CH636627A5

CH636627A5 - Peruvosid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH636627A5
Application number: CH809478A
Authority: CH
Inventors: Erich Dr Cohnen
Original assignee: Beiersdorf Ag
Priority date: 1977-07-30
Filing date: 1978-07-27
Publication date: 1983-06-15
Also published as: IT1195902B; GB2002776B; US4166849A; SE7808185L; ATA551478A; NL7807809A; DE2734459A1; FR2398755A1; JPS5439064A; CA1117103A; IT7825975A0; FR2398755B1; AT365610B; GB2002776A; BE869374A

Description

Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten neuen, therapeutisch wertvollen Verbindungen (A) der Formel I und Verbindungen (B) der Formel II.

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der Formeln I und II, die sich von bekannten, ähnlich aufgebauten Glykosiden im wesentlichen dadurch unterscheiden, dass sie im Genin-Anteil eine CN-Gruppe oder eine acylierte Oximgruppe aufweisen, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie bewirken - in entsprechender Dosierung eingesetzt - eine Verbesserung der Kontraktionskraft des Herzmuskels und sind daher für die Herztherapie, insbesondere zur Behandlung von Herzinsuffizienzen, geeignet.

Es ist bekannt, dass Peruvosid, ein natürlich vorkommendes Glykosid, das beispielsweise aus der Apocynocee Thevetia nerii-folia gewonnen werden kann, für die Herztherapie wegen der mässigen enteralen Resorption nur beschränkt verwendungsfähig ist. Durch Verätherung oder Veresterung der Zuckerhydroxylgruppen wird in den neuen Verbindungen gemäss der Erfindung die Polarität des Glykosids herabgesetzt und damit eine erhebliche Verbesserung der enteralen Resorption erreicht. In gleicher Weise wirkt auch die acylierte Oximgruppe. Von Bedeutung für die cardiotone Wirkung ist allerdings, dass nach Resorption die Schutzgruppen der Zuckerhydroxylgruppen metabolisch leicht spaltbar sein müssen. Diese Aufgabe wird vor allem durch die Einführung von Carboalkoxy- und Acylgruppen gelöst.

Ein anderes Problem, das einer breiteren klinischen Anwendung des Peruvosids entgegensteht, ist der relativ hohe Metaboli-sierungsgrad. So konnte in Tierversuchen mit radiomarkiertem Peruvosid als einer der Metaboliten Peruvosidsäure nachgewiesen werden [«Arzneim. Forsch.», 18,1605 (1968)]. Aus anderen

Untersuchungen ist bekannt, dass die Aldehydgruppe von Herz-20 glykosiden im tierischen Organismus zu 19-Hydroxy-Derivaten reduziert wird [«Arch. exp. Path. Pharmacol.», 247,71 (1964) oder «Arch. int. Pharmacodyn.», 156,489 (1965)], die weiteren metabolischen Umwandlungen, wie z. B. einer Glucuronidie-rung, unterliegen können.

25

Mit der Bildung der acylierten Oxime, die zu den Verbindungen ( A) der Formel I führt, und mit der Umwandlung der Aldehyd- in eine tertiär gebundene Cyanogruppe, die zu den Verbindungen (B) der Formel II führt, ist es nunmehr gelungen, 30 die Zahl der cardioaktiven und -inaktiven Metabolite entscheidend einzuschränken.

Die neuen acylierten 19-Oxim- und die 19-Nor-10-cyano-peruvosid-Derivate gemäss der Erfindung können, gegebenen-35 falls mit festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln üblicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten und Zubereitungen, wie Dragées, Pillen undTablet-40 ten, verwendet werden.

Die acylierten Oxime (A) der Formel I werden wie in Patentanspruch 2 definiert aus den Oximen der Formel III

45

hergestellt, wobei man die Oxime in Pyridin löst und mit einem Überschuss des entsprechenden Acylierungsmittels umsetzt. Als Acylierungsmittel eignen sich insbesondere die Anhydride von niederen und mittleren Carbonsäuren mit 2—5 Kohlenstoffato-50 men, die beispielsweise bei niedriger oder leicht erhöhter Temperatur in geeigneten Lösungsmittelsystemen unter Erhaltung der Substituenten R' und R2 mit der Oximgruppe reagieren.

Einheitlich dreifach acylierte Peruvosidoxime, in denen die 55 2' ,4'-Diacylgruppen gleich der des Oxims sind, können aus den Oximen mit Carbonsäureanhydriden in Pyridin als Lösungsmittel bei Zimmertemperatur erhalten werden. Als Anhydride werden solche von Carbonsäuren mit 2—5 Kohlenstoffatomen verwendet. Wenn Acetanhydrid verwendet wird, erhält man 60 nach diesem Verfahren 2',4'-Diacetyl-peruvosid-oximacetat.

Die acylierten Oxime ( A) der Formel I besitzen nicht nur wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie sind darüber hinaus auch wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der 19-fi5 Nor-10-cyano-Verbindungen (B) der Formel II.

Die Oxime der Formel III können ebenfalls nach bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. indem man die 19-Oxo-cardenolide der Formel

636 627

oho rfS

-CD^

(IV)

H

Œ3O H

20

in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, mit überschüssigem Hydroxylamin-hydrochlorid in Pyridin/Äthanol (1:1) 1— 2 Stunden lang auf 70° C erwärmt [M. F. Browne und Mitarbeiter, «J. Org. Chem.», 22,1320 (1957)]. Die zur Herstellung der auf diese Weise erhaltenen Oxime dienenden Ausgangsverbindungen sind entweder das natürlich vorkommende Glykosid Peruvosid oder dessen Derivate, bei denen R1 und R2 wie angegeben definiert sind, und die ebenfalls nach bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden erhalten werden können. 25

Die 19-Nor-10-cyano-Verbindungen (B) der Formel II werden wie im Patentanspruch 4 definiert, durch Dehydratisierung der Oxime der Formel III hergestellt, wobei die Alternativen nach folgenden Methoden ausgeführt werden können:

a) Dehydratisierung mit Acetanhydrid in Pyridin als Lösungsmittel nach der von E. P. Oliveto u. Mitarbeitern in «Journal Americ. Chem. Soc.» 81 (1959), 2833 beschriebenen Methode. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig zwischen 80 und 120° C. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 1 bis 2 Stunden. Auch die acylierten Oxime (A) der Formel I lassen sich nach dieser Methode zu den 19-Nor-10-cyano-Verbindungen (B) der Formel II umsetzen.

Führt man die Reaktion a) mit den Oximen der Formel III bei Zimmertemperatur aus, erhält man als Zwischenprodukt der Dehydratisierung die einheitlich dreifach acetylierte Verbindung 2',4'-Diacetyl-peruvosid-oximacetat.

b) Dehydratisierung mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von Kupfer(II)-ionen, Pyridin und Triäthylamin nach der Methode von E. Vowinkel und J. Bartel [«Chem. Berichte», 107 (1974), S. 1221—1227]. Diese Reaktion wird bei Zimmertemperatur ausgeführt, zweckmässig unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel. Die Reaktionsdauer beträgt nach dieser Methode im allgemeinen etwa 15 Stunden.

Der Vorteil des unter b) genannten Verfahrens liegt darin,

dass bei der Verwendung von Ausgangsstoffen einer Konstitution gemäss Formel III, bei der R1 und/oder R2 Wasserstoffatome bedeuten, eine Acetylierung der Zuckerhydroxylgruppen nicht erfolgen kann, so dass die Einführung der als R1 und R2 genannten Substituenten sich ohne vorherige Entfernung von Schutzgruppen unmittelbar anschliessen kann.

Die bei Verwendung des Verfahrens a) in den Zuckerrest eintretenden Acetylgruppen lassen sich durch Verseifung mit KHCOj bei geeigneter Wahl der Reaktionsdauer und -tempera-tur entweder partiell oder vollständig entfernen.

Die Herstellung der neuen Verbindungen wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert:

Beispiel 1 19-Oxim-peruvosid

3,0 g Peruvosid werden mit 0,55 g Hydroxylaminhydrochlorid in 40 ml Pyridin und 40 ml Äthanol 3 Stunden lang auf 70° C erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt wie üblich. Man erhält das Peruvosidoxim in quantitativer Ausbeute als Schaum.

30

35

40

45

60

Beispiel 2 2',4'-Diacetyl-peruvosid-19-oximacetat

3,0 g Peruvosid-oxim werden in 30 ml Pyridin gelöst und nach Zusatz von 7,5 ml Acetanhydrid 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man versetzt anschliessend mit Wasser und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die organische Phase mehrfach mit Wasser extrahiert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Essigsäure-äthylester/Diisopropyläther erhält man 1,5 g des Oxim-acetats.

F. 145—146° C.

Beispiel 3 19-Nor-10-cyano-peruvosid a) Das nach Beispiel 1 erhaltene Oxim wird in 100 ml Methylenchlorid und 5 ml Pyridin gelöst. Man fügt 300 mg CuS04-5H20 und 2 ml Triäthylamin zu und schliesslich 1,36g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach zwanzigstündigem Rühren wird filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Chloroform/ Methanol (9:1) über eine Kieselgelsäule fraktioniert.

Ausbeute: 2,1 g, F. 214-217°C.

b) 19-Nor-cyano-peruvosid erhält man auch durch Verseifung der 2' ,4'-Diacetyl-Verbindung (Beispiel 4), indem man diese in einer methanolisch-wässrigen Lösung mit KHCO3 48 Stunden lang auf 50° C erwärmt.

Beispiel 4

2',4'-Diacetyl-19-nor-10-cyano-peruvosid

1,7 g Peruvosid-oxim werden in 20 ml Pyridin gelöst und nach Zusatz von 3 ml Acetanhydrid 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entfernt im Vakuum die Lösungsmittel. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester/Diisopropylät-her erhält man 1,3 g 2',4'-Diacetyl-19-nor-10-cyano-peruvosid.

F. 251° C.

Beispiel 5

2',4'-Diacetyl-19-nor-10-cyano-peruvosid

900 mg 19-Nor-10-cyano-peruvosid werden in 5 ml Pyridin mit 2 ml Acetanhydrid bei Zimmertemperatur acetyliert. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 4 beschrieben, erhält man 800 mg der acetylierten Verbindung, die sich aus Essigsäureäthylester/Diiso-propyläther Umkristallisieren lässt.

F. 245—248° C.

Beispiel 6 2'-Acetyl-19-nor-10-cyano-peruvosid

200 mg 19-Nor-10-cyano-peruvosid werden in 3 ml Pyridin

5

636 627

gelöst und bei 0° C mit 0,05 ml Acetanhydrid behandelt. Nach 3 Stunden wird wie in Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol (9:1) Chromatographien.

Ausbeute: 70 mg, F. 200—202°C.

Beispiel 7 4'-Acetyl-19-nor-10-cyano-peruvosid

400 mg 2' ,4'-Diacetyl-19-nor-10-cyano-peruvosid werden in 200 ml Methanol gelöst und mit 300 mg KHC03 in 10 ml H20 versetzt. Man lässt 2 Tage lang bei Zimmertemperatur stehen. Nach Neutralisation mit verdünnter Essigsäure wird mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand der organischen Phase wird mit wenig Methanol versetzt. Man erhält 300 mg kristallines Monoa-cetat des 19-Nor-10-cyano-peruvosids.

F. 207—208°C.

NMR-spektroskopische Untersuchungen zeigen, dass es sich um die 4'-Acetylverbindung handelt.

Beispiel 8

2',4'-Dibutyroyl-19-nor-10-cyano-peruvosid

200 mg 19-Nor-10-cyano-peruvosid werden in 2 ml Pyridin mit 1 ml Buttersäure-anhydrid acyliert. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 4 beschrieben.

F. 195—200° C.

Beispiel 9

a) 2'-Äthoxycarbonyl- und b) 2' ,4'-Diäthoxycarbonyl-19-nor-10-cyano-peruvosid

Eine Lösung von 200 mg 19-Nor-10-cyano-peruvosidin 10ml Pyridin wird bei 5—10° C mit 2 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt.

Nach dem Aufarbeiten wie in Beispiel 4 beschrieben, konnten die beiden Verbindungen a) und b) durch Dickschichtchromato-graphie (CHCl3/MeOH 95:5) getrennt werden.

a) 2'-Äthoxycarbonyl-19-nor-10-cyano-peruvosid wurde in Essigsäureäthylester/Äther umkristallisiert, F. 251-253°C.

b) 2' ,4'-Diäthoxycarbonyl-19-nor-10-cyano-peruvosid, F. 220-225° C.

15 Beispiel 10

2',4'-Dimethoxymethyl-19-nor-10-cyano-peruvosid

500 mg 19-Nor-10-cyano-peruvosid in 10 ml Dioxan und 2,5 ml Dimethylanilin werden nach Zutropfen von 1,2 ml Chlordime-20 thyläther 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Danach verdünnt man mit Chloroform, extrahiert mit 5%iger HCl, schüttelt nacheinander mit verdünnter NaOH und Wasser aus und dampft zur Trockene ein. Nach Dickschichtchromatographie des Rückstandes erhält man 260 mg 2',4'-Dimethoxyme-25 thyl-19-nor-10-cyano-peruvosid als Schaum.

IR-Spektrum (KBr): 1755,1780 (C=0), 2230 (C=N), 1030, 1105 (C-O-C) cm"1..

M

Claims

636 627 2 PATENTANSPRÜCHE

1. 19-Acyloxim-Peruvosid-Derivate (A) der Formel worin R1 und R2 gleich oder verschieden Wasserstoff, Acyl, Alkylteil und R3 Acyl mit 2—5 C-Atomen bedeuten, und 19-Nor-

worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben. 40 Formell nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (A) der ein Oxim der Formel

60

worin der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, mit dem Anhydrid einer haben, mit dem Anhydrid oder Halogenid einer Carbonsäure mit Carbonsäure mit 2-5 C-Atomen in Pyridin als Lösungsmittel bei 2-5 C-Atomen in Gegenwart einer Base umsetzt. 65 Zimmertemperatur umsetzt.

3. Verfahren zur Herstellung von 2' ,4'-Diacyl-peruvosid-acy-

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (B) der loximen (A ) der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekenn- Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zeichnet, dass man ein Oxim der Formel III nach Anspruch 2, ein Oxim der Formel

636 627

0^0

(III)

worin R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, entweder mit Acetanhydrid in Pyridin als Lösungsmittel bei erhöhterTemperatur oder mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von Kupfer(II)-ionen, Pyridin und Triäthylamin bei Zimmertemperatur dehydratisiert.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (B) der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 2 ein acyliertes Oxim (A) der Formel I herstellt und dieses mit Acetanhydrid in Pyridin als Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt.

6. Pharmazeutisches Präparat, das als aktive Komponente mindestens eine der Peruvosid-Derivate nach Anspruch 1 enthält.