KR810000288B1 - 몬산 및 이소몬산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

몬산 및 이소몬산 유도체의 제조방법

본 발명은 항균화합물, 특히 그람-양성 및 그람-음성균 그 중에서도 특히 인풀루엔자균(Haemophilis influenzae) 및 임균(Neisserio gonorrhoeae)에 대한 항균 활성을 가지며 또한 항 마이코플라스마 활성(antimycoplasmal actirity)을 가지고 있는 에스테르류에 관한 것이다. 따라서 본 화합물은 동물의 세균감염 치료에 가치있으며 특히 인간에서 기관지염 및 성병치료에 가치 있다.

임질의 치료에는 수년간 페니실린 항생제를 사용해 왔다. 그러나 임균의 몇몇 균주는 페니실린에 대해 덜 민감하여 내성도가 점점 증가하게 되어 그 결과 더 많은 용량의 페니실린을 요하게 되었다.

더욱더 페니실린나제를 생산하며 따라서 페니실린 요법에 대해 더 큰 내성을 갖는 균주가 보고되었다. 영국의학잡지(1976) 963페이지에 다음과 같이 논평되고 있다 ; 임질억제의 전망은 다른 많은 박테리아에서 발견된바 있는 페니실린-파괴효소인 페니실리나제의 생산에 기인된 그들의 내성에 따른 내성균주가 존재한다는 놀라운 발표에 의해 급속히 악화되고 있다. 이것은 새로운 사실로서 좋지 않은 결과를 나타내고 있다.＂

임균의 화합물이 임균(N.gonorrhoeae)을 포함한 많은 미생물에 대해 높은 활성을 가지며 이 화합물은 β-락탐형의 항생제(페니실린과 세팔로스포린을 포함한)와는 전혀 무관한 것으로 페니실리나제에 의해 전혀 영향을 받지 않는다는 것이 알려지게 되었다.

슈도몬산은 구조(I)과 같으며, 항균활성을 가진것이 공지되어 있다.

분자내 알릴 카복실산부분이 다른 에스테르화 유도체를 제조하는데 유용하며 이것 또한 항균활성을 가지고 있다는 것이 밝혀지게 되었다.

따라서, 본 발명은 하기 구조식(II)의 화합물을 제공한다.

상기식에서, R은 수소, 염 형성이온 또는 제약상 허용되는 에스테르 형성기이며 단 R은 구조식-(CH₂)₈CO₂H의 기는 아니다.

본 발명의 구조식(II)의 화합물은 3치환된 이중 결합을 가지고 있으며 따라서 E(천연) 및 Z(또는 이소) 기하학적 형태로 존재할 수 있다. 구조식(II)의 화합물의 기하학적 이성체 둘다 와 두 이성체의 혼합물 또한 본 발명의 범위에 속한다.

그러나 일반적으로 R이 에스테르기인 화합물(II)의 특정유도체의 E-이성체는 더 큰 활성을 가지므로 이 이성체를 사용하는 것이 바람직하다.

R이 수소이고, 이중결합이 E 배위로 존재하는 구조식(II)의 화합물을 우리는 ＂몬산＂으로 명명 했으며 본 명세서내에서 그와 같이 언급될 것이다. 상응하는 Z-이성체는 ＂이소몬산＂으로 불리운다.

몬산은 구조식(II A)로 표시되는 바와 같이 절대 입체 화학구조를 갖는 것으로 되어 있다.

(번호매김은 테트라하이드로피란 환에 대한 것이다)

기 R이 염-형성기일때, 염은 제약상 허용되는 것일수 있으나 화합물(II)가 중간체로서 이용될 경우 꼭 그럴 필요는 없다.

본 화합물의 적당한 염에는 예컨대 알루미늄과 같은 금속염, 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리토금속염, 예컨대 트리에틸아민과 같은 저급 알킬아미노와, 2-하이드록시에틸 아민, 비스(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)-아민과 같은 하이드록시-저급알킬아민, 비사이클로헥실아민과 같은 사이클로알킬아민과의 염이나 또는 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질-에틸렌디아민, 1-에펜아민 N-에틸파페리딘, N-벤질-β-펜에틸아민, 데하이드로아비에틸아민, N,N-비스-데하이드로아비에틸렌디아민이나 또는 피리딘, 콜리딘, 퀴놀린과 같은 피리딘 형의 염기와의 염과 같은 암모늄 또는 치환 암모늄염이 포함된다.

기 R의 에스테르-형성기로 적당한 것에는 하기의 것이 포함된다. (a) C₁-₂₀알킬, C₂-₈알케닐 또는 C₂-₈의 알키닐, 이들 각각은 임의로 C₃-₇사이클로알킬, 할로겐, 카복시, C₁-₆알콕시 카보닐, 카바모일, 아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C₁-₆알카노일옥시, 아미노모노-및 디-(C₁-₆) 알킬아미노에 의해 치환될 수 있다. (b) C₁-₆알킬로 임의 치환된 C₃-₇사이클로알킬, (c) 알릴 ; (d) 헤테로사이클릴

＂아릴＂이란 말은 다샛개까지의 할로겐, C₁-₆알킬, C₁-₆알콕시, 할로(C₁-₆)알킬, 하이드록시, 아미노, 카복시, C₁-₆알콕시카보닐 또는 알킬 C₁-₆알콕시카보닐(C₁-₆) 알킬기에 의해 임의 치환된 페닐과 나프틸을 포함한다.

＂헤테로사이클릴＂이란 말은 산소, 질소 및 유황으로부터 선택된 헤테로원자를 4개까지 환내에 함유하는 단환(單環) 또는 융합환을 포함하며 세개까지의 할로겐, C₁-₆알킬, C₁-₆알콕시, 할로(C₁-₆)알킬, 하이드록시, 아미노, 카복시, C₁-₆알콕시카보닐, C₁-₆알콕시카보닐(C₁-₆)알킬, 아릴 또는 옥소기에 의해 임의 치환될 수 있다. 기 R의적당한 치환알킬기의 구조는 다음과 같다.

상기식에서 n은 1∼7 또는 9∼20의 정수이며 R¹은 수소 또는 제약상 허용되는 염-형성이온 또는 C₁-₆알킬이다.

또다른 구조식(II)의 에스테르의 이부류에는 기 R이 하기 구조식(III A)인 화합물을 포함한다.

상기식에서 n은 0 또는 1∼20이며, R²는 C₁-₆알킬이고

는 페닐, C₁-₆알킬, C₃-₇사이클로알킬, C₁-₆알콕시카보닐메틸, 벤질, 트리플로로메틸벤질, 할로벤질을 나타낸다.

구조식(III A)에서 n은 0 또는 1∼3이고 R²는 메틸이며

가 페닐, 메틸,

-프로필, n-헥실, 사이클로헥실, 메톡시카보닐메틸, 벤질, 3-트리플로로메틸벤질인 것이 바람직하다.

따라서 화합물(II)의 기 R은 예컨대 C₁-₆알킬 특히, 메틸, 에틸,

-또는

-프로필,

-,-,

-또는

-부틸 ; 트리플로로메틸, 2-클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로-(C₁-₆)-알킬 ; 아미노메틸, 2-아미노에틸과 아미노알킬기 ; 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸 ; 페닐 ; 치환페닐 ; 벤질기이거나 또는 n이 1∼7의 정수인 구조식(III)의 기이다. 기 R의 그외의 특정한 것에는 하기의 것이 포함된다 ; 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도대실과 같은 C₇-₂₀알킬기, 사이클로푸로필, 사이클로푸로필메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시카보닐메틸, 2-메톡시카보닐에틸, 3-메톡시카보닐프로필, 4-메톡시카보닐-

-부틸, 5-메톡시카보닐-

-펜틸, 6-메톡시카보닐-헥실, 7-메톡시카보닐-

-헵틸, 10-메톡시카보닐데실, 카바모일메틸, 벤질, 2,4,6-트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, º-,

- 또는 P-메틸페닐, º-,

-또는 P-메톡시카보닐페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 프로프-2-엔일, 프로프-2-이닐, 2-디알킬아미노에틸 또는 3-메톡시카보닐프로프-2-엔일

좀더 특정한 기 R에는 하기의 것이 포함된다.

본 발명의 화합물은 중간체인 구조식(IV)의 케톤을 가지는 방법에 따라 α,β-불포화산 또는 에스테르로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 그 방법중 하나는 하이드록실기가 보호될 수 있는 구조식(IV)의 화합물을 구조식(V) 또는 (IV)의 화합물과 반응시키고 이어 하이드록실 또는 카복실-보호기를 제거시키는 것으로 이루어진다.

식(V) 및 (VI)에서 R_a, R_b및 R_c는 같거나 또는 다르며 이들 각각은 저급알킬, 아릴 또는 알알킬이며 R^X는 상기 구조식(II)에서 정의한 바와같은 기 R이거나 또는 중성조건하에 제거가능한 카복실-보호기이다.

본 발명의 바람직한 구체예는 구조식(IV)의 화합물을 화합물(V)와 반응시키는 것으로 이루어진다. 이 경우 R_a와 R_b는 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하다. 화합물(IV)를 화합물(V)와 반응시킬 경우 R_a, R_b및 R_c는 모두 페닐인 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로 디메틸포름아마이드, 헥산, 벤젠, 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 영매중에서 예컨대 약 10℃∼100℃, 바람직하게는 질소같은 불활성 가수하에서 수행된다. 이런 조건하에서 반응은 수분∼수시간에 걸쳐 원활하게 진행되며 생성물은 예컨대 용매증발 또는 항-용매침전 및 여과와 같은 통상의 방법중 하나로 단리시킬 수 있다. 많은 경우 반응은 생성물이 불용성인 용매중에서 수행될 수 있으며 이런 경우 고체는 여과하여 모은다. 생성물의 정제는 통상의 크로마토그라피나 재결정법에 의해 이루어진다.

화합물(IV)를 화합물(V)와 반응시키며 이때 기 R^X가 수소인 경우 화합물(V)를 우선 강염기로 처리하는 것이 편리하다. 예컨대 수소화나트륨은 하기 구조식의 디나트륨염을 생성하고 이어 이것을 화합물(IV)와 반응시키는데 사용할 수 있다.

또한 R이 수소인 화합물(II)를 생성하는데 있어 기 R^X는 반응후 제거되는 카복실보호기 일 수 있다. 산 및 염기 둘다에 대한 분자의 민감성 때문에 이런 카복실-보호기는 적당하게 완하된 조건하에서 제거시켜야 한다.

적당한 카복실 보호기에는 2,2,2-트리클로로-에틸에스테르, (이것은 저급알콜 특히 메타놀중에서 아연에 의해 제거될 수 있다) 페닐, 펜타클로로페닐, 벤질 및 t-부틸에스테르기가 포함된다. 또 다른 적당한 카복실보호기는 실릴기이다. 이 경우 카복실산을 하기 구조식의 할로실란 또는 실라잔같은 실릴화제와 반응시킨다.

상기식에서 U는 할로겐이며 각종 기 L은 같거나 다를 수 있으며 이들은 각각 수소, 또는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 알알킬을 나타낸다. 바람직한 실릴화제는 N, O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드이며 이것은 산의 트리메틸-실릴유도체를 생성한다.

본 발명의 상기 공정에 앞서 화합물(IV)의 하이드록실기를 보호하는 것이 바람직하다. 비록 화합물(V) 또는 (VI)와의 반응이 하이드록실 보호없이도 가능하나 하이드록실기를 보호할 경우 일반적으로 높은 수율의 생성물(II)가 생성된다. 이런 보호기는 적당하게 완화된 조건하에서 제거되어야 하며 바람직한 기에는 상기와 같이 실릴화제로부터 생성된 실릴기가 포함된다. 특히 적당한 하이드록실-보호기에는 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸티오메틸이 포함된다. 바람직한 하이드록실-보호기에는 반응완결시 쉽게 제거될 수 있는 트리메틸실릴기이다.

화합물(II)는 화합물(IV)의 케톤을

(a) 구조식(VII)의 에티닐에테르 ;

(상기식에서 R^X는 구조식(V)에서 정의한 바와 같다)와 반응시키고 이어 생성물을 산으로 처리하거나 ;

(b) 구조식(VIII)의 X-리튬 카복실산 유도체와 반응시키거나 ;

(상기식에서 R^X는 구조식(V)에서 정의한 바와 같으며 R^y는 실릴기 바람직하게는 트리메틸실리이다)

(C) 구조식(IX)의 말톤산 유도체와 염화티탄 및 피리딘 존재하에서 반응시키거나 ;

(상기식에서 R^X는 상기 구조식(V)에서 정의한 바와 같다)

(d) 화합물(IV)를 엔아민으로 전환시키는 시약과 반응시키고 이어 엔아민을 구조식(X)의 말톤산 유도체와 반응시키는 것 ;

(상기식에서 R^X는 구조식(V)에서 정의한 바와 같다)에 의해 제조될 수 있다.

구조식(IV)의 화합물은 가치있는 중간체로서 본 발명의 한부분을 이룬다.

화합물은 상기 구조식(I)의 슈도몬산 또는 그의 에스테르를 오존으로 처리하는 것으로 이루어진 방법에 의해 제조될 수 있다.

이 반응은 슈도몬산내 하이드록실기를 보존하지 않고도 수행할 수 있으며 저온 예컨대 -50℃∼-80℃적당하게는 -70℃∼-80℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 화합물(IV)의 트라아세테이트 유도체는 공지되어 있으며 슈도산의 구조도 밝혀지게 되었다. 그러나 화합물(IV)는 공지되어 있지 않으며, 화합물(IV)를 제조하기 위해 아세테이트기를 제거하는 법도 제시되어 있지않다.

R이 에테르-형성기인 구조식(II)의 화합물은 몬산이나 이소몬산 또는 산의 염이나 기타 반응성 유도체를 에스테르화 하거나 또는 R이 다른 에스테르 형성기는 구조식(II)의 화합물을 에스테르 교환화함으로써 제조될 수 있다. 에스테르화는 예컨대 유리산을

(a) 강산, 건조 염화수소 또는 P-톨루엔설폰산 같은 촉매존재하에 적당한 알콜과 반응시키거나

(b) 디메틸설폭사이드 및 탄산칼슘 존재하에 알콜의 적당한 할라이드나 황산염과 또는 헥사메틸포스포라미드 존재하에 할라이드와 반응시키거나

(c) 상이동(相移動) 촉매법에 의해 테트라부틸 암모늄중 황산염이나 할라이드 또는 벤질트리메틸 암모늄 할라이드와 같은 4급 암모늄염 존재하에 수용액 또는 유기용액 중에서 알콜의 할라이드 또는 황산염과 함께 반응시키거나

(d) 디아조알칸과 반응시키는 것 ;

과 같은 통상의 방법으로 수행될 수 있다.

R이 에스테르 형성기인 화합물(II)의 형성은 예컨대 에스테르를 알콜의나트륨염이나 건조 염화수소, P-톨루엔설폰산 또는 시안화칼륨 존재하게 적당한 알콜과 반응시키는 것과 같은 통상의 에스테르 교환법에 의해 수행될 수 있다.

본 방법은 물론 슈도몬산 및 그의 에스텔의 에스테르 교환법도 포함한다.

R이 수소인 구조식(II)의 화합물은 R이 에스테르-형성기인 구조식(II)의 화합물을 분자의 나머지 부분이 방해받지 않는 조건하에서 화학적 또는 촉매적 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.

구조식(II)의 에스테르중 어떤것은 R이 수소인 화합물(II)를 가수분해하는데 사용될 수 있으나 보통 천연적으로 생성된 에스테르 즉 화합물(I)의 슈도몬산을 사용하는 것이 바람직하다.

R이 수소인 화합물(II)를 제조하기 위한 가수분해 공정을 완화한 산 조건하에 제거될 수 있는 하이드록실보호기로 보호하고,

(상기식에서 R˚는 에스테르 형성기이다)

(b) 생성된 화합물로부터 에스테르기 -CO₂R˚를 알칼리 조건하에 가수분해 시킨후

(c) 하이드록실-보호기를 제거시키는 것으로 이루어진다.

구조식(II)의 분자가 에스테르 가수분해 공정을 수행하는데 필요한 알칼리 조건하에서 전위되기 쉽기 때문에 하이드록실-보호기의 선택은 중요하다.

오직 분자내 위치에만 하이드록시기를 보호하는 것이 필요하나, 글리콜부분 즉 3 및 4위치의 하이드록실기를 단독보호기에 의해 보호하거나 또는 분자내 3개의 하이드록실기를 모두 보호시킴으로써 가장 편리하게 수행될 수 있다.

적당한 하이드록실-보호기의 선택 또한 중요하며 이것은 (a) 하이드로시기와 쉽게 반응될 수 있으며 (b) 알칼리 조건하에서 인정하며 (c) 분자내 전위를 유발하지 않는 완화한 산조건하에서 제거 가능하거나 또는 산조건하에서 알칼리 또는 효소조건하에서 제거될 수 있는 다른기로 전환되는 것이어야 한다. 바람직하게 글리콜 부분을 보호하며, 하이드록시-보호기를 형성하기에 적당한 시약은 하기 구조식(XII)의 화합물을 포함한다.

상기식에서 R³는 수소 또는 C₁-₆알킬기이며 R⁴, R⁵및 R⁶는 각각 C₁-₆알킬기를 나타낸다.

가수분해법에서 구조식(XII)의 화합물의 사용은 구조식 A로 설명되어 여기서 X는 잔기

를 나타낸다.

(상기식에서 하이드록실기는 반응도중 보호될 수 있다.)

기 R³는 예컨대 수소, 메틸, 에틸

-또는

-푸로필일 수 있다. R³가 수소이고 따라서 구조식(XII)의 화합물이 트리알킬오르토포르메이트인 것이 특히 적합하다. 이경우 구조식(XVA) 및 (XVB)내의 하이드록실기에 부착되어 있는 잔류기는 포르밀기로서 이것은 완화한 알칼리 조건하에서 쉽게 제거되어 분자의 나머지 부분을 방해하지 않고 유리 하이드록실기로 재생될 수 있다.

만일 기 R³가 C₁-₆알킬기인 경우 화합물(XVA) 및 (XVB)에서의 상응하는 C₁-₆알카노일 보호기는 화학적 또는 촉매적 가수분해법에 의해 제거될 수 있다.

기 R⁴, R⁵및 R⁶는 예컨대 메틸, 에틸,

- 또는

-프로필,

또는 이소,

-또는

-부틸 일수 있다.

바람직하게는 R⁴, R⁵, R⁶는 모두 동일하며 각각은 메틸기를 나타낸다. 기 R⁰는 편리하게는 -(CH₂)₈CO₂H이며 구조식(XI)의 출발물질은 슈도모산이다. 도식(A)에서 화합물(XIII)의 생성은 분자내 또다른 광학활성중심을 도입시키는데 특징이 있으며 화합물(XIII)는 일반적으로 두 에피머의 혼합물로서 생성된다. 이들 에피머를 분리시키는 것은 필요치 않으며 광학 활성중심은 이 글리콜 보호기가 제거될때 제거된다.

상기 공정(b)의 알칼리 가수분해는 통상의 방법으로 수행될 수 있다. 이 공정에 적당한 염기로는 무기염기, 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물 탄산칼륨과 같은 탄산염 중탄산 나트륨, 중탄산칼륨과 같은 중탄산염이 포함된다.

반응은 일반적으로 주변온도에서 1∼10시간동안 수행된다. 적당한 온도는 20˚∼80℃, 바람직하기는 50°∼80℃ 특히 60°∼70°이다. 특정 하이드록실-보호기에 대한 통상의 방법으로 하이드록실-보호기를 제거한 후 구조식(II)의 화합물을 단리시킨다.

하이드록실-보호기는 직접 제거될 수 있으며 또는 완화한 산처리에 의해 알칼리조건하에 제거될 수 있는 다른 보호기로 전환시킬 수도 있다. 후자의 방법은 글리콜보호기를 산에 의해 기 -OCOR³로 전환시킨후 제거시키는 것으로 도식 A에 설명되어 있다.

본 발명에 따른 항생화합물은 인간 또는 수의과용 의약으로 사용하기 위해 딴 항생제와 유사한 편리한 방법으로 투여하기 적합하게 제제화시킬 수 있으며 따라서 상기 구조식(II)의 화합물과 함께 약제학적 담체 또는 부형제로 구성된 약제학적 조성물 또한 본 발명의 범위에 속한다.

이 조성물은 투여경로에 따라 투여하기 적합하게 제제화될 수 있으며 제형은 치료되는 질병의 종류에 따라 달라지게 된다. 조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 로젠지(lozenge), 또는 경구나 무균 비경구용 용액 또는 현탁제와 같은 액제의 형태로 존재할 수 있다. 경구투여를 위한 정제 및 캡슐제는 단위제형으로 존재할 수 있으며 이것은 예컨대 시럽, 아카시아, 솔리톨, 트리가칸트 또는 폴리비닐피톨리돈과 같은 결합제 ; 예컨대 락오즈, 서당, 옥수수전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글리산과 같은 희석제 ; 예컨대 스테아리산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카와 같은 정제윤활제 ; 예컨대 감자전분과 같은 붕해제 ; 예컨대 라우릴황산나트륨과 같은 허용가능한 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 제약실시에 잘 알려진 방법에 따라 제피될 수 있다. 경구용 액체는 예컨대 수성 또는 유성현탁제, 액제, 유제, 시럽제 또는 엘릭실제와 같은 형태로 존재하며 사용전 물이나 다른 적당한 부형세와 재구성될 수 있는 건조제품으로 존재할 수도 있다.

이런 액상제제는 예컨대 솔비톨, 시럽, 메틸셀룰로오즈, 글루코스시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈, 스테아린산 알루미늄겔 또는 수소첨가된 식용지(食用脂)와 같은 현탁제, 예컨대 레시틴, 솔비탄모노슬레이트 또는 아카시아와 같은 유화제 ; 예컨대 편도유, 분류(分留)코코낱유, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 에틸알콜과 같은 유성에스테르와 같은 비수성 부형제(식용유를 함유할 수도 있다) ; 예컨대 메틸 또는 프로필

-하이드록시벤조에이트 또는 솔빈산과 같은 방부제 및 소망에 따라 종래의 향미제나 착색제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 좌제는 통상의 좌약 시제인 코코아, 버터 또는 기타 글리셀라이드를 함유할 수 있다.

비경구투여를 위한 유동성 단위제형은 화합물과 무균 부형제 바람직하게는 물을 사용하여 제조된다. 화합물은 사용되는 부형제 및 농도에 따라 부형제내 용해되거나 현탁될 수 있다. 액제를 제조하는데 있어 화합물을 주사용 증류수에 용해시킨후 적당한 바이알이나 앰플내 충진시키기에 앞서 멸균 여과기를 통과 시키고 밀봉한다. 편리하게, 국소마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제를 부형제내 용해시킬 수 있다. 안정도를 증가시키기 위해 조성물을 바이알내 충진시키고 진공하에 수분을 제거시킨후 동결시킬 수 있다. 동결 건조된 분말을 바이알내 밀봉시키고 그에 수반된 주사용 증류수 바이알을 사용하기전에 재구성하기 위해 공급해준다. 비경구용 현탁제는 화합물을 용해시키는 대신 부형제내 현탁시키고 여과시켜 멸균할 수 없다는 점을 제외하고는 상기와 거의 유사한 방법으로 제조된다. 화합물은 무균부형제내에 현탁시키기에 앞서 에탈렌 옥사이드에 노출시킴으로써 멸균될 수 있다. 또한 계면활성제 또는 습윤제는 화합물의 균등분포를 용이하게 하기 위해 조성물내에 함유시킨다. 조성물은 0.1∼99중량% 바람직하게는 10∼60중량%의 활성성분을 함유하며 이것은 투여경로에 따라 달라지게 된다. 조성물이 단위제형으로 구성된 경우 각 단위마다 50∼500mg의 활성성분을 함유하는 것이 바람직하다. 성인 치료용량은 바람직하게 1일 100∼3000mg 예컨대 1일 1500mg이며 투여경로 및 회수에 따라 달라지게 된다. 하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.

[실시예 1]

에틸 4-[3R, 4R-디하이드록시-5S-(2S, 3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2S-일]-3-메틸부트-2-에노에이트, E 및 Z이성체(에틸모노에이트와 에틸이소모네이트)의 제조

a) 2S-아세토닐-3R, 4R-디하이드록시-5S-(2S, 3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란

[(화합물 A의)제조]

오존화산소(약 1%)를 메탄올(8㎖)와 피리딘(2적)하에서 -78℃에서 0.5시간(청색이 전개될때)동안 메틸슈도모네이트(0.514g)액으로 버블시켰다. 과량의 오존을 -78℃에서 건조질소로 배출시켰다. 트리에틸포스피트(80% 0.3㎖)를 가하고 반응혼합을 실온이 되게 만들었다. 용매를 진공중 실온에서 제거하고 잔사를 실리카겔(20g)위에서 크로마토그라피했다. 대분당 클로로포름-메탄올(93 : 7) 2㎖의 비율로 칼럼을 용출했더니 융점 85∼86°(클로로포름으로)부터,

+11.9(C, 1.0, 클로로포름), νmax(클로로포름)1708, 1112, 1080, 1050cm^-1의 타이틀화합물(0.299g)을 얻었다.

(b) 하이드록시그룹을 보호하며 케톤시와 트리에틸포스포노아세테이트를 축합.

0℃에서 테트라하이드로푸란(1㎖)내에서 비스트리메틸-실리아세타미드(0.25㎖, 1mmole)을 2-아세토닐-3,4-디하이드록시-5-(2,3-에폭시-5-하이드록시-4-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란 0.1g, 0.33mmole)액에 가하고 0.5시간동안 실온에서 교반했다. 진공중 실온에서 완전히 용매를 제거하고 잔사를 다음단계에서 사용할 수 있도록 테트라하이드로푸란(1㎖)에 녹였다.

테트라하이드로푸란(1㎖)중 트리에틸포스포노아세테이트(0.075g, 0.33mmole) 을 테트라하이드로푸란(2㎖)중 나트륨하이드라이드(0.01g, 기름중에 80%분산)의 교반된 현탁액에 질소하에 0℃에서 15분동안 적가했다. 반응혼합물을 질소하 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 실릴화 2-아세토닐-3,4-디하이드록시-5-(5-하이드록시-2,3-에폭시-4-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란액을 반응혼합물에 0℃를 유지하면서 15분에 걸쳐 적가했다. 이것을 15분간 60℃을 유지하도록 해줬다. 반응혼합물 빙수(3g)에 넣은후 pH 2까지 산화시키고 에탄올을 가하여 액을 균질하게 한다. 2분후에 수성중탄산 나트륨(10㎖)를 가하고 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 에테르로 계속 추출시켰다. 에테르추출물을 건조시키고 증발시켜 tlc위에서 출발물질과 두개의 주생성물을 보여주는 혼합물을 얻었다.

예비 tlc(클로로포름, 에탄올(93 : 7)로 3번 전개됨)는 이런 생성물들 A(Rf=0.45)와 B(Rf=0.40)의 두 밴드로 분리했다.

를 에틸아세테이트(100㎖)로 추출했더니 λmax 221(εm 9,700)nm ; νmax(CHCl₃) 1690, 1640, 1262, 1155, 1085, 1060cm^-1; δH(CDCl₃) 5.93(1H, m, -

=), 4.25(2H,q, J=7Hz, -CO₂CH₂CH₃), 2.06(

=) 1.30(3H, t, J=7Hz, -CO₂CH₂CH₃), 1.25(3H, d, J=7Hz, CH₃CH), 및 0.96(3H, d,

=7Hz,

₃CH) m/e(상대적 강도) 372(

, 0.5), 354(1), 336(2), 327(2), 309(4), 291(9), 227(100), 224(69), 및 209(23)(실측치 : C, 61, 85, ; H, 9.20%. C₁₉H₃₂O₇의 이론치 : C, 61.25 : H, 8.65%인 에틸 4-[3,4-디하이드록시-5-(2,3-에폭시-5-하이드록시-4-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2-일)-3-메틸부트-

-에노에이트(0.021g)를 얻었다. 밴드 B를 에틸아세테이트로 추출했더

-1.44°(

, 1.8 클로로포름) ;λmax 220(εm 11,100)nm : λmax(클로로포름) 1705, 1650, 1155, 및 1050cm^-1; δH(CDCl₃) 5.86(1H, m,

=), 4.23(2H, q,

=7Hz, -CO₂

CH₃), 2.70-2.90(2H, m,

), 2.26(3H, S,

, 1.30(3H, t,

=7Hz, -CO₂CH₂CH₃), 1.25(3H, d,

=7Hz, CH₃CH), 및 0.95(3H, d, J=7Hz, CH₃CH) ; m/e(상대적 강도) 372(

+2), 354(2), 354(2), 336(3), (327(6), (309(7), 291(6), 270(11), (264(13), 245(10), 244(10), 227(100), 224(30) 및 209(35)(실측치

+372.2150 C₁₉H₃₂O₇의 이론치

+372.2148)을 얻었다.

[실시예 2]

에틸모노에이트와 에틸이소모네이트 : 하이드록시그룹을 보호하지 않고 케톤 A와 트리에틸포스포노아세테이트를 축합.

테트라하이드로피란(3㎖)중 트리에틸포스포노아세테이트(1.09㎖)를 테트라하이드로푸란(2㎖)중의 나트륨하이드로라이드(0.086g, 기름중 80% 분산)의 교반된 현탁액에 질소하 0℃에서 15분동안 적가했다. 반응혼합물을 질소하 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 테트라하이드로푸란(2㎖)중의 2-아세토닐-3,4-디하이드록시-5-(5-하이드록시-2,3-에폭시-4-에틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란(0.271g)액을 반응혼합물에 0℃를 유지시키며 15분간 적가했다. 이것을 1.5시간동안 60℃를 유지시켜줬다. 반응혼합물을 빙수(20㎖)에 넣은 후 염화나트륨으로 포화시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸아세테이트(2×30㎖)로 세척했다. 합한 유기추출물을 함수(50㎖)로 세척하여 건조시키고 증발시켜 얻은 기름을 실리카겔(30g)칼럼을 통해 여과시켰다. 칼럼을 클로로포름(200㎖)중 2% 에탄올로 그 다음은 클로로포름(300㎖)중 4% 메탄올로 매분당 1.5㎖의 비율로 용출시켜 2가지의 분별물을 얻었다.

처음 분별물은 착혼합물인데 에비 tlc(클로로포름중 8% 메탄올로 3번 전개된)로 더 정제해서 에틸 4-[3,4-디하이드록시-5-(2,3-에폭시-5-하이드록시-4-에틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2-일)-3-메틸부트-2Z-에노에이트(0.017g)(에틸이소모네이트)를 얻었다. 두번째 분별물은 약 85%가 순수한데 (h.p.l.c)예비 tlc(클로로포름중 8% 에탄올로 3번 전개된)로 더 정제하여 에틸 4-[3,4-디하이드록시-5-(2,3-에폭시-5-하이드록시-4-에틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2-일]-3-메틸부트-2

-에노에이트(0.047g)(에틸모노에이트)를 얻었다.

[실시예 3]

메틸 4-[3R, 4R-디하이드록시-5S-(2S, 3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2S-일]-3-메틸-부트-2-에노에이트, E 및 Z이성체의 제조

(메틸모네이트와 에틸이소모네이트)

비스트리메틸실리아세트아마이드(5.9㎖)를 아세토나이릴(25㎖)중의 2-아세토닐-3,4-디하이드록시-5-(2,3-에폭시-5-하이드록시-4-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란(1,204g)액에 실온에서 가해주고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반해줬다. 용매를 40℃에서 진공중에서 완전히 증발시키고 잔사를 다음 단계에서 쓸수 있게 N,N-디메틸포름아마이드(3㎖)에 녹였다.

-디메틸포름아마이드(10㎖)중 트리메틸포스포노아세테이트(3g)을

-디메틸포름아마이드(10㎖)중 나트륨하이드라이드(기름중 80%분산, 0.45g)의 현탁액에 질소분위기가 0℃에서 0.5시간에 걸쳐 적가했다. 반응혼합물을 질소하 실온에서 1시간동안 교반했다. 실릴화 케톤액을 반응혼합물에 질소하 0℃에서 0.5시간동안 적가하고 실온에서 18시간동안 교반했다. 반응혼합물를 포화함수(50㎖)에 넣고 에틸아세테이트(3×50㎖)로 추출했다. 유기추출물을 건조하고 증발하여 얻은 기름을 디옥산-물(4 : 1 25㎖)에 녹여 염산(

, 2적)으로 10분간 처리했다. 수성 중탄산 나트륨(20㎖)를 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(3×30㎖)로 추출했다. 유기추출물을 건조하고 증발하여 얻는 기름(1.2g)을 실리카겔(35g)위에서 크로마토그라피했다. 클로로포름-메탄올(97 : 3)로 칼럼을 용출하여 2가지 분별물을 얻었다. 처음 분별물을 예비 tlc(클로로포름 : 메탄올(92 : 8)으로 전개된)로 더 정제하여 기름형태의 Z 이성체이고 λmax(에탄올) 222(Em 9.600) nm, λmax(클로로포름) 1695, 1645, 1220(폭넓은), 1155, 1110, 1080 및 1050cm^-1인 메틸이소모네이트(0.16g)을 얻었다. 두번째 분별물은 E-이성체이고, 그것의 융점은 121-122(메틸아세테이트-헥산으로부터),

-11.07°[C, 1.5(클로로포름)] λmax(에탄올) 221(Em 14.700)nm, λmax(클로로포름), 1710, 1645, 1435, 1220(폭넓은), 1155, 1110, 1050cm^-1인 메틸포네이트(0.4g)이었다.

[실시예 4]

4-[3R, 4R-디하이드록시-5S-(2S, 3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2S-일]-3-메틸부트-2E-에노산(몬산)의 제조

a) 슈도몬산으로부터(보호없이)

나트륨 슈도모네이트(10mg)과 탄산칼륨(15mg)을 물(2㎖)에 녹였다. 결과로 생성된 액을 60°로 가열하고 반응을 분석 고압액 크로마토그라피에 의해 진행시켜 1 1/2시간 후에는 몬산으로 변화시켰다. 몬산의 존재를 확인하기 위해 반응혼합물을 냉각시키고 물(3㎖)로 희석한 것을 염화나트륨으로 포화시켜 에틸아세테이트(10㎖)을 가하고 빨리 저으면서 pH를 2.0으로 맞춘다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트(2×10㎖)로 재추출한다. 색이 없는 에틸아세테이트 추출물을 합해서 과량의 디아조메탄으로 처리하고 증발 건조시킨다. 결과로 생기 에스테르 혼합물을 여러가지 용매계에서 h.p.l.c로 조사한다. 크로마토 그람에서의 주피크는 메틸모네이트와 메틸슈도모네이트의 진짜 시료의 동일한 체류시간을 보여줬다. 그러므로 하이드롤리세이트내에 몬산이 출발물질 슈도모산과 함께 존재하는 것이 확인됐다.

b) 메틸 모네이트로부터

메탄올(0.5㎖)중 메틸 모네이트(10mg)액을 물(0.5㎖)중 탄산칼륨(15mg)액에 가했다. 합한 액을 60℃까지 가열했다. 1/2시간후에 h.p.l.c분석에 의한 진짜 몬산의 피크 체류시간의 비교로 하이드롤리세이트내의 몬산의 존재가 확인됐다.

[실시예 5]

휘티히 축합에 의한 케톤 A로부터의 몬산의 제조

i) 디에틸카복시메틸렌포스포네이트

트리에틸포스포노아세테이트(44.8g, 0.2M)을 1N 수산화나트륨용액(200㎖ ; 0.2M에 녹여 밤새 실온에서 교반시켰다. pH 9.0∼1.0이 되게 희석염산으로 조절했다. 액을 염화나트륨으로 포화시켜 에틸아세테이트(3×100㎖)로 추출했다. 후자를 포화함수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공중에서 증발 건조시켜 접질성, 무색의 기름을 얻어 실온 이하의 온도에서 흰 고체로 결정화시켰다. (37.4g ; 96%) 박층 크로마토그래피는 요드증기로 보는 것과 마찬가지로 Rf=0.02에서 클로로포름중 한 성분을 보여줬다.

=1.3900δ(CDCl₃) 9.33(1H,S,CO₂H), 4.07(4H, 옥렛트, Me-

-O-P, J_HH=6Hz, J_HP=8Hz), 2.88(2H,d,P-

-CO₂H, J_HP=22Hz) 및 9.25(6H, t, CH₃-

, J=6Hz) δ9.25에서 조사(照射)하면 4.07에서 이중선이 생긴다[J_HP=8Hz, νamx(필름) 1730(C=O str), 1230(p=O Str.), 1170(p-O vib), 1050(p-O vib)cm^-1. (실측치 ; C, 37.10; H, 7.07; P, 15.66% C₆H₁₃PO₅의 이론치 : C, 36.74; H, 6.69; P, 15.79%.

(ii) 몬산

N,O-비스트리메틸실릴 아세트바마이드(1.5㎖ ; 6mM)을 건조아세토바이트릴(6㎖)중의 2-아세토닐-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시-2,3-에폭시-4-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란(302mg ; 1mM)액에 가했다. 액을 실온에서 1시간동안 교반시켜 40℃에서 진공중에서 증발 건조시켰다. 기름상의 잔사를 다음 단계에서 사용할 수 있게 건조 디메틸포름 아마이드(6㎖)에 녹였다. 나트륨 하이드라이드(114mg ; 순도 80%, 3.8mM)을 건조 디메틸포르 아마이드(5㎖)중 디에틸 카복시메틸렌포스포네이트(392mg ; 2mM)액에 건조 질소하 0℃에서 1/2시간에 걸쳐 조금씩 가했다. 혼합물을 0℃에서 2시간 더 교반했다. 위의 실릴화켄톤액을 이 혼합물에 질소하 0℃에서 적가하고 이 결과로 생긴 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 후자를 건조 농축시켜 검은 잔사를 물(100㎖)와 에탄올 (10㎖)에 녹이고 pH를 1.8에 맞췄다. 5분후에 실온에서 물(15㎖)로 희석한 액을 염화나트륨으로 포화시키고 에틸아세테이트(4×10㎖)로 추출했다. 후자를 함수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조하고 여과한 후 진공중에서 증발 건조시켜 몬산을 얻었다. 결과로 생긴 기름상의 혼합물의 시료를 에틸아세테이트에 녹여 디아조메탄으로 처리하여 메틸모네이트중에 존재하는 몬산을 변화시켰다. 후자의 존재를 진짜 순수한 메틸모네이트로 4분석적 h.p.l.c비교에 의해 확인했다.

[실시예 6]

벤질 4-[3R,4R,디하이드록시-5S-(2S, 3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2S-일]-3-메틸-부트-2E-에노에이트의 제조(벤질모네이트)

비스트리메틸실리아세트아마이드(3㎖)를 건조아세토나이트릴(10㎖)중의 2-아세토닐-3,4-디하이드록시-5-(2,3-에폭시-5-하이드록시-4-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란(0.604g, 2mM)액에 가해 그 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반했다. 용매를 진공중 40℃에서 완전히 제거하고 잔사를 다음 단계를 위해서 디메틸포름아마이드(5㎖)에 녹였다. 건조 디메틸포름아마이드(5㎖)중 디에틸벤질옥시카보닐 메틸렌포스포네이트(20.30g ; 8mM)을 건조디메틸포름아마이드(5㎖)중 나트륨하이드라이드(기름중 80%분산, 0.240g ; 8mM) 현탁액에 질소하 0℃에서 적가했다. 이 액을 질소하 실온에서 1시간동안 교반했다. 실릴화 케톤액을 반응혼합물에 질소하 0℃에서 0.5시간동안 적가하고 실온에서 18시간 교반했다. 액을 증발 건조하고 노란기름 잔사를 에틸아세테이트에 녹여 함수로 세척하고 증발하여 기름을 얻었다.

후자를 디옥산/물(4 : 1 ; 10㎖)에 녹여 농염산을 가해 pH 1.5로 맞추고 10분간 실온에서 교반했다. 과량의 중탄산 나트륨액을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후 함수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 후 증발시켜 기름(1.615g)을 얻었다. 이 기름을 메탄올/클로로포름 1%∼3%의 구배로 용출하면서 실리카(40g)위에서 크로마토그래프했다. 순수한 벤질모네이트(h.p.l.C와 tlc에 의한)를 함유하는 분별물들을 모아 증발시켜 기름(0.150g)을 얻었다.

-5.0°(C, 1.0 클로로포름). λmax(에탄올) 219(Em 14,000) nm ; λmax(클로로포름), 3,400(폭넓은, OH'S), 1710(폭넓은, C=O'S), 1645cm^-1δH(CDCl₃) 7.26(5H,s,pH), 5.75(1H,s,

H=C), 5.08(2H,s,ph

), 2.70(2H,m,

), 2.18(3H,s,

=C), 1.17(3H,d,J=7Hz, CH-CH₃) 및 0.88(3H,d,J=7Hz, CH-CH₃); m/e 506(M+), 488, 444,91.(실측치 : M=434.229970 C₂₄H₃₄O₇의 이론치 434.230435).

[실시예 7]

4-[3R,4R-디하이드록시-5S-(2S,3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2E-일]-3-메틸부트-2E-에노산(몬산)(보호시킴)

슈도몬산(10g ; 2mM)을 트리메틸오르토포르메이트(50㎖)에 용해시켰다. P-톨루엔설폰산(20mg)을 가하고 용액을 실온에서 1/2시간동안 교반한 다음 진공중에서 증발 건조시켰다. 생성된 기름을 1N수산화나트륨용액(100㎖ ; 100mM)에 용해시키고 용액을 65℃에서 2시간동안 교반했다. 가수분해를 완결시킨 후 (hplc), 용액을 냉각하고 pH를 염산으로 7.0으로 조절했다. 메탄올(75㎖)을 가하고 pH를 5N염산으로 2.0으로 조절하고 반응혼합물을 실온에서 0.25시간동안 교반했다. pH를 수산화나트륨용액을 9∼9.5로 재조절하고 O-포로메이트의 가수분해가 완결될때까지(실온에서 약 3시간 ; hplc) 유지시킨다. pH를 7.0으로 조절하고 용액을 소량(10∼20㎖)되도록 증발시키고 염화나트륨으로 포화시켜 에틸아세테이트로 중첩시킨다음 교반하면서 pH를 3.0으로 조절했다. 에틸아세테이트층을 분리하여 포화함수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켜 기름을 얻었다. 이 기름은 1N수산화나트륨 용액을 가해 pH 7.5로 만들므로써 물에 용해시켰다. 생성된 나트륨모네이트 및 나트륨 9-하이드록시노나노에이트의 용액을 진공중에서 증발 건조시켰다(12.64g). 이 고체를 에탄올(2×50㎖)로 추출하여 여과했다. 에탄올 여액을 증발건조하여 백색 고체로서 나트륨 모네이트(9.62g)를 얻었다. 이것을 에틸아세테이트와 함께 물에 용해시켜 pH 3.0으로 산성화했다. 에틸아세테이트 추출물을 포화함수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켜 진공중에서 증발, 기름(8.48g)을 얻었다. 무수에텔과 함께 연화하여 백색고체로서 모닌산을 얻고 이것을 모아 건조했다(2.62g ; 38%). 융점 133∼135℃(에탄올로부터 결정. 융점 146∼147℃)(실측치 : C, 59.0 ; 8.2%. C₁₇H₂₈O₇의 이론치는 C, 59.3 ; H, 8.2%). tlc는 클로로포름, 아세톤 초산 12 : 5 : 3중에서 Rf=0.44의 단일성분을 나타냈으며 hplc에 의해 단일 피이크를 나타냈다. [α]_D-13°(C, 1.0 EtOH) 및 -20°(C 1.0% NaHCO₃), νmax(KBr) 3300, 2960, 2950, 1690, 1640, 1450, 1250cm^-1, νmax 221nm(Em 11200), δH(db-DMSD) 5.55(1H, S=

), 2.05(3H, S,

), 1.05(3H, d,

) 및 0.80(3H, d,

), δC(d^b-DMSO(DMSO 피이크하에 2개의 시그날) 167.3, 156.4, 117.6, 74.5, 69.4, 68.2, 67.7, 64.6, 59.0, 54.6, 37.3, 31.47, 20.0, 18.4 및 11.6, m/e 227(82%, M⁺-H₂O-C₅H₇O₂)141(43%), 111(100%).

[실시예 8]

나트륨 모네이트

실시예 7에서 제조한 몬산(3.44g ; 1mM)을 물(10㎖)에 현탁시켰다. N/10 수산화 나트륨용액(10㎖ ; 1mM)을교반한 현탁액에 용액이 얻어질때까지(pH7.5) 가했다. 이 용액을 동결 건조시키고 최종적으로 P₂O₅상 진공중에서 건조시켰다(3.66g ; 100%). [α]^D-20˚(C, 1.0 H₂O), νmax(KBr) 3400, 2970, 1650, 1550cm^-1, νmax (EtOH) 214nm(Em 14,600), δH(d⁶-DMSO) 5.16(1H, S, =CH), 1.95(3H, S,

), 1.05(3H, d,

) 및 0.79(3H, d,

),

[실시예 9]

메틸 4-[3R,4R-디하이드록시-5S-(2S,3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2S-일]-3-메틸부트-2E-에노에이트(메틸모네이트)

실시예 8에서 제조한 나트륨 모네이트(1.12g)를 무수 메틸포름아마이드 및 5적의 헥사메틸포스포르아마이드에 용해시켰다. 요드화메틸(5㎖)을 가하고 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 진공에서 증발 건조시켜 잔사를 얻고 이것을 에틸아세테이트와 물사이에 분해시켜 에틸아세테이트층을 분리, 중탄산 나트륨용액, 함수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조, 증발시켜 기름을 얻었다(0.63g). 이 기름을 에테르에 용해시켜 이것으로부터 메틸모네이트를 결정화시켰다(0.45g ; 50%) 융점 124∼125°(실시예 3의 진짜물질과 함께 혼합융점의 강하가 나타나지 않았다.

[실시예 10]

에틸모노에이트의 제조

나트륨 모노에이트(0.80g)를 N,N-디메틸포름아마이드(7.5㎖) 및 헥사메틸포스포르아마이드(7적)에 용해시킨 다음 요드화에틸(1㎖)로 처리하고 실온에서 24시간 동안 교반했다. 증발 건조시킨 후 기름을 에틸 아세테이트에 용해시키고 중탄산 나트륨과 함수로 세척했다. 용액을 건조시키고(MgSO₄) 증발시켜 기름을 얻고 방치해서 결정화했다. 다음 생성물을 여과하고 에테르로 세척했다(0.55g, 68%). 융점 96∼7℃, 분광분석과 크로마토그라피에 의해 실시예 2에 기술된 물질과 동일하다.

[실시예 11]

메톡시카보닐메틸 4-[3R,4R-디하이드록시-5S-(2S,3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2S-일]-3-메틸부트-2-E-에노에이트의 제조 (메톡시 카보닐메틸모노에이트)

나트륨 4-[3R, 4R-디하이드록시-5S(2S;3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2S-일]-3-메틸부트-2E-에노에이트(1.098g ; 3.0mM)로 무수 디메틸 포름아마이드(15㎖) 및 헥사메틸포스포르아마이드(15적)에 용해시켰다.

메틸 브로모아세테이트(0.918g ; 6.0mM)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 용매를 감압 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 중탄산 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 함수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 제거하여 황색기름(1.983g)을 얻었다. 이 기름을 실리카겔(타입 60 ; 80g) 상 컬럼크로마토그라피에 의해 정제했다.

5% 메탄올/클로로포름으로 용츌시켜 순수한 메톡시카보닐메틸 모노에이트) (tle 및 hplc)를 무색 기름으로 얻고 무수 디에틸 에테르와 함께 연화시켜 백색 고체를 얻었다(0.580g ; 46.5%).

융점 89∼91℃(실측치 : C, 57.45 ; H, 7.85. C₂₀H₃₂O₉의 이론치 : C, 57.66 ; H, 7.74%).

= -8.22˚, C, 1% CHCl₃) λmax(EtOH) 225nm(13,600). λmax(CHBr₃) 3450, 1745, 1723 및 1645cm^-1, δH(CDCl₃) 5.80(1H, S, -

=C) ; 4.57(2H, S, CO₂

) ; 3.70(S, CO₂

) ; 2.18(3H, S,

=C) ; 1.19(3H, d, J=6.7Hz, CH₃-14) ; 0.90(3H,d, J=6.7Hz, CH₃-17), δC(CDCl₃) 169.0, 165.6, 159.7, 116.2, 74.8, 71.3, 70.4, 68.8, 65.4, 61.3, 60.0 55.5, 52.2, 24.8, 39.5, 31.6, 20.8, 19.4, 12.6. m/e 227.1318 (35%), 125(12% ; 227-C₅H₁₀O₂), 111(70%) 69(100%), M⁺없음.

[실시예 12]

4-메톡시카보닐부틸-4-[3R, 4R-디하이드록시-5S-(2S, 3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2S-일]-3-메틸부트-2E-에노에이트의 제조(4-메톡시카보닐부틸모노에이트)

4-[3R, 4R-디하이드록시-5S-(2S, 3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2-일]-3-메틸부트-2E-에노 산의 나트륨 염(0.50g ; 1.366mM)을 무수디메틸포름아마이드(15㎖)에 용해시키고 실온에서 5-브로모발레레이트(0.533gm ; 2.732mM) 및 헥사메틸포스포르아마이드(15적)와 함께 18시간동안 교반했다. 용매를 감압제거하고 잔사를 에틸아세테이트와 포화 염화나트륨 용액 사이에 분배시켜 무수 황산 마그네슘 상에서 건조했다. 여과 및 용매를 감압제거하여 담황색 기름을 얻었으며 이것은 방찌하면 부분적으로 교화된다(0.810g). 생성물을 실리카겔(타입 60 ; 30g)상 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제했다. 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 순수한 4-메틸카보닐부틸모노에이트(tlc 및 hplc)를 무색기름으로서 얻고 디에틸 에테르와 함께 연화하여 백색 고체를 얻었다.

(0.377g; 60%)

융점 75∼76℃(에틸아세테이트/석유에테르 40-60). (실측치 : C, 60.16 ; H, 8.31. C₂₃H₃₈O₉의 이론치 : C, 60.25 ; H, 8.35%).

-8.88˚, C, 1% CHCl₃) νmax(KBr) 3460, 1735, 1710, 실 1640cm^-1, δH(CDCl₃) 5.72(1H, S, -

=C) ; 3.64(3H, S,

) ; 2.18(3H, S,

) ; 1.20(3H, d, J=7.6Hz

) ; 0.92(3H, d, J=7.6Hz,

) ; δC(CDCl₃)173.9, 166.7, 157.3, 117.3, 74.8, 71.0 70.3, 68.9, 65.4, 63.2, 61.1, 55.6, 51.5, 42.8, 39.6, 33.5, 31.6, 28.1, 21.5, 20.7, 19.1, 12.6, m/e 440(0.8% ; M⁺-H₂O), 356(0.9% ; -C₅H₁₀O₂), 327(0.8% ; -O(CH₂)₄CO₂CH₃), 309(2%; 327-H₂O), 227(35%), 214(5%), 209(5%), 125(10%), 115(100%), 111(43%).

[실시예 13]

10-메톡시-카보닐데실 4-[3R, 4R-디하이드록시-5S-(2S, 3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2-일]-3-메틸부트-2-에노에이트의 제조(10-메톡시카보닐데실모네이트)

4-[3R, 4R-디하이드록시-5S-(2S, 3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2S-일]-3-메틸부트-2E-에노산의 나트륨염(0.750g, 2.05mM)을 무수디메틸포름아마이드(25㎖)에 용해시키고 메틸 11-브로모 운데카노에이트(1.145g ; 4.10mM) 및 헥사메틸포스포르아마이드(25적)와 함께 실온에서 18시간동안 교반했다. 용매를 감압 제거하고 잔사를 에틸아세테이트와 포름화 중탄산 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조했다. 여과 및 용매를 감압 제거하여 담황색 기름을 얻었으며 이것은 방치시 부분 결정화 되었다. (1.84g). 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 실리카겔(타입 60; 75g)상에서 컬럼 크로마토그라피함으로써 무색 기름으로서 순수한 10-메톡시카보닐데실 모네이트(hplc 및 tlc)를 얻었다. 무수 에테르와 함께 연화하여 백색 고체를 얻었다. (0.619g; 56%). 융점 75∼76℃(에틸 아세테이트/헥산). (실측치 : C, 64.23 ; H, 9.47. C₂₉H₅₀O.의 이론치 : C, 64.18 ; H, 9.29%).

=-748°(C, 1% CHCl₃) λmax(EtOH) 222nm(εm 13,400), νmax (CHBr₃) 3450, 1739, 1710, 및 1645cm^-1, δH(CDCl₃) 5.70(1H, S, -

=C) ; 3.61(3H, S,

) ; 2.18(3H, S,

; 0.91(3H, d, J=6Hz

), δC(CDCl₃) 174.4, 166.8, 156.6, 117.7, 74.9, 74.9, 70.4, 69.1, 65.9, 61.3, 55.6, 51.4, 42.8, 39.5, 117.7, 34.1, 31.7, 29.2, 28.7, 26.0, 25.0, 20.8, 19.1, 12.7, m/e 524(1.5% ; M⁺-H₂O), 440(0.1% ; -C₅H₁₀O₂), 327(＞5% ; M⁺-O(CH₂)₁₀CO₂CH₃), 309(2% ; 327-H₂O), 298(22% ; [H₂C ; C(CH₃). CH₂CO₂(CH₂)₁₀CO₂CH₃]⁺), 227(100%), 209(15% ; 227-H₂O), 없음.

[실시예 14]

페닐모네이트

이소부틸클로로포르메이트(136mg)를 피리딘(1적)과 함께 -10∼15℃에서 테트라하이드로푸란(1㎖) 및 트리에틸아민(10mg)에 용해시킨 몬산(344mg)의 거의 맑은 용액에 가했다. 약 -10℃에서 1/2시간 동안 교반후, 페놀(188mg)을 가하고 반응 혼합물을 주변 온도에 이르게 두었다. 용액을 증발 건조시키고 잔사를 에틸아세테이트/물에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 물(pH10.5, 2회)로, 다음에는 함수로 세척한 다음 증발, 건조(MgSO₄)하여 기름을 얻었다. 이 기름을 실리카겔(20g) 상에서 메탄올/클로로포름 2%∼5% 농도 구배로 용출시켜 크로마토그라피 했다. 순수한 페닐 모네이트(tlc 및 hplc)를 함유하는 분별물을 합쳐 증발 시킴으로써 기름을 얻었다(260mg, 62%)

-15.1°(C, 1.0 CHCl₃), λmax(EtOH) 227(Em14, 100)nm, λmax(CHCl₃) 3,400(폭넓은, OH, S), 1730(폭넓은, C-D'S), 1645 및 910cm^-1, εH(CDCl₃) 6.9-7.5(5H, m, ph), 5192(1H, S,

), 2.67(2H, m,

), 2.18(3H, S,

), 0.88(3H, d, J=8Hz), CH-

), δC(CDCl₃) 164.9, 160.4, 150.6, 129.3, (2개의 시그날), 125.6, 121.7 (2개의 시그날), 116.5, 74.8, 71.2, 70.2, 68.9, 65.4, 61.3, 55.6, 43.1, 42.8, 39.6, 31.6, 20.8, 19.4, 12.7

[실시예 15]

P-메톡시카보닐페닐 모네이트

이스부틸 클로로포르메이트(136mg)를 -10℃∼15℃에서 THF(15㎖)에 녹인 몬산(224mg) 및 트리에틸아민(101mg)의 용액에 가했다. 약 -10℃에서 1/2시간동안 교반후, THF(1㎖)에 녹인 메틸 P-하이드록시벤조에이트(340mg)의 용액을 가하고 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 여과 및 증발하여 기름을 얻고 에틸아세테이트에 용해시켜 중탄산 나트륨 및 함수로 세척한 다음 건조시켰다(MgSO₄). 증발시켜 기름을 얻고, 실리카(20g) 상에서 메탄올/클로로포름 0∼5%의 농도 구배로 용출시켜 크로마토그라피를 행했다. 순수 생성물%(tlc 및 hplc)을 함유하는 분별물을 모아증발시켜 기름을 얻었다.(325mg, 68%)

[실시예 16]

3-피리딜모네이트

-10∼ -15℃에서 THF(10㎖)와 트리에틸아민(69㎕)에 녹인 몬산(172mg)의 용액을 이소부틸 클로로포르메이트(65㎕) 및 피리딘(1적)으로 처리했다. 약 -10℃에서 1/2시간동안 교반한 후, THF(1㎖)와 트리에틸아민(140㎖)에 녹인 3-하이드록시피리딘(95mg)의 용액을 가했다. 0℃에서 1시간 동안 교반후 실온에서 1시간동안 교반하고 반응 혼합물을 증발시켜 기름을 얻고, 에틸 아세테이트/물에 용해시켜 유기층을 중탄산 나트륨으로 세척하고 다음에는 함수로 세척했다. 증발 건조하여 기름을 얻고 실리카(10g) 상에서 메탄올/클로로포름 0∼5% 농도 구배로 용출시켜 크로마토그라피했다. 순수 생성물(tlc 및 hplc)을 함유하는 분별물을 모아 증발시켜 기름 83mg ; 39%)을 얻었다.

-18.8˚(C, 1.0 CHCl₃), λmax(EtOH) 231(ε 13,000) nm, (1H, m, 피리딜 6-H) 3400 (폭넓은), 1642 및 1120cm^-1; δ(CDCl₃) 8.35(1H, S, 피리딜 2-H), 5.94(1H, S, CH=C), 2.23(3H, S,

), 1.18(3H, d,

), 0.90(3H, d,

), 164.1, 162.2, 147.6, 146.3, 143.5, 129.7, 124.0, 115.8, 74.8, 71.3, 70.4, 71.3, 70.4, 68.9, 65.5, 61.3, 55.6, 43.3, 42.9, 39.8, 31.6, 20.8, 19.6 및 12.7.

[실시예 17]

4-쿠마릴 모네이트

이소부틸 클로로포르메이트(65㎖)를, -10℃에서 THF(8㎖) 다음에는 피리딘(1적)에 녹인 몬산(172mg) 및 트리에틸아민(69㎕)의 용액에 가했다. -5∼10℃에서 30분후 THF(2㎖) 및 트리 에틸아민(140㎕)에 녹인 4-하이드록시쿠마린(162mg)의 용액을 가하고 0℃에서 1시간, 다음에는 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켜 유기층을 중탄산 나트륨과 함수로 세척했다. 건조후(MgSO₄), 용액을 증발시켜 기름을 얻고 실리카(10g) 상에서 메탄올/클로로포름 2-5%농도 구배로 용출시켜 크로마토그라피했다. 순수 생성물(tlc)을 함유하는 분별물을 모아 증발시켜 기름(130mg, 53%)을 얻었다.

[실시예 18]

αR, S-메톡시 카보닐벤질 모네이트

메틸 α-브로모 페닐아세테이트(390mg ; 1.70mM)를 헥사메틸포스포르아마이드(10적)을 함유하는 무수디메틸포름 아마이드(10㎖)에 녹인 나트륨 모네이트(311mg 0.85mM)의 용액이 가하고, 이 용액을 실온에 23시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성된 기름에 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이것을 중탄산 나트륨 용액, 함수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 진공중에서 용매를 제거하여 기름(710mg)을 얻고, 실리카겔(타입 60;28g) 상에서 클로로포름 내지 8% 메탄올/클로로포름의 농도 구배로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 백색포말상의 αR, S-메톡시카보닐벤질 모네이트(310mg ; 72%)를 얻었다. (tlc 및 phlc에 의해 순수하게 나타남).

[실시예 19]

IR, S-메톡시카보닐에틸 모네이트

메틸 2-브로모루로피오네이트(167mg ; 1mM)를 헥사메틸 포스포르아마이드(5적)을 함유하는 무수 디메틸포름아마이드(5㎖)에 녹인 나트륨 모네이트(183mg, 0.5mM)의 용액에 가하고, 이 용액을 실온에 17시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성된 기름을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이것을 중탄산 나트륨 용액, 함수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공중에서 용매를 제거하여 기름(181mg)을 얻고, 실리카겔(타입 60:12g) 상에서 클로로포름 내지 6% 메탄올/클로로포름의 농도구배로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 IR, S-메톡시카보닐메틸 모네이트(150mg ; 70%)를 기름으로써 얻었다. (tlc 및 hplc에 의해 순수)

[실시예 20]

5-메톡시카보닐펜틸 4-[3R, 4R-디하이드록시-5S-(2S, 3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2S-일]-3-메틸부트-3E-에노에이트의 제조 (5-메톡시카보닐펜틸 모네이트)

4-[3R, 4R-디하이드록시-5S-(2S, 3S-에폭시-5S-하이드록시-4S-메틸헥실)-2,3,5,6-테트라하이드로피란-2S-일]-3-메틸부트-2E-에노산의 나트륨 염(0.8g ; 2.19mM)을 무수 디메틸포름아마이드(15㎖)에 용해시키고, 메틸 6-브로모헥사노에이트(1.7g; 8.13mM) 및 헥사메틸포스포르아마이드(15적)와 함께 실온에서 18시간 동안 교반했다. 용매를 감압 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 포화중탄산 나트륨용액 사이에 분배 시켰다. 유기층을 포화염화 나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 감압 제거하여 기름(1.72g)을 얻고 실리카겔(35g; 타입 60)상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제했다. 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 무색 기름인 순수한 5-메톡시카보닐펜 틸모네이트(tlc 및 hplc)를 얻었으며 이것은 디에틸 에테르와 함께 연화시 백색 고체를 생성했다.

[실시예 21]

1R, S-메톡시카보닐-1R, S-사이클로헥실메틸 모네이트

나트륨 모네이트 (0.80g ; 2.19mM)를 무수디메틸포름아마이드(15㎖)와 헥사메틸포스포르아마이드(15적)에 용해시켰다. 메틸 2-브로모-2-사이클로헥실 아세테이트(1.91g ; 8.13mM)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반했다. 다음 용매를 감압 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 함수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압제거하여 황색 기름을 얻고, 실리카켈(타입 60 ; 17g) 상에서 컬럼 크로마토그라피 함으로써 정제 했다. 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 백색 코말로서 순수한 1R, S-메톡시카보닐-1R, -S-사이클로헥실 메틸 모네이트(tlc 및 hplc)를 얻었다. (0.175g ; 16%).

[실시예 22]

O-옥틸모네이트

나트륨 모네이트(183mg)를 DMF(5㎖) 및 HMPA(1적)에 용해시키고 요드화 나트륨(75mg)과 n-브로모옥탄(0.2㎖)을 가했다. 용액을 1일 교반한 후 증발 건조하고 에틸 아세테이트/물에 용해시켜 유기층을 중탄산 나트륨 용액 및 함수로 세척했다. 건조(MgSO₄) 후, 용액을 증발시켜 기름을 얻고, 실리카(10g) 상에서 메탄올/클로로포름 0∼5% 농도구배로 용출시켜 크로마토 그라피했다. 순수 생성물(tlc)을 함유하는 분별물을 모아 증발 시켜 기름을 얻었다(130mg; 57%)

[실시예 23]

n-부틸 모네이트

나트륨 모네이트(183mg)를 DMF(5㎖) 및 HMPA(1적)에 용해시키고 n-요드부탄(1㎖)으로 처리한 다음 실온에서 밤새 교반했다. 용액을 증발 건조시키고 에틸 아세테이트/물에 용해시켜 유기층을 중탄산 나트륨과 함수도 세척했다. 건조(MgSO₄) 후, 용액을 증발시켜 기름을 얻고, 실리카(10g) 상에서 메탄올/클로로포름 0∼5% 농도구배로 용출시켜 크로마토그라피했다. 순수 생성물(tlc)을 함유하는 분별물을 모아 증발 시켜 기름을 얻었다(124mg; 62%)

[실시예 24]

푸로프-2-에닐 모네이트

나트륨 모네이트(0.300g; 0.82mM)를 무수 디메틸포르 아마이드(10㎖)에 용해시키고 브롬화 알릴(0.199g; 1.64mM) 및 헥사메틸포스포르아마이드(10적)와 함께 3일간 실온에서 교반했다. 용매를 감압제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 중탄산 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 함수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 감압 제거하여 황색기름(0.349g)을 얻고, 실리카겔(타입 60; 14g) 상에서 컬럼 크로마토그라피하며 정제했다. 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 무색기름으로서 순수한 푸로프-에닐 모네이트를 얻었다 (220g; 70%)

[실시예 25]

1-카복시메틸 모네이트 나트륨염

1-메톡시카복시메틸 모네이트(0.225g; 0.54mM)를 메탄올(22.5㎖) 및 pH10의 수산화 나트륨/중탄산 나트륨 완충 용액(22.5㎖)에 용해시키고 실온에서 18시간동안 교반했다. 다음 pH를 9로 조절하고 메탄올을 감압제거했다. 수용액을 에틸아세테이트로 세척하여 출발물질을 제거했다. 수용액을 에틸아세테이트로 재중첩시키고, pH를 1N염산을 가해서 3.0으로 조절했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하여 용매를 제거, 무색 기름(0.170g)을 얻었다. 이 기름을 0.1N 수산화 나트륨 용액을 가하여 pH7.0으로 조절함으로써 물에 용해시켰다. 동결 건조하여 백색 고체로서 1-카복시메틸 모네이트 나트륨염을 얻었다.(0.150g; 65%)

[실시예 26]

1-카바모일메틸모네이트

DMF(5㎖)와 HMPA(1-적)에 녹인 나트륨 모네이트(183mg)를 2-클로로아세트아마이드(95mg) 및 요드화 나트륨(150mg)으로 처리했다. 밤새 교반한 후 용액을 증발 건조시켜 에틸 아세테이트/물에 용해시키고 중탄산 나트륨 용액 및 함수로 세척했다. 수용성 분별물이 생성물을 함유하는 것으로 발견되었으며 (tlc에 의해 동결 건조한 다음 메탄올로 추출했다. 메탄올 및 에틸 아세테이트 용액을 합쳐 증발 건조시키고, 잔사를 실리카(8g) 상에서 메탄올/클로로포름 0-4% 농도 구배로 용출시켜 크로마토그라피했다. 순수 생성물(tlc)을 함유하는 분별물을 합쳐 증발시켜 결정성 생성물(77mg; 36%)을 얻었다.

[실시예 27]

3-메톡시카보닐푸로프-2-엔-1-일 모네이트

나트륨 모네이트(106mg)를 DMF(5㎖)에 용해시켜 메틸 4-브로모 크로토네이트로 처리한 다음 밤새 실온에서 교반했다. 용액을 증발 건조하고 에틸 아세테이트/물에 용해시켜 유기층을 중탄산 나트륨 용액 및 함수로 세척했다. 건조(MgSO₄)후 용액을 증발건조시켜 기름을 얻고, 이것을 실리카(4g)상에서 메탄올/클로로포름 0∼5%의 농도 구배로 용시켜 크로마토그라피했다. 순수 생성물(tlc)을 함유하는 분별물을 모아 증발시켜 기름(17mg; 14%)을 얻었다

[실시예 28]

2,3-에폭시푸로필모네이트

나트륨 모네이트 (0.267g ; 0.73mM)를 무수디메틸포아마이드(10㎖)에 용해시켰다. 에티브로모히드린(0.20g ; 1.46mM) 및 헥사메틸포스포르아마이드(10적)를 가하고 용액을 실온에서 3일간 교반했다. 다음 용매를 감압 제거하고 잔사를 에틸아세테이트와 포화 중탄산 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 함수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조했다. 여과하고 용매를 감압제거하여 황색 기름(0.450g)을 얻고, 실리카겔(타입 60 ; 11g) 상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제했다. 5% 메탄올 클로로포름으로 용출시켜 순수한(hplc 및 tlc) 2,3-에폭시푸로필 모네이트를 무색기름으로 얻었다(0.240g ; 83%).

[실시예 29]

2-푸로피닐 모네이트

나트륨 모네이트(0.267g ; 0.73mM)를 무수디메틸포름아마이드(10㎖)에 용해시켰다. 브롬화푸로팔길(0.174g ; 1.46mM) 및 헥사메틸포스포르아마이드(10적)를 가하고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 다음, 용매를 감압 제거하고 잔사를 에틸아세테이트와 포화 중탄산 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 함수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 감압제거하여 황색기름을 얻었다(0.390g). 이것은 실리카겔(타입 60 ; 11g) 상에서 컬럼크로마토그라피 함으로써 정제했다. 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 순수한(hplc 및 tlc) 2-프로피닐 모네이트를 무색기름으로서 얻었다.(0.225g ; 81%).

[몬산의 개량된 단리방법]

순수한 결정성 슈도몬산(1.100g; 2mM)을 트리메틸오르토포르메이트(10㎖)에 용해시키고 P-톨루엔설폰산(10mg)과 함께 실온에서 30분간 교반했다. 용매를 감압제거하고 잔류하는 기름을 즉시 1N NaOH(10㎖; 10mM)에 용해했다. 용액을 65℃에서 3시간동안 교반한 다음 냉각하고 농 HCl로 pH를 7.0으로 조절했다. 메탄올(10㎖)을 가하고 5N HCl로 pH를 2.0으로 조절한 다음 용액을 실온에서 15분간 교반했다. 다음, NaOH로 pH를 3시간동안 9.0-9.5에서 유지하도록 상승시켰으며 이때 HPLC는 0-포르메이트의 완전 가수분해를 나타냈다. pH를 7.0으로 조절하고 용액을 감압에서 증발 건조시켰다. 잔류하는 고체를 물(20㎖)에 용해시키고 NaCl로 포화시켜 에틸아세테이트로 중첩시키고 pH3으로 산성화 했다. 유기층을 분리하고 수층을 5×50㎖에틸 아세테이트로 더 추출했다. 유기 추출물을 합쳐 무수 MgSO₄상에서 건조하고, 용매를 감압 제거하여 황색기름(1.377g; 1433/50/1)을 얻었다. 무수 디에틸 에테르와 함께 연화하여 몬산(HPLC 및 TLC에 의해 순도＞90%)을 백색고체(0.393g; 1433/50/2)로서 얻었다. 모액으로부터 0.149g(1433/50/3)의 백색고체를 더 얻었다. 총수율=0.539g(78%) 융점 130∼133℃. 이 생성물 HPLC 및 TLC(클로로포름/아세테이트/초산 50 : 50 : 7)에 의해 진짜 몬산과 동일한 것으로 확인 되었다.

[생물학적 자료]

(a) 표1과 2는 6종의 그람 양성균 및 N. H. 고노레아와 H. 인플루엔자에 대한 본 발명의 몇몇 화합물의 M.I.C 치 (㎍/㎖)를 나타낸다.

(b) 표3은 M.I.C 치에 의하여 몬산에 에테르에 대한 시헌관내 항마이코플라스마 활성을 나타낸다.

[표 1]

(NT=시험하지 않음)

[표 2]

(NT=시험하지 않음)

[표 3]

[몬산의 에스테르의 항 마이코플라스마 활성]

[M.I.C (㎍/㎖)]

Claims (1)

1. 구조식(IV)의 화합물을 케톤을 α-β-불포화산 또는 에스테르로 전환시키는 기지의 화합물과 반응시키거나, R이 에스테르-형성기인 경우 하기 구조식(II b)의 화합물 또는 그의 반응성에스테르화 유도체를 알콜 ROH 또는 그의 반응성 에스테르화유도체로 에스테르화 하거나, R이 에스테르-형성기인 경우, 구조식(XI)의 화합물을 알콜 R.OH(R은 상기 정의한 바와 같으며 R˚와는 다르다)로 에스테르교환 반응 시키거나 ; R이 수소인 경우 구조식(XI)의 화합물을 분자의 나머지 부분이 파괴되지 않는 조건하에서 가수분해시키는 것으로 이루어진 구조식(II)의 화합물의 제조방법.

   

   상기식에서 R은 수소, 염 형성이온 또는 제약상 허용되는 에스테르 형성기이며 단 R은 구조식-(CH₂)₈CO₂H인기는 아니다.

   

   상기식에서 하이드록실기는 보호될 수 있다.

   

   상기식에서 R˚는 에스테르-형성기이다.