 76. igénypont szerinti eljárás olyan (Iii) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos kötés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
79. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Ijj) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
80. A 79. igénypont szerinti eljárás olyan (Ijj) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
81. A 79. igénypont szerinti eljárás olyan (Ijj) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos kötés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
82. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Ikk) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
83. A 82. igénypont szerinti eljárás olyan (Ikk) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve,
-541 i 191 066, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
84. A 82. igénypont szerinti eljárás olyan (Ikk) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
85. A 33. igénypont szerinti eljárás az (111) általános képletű, ahol R2 a 3. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
86. A 85. igénypont szerinti eljárás olyan (111) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
87. A 85. igénypont szerinti eljárás olyan (111) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
88. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Imm) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
89. A 88. igénypont szerinti eljárás olyan (Imm) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
90. A 88. igénypont szerinti eljárás olyan (Imm) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
91. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Inn) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
92. A 91. igénypont szerinti eljárás olyan (Inn) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzol-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
93. A 91. igénypont szerinti eljárás olyan (Inn) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
94. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Irr) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
95. A 94. igénypont szerinti eljárás olyan (Irr) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
96. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Iss) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
97. A 96. igénypont szerinti eljárás olyan (Iss) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.) ¢
98. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Itt) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
99. A 98. igénypont szerinti eljárás olyan (Itt) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
100. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Iuu) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
101. A 100. igénypont szerinti eljárás olyan (Iuu) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1985. szeptember 28.)
102. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Ivv) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
103. A 102. igénypont szerinti eljárás olyan (Ivv) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
104. A 33. igénypont szerinti eljárás az (Ipp) általános képletű, ahol R2 a 33. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
105. A 104. igénypont szerinti eljárás olyan (Ipp) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
106. A 33. igénypont szerinti eljárás olyan (Io) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatílag elfogadható sói, valamint észterei előállítására, amelyek deutérium-oxidban mint oldószerben felveit Ή-NMR-spektrumában az alábbi jellemző csúcsok találhatók: delta: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz),
3,12 (2H, q, J = 1,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J = 2,7, 6,C Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s), azzal
-551 . 191 066 jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
107. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezést az R2 karboxil-védőcso· port lehasítása után hajtjuk végre, azzal jellemezve. hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. szeptember 28.)
82 oldal rajz
-56191 066
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
-57191 066 (ΙΕ) (1F) (Ιθ) (II)
-58191 066
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
OH (lila) (lile) (Ilid)
HS—Α-
Ν (V) (VI)
-59191 066,
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
OH sch2ch2nh2
COOH
-60191 066
NSZO,: C 07 I) 487 04 A 61 K Ή 40 (3) (4)
I
5CH=CHNHCCH3
COOH (e)
-61191 066.
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40 (9) sch2ch2nhcoch3
COOH
0°)
COOH
()
S-R| (<3)
I
-62191 066.
NSZO4: C 07 D 4X7/04 A 61 K 31/40 (17)
Ö8)
-63191 066
NSZO4: C 07 D 48704
A 61 K 31 40
Θ
C=NR (22)
Θ
SCH2CHaN(CH3)3]
COOH (24)
-64(25)
I9f066
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
CH-j-CHx
5RS<
COOH
-65.191 066
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40 (Ιααα)
-66191 066
NSZ()4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
-67191 066
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40 (Icce)
-68191 066
NSZO,: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40 (lee)
-69191 066
OH
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
-70191 066
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
-71.191 066.
NSZü4: C Ó7 D 487/04 A 61 K 31/40
OH (lk) (ikk) (Ikkk)
-72191 066
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40 (il) (Itt)
-73191 06(
NSZO4:C 07 D 487,04 A 61 K 31,40
-74191 066
NSZO»: C 07 D 4X7 04 A 61 K ? 1 40
-75191 066
NSZO,. C 07 D 487/04 N 4 A 61 K 31/40
OH
-76191 066.
NSZO,: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
-77IMI ()66
NSZO4: C 07 D 487,04 A 61 K 31 40
OH ( Iuuu) (Ivv)
-78191 066
NSZO,: C 07 I) 4S7 04 A 61 K 31.40
-79191 066
C 07 D 487/04 A 61 K 31/40 (4)
-80191 066.
NSZ04: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
CH,
- 5-CH2CH2N— CH3 (<J)
CH(h) ©
-N-R (cc)
R5-N, ©
(<ze)
SÍ
-81191 066
NSZO4. C 07 D 487,04 A 61 K 31 40 (’ ©
NII
N (II) ir
Ν N — R:
X' (19)
R ©
N-=-N —R
N
5®’ r5-n
N—R (Uk) (mm)
-82191 066
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
T©
N-R
I «
N-R (nn)
Θ
Rs
N 5ΘΙΐ
R —N
N-R
I
N (pp) ©i .R6
R' p, © 5
R-N N—R (rr)
RS
N—N
RZ (tt)
-8384
NSZO.
191 066.
C 07 D 487/04 A 61 K 31/40 CHi (hhh)
-84191 066 •N // w© (iii)
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
CHj i©
N—N / ^3 (iii)
-SCH2CH2· (Itt) (000)
-85191 066
NSZO,’· C A
07 D 487/04 61 K ?V40 ch5
-SCH2·
-86191 066
NSZO4: C 07 D 487 04 A 61 K 31/40
-SCH •N 2 // \\© .
< XN-CH3 (ααα a) (bbbb) (cccc) —SCH /
ch3 — SCH
CH (cece) ({(ff)
-87191 066
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 Κ 31/40
A - reakcvovaztat (111) (IV)
L—valamely ismeri lebasado csoport (Vt) ,p adoU esetben vedocsoporl-tehasdas (I)
-88191 066
NSZO,: C 07 Γ) 487 04 A 61 K 31 40
AlAv- rcakciövcxzLcd
-89191 066
NSZO,: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
B-reakcióvazlat (VI)
Vedócsoport lehasiiosa aniónos töltés)
-90.19Í066,
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
-91191 066 '92
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
CO?PNB
-92191 066
NSZü4: C 07 I) 487/04 A 61 K 31,40
C- reakcióvazlat °‘ 'COopNd (Illa)
SCH.
CO2pNB
N ch3i
SCH.
// co2Pnb \\© /N— CH.
pNB = -CH2
7 V no2
-93191 066
NSZO4: C 07 D 487 04 A 61 K 31/40
-v u>
CC-reakciovazlat v /
2—Z
Hl \T z=z
-94191 066
NSZO4: C 07 I) 4X7 04 A 61 K 31 40
D- reakciovazlat
-95191 066
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
-96191 066
NSZO,: C 07 I) 487,04 A 61 K 31/40
E-reakcióvazlat
PNB= p-nitro-benz'il
-97191 066
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
EL· reakcióvazlat
EEE- reakcióvazlat ©ω © ch2oh ch3
-98191 066
F-reakciovazlat
NSZO4: C 07 D 4S7/04 A 61 K 31/40 (Vlb) (llb)
-99191 066.
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K 31/40
100
I in m
r\)
I
O
F F - r e aU c ιονα z tat
C\J υ
o cO
-V» _a
Tj
-a >
-o • «Μ* u
σ ¢9 z
»n uJ <r>
Λ z—z iC o
O u
I u
oj i
o
T o
z w
zz /
Z pf) \I
-100191 (166
G - reakciovazlat
NSZO4: C 07 D 487/04 A 61 K .1/40
101
-101191 066
NSZO4: C 07 D 487/04
Φ
AJ
O <s>
KJ
HU833351A 1982-09-28 1983-09-27 Process for preparing carbapenem derivatives HU191066B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42575582A 1982-09-28 1982-09-28
US53001183A 1983-09-09 1983-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191066B true HU191066B (en) 1987-01-28

Family

ID=27026797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833351A HU191066B (en) 1982-09-28 1983-09-27 Process for preparing carbapenem derivatives

Country Status (29)

Country Link
KR (1) KR890002228B1 (hu)
AR (1) AR241785A1 (hu)
AT (1) AT382621B (hu)
AU (1) AU575541B2 (hu)
CA (1) CA1269978A (hu)
CH (1) CH656130A5 (hu)
CS (1) CS247168B2 (hu)
DD (1) DD212255A5 (hu)
DE (1) DE3334937A1 (hu)
DK (1) DK442383A (hu)
ES (1) ES8503354A1 (hu)
FI (1) FI78094C (hu)
FR (1) FR2533568B1 (hu)
GB (1) GB2128187B (hu)
GR (1) GR78696B (hu)
HU (1) HU191066B (hu)
IE (1) IE55947B1 (hu)
IL (1) IL69824A (hu)
IT (1) IT1163944B (hu)
LU (1) LU85021A1 (hu)
NL (1) NL8303310A (hu)
NO (1) NO163284C (hu)
NZ (1) NZ205626A (hu)
OA (1) OA07548A (hu)
PT (1) PT77404B (hu)
SE (1) SE461734B (hu)
SU (1) SU1493108A3 (hu)
YU (1) YU43196B (hu)
ZW (1) ZW20783A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683296A (en) * 1983-03-07 1987-07-28 Bristol-Myers Company Carbapenem intermediates
CA1273012A (en) * 1984-07-02 1990-08-21 Burton G. Christensen 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- of bicyclic 2-quarternary heteroarylalkylthio substituent
CA1273011A (en) * 1984-07-02 1990-08-21 Susan M. Schmitt Carbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent
US4729993A (en) * 1984-12-13 1988-03-08 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent
US4725594A (en) * 1984-12-13 1988-02-16 Merck & Co., Inc. Carbapenems having an internally or externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalxyl heteromethyl substituent
US4680292A (en) * 1984-12-13 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent
US4665169A (en) * 1985-09-11 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4880922A (en) * 1985-11-22 1989-11-14 Bristol-Myers Company Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2
NZ219892A (en) * 1986-04-15 1991-02-26 Merck & Co Inc N-amino quaternised heteroarylium carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DK168047B1 (da) * 1987-12-07 1994-01-24 Lederle Japan Ltd (1r,5s,6s)-2-substitueret thio-6-oe(r)-1-hydroxyethylaa-1-methyl-carbapenem-3-carboxylsyrederivater, fremgangsmaade til remstilling deraf, midler og praeparater indeholdende den krystallinske forbindelse samt dens anvendelse.
EP0876370A1 (en) 1996-01-12 1998-11-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Carbapenem compounds, their production and use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0017992A1 (en) * 1979-04-19 1980-10-29 Merck & Co. Inc. 2-Substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing them, antibiotic pharmaceutical compositions containing same and process for preparing intermediates
IE52147B1 (en) * 1980-03-27 1987-07-08 Merck & Co Inc 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation
EP0038869A1 (en) * 1980-04-30 1981-11-04 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
PT73791B (en) * 1980-10-17 1983-10-14 Merck & Co Inc Process for preparing 2-carbamimidoyl-6-substituted-1- -carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
EP0050927B1 (en) * 1980-10-25 1985-03-27 Beecham Group Plc The preparation of beta-lactam antibiotics
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
EP0074599A1 (en) * 1981-09-09 1983-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
CS247168B2 (en) 1986-12-18
IE55947B1 (en) 1991-02-27
KR840006249A (ko) 1984-11-22
FI78094B (fi) 1989-02-28
NO163284B (no) 1990-01-22
OA07548A (fr) 1985-03-31
NO833479L (no) 1984-03-29
GB2128187B (en) 1986-06-18
FR2533568B1 (fr) 1990-01-26
DK442383D0 (da) 1983-09-27
DE3334937A1 (de) 1984-04-05
AR241785A1 (es) 1992-12-30
IL69824A0 (en) 1983-12-30
DD212255A5 (de) 1984-08-08
CH656130A5 (de) 1986-06-13
YU43196B (en) 1989-04-30
PT77404B (en) 1986-06-26
NL8303310A (nl) 1984-04-16
ES525983A0 (es) 1985-02-16
ES8503354A1 (es) 1985-02-16
SU1493108A3 (ru) 1989-07-07
IL69824A (en) 1991-04-15
CA1269978A (en) 1990-06-05
IT8323022A0 (it) 1983-09-27
DK442383A (da) 1984-03-29
SE8305217L (sv) 1984-03-29
SE461734B (sv) 1990-03-19
LU85021A1 (fr) 1984-04-24
FR2533568A1 (fr) 1984-03-30
AT382621B (de) 1987-03-25
FI78094C (fi) 1989-06-12
ATA344983A (de) 1986-08-15
GB2128187A (en) 1984-04-26
FI833417A0 (fi) 1983-09-23
NZ205626A (en) 1986-12-05
GR78696B (hu) 1984-09-27
IT1163944B (it) 1987-04-08
GB8325744D0 (en) 1983-10-26
AU1934283A (en) 1984-04-05
PT77404A (en) 1983-10-01
IE832266L (en) 1984-03-28
NO163284C (no) 1990-05-02
DE3334937C2 (hu) 1991-05-02
ZW20783A1 (en) 1984-11-28
SE8305217D0 (sv) 1983-09-27
KR890002228B1 (ko) 1989-06-24
FI833417A (fi) 1984-03-29
YU190683A (en) 1985-10-31
AU575541B2 (en) 1988-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3784147T2 (de) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeure-derivate.
US4925838A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JPH0853453A (ja) ２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−カルバペネム化合物
US4536335A (en) Carbapenem antibiotics
HU201762B (en) Process for producing 3-pyrrolidinylthio-1-azobicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylic acid derivatives
HU191066B (en) Process for preparing carbapenem derivatives
KR880001069B1 (ko) 카르바페넴 유도체및 그의 제조방법
US20030149016A1 (en) Novel carbapenem derivatives
RU2097383C1 (ru) Производные карбапенема и способ их получения
RU2247725C2 (ru) Производные 1-метилкарбапенема
EP3430013B1 (en) Carbapenem compounds
HU193895B (en) Process for preparing carbapenem derivatives
US4880922A (en) Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2
AU643735B2 (en) 4-substituted alkyl carbapenem antibiotics
KR910009270B1 (ko) 카바펜엠 항생제의 제조방법
US4665170A (en) Carbapenem antibiotics
HU190716B (en) Process for preparing antibiotics containing carbapenemic skeleton
WO1992002521A1 (en) 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
AU636249B2 (en) Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof
CS259892B2 (en) Method of 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabiclo/3,2,o/hept-en-2-carboxyl acid&#39;s derivatives production
WO1994005667A1 (en) Carbapenem derivatives and processes for preparing the same
JPH09249668A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
JP2003183280A (ja) カルバペネム化合物
CS247195B2 (cs) Způsob výroby karbapenemderivátů
HU192431B (en) Process for producing carbapeneme antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee