DE69402311T2 - Oxidationsprodukte von cephalomanine - Google Patents
Oxidationsprodukte von cephalomanineInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Taxan-Derivate. Speziell betrifft die vorliegende Erfindung Oxidationsprodukte von Cephalomannin. In einem weiteren Aspekt betirfft die vorliegende Erfindung Methoden zur Erzeugung von Taxol-Derivaten aus Cephalomannin
- Von Taxol, 1, einer in der Natur auftretenden Substanz und extrahiert aus Taxus brevifolia (d.h. der kurzblättrigen Eibe) und anderer Biomasse, wurde nachgewiesen, daß es über eine signifikante Tubulin-Bindung (Schiff, P. B. et al., "Promotion of Microtubule Assembly in vitro by Taxol", Nature, Bd. 277; 655-67 (Febr. 1979)) aufweist und, wenn es der Zelle zugeführt wird, eine cytotoxische Aktivität besitzt, die während klinischer Versuchsreihen der Phase III demonstriert wurde. Taxol wurde vor kurzem von der "Food and Drug Administration" für die Behandlung von refraktärem Ovarialcarcinom freigegeben. Analoga von biologisch aktivem Taxol wurden in der J. Med. Chem., 1992, Bd. 35, S. 4230-4237, beschrieben, wobei jedoch das Taxol-Derivat der vorliegenden Erfindung darin nicht beschrieben wurde.
- Taxotére, 2, ein halbsynthetisches Derivat von Taxol mit verbesserter Wasserlöslichkeit, wurde in den klinischen Versuchsreihen der Phase I mit Taxol verglichen. Als Promotor der Tubolin-Polymerisation ist Taxotére geringfügig aktiver, als ein Inhibitor für die Replikation in Maus-Makrophagenähnlichen J774.2-Zellen und in P388-Murin-Leukämiezellen um das 1,5-fache potenter und mindestens um das 5-fache potenter in Taxol-resistenten Tumorzellen (Pazdur, R. et al., "Phase 1 Trial of Taxotere: Five-Day Schedule", Journal of the National Cancer Institute, 1781, (1992)). Die strukturellen Unterschiede zwischen Taxol, 1, und Taxotere, 2, sind geringfügig (Fig. 1), dennoch wurde in vitro bei Taxotere eine verstärkte Aktivität der Tubulin-Bindung beobachtet.
- Dementsprechend ist es schwierig, anhand geringfügiger Änderungen der Gesamtstruktur die relative Wirksamkeit von Taxol-Analogen für die Aktivität der Mikrotubuli-Polymerisation vorherzusagen. Eine Untersuchung von Kingston's Review (Kingston, D. G. I., "The Chemistry of Texol", Pharmacology and Therapeutics, 52: 1-34, (1991), gibt eine Gesamtübersicht über die Komplexität des Zusammenhangs der Strukturaktivität von Taxol-Analogen. Es ist eindeutig, daß geringfügige strukturelle Änderungen große Änderungen der Aktivität der Tubulin- Bindung und der Cytotoxizität hervorrufen können. Diese Änderungen können die Aktivität sogar vollständig eliminieren. Darüber hinaus gibt es weitere Faktoren, wie beispielsweise die hohe Wasserlöslichkeit und geringe Toxizität, die bei der Bewertung der Wirksamkeit therapeutischer Mittel besonders berücksichtigt werden müssen.
- Die hierin beschriebenen, neuartigen synthetischen Taxol-Derivate wurden weder bisher beschrieben, noch wurde in der Literatur vorgeschlagen, daß derartige neue Derivate eine Tubulin-Anordnung oder vorteilhafte cytotoxische Aktivität zeigen.
- Es wurde jetzt eine neuartige Verbindung entdeckt, die in vitro Tubulin-Bindung und cytotoxische Aktivität ähnlich dem Texol zeigt. Das neuartige antineoplastische Taxol- Derivat wird durch selektive Oxidation des Alken-Abschnittes der Seitenkette von Cephalomannin, 3, deriviert. Die Bildung dieses neuartigen Taxol-Derivates aus Cephalomannin wurde bisher noch nicht beschrieben und liefert das neue Derivat in hoher Ausbeute.
- Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines neuartigen halbsynthetischen Taxol-Derivates, welches unerwartet über eine hohe Aktivität bei der Förderung der Anordnung von Mikrotubulin in vitro zeigt sowie eine cytotoxische Aktivität gegenüber z.B. B16-Melanomzellen.
- Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die bei der Inhibierung des Wachstums von Tumorzellen wirksam ist.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Gewährung von Verfahren zum Erzeugen des neuartigen Taxol-Derivates.
- Weitere Gegenstände und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden anhand der nachfolgenden detaillierten Beschreibung und der beigefügten Zeichnungen offensichtlich.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Cephalomannin, 3, einem verwandten natürlichen Analogon von Taxol, mit einem starken Oxidationsmittel, z.B. Ozon, um eine neuartige Derivatmischung in guter Ausbeute zu erzeugen. Das Cephalomannin-Ausgangsmaterial, kann in konventioneller Weise isoliert werden, wie beispielsweise in einer neueren Veröffentlichung beschrieben wurde (Rao, Koppaka, V., "Method for the Isolation and Purification of Taxane Derivatives", Internationale Patentanireldung WO-92/07842 van 14. Mai 1992).
- Die Behandlung einer Lösung von Cephalomannin mit einem Ether und/oder Kohlenwasserstoff und/oder alkoholischen und/oder chlorierten Lösemittel zwischen -78 ºC und Raumtemperatur mit 5 ... 1.000 Äquivalenten Ozon, gefolgt von einem Spülen mit einem inerten Gas resultiert zur Bildung der Derivatmischung von α-Ketoamid(pyruvamid)/α-ketalamid, 4a, 4b, (siehe Fig. 2). Die Umwandlung ist für das Seitenketten- Alken sehr selektiv, und es kann eine Überoxidation vermieden werden, d.h. es kann die Oxidation des Tetra-substituierten Alkens in Ring A und anderer funktioneller Gruppen vermieden werden, wenn eine Ozon-Menge zugesetzt wird, die zum vollständigen Oxidieren der funktionellen Tiglinsäureamid-Gruppe (siehe R für Verbindung 3 in Fig. 1) ausreichend ist, während ebenfalls die Oxidation an anderer Stelle in dem Molekül vermieden wird. Die korrekte Stöchiometrie wir durch Kalibrieren des Ozon-Generators und durch Beobachten der Reaktion unter Verwendung der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt. Eine Beschreibung der Methode zum Beobachten der Reaktionen mit Hilfe der HPLC ist in dem nachfolgenden Abschnitt "Beispiele" enthalten.
- Die neuartige, synthetisch modifizierte Taxan-Derivatmischung, nachfolgend bezeichnet als 4ab, wurde mit Hilfe der Spektralanalyse charakterisiert. Die ¹H-NMR- und ¹³C- NMR-Spektren der Gleichgewichtsmischungen zeigen in Chloroform-D (CDCl&sub3;) vorliegendes 4a sowie 4b im Verhältnis von 4:1. Wenn die Verbindungen mit Hilfe der ¹³C-NMR in Methyld&sub3;-alkohol-d (CD&sub3;OD) analysiert werden, verändert sich das Verhältnis zu näherungsweise 1:1. Im Lösemittel CDCl&sub3; ist die Resonanz von Keton (6'-4a)-Carbonyl bei 195,4 ppm näherungsweise um das 4-fache stärker als die Resonanzen von Hemiketal (6'-4b)-Kohlenstoff bei 102,5 und 105,4 ppm (zwei Diasteromere von 4b). In Lösemittel CD&sub3;OD hat die Resonanz von Keton (6'-4a)-Carbonyl bei 197,2 ppm näherungsweise die gleiche Peakhöhe (nichtquantitavier ¹³C-NMR-Versuch) wie die Resonanzen von Ketal/Hemiketal-Kohlenstoff bei 97,9, 101,9, 104,2, 105,1 sowie 106,5 ppm. Die fünf verschiedenen Resonanzen für Ketal/Hemiketal-Kohlenstoff in CD&sub3;OD sind auf diastereomere Ketal- Kohlenstoffe zurückzuführen, die in 4b repräsentiert werden, sowie auf Lösemittelzusatz zu den offenen und geschlossenen Formen von 4ab. Hierbei muß betont werden, daß die zwei Formen 4a und 4b sich in Lösung bei Raumtemperatur rasch ineinander umwandeln. Eine Isolation ausschließlich der einen Form von der anderen ohne Rückgriff auf ein chemisches Umsetzen der Mischung ist nicht beobachtet worden.
- Die neuartige, synthetische Taxan-Derivatmischung 4ab zeichnete sich durch die chemische Umwandlung zu anderen neuartigen Taxan-Derivaten aus. Das rohe Reaktionsgemisch der Ozonolyse wurde mit Acetanhydrid in Pyridin (siehe Fig. 3) behandelt, um die zwei gezeigten Verbindungen (5 und 6) zu erzeugen. Das 2'-OH wird entsprechend der Darstellung in beiden Verbindungen acetyliert, so daß das Gleichgewicht zwischen den offenen und geschlossenen Formen für das Ausgangsmaterial (4ab) nicht möglich ist. Ein ähnliches Ergebnis wurde bei der Silylierung unter Verwendung von Triethylsilylchlorid in Pyridin (siehe Fig. 4) beobachtet. Das Triethylsilyl-Derivat, 7, kann nicht cyclisieren, da das 2'-OH geblockt ist. Sämtliche hierin beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe spektroskopischer Methode charakterisiert (Methode der synthetischen Darstellung und Daten zur Charakterisierung siehe den nachfolgenden Abschnitt "Beispiele").
- Die neuartige, synthetische Taxan-Derivatmischung 4ab wurde mit Hilfe einer weiteren Methode der organischen chemischen Synthese aus einem anderen Ausgangsmaterial synthetisch dargestellt. Wie in Fig. 5 gezeigt, ist das Diol, 8, über Dihydroxylierung von Cephalomannin unter Anwendung bekannter Methoden verfügbar (Kingston, D. G. I., et al., "Modified Taxols, 7. A Method for the Separation of Taxol und Cephalomannine", J. Nat. Prod. 55: S. 259-261, (1992)). Wenn das Diol, 8, mit Natriumperiodat behandelt wird, wird die erwartete Verbindung 4a (im Gleichgewicht mit der cyclisierten Form 4b) in einer sehr guten Ausbeute erzeugt. Die oxidative Aufspaltung einer nachbarständigen, funktionellen Diol- Gruppe ähnlich dem Seitenkettenabschnitt von 8, liefert bekanntermaßen Carbonyl-Verbindungen, die der Ketoamid- Gruppe von 4a ähnlich sind (Sklarz, B., "Organic Chemistry of Periodates", Quarterly Reviews, S. 3-28, (1967)). Das hier beschriebene Vorgehen ist eine weitere strukturelle Bestätigung von 4ab. Das in Fig. 5 gezeigte Verfahren zur synthetischen Darstellung liefert eine Produktmischung mit identischen spektralen und chromatographischen Analysen wie die Produktmischung aus dem Umsetzen von Ozon mit Cephalomannin (siehe Fig. 2).
- Die Abspaltung der funktionellen Diol-Gruppe in Verbindung 8 wird unter Verwendung einer wirksamen Menge eines Oxidationsmittels erreicht. Wirksame Oxidationsmittel umfassen Periodsäure und ihre Salze, Bleitetraacetat, Natriumbismuthat, Tetrabutylammoniumperiodat, Mangandioxid, Pyridiniumchlorochromat und Kaliumpermanganat, ohne auf diese beschränkt zu sein. Die aufgeführten Oxidationsmittel sind für die Ausführung des Oxidationsschrittes nicht in der Reihenfolge ihrer Wirksamkeit angegeben. Die relative Wirksamkeit der verschiedenen möglichen Oxidationsmittel hängt von der eingesetzten Konzentration und der übrigen Reaktionsbedingungen ab.
- Die neuartige, synthetische Taxan-Derivatmischung, 4ab, wurde ebenfalls nach einer Variation eines in Fig. 5 gezeigten zweistufigen Verfahrens syntehtisch dargestellt. Die Behandlung von Verbindung 3 in einem zweiphasigen Lösemittelsystem entsprechend der Darstellung in Fig. 6 mit Natriumperiodat und Rutheniumtrichlorid-Katalysator führt zu einer Mischung mit chromatographischen und spektralen (UV) Charakteristiken, die denen von 4ab identisch sind. Von der oxidativen Natriumperiodat/Rutheniumtrichlorid-Aufspaltung einer inneren funktionellen Alken-Gruppe ähnlich derjenigen des Seitenkettenabschnitts von 3 ist bekannt, daß sie zu Carbonyl-Verbindungen führt, die ähnlich der Ketoamid-Gruppe von 4a sind (Carlsen, P. H. J., et al, "A Greatly Improved Procedure for Ruthenium Tetraoxide Catalyzed Okidations of Organic Compunds" J. Org. Chem., S. 3936-3938, (1981)). In ähnlicher Weise lassen sich andere Übergangsmetall-Katalysatoren, die bei Verwendung in Kombination mit Oxidationsmitteln, wie beispielsweise Periodat oder Wasserstoffperoxid, zur Diol-Oxidation in der Lage sind, für die oxidative Aufspaltung des Alken- Abschnittes der Seitenkette des Cephalomannins verwenden. Das hierin beschriebene Vorgehen der Rutheniumtrichlorid/periodat-Oxidation stellt eine weitere strukturelle Bestätigung von 4ab dar und liefert ein drittes Verfahren zur Oxidation für die synthetische Darstellung von 4ab aus Cephalomannin, 3. Die neuartige Mischung der Verbindungen, 4ab, zeigt eine gute Tubulin-Bindung und cytotoxische Aktivität beim in vitro-Testen. Der in vitro-Test liefert vergleichbare Ergebnisse für Taxol. Die Daten der Tubulin-Bindung und der Cytotoxizität für Cephalomannin und die hierin beschriebenen synthetischen Derivate sind für den Vergleich einbezogen. Das Prüfen des Tubulins wurde exakt nach der Beschreibung von Himes (Georg, G.I., et al., "Synthesis of Biologically Active Taxol Anaogues with Modified Phenylisoserine Side Chains", J. Med. Chem., Bd. 35: S. 4230, (1992)) ausgeführt. Die Daten hierfür siehe Tabelle 1. Für Vergleichszwecke wurde in Tabelle 1 Taxol mit einbezogen. Darüber hinaus wurde jede Probe mit Taxol in den Spalten ED&sub5;&sub0;/ED&sub5;&sub0; Taxol (für den Tubulin- Zusammenbau) und ED&sub5;&sub0;/ED&sub5;&sub0; Taxol (für B16-Proliferation) verglichen, wobei Taxol in diesen Spalten einen Wert von näherungsweise 1 annimmt. Eine Zahl kleiner als 1 gibt in diesen Spalten eine größere Aktivität als Taxol an. Eine Zahl größer als 1 gibt in diesen Spalten eine geringere Aktivität als Taxol an. Der Fehler in diesen Versuchen liegt bei ± 10 ... 20 %. Die Daten zeigen eindeutig, daß die α- Ketoamid-Taxan-Mischung, 4ab, eine Aktivität aufweist, die in den Tests des in vitro Tubulin-Zusammenbaus und der B16- Proliferation mit der von Taxol vergleichbar oder dieser überlegen ist. Von Experimentatoren auf diesem Gebiet wurden diese Tests zur Bestimmung der potentiellen Wirksamkeit eines Taxol-Derivats für die Behandlung von Krebs verwendet und zur Bestätigung genommen. Die Daten in Tabelle 1 demonstrieren auch den dramatischen Unterschied der Aktivität zwischen strukturell ähnlichen Taxan-Verbindungen (siehe beispielsweise die Daten für die Verbindungen 4ab, 3 und 8).
- In den nachfolgenden Beispielen werden die synthetische Darstellung, die Charakterisierung und Methoden zur in vitro-Prüfung der neuartigen Taxol-Derivate veranschaulicht.
- Sämtliche eingesetzten Lösemittel und Reagenzien wurden in der vom Hersteller erhaltenen Form verwendet mit Ausnahme von Pyridin und Acetanhydrit, die vor Gebrauch destilliert wurden. Die Reaktionen wurden mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie ("TLC") unter Verwendung von 0,20 mm-Silicagel- Platten der "E. M. Industries Silica Gel 60" (auf Aluminiumträger) beobachtet. Die Reaktionen wurden ebenfalls mit Hilfe der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) beobachtet. Aus dem Reaktionsgefäß wurden mit einer 3-Mikroliter-Pipette Aliquote der rohen Reaktionsmischungen für die HPLC-Analyse entnommen und auf 200 Mikroliter in einem HPLC-Proberöhrchen (mit Einsatz) verdünnt. Das HPLC-System bestand aus einer Pumpe Modell L-6200, einem Model AS-4000 oder "L-3000 UV/VIS/DAD- Detektor (Hitachi Instruments, Inc.). Das System war mit einem NEC 286-Computer mit 40 MByte Festplatte und der Software "Lab Manager HPLC" (Hitachi Instruments, Inc.) ausgestattet.
- Die verwendeten HPLC-Säulen umf aßten eine 4,6 mm x 250 mm Phenyl-Säule, gepackt mit 5 Mikrometer Diphenyl-Material (Supelco, Inc.); einer 4,6 mm x 250 mm, 5 Mikrometer (60 Å) Pentafluorophenyl (PFP)-Säule (ES Industries) sowie einer 4,6 mm x 250 mm Phenyl-Schutzsäule (Jones Chromatography). Der verwendete Ozon-Generator war ein "Polymetrics Laboratory Ozonator T-816" mit einem Betrieb bei 75 Volt, 60 Hz Wechselstrom, 5,5 psig Druck ((1 psig = 6,895 kPa Überdruck)) und einem Durchfluß von 2 SLMP mit einer Zuführung einer Ozon- Konzentration von 2,2 mg/s. Der Ozon-Fluß wurde unter Verwendung der vom Hersteller beschriebenen Methode kalibriert. Das Silicagel für die Flash-Chromatographie (230 ... 400 Mesh) wurde von der Scientific Products erhalten. Für die ¹H-NMR und ¹³C-NMR-Spektren wurden ein "Bruker WP-270" und "ACE-300, Varian Gemini 400" und ein "JEOL FX90Q"- Spektrometer mit chemischen Verschiebungen eingesetzt, die in ppm bezogen auf Tetramethylsilan unter Verwendung von nichtdeuteriertem NMR-Restlösemittel als Vergleich angegeben. Die Ausbeuten beziehen sich auf chromatographisch reine Verbindungen und wurden nicht optimiert. Die Reinheit der Produkte wurde bewertet mit > 90 % auf der Grundlage der spektrophotpmetrischen Homogenität, sofern nicht anders angegeben wurde. Die Massenspektren wurden auf einem "M-Scan Inc. 11 unter Verwendung eines "VG Analytical 2-SE-Hochfeldmassenspektrometers" gemessen. Spektroskopische Analysen wurden unter Verwendung eines "Analect Diamond-20 FTIR" mit einem "XAD-Plus"-Mikroskop bestimmt. Das Instrument war mit einem "ACR Advanced Logic Research 486"-Computer mit einer 200 MByte Festplatte und einer Software "Analect FX80" ausgestattet.
- Es wurde Cephalomannin, 3, (178 ing) aufgelöst in CHCl&sub3; (5 ml) mit Ozon (2,2 mg/s) für 90 Sekunden bei Raumtemperatur behandelt, gefolgt von einem Eindampfen, um eine quantitative Ausbeute der isomeren Mischung 4ab zu ergeben. Die Resonanzen für das Hauptisomer sind: ¹H NMR (90 MHz, Cdcl&sub3;) 1,11 (5, 3H), 1,21 (5, 3H), 1,29-1,58 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,78 (5, 3H), 1,89-2,16 (m, 3H), 2,20 (5, 3H), 2,31 (5, 3H), 2,24 (5, 3H), 2,40-2,72 (m, 1H), 3,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,98-4,47 (m, 3H), 4,64 (m, 1H), 4,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,13-5,68 (m, 2H), 5,98-6,20 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,27-7,73 (m, 8H), 7,85 (d, J =9,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 2H). ¹³C-NMR (12 MHz, CDCl&sub3;) 9,54; 14,65; 20,76; 21,65; 22,51; 24,37; 26,79; 35,62; 35,62; 35,62; 43,12; 45,72; 55,00; 58,48; 72,04; 72,04; 73,31; 74,96; 75,96; 75,58; 76,44; 79,00; 81,16; 84,32; 126,97; 126,97; 128,60; 128,60; 128,60; 128,89; 128,89; 129,16; 130,11; 130,11; 133,24; 133,65; 137,14; 141,68; 159,70; 166,88; 170,30; 171,07; 171,93; 195,94; 203,55. Die diagnostischen Signale in dem ¹³C-NMR-Spektrum für das Neben-Isomer in CDCl&sub3; (Kohlenstoff 6' der zwei Diastereomere von 4b) sind 102,52 und 105,35 ppm. Die diagnostischen Signale in CD&sub3;OD für 4ab einschließend in Lösemittelzusatz (CD&sub3;OD) für beide 4a und 4b sind: 97,9; 101,9; 105,1 und 197,2 ppm für Kohlenstoff-6'. FTIR (rein, cm&supmin;¹) 981,6 (m), 1025,9 (m), 1070,3 (m), 1108,9 (m), 1178,3 (m9, 1241,9 (s), 1373,1 (m), 1724,= (s), 2900,4 (w), 2940,9 (w), 3064,3 (w), 3413,4 (m), 3490,5 (m). Massenspektrum (FAB, Glycerin/Thioglycerin-Matrix) m/z 821 (M + 1)&spplus;.
- Es wurde Cephalomannin, 3, (320 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) mit Ozon (2,2 mg/s) für 205 Sekunden behandelt, mit Stickstoff gespült und bis zur Trockene eingedampft. Das oxidierte Cephalomannin in CH&sub2;Cl&sub2; (1,5 ml) wurde auf 0 ºC gekühlt, Acetanhydrid (0,145 ml) und Pyridin (0,156 ml) der Reihe nach zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei 0 ºC gerührt, gefolgt von einem Rühren für weitere 21 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Verdünnen mit Dichlormethan wurde die Mischung mit 3N HCl (3 x), gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Die Flash-Chromatographie auf Silicagel (45/55, 55/45, 55/45, 75/25 Ethylacetat/Hexan) ergab 2 Produkte. Das erste waren 191 mg (58 % weiß, Rf = 0,16 50/50 Ethylacetat/Hexan) entsprechend 5. ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) 1,10 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,81 (s, 1H), 1,86 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,10 (1, 1H), 2,12 (1, 3H), 2,19 (1, 3H), 2,35 (1, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,68-2,58 (m, 4H), 3,76 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,35-4,46 (m, 1H), 4,95 (dd, J = 1,9, 7,2 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 3,5, 9,7 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,14 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,24 (51 1H), 7,25-7,65 (m, 8H), 7,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 1,8, 7, Hz, 2H). ¹³C-NMR (68 MHz, CDCl&sub3;) 9,78; 14,86; 20,56; 20,99; 22,30; 22,93; 24,60; 26,95; 35,90; 35,90; 43,52; 46,06; 53,39; 58,76; 72,29; 72,49; 74,28; 75,47; 75,90; 76,62; 79,59; 81,31; 84,65; 127,11; 127,11; 129,04; 129,04; 129,22, 129;38; 129,38; 129,70; 130,49; 130,49; 133,19; 134,64; 143,04; 159,98; 167,20; 168,21; 170,13; 170,22; 171,62; 196,49; 204,09. FTIR (rein, cm&supmin;¹) 710 (w), 934 (m), 1026 (m), 1070 (s), 1242 (s), 1271 (s), 1373 (s), 1728 (s), 2941 (m), 2960 (m), 3410 (w), 3514 (m). Die Massenspektren (FAB, m- Nitrobenzylalkohol-Matrix) m/z 863 (M + 1)&spplus;. Das zweite Produkt waren 98 mg (28 %, weiß, Rf = 0,34 50/50 Ethylacetat/Hexan) entsprechend 6. ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) 1,13 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,79 (s, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,88 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,61-2,34 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,47-2,61 (m, 1H), 3,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,46-5,59 (m, 2H), 5,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,11 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,28-7,65 (m, 8H), 7,71 (d, J =9,4 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 1,8, 7,0 Hz, 2H). ¹³C-NMR (68 MHz, CD&sub2;Cl&sub2;) 11,05; 14,48; 20,57; 20,86; 21,17; 21,46; 22,88; 24,58; 26,58; 33,58; 35,72; 43,59; 47,44; 53,46; 56,24; 71,77; 72,24; 74,16; 74,91; 75,45; 76,53; 79,17; 81,22; 84,19; 127,13; 127,13; 129,04; 129,04; 129,22; 129,36; 129,36; 129,65; 130,47; 130,47; 133,03; 134,09; 136,69; 141,27; 167,13; 168,32; 168,32; 169,27; 170,06; 170,10; 170,10; 170,46; 202,19. FTIR (rein, cm&supmin;¹) 710 (w), 1049 (m), 1068 (m), 1240 (s), 1269 (s), 1697(m), 1728 (s), 1751 (s), 2956 (w), 3410 (w), 2523 (bw). Massenspektrum (FAB, m- Nitrobenzylalkohol-Matrix) m/z 905 (M + 1)&spplus;.
- Zu α-Ketoamid, 4a, (75,5 mg), aufgelöst in Pyridin (4,6 ml) wurde Triethylsilylchlorid (0,31 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 22 Stunden gemischt, gefolgt von einer Verdünnung mit CH&sub2;Cl&sub2;). Die organische Phase wurde der Reihe nach mit 3N HCl (2 x), gesättigter NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen. Sodann wurde sie über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Die Flash- Chromatographie auf Silicagel (25/75 Ethylacetat/Hexan) ergab 39 mg (41 %) eines weißen Feststoffes (Rf = 0,24, 25/75 Ethylacetat/Hexan). ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub2;Cl&sub2;) 0,35-0,63 (m, 12H), 0,77-0,97 (m, 18H), 1,21 (5, 6H), 1,66 (s, 3H), 1,94 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,81-1,91 (m, 1H), 1,99-2,20 (m, 1H), 2,15 (s,3H), 2,35 (s, 3H), 2,32-2,42 (m 1H), 2,50 (s, 3H), 2,51-2,58 (m, 1H), 3,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 6,7, 10,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 2,7, 9,4 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,18 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,27-7,44 (m, 5H), 7,49-7,67 (m, 3H), 7,79 (d, J = 9,4 Hz, 11H), 8,15 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 2H). ¹³H-NMR (75 MHz, CD&sub2;Cl&sub2;) 4,68; 4,68; 4,68; 5,59; 5,59; 5,59; 6,66; 6,66; 6,66; 6,89; 6,89; 6,89; 10,34; 14,44; 21,01; 21,73; 23,18; 24,58; 26,69; 35,85; 37,57; 43,67; 47,12; 56,01; 58,65; 71,99; 72,67; 75,22; 75,34; 75,43; 76,74; 79,38; 81,36; 84,45; 127,06; 127,06; 128,61; 128,61; 129,04; 129,09; 129,09; 129,09; 129,79; 130,51; 130,51; 134,00; 138,20; 140,53; 160,01; 167,27; 169,44; 170,36; 171,65; 196,76; 201,95. FTIR (rein, cm&supmin;¹) 733 (w), 746 (w), 1003 (m), 1018 (m), 1109 (s), 1138 (m), 1242 (s), 1267 (s), 1369 (m), 1695 (m), 1726 (s), 2877 (m), 2914 (m), 2958 (m), 3028 (w), 3404 (w). Massenspektrum (FAB, m- Nitrobenzylalkohol-Matrix) m/z 1049 (M + 1)&spplus;.
- Cephalomannin, 3, wurde entsprechend der Beschreibung von Kingston (Kingston, D. G. I., et al., "Modified Taxols, 7, A Method For The Separation Of Taxol And Cephalomannine", Journal of Natural Products, Bd. 55, S. 259-261, (1992)) oxidiert (stöchiometrische Reaktion). Die spektrophotometrischen Analysen entsprachen den von Kingston veröffentlichten Werten.
- Das Diol, 8, (79 mg), wurde in THF (0,400 ml) aufgelöst und Wasser (0,342 ml) und NaIO&sub4; (59 mg) zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten erschien ein weißer Niederschlag, wobei die HPLC-Analyse nach einer Reaktionsdauer von 20 Stunden die Beendigung der Reaktion anzeigte. Es wurde auf einem Rotationsverdampfer eingedampft, mit ETOAC/Wasser zur ursprünglichen Konzentration wieder verdünnt und abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde wiederum mit ETOAC extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Na&sub2;SO&sub3; und Salzlösung gewaschen. Die Mischung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedanipft und lieferte eine Ausbeute von 62 mg (83 %) eines weißen Feststoffes. Die Daten (¹H-NMR, ¹³C- NMR, IR und FAB-MS) für diese Probe stimmten exakt mit den Daten für die Verbindung 4ab überein, die durch Ozonolyse von Cephalomannin (siehe Beispiel 1) hergestellt wurde.
- Es wurde Cephalomannin, 3, (24,6 mg), in Tetrachlorkohlenstoff (0,06 ml), Acetonitril (0,06 ml) und Wasser (0,092 ml) aufgelöst. Zu dieser 2-phasigen Mischung wurde NaIO&sub4; (26,3 mg; 4,1 Aquivalente) und Rutheniumtrichlorid (0,15 mg; 2,2 Mol%) zugesetzt. Nach dem Rühren für 5 Minuten erschien ein rot-brauner Niederschlag, und die Reaktion wurde nach 1 Stunde angehalten. Es wurde mit Dichlormethan aufbereitet, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Nach dem Konzentrieren bis zu einem hellgelben Feststoff wurde die Probe mit Hilfe der HPLC analysiert. Die Retentionszeit, Peak-Form und das UV-Spektrum der Probe wurden mit einer zuvor zubereiteten Probe von 4ab verglichen. Die Daten für diese Probe stimmten exakt mit den Daten für die Verbindung 4ab überein, die durch Ozonolyse von Cephalomannin (siehe Beispiel 1) hergestellt wurde.
- Es wurden Zellen in 24-Mulden-Platten mit 7,5 x 10&sup4; Zellen/Mulde beimpft und in einem modifizierten, 10 % Kälberserum enthaltenden Minimalserum (MEM) nach Dulbecco für 24 Stunden bei 37 ºC in einer 97 % befeuchteten Atmosphäre von 5,5 % CO&sub2; aufgezogen. Das Medium wurde sodann gegen ein frisches Medium ausgewechselt, welches Taxol oder seine Derivate enthielt und in DMSO in Konzentrationen im Bereich von 7,5 x 10&supmin;&sup9; Mol ... 1 x 10&supmin;&sup7; Mol für Taxol und andere Derivate aufgelöst. Die Endkonzentration von DMSO in dem Zellmedium betrug 0,5 % oder weniger. Diese DMSO-Menge hatte keinerlei Einfluß auf die Zellproliferation, wie anhand von Vergleichsversuchen bestimmt wurde. Nach 40 Stunden wurden die Zellen durch Trypsinisierung freigesetzt und in einem Coulter-Zähler gezählt.
- Tubulin, das frei von Mikrotubulin-assoziierten Proteinen war, wurde entsprechend einer früheren Beschreibung (Algaier, J.; Himes, R. H., "The Effeot of Dimethyl Sulfoxide on the Kinetics of Tubulin Assembly", Biochim. Biophys. Acta, Bd. 954, S. 235-243, 1988) aus Rinderhirn reindargestellt. Die Reaktion des Zusammenbaus wurde bei 37 ºC in PEM-Puffer (0,1M-Röhren, pH 6,9, 1 mMol EGTA und 1 mMol MgSO&sub4;) bei einer Proteinkonzentration von 1 mg/l (10 Mikromol) in Gegenwart von Taxol oder Taxol-Analogen und 0,5 mMol GTP ausgeführt. Die Reaktion wurde anhand der Zunahme der scheinbaren Absorption bei 350 nm geobachtet. Tabelle 1
- a ... Zu jedem Proberöhrchen wurde Methanol (0,5 ml) zugegeben. Die Konzentrationen wurden aus den Extinktionskoeffizienten ((dakadisches Absorptionsvermögen)) bestimmt (Absorption einer Lösung von 1 Gew.%/Volumen (mg/ml) in Methanol bei 227 nm);
- b ... es wurde Tubulin mit 1 mg/ml mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen bei 37 ºC für 15 Minuten in 0,5 ml PEM-Puffer (0,1 Mol-Röhrchen, 1 mMol EGTA, 1 mMol MgSO&sub4;, pH 6,9) inkubiert. Die Proben wurden zentrifugiert und die Proteinkonzentration des Überstandes bestimmt;
- c ... B16-Melonomzellen wurden mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen für etwa 40 Stunden bei 37 ºC inkubiert;
- d ... die Konzentration in ng/ml, welche die Proteinkonzentration des Überstandes um 50 % reduziert;
- e ... die Konzentration in ng/ml, welche die Zahl der Zellen im Vergleich zu einer Kontrolle um 50 % reduziert;
- ... die höchste verwendete Konzentration, ohne eine Inhibition von 50 % zu erreichen;
- g ... ED&sub5;&sub0; für Taxol im Zusammenbau-Assay betrug 0,85 Mikrogramm/ml. Im B16-Assay betrug dieser Wert 22,7 ng/ml;
- h ... ED&sub5;&sub0; für Taxol im Zusammenbau-Assay betrug 0,854 Mikrogramm/ml. Im B16-Assay betrug dieser Wert 22,5 ng/ml;
- i ... ED&sub5;&sub0; für Taxol im Zusammenbau-Assay betrug 0,97 Miktrogramm/ml. Im B16-Assay betrug dieser Wert 22,7 ng/ml;
- j ... die höchste verwendete Konzentration betrug 854 ng/ml ohne eine Inhibition von 50 % zu erreichen.
Claims (10)
1. Antineoplastisches Taxol-Derivat der folgenden
Formel:
2. Antineoplastisches Taxol-Derivat nach Anspruch 1
zur Verwendung als aktive therapeutische Substanz.
3. Antineoplastisches Taxol-Derivat nach Anspruch 1
zur Verwendung als eine aktive Substanz zum Inhibieren des
Wachstums von Krebszellen.
4. Verwendung des antineoplastischen Taxol-Derivats
nach Anspruch 1 für die Darstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zum Inhibieren des Wachstums von
Krebs zellen.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine
wirksame Menge des antineoplastischen Derivats nach
Anspruch 1 als einen aktiven Bestandteil und einen
pharmazeutisch zulässigen Träger.
6. Cytotoxische Zusammensetzung, umfassend:
7. Verfahren zum Oxidieren von Cephalomannin zur
Erzeugung der Verbindung nach Anspruch 1, welches Verfahren
das Kontaktieren von Cephalomannin mit Ozon umfaßt, welches
Cephalornannin die Struktur hat:
8. Verfahren zum Oxidieren von Cephalomannin zur
Erzeugung der Verbindung nach Anspruch 11 welches Verfahren
die Schritte umfaßt:
(a) Oxidieren von Cephalomannin mit Osmiumtetroxid
zur Erzeugung eines Diol-Derivats, welches Cephalomannin
die Struktur hat:
(b) Kontaktieren des Diol-Derivats mit einem Mittel
zum Diol-Spalten, um die Verbindung nach Anspruch 1 zu
erhalten.
9. Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem das Mittel
zum Diol-Spalten Periodat umfaßt.
10. Verfahren zum Oxidieren von Cephalomannin zur
Erzeugung der Verbindung nach Anspruch 1, welches Verfahren
das Kontaktieren von Cephalomannin mit einem
Übergangsmetall-Katalysator umfaßt, der in Gegenwart von
Periodat oder Wasserstoffperoxid zur Alken-Oxidation in der
Lage ist, wobei Cephalomannin die Struktur hat:
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