FI64377B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla hydroxiaminokolvaetefosfonsyraderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla hydroxiaminokolvaetefosfonsyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI64377B
FI64377B FI772280A FI772280A FI64377B FI 64377 B FI64377 B FI 64377B FI 772280 A FI772280 A FI 772280A FI 772280 A FI772280 A FI 772280A FI 64377 B FI64377 B FI 64377B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
mixture
reduced pressure
under reduced
compound
Prior art date
Application number
FI772280A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI772280A (fi
FI64377C (fi
Inventor
Yoshio Kuroda
Masakuni Okuhara
Eiko Iguchi
Hatsuo Aoki
Hiroshi Imanaka
Takashi Kamiya
Masashi Hashimoto
Keiji Hemmi
Hidekazu Takeno
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI772280A publication Critical patent/FI772280A/fi
Priority to FI821745A priority Critical patent/FI70594C/fi
Publication of FI64377B publication Critical patent/FI64377B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI64377C publication Critical patent/FI64377C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

( |*^;| rBl KUULUTusjULKAisu £AXnn LBJ *' UTLÄGfi-N I MCSSKRtFT_____ 0*0 /7 3¾¾ C .Patentti nyrr.::rtty 10 11 1933 *#irS? (45) Fft.p ”t r.'.!: : i ^ ^ (51) Kv.lk.^lnt.CI.3 C 07 F 9/38 SUOMI—FINLAND W) Pttenttlhtkemu* — Pit«nt«MÖknln| ί T 2 2 8 0 (22) Hakemlipttvt — Antttknlngtdaf 26. C 7.77 (23) AlkupUvi — Glltljhet*d*j 26.07.77 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg 28 01 78
Pat*nttl· ja rekisterihallitus (44) Nlhtswtk,lpwon ,. klIuL,ulkalwJ„
Patent· och registerstyrelsen Ansöksn utlijd oeh utl-skrlften publlcertd 29.07*83 (32)(33)(31) Pyydetty etuotkeu» — Begird prlorltet 27.07.76 11.10.76, 20.06.77 Englanti-England(GB) 31339/76, U2222/76, 25700/77 (Tl) Fuj isava Pharmaceutical Co., Ltd., No. 3, ^-chome, Doshomachi,
Higashi-ku, Osaka-shi, Japani-Japan(JP) (72) Yoshio Kuroda, Asahi-ku, Osaka-shi, Masakuni Okuhara, Ishibashi,
Ikeda-shi, Eiko Iguchi, Abeno-ku, Osaka-shi, Hatsuo Aoki, Hata-machi, Ikeda-shi, Hiroshi Imanaka, Mishima-gun, 0saka-fu,
Takashi Kamiya, Furuedai, Suita-shi, Masashi Hashimoto, Kumanocho, Toyonaka-shi, Keiji Hemmi, Tsuzuki-gun, Kyoto-fu, Hidekazu Takeno, Higashimuki-kitamachi, Nara-shi, Japani-Japan(JP) (7^) Leitzinger Oy (5*+) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita hydroksiaminohiili-vetyfosfonihappojohdannaisia - Förfarande för framstäilning av farmakologiskt värdefulla hydroxiaminokolvätefosfonsyraderivat
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita hydroksiaminohiili-vetyfosfonihappojohdannaisia, joiden yleiskaava I on:
OR2 O
1 1 "3 R^-N-A-P- ORJ (I) OR3 jossa R^- on vety, alempi alkanoyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksi- tai halogeeniryhmällä, alempi alkenovyli, bentsoyyli, tienyyli(alempi)alkanoyyli, tai fenyyliglvoksylovyli, R on vety, alempi alkyyli, fenyyli(alempi)alkyyli tai alempi alkanoyyli, alempi alkoksikarbonyvli tai bentsoyyli, loka voi sisältää halogeenia, A on alempi alkyleeni, alempi alkenyleeni tai hydroksi(alempi) -alkyleeni, R3 on vety tai alempi alkyyli tai sen suolaa.
2 64377
Selityksessä ja patenttivaatimuksessa ymmärretään nimityksellä "alempi", että "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia ellei toisin ole mainittu.
Kohdeyhdisteen (I) fosfonoryhmän estereistä ovat sopivia esimerkkejä tavanomainen mono- ja di-esteri, jolloin kysymyksessä on alempi alkyyli-esterit (esimerkiksi metyyliesteri, etyyliesteri, propyyli-esteri isopropyyliesteri, butyyliesteri, isobutyyliesteri, heksyyli- esteri jne.).
Kohdeyhdisteen (I) suoloista ovat sopivia esimerkkejä happoadditio-suola orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa (esimerkiksi hydro-kloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti, metaanisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti, asetaatti, laktaatti, maleaatti, fumalaatti, oksalaatti, tartraatti, bentsoaatti, jne.), suola orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kanssa (esimerkiksi natriumsuola, kaliumsuola, kalsiumsuola, aluminiumsuola, ammoniumsuola, magnesiumsuola, tri-etyyliamiinisuola, etanoliamiinisuola, disykloheksyyliamiinisuola, etyleenidiamiinisuola, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola jne.) ja suola aminohapon kanssa (esimerkiksi arginiinisuola, aspartiini-happosuola, glutamiinihapposuola, jne.) ja vastaava.
On huomattava, että kohdeyhdiste (I) voi kattaa geometriset isomeerit (so. cis- ja trans-isomeerit, ja syn- ja anti-isomeerit) ja optiset isomeerit (d- ja 1-isomeerit tai niiden seos) yhdisteen kemiallisesta rakenteesta riippuen.
Oheisen keksinnön mukaisesti voidaan kohdeyhdiste (I), sen esteri fosfonoryhmässä ja sen suola valmistaa eri menetelmillä, joista seuraavassa annetaan yksityiskohtia.
Hydroksimainohiilivetyfosfonihappojohdannaisten valmistus Valmistaminen synteettisillä menetelmillä
Yhdiste (I) ja sen esterit fosfonoryhmässä ja sen suolat voidaan valmistaa erilaisilla synteettisillä menetelmillä, jotka voidaan luokitella seuraavasti.
n 3 64377 I. Menetelmät, joilla muodostetaan runkorakenne (1) C-N-sidoksen muodostaminen (2) Hydroksiaminofunktion muodostaminen II Funktionaalisten ryhmien muuntamismenetelmä (3) Hydrolyysi (I) (4) Hydrolyysi (II) (5) N-asylointi (6) O-asylointi (7) Esteröinti
Jokaista näitä menetelmää havainnollistetaan seuraavassa.
I. Runkorakenteen muodostamismenetelmät (1) C-N-sidoksen muodostaminen Tämän menetelmän reaktio voidaan havainnollistaa seuraavalla kaaviolla: OR2 0 OR2 0
, I , H , I II
R1 - NH + X2 - A - P - OR3 -» R1-N-A-P-OR3 I . · n OR3 OR3 (IV) (V) (lb) jossa R1, R2, R3 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X2 on happotähde.
Suositellut esimerkit yhdisteen (V) ryhmän X2 määritelmän happo-tähteestä ovat samoja kuin esimerkit, jotka on annettu edelle ryhmän χΐ yhteydessä. Edelleen on ymmärrettävä, että suositellut esimerkit ryhmistä, jotka on määritelty ryhmien Rl, R2f R3 ja A yhteydessä.
4 64377 ovat saraoja kuin edellä havainnollistetut esimerkit.
Tässä menetelmässä voidaan kohdeyhdiste (Ib) tai sen suola valmistaa myös saattamalla yhdiste (V) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (IV) tai sen suola kanssa. Sopivat esimerkit yhdisteiden (Ib), (V) ja (IV) suoloista ovat samoja kuin edellä on havainnollistettu yhdisteen (I) suolan selityksen yhteydessä.
Lähtöyhdisteeseen (V) kuuluu tunnettuja ja uusia yhdisteitä. Tunnetut yhdisteet, esimerkiksi dietyyli-3-bromipropyylifosfonaatti ja 3-bromi-propyylifosfonihappo, valmistetaan Journal of the American Chemical Society, Voi. 66, sivu 1511 (1944), julkaisussa kuvatulla menetelmällä ja myös muut uudet yhdisteet voidaan valmistaa samalla menetelmällä.
Toiseen lähtöyhdisteeseen (IV) kuuluu tunnettuja ja uusia yhdisteitä. Tunnetut yhdisteet, esimerkiksi N-bentsyylioksi-p-tolueenisulfonamidi, valmistetaan Bulletin of the Chemical Society of Japan, Voi. 45, sivu 1462 (1972), julkaisussa kuvatulla menetelmällä ja myös muut uudet yhdisteet voidaan valmistaa samalla menetelmällä. Lähtöyhdis-teiden (V) ja (IV) yksityiskohtaisen valmistusmenetelmän suhteen viitataan jäljempänä kuvattuun lähtöyhdisteiden valmistuskappaleeseen.
Tämän menetelmän reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa 1iuottimessa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa, propanolissa, bentseenissä, tolueenissa, pyridiinissä, dimetyylisulfoksidissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, jne. Tämän reaktion lämpötilaa ei ole rajoitettu ja reaktio voidaan parhaiten suorittaa välillä ympäröivä lämpötila - kuumentaminen.
Tämän menetelmän reaktio voidaan parhaiten suorittaa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa. Näistä ovat esimerkkejä alkali-metalli (esimerkiksi natrium), maa-alkalimetaali (esimerkiksi kalsium), alkalimetallihydridi (esimerkiksi natriumhydridi), alkali-metallialkoksidi (esimerkiksi natriumetoksidi), aikaiimetallihydrok-sidi (esimeriksi natriumhydroksidi), aikaiimetallibikarbonaatti (esimerkiksi natriumbikarbonaatti), trialkyyliamiini (esimerkiksi trietyyliamiini), diatsabisykloyhdiste (esimerkiksi 1,5-diatsabi- 5 64377 syklo£3,4,OJnoneeni-5, 1,5-diatsabisyklo|5,4,0Jundekeeni-5 jne.) ja vastaavat.
Kun tässä reaktiossa käytetään lähtöainetta (V), jossa A on hydroksi-alkyleeniryhmä, reaktio suoritetaan parhaiten suojaamalla mainittu hydroksiryhmä helposti poistettavalla ryhmällä, kuten tetrahydro-pyranyylillä ja vastavalla. Tällaisessa tapauksessa kohdeyhdiste (Ib) voidaan saada yhdisteenä (V), jossa on suojattu hydroksiryhmä sen alkyleeniryhmässä. Tällainen suojaryhmä voidaan helposti hydrolysoida tavalliseen tapaan, kuten seuraavissa työesimerkeissä on kuvattu.
Reaktion optimiolosuhteet voidaan valita reaktion annetuista olosuhteista käytetyn lähtöyhdisteen, liuottimen ja/tai emäksen laadusta riippuen.
Kohdeyhdiste (Ib) tai sen suola voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan, kuten on selitetty vastaavasti edellisessä menetelmässä 1 ja seuraavassa menetelmässä 3.
(2) Hydroksiaminofunktion muodostaminen Tämän menetelmän reaktio voidaan havainnollistaa seuraavalla kaaviolla:
0 0 OH O
. t II · H
R4=N-A-P- OR3 -» H-N-A-P-OR3 OR3 OR3 (VI) (Ie) jossa R3, R3 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R* on alkyli-deeni.
Lähtöyhdisteen (VI) ryhmän R4 määritelmän alkylideenistä ovat suositeltuja esimerkkejä alempi ja korkeampi alkylideeni, kuten metyleeni, etylideeni, propylideeni, isopropylideeni, butylideeni, 6 64377 isobutylideeni, pentylideeni, heksylideeni, heptylideeni, oktyli-deeni, nonylideeni, dekylideeni jne.
Edelleen on ymmärrettävä, että suositellut esimerkit ryhmistä, jotka on määritelty ryhmien R3, R3 ja A yhteydessä, ovat samat kuin edellä havainnollistetut esimerkit.
Kohdeyhdiste (Ie) voidaan valmistaa tässä menetelmässä hydrolysoimalla yhdiste (VI).
Lähtöyhdiste (VI) on uusi, ja se voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla alkanaali- tai alkanoni-oksiimi reagoimaan yhdisteen (V) kanssa, jossa R3 on edellisessä menetelmässä 2 mainitunlainen alkyyli. Lähtöyhdisteen (VI) yksityiskohtaisen valmistusmenetelmän suhteen viitataan jäljempänä kuvattuun valmistusmenetelmäkappaleeseen.
Hydrolyysi suoritetaan tavalliseen tapaan ja parhaiten hapon läsnäollessa. Haposta ovat suositeltuja esimerkkejä epäorgaaninen happo, kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo ja vastaava, ja orgaaninen happo, kuten muurahaishappo, trifluorietikkahappo ja vastaava.
Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti missä tahansa liuottimessa joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, esimerkiksi vedessä, metanolissa, etanoliss, propanolissa, isopropanolissa, etikkahapossa ja vastaavassa, ja parhaiten ympäröivässä lämpötilassa tai kuumentamalla.
On huomattava, että tässä menetelmässä yhdisteen (VI) fosfonoryhmän esteriryhmä (so. -OR3, jossa R3 on alempi alkyyli) voi joskus hydrolysoitua niin, että muodostuu fosfonihappo (Ie), jossa R3 on vety, ja samalla C=N-sidos lohkeaa hydrolyyttisesti. Myös tämä tapaus sisältyy menetelmän piiriin.
Kohdeyhdiste (Ie) voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan.
Se voidaan myös muuntaa happoadditiosuolaksi orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, kuten formaatiksi, asetaatiksi, trifluori-asetaatiksi, p-tolueenisulfonaatiksi, hydrokloridiksi, hydrobromi-diksi, sulfaatiksi ja vastaavaksi. Siinä tapauksessa, että kohde- n 7 64377 yhdiste (Ie) muodostuu vapaana fosfonihappona, se voidaan edelleen muntaa orgaaniseksi tai epäorgaaniseksi emäkseksi, kuten natrium-suolaksi, kaliumsuolaksi, kalsiumsuolaksi, trietyyliamiinisuolaksi, etanoliamiinisuolaksi ja vastaavaksi.
II. Funktioryhmien muuntamismenetelmä (3) Hydrolyysi (I) Tämän menetelmän reaktio voidaan havainnollistaa seuraavalla kaaviolla:
QR2 O OR2 O
x · It -> T 1 H
Ri-N-A-P-OR^ Hydrolyysi ^ R1-N-A-P-OH
or| OH
(Ia) (I) jossa R^, R2, R| ja A tarkoittavat samaa kuin edellä.
On ymmärrettävä, että suositellut esimerkit ryhmistä, jotka on määritelty ryhmien R^, R2, r| ja A yhteydessä, ovat samat kuin edellä on havainnollistettu.
Kohdeyhdiste (I) voidaan valmistaa tässä menetelmässä hydrolysoimal? o: yhdiste (Ia) tai sen happoadditiosuola. Sopivat esimerkit happoaddi-tiosuolasta ovat samat kuin mitä edellä on havainnollistettu yhdisteen (I) suolan selityksen yhteydessä.
Tämä hydrolyysimenetelmä käsittää tavanomaiset menetelmät, kuten hydrolyysi orgaanisen tai epäorgaanisen hapon läsnäollessa, ja yhdistelmämenetelmän, jossa muunnetaan esteri, lukuunottamatta yhdisteen (Ia) silyyliesteriä, silyyliesterit ja sen jälkeen hydrolysoidaan silyyliesteritähde.
Hydrolyysi voidaan suorittaa parhaiten orgaanisen tai epäorgaanisen 8 64377 hapon, kuten suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, trifluorietikka-hapon, muurahaishapon ja vastaavan läsnäollessa, joita happoja voidaan käyttää tavanomaisessa hydrolyysissä happamissa olosuhteissa.
Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, propanolissa, isopropanolissa, etikkahapossa ja vastaavassa, ja parhaiten ympäröivässä lämpötilassa tai kuumentamalla.
Edelleen siinä tapauksessa, että yhdisteen (Ia) esteri, jossa r| on alempi alkyyli, kohdeyhdiste (I) voidaan valmistaa myös muuntamalla mainittu alempi alkyyliesteri saattamalla yhdiste (Ia) ja silyyliyhdiste reagoimaan ensimmäisessä vaiheessa ja sen jälkeen hydrolysoimalla saatu silyyliesteri toisessa vaiheessa.
Kombinaatiomenetelmän ensimmäisessä vaiheessa käytettävä silyyliyhdiste voi olla trialkyylihalogeenisilaani, dialkyylidihalogeeni-silaani, alkyylitrihalogeenisilaani, dialkyyliaryylihalogeeni-silaani, triaryylihalogeenisilaani, dialkyyliaryylihalogeenisilaani, dialkoksidihalogeenisilaani, trialkoksihalogeenisilaani ja vastaava.
Yhdisteen (Ia) reaktio silyyliyhdisteen kanssa suoritetaan tavallisesti liuotinten läsnäollessa tai ilman niitä vedettömissä olosuhteissa. Suositeltuja liuottimia ovat tetrahydrofuraani, dioksaani, bentseeni, pyridiini, kloroformi, dikloorimetaani, Ν,Ν-dimetyyli-formamidi, dimetyylisulfoksidi ja vastaava.
Yhdisteen (Ia) ja silyyliyhdisteen väliseen reaktion lämpötilaa ei ole rajoitettu ja tämä reaktio suoritetaan parhaiten jäähdyttämällä - lämmittämällä.
Silyyliyhdistettä käytetään parhaiten kaksi mooliekvivalenttia tai enemmän yhdisteen (Ia) moolia kohti.
Myöhemmin suoritettava hydrolyysi voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä on kuvattu tämän menetelmän suoran hydrolyysin yhteydessä.
9 64377
Se suoritetaan parhaiten käsittelemällä mainittu reaktioseos suoraan vedellä eristämättä saatua tuotetta.
Yhdisteen (Ia) funktionaalinen ryhmä, so. ryhmien R1 ja/tai R2 mää- O , ritelmien mukainen asyyliryhmä (ryhmät) tai ryhmän R määritelmän mukainen aralkyyliryhmä (ryhmät) voivat tässä menetelmässä joskus irrota muuntuen vedyksi, jolloin samalla kyseinen fosfonihappo-esterisidos hydrolysoituu. Myös nämä tapaukset sisältyvät tämän menetelmän piiriin.
Kun tässä reaktiossa käytetään lähtöainetta (Ia), jossa A on hyd-roksialkyleeniryhmä, jossa hydroksiryhmä on suojattu helposti poistettavalla suojaryhmällä, kuten pyranyylillä ja vastaavalla, tällainen suojaryhmä voidaan tavallisesti poistaa tämän menetelmän mukaisella hydrolyysillä niin, että saadaan kohdeyhdiste (I), jossa A on hydroksialkyleeniryhmä. Myös tämä tapaus sisältyy tämän menetelmän piiriin.
Kohdeyhdiste (I) voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan vapaassa muodossa tai suolana orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, kuten p-tolueenisulfonaattina, hydrokloridina, hydrobromi-dina, sulfonaattina ja vastaavana tai suolana orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kanssa, kuten natriumsuolana, kaliumsuolana, kalsiumsuolana, trietyyliamiinisuolana ja vastaavana.
Yhdisteen (I) suola voidaan edelleen tarvittaessa muuttaa saman yhdisteen toiseksi suolaksi ja se voidan muuntaa saman yhdisteen vapaaksi muodoksi tavalliseen tapaan.
(4) Hydrolyysi (II) Tämän menetelmän reaktio voidaan havainnollistaa seuraavalla kaaviolla: 10 64377
OR2 O OR2 O
1 J U 3 1 11 3
Rg-N-A-^-ORJ H-N-A-P-OR·1 OR3 OR3 (Id) (Ie) jossa R2, R3 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, tarkoittaa samaa kuin R^- lukuunottamatta vetyä, R2 on vety tai alkyyli
Edelleen on ymmärrettävä, että suositellut esimerkit ryhmistä, jotka on määritelty yhdisteen (Id) ryhmien R2, R3 ja A yhteydessä, ovat samat kuin edellä havainnollistetut esimerkit. Sopivat esimerkit yhdisteen (Id) suolasta ovat samat kuin mitä edellä on havainnollistettu yhdisteen (I) suolan yhteydessä.
Kohdeyhdiste (Ie) voidaan valmistaa tässä menetelmässä hydrolysoimalla yhdiste (Id).
Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, propanolissa, isopropano-lissa, etikkahapossa ja vastaavassa ja parhaiten ympäröivässä lämpötilassa tai kuumentamalla.
Hydrolyysi voidaan suositellusti suorittaa orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, kuten suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, trifluori-etikkahapon, muurahaishapon ja vastaavan läsnäollessa ja orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin (esimerkiksi litiumhydroksidi, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne.) alkalimetallialkoksidin (esimerkiksi litiummetoksidi, natrium-etoksidi, kaliumt-butoksidi, jne.), kvaternäärisen ammoniumsuola (esimerkiksi tetrametyyliammoniumhydroksidi, tetraetyyliammoniumhydroksidi, dimetyylidibentsyyliammoniumhydroksidi jne.) tai vastaavan läsnäollessa.
Posfonoryhmän yksi tai kaksi esteriä (so. -OR3, jossa R3 on yhdisteen (Id) alempi alkyyli) voi tässä menetelmässä joskus hydroly-
(I
11 64377 soitua ja muuntua hydroksiryhmäksi (so. -OR3, jossa R3 on vety).
Myös tämä tapaus sisältyy tämän menetelmän piiriin.
Kohdeyhdiste (Ie) voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan vapaana tai suolana epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, kuten p-tolueenisulfonaattina, hydrokloridina, hydrobromidina, sulfaattina ja vastaavana, tai suolana orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kanssa, kuten natriumsuolana, kaiiumsuolana, kalsiumsuolana, trietyyliamiinisuolana ja vastaavana.
Yhdisteen (Ie) suola voidaan edelleen tarvittaessa muuntaa toiseksi saman yhdisteen suolaksi tai se voidaan muuntaa saman yhdisteen vapaaseen muotoon tavanomaiseen tapaan.
(5) N-asylointi Tämän menetelmän reaktio voidaan havainnollistaa seuraavalla kaaviolla:
Or| o Or£ 0 I II , . I H , H-N-A-P-OR-5 Asyloiva aine ? R1-N-A-P-OR3 OR3 OR3 (Ie) (If) jossa Rg, R^ ja R3 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kohdeyhdiste (If) tai sen suola voidaan valmistaa tässä menetelmässä saattamalla lähtöyhdiste (Ie) tai sen suola reagoimaan asylointi-aineen kanssa. Sopivat esimerkit yhdisteen (If) ja (Ie) suolasta ovat samat kuin mitä edellä on havainnollistettu yhdisteen (I) suolojen yhteydessä.
Lähtöyhdiste (Ie) voidaan parhaiten valmistaa edellä olevan menetelmän 4 avulla.
i2 64377
On ymmärrettävä, että suositellut esimerkit ryhmistä, jotka on määritelty yhdisteen (Ie) ryhmien R^, R-* ja A yhteydessä, ovat samat kuin edellä havainnollistetut esimerkit.
Tässä reaktiossa käyttäkelpoinen asylointiaine on orgaaninen happo (R^ - OH, jossa R^ on asyyliryhmä) kuten yksiemäksinen tai kaksi-emäksinen orgaaninen karboksyylihappo, orgaaninen hiilihappo tai orgaaninen karbamiinihappo ja vastaava tiohappo tai imidihappo; ja orgaaninen sulfonihappo, tarkemmin sanoen alifaattinen, aromaattinen tai heterosyklinen karboksyylihappo, ja vastaava hiilihappo, karbamiinihappo, tiokarboksyylihappo, tiohiilihappo, tiokarbamiinihappo, karboksimidihappo, karbamimidohappo, tetrasulfonihappo; niiden reaktiiviset johdannaiset; ja se käsittää myös isosyanaatin (esimerkiksi kalium-, alkyyli- tai aryyli-isosyanaatti), iso-tiosyanaatin (esimerkiksi alkyyli-isotionsyanaatti) ja isotiourean (esimerkiksi etyyli-isotiourea).
Näiden orgaanisten happojen sopivien esimerkkien suhteen viitataan vastaaviin asyyliryhmän sisältäviin orgaanisiin happoihin, joista edellä on annettu esimerkkejä kuvattaessa yhdisteen (I) ryhmän R^· määritelmän asyyliryhmiä.
Mainittua orgaanista happoa voidaan käyttää asylointiaineena aktivoituna orgaanisena happona, so. hapon reaktiivisena johdannaisena. Mainittujen orgaanisten happojen tällaisista reaktiivisista johdannaisista mainittakoon esimerkkeinä happohalogenidi, happoatsidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri jne. Lisäksi karbamiini- ja tiokarbamiinihappojen reaktiivisena johdannaisena voidaan vastaavasti käyttää isosyanaattia ja isotiosyanaattia.
Suositeltuja esimerkkejä tällaisista reaktiivisista johdannaisista ovat: happohalogenidi (esimerkiksi happokloridi, happobromidi jne.); happoatsidi; 13 64377 happoanhydridi mukaanlukien sekahappoanhydridi sellaisen hapon kanssa kuin esimerkiksi dialkyylifosforihappo, fenyylifosforihappo; difenyy-1 ifosforihappo, dibentsyylifosforihappo, halogenoitu fosforihappo, dialkyylifosforihapoke, rikkihapoke, tiorikkihappo, rikkihappo, monoalkyylihiilihappo, alifaattinen karboksyylihappo, (esimerkiksi etikkahappo, pivaliinihappo, pentaanihappo, isopentaanihappo, 2-etyylivoihappo ja trikloorietikkahappo), aromaattinen karboksyyli-happo (esimerkiksi bentsoehappo), ja symmetrinen happoanhydridi; aktivoitu amidi pyratsolin, imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, triatsolin tai tetratsolin kanssa; ja aktivoitu esteri, kuten metyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitro-fenyyliesteri, p-kresyylitioesteri, karboksimetyylitioesteri, pyranyyliesteri, pyridyyliesteri, piperidyyliester1, 8-kinolyyli-tioesteri tai esteri Ν,Ν-dimetyylihydroksyyliamiinin, 1-hydroksi-2-(1H)-pyridonin, N-hydroksisukkinimidin, N-hydroksiftaiimidin tai 1- hydroksi-6-klooribentsotriatsolin kanssa ja vastaava.
Edellä mainitut reaktiiviset johdannaiset valitaan käytettävän hapon laadusta riippuen.
Kun asylointiaineena käytetään vapaata happoa, a3ylointireaktio voidaan reaktiossa suorittaa parhaiten kondensointiaineen länsäollessa. Näitä ovat esimerkiksi karbodi-imidiyhdiste (esimerkiksi Ν,Ν'-disyk-loheksyylikarbodi-imidi, N-sykloheksyyli-N'-morfolinoetyylikarbodi-imidi, N-sykloheksyyli-N'- (4-dietyyliaminosykloheksyyli) karbodi--imidi, N, N'-dietyylikarbodi-imidi, N, N'-di-isopropyylikarbodi-imidi, N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi jne.), N,N'~kar-bonyylidi(2-dimetyyli-imidatsoli), pentametyleeniketeeni-N-syklo~ heksyyli-imiini, difenyyliketeeni-N-sykloheksyyli-imiini, aikoksi-asetyleeni, 1-alkoksi-l-kloorietyleeni, trialkyylifosfiitti, etyyli-polyfosfaatti, isopropyylipolyfosfaatti, fosforiyhdiste (esimerkiksi fosforioksikloridi, fosforitrikloridi, jne.), tionyylikloridi, oksalyylikloridi, 2-etyyli-7-hydroksibentsisoksatsoliumsuola, 2- etyyli-5-(m-sulfofenyyli)isoksatsoliumhydroksidi, (kloorimety-leeni)dimetyyliammoniumkloridi, 2,2,4,4,6,6-heksakloori-l,3,5,2,4,0- i4 64377 tr iatsa-trifosfori ini , 1-bentseenisulfonyylioksi-6-kloori-lH-bentso-tr iatsoli, p-tolueenisulfonyylikloridi, isopropoksi-bentseenisulfo-nyylikloridi. Reaktio voidaan suorittaa myös sekakondensointlaineen 1 'Llessa, joita ovat esimerkiksi trifenyylifosfiini ja hiili- tetrahalogenidi (esimerkiksi hiilitetrakloridi, hiilitetrabromidi jne.) tai N,N-dimetyyliformamidin kompleksi fosforyylikloridin, fosyeenin tai tionyylikloridin kanssa jne. ja vastaava.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, joita ovat esimerkiksi vesi, metanoli, etanoli, propanoli, asetoni, etyylieetteri, dioksaani, asetonitiiili, etyyliasetaatti, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetyyli-sulfoksidi, tetrahydrofuraani, dikloorimetaani, kloroformi jne. tai pyridiini, N-metyylimorfoliini, N-metyylipyrrolidiini ja muut tavanomaiset liuottimet ja niiden seokset.
Reaktio voidaan suorittaa parhaiten myös orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi alkalimetalli (esimerkiksi natrium), maa-alkalimetalli (esimerkiksi kalsium), alkali- tai maa-alkalimetallihydridi (esimerkiksi natriumhydridi, kalsiumhydri-öi jne.), alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidi (esimerkiksi nat-riumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kalsiumhydrcksidi jne.), aikaii-tai maa-alkalimetalikarbonaatti tai -bikarbonaatti (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti), aikaii-tai maa-alkalimetallialkoksidi (esimerkiksi natriumetoksidi, litium-etoksidi, magnesiummetoksidi), trialkyyliamiini (esimerkiksi tri-etyyliamiini), pyridiini, bisyklodiatsayhdiste (esimerkiksi 1,5-d iatsabisyklot3,4,OJnoneeni-5, 1,5-diatsabisyklot5,4,OJundekeeni-5, jne.) ja vastaavat.
Mainituista emäksistä voidaan nestemäistä emästä käyttää myös liuottimena.
Tämän reaktion lämpötilaa ei ole rajoitettu ja .'reaktio suoritetaan parhaiten välillä jäähdytys - ympäröivä lämpötila.
Kun tämä asylointireaktio suoritetaan käyttämällä lähtöyhdistettä (Ie), jossa r| on vety, ja ylimäärää asylointiainetta, joskus voi 15 64377 muodostua Ν,Ο-diasyloitu yhdiste, so. kaavaa (If) vastaavan kaavan n omaava yhdiste, jossa R;j on myös asyyli, sekä haluttua N-monoasyyli-yhdistettä (If), jossa Rg on vety. Tällaisessa tapauksessa voidaan Ν,Ο-diasyloitu yhdiste muuntaa helposti halutuksi N-monoasyyli~ yhdisteeksi käsittelemällä sitä vesipitoisella alkaliliuoksella. Myös nämä tapaukset sisältyvät tämän menetelmän piiriin.
Siinä tapauksessa, että tällä menetelmällä valmistetun kohdeyhdis-teen (If) ryhmä Rg on asyyli, jossa on funktionaalinen ryhmä (ryhmiä) kuten alkoksikarbonyyli, asyyliamino, asyylioksiryhmä (esimerkiksi alkoksiallyyli, asyyliaminoalkanoyyli, asylioksialkano-yyli, asyylioksiaroyyli jne.) ja vastaava, nämä kohdeybdisteet voidaan myös muuntaa hydrolysoimalla vastaavaksi asyyliyhdisteeksi , jossa ryhmä R^ on asyyli, jossa on vastaava funktionaalinen ryhmä (ryhmät), kuten karboksi, amino, hydroksi ja vastaava (esimerkiksi oksalo, aminoalkanoyyli, hydroksialkanoyyli, hydroksiaro-yyli jne.).
Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, porpanolissa, isopropanolissa ja vastaavassa ja parhaiten melko lievissä olosuhteissa, kuten ympäröivässä lämpötilassa ja jäähdyttämällä.
Hydrolyysi voidaan parhaiten suorittaa emäksen, kuten natriumhydrok-sidin, kaliumhyroksidin ja vastaavan läsnäollessa ja hapon, kuten suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, trifluorietikkahapon, muurahaishapon ja vastaavan läsnäollessa.
Myös nämä tapaukset sisältyvät tämän menetelmän piiriin.
Siinä tapauksessa, että tällä menetelmällä valmistetun kohdeyhdisteen
(If) ryhmä R^ on asyyli, jossa on oksalyyli (-COCO-) ryhmä (esimerkiksi aryyliglyoksiloyyli, jne.) ja vastaava, mainitut kohde-yhdisteet voidaan myös muuntaa tavanomaiseen tapaan pelkistämällä vastaavaksi asyyliyhdisteeksi, jossa ryhmä Rl on asyyli, jossa on hydroksimetyleenikarbonyyli (-CH-CO-) ryhmä (esimerkiksi aryyligly-koloyyli, jne.) ja vastaava. H
16 64377
Pelkistäminen suoritetaan parhaiten pelkistävällä aineella, kuten alkalimetalliboorihydridillä (esimerkiksi natriumboorihydridi, jne.)» alkalimetalliialumiinihydridillä (esimerkiksi litiumalumiinihydridi, jne.), alkalimetallin ja alkoholin yhdistelmällä ja vastaavalla tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä ja vastaavassa lämpötila-välillä jäähdyttäminen - käytetyn liuottimen kiehumispiste.
Myös nämä tapaukset sisältyvät tämän menetelmän piiriin.
Reaktiotuote (If) voidaan eristää ja puhdistaa valinnan mukaan vapaana fosfonihappona tai suolana emäksen kanssa tavanomaisella, esimerkiksi edellä havainnollistetulla tavalla.
(6) O-asylointi Tämän menetelmän reaktio voidaan havainnollistaa seuraavilla kaavioilla: OH O OR? 0
.IM , I b H
RJ-N-A-P-OH Asyloiva aine. rJ-n-a-p-OH
OH OH
(Ig) (Ih)
Jossa r| ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R^ on asyyli.
Kohdeyhdiste (Ih) tai sen suola voidaan valmistaa tässä menetelmässä saattamalla yhdiste (Ig) tai sen suola reagoimaan bentsoehapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa. Sopivat esimerkit yhdisteen (Ih) ja (Ig) suoloista ovat samat kuin mitä on edellä havainnollistettu yhdisteen (I) suolan yhteydessä.
On ymmärrettävä, että suositellut esimerkit ryhmistä, jotka on määritelty yhdisteen (Ig) ryhmien Rl ja A yhteydessä, ovat samat kuin edellä havainnollistetut yhdisteet.
Tämä asylointireaktio ja kohdeyhdisteen (Ih) eristäminen ja puhdista-
II
17 64377 minen suoritettiin myös oleellisesti samalla tavoin kuin mitä on havainnollistettu edellä olevassa N-asylointimenetelmässä 6.
(7) Esteröinti Tämän menetelmän reaktio voidaan havainnollistaa seuraavalla kaaviolla:
OR2 O OR2 O
η i h ..... η i n ·>
Rf-N-A-P-OH Esteröivä aine R£-N-A-P-ORJ
a i a l _ OH OR- a di) (Ij) jossa Rg, R2, A, R^ ja r| tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kohdeyhdiste (Ij) tai sen suola valmistetaan tässä menetelmässä saattamalla yhdiste (li) tai sen suola tai sen reaktiivinen johdannainen fosfonoryhmässä reagoimaan alemman alkanolin tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa. Sopivat esimerkit yhdisteen (Ij) ja (li) suoloista ovat samat kuin mitä edellä on havainnollistettu yhdisteen (I) suolan yhteydessä.
On ymmärrettävä, että suositellut esimerkit ryhmistä, jotka on määritelty yhdisteen (li) ryhmien R^, R2 ja A yhteydessä, ovat samat kuin edellä havainnollistetut esimerkit.
Suositeltuja esimerkkejä yhdisteen (li) reaktiivisista johdannaisista ovat happohalogenidit, happoanhydridit, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaavat.
Tässä menetelmässä käyttökelpoinen esteröintiaine on alempi alkanoli, esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, pen-tanoli tai heksanoli.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa, isopropanolissa, eetterissä, tetrahydrofuraa- 18 6 4 3 7 7 nissa, etyyliasetaatissa, bentseenissä, tolueenissa, dimetyylisulfoksidissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa jne.
Tämän menetelmän reaktio voidaan suorittaa myös orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa. Suositellut esimerkit tällaisesta emäksestä ovat samat kuin N-asylointimenetelmän 5 yhteydessä annetut esimerkit.
Kun vapaa fosfonihappo (li) tai sen suola saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, reaktio voidaan parhaiten suorittaa kondensointiaineen läsnäollessa. Suositellut esimerkit tällaisista kondensointiaineista ovat samat kuin mitä edellä on annettu N-asylointimenetelmän 5 yhteydessä ja edelleen triklooriasetonitriili, p-tolueenisulfonyyli-kloridi, isopropyylibentseenisulfonyylikloridi, pivaloyylikloridi, crt -bromisyanoasetamidi ja vastaava.
Tämän menetelmän reaktio suoritetaan tavallisesti välillä jäähdyttäminen - ympäröivä lämpötila.
Kohdeyhdiste (Ij) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella edellä esitetyllä tavalla.
Hydroksiaminohiilivetyfosfonihappojohdannaisten biologiset ominaisuudet____________________________
Antimikrobiaalinen aktiivisuus:
Kohdeyhdisteillä, hydroksiaminohiilivetyfosfonihappojohdannaisilla (I), niiden fosfonoryhmän estereillä ja niiden suoloilla, on havaittu olevan voimakas antibakteerinen aktiivisuus patogeenisiä mikro-organismeja, kuten gram-positiivisia ja -negatiivisia bakteereita, mukaanlukien Bacillus, Sareina, Escherichia, Proteus, Salmonella, Pseudomonas, Shigella ja Enterbacter suvut, vastaan. Tämän keksinnön mukaiset kohdeyhdisteet ovat siten hyödyllisiä hoidettaessa tällaisten patogeenisten bakteereiden aiheuttamia infektiotauteja ihmisissä ja eläimissä. Seuraavassa on havainnolistettu eräiden tyypillisten koh-deyhdisteiden (I) biologisia ominaisuuksia.
li is 64377 1. 3-(N-asetyyli-N-hydroksiamino)-propyylifosfonihappo mononatriumsuola:
Pienin ehkäisevä konsentraatio (M.I.C.): M.I.C.-testi suoritettiin käyttämällä tavanomaisia sarjalaimennus-menetelmää ravintoagarilla, jota inkuboitiin 20 tuntia 37°C:ssa.
M.I.C.-arvo ilmoitetaan 3-(N-asetyyli-N-hydroksiamino)propyyli-fosfonihapon mononatriumsuolan sinä pienimpänä konsentraationa (mikrogramma/ml), joka ehkäisee mikro-organismin kasvua. Tulokset ovat seuraavat:
Koeorganismi M.I,C. (pg/ml)
Staphylococcus aureus FDA209P JC-1 > 1000
Bacillus subtil is ATCC6633 125
Sareina lutea PCI 1001 8
Escherichia coli NIHJ JC-2 63
Escherichia coli 1341-29 32
Klebsiella pneumoniae NCTC 419 500
Proteus vulgaris IAM 1025 125
Proteus mirabilis 1 > 1000
Proteus morganii 30 > 1000
Proteus rettgeri 15 63
Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 250
Salmonella typhi T-287 2
Shigella flexneri IaEW8 8
Serratia marcescens 5 250
Citrobacter freundii 20 500
Enterobacter aerogenes 10 32
Enterobacter cloacae 25 63
Suojaava vaikutus hiirellä kokeellisesti aiheutetuissa infektioissa· N-(N-asetyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon mononatr iumsuoltm aktiivisuus in vivo Escherichia coli-lajia vastaan testattiin käyttämällä ICR-kannan koirashiiriä, joiden paino oli 20 - 25 g. Kaksi ryhmää, joihin kumpaankin kuului neljä hiirtä, pidettiin paastolla 24 tuntia ennen testausta.
20 64377
Kuhunkin hiireen injektoitiin intraperitoneaalisesti patogeenisen bakteerin, Scherichia coli kanta n:o 1341-29, suspensiota 2,5 %:ssa Mucin'in vesiliuoksessa (0,5 ml). (Haasteannos: 1 x 106 elävää solua/hiiri). Toista ryhmää käytettiin suojaavan vaikutuksen mittaamiseen ja toista vertailuna.
Tunnin kuluttua infektoimisen jälkeen injektoitiin koeryhmän jokaiseen hiireen 3-(N-asetyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon mononat-riumsuolaa (4 mg) vedessä (0,5 ml). Vertailuryhmän hiiriä ei käsitelty antibiootilla.
Kummastakin ryhmästä laskettiin eläimet, jotka kuolivat ja jäivät eloon, yhden viikon ajalta.
Koeryhmän kaikki hiiret jäivät eloon, kun taas vertailuryhmän kaiki hiiret kuolivat.
Akuutti toksisuus: 3-(N-asetyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon mononatriumsuolan liuosta vedessä (0,5 ml) injektoitiin laskimonsisäisesti viiteen hiireen (annos: 5 g/kg). Kaikki tulokset olivat normaaleja 10 päivän kuluttua antamisesta.
Hypolipideeminen aktiivisuus: Tämän keksinnön mukaisella kohdeyhdisteellä (I) on myös hypolipideeminen aktiivisuus, kuten hypokolesteroleeninen aktiivisuus, ja se on hyödyllinen terapeuttisena aineena hyperlipemian hoidossa.
Esimerkiksi 3-(N-hydroksiamino)porpyylifosfonihapon, joka on eräs koh-deyhdisteistä, hypokolesteroleeminen aktiivisuus oli lähes sama kuin markkinoilla olevan "Klofibraatin", testissä, jossa Wistar-kannan rotille annettiin kolesterolia sisältävää, runsasrasvaista ravintoa.
2. 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon monoammonium-suola: il 2i 64377
Pienin ehkäisevä konsentraatio (M.I.C.): M.I.C.-testi suoritettiin käyttämällä tavanomaista sarjalaimennus-menetelmää (ymppi: 10® solua/ml) ravintoagarilla, jota inkuboitiin 20 tuntia 37°C:ssa. M.I.C.-arvo ilmoitettiin 3-(N-formyyli-N-hydroksi-amino)propyylifosfonihapon sinä pienimpänä konsentraationa (ug/ml), joka ehkäisee mikro-organismien kasvua. Tulokset ovat seuraavat:
Koeorqanismi M.I.C. (pq/ml)
Staphylococcus aureus FDA209P JC-1 800
Bacillus substilis ATCC6633 6r25
Sareina lutea PCI 1001 0rl
Escherichia coli NIHJ JC-2 200
Escherichia coli 1341-18(R) 12,5
Klebsiella pneumoniae NCTC 418 100
Proteus vulgaris IAM 1025 3,13
Proteus mirabilis 1432-75 6,25
Proteus morganii 1433-2 > 800
Proteus rettgeri 1434-3 1,56
Proteus inconctans 1436-21 3,13
Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 0,78
Salmonella enteritidis 1891 0,39
Salmonella typhi 0-901 0,39
Salmonella paratyphi A-1015 12,5
Salmonella typhimurium 1406 25
Shigella flexneri IaEW8 12,5
Shigella sonnei I EW33 100
Serratia marcescens 1421-4 100
Citrobacter freundii 1381-3 3,13
Enterobacter aeroqenes 1402-10 6,25
Enterobacter cloacae 1401-4 6,25
Suojaava vaikutus hiirillä kokeellisesti aiheutetuissa infektioissa; (a) Koeyhdiste: 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon monoammonium-suola 22 64377 (b) Koe-eläin: ICR-kannan koirashiiriä, joiden ikä oli 4 viikkoa ja paino 24 t 1 g. Jokainen koeryhmä käsitti 8 eläintä.
(c) Koemenetelmä:
Jokaiseen koe-eläimeen injektoitiin intraperitoneaalisesti patogeenisiä bakteereita tietty määrä 5 %:ssa Mucin'in vesiliuoksessa (0,5 ml).
Tämän jälkeen jokaiselle koe-eläimelle annettiin edellä mainittua koeyhdistettä vedessä (0,25 ml) ihonalaisesti kolme kertaa tunteita 0, 1 ja 3 tai suun kautta yhden kerran tuntina 1 patogeenisillä bakteereilla suoritetun infektoinnin jälkeen.
Kaikkien koe-eläinten eloonjäämistä tai kuolemista tarkkailtiin yhden viikon ajan ja ED50-arvot laskettiin probit-menetelmällä. Tulokset on annettu seuraavassa taulukossa.
Patogeeninen Hiirtä kohti ED50 (mg/hiiri) bakteeri siirrostettu- __ jen elävien suun kautta ihon alle _solujen määrä__annettuna _____annettuna__ P seudomonas aeruginosa 1,2 x 10® 0,228 0,280 1101-76________________
Eschericha 6,9 x 10' 0,167 2,559 coli 1341-67
Proteus mirabilis _ 1432-75 8,0 X 10 0,236 4,331
Akuutti toksisuus (a) Koeyhdiste: 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon mononatrium-suola.
n 23 64377 (b) Koe-eläin: ICR-kannan koiras- ja naarashiiret, ikä 6 viikkoa.
(c) Tarkkailuajat:
Yksi viikko.
(d) Laskentamenetelmä:
Litschrield'in ja Wilcoxon'in menetelmä.
Eläin Sukupuoli LD^O (mg/kg) suun katitta ihon alle ___________annettuna_annettuna__
Hiiri koiras 11.000 8.050 naaras 11.000 8.270
Rotta koiras 11.000 8.000 3. 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)-trans-l-propenyylifosfonihapon monokaiiumsuola:
Pienin ehkäisevä konsentraatio (M.i.c.) ; M.I.C-testi suoritettiin käyttämällä tavanomaista sarjalaimennus -menetelmää (ymppi: 10^ solua/ml), ravintoagarilla, jota inkuboitiin 18 tuntia 37°C:ssa. M.I.C.-arvo ilmoitetaan 3-(N-formyyli-N-hydroksi-amino)-trans-l-propenyylifosfoihapon monokaliumsuolan sinä pienim-pänä konsentraationa (^g/ml), joka ehkäisee mikro-organismien kasvua. Tulokset ovat seuraavat: 24 64 377
Koeorganismi M.I.C. (yg/ml)
Staphylococcus aureus FDA209PJC-1 100
Bacillus subtilis ATCC6633 6,25
Sareina lutea PCI 1001 0,2
Escherichia coli 1341-18(R+) 25
Klebsiella pneumoniae NCTC 418 100
Proteus vulgaris IAM 1025 1,56
Proteus mirabilis 1432-75 0,39
Proteus morganii 1433-2 100
Proteus rettgeri 1434-3 6,25
Proteus inconstans 1436-21 25
Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 1,56
Salmonella enteritidis 1891 6,25
Salmonella typhi 0-901 0,78
Salmonella paratyphi A-1015 25
Salmonella typhimurium 1406 12,5
Shigella flexneri IaEW8 50
Shigella sonnei I EW33 25
Serratia marcescens 1421-4 100
Citrobacter freundii 1381-3 12,5
Enterobacter aerogenes 1402-10 50
Enterobacter cloacae 1401-4 12,5
Antibakteerinen vaikutus excherichia coli 50 bakteeria vastaan Koe-menetelmä: Näyte kyseistä bakteeria pantiin Erlenmeyer pulloon joka sisälsi ravinneainetta (100 ml) ja seosta inkuboitiin yön yli lämpötilassa 30°C. Yksi millilitra tätä yön yli seisonutta viljelmää pantiin agar-ravinneaineeseen (10 ml) ja seos kaadettiin Petri maljaan (halkaisija 80 mm) jolloin saatiin agarlevy. Koeyhdiste tietyn pitoista liuosta imeytettiin paperilevylle ja tämän jälkeen paperilevyt asetettiin agarlevyjen päälle ja kunkin koeyhdisteen pienin inhiboiva pitoisuus määrättiin tavanomaisella tavalla. Kokeissa saatiin seuraavat arvotj li 25 64377 iti
Η φ Μ IT
E * “ *· O ITi Γ-l cm σ e u
H
SE
tn k s o o o
Ζ I K Λ I SC _ I K
O 0=rPn-0 O=0<-O 0=0,-0
| a CM CM CM
0=0,-0 a w k
CM O O O
a CM CM CM
o Z as as
CM U U U
a CM CM CM
ns u te EC B3 > cm au asu au ns a: o-z o—z o-z
ns 83 U O O O
.* O-Z u u u
o CM CM I
u as a: en u u r » O, rH O k Ij u u as •H ·Η Ή ·Η e e e e OJ <U <U 0) < 4> 4) 4) 0)
r—I r—i H rH
>1 >1 >1 JC M J* 4*
rH rH rH «H
ns ns ns ns cm a k as s
OS
ns ns
r—I rH
•H H ·Η f—H Ή | ·Η
r—I *r4 rH *r, I—I >1 r-H
>1 C >i C >, >1 >i >,0) >, 4) >i CO >i
0 4) O 4) O Ai O
rH C tT CO1 C Vj :nS W
a ns o nsonsOr-H 44
JC r-l )C Η Ό rH C
r-tns rH ns r-4 >1 -n 4)
q £ ns ,c ns jg rH CP
iH
λ: .* u <u o o o o
g *H -rl -rl -rH
•r, 44 44 44 44 to ns ns ns ns tij ns ns w ns
T—I r-» rH rH rH
>1 O >1 r- >1 —> >1 —.
wen w σ> wm w cm ns —· ns — nS'-' nS'-'
III I
z z z z 4) 44 w
I -H
<D Ό rH CM en
O JG
a >1 26 64 377 (—!
HO
H VO O O VO
£ » ^ ^ \ O O O o
CT
e v
O
H K
S o I te
O o Pj - O CC X
(NOOK
tr i w i se o
O O=0j-O Or. p,—O I CC
CN CM CN 0=.Pj-0
CC CC CC CN
o o o en
CN I ASh. «N U
k se se r k «m cc u o-u UJJo cc O-Z CN ^— CN o
(C O CC O CC <N
> o cc o o o cc <0 O o-z o-z cc o CC O O I o-z a: 1 te O se rvN O cc 0
«H | ·Η ·Η »H
e -h e e e
a) en 0) CU CU
< <u a: <u <u <u H O i—(i—I i—| >1 H Sh >1 Sh
A Ό ϋ A A
pH pH pH i—( (0 XI (0 (0 <0 o tn -p-t CN CC ffi 4-» rH cc os e Sh <U Sh X!
H Ή »H
pH pH H
Il Sh Sh Ch ••H -H >< Sh >1
h en h o o O
rH >, A H C <0 C
PS Sh O Sh ro C ro
e Sh Sh A A A
CU rH O rH i—t pH
uh σ' h ro ro ro Ή
A
A
H
CU O O O
pp »rC -i-C Ή «rl rl 4-> 4J 4-> en en ro ro ro sh w ro ro ro Sh T—I r— l—I -— I—I pH Γ''
Sh vo Sh H Sh —- O 1 w cn en ro tn pH ui ro'— ro*— ro'— Or-.
1 I I Sh ro Z Z O K -
CU
4J
cn I -rl <U Ό VO VO 1" <30 o x: AS Sh
II
27 6 4 3 7 7
Antimikrobista seosta voidaan siten käyttää farmaseuttisena valmisteena, esimerkiksi kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä muodossa, joka sisältää aktiivista kohdeyhdistettä seoksena farmaseuttisen orgaanisen tai epäorgaanisen kantoaineen tai apuaineen kanssa, joka sopii ulkoiseen, enteraaliseen tai parenteraaliseen sovellutukseen. Aktiivinen ainesosa voi olla seostettu esimerkiksi tavanomaisten toksittomien, farmaseuttisesti hyväksyttävien kanto-aineiden kanssa, jotka on tarkoitettu tabletteihin, pelleteihin, kapseleihin, lääkepuikkoihin, liuoksiin, emulsioihin, suspensioihin ja mihin muuhun tahansa käyttöön sopivaan muotoon. Käyttökelpoisia kantoaineita ovat vesi, glukoosi, laktoosi, akaasikumi, gelatiini, mannitoli, tärkkelystahna, magnesiumtrisilikaatti, talkki, maissi-tärkkelys, keratiini, kolloidaalinen silika, perunatärkkelys, urea ja muut kantoaineet, jotka sopivat preparaattien valmistukseen kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä muodossa, ja lisäksi voidaan käyttää apuainetta, stabilointiaineita, sakeuttamia ja värjäys-aineita ja parfyymejä. Antimikrobiset seokset voivat sisältää myös säilytysaineita tai bakteriostaattisia aineita, joiden avulla pidetään haluttujen preparaattien aktiivinen ainesosa aktiivisuudellaan stabiilina. Antimikrobinen seos siältää aktiivista kohdeyhdistettä sellaisen määrän, että se riittää aiheuttamaan halutun terapeuttisen vaikutuksen bakteereiden infektoimaan prosessiin tai tilaan.
Kun tätä seosta annetaan ihmisille, se tapahtuu parhaiten laskimonsisäisenä, lihaksensisäisenä tai oraalisena antotapana. Vaikkakin tämän keksinnön mukaisen kohdeyhdisteen annostus tai terapeuttisesta tehokas märä vaihtelee ja riippuu kunkin hoidettavan yksittäisen potilaan iästä ja tilasta, päiväannoksena tautien hoidossa käytetään tavallisesti noin 2 - 100 mg aktiivista ainesosaa ihmisen tai eläimen painokiloa kohti. Keskimääräisenä yksittäisannoksena annetaan tavallisesti noin 50 mg, 100 mg ja 500 mg.
Lähtöyhdisteiden valmistus Tämän keksinnön mukaisen kohdeyhdisteen (I), sen estereiden ja suolojen valmistuksessa käytettävät lähtöyhdisteet voidaan valmistaa seu-raavilla menetelmillä: 28 6 4 3 7 7 1. Lähtöyhdisteen (IV) valmistus (1) OP-sidoksen muodostaminen (2) Halogenointi (I) (3) Dehydrohalogenointi (4) Halogenointi (II) 2. Lähtöyhdisteen (V) valmistus (1) O-aralkylointi (2) Asylointi 3. Lähtöyhdisteen (VII) valmistus (1) C-N-sidoksen muodostaminen
Kaikkia näitä menetelmiä havainnollistetaan seuraavassa.
1. Lähtöyhdisteen (V) valmistus (I) C-P-sidoksen muodostaminen Tämän menetelmän reaktio voidaan havainnollistaa seuraavalla kaaviolla:
OR3 O
I II
X^-A-X1 + p--OR3 -» X2-A-P - OR3 a * a i3 i3 OR3 OR3 a a (II) (III) (Va) jossa R3' R3f X^f X3 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yhdiste (Va) voidaan valmistaa tässä menetelmässä saattamalla yhdiste (II) reagoimaan yhdisteen (III) kanssa.
Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai ilman liuotinta. Liuotti-mesta ovat suositeltuja esimerkkejä metnaoli, etanoli, propanoli, bentseeni, tolueeni, heksaani, pyridiini, dimetyylisulfoksidi, NfN-dimetyyliformamidi, jne.
11: 29 64377
Reaktio suoritetaan tavallisesti ympäröivässä lämpötilassa tai kuumentaman a.
Reaktio voidaan parhaiten suorittaa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa.
Reaktion optimiolosuhteet voidaan valita mainituista reaktio-olosuhteista käytettyjen lähtöyhdisteiden, liuottimen ja/tai emäksen laadusta riippuen.
Reaktiotuote voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan.
(2) Halogenointi Tämän menetelmän reaktio voidaan havainnollistaa seuraavalla kaaviolla: 0 0 II Il H-A-P-OR- halogenointiaine > X^-A"-P-Or| i3 l3 0R| OR3 a ä (IX) (Vb) jossa r| tarkoittaa samaa kuin edellä, x| on halogeeni ja A" on alkenyl eeni .
Yhdiste (Vb) voidaan valmistaa tässä menetelmässä saattamalla yhdiste (IX) reagoimaan halogenointiaineen kanssa.
Lähtöyhdisteisiin (IX) kuuluu sekä uusia että tunnettuja yhdisteitä. Tunnetut yhdisteet, esimerkiksi etyyli 1-propenyylifosfonihappo, voidaan valmistaa julkaisussa Journal of General Chemistry of the USSR, Voi. 33, sivu 429 (1963) kuvatulla menetelmällä ja muut uudet yhdisteet voidaan myös valmistaa samanlaisella menetelmällä.
Tässä reaktiossa käytettävä halogenointiaine voi olla halogeeni (esimerkiksi kloori, bromi jne.), N-halogeeni-imidi (esimerkiksi 30 64377 N-bromisukkinimidi, N-kloorisukkinimidi, N-bromiftalimidi jne.), alkyylihypohaliitti (esimerkiksi t-butyylihypokloriitti, amyylihypo-kloriitti jne.), hypohalogeenihapoke tai sen suola esimerkiksi hypo-kloorihapoke, hypobromihapoke, natriumhypokloriitti jne.), sulfuryy-likloridi, trikloorimetaanisulfuryylikloridi ja vastaava.
Tämä halogenointi johtaa tavallisesti nk. allyyliasemaan ja se suoritetaan tavalliseen tapaan ja parhaiten vapaaradikaali-initiaattorei-den, kuten valon (esimerkiksi ultravioletti jne.), peroksidien (dibentsoyyliperoksidi, di-t-butyyliperoksidi jen.), atsoyhdisteen (esimerkiksi atsobisisobutyronitriili, jne.) ja vastaavan länsäol-lessa.
Tämän menetelmän reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten bentseenissä, sykloheksaanissa ja vastaavassa, ympäröivässä lämpötilassa - noin käytettävän liuottimen kiehumispisteessä.
Reaktiotuote (Vb) voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan.
(3) Dehydrohalogenointi Tämän menetelmän reaktio voidaan havainnollistaa seuraavalla kaaviolla: 0 0
Il II
X?-A"'-P-Or3 v x2-ä"-P-Or3 a a ' — - . '—7 d a
1 I
°R1 R! (X) (Vb) jossa x|, r| ja A" tarkoittavat samaa kuin edellä ja A"' on halogeeni-alkyleeni.
Halogeenialkyleeni A"' tarkoittaa alkyleeniryhmää, jossa on halogeeni (esimerkiksi kloori, bromi, jodi, jne.).
Il
Yhdiste (Vb) voidaan valmistaa tässä menetelmässä nk. 1,2-dehydro- halogenoimalla yhdiste (X).
31 64 377 Lähtöyhdisteisiin (X) kuuluu uusia ja tunnettuja yhdisteitä. Tunnetut yhdisteet, esimerkiksi dietyyli 2,3-dibromipropyylifosfonaatti, voidaan valmistaa julkaisussa Zhurnal Obschchei Khimii, Voi. 22, sivu 1052 (1952) kuvatulla menetelmällä, ja muut uudet yhdisteet voidaan myös valmistaa samanlaisella menetelmällä.
Tämä reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan ja parhaiten epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa.
Tämä dehydrohalogenointi suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa, isopro-pyylialkoholissa, tert-butyylialkoholissa, asetonissa, kloroformissa, dikloorimetaanissa, eetterissä ja vastaavassa, ja parhaiten iäähdyt-tämällä-kuumentamalla.
Reaktiotuote (Vb) voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan.
(4) Halogenointi (II) Tämän menetelmän reaktio voidaan havainnollistaa seuraavalla kaaviolla:
0 0 O
/ \ Il li CH2-CH-A""-P-OR3 Halogenointiaine x|-CH2CH-A""-P-OR3
I, I I
OR3 OH OR3 a (XI) (XII) jossa X^, R3 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja A"" on ai kieleeni .
Yhdiste (XII) voidaan valmistaa tässä menetelmässä saattamalla yhdiste (XI) reagoimaan halogenointlaineen kanssa.
32 64377 Lähtöyhdisteisiin (XI) kuuluu sekä uusia että tunnettuja yhdisteitä. Tunnetut yhdisteet, esimerkiksi dietyyli 2,3-epoksipropyylifosfonaat-ti, voidaan valmistaa julkaisussa Journal of The American Chemical Society, Voi, 77, sivu 6225 (1955) kuvatulla menetelmällä, ja muut uudet yhdisteet voidaan myös valmistaa samanlaisella menetelmällä, kuten jäljempänä erityisesti kuvataan.
Tässä reaktiossa käytettävä halogenointiaine voi olla vetyhalogenidi, halogeenisilyyliyhdiste, kuten trialkyylihalogeenisilaani, dialkyyli-dihalogeenisilaani, alkyylitrihalogeenisilaani, dialkyyliaryylihalo-geenisilaani, triaryylihalogeenisilaani, dialkyyliaralkyylihalogeenisilaani, dialkoksidihalogeenisilaani, trialkoksihalogeenisilaani ja vastavaat.
Tämän menetelmän reaktio suoritetaan parhaiten, kun mukana on tai ei ole liuottimia, kuten dikloorimetaania, kloroformia, hiilitetraklori-dia, bentseeniä, tolueenia ja vastaavaa, lämpötiloissa, jotka ovat jäissä jäähdyttämisen ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä.
Reaktiotuote (XII) voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan.
Lisäksi, kun reaktiotuote (XII) käytetään jatkoreaktion lähtöaineena, yhdisteen (XII) hydroksiryhmä voidaan suojata helposti poistettavalla ryhmällä, kuten tetrahydropyranyylillä, tavalliseen tapaan, kuten jäljempänä erityisesti kuvataan.
2. Lähtöyhdisten (IV) valmistus (1) O-aralkylointi Tämän menetelmän reaktio voidaan havainnollistaa seuraavalla kaaviolla: OH 0r2 I |
R^-NH Aralkylointiaine^ R-j|-NH
(IV) (IVa)
II
33 64377 jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on aralkyli.
Yhdiste (IVa) voidaan valmistaa tässä menetelmässä saattamalla yhdiste (IVb) reagoimaan aralkylointiaineen kanssa.
Aralkylointiaineista ovat suositeltuja esimerkkejä aralkyylihalogeni-di, kuten bentsyylikloridi, bentsyylibromidi, p-metoksibentsyylibromi-di, fenetyylijodidi, bentshydryylikloridi, trityylikloridi, jne.; aralkyylisulfonaatti, kuten aralkyylialkaanisulfonaatti (esimerkiksi bentsyylimetaanisulfonaatti, fenetyylietaanisulfonatti, jne.) tai aralkyyliareenisulfonaatti (esimerkiksi bentsyyli p-tolueenisulfo-naatti, p-metoksibentsyyli p-bromibentseenisulfonaatti, bentshydryyli p-tolueenisulfonaatti jne.); ja diaralkyylisulfaatti (esimerkiksi dibentsyylisulfaatti, jne.) ja vastaavat.
Tämän menetelmän reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, joita ovat esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, asetoni, dioksaani, tetrahydrofuraani, N,N-dimetyyliformamidi, eetteri, bent-seeni, tolueeni, n-heksaani ja vastaavat, ja tavallisesti suurin piirtein ympäröivässä lämpötilassa tai jäähdyttämällä.
Reaktio voidaan suorittaa myös orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa.
Reaktiotuote (IVa) voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan.
(2) Asylointi Tämän menetelmän reaktio voidaan havainnollistaa seuraavalla kaaviolla: or|
, I
r|onh2 Asylointiaine ^ 1¾ -NH
(IV) (IVd) 34 6 4 3 7 7 jossa R^j on vety tai aralkyyli, R2 on asyyli tai aralkyyli ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yhdiste (IVd) voidaan valmistaa tässä reaktiossa saattamalla yhdiste (IVc) reagoimaan asylointiaineen kanssa.
Tässä reaktiossa käytetyt asylointiaineet ovat samoja kuin mitä on esitetty kohdeyhdisteen (I) N-asylointivalmistusmenetelmän yhteydessä.
Myös reaktion olosuhteet (esimerkiksi reaktion lämpötila, liuotin, emäs, kondensointialue jne.) ja reaktiotuotteen (IVd) puhdistus- ja eristysmenetelmät ovat samoja kuin aikaisemmin on esitetty kohdeyhdisteen (I) N-asylointimenetelmän yhteydessä.
Asylointimenetelmässä on huomattava, että siinä voi muodostua N-mono-asyyli-, N,O-diasyylijohdannainen tai niiden seos riippuen tässä reaktiossa käytetystä asylointiaineen määrästä.
Jos yhdiste (IVc) , jossa R^j on vety, asyloidaan käyttämällä asylointi- ainetta 1 mooliekvivalentti, niin saadaan pääasiassa sen N-monoasyyli-johdannaista, ja kun asylointiainetta käytetään noin 2 moolia, saadaan pääasiassa sen N,O-diasyylijohdannaista.
Jos tässä reaktiossa muodostuu N-monoasyyli- ja N,O-diasyylijohdannaisten seos, kumpikin asyyl j. johdannainen voidaan puhdistaa ja yhdistää reaktioseoksessa tavalliseen tapaan.
4. Lähtöyhdisteen (VI) valmistus Tämän menetelmän reaktio voidaan havainnollistaa seuraavalla kaaviolla: 0 0 0 r4=n-oh + x2-a-p-or3 % R4=N—A-P-0R3 1 a -> i a 0R~| 0Ra a a (XI) (Va) (VI)
II
35 64377 jossa r|, R4, X2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yhdiste (VI) voidaan valmistaa tässä menetelmässä saattamalla yhdiste (XI) reagoimaan yhdisteen (Va) kanssa.
Toinen lähtöyhdisteistä (XI) voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla vastaava karbonyyliyhdiste reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa tavalliseen tapaan.
Tämän menetelmän reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa joita ovat esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli, bentseeni, tolueeni, pyridiini, dimetyylisulfonksidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja vastaavat, ympäröivässä lämpötilassa tai hieman lämmittämällä.
Tämän menetelmän reaktio voidaan parhaiten suorittaa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa.
Reaktiotuote voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan.
Seuraavassa on annettu yksityiskohtaisempia esimerkkejä yhdisteen (V) valmistustavoista: (i) C-P-sidoksen muodostaminen: (1) Natriumhydridin dispersio (50 % mineraaliöljyssä, 5,76 g) pestiin kaksi kertaa kuivalla petrolieetterillä (200 ml) ja suspendcitiin kuivaan bentseeniin (400 ml). Tähän suspensioon lisättiin tipottain dibu-tyylifosfonaattia (19,4 g) 35 minuutin aikana samalla refluksoiden ja seos refluksoitiin vielä 2,5 tuntia. Seokseen lisättiin l-bromi-3-klooripropaania (23,63 g) ja kuumentamista jatkettiin vielä 7 tuntia refluksoiden ja samalla sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen saatu seos pestiin kaksi kertaa vedellä (200 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin dibutyyli 3-klooripropyy-1ifosfonaattia (21,15 g) öljymäisenä aineena.
Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo): V max = 1270 (olake), 1240 cm-1 36 6 4 3 7 7 NMR-absorptiospektri (puhdas):
Sisäinen stadardi: TMS 6 (ppm) 0r91 (6H, t, J=7Hz) 1,22 - 2,2 (2H, t, J=6Hz) 3,65 (2H, t, J=6Hz) 3,96 (4H, kvartetti, J=7Hz) (2) 1,3-dibromipropaanin (305 g) ja trietyylifosfonaatin (47,5 g) seosta sekoitettiin 30 minuuttia 150°C:ssa. Saatu seos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin dietyyli 3-bromipropyylifosfonaattia (77,7 g) öljymäisenä aineena.
Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo): ^ max = 1270» 1240, 1060, 1030, 970 cm"1 NMR-absorptiospektri (puhdas)
Sisäinen standardi: TMS S (ppm) 1,33 (6H, t, J=7Hz) 4,08 (4H, kvintetti, J=7Hz) (3) 65 %:nen natriumhydridin dispersion mineraaliöljyssä (16,3 g) pestiin kaksi kertaa kuivalla petrolieetterillä (150 ml) ja sus-pendoitiin tetrahydrofuraaniin (400 ml). Suspensioon lisättiin -8 - -10°C:ssa dietyylifosfonaattia (55,2 g), minkä jälkeen seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Seokseen lisättiin l-bromi-3-klooripropaania (126,0 g), minkä jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Saadun seoksen kanssa sekoitettiin etanolia (50 ml), jolloin saatiin sakka. Sakka erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos väkevöitiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös tislattiin 35 - 40°C:ssa alipaineessa (12 mmHg) l-bromi-3-klooripropaanin alipaineessa (4 mmHg), jolloin saatiin öljymäistä dietyyli 3-klooripropyylifosfonaattia (52,9 g).
IR (kalvo) V max: 1270 (olake) , 1240, 1160 cm-^-NMR 6 (pprn) CDC13:ssa; 1,36 (6H, 6, J=7Hz), 1,6 - 2,5 (4H, m), 3,65 (2H, t, J=6Hz), 4,16 (4H, kvintetti, J=7Hz).
37 64377 (4) 1,5-dibromipentaanin (500 g) ja trietyylifosfiitin (72r0 g) seosta sekoitettiin 40 minuuttia 160°C:ssa ja sen jälkeen ylimääräinen 1,5-dibromipentaani tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin öljy-mäistä dietyyli 5-bromipentyylifosfonaattia (129,6 g).
NMR J (ppm) CDCL3:ssa: 1,32 (6H, t, J=7Hz) 1,42 - 2,05 (8H, m) 3,39 (2H, t, J=7Hz) 4,05 (4H, m) (5) l-bromi-3-kloori-3-metyylipropaanin (95 g) ja trietyylifosfiitin (61,4 g) seosta kuumennettiin 5,5 tuntia refluksoiden ja samalla sekoittaen, minkä jälkeen ylimääräinen l-bromi-3-kloori-2-metyyli-propaani tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä dietyyli 3-kloori-2-metyylipropyylifosfonaattia (48,3 g).
NMR <£ (ppm) CDCl3.*ssa: 1,18 (3H, d, J=6Hz) 1,31 (6H, t, J=6Hz) 1,48 - 2,51 (3H, m) 3,58 (2H, d, J=5Hz) 4,12 (4H, m) (ii) Halogenointi: (1)-1 Di-tert.-butyyli cis-l-propenyylifosfonaattia (15,0 g) lisättiin kalium tert,-butoksidin liuokseen tert,-butyylialkoholissa (K: 250 mg, tert.-C^HgOH: 150 ml) ja sen jälkeen seosta sekoitettiin 6 tuntia 55 - 60°C:ssa. Saatu seos väkevöitiin alipaineessa ja jäännöstä ravisteltiin etyyliasetaatin (400 ml) ja jääveden (100 ml) seoksen kanssa. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäinen jäännös (13,34 g), joka tislattiin alipaineessa öljymäiseksi di-tert.-butyyli trans-l-propenyylifosfonaatiks i (12 g) , kp. 78 - 80°C/2mmHg.
IR (nestekalvo) V max: 1630, 1260, 1170 cm”1 64377 NMR b (ppm) CDCl3:ssa: 1,45 (18H, s), 1,80 (3H, m) 5,67 (1H, m), 6,80 (1H, m) (1) -2 Di-tert.-butyyli trans-1-propenyylifosfonaatin (12,0 g) liuokseen hiilitetrakloridissä (120 ml) lisättiin emäksistä alumiinioksidia (24,0 g), N-bromisukkinimidiä (10,95 g) ja sen jälkeen dibentsyyli-peroksidia (1,4 g). Seosta kuumennettiin refluksoiden 1 tunti ja sen jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Saatu seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä di-tert.butyyli 3-bromi-trans-l-propenyylifosfo-naattia (17,2 g) .
IR (nestekalvo) V max: 1630, 1260, 1170 cm"1 NMR b (ppm) CDCI3:ssa: 1,51 (18H, s), 4,01 (2H, d, J=7Hz) 5,95 (1H, m) 6,77 (1H, m) (2) Dietyyli trans-l-propenyylifosfonaatin (32,04 g) liuokseen hiilitetraklor idissä (320 ml) lisättiin N-bromisukkinimidiä (41,65 g) ja dibentsoyyliperoksidia (2,8 g). Reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 1,5 tuntia ja sen jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Liukenemattomat ainekset poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäinen jäännös (63,09 g), joka pylväskromatografoiti in silikageelillä ja eluoitiin kloroformilla. Eluaatit haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä dietyyli 3-bromi-trans-l-propenyylifosfonaattia (27,04 g).
IR (nestekalvo) ^ max: 1630, 1240, 1160 cm-1 NMR b (ppm) CDC13:ssa: 1,32 (6H, t, J=7Hz) 3,9 - 4,3 (6H, m) 5,93 (1H, m), 6,81 (1H, m) 39 64377 (3) Dimetyyli cis-l-propenyylifosfonaatin (6,10 g) liuokseen hiili-tetrakloridissä (60 ml) lisättiin N-bromisukkinimidiä (7,97 g). Reak-tioseosta kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin ympäröivään lämpötilaan, jolloin muodostui sakkaa, joka erotettiin suodattamalla. Suodokset väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi, joka pylväskromatografoitiin silikageelillä ja eluoi-tiin kloroformilla ja etyyliasetaatin seoksella (8:2), jolloin saatiin dimetyyli 3-bromi trans-l-propenyylifosfonihappoa (4,94 g).
IR (nestekalvo) V max: 1630, 1250, 1190 cm-1 NMR J> (ppm) CDCI3: ssa: 3,71 (6H, d, J=10Hz) 4.00 (2H, m) 5,88 (1H, m), 6,82 (1H, m) (iii) Dehydrohalogenointi: (1)-1 Dietyyliallyylifosfonaatin (5,34 g) liuokseen hiilitetraklori-dissa (107 ml) lisättiin tipottain bromin (5,04 g) liuosta hiilitetra-kloridissa (10 ml) jäissä jäähdyttäen 15 minuutin aikana. Reaktioseos-ta sekoitettiin 2 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Saatu seos pestiin kaksi kerta 5 %:lla tiosulfaatin vesiliuoksella (100 ml) ja sen jälkeen vedellä (100 ml), minkä jälkeen se kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa öljymäiseksi dietyyli 2,3~ dibromipropyylifosfonaatiksi (9,74 g).
IR Nestekalvo) V max: 1250 (leveä), 1160 cm-1 NMR S (ppm) CDCI3:ssa: 1,32 (6H, t, J=7Hz) 2.00 - 3,12 (2H, m) 3,50 - 4,63 (7H, m) (1)—2 Dietyyli 2,3-dibromipropyylifosfonaatin (3,34 g) liuokseen tert.-butanolissa (10 ml) lisättiin ympäröivässä lämpötilassa 15 minuutin aikana tipottain liuos, joka sisälsi kalium tert.-butoksidia (K: 430 mg, tert.-C^HgOH: 14 ml). Reaktioseosta sekoitettiin samassa 40 6 4 3 7 7 lämpötilassa 30 minuuttia. Saatu seos väkevöitiin sen jälkeen alipaineessa ja sen jälkeen jäännöstä ravisteltiin etyyliasetaatin (50 ml) ja veden (30 ml) seoksen kanssa. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä (30 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä isomeeristen dietyyli 3-bromi-propenyylifosfonaattien seosta (2,13 g). Osa (1,86 g) fraktioitiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (kehitysliuotin: kloroformi) kahdeksi jakeeksi (so. jae A ja jae B). Jae A haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä dietyyli 3-bromi-cis-l-propenyylifosfonaattia (10 mg). Jae B haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin dietyyli 3-bromi-2-propenyyli-fosfonaatin ja dietyyli 3-bromi-trans-l-propenyylifosfonaatin öljy-mäistä seosta (1,65 g) (moolisuhde: noin 1:1).
Näiden isomeeristen tuotteiden rakenteet määritettiin NMR-spektrien avulla seuraavasti: NMR S (ppm) CDCl^ssa (a) dietyyli 3-bromi-cis-l-propenyylifosfonaatti: 1,34 (6H, t, J=7Hz) 3.9 - 4,35 (4H, m) 4,47 (2H, m) 5,69 (1H, m) 6,65 (1H, m) (b) dietyyli 3-bromi-2-propenyylifosfonaatti: 1.32 (6H, t, J=7Hz) 2.80 (2H, d, d, J=23 ja 7Hz) 3.9 - 4,25 (4H, m) 6,1 - 6,5 (2H, m) (c) dietyyli 3-bromi-trans-l-propenyylifosfonaatti: 1.32 (6H, t, J=7Hz) 3.9 - 4,25 (6H, m) 5,95 (1H, m) 6.80 (1H, m) 4i 64377 ( (iv) Halogenointi (II) (1)-(a) 47 %:sta vesipitoista bromivetyhappoa (82,8 g) lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 5 minuutin aikana tipottain dietyyli 2,3-epoksipropyylifosfonaattiin (77,6 g). Sekoittamista jatkettiin jäissä jäähdyttäen 1 tunti ja sen jälkeen 3 tuntia ympöivässä lämpötilassa ja reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla (500 ml). Etyyli-asetaattikerros erotettiin, pestiin kolme kertaa natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella (200 ml ja 100 ml x 2) ja kaksi kertaa natriumkloridin kyllästetyllä vesiliouksella (100 ml x 2), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljy-mäistä dietyyli 3-bromi-2-hydroksipropyylifosfonaattia (94,7 g).
IR (nestekalvo) Y max: 3350, 123, 1160 cm"1 NMR & (ppm) CDCI3:ssa: 1,33 (6H, t, J=7Hz) 1,90 - 2,33 (2H, m) 3,49 (2H, d, d, J=1 ja 4Hz) 3,88 - 4,48 (5H, m) (l)-(b) Dietyyli 3-bromi-2-hydroksipropyylifosfonaatin (82,5 g) ja p-tolueenisulfonihapon (1,03 g) seokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen tipottain 3,4-dihydro-2H-pyraania (250 g). Reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia ja ympäröivässä lämpötilassa 1,5 tuntia, minkä jälkeen dihydropyraani poistettiin haihduttamalla alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin etyyliasetaattiin (500 ml). Etyyliasetaattiliuos pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella (100 ml) ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä dietyyli 3-bromi-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yylioksi)propyylifosfonaat-tia (138 g).
IR (nestekalvo) V max: 1240, 1190 cm"1 42 64377 NMR b (pprn) CDC13:ssa: 1,42 (6H, t, J=7Hz) lr75 (6H, m) 2,00 - 2,56 (2H, m) 3,45 - 4,40 (9H, m) 4,86 (1H, m) (2) Trimetyylibromidilaania (3,06 g) lisättiin tipottain ja samalla jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen dietyyli 2,3-epoksipropyylifosfo-naatin (0,97 g) liuokseen dikloorimetaanissa (2 ml). Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen ja 1,5 tuntia ympäröivässä lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi, joka liuotettiin veteen (8 ml) ja pestiin kolme kertaa kloroformilla (5 ml x 3). Vesikerros erotettiin, säädettiin väkevällä vesipitoisella ammoniakilla pH-arvoon 5 ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, johon lisättiin etanolia (20 ml). Liukenemattomat ainekset poistettiin suodattamalla. Suodoksen annettiin seistä 3 tuntia ympäröivässä lämpötilassa kiteiden saostamiseksi. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin kiteistä 3-bromi-2-hydroksi-propyylifosfonihapon monoammoniumsuolaa (560 mg).
Sp. 119 - 124°C (hajoaa).
Seuraavassa havainnollistetaan yksityiskohtaisemmin lähtöyhdisteen (V) eräitä valmistustapoja.
(i) O-aralkylointi (1) Isobutyyli N-hydroksikarbamaatin (40 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (400 ml) lisättiin tipottain noin 25°C:ssa ja samalla sekoittaen natriumetoksidin liuokseen absoluuttisessa etanolissa (Na: 6,9 g, absoluuttinen ^ΗςΟΗ: 500 ml). Seokseen lisättiin tipottain 30 minuutin aikana ja samalla sekoittaen alle 30°C:ssa p-metoksibentsvylibro-midia (60 g). Sekoittamista jatkettiin ympäröivässä lämpötilassa vielä 14 tuntia, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Öljy--mäiseen jäännökseen lisättiin vettä (500 ml), uutettiin etyylieette-rillä (500 ml), pestiin 0,1N natriumhydroksidilla, vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljyä (62 g). Öljy (62 g) pylväskromatografoitiin käyttämällä n 43 64377 silikageeliä ja eluointiainetta (seos, jossa 100 osaa kloroformia ja 1 osa metanolia tilavuudesta laskettuna). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin isobutyyli N-(p-metoksi-bentsyylioksi)karbamaattia (20,0 g) öljymäi-senä aineena.
Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo): v max = 3290, 1725 cm-1 NMR-absorptiospektri (CDClj):
Sisäinen standardi: TMS
& (ppm) 0,89 (6H, d, J=7Hz) 1,92 (1H, m), 3,71 (3H, s) 3,88 (2H, d, J=7Hz) 4,74 (2H, s) 6,70 - 7,40 (4H, m) 7,86 (1H, s) (ii) Asylointi (1) Tosyylikloridin (156,7 g) liuos pyridiinissä (240 ml) lisättiin tipottain 2,5 tunnin aikana p-metoksibentsyylioksiamiinin (102,3 g) liuokseen pyridiinissä (210 ml) samalla jäähdyttäen 0 - 5°C:ssa ja seosta sekoitettiin yön yli ympäröivässä lämpötilassa. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (1 litra). Liukenemattomat ainekset erotettiin suodattamalla ia suodos pestiin kolme kertaa 2N suolahapolla, kaksi kertaa vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin kiteistä tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin N-(p-metoksi-bentsyylioksi) -p-tolueenisulfonamidia (162,2 g) kiteinä.
Sp. 109 - 111°C.
(2) Hydroksyyliamiini-hydrokloridia (312,8 g) liuotettiin jäissä jäähdyttäen ja samalla sekoittaen natriumhydroksidin (558,0 g) liuokseen vedessä (3,6 litraa). Liuokseen lisättiin 1,5 tunnin aikana samalla jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen tipottain etyylikloorifor-maattia (1025,4 g). Sekoittamista jatkettiin vielä 15 minuuttia, minkä 44 64377 jälkeen reaktioseos uutettiin kaksi kertaa metyyli-isobutyyliketonilla (3 litraa ja 1,5 litraa). Uute pestiin vedellä (1,5 litraa) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, joka poistettiin suodattamalla ja pestiin metyyli-isobutyyliketonilla (0,9 litraa). Pesuliuokset yhdistettiin edellä saadun suodoksen kanssa. Kiteiden saostamiseksi seokseen lisättiin tipottain 40 minuutin aikana kaliumhydroksidin (265,5 g) liuos etanolissa (1,13 litraa) jäissä jäähdyttäen (0 - 5°C) ja samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin puoli tuntia samassa lämpötilassa, jolloin saatiin etyyli N-etoksikarbonyylioksikarbamaatin kiteistä monokaliumsuolaa (758,0 g). Sp. 169,5 - 170°C (hajoaa).
Seuraavassa havainnollistetaan yksityiskohtaisemmin lähtöyhdisteen (VI) eräitä valmistustapoja.
(1) Butyyrialdehydioksiimia (4,52 g) lisättiin natriumetoksidin etanoin luokseen (valmistettu käyttämällä 1,17 g natriumia ja 100 ml absoluuttista etanolia) 5 - 10°C:ssa. Seokseen lisättiin dietyyli 3-bromi-propyylifosfonaattia (12,69 g). Reaktioseosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 22 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotettiin veteen ja pestiin etyyliasetaatilla (20 ml). Vesikerros erotettiin, kyllästettiin natriumkloridillä ja uutettiin viisi kertaa kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä dietyyli 3-butyylideeniaminopropyylifosfonaatti-N-oksidia (7,1 g).
NMR 4 (ppm) CDC13:ssa: 0,98 (3H, t, J=7Hz), 1,32 (6H, t, J=7Hz), 1,1 - 2,6 (8H, m), 3.8 - 4,3 (6H, m), 6.8 (1H, t, J=7Hz) (2) Oktanaalioksiimia (20,67 g) liuotettiin natriummetoksidin metano-liliuokseen (valmistettu käyttämällä 2,3 g natriumia ja 100 ml absoluuttista metanolia) 5-10°C:ssa. Liuokseen lisättiin tipottain dietyyli 3-bromipropyylifosfonaattia (25,9 g), minkä jälkeen reaktio-seosta sekoitettiin 2 tuntia ympäröivässä lämpötilassa ja tämän jäi- 45 64377 keen seosta kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia samalla sekoittaen. Saatu seos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja jäännös liuotettiin veteen. Vesiliuos kyllästettiin natriumkloridillä ja uutettiin kloro-fomrilla. Kloroformiuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä dietvyli 3-oktylideeniaminopropyylifosfonaatti-N-oksidia (38,9 g).
NMR: & (ppm) CDCl3:ssa: 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,32 (6H, t, J=7Hz), 1,2 - 2,6 (16H, m), 3,8 - 4,3 (6H, m), 6,80 (1H, t, J=7Hz)
Seuraavat esimerkit havainnollistavat kaavan I mukaisen yhdisteen valmistusta.
Esimerkki C-N-sidoksen muodostamisesta (1) Hydroksyyliamiinihydrokloridia (13,9 g) liuotettiin kuumaan meta-noliin (70 ml). Tähän liuokseen lisättiin typpikaasun alla 15 minuutin aikana natriummetoksidin liuos absoluuttisessa metanolissa IN s 4,6 g, absoluuttinen CH^OH: 70 ml3, minkä jälkeen seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 30 minuuttia. Syntyvä natriumkloridi erotettiin suodattamalla ja pestiin etanolilla (10 ml). Suodoksen ja pesu!isosten yhdistettyyn liuokseen lisättiin sekoittaen ja typpikaasun alla 3-bromipropyylifosfonihappoa (4,06 g) ja saatu seos väkevöitiir. tämän jälkeen alipaineessa ympäröivässä lämpötilassa 3 tunnin kuluessa "äännökseksi (10,4 g), joka liuotettiin veteen (5 ml). Liuos johdettiin ioninvaihtohartsia, Amberlite IRA400 (200 ml) (kauppanimi, valmistaja: Rohm & Haas Co.) sisältävän pylvään läpi. Pylväs pestiin vedellä (1 litra), minkä jälkeen kkohdeyhdiste eluoitiin IN suolahapolla (500 ml). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen ja väke-vöitiin alipaineessa jäännökseksi (4,01 g), joka johdettiin pylvään läpi, joka sisälsi kationinvaihtohartsia, Amberlite IR120B (150 ml) kauppanimi, valmistaja: Rohm & Haas Co.). Pylväs pestiin vedellä (1 litra), minkä jälkeen kohdeyhdiste eluoitiin IN suolahapolla (500 ml). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen ia väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi (2,48 g), joka liuotettiin 46 64377 veteen (5 ml). Vesiliuos säädettiin pH-arvoon 4 natriumbikarbonaatilla, minkä jälkeen seoksen annettiin seistä yön yli, jolloin saatiin kiteistä 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (1,47 g).
Sp.: 151-154°C (hajoaa).
(2) Hydroksyyliamiinihydrokloridin (55,6 g) liuokseen vedessä (100 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen natriumhydroksidin (32,0 g) liuos vedessä (75 ml) ja sen jälkeen metanolia (75 ml). Tähän liuokseen lisättiin tipottain dietyyli 3-bromipropyylifosfonaattia (25,5 g), minkä jälkeen seosta lämmitettiin 40 - 45°C:ssa 3 tuntia samalla' sekoittaen. Metano-li tislattiin pois alipaineessa. Saatu vesiliuos säädettiin pH-arvoon 8 natriumbikarbonaatilla, pestiin kolme kertaa bentseenillä, jotka hylättiin (kerran käyttämällä 150 ml ja kaksi kertaa käyttämällä 100 ml), ja sen jälkeen uutettiin kolme kertaa 150 mltlla kloroformia. Kloroformiauutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä dietyyli 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonaattia (13,05 g).
IR (nestekalvo)
Vmaxi 3350 (leveä), 1240, 1170 cm"1 NMR S (ppm) CDCl3:ssa: 1,33 (6H, t, J=7Hz) 1,5 - 2,2 (4H, m) 2,90 (2H, t, J=7Hz) 4,13 (4H, kvintetti, J=7Hz) 5,94 (2H, leveä s)
Esimerkki hydorksiaminofunktion muodostamisesta (1) Dietyyli 3-(N-butylideeniamino)propyylifosfonaatti-N-oksidin (6,5 g), etikkahapon (20 ml) ja väkevän suolahapon (20 ml) seosta refluksoitiin 5 tuntia sekoittaen. Saatu liuos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin veteen ja pestiin etyyliasetaatilla. Aktiivihiilikäsittelyn jälkeen vesikerros väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös liuotettiin pieneen tilavuuteen etanolia ja liukenemattomat ainekset poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin veteen (8 ml).
li 64377 4 7
Liuos säädettiin natriumbikarbonaatilla pH-arvoon 4,0 ja väkevöitiin alipaineessa öljyksi 84,5 g), joka liuotettiin veteen (8 ml). Liuoksen annettiin seistä yön yli 5°C:ssa. Saadut kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä 50 %:sta vesipitoista etanolia, jolloin saatiin kiteistä 2-(N-hydroksiamino)propyylifosfoni-happoa (0,48 g). Sp. 161 - 168°C (hajoaa).
(2) Dietyyli 3-(N-oktylideeniamino)propyylifosfonaatti-N-oksidin (16,7 g), etikkahapon (45 ml) ja väkevän suolahapon (45 ml) seosta refluksoitiin 6,5 tuntia sekoittaen. Saatu seos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin pieneen määrän vettä. Vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin pieneen määrään etanolia. Liukenemattomat ainekset poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä liuotettiin pieneen määrään vettä. Tämä liuos johdettiin anioninvaihtohartsilla Amberilie IR 400 (OH-tyyppi) (kauppanimi, valmistaja: Rohm & Haas Co.) täytetyn pylvään läpi. Kohdeyhdiste eluoitiin IN suolahapolla. Eluaatti väkevöitiin alipaineessa öljyksi (4,5 g), joka johdettiin kationinvaihtohartsilla Amberlite IR 120B (H-tyyppi) (tavaranimi, valmistaja: Rohm & Haas Co.) täytetyn pylvään läpi ja sen jälkeen kohdeyhdiste eluoitiin IN suolahapolla. Eluaatti väkevöitiin alipaineessa öljyksi (3,0 g), joka liuotetiin veteen (4 ml). Vesiliuoksen pH säädettiin natriumbikarbonaatilla arvoon 4,0 ja liuoksen annettiin seistä yön yli 5°C:ssa, jolloin saatiin kiteitä, jotka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin kiteiseksi 3-(N-hydorksiamino)-propyylifosfonihapoksi (1,0 g; . Kiteet kiteytettiin uudelleen vedestä (4 ml), jolloin saatiin puhdasta 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (0,42 g). Sp. 159 - 162°C (hajoaa).
Esimerkki hydrolyysistä (I) (1) Dimetyyli 2-(N-etoksikarbonyyli-N-etoksikarbonyylioksiamino)-trans-l-propenyylifosfonaatin (3,70 g) ja trimetyylibromisilaanin (8,71 g) seosta sekoitettiin 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen ja 30 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, johon lisättiin vettä (25 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa, minkä jälkeen 48 64377 se pestiin kolme kertaa kloroformilla (10 ml) ja tämän jälkeen väke-vöitiin alipaineessa öljymäiseksi 3-(N-etoksikarbonyyli-N-etoksikar-bonyylioksiamino)-trans-l-propenyylifosfonihapoksi (2,80 g). Yhdistetty kloroformikerros uutettiin vedellä (20 ml). Vesikerros pestiin kaksi kertaa kloroformilla (5 ml) ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin samaa kohdeyhdistettä (0,43 g).
IR (nestekalvo) V max: 1780, 1710 (leveä), 1640, 1220 (leveä) cm“^ NMR (ppm) D20:ssa: 1,2 - 1,4 (6H, m) 4,04 - 4,46 (6H, m) 6.03 (1H, m) 6.55 (1H, m) (2) Trimetyylibromisilaania (21,18 g) lisättiin jäissä jäähdyttäen dietyyli 2-(N-etoksikarbonyyli-N-etoksikarbonyylioksiamino)-trans-1-propenyylifosfonaattiin (12,2 g). Seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 3 tuntia ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin veteen (30 ml). Liuosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen pestiin kolme kertaa kloroformilla (10 ml). Vesikerros erotettiin ja väkevöitiin aiipaineessa öljymäiseksi 3-(N-etoksikarbonyyli-N-etoksikarbonyyli-oksiamino)-trans-l-propenyylifosfonaatiksi (5,90 g). Samaa yhdistettä (3,58 g) saatiin yhdistetystä kloroformikerroksesta uuttamalla se vedellä, pesemällä vesiuute kloroformilla ja väkevöimällä alipainessa.
IR (nestekalvo) V max: 1780» 1710 (leveä), 1640, 1220 (leveä) cm-1 NMR S (ppm) D20:ssa: 1,2 - 1,4 (6H, m) 4.04 - 4,46 (6H, m) 6,03 (1H, m) 6.55 (1H, m) (3) Dietyyli 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonaatin (12,9 g), etikka-hapon (65 ml) ja IN suolahapon 8130 ml) seosta kuumennettiin refluk-soiden 8 tuntia samalla sekoittaen ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa etikkahapon poistamiseksi. Kosentraatista poistettiin väri käsittelemällä aktiivihiilellä ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, li 49 6 4 3 7 7 jolloin saatiin öljymäistä jäännöstä (9,5 g), joka liuotettiin veteen (30 ml) ja säädettiin natriumbikarbonaatilla (noin 4,2 g) pH-arvoon 4, jolloin saatiin kiteistä 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (4,80 g), sp. 160 - 163,5°C (hajoaa). Saman kohdeyhdisteen kiteitä (0,91 g) saatiin myös emäliuoksesta antamalla sen seistä yön yli ympäröivässä lämpötilassa (sp. 159 - 163°C (hajoaa). Näiden kiteiden IR-ja NMR-spektrit vastasivat autenttisen näytteen spektrejä (sp. 160 -166°C (hajoaa) .
(4) Dietyyli 3-(N-etoksikarbonyyli-N-etoksikarbonyylioksiamino)-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yylioksi)propyylifosfonaatin (5,01 g) liuokseen metyleenikloridissä (10 ml), lisättiin tipottain trimetyyli-bromisilaania (6,73 g) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä.
Seosta sekoitettiin tunti jäissä jäähdyttäen ja vielä 2 tuntia ympäröivässä lämpötilassa ja seos haihdutettiin alipaineessa liuottimen ja reagoimattoman ylimääräisen trimetyylibromisilaanin poistamiseksi. Jäännös liuotettiin veteen (50 ml), liuosta sekoitettiin tunti ympäröivässä lämpötilassa ja pestiin kaksi kertaa kloroformilla (20 ml ja 10 ml). Yhdistetyt kloroformiliuokset uutettiin vedellä (30 ml). Vesiuute pestiin uudelleen kloroformilla (5 ml) ja yhdistettiin edellisen vesiliuoksen kanssa ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin kermamainen jäännös. Tämä jäännös liuotettiin veteen (40 ml), käsiteltiin aktiivihiilellä (300 mg) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä 3-(N-etoksi-karbonyyli-N-hydroksiamino)-2-hydroksipropyylifosfonihappoa (2,6 g).
NMR £ (ppm) D20:ssa 1,37 (3H, t, J=7Hz) 1,98 - 2,62 (2H, m) 3,40 - 4,00 (2H, m) 4,15 - 4,55 (3H, m) (5) Trimetyylibromisilaania (122 g) lisättiin tipottain 15 minuutin aikana samalla jäähdyttäen jäissä ja sekoittaen dietyyli 3-(N-etok3i-karbonyyli-N-etoksikarbonyylioksiamino)-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yylioksi)propyylifosfonaatin (79,4 q) liuokseen metyleenikloridissä (160 ml). Seosta sekoitettiin edelleen 0 - 5°C:ssa 1 tunti ja ympäröivässä lämpötilasa vielä 2,5 tuntia, minkä jälkeen se haihdutettiin alipaineessa. Öljymäinen jäännös liuotettiin veteen (500 ml), sekoi- so 64377 tettiin ympäröivässä lämötilassa 1 tunti ja sen jälkeen pestiin kaksi kertaa kloroformilla (200 ja 100 ml) bis-(trimetyylisilyyli)eetterin poistamiseksi. Yhdistetyt kloroformiliuokset uutettiin takaisin vedellä (50 ml). Yhdistetyt vesikerrokset haihdutettiin alipaineessa. Tummanruskea öljymäinen jäännös liuotettiin veteen (300 ml), pestiin peräkkäin kaksi kertaa kloroformilla (kummallakin kertaa 150 ml) ja etyyliasetaatilla (100 ml), käsiteltiin aktiivihiilellä (2,5 g) ja haihdutettiin alipaineessa. Öljymäinen jäännös liuotettiin IN suolahappoon (750 ml), käsiteltiin aktiivihiilellä (2,5 g) ja sen jälkeen kuumennettiin refulksoiden 13,5 tuntia. Seos haihdutettiin alipaineessa. Öljymäinen jäännös liuotettiin veden (50 ml) ja metanolin (100 ml) seokseen, säädettiin propyleenioksidilla pH-arvoon noin 4 ja laimennettiin etanolilla (300 ml), öljymäinen sakka otettiin talteen dekan-toimalla ja liuotettiin veteen (60 ml). Tämä vesiliuos laimennettiin etanolilla (160 ml) kuumentamalla 60°C:ssa ja sen jälkeen sen annettiin seistä yön yli ympäröivässä lämpötilassa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin kaksi kertaa 80 %:lla vesipitoisella metanolil-la (kumallakin kertaa 20 ml) ja metanolilla (20 ml) ja sen jälkeen kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 2-hydroksi-3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (10,60 g). Sp. 153 - 155°C.
IR (Nujol) : V max*. 3450, 3600 - 2200, 1610, 1580, 1200, 1110, 1050, 910 cm"1 NMR h (ppm) D20:ssa: 1,75, 2,08 (2H, d, d, J=7Hz, 18Hz) 3.0 - 3,7 (2H, m) 4.0 - 4,5 (1H, m) (6) Dietyyli 3-(N-etoksikarbonyyli-N-etoksikarbonyylioksiamino) -2-hydroksipropyylifosfonaatin (24,0 g) liuokseen metyleenikloridissä (50 ml) lisättiin tipottain trimetyylibromisilaania (41 ml) jäissä jäähdyttäen, minkä jälkeen seosta sekoitettiin puoli tuntia samassa lämpötilassa ja sen jälkeen vielä 2,5 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Sen jälkeen kun reaktio oli tapahtunut loppuun, kloroformi ja ylimääräinen trimetyylibromisilaani poistettiin reaktioseoksesta tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin veteen (125 ml). Liuosta sekoitettiin 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa. Tämä vesiliuos pestiin kolme kertaa kloroformilla (joka kerta si 6 4 3 7 7 30 ml) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin sakka, joka liuotettiin IN suolahappoon (240 ml). Liuosta kuumennettiin refluksoiden 15 tuntia. Saatu vesiliuos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin veteen (60 ml). Liuoksesta poistettiin väri aktiivihiilellä (500 mg) ja liuos haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Näin saatu jäännös liuotettiin veden (20 ml) ja metanolin (40 ml) seokseen ja liuos säädettiin propyleeni-oksidilla (noin 25 ml) pH-arvoon 3-4 öljymäisen aineksen saostami-seksi. Tähän liuokseen lisättiin lisäksi etanolia (80 ml) ja sen annettiin seistä jonkin aikaa mainittujen ainesten saostamiseksi kokonaan. Nämä ainekset otettiin talteen dekantoimalla ja liuotettiin veteen (20 ml). Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suo-dokseen lisättiin metanolia (35 ml) 50 - 60°C:ssa. Saadun liuoksen annettiin seistä 3,5 tuntia ympäröivässä lämpötilassa ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin kaksi kertaa metano-lilla (10 ml) ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 2-hydroksi-3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (5,9 g).
Tämä kohdeyhdiste tunnistettiin vertaamalla sen IR- ja NMR-spektrejä edellisen esimerkin (5) kohdeyhdisteen spektreihin.
(7) Dietyyli 3-(N-etoksikarbonyyli-N-etoksikarbonyylioksiamino-2(R)-hydroksipropyylifosfonaattia (13,8 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (25 ml). Liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen trimetyylibrcmisilaa-nia (25 g). Reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja ympäröivässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Tämän jälkeen saatu seos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin veteen (50 ml). Vesiliuosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 1 tunti, pestiin kolme kertaa kloroformilla (20 ml) ja sen jälkeen erotettiin vesikerros. Vesikerrokseen lisättiin IN suolahappoa (140 ml), minkä jälkeen seosta kuumennettiin refluksoiden 15 tuntia. Saatu seos väkevöitiin alipaineessa, jolloin jäännös, joka liuotettiin veden (10 ml) ja metanolin (20 ml) seokseen. Liuos säädettiin pH-arvoon 3-4 propyleenioksidilla (20 ml) ja liuokseen lisättiin etanolia (200 ml) öljyn saostamiseksi. öljy erotettiin dekantoimalla, pestiin etanolilla (20 ml) ja liuotettiin veteen (20 ml). Vesiliuos käsiteltiin aktiivihiilellä (100 ml) ja sen jälkeen aktiivihiili poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin jauhemaista 2(R)-hydroksi-3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (1,15 g).
52 6 4 3 7 7 IR (Nujoi) V max: 3170, 3500 - 2200, 1240, 1130, 1035 cm"1 NMR S (ppm), D20:ssa: 2,0 (2H, d, d, J=6Hz, 18Hz) 3,3 - 3,7 (2H, m) 4,2 - 4,5 (1H, m) |ajD s +35,3° (liuotin: vesi, C = 0,19)
Esimerkkejä hydrolyysistä tllj (1) Dietyyli 3-IN-(p-metoksibenttyylioksi)-N-tosyvliaminojpropyyli-fosfonaatin (3,0 g), 6N suolahapon (25 ml) ja etikkahapon (25 ml) seosta refluksoitiin sekoittaen 12 tuntia. Saatu seos väkevöitiin alipaineessa ruskehtavaksi öljymäiseksi jäännökseksi. Jäännös pestiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja sen jälkeen siihen lisättiin sekoittaen vettä (100 ml). Liukenemattomat ainekset poistettiin suodattamalla seoksesta, minkä jälkeen suodos pestiin etyylieetterillä ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Vesiliuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin hieman kellertävä öljymäinen jäännös. Jäännöksen annettiin seistä yön yli alipaineessa kuivauslaitteessa, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet pestiin etyylieetterillä, jolloin saatiin 3-(n-hyd-roksiamino)propyylifosfonihapon (1,50 g) p-tolueenisulfonihapposuolaa hieman kellertävinä kiteinä. Sp. 129 - 135°C.
(2) Dibutyyli 3-fN-(p-metoksibentsyylioksi)-N-tosyyliaminojpropyyli-fosfonaatin (28,4 g), 6N suolahapon 280 ml) ja etikkahapon (280 ml) seosta refluksoitiin 20 tuntia sekoittaen, Saatu seos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, johon lisättiin vettä. Seos käsiteltiin aktiivihiilellä, minkä jälkeen seos väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi. Öljymäinen jäännös pestiin eetterillä ja kuivattiin alipaineessa. Kiinteä aine pestiin asetonitriilillä ja etyylieette-riilä, jolloin saatiin 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon (12,4 g) sulfonihapposuolaa kiteinä. Sp. 129 - 135°C.
Edellä saadun 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon p-tolueeni- 53 64377 sulfonihapposuolan (12,0 g) liuos vedessä (100 ml) johdettiin kationinvaihtohartsilla Amberlite IR 120B (kauppanimi, valmistaja:
Rohm & Haas Co.; H+-tyyppi) täytetyn pylvään läpi. Pylväs pestiin vedellä (800 ml) ja sen jälkeen eluoitiin IN suolahapolla (800 ml). Eluaatti väkevöitiin alipaineessa veden poistamiseksi kokonaan. Nam saatu jäännös tehtiin jauhemaiseksi asetonitriilillä (300 ml). Jauhe pestiin kaksi kertaa etyylieetterillä (50 ml), jolloin saatiin 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon suolahapposuolaa (4,30 g) jauheena.
NMR-absorptiospektri (DMSO-dg) ^ (PPM) 1,4 - 2,2 (4H, m) 3,16 (2H, m) (3) Dietyyli 3-(N-bentsyylioksi-N-tosyyliamino)propyylifosfonaatin (13,2 g), väkevän suolahapon (130 ml) ja etikkahapon (130 ml) seosta refluksoitiin sekoittaen 45 tuntia. Saatu seos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, johon lisättiin vettä ja aktiivi-hiiltä, minkä jälkeen seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin alipaineessa ja saatu öljy (8,59 g) liuotettiin veteen (25 ml). Liuokseen lisättiin pyridiiniä (2,08 g) ja etanolia (5 ml) ja sen jälkeen seoksen annettiin seistä yön yli 4°C:ssa, jolloiii saatiin 3-(N-hydroksiamino) propyylifosfonihappoa (2,30 g) kiteinä. Sp. 160 - 166°C (hajoaa).
(4) Dibutyyli 3-fN-isobutoksikarbonyyli-N-(p-metoksibentsyylioksi)-aminojpropyylifosfonaatin (6,04 g), väkevän suolahapon (60 ml) ja etikkahapon (60 ml) seosta refluksoitiin sekoittaen 21 tuntia. Saatu seos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka pestiin asetonit- riilillä ja liuotettiin veteen (10 ml). Liuokseen lisättiin pyridiiniä (800 ml) ja etanolia (4 ml) ja sen jälkeen seoksen annettiin seistä yön yli 4°C:ssa, jolloin saatiin kiteistä 3-(N-hydroksiamino) propyyl -fosfonihappoa (1,02 g). Sp. 160 - 166°C (hajoaa).
(5) Dibutyyli 3-(N-bentsyylioksi-N-etoksikarbonyyliamino)propyyli-fosfonaatin (6,72 g) liuosta etikkahapossa (70 ml) ja väkevässä suola- 54 64377 hapossa (70 ml) refluksoitiin sekoittaen 48 tuntia. Reaktioseos väke-vöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi, johon lisättiin vettä (30 ml). Liuos pestiin etyyliasetaatilla (20 ml), käsiteltiin aktiivi-hiilellä ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi (2,60 g). Jäännös liuotettiin veteen (5 ml). Liuokseen lisättiin pyridiiniä (1,08 g) ja etanolia (2 ml). Seoksen annettiin seistä yön yli ympäröivässä lämpötilassa, jolloin saatiin kiteistä 3-(N-hyd-roksiamino)propyylifosfonihappoa (1,12 g).
NMR S (ppm) Ö20:ssa 1,3-2,4 (4H, m) 3,37 (2H, t) (6) Dietyyli 3-(N-metoksi-N-metoksikarbonyyliamino)propyylifosfonaatin (4,0 g), etikkahapon (20 ml) ja väkevän suolahapon (20 ml) seosta refluksoitiin 15 tuntia. Saatu seos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin etanoliin (15 ml). Liuos neutraloitiin pyri-diinillä, jolloin saatiin kiteitä, jotka erotetiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä etanolia ja kuivattiin, jolloin saatiin kiteistä 3-(N-metoksiamino)propyylifosfonihappoa (1,52 g).
Sp. 167 - 169°C (hajoaa).
IR (Nujoi) V max: 3400 - 2000, 1630, 1545, 1235, 1125, 1050, 980, 925, 905 citT1 NMR ^ (ppm) D20:ssa: 1,3 - 2,3 (4H, m), 3,42 (2H, t, J=7Hz) 3,90 (3H, s) (7) Dietyyli 3-(N-etoksikarbonyyli-N-etoksikarbonyylioksiamino)-propyylifosfonaatin (146,0 g) liuosta väkevässä suolahapossa (1020 ml) refluksoitiin 9 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännös liuotettiin veteen (200 ml) ja käsiteltiin aktiivi-hiilellä (6 g). Aktiivihiili poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Saatu öljy (86,7 g) liuotettiin veteen (160 ml). Liuos säädettiin pH-arvoon 4,0 30 %:lla vesipitoisella ammoniakilla jäissä jäähdyttäen, minkä jälkeen liuokseen lisättiin etanolia (80 ml). Saadut kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin
II
55 64577 etanolilla (80 ml), jolloin saatiin kiteistä (3-(N-hydroksiamino)-propyylifosfonihappoa (37,78 g).
Emäliuos ja etanolipitoiset pesuliuokset yhdistettiin ja sen jälkeen niiden annettiin seistä yön yli, jolloin saatiin samaa kiteistä koh-deyhdistettä (6,07 g). Sp. 162 - 164°C (hajoaa).
IR (Nujoi) V max: 1640, 1595, 1240, 1220, 1190 cm"1 NMR b (ppm) D20:ssa: 1,3 - 2,35 (4H, m) 3,36 (2H, t, J=7Hz) (8) Dietyyli 5-(N-etoksikarbonyyli-N-etoksikarbonyylioksiamino)-pentyylifosfonaatin (90,0 g) ja väkevän suolahapon (630 ml) seosta refluksoitiin 14 tuntia ja väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin veteen (200 ml). Vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi (53,7 g). Jäännös liuotettiin veden ja etanolin (1?2) seokseen. Liuos säädettiin 28 %:lla vesipitoisella ammoniakilla jäissä jäähdyttäen pH-arvoon 4,0, jolloin saatiin sakkaa. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin metanolilla ja kuivattiin raakakiteiksi. Kiteet liuotettiin kuumentamalla 20-kertaiseen tilavuuteen vettä, käsiteltiin aktiivihiilellä ja sen jälkeen jäähdytettiin ympäröivään lämpötilaan. Liuokseen lisättiin etanolia (100 m?.) ja sen jälkeen annettiin liuoksen seistä yön yli 4°C:ssa. Saadut kiteet erotettiin suodattamalla ja kuivattiin kiteiseksi 5-(N-hydrok-siamino)pentyylifosfonihapoksi (18,8 g). Sp. 184 - 185,5°C (hajoaa).
NMR (ppm) D20iSSa. 1,20 - 2,02 (8H, m) 3,30 (2H, t, Js7Hz) (9) Dietyyli 2-(N-bentsyylioksi-N-tosyyliamino)etyylifosfonaatin (12,5 g) liuokseen etikkahapossa (65 ml) lisättiin väkevää suolahappoa (130 ml). Seosta refluksoitiin 42 tuntia 140°C:ssa, väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin veteen (60 ml). Vesiliuokseen lisättiin etyyliasetaattia (60 ml). Vesikerros erotettiin, pestiin etyyliasetaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja väkevöitiin al.ipai- ^ 64377 5 6 neessa öljymäiseksi jäännökseksi (8,9 g), joka liuotettiin etanoliin (50 ml). Liuos säädettiin pH-arvoon 4,0 pyridiinillä, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin kiteistä 2-(N-hydroksiamino)etyylifosfoni-happoa (3,5 g), joka kiteytettiin uudelleen veden ja etanolin (2:1) seoksesta saman yhdisteen kiteiksi (2,4 g). Sp. 173 - 173,5°C (hajoaa).
NMR & (ppm) D20:ssa: 2,04 (2H, m) 3,60 (2H, m) (10) Di-tert.-butyyli 3-(N-etoksikarbonyyli-N-etoksikarbonyylioksi-amino)-trans-l-propenyylifosfonaatin (8,60 g) ja IN suolahapon (250 ml) seosta refluksoitiin 15 tuntia. Saatu seos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin veteen (100 ml) ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Liuos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi (4 g), joka liuotettiin veteen (10 ml). Liuos säädettiin IN vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella pH-arvoon 4. Vesiliuos johdettiin anioninvaihtohartsia Amberilite IRA-400 (kauppanimi, valmistaja: Rohm & Haas Co.) (OH'-muoto) sisältävän pylvään läpi. Kohdeyhdiste eluoitiin hartsista IN suolahapolla ja sen jälkeen eluaatti väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi (3,4 g), joka liuotettiin veden (0,5 ml) ja etanolin (20 ml) seokseen. Liuos säädettiin pyridii-nillä pH-arvoon 4 ja väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka tehtiin jauhemaiseksi metanolilla. Jauhe (1 g) liuotettiin veteen (0,5 ml). Vesiliuokseen lisättiin metanolia. Saatu sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin jauhemaiseksi 3-(N-hydroksiamino)-trans-1-propenyylifosfonihapoksi (280 mg). Samaa kohdeyhdistettä (120 mg) saatiin lisää emäliuoksesta.
IR (Nujoi) V max: 1630, 1260 cm"·*· NMR £> (ppm) D20:ssa: 3,99 (2H, d, d, J=5 ja 1Hz) 6,05 - 6,65 (2H, m) (11) 3-(N-etoksikarbonyyli-N-etoksikarbonyylioksiamino)-trans-1-propenyylifosfonihapon (8,53 g) ja IN suolahapon (250 ml) seosta refluksoitiin 16 tuntia. Saatu seos väkevöitiin alipaineessa jään- 57 6 4 3 7 7 nökseksi, joka liuotettiin veteen (30 ml). Vesiliuos käsiteltiin aktiivihiilellä (0,5 g) ja väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi (5,85 g), joka liuotettiin veteen (10 ml). Vesiliuos johdettiin anioninvaihtohartsin Amberlite IRA 400 (100 ml) sisältävän pylvään läpi. Pylväs pestiin vedellä (600 ml) ja kohdeyhdiste eluoi-tiin IN suolahapolla (300 ml). Eluaatti väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä jäännöstä (3,9 g), johon lisättiin etanolia (10 ml) ja vettä (2 ml). Seos säädettiin pH-arvoon 4 - 4,5 pyri-diinillä ja sen jälkeen seokseen lisättiin etanolia (30 ml). Pääli-liuos poistettiin dekantoimalla. Jäännös tehtiin jauhemaiseksi etanolilla (30 ml), jolloin saatiin jauhemaista 3-(N-hydroksiamino)-trans- 1- propenyylifosfonihappoa (2,38 g).
IR (Nujol) V max! ^630, 1260 cm”^- NMR ^ (ppm) D20:ssas 3,99 (2H, d, d, J=5 ja 1Hz) 6,05 - 6,65 (2H, m) (12) Dietyyli 3-(N-etoksikarbonyyli-N-etoksikarbonyylioksiamino)- 2- metyylipropyylifosfonaatin (28,3 g) ja väkevän suolahapon (280 ml) seosta refluksoitiin 18 tuntia ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi. Jäännökseen lisättiin veden (600 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) seosta. Vesikerros erotettiin saadusta seoksesta, käsiteltiin aktiivihiilellä ja väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi. Jäännös liuotettiin metanolin (30 ml) ja veden (15 ml) seokseen. Liuos säädettiin jäissä jäähdyttäen vesipitoisella ammoniakilla pH-arvoon 4,0 ja väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka johdettiin anioninvaihtohartsia Amberlite IRA-400 (OH—muoto) sisältävän pylvään läpi. Pylväs pestiin vedellä ja sen jälkeen kohd**-yhdiste eluoitiin IN suolahapolla. Eluaatti väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä 3-(N-hydroksiamino)-2-metyylipropyylifos-fonihapon suolahapposuolaa (9,6 g).
NMR £ (ppm) D20:ssa: 1,22 (3H, d, J-6Hz) 1,58 - 2,58 (3H, m) 3,32 (2H, d, J=6Hz) 58 6 4 3 7 7 (13) Natriumhydroksidin (14,0 g) liuosta vedessä (175 ml) kuumennet tiin refluksoiden, jolloin samalla sen läpi kuplitettiin typpikaasua. Tähän liuokseen lisättiin dietyyli 3-(N-etoksikarbonyyli-N-etoksi-karbonyylioksiamino) propyylifosfonaattia (24,8 g) ja seosta kuumennettiin refluksoiden 1,5 tuntia samalla sekoittaen typpikaasun alaisena. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos säädettiin 10 %:lla suolahapolla pH-arvoon 4,0 ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa noin puoleen alkuperäisestä tilavuudesta. Vesipitoinen konsentraatti säädettiin pH-arvoon 1,0 10 %:lla suolahapolla, pestiin kolme kertaa 50 ml:11a n-butanolia, pesuliuokset poistettiin, ja säädettiin pH-arvoon 4,0 20 %:lla vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja sen jälkeen haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etanoliin (50 ml) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa jäljelle jääneen veden poistamiseksi niin hyvin kuin mahdollista. Kiinteä jäännös liuotettiin kuumaan metanoliin (120 ml) ja liukenematon aines (natriumklo-ridi) erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Näin saatu kiteinen jäännös käsiteltiin etanolilla (100 ml) ja otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin monoetyyli 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonaattia (6,5 g).
NMR S (ppm) D20:ssa: 1,22 (3H, t, J=7Hz) 1,48 - 2,20 (4H, m) 3,37 (2H, t, 6Hz) 3,89 (2H, kvintetti) (14) 3-(N-etoksikarbonyyli-N-hydroksiamino)-2-hydroksipropyylifos- fonihapon (2,4 g) liuosta IN suolahapossa (100 ml) kuumennettiin refluksoiden 14 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa kuiviin jäännökseksi, johon lisättiin vettä (20 ml). Liuos pestiin kaksi kertaa kloroformilla (kummallakin kertaa 10 ml) ja siitä poistettiin väri aktiivihiilellä (200 mg). Aktiivihiili erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin tummaa pnertavaa öljyä, johon lisättiin vettä (3 ml). Liuos säädettiin pH-arvoon 4,0 20 %:lla vesipitoisella ammoniakilla. Tämä vesiliuos laimennettiin metanolilla ja sen annettiin seistä ympäröivässä lämpötilassa. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2-hydroksi-3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (0,62 g).
59 64377 Tämä kohdeyhdiste tunnistettiin vertaamalla sen IR- ja NMR-spektrejä hydrolyysi (I)-kohdan esimerkin (5) kohdeyhdisteen spektreihin.
Esimerkkejä N-asyloinnista (1) Etikkahappoanhydridiä (4,51 g) lisättiin ympäröivässä lämpötilassa samalla sekoittaen 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon (3,80 g) suspensioon vedessä (20 ml). Sekoittamista jatkettiin 1,5 tuntia, minkä jälkeen saatu seos säädettiin IN vesipitoisella natriumhydroksi-diliuoksella pH-arvoon 2,5 ja väkevöitiin tämän jälkeen alipaineessa. Jäännösöljyyn lisättiin vettä (40 ml) ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa. Tämä toimenpide toistettiin vielä kerran. Öijvmäinen jäännös pestiin kaksi kertaa etyylietterillä (60 ml) ja sen jälkeen liuotettiin etanoliin (5 ml). öljyn saostamiseksi lisättiin liuokseen etyylieetteriä (50 ml). Yläkerros poistettiin dekantoimalla. Tämä toimenpide toistettiin vielä kerran. Näin saatu öljy liuotettiin veteen (50 ml)ä säädettiin pH-arvoon 6,5 ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin vahhtomaista jäännöstä. Tähän vaato-maiseen jäännökseen lisättiin n-butanolia ja väkevöitiin alipaineessa veden poistamiseksi kokonaan. Saatu öljymäinen jäännös tehtiin jauhemaiseksi isopropanolilla. Saatu jauhe pestiin isopropanolilla ja etyylieetterillä ja tämän jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin puhdis-tamatonta jauhetta (5,58 g). Puhdistamaton jauhe kiteytettiin uudelleen metanolin ja asetonin seoksesta, jolloin saatiin 3-(N-asetyvli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon (3,75 g) mononatriumsuolaa
Sp.: 187 - 188°C (hajoaa).
(2) 3- (N-hydroksiamino) propyyl ifosf onihapon p-tol.ueenisulf on j happo-suolaa (980 mg) liuotettiin veden (12 ml), IN kaiiumhydroksidxn vesi-liuoksen (12 ml) ja asetonin (20 ml) seokseen. Eentsoyyl\Vlor idin (1,70 g) liuosta kuivassa asetonissa (12 ml) lisättiin liuokseen tipottain jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen. Lisäyksen aikana liuos säädettiin pH-arvoon 7,5 - 9 IN vesipitoisella kaliumhydroksidiliuok-sella. Saatu seos säädettiin pH-arvoon 10 ja seosta sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen seos säädettiin pH-arvoon 10 ja seosta sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen seos säädettiin pH-arvoon 7 ja sen jälkeen asetoni tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös säädettiin 10 %:lla suolahapolla pH-arvoon 4 ja pestiin etyylieetterillä. Vesi- 60 64377 kerros säädettiin 10 %:lla suolahapolla pH-arvoon 1,6 ja sen jälkeen tähän lisättiin vettä niin, että saatiin 150 ml liuosta. Liuos johdettiin aktiivihiiltä sisältävän pylvään läpi. Pylväs pestiin vedellä ja sen jälkeen eluoitiin 70 %:lla vesipitoisella asetonilla. Eluaatti väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi (960 mg). Tämä puhdistustoimenpide, jossa käytettiin aktiivihiilipylvästä, toistettiin uudelleen,, jolloin saatiin öljymäistä jäännöstä (460 mg), öljy liuotettiin veteen (30 ml) ja säädettiin pH-arvoon 6,5 IN vesipitoisella natriumhydroksidilioksella. Liuos väkevöitiin alipaineessa ja sen jälkeen saatu jäännös tehtiin jauhemaiseksi etanolilla, jolloin saatiin jauhemaista 3-(N-bentsoyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfoni-hapon mononatriumsuolaa.
NMR-absorptiospektri (D2O): i (ppm) 1,8 - 2,1 (4H, m) 3,77 (2H, t, J=6Hz) 7,57 (5H, s) (3) Tienyyliasetyylikloridia (1350 mg) lisättiin tipottain 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon (755 mg) ja natriumbikarbonaatin (1,26 g) liuokseen veden (15 ml) ja metanolin (10 ml) seoksessa 1,5 tunnin aikana samalla jäähdyttäen jäissä ja sekoittaen. Tämän lisäyksen aikana reaktioseos säädettiin pH-arvoon 7-8 5 %:lla vesitipoisella natriumbikarbonaattilioksella. Reaktioseos säädettiin pH-arvoon 10 ja seosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen vielä 45 minuuttia. Saatu seos säädettiin pH-arvoon 7 10 %:lla suolahapolla ja metanoli tislattiin pois alipaineessa. Näin saatu jäännös säädettiin 10 %:lla suolahapolla pH-arvoon 2, pestiin kaksi kertaa etyylieette-rillä (30 ml) ja sen jälkeen uutettiin kolme kertaa n-butanolilla (30 ml). Yhdistetty n-butanolikerros kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin jauhemaista 3-(N-hydroksi-N-tienyyliasetyyli)propyylifosfoni-happoa (960 mg). Jauhe kiteytettiin etanolin ja eryylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 3-(N-hydroksi-N-tienyyliasetyyliamino)propyyli-fosfonihappoa (200 mg) värittöminä neulasina.
Sp. 128 - 131°C (hajoaa).
n 64377 61 (4) Muurahaishappoa (20 ml) lisättiin tipottain 15 minuutin aikana ja samalla sekoittaen etikkahappoanhydridin (40 ml) 0 - 5°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia ja sen jälkeen 15 minuuttia 45 - 50°C:ssa, minkä jälkeen seos jäähdytettiin 0 - 5°C:een. Tähän jäähdytettyyn seokseen lisättiin samassa lämpötilassa 20 minuutin aikana tipottain 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfoni-hapon (32,8 g) liuos muurahaishapossa (60 ml), sekoitettiin vielä 45 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa ja sen jälkeen saatu seos väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etanoliin (300 ml) , käsiteltiin aktiivihiilellä (6 g) ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos laimennettiin etanolilla (200 ml) ja käsiteltiin 28 %:lla vesipitoisella ammoniakilla (28 ml) samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen,, jolloin saatiin öljymäistä sakkaa. Sakka erotettiin dekantoimalla ja liuotettiin veteen (120 ml). Vesiliuos käsiteltiin aktiivihiilellä (4 g) ja suodatettiin. Vesipitoiseen suodokseen lisättiin 80°C:ssa etanolia (800 ml) ja seoksen annettiin seistä yön yli ympäröivässä lämpötilassa, jolloin saatiin kiteistä 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)-propyylifosfonihapon monoammoniumsuolaa (30,55 g), Sp. 158 - 160,5°C (hajoaa). Samaa monoammoniumsuolaa (4,35 g) saatiin lisää emäliuok-sesta väkevöimällä se alipaineessa noin 100 ml:ksi, sekoittamalla etanolin (300 ml) kanssa ja antamalla seistä 2 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. 1
Muurahaishapon (2 ml) ja etikkahappoanhydridin (4 mi.) jäähdytettyyn seokseen 0 - 5°C:ssa, joka oli valmistettu samalla tavalla tuin edellä, lisättiin tipottain 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfon;happoa (3,28 g) ja seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa yksi tunti. Saatu seos väkevöitiin alipaineessa, öljymäinen jäännös pestiin eetterillä (50 ml x 3) ja sen jälkeen liuotettiin veteen (60 ml). Vesiliuos säädettiin pH-arvoon 4,8 IN vesipitoisella natriumhydroksi^in liuoksella ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin metanolii.n (50 ml) ja siihen lisättiin etanolia (100 ml) 60°C:ssa, jolloin saatiin öljymäinen sakka, joka poistettiin dekantoimalla. Alkoholi-liuos käsiteltiin etanolilla (50 ml), jolloin saatiin kiinteää sakkaa, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin jauhemaista 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyyli-fosfonihapon mononatriumsuolaa. Jauhetta puhdistettiin edelleen seostamalla seuraavalla tavalla. Tämän jauheen liuos matanolissa (80 ml) 62 6 4 3 7 7 laimennettiin etanolilla (100 ml) ympäröivässä lämpötilassa samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin yön yli ympäröivässä lämpötilassa, jolloin saatiin sakkaa, joka suodatettiin, pestiin etanolilla ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin puhdasta 3-(N-fomryyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon mononatriumsuolaa (2,50 g).
IR (Nujoi) V max: 3600 - 2200, 1675, 1510, 1270, 1230, 1165, 1015, 985, 920, 885 cm"1 NMR £ (ppm) D20:ssa 1,2 - 2,2 (4H, m) 3,62 (2H, t, J=6Hz) 7,98 (s) 8,33 (s) (6) Edellä kuvatulla tavalla valmistettuun, jäähdytettyyn, muurahaishapon (1 ml) ja etikkahappoanhydridin (2 ml) seokseen 0 - 5°C:ssa lisättiin tipottain 2-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (1,64 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin IN vesipitoiseen kaliumhydroksidilluokseen (10 ml) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös, joka käsiteltiin metanolilla, kiteytyi seisotettaessa ympäröivässä lämpötilassa 3 tuntia. Kiteet otettiin talteen suodattamalla (1,13 g) ja ne kiteytettiin uudelleen 20 %:sesta vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin kiteistä 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propylifosfonihapon (0,73 g) kaiiumsuolaa,
Sp. 202 - 204°C (hajoaa).
IR (Nujoi) V max1 2700 - 2200, 1655, 1560, 1310, 1260, 1220, 1190, 1155, 1125, 1000, 940, 890 cm"1 NMR h (ppm) D20:ssa 1,25 - 2,3 (4H, m) 3,65 (2H, t, J=6Hz) 8,00 (S)
1H
8,35 (s) 2 n 2
Voihappoanhydridiä (4,75 g) lisättiin 15 minuutin aikana samalla 64377 63 sekoittaen ympäröivässä lämpötilassa liuokseen, joka sisälsi 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (2,46 g) veden (15 ml) ja asetonin (15 ml) seoksessa. Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa vielä 1 tunti, minkä jälkeen saatu seos väkevöitiin alipaineessa. Öljymäinen jäännös liuotettiin IN vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen (15 ml) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös pestiin eetterillä (50 ml x 3) dekantoimalla, liuotettiin etanoliin (70 ml), kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin alipaineessa kuiviin. Saatu jäännös jauhettiin eetterin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin jauhetta (2,50 g), joka käsiteltiin kuumalla (60°C) asetonilla (60 ml). Liukenemattomat ainekset otettiin talteen suodattamalla, pestiin pienellä määrällä asetonia ja kuivattiin kiinteäksi 3-(N-butyryyli-N-hydroksiamino)-propyylifosfonihapon mononat-riumsuolaksi (690 mg), joka kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin yhdiste neulasina, sp. 182 - 187°C (hajoaa).
(8) Bentsyylioksietikkahapon (5,4 g) ja tionyylikloridin (50 ml) seosta sekoitettiin 1 tunti 70 - 80°C:ssa ja sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin alipaineessa pois, jolloin saatiin bentso-yylioksiasetyylikloridia. Edellä saadun bentsoyylioksiasetyylikloridin liuos asetonissa (10 ml) lisättiin tipottain 3-(N-hydroksiamino)-propyylifosfonihapon (1,64 g) liuokseen veden (16 ml) ja asetonin (20 ml) seoksessa 30 minuutin aikana samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen. Lisäyksen aikana pH pidettiin huolellisesti noin arvossa 7-8 lisäämällä tipottain 5 %:sta natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Sekoittamista jatkettiin vielä 30 minuuttia.
Asetoni tislattiin pois reaktioseoksesta alipaineessa, minkä jälkeen jäljelle jäänyt liuos säädettiin noin pH-arvoon 11 - 12 ja sekoitettiin 1 tunti samalla säilyttäen pH-arvo noin 11 - 12 käyttämällä IN vesipitoista natriumhydroksidiliuosta. Saatu seos tehtiin happameksi 10 %:lla suolahapolla noin pH-arvoon 2 ja pestiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Vesikerros erotettiin, säädettiin pH-arvoon 1,5 - 2 ja pylväskromatografioitiin aktiivihiilellä. Pylväs pestiin pienellä määrällä vettä, minkä jälkeen kohdeyhdiste eluoitiin 70 %:lla (tilavuus/tilavuus) vesipitoisella asetonilla. Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen, säädettiin pH-arvoon 5 IN vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin 64 6 4 3 7 7 saatiin jauhemaista 3-(N-hydroksiasetyyli-N-hydroksiamino)propyyli-fosfonihapon mononatriumsuolaa (300 mg).
IR (Nujoi) V max: 3600 “ 2200, 1640, 1280, 1225, 1130, 1040, 900 cm"1 NMR S (ppm) D20:ssa 1,3 - 2,2 (4H, m) 3,73 (2H, t, J=8Hz) 4,47 (2H, s) (9) Klooriasetyylikloridia (4,52 g) lisättiin tipottain 20 minuutin aikana ja samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 3-(N-hydroksi-amino)propyylifosfonihapon (2,46 g) liuokseen veden (15 ml) ja asetonin (15 ml) seoksessa. Lisäyksen aikana pH pidettiin noin arvossa 7-8 lisäämällä 5 %:sta natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Sekoittamista jatkettiin 1 tunti, minkä jälkeen reaktioseos säädettiin pH-arvoon 9 IN vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja sekoitettiin ympäröivässä lämpötilasa 35 minuuttia. Asetoni tislattiin pois alipaineessa, minkä jälkeen vesiliuos tehtiin happameksi 10 %:lla suolahapolla pH-arvoon 1,8 ja haihdutettiin alipaineessa kuiviin. Jäännös liuotettiin etanoliin (40 ml) ja kuumennettiin 60°C:ssa 10 minuuttia. Liukenematon aines erotettiin ja etanolikerroksen annettiin seistä yön yli ympäröivässä lämpötilassa, jolloin saatiin kiteistä 3-(N-klooriasetyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (1,85 g), Sp. 163 - 165°C (hajoaa).
(10) Muurahaishappoa (1 ml) lisättiin tipottain etikkahappoanhydri-diin (2 ml) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä. Seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 1 tunti. Tämän jälkeen seokseen lisättiin 3-(N-metoksiamino)propyylifosfonihappoa (680 mg). Reaktio-seosta sekoitettiin 45 minuuttia ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa. Näin saatu jäännös liuotettiin IN vesipitoiseen natriumhyd-roksidiliuokseen (4 ml) ja sen jälkeen liuos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin etanoliin (50 ml). Liuos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka tehtiin jauhemaiseksi asetonilla, jolloin saatiin jauhemaista 3-(N-formyyli-N-metoksiamino)propyyli-fosfonihapon (680 mg) mononatriumsuolaa.
es 64377 IR (Nujol) V max: 3600 - 2300, 1660, 1280, 1230, 1050, 890 cm”1 NMR b (ppm) D20:ssa 1,3 - 2,3 (4H, m), 3.70 (2H, t, J=6Hz), 3,72 (3H, s), 8.00 (s)
1H
8,42 (s) (11) Muurahaishappoa (4,5 ml) lisättiin 3 minuutin aikana ja samalla sekoittaen tipottain etikkahappoanhydridin (9,4 ml) 15 - 20°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (7,75 g) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1,5 tuntia. Saatuun seokseen lisättiin bentseeniä (100 ml), minkä jälkeen seosta sekoitettiin 10 minuuttia öljyn saostamiseksi. öljy erotettiin dekantoimalla, pestiin kaksi kertaa bentseenillä (50 ml) ja sen jälkeen liuotettiin veteen (25 ml). Tähän vesiliuokseen lisättiin sekoittaen kalsiumkar-bonaattia (2,37 g) 15 - 20°C:ssa. Saatu vesiliuos käsiteltiin aktiivi-hiilellä, minkä jälkeen suodosta hierrettiin metanolin kanssa (300 ml) 0 - 5°C:ssa, jolloin saatiin sakkaa. Sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen sakka otettiin talteen dekantoimalla ja luotettiin veteen (25 ml). Pieni määrä liukenematonta ainesta erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodokseen lisättiin sekoittaen 0 - 5°C:ssa tipottain metanolia (300 ml). Sekoittamista jatkettiin vielä tunti, minkä jälkeen saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin metanolilla (20 ml) ja kuivattiin fosforipentoksidilla alipaineessa, jolloin saatiin jauhemaista kalsium bis(3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyyli-fosfonaattia (3,72 g).
IR (Nujol) V max: 3600 - 2200, 1660, 1230, 1190, 1100, 1050, 920 cm”1 NMR b (ppm) DjOissa: 1,3 - 2,4 (4H, m) 3.70 (2H, t, J=6Hz), 8.00 (s)
1H
8,40 (s) 66 64377 (12) Muurahaishappoa (1,67 g) lisättin etikkahappoanhydridin (1,86 g) ympäröivässä lämpötilassa samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin ympäröivässä lämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen seokseen lisättiin 3-(N-hydroksiamino)-trans-l-propenyylifosfonihapon (2,14 g) liuos muurahaishapossa (7 ml). Reaktioseosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 1,5 tuntia, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, johon lisättiin metanolia (20 ml). Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodokseen lisättiin kaiiumhydroksidin (780 mg) metanoliliuosta (3 ml). Saadut kiteet erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin kiteistä 3-(N-formyyli-N-hydrok-siamino)-trans-l-propenyylifosfonihapon monokaliumsuolaa (0,76 g). Samaa kohdeyhdistettä (0,73 g) saatiin lisää emäliuoksesta.
Sp. 178 - 180°C (hajoaa).
IR (Nujoi) V max: 1665, 1250 cm"1 NMR (ppm) D20:ssa 4,30 (2H, m), 6,01 (1H, m) 6,38 (1H, m), 8,02 (s)
1H
8,38 (s) (13) Muurahaishappoa (2 ml) lisättiin tipottain etikkahappoanhydridiin (2,45 ml) ympäröivässä lämpötilassa samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen seokseen lisättiin 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (3,10 g). Reaktio-seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa tunti ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä jäännöstä, joka liuotettiin veteen (25 ml). Vesiliuokseen lisättiin tipottain N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin dietikkahapposuolojen (3,60 g) liuos vedessä (15 ml) samalla jäähdyttäen jäissä ja sekoittaen. Saatu seos väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi, joka liuotettiin veteen (30 ml). Vesiliuos väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi, joka kiteytettiin metanolin (30 ml) ja etanolin (40 mlj seoksella. Kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla (20 ml) ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin kiteitä (3,34 g). Samoja kiteitä (1,00 g) saatiin suodoksesta ja pesuliuoksista väkevöimällä ne alipaineessa 40 ml:ksi ja antamalla konsentraatin seistä yön yli 4°C:ssa. Osa edellä saaduista kiteistä (3 g) kiteytettiin uudelleen veden ja eta-
II
67 64377 nolin (1:6) seoksesta (40 ml), jolloin saatiin Ν,Ν'-dibentsyyliety-leenidiamiini bisJ3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonaattiaj (2,60 g) neulasina.
Sp. 155 - 157°C (hajoaa) IR (Nujol) V max: 3400 - 2200, 1665, 1220, 1110, 1020, 925 cm"1 NMR k (ppm) D20:ssa: 1,3 - 2,1 (4H, m) 3,53 (2H, s), 3,55 (2H, t, J=6Hz) 4,30 (2H, s) 7,53 (5H, s) 7,90 (.) 8,28 (s) (14) Muurahaishappoa (1,19 g) lisättiin tipottain ja sekoittaen etik-kahappoanhydridiin (1,33 g) ympäröivässä lämpötilassa. Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen seokseen lisättiin 5-(N-hydroksiamino)pentyylifosfonihappoa (1,83 g). Reaktio-seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 1 tunti ja 45 minuttia ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi. Jäännös liuotettiin etanoliin (30 ml) ja liuokseen lisättiin tipottain väkevää vesipitoista ammoniakkia (2 ml), jolloin saatiin kiteitä. Kiteitä sisältävää seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen kiteet erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin kiteistä 5-(N-formyyli-hydroksiamino)-pentyylifosfoni-hapon monoammoniumsuolaa (2,10 g). Osa kiteistä (1,8 g) liuotettiin veteen (6 ml), jolloin saatiin liukenematonta ainesta, joka erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin ja tähän lisättiin etanolia (30 ml) kuumentamalla 60°C:ssa, jolloin saatiin edellä mainitun yhdisteen puhtaita kiteitä (1,62 g).
Sp. 170 - 175°C (hajoaa).
IR (Nujol) max: 3600 - 2200, 1635, 1190, 1100, 1045, 1015, 945 cm”1 NMR (ppm) D20:ssa: 1,1 - 2,0 (8H, m) 3,55 (2H, t, J=6Hz)
1H
7,95 (s), 8,30 (s) 68 64377 (15) Muurahaishappoa (1,5 ml) lisättiin tipottain ja sekoittaen etikkahappoanhydridiin (530 mg) ympäröivässä lämpötilassa. Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen seokseen lisättiin 2-(N-hydroksiamino)etyylifosfonihappoa (564 mg). Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia ympäröivässä lämpötilassa, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi. Jäännös liuotettiin metanoliin (10 ml), jolloin saatiin pieni määrä liukenematonta ainesta, joka erotettiin suodattamalla. Suodokseen lisättiin tipottain kaliumhydroksidin liuosta metanolissa (2 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, jolloin saatiin kiteitä, jotka erotettiin suodattamalla ja pestiin kaksi kertaa metanolilla (5 ml). Näin saatiin kiteistä 2-(N-formyyli-N-hydroksiamino)etyylifosfonihapon monokalium-suolaa (630 mg). Sp. 201 - 203°C (hajoaa) IR (Nujoi) V max: 3600 - 2200, 1650, 1280, 1250, 1230, 1160, 1100, 1020, 920, 880, 795 cm"1 NMR & (ppm) D20:ssa: 1,7 - 2,4 (2H, m) 3,6 - 4,2 (2H, m) 8,00 (s)
1H
8,31 (s) (16) Muurahaishappoa (2,0 ml) lisättiin tipottain ja sekoittaen etikkahappoanhydridiin (2,45 g) ympäröivässä lämpötilassa. Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen seokseen lisättiin 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (3,10 g). Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin veteen (25 ml). Vesiliuokseen lisättiin etyleenidiamiinia (0,60 g). Seos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin veteen. Vesiliuos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi ja jäännökseen lisättiin etanolia (30 ml). Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin kaksi kertaa etanolilla (10 ml), jolloin saatiin kiteistä etyleenidimaiini bis-3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonaattia (3,95 g). Osa tästä (3 g) kiteytettiin uudelleen 90 %:sta vesipitoisesta metanolista, jolloin saatiin saman kohdeyhdisteen neulasia (1 g). Sp. 112 - 118°C.
69 64377 IR (Nu joi) V max: 3600 - 2000, 1630, 1200, 1120, 1010, 910 cm"1 NMR £> (ppm) D20:ssa 1,3 - 2,1 (4H, m) 3,36 (2H, s) 3,62 (2H, t, J=6Hz)
?'96 <S> 1H
8.32 (s) (17) Muurahaishappoa (1,0 ml) lisättiin tipottain ja sekoittaen etikkahappoanhydridiin (1,2 ml) ympäröivässä lämpötilassa. Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen seokseen lisättiin 3-(N-hydroksiamio)propyyliufosfonihappoa (1,51 g). Reaktioseosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 1,5 tuntia, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi, joka liuotettiin etanoliin (20 ml). Vesiliuokseen lisättiin öljyn saosta-miseksi etanoliamiinia (0,61 g), öljy erotettiin dekantoimalla ja kiteytettiin etanolilla (20 ml), jolloin saatiin kiteitä. Kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin kiteistä 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon monoetanoliamiinisuolaa (1,75 g). Osa kiteistä (1,5 g) kiteytettiin uudelleen 90 %:sta vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin puhdasta kohdeyhdistettä (1,15 g). Sp. 139 - 142°C.
IR (Nujol) max: 3600 - 2200, 3190, 1660, 1190, 1100, 1035, 1020, 925, 880 cm”^- NMR (ppm) D20:ssa: 1,3 - 2,1 (4H, m) 3,10 (2H, t, J= 5Hz) 3,60 (2H, t, J=6Hz) 3,80 (2H, t, J=5Hz) 7,96 (s) 8.32 (s) (18) 2-(N-hydroksiamino)etyylifosfonihapon (564 mg) suspensioon vedessä (3 ml) lisättiin tipottain etikkahappoanhydridiä (820 mg) 7o 64377 ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi. Jäännös liuotettiin veteen (5 ml) ja vesiliuos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi. Tämä toimenpide toistettiin kahdesti. Tämän jälkeen saatu jäännös liuotettiin IN vesipitoiseen natriumhydroksidi-liuokseen (4 ml). Vesiliuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin sakkaa, joka tehtiin jauhemaiseksi etanolilla. Saatu puhdistamaton jauhe liuotettiin veteen (10 ml) ja vesiliuosta kuumennettiin tunti 100 - 110°C:ssa, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa. Saatu sakka tehtiin jauhemaiseksi etanolilla, jolloin saatiin kiteistä 2-(N-asetyyli-N-hydroksiamino)etyylifosfonihapon mononatr iumsuolaa (380 mg). Sp. 185 - 192°C (hajoaa).
IR (Nujoi) V max: 3600 - 2200, 1620, 1230, 1160, 1040, 940, 890, 810 cm"1 NMR £ (ppm) D20:ssa: 1,6 - 2,3 (2H, m) 2,12 (3H, s) 3,5 - 4,1 (2H, m) (19) Muurahaishappoa (2,0 g) lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen etikkahappoanhydridiin (3,5 g). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa ja sen jälkeen se lisättiin jäissä jäähdyttäen 3-(N-hydroksiamino)-2-metyylipropyylifosfonihapon suolahappo-suolan (4,7 g) liuokseen vedessä (10 ml), joka oli säädetty pH-arvoon 4,0 vesipitoisella kaiiumhydroksidiliuoksella. Reaktioseosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen se väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin veteen (20 ml). Liuokseen lisättiin tipottain kaiiumhydroksidin (1,3 g) liuos vedessä (10 ml). Seos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin veteen (20 ml) ja sen jälkeen liuos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi. Jäännös pylväskromatografoitiin selluloosalla (selluloosan tilavuus: 600 ml, kehitysliuotin: 70 %:nen vesipitoinen isopropyyli-alkoholi). Eluaatti väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi, joka kiteytettiin metanolin ja etanolin seoksesta (1:10), jolloin saati in kiteistä 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)-2-metyylipropyyli-fosfonihapon monokaliumsuolaa (0,95 g). Sp. 128 - 131°C (hajoaa).
n 71 64377 NMR 1,04 (3H, d, J=6Hz), 1,60 (2H, m) 2,26 (2H, m), 3,50 (2H, d, J=6Hz) 8,00 (s)
1H
8,39 (s) (20) Muurahaishappoa (300 mg) lisättiin tipottain ja sekoittaen etikkahappoanhydridiin (330 mg) ja seosta sekoitettiin puoli tuntia. Tähän liuokseen lisättiin 2-hydroksi-3-(N-hydroksiamino)propyylifos-fonihappoa (430 mg) ja sen jälkeen muurahaishappoa (0,5 ml) ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia ympäröivässä lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Öljymäinen jäännös liuotettiin metanoliin (10 ml) ja säädettiin pH-arvossa 6-7 väkevällä vesipitoisella ammoniumhydroksidiliuoksella, jolloin saatiin öljymäistä sakkaa. Sakka otettiin talteen dekantoimalla ja tehtiin jauhemaiseksi hiertämällä metanolin kanssa. Näin saatiin 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)-2-hydroksipropyylifosfonihapon (80 mg) monoammoniumsuolaa.
IR (Nujoi) max! 3700 “ 2200» 1620, 1160, 1000 cm-1 NMR i (ppm) D20:ssa: 1,72 - 1,92 (2H, d, d, J=6Hz, 17Hz) 3,4 - 3,8 (2H, m) 4,2 (1H, m) 7,90 (s)
1H
8,32 (s) (21) öljymäistä 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (12,05 g), joka oli valmistettu saattamalla oleellisesti esimerkin (20) mukaisesti 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappo (15,5 g), etikkahappoanhydridi (12,3 g) ja muurahaishappo (9,8 ml) reagoimaan keskenään, liuotettiin veteen (80 ml) ja käsiteltiin magnesiumhydrok-sidilla (5,83 g) 15 minuutin aikana jäissä jäähdyttäen ja samalla sekoittaen.
Seos suodatettiin ja noin puolet suodoksesta haihdutettiin alipaineessa kuiviin. Öljymäinen jäännös tehtiin jauhemaiseksi hiertämällä etanolin (60 ml) kanssa, jolloin saatiin 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino) propyylifosfonihapon magnesiumsuolaa (12,05 g), sp. > 250ορ^ 72 / 64377 IR (Nujoi) V max: 3700 - 2300, 1660, 1100, 1005 cm'1 (22) Monoetyyli 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonaatti (0,86 g) saatiin saattamalla monoetyyli 3-(N-hydroksiamino)propyyli-fosfonaatti (0,92 g) reagoimaan etikkahappoanhydridin (0,66 g) ja muurahaishapon (0,60 g) seoksen kanssa oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä (31) 2 tunnin aikana, jonka jälkeen haihdutettiin alipaineessa kuiviin ja kiteytettiin etanolista.
NMR S (ppm) D20:ssa 1,30 (3H, t, J=7Hz) 1,47 - 2,30 (4H, m) 3,65 (2H, t, J=6Hz), 4,08 (2H, m) 7-99 8,30 (s) (23) 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa (31,0 g) lisättiin etikkahappoanhydridin (24,6 ml) ja muurahaishapon (19,6 ml) seokseen, joka oli valmistettu samalla tavoin kuin esimerkissä (20), ja sekoitettiin 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia, jolloin lisättiin bentseeniä (400 ml). Saatiin öljymäi-nen sakka, joka otettiin talteen dekantoimalla ja pestiin bentseenillä (200 ml) dekantoimalla. Öljymäinen tuote liuotettiin veteen (120 ml), käsiteltiin kalsiumoksidilla (11,2 g) 15 minuutin aikana jäissä jäähdyttäen ja suodatettiin. Suodos säädettiin huolellisesti pH-arvoon 7 20 %:lla vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella jäissä jäähdyttäen, minkä jälkeen seoksen annettiin seistä yön yli ympäröivässä lämpötilassa. Näin saatiin kiteistä 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)-propyylifosfonihapon monokalsiumsuolaa (34,6 g), Sp. > 250°C.
IR (Nujoi) max: 3700 - 2500, 1650, 1320, 1265, 1220, 1145, 1060, 980, 895 cm"1
Samaa monokalsiumsuolaa saatiin lisää (9,6 g) emäliuoksesta konden-soimalla se noin puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan.
(24) öljymäistä 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoa ^ 64377 saatiin 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihaposta (9,30 g) ja etikka-happoanhydridin (7,4 ml) ja muurahaishapon (6,0 ml) seoksesta oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä (23). Tämä öljy liuotettiin veteen (70 ml) kirkkaaksi liuokseksi (81 ml), josta osa (27 ml) sekoitettiin arginiinin (3,48 g) liuoksen kanssa vedessä (30 ml) ja haihdutettiin alipaineessa kuiviin. Jäännöstä hierrettiin etanolin (50 ml) kanssa, jolloin saatiin kiinteää 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)pro-pyylifosfonihapon arginiinsuolaa (6,76 g).
IR ^ max: 3700 " 2200, 1640, 1160, 1030 cm-1 (25) Dietyyli 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonaatin (2,80 g) liuokseen kloroformissa (30 ml) lisättiin tipottain etikkahappoanhydridin (2,04 g) ja muurahaishapon (1,38 g) seosta, joka oli valmistettu samalla tavoin kuin esimerkissä (20), samalla jäähdyttäen jäissä ja sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin puoli tuntia 0 - 5°C:ssa ja tämän lisäksi vielä 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa. Seos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka liuotettiin metanolin (15 ml) ja veden (5 ml) seokseen. Liuos säädettiin pH-arvoon 8 IN vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella, minkä jälkeen sitä sekoitettiin 1,5 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Meta-noli tislattiin pois liuoksesta alipaineessa, jolloin saatiin vesi-liuos, joka säädettiin 10 %:lla suolahapolla pH-arvoon 5 ja uutettiin kloroformilla (kerran 30 ml:11a ja kolme kertaa 10 ml:11a). Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa kuiviin, jolloin saatiin puhdistamatonta dietyyli 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonaattia (2,89 g), joka johdettiin silika-geelillä (60 g) täytetyn pylvään läpi. Pylväs eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (25:1, tilavuusosia) ja haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen ja haihdutettiin alipaineessa kuiviin, jolloin saatiin puhdasta kohdeyhdistettä (1,71 g).
iR V max: 3500 (leveä), 1620, 1200, 1030 cm”1 NMR i (ppm) CDC13;ssa: 1,36 (6H, t, J=7Hz), 1,5 - 2,4 (4H, m) 3,72 (2H, t, J-6Hz), 4,15 (4H, m) 7,30 (s)
1H
7,95 (s) 74 64 37 7 (26) 3-(N-hydroksi-N-fenyyliglyoksiloyyliamino)propyylifosfonihappoa saatiin saattamalla 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappo (1,55 g) reagoimaan fenyyliglyoksiloyylikloridin (1,72 g) kanssa metyleeni-kloridissa (40 ml). Tämä yhdiste liuotettiin etanoliin (13 ml), liuoksen pH säädettiin arvoon 7,0 28 %:lla vesipitoisella ammoniakilla jäissä jäähdyttäen ja liuoksen annettiin seistä, jolloin saatiin saman kohdeyhdisteen monoammoniumsuolaa (1,94 g).
NMR £ (ppm) D20:ssa: 1,36 - 2,08 (4H, m) 3,88 (2h, t, J=6Hz) 7,36 - 8,08 (5H, m) (27) 2-hydroksi-3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon (855 mg) suspensioon vedessä (4 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen etikkahappo-anhydridiä (1,02 g) ja reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa kuiviin. Saatu jäännös liuotettiin veteen (3 ml) ja liuos säädettiin pH-arvoon 10 28 %:lla vesipitoisella ammoniakilla, minkä jälkeen vesiliuosta sekoitettiin 3 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Tämä vesiliuos säädettiin pH-arvoon 2 IN suolahapolla ja johdettiin aktiivihiiltä (50 ml) sisältävän pylvään läpi. Pylväs pestiin vedellä ja sen jälkeen eluoitiin 80 %:lla vesipitoisella asetonilla (200 ml), jolloin saatiin öljymäinen jäännös (400 mg), joka liuotettiin metanoliin (5 ml). Tähän metanolilluokseen lisättiin natriumhydroksidia (80 mg) metanolissa (3 ml) ja sen jälkeen etanolia, jolloin saatiin jauhetta. Tämä jauhe otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3-(N-asetyyli-N-hydroksiamino)-2-hydorksipropyylifosfonihapon mononatrium-suolaa (230 mg).
IR (Nujol) V max: 1630, 1140 cnT^· NMR £> (ppm) D20:ssa: 1,88 (2H, d, d, J*6Hz, 18Hz) 2,16 (3H, s) 3,65 - 3,90 (2H, m) 4,30 (1H, m)
II
75 6 4 3 7 7 (28) 3-(N-hydroksiamino)-trans-l-propenyylifosfonihapon (1,53 g) suspensioon vedessä (7 ml) lisättiin tipottain etikkahappoanhydridiä (2,04 g). Seosta sekoitettiin puoli tuntia ympäröivässä lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutettiin alipaineessa kuiviin jäännökseksi, johon lisättiin vettä (20 ml) ja sen jälkeen jäissä jäähdyttäen IN vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta (10 ml). Seosta kuumennettiin 1 tunti 100°C:ssa, minkä jälkeen se haihdutettiin alipaineessa kuiviin vaaleanruskeaksi öljyksi (1,68 g), johon lisättiin metanolia (7 ml) ja asetonia (2 ml). Liukenemattomat ainekset erotettiin suodattamalla ja suodos säädettiin pH-arvoon 1 IN suolahapolla. Liuos johdetiin aktiivihiilellä (50 ml) täytetyn pylvään läpi. Pylväs pestiin vedellä (200 ml) ja eluoitiin 80 %:lla vesipitoisella asetonilla (70 ml). Eluentti säädettiin pH-arvoon 5,6 IN vesipitoisella kaiiumhydroksi-diliuoksella ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Öljymäinen jäännös tehtiin jauhemaiseksi etanolin ja asetonin seoksella, jolloin saatiin 3-(N-asetyyli-N-hydroksiamino)-trans-l-propenyylifosfonihappoa (0,40 g).
IR (Nujol) v max: 1650' 1620 (olake), 1140 cm"1 NMR & (ppm) D20:ssa: 2,13 (3H, s) 4,35 (2H, m) 5,70 - 6,60 (2H, m) (29) Kaliumalunan (9,17 g) vesiliuokseen (45 ml) lisättiin sekoittaen 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon mononatriumsuolaa (3,08 g). Liuos säädettiin pH-arvoon 6-7 10 %:lla vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja sen jälkeen sitä sekoitettiin 2 tuntia ykmpäröivässä lämpötilassa. Saostuneet ainekset otettiin talteen suodattamalla, pestiin kaksi kertaa vedellä (kummallakin kertaa 10 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyyli-fosfonihapon (2,28 g) alumiinisuolaa.
IR (Nujol) max: 3800 - 2300, 1640, 1100, 920 (30) 3-(N-hydroksiamino)propyylifosfonihappoon (1,55 g) lisättiin 64377 .7 6 trifluorietikkahappoa (4 ml). Seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 15 minuuttia, minkä jälkeen seokseen lisättiin sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen trifluorietikkahappoanhydridiä (2,52 g). Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 1,5 tuntia, minkä jälkeen seokseen lisättiin vielä trifluorietikkahappoanhydridiä (2,73 g). Seosta sekoitettiin edelleen 1 tunti. Tämän jälkeen saatu seos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin etanoliin (10 ml). Liuos säädetiin pH-arvoon 6-7 vesipitoisella ammoniakilla, sekoitettiin 1 tunti jäissä jäähdyttäen ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka pylväskromatografioitiin selluloosalla (100 ml). Tämä pylväs pestiin isopropyylialkoholilla (200 ml) ja sen jälkeen haluttu yhdiste eluoitiin isopropyylialkoholin ja veden seoksella (9:1) (200 ml). Eluaatti väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi etanolin ja veden seoksella, jolloin saatiin jauhemaista 3-(N-hydroksi-N-trifluoriasetyyli-amino)propyylifosfonihapon monoammoniumsuolaa (0,2 g).
IR (Nujol) V max: 3100, 1690, 1160, 1050, 910 cm"1 NMR & (ppm) D20:ssa: 1,5 - 2,3 (4H, m) 3,08 (2H, t, J=6Hz) (31) Muurahaishapon (1,51 g) ja etikkahapon (1,67 g) seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 40 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin seokseen liuos, joka sisälsi 2 (R)-hydroksi-3-(N-'nydroksiamino) propyy-lifosfonihappoa (1,40 g) muurahaishapossa (5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 1,5 tuntia ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös. Jäännös liuotettiin veteen (15 ml). Vesiliuos säädettiin natriumhydroksidin IN vesiliuoksella pH-arvoon 8,0, liuosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen se säädettiin uudelleen pH-arvoon 5,0 6N suolahapolla. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin veteen (20 ml). Vesiliuos säädettiin uudelleen pH-arvoon 5,0 ja väkevöitiin alipaineessa puoleen tilavuuteen. Konsentraatti sekoitettiin selluloosajauheen (30 ml) kanssa ja sen jälkeen pylväs-kromatografoitiin selluloosassa (150 ml). Pylväs pestiin isopropyyli-alkoholilla (200 ml) ja isopropyylialkoholin ja veden seoksella (9:1,
II
300 ml). Kohdeyhdiste eluoitiin isopropyylialkoholin ja veden seok sella {8:2, 1,1 litraa).
™ 6437V
Eluaatti väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi veden, metanolin ja etanolin seoksella. Näin saatiin 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)-2-(R)-hydroksipropyylifosfoni-hapon jauhemaista mononatriumsuolaa (350 mg).
IR (Nujoi) V max= 3130, 1660, 1140, 1040, 89 cm"1 NMR h (ppm) D20:ssa: 1,85 (2H, d, d, J=6Hz, 18Hz) 3,2 - 3,9 (2H, m) 4,0 - 4,4 (1H, m) 7,95 (s)
1H
8,37 (s)
Esimerkki O-asyloinnista (1) Bentsoyylikloridin (700 mg) liuos kuivassa asetonissa (6 ml) lisättiin tipottain 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon natriumsuolan (820 mg) liuokseen veden (15 ml) ja asetonin (15 ml) seoksessa samalla jäähdyttäen jäissäö ja sekoittaen. Tämän lisäyksen aikana seoksen pH pidettiin noin arvossa 7,5 - 7,7 IN vesipitoisella natr iumhydroksidiliuoksella.
Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia ja sen jälkeen asetoni haihdutettiin alipaineessa. Saatu vesiliuos säädettiin pH-arvoon 3,5 IN suolahapolla ja liuokseen lisättiin eetteriä (40 ml). Saostuneet epäpuhtaudet poistettiin, minkä, jälkeen vesikerros häädettiin pH-arvoon 1,6 IN suolahapolla ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (50 ml, 20 ml x 2). Yhdistetty etyyliasetaattikerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet pestiin eetterillä, jolloin saattin kiteistä 3-(N-bentsoyyli-oksi-N-formyyliamino)propyylifosfonihappoa (620 mg).
Sp. 149 - 153°C (hajoaa).
78 t- 64377 IR (Nujoi) V max; 3400 - 2100, 1765, 1630, 1250, 1135, 1035, 1010, 980 cm-1 NMR £ (ppm) CD^ODissä: 1,6 - 2,4 (4H, m) , 3,92 (2H, t, J=6Hz), 7,4 - 8,3 (5H, m), 8,35 (1H, s)
Esimerkki esteröinnistä (1) Diatsometaania etyylieetterissä lisättiin tipottain ja jäissä jäähdyttäen 3-(N-asetyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon (600 mg) liuokseen metanolissa (20 ml), kunnes diatsometaanin keltainen väri reaktioseoksessa ei enää hävinnyt. Liuotin tislattiin pois liuoksesta alipaineessa. Saatu jäännös pylväskromatografoitiin sili-kageelillä käyttämällä eluenttia (seos, jossa 19 tilavuusosaa kloroformia ja 1 tilavuusosa metanolia). Kohdeyhdistettä sisältävät jakett otettiin talteen ja väkevöitiin alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi (350 mg). Tämä puhdistustoimenpide toistettiin uudelleen, jolloin saatiin dimetyyli 3-(N-asetyyli-N-hydroksiamino)-propyylifosfonaattia (260 mg).
Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo): V max: s 2600 " 3600, 1640, 1230, 1030 cm"1 NMR-absorptiospektri (CDC13): b (ppm) 1,6 - 2,2 (4H, m) 2,13 (3H, s) 3,66 (1H, t, J=6Hz) 3,70 (6H, d, J=10Hz) 6,95 (1H, leveä s) (2) 3-(N-formyyli-N—hydroksiamino)propyylifosfonihapon mononatrium-suolan (2,05 g) liuokseen veden (10 ml) ja metanolin (50 ml) seoksessa lisättiin tipottain diatsometaanin liuos etyylieetterissä samalla jäähdyttäen jäissä ja sekoittaen, kunnes edellä mainittua fosfoni-happo ei enää voitu havaita ohtukerroskromatograafisesti silikagee-lillä. Sen jälkeen kun reaktio oli tapahtunut loppuun, reaktioseos
II
73 64377 väkevöitiin alipaineessa formyylijäännökseksi. Jäännökseen lisättiin etanolia (50 ml), jolloin saatiin liukenematonta ainesta, joka erotettiin suodattamalla. Etanoliliuos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka tehtiin jauhemaiseksi asetonilla. Puhdistamaton jauhe (1,47 g) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja liuokseen lisättiin iso-propyylialkoholia (40 ml), jolloin muodostui sakkaa. Seosta sekoitettiin 6 tuntia ympäröivässä lämpötilassa ja sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin kaksi kertaa iropropyylialkoholilla (5 ml), jolloin saatiin jauhemaista metyyli 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyyli-fosfonaatin mononatriumsuolaa (470 mg). Kohdeyhdistettä (330 mg) saatiin myös suodoksesta ja pesuliuoksista väkevöimällä ne 10 ml:ksi.
IR (Nujoi) V max: 3600 - 2200, 1660, 1230, 1190, 1040, 880 cm-1 NMR b (ppm) D20:ssa 1,2 - 2,2 (4H, m) 3,58 (3H, d, J=10Hz) 3,75 (2H, t, J= 6Hz) 7,97 (s) ih 8,30 (s) (3) Dimetyyli 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)-2-hydroksipropyylifosfo-naattia (170 mg) saatiin saattamalla 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)- 2- hydroksipropyylifosfonihappo (200 mg) reagoimaan diatsometaanin kanssa oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä (1).
NMR S (ppm) CDCI3:ssa 2,17 (2H, d, d, J=6 ja 18Hz) 2,20 (3H, s) 3,81 (6H, d, J=llHz) 3,6 - 3,9 (2H, m) 4,35 (IH, m)
Esimerkkejä antimikrobisesta seoksesta (i) Inetktiovalmiste (1) Lääkepulloihin laitettiin tarvittu määrä steriiliä antibioottia, 3- (N -asetyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon mononatr iumsuolaa, 80 64377 jolloin pullot sisälsivät aktiivista ainesosaa 500 mg. Pullot suojet-tiin hermeettisesti bakteereiden pääsyn estämiseksi. Kun pullot otetaan käyttöön, niihin lisätään 2 ml steriiliä tislattua injektiovettä ja pullo käytetään.
Oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkissä (1) valmistettiin seu-raavissa esimerkeissä (2) - (4) havainnoiistettu antibioottinen injektiovalmiste.
(2) Ruiskeen aktiivisena ainesosana käytettiin 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyylifosfonihapon monoammoniumsuolaa (250 mg).
(3) Ruiskeen aktiivisena ainesosana käytettiin 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)trans-l-propenyylifosfonihapon monokaliumsuolaa (250 mg).
(4) Ruiskeen aktiivisena ainesosana käytettiin 3-(N-asetyyli-N-hydroksiamino)-2-hydroksipropyylifosfonihapon mononatriumsuolaa (500 mg).
(5) Ruiskeen aktiivisena ainesosana käytettiin 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)-2-hydroksipropyylifosfonihapon monokaliumsuolaa (250 mg).
(ii) Tablettivalmiste (1) Sopiva tablettiformulaatio muodostuu seuraavasta seoksesta.
3-(N-fomryyli-N-hydroksiamino)propyyli fosfonihapon mononatriumsuola 200 mg
Mannitoli 400 mg Tärkkelys 50 mg
Magnesiumstearaatti 10 mg
II
81 (iii) Kapselivalmiste 64377 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyyli- fosfonihapon monokaliumsuola 300 mg
Magnesiumstearaatti 15 mg Nämä ainesosat sekoitettiin ja laitettiin sen jälkeen tavalliseen tapaan kovagelatiinikapseliin.
(iv) Ö1jysuspensiovalmiste 3-(N-formyyli-N-hydroksiamino)propyyli- fosfonihapon mononatriumsuola 200 mg
Lanette vaha SX (kauppanimi) 50 mg
Vaseliini 100 mg
Brilliant blue FCF 25 mg Nämä ainesosat sekoitettiin nestemäisen parafiinin kanssa niin, että infuusiovalmistetta saatiin yhteensä 3 g.

Claims (3)

  1. 82 Patenttivaatimus 64377 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita hydroksiaminohiili-vetyfosfonihappojohdannaisia, joiden yleiskaava I on: OR1 O i t II -3 R-L-N-A-P - 0RJ (I) I 3 0RJ jossa R3- on vety, alempi alkanovyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksi- tai halogeeniryhmällä, alempi alkenoyyli, bentsoyyli, tienyyli(alempi)alkanovyli, tai fenyyliglyoksvloyyli, 2 R on vety, alempi alkyyli, fenyyli(alempi)alkyvli tai alempi alkanoyyli, alempi alkoksikarbonyyli tai bentsoyyli, joka voi sisältää halogeenia, A on alempi alkyleeni, alempi alkenyleeni tai hydroksi(alempi)-alkyleeni, R on vety tai alempi alkyyli tai sen suolaa, tunnettu siitä, että 1. yhdiste, jonka kaava IV on OR1 1 I R1 - NH (IV) • 1 o jossa R-1· ia R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava V on 0 2 ^ 3 X1 - A - P - OR-3 (V) <!)R3 • 3 jossa RJ ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 2 X on happotahde, hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava VI on 83 64377 o o A ^ Il o r4=n-a-p- or3 (vi) or| jossa R| ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R^ on alkyylideeni, 3. hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava Ia on OR2 O 1 1 11 o R1-N-A-P- OR3 (Ia) I d ' or| jossa R1, R2, R| ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, 4. hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava Id on OR2 0 R^-N-A-P - OR3 (Id) t -OR3 jossa R2, R3 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R3 tarkoittaa 1. samaa kuin R-1- lukuunottamatta vetyä, 5. yhdiste, jonka kaava Ie on °r2 o
FI772280A 1976-07-27 1977-07-26 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla hydroxiaminokolvaetefosfonsyraderivat FI64377C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI821745A FI70594C (fi) 1976-07-27 1982-05-18 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla hydroxiaminkolvaetefosfonsyraderivat

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3133976 1976-07-27
GB3133976 1976-07-27
GB4222276 1976-10-11
GB4222276 1976-10-11
GB31339/76A GB1580899A (en) 1976-07-27 1977-06-20 Hydroxyaminohydrocarbonphosphonic acid derivatives and production and use thereof
GB2570077 1977-06-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI772280A FI772280A (fi) 1978-01-28
FI64377B true FI64377B (fi) 1983-07-29
FI64377C FI64377C (fi) 1983-11-10

Family

ID=27258468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI772280A FI64377C (fi) 1976-07-27 1977-07-26 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla hydroxiaminokolvaetefosfonsyraderivat

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4182758A (fi)
JP (1) JPS5340720A (fi)
AR (1) AR226522A1 (fi)
AT (2) AT367064B (fi)
CA (1) CA1091241A (fi)
CH (5) CH640862A5 (fi)
DE (2) DE2733658A1 (fi)
DK (1) DK149609C (fi)
ES (3) ES461084A1 (fi)
FI (1) FI64377C (fi)
FR (1) FR2474505A1 (fi)
GB (1) GB1580899A (fi)
GR (1) GR61140B (fi)
HU (1) HU182023B (fi)
IE (1) IE45536B1 (fi)
NL (1) NL7708325A (fi)
NO (1) NO157504C (fi)
OA (1) OA05725A (fi)
PH (1) PH14401A (fi)
PT (1) PT66854B (fi)
SE (1) SE441360B (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4084953A (en) * 1977-03-09 1978-04-18 Monsanto Company N-hydroxy-N-phosphonomethylglycines and the herbicidal use thereof
US4210635A (en) * 1978-02-15 1980-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial composition
US4268503A (en) * 1978-09-14 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial composition
US4693742A (en) * 1983-12-20 1987-09-15 Rohm And Hass Company Herbicidal hydroxyamino phosphonic acids and derivatives
US5189030A (en) * 1985-06-11 1993-02-23 Ciba-Geigy Corporation 1-amino-2-phenylethanephosphonic acids as microbiocides
JPH0340299U (fi) * 1989-08-31 1991-04-18
DE19825585A1 (de) * 1998-04-14 1999-10-21 Hassan Jomaa Verwendung von Aminohydrocarbylphosphonsäurederivaten zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen, die durch Parasiten, Pilze oder Viren hervorgerufen werden
TR200002965T2 (tr) 1998-04-14 2001-05-21 Jomaa,Hassan Enfeksiyonların terapötik ve profilaktik tedavisi için organofosforlu terkiplerin kullanımı
DE19843223A1 (de) * 1998-09-22 2000-03-30 Hassan Jomaa Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
US6753324B2 (en) 1998-07-15 2004-06-22 Hassan Jomaa Phosphorous organic compounds and their use
AP2001002051A0 (en) 1998-07-15 2001-03-31 Hassan Jomaa Phosphorous organic compounds and their use.
AU5034899A (en) * 1998-07-15 2000-02-07 Jomaa Hassan Drugs containing phosphoric acid derivatives as active ingredient and their use
DE19854403A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Hassan Jomaa Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
WO2001060829A1 (de) * 2000-02-18 2001-08-23 Jomaa Pharmaka Gmbh Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung
DE10035189A1 (de) * 2000-07-20 2002-02-21 Hassan Jomaa Arzneimittel zur oralen Applikation mit einem Gehalt an 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäureestern oder 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäureestern als Wirkstoff
US20080300222A1 (en) * 2005-10-06 2008-12-04 Innate Pharma Phosphoantigen Salts Of Organic Bases And Methods For Their Crystallization
WO2007088878A1 (ja) * 2006-01-31 2007-08-09 Api Corporation ベンゾアゼピノン類の製造方法
AU2009276343A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bioxiness Pharmaceuticals, Inc. Methionine analogs and methods of using same
EP2404601A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 BioAgency AG New drug combinations for the treatment of Malaria
EP2725029A1 (en) * 2012-10-29 2014-04-30 Laboratoire Biodim New antibacterial compounds and biological applications thereof
WO2019246119A1 (en) * 2018-06-18 2019-12-26 The George Washington University a Congressionally Chartered Not-for-Profit Corporation Antibiotics for veterinary staphylococcal infections
EP4045056A1 (de) 2019-10-19 2022-08-24 DMG Deutsche Malaria GmbH Kombinationspräparate von 3-n-formylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten oder 3-n-acetylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten mit clindamycin und artesunat
EP3960176A1 (en) 2020-08-26 2022-03-02 DMG Deutsche Malaria GmbH Piperaquine and related drug combinations for use in the treatment of covid-19

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6905272A (fi) 1968-05-15 1969-11-18
US3764677A (en) * 1971-06-25 1973-10-09 Gates Rubber Co Diethyl betaaminoethylphosphonate as an antimicrobial agent

Also Published As

Publication number Publication date
JPS613799B2 (fi) 1986-02-04
PT66854A (en) 1977-08-01
AT367430B (de) 1982-07-12
FI772280A (fi) 1978-01-28
GB1580899A (en) 1980-12-10
ES479211A1 (es) 1979-12-16
NO772652L (no) 1978-01-30
DE2760320C2 (fi) 1988-11-03
IE45536L (en) 1978-01-27
GR61140B (en) 1978-09-23
ATA550977A (de) 1981-10-15
DK337877A (da) 1978-01-28
ES461084A1 (es) 1978-12-01
US4182758A (en) 1980-01-08
CH647807A5 (de) 1985-02-15
NO157504B (no) 1987-12-21
DK149609C (da) 1987-02-09
CA1091241A (en) 1980-12-09
DK149609B (da) 1986-08-11
AR226522A1 (es) 1982-07-30
JPS5340720A (en) 1978-04-13
DE2733658A1 (de) 1978-02-09
ES471822A1 (es) 1979-10-16
HU182023B (en) 1983-12-28
SE7708592L (sv) 1978-01-28
NL7708325A (nl) 1978-01-31
CH640862A5 (de) 1984-01-31
FR2474505B1 (fi) 1984-01-27
SE441360B (sv) 1985-09-30
PT66854B (en) 1978-12-28
FI64377C (fi) 1983-11-10
OA05725A (fr) 1981-05-31
IE45536B1 (en) 1982-09-22
PH14401A (en) 1981-06-25
AT367064B (de) 1982-05-25
CH646978A5 (de) 1984-12-28
NO157504C (no) 1988-03-30
FR2474505A1 (fr) 1981-07-31
CH646980A5 (de) 1984-12-28
ATA564879A (de) 1981-11-15
DE2733658C2 (fi) 1987-06-25
CH646979A5 (de) 1984-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI64377B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla hydroxiaminokolvaetefosfonsyraderivat
US4206156A (en) Hydroxyaminohydrocarbonphosphonic acids
RU2266909C2 (ru) Водорастворимые азольные соединения и способ их получения
US8404664B2 (en) Phosphonated Rifamycins and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
LU83117A1 (fr) Antibiotiques a noyau beta-lactame,et procede pour les preparer
JP2009114202A (ja) ホスフォノセフェム誘導体、その製造法および用途
JPH0351716B2 (fi)
RU1826970C (ru) Способ получени производных пептидов WS-9326 А
EP0099553A2 (en) Cephem compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2133444A1 (en) Novel acylated phospholipid drugs
JP2004518640A (ja) 水溶性アゾール化合物の改良された方法
US5620969A (en) Cephalosporin derviatives
KR20000057283A (ko) 세팔로스포린 유도체
SE453400B (sv) Forfarande for framstellning av fosfonsyraderivat genom odling av en stam horande till streptomyces rubellomurinus, streptomyces rubellomurinus subsp. indigoferus eller streptomyces lavendulae
US4325951A (en) 1-Oxadethiacephalosporin derivatives and antibacterial use thereof
US5006515A (en) Pharmaceuticals, phosphorus-containing 2-isoxazolines and isoxazoles contained therein
KR820000104B1 (ko) 신규 하이드록시아미노 하이드로 카르본포스폰산 유도체의 제조방법
KR820001611B1 (ko) 신규 하이드록시아미노 하이드로 카르본 포스폰산 유도체의 제조방법
HUT73769A (en) New cephalosporins containing a substituted benzyloxyimino radical in position 7, their preparation process, their use as medicaments
KR820001610B1 (ko) 신규 하이드록시아미노 하이드로카르본포스폰산 유도체의 제조방법
US4365066A (en) 2(4-n-Hexadecyl amino or oxy phenyl) 5 ethoxy oxazoleacetic acid derivatives
KR810000288B1 (ko) 몬산 및 이소몬산 유도체의 제조방법
HU176880B (en) Process for pproducing new ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives
FR2530635A1 (fr) Composes d&#39;amino-imidazolyle, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques contenant ces composes, et application de ces dernieres
HUT69683A (en) New cephem compounds of antimicrobial activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO. LTD.