DE1952072A1 - 7-Cyano-7-desoxylincomycine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

7-Cyano-7-desoxylinco'mycine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue antibakteriell v/irksame Verbindungen insbesondere T-Cyano-y-desoxylincOraycine, deren Analoge sowie Verfahren zur Herstellung solcher und ähnlicher Verbindungen und die bei diesen Verfahren gebildeten Zwischenprodukte. .'...'

Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen werden durch die allgemeine Strukturformel

Aciffl

'OAc'

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in der R einen Alkylrest mit höchstens 20, vorzugsyei.ve mit nicht mehr als 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis höchstens 8 C-Atomen und einen Aralkylrest mrt höchstens 12, vorzugsv;eise mit nicht mehr als 8 C-Atomen, Ac¹ eine Schutzgruppe und Ac ein Wasserstoffatom, Ac' oder einen Carboxyacylrest bedeuten, insbesondere eine in 4-Steilung " substituierte L-2-Pyrrolidincarbonsäure der allgemeinen Formeln . ■

(A)

OH

(B)

If

0 ' 0

worin R₁ und R_? Alkylidenreste mit höchstens 20 C-Atomen, (einochliesslich Methylen), vorzugsweise mit nicht mehr als 8 C-Atomen, Cy.cloalkylidenreste mit 3.bis höchstens 8 C-»Arto-~ men und Aralkylidenreste alt höchstens 12, yorzaigsweise mit nicht mehr als 8 C-Atomen, und R^, ein Wasserstoff atom oder einen HRp-Rest bedeuten* Die 2-, 3- und 4-Hydroxygruppen können jede oder alle oder sämtlich verestert oder veräthert sein. .

Beispiele solcher Alkylreste mit nicht mehr als 20 C-Atoraen (R, HR^ und HRp) sind der ilethyl-, Äthyl-, -tropyl-, Butyl-, Pentyl-, liexyl—, Heptyl-, Octyl-, I'Tonyl—,'Decyl—, Uniiecyl—, Dodecyl-, ^rideeyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexai.ecyl-, Heptadecyl-, Octadec37l-, Ivonydecyl- und Eicosylrect sov/ie deren isoraere Formen, Beispiele entsprechender Cycloalkyl- reste sinl der Cyclopropyl-, Gyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-Methylcyclopentyl—, 2,3-Dioiethylcyclobutyl-, ^-Methylcyclobutyl- und 3-Cyclo- pentylpropylrest, Beispiele für Aralkylreste sind der Benzyl-, ffenäthyl-, a-Phenylpropyl- und- α-Haphthylmethylrest. Beispiele

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für Alkyliden-, Gycloalkyliden- und Aralkylidenreste (R^ und Rp) sind der nethylen-, Ä'thyliden-, .Propeliden-, Butyliden-, Pentylideji-, Hexyliden-, Heptyliden-, Cctyliden-, Nonyliden-, Decyliden-, Undecyliden-, Dodecyliden-, Iridecyliden-, Tetra*- deoyliden-j Pentädecyliden-, Iiexadecyliden—, Heptadecyliden-, Octadecyliden-, Nonadecyliden—, EicosylMenrest und deren, isomere Formen, Cyclopropyliden-, Gyclobutyliaen-, Cyclopentyliden-, Gyclphe^yliden-, Gycloheptyliden-, Cyclooctylideii-, P-Gyolopropyläthylicten-, ^-Gyclopentylpropj'liien-, Benzyliden-, 2-ilienyläthyli len-, 3-±^;henylpropyliden- uriu a-Naphthylmethylenrest.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie andere· verv/andte·Verbindungen können durch Ersatz des Halogenatoms einer Verbindung der allgemeinen Formel ·'

Hai

AcNH

Ac'

II

in der Ac¹ eine Schutzgruppe, 3.3. eine Triraethylsilylgruppe, die nacli erfolgtem Austausch entfernt werden kann, und Ac Ac¹ oder einen TJarboxyacylrest bedeuten durch eine Cyanogruppe hergestellt v/erden. Man erhält hierbei Verbindungen -i--jr all^enieineti Poxviel I, in denen Ac¹ Schutzgruppe bedeutet. Diese Vex-bii^-iur^ en werlen an-sehliessend aur Entfernung der Schut: gruppe bei:an:iel::, z.3. durch Solvolyse, wobei die entsprechende Verbindung der Formel I erhalten wird, in-der Ac¹ ein Wasserstoffaton bedeutet.

ir-.tppe kann entweder in Gis- cder in Trans-Stej.lunwie es in den nachstenefilen allgemeinen Formeln

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■-■ 4 -

GH;

III

und

Gewünschtenfalls können die Gis- und Trans-Isomere vor oder nach Ersatz der 7-Halogengruppe durch G-egenstromverteilung oder Chromatographie getrennt \/erdem.

Bedeutet R, in der allgemeinen Fornel B ein Wasserstoffatom, so kann dieser durch geeignete Alkylierung oder durch ein ähnliches Verfahren ersetzt v/erden. Vorzugsweise erfolgt dieser Ersatz durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formell IB oder HB, in der R, ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Oxo—Verbindung (einem Aldehyd oder einem Keton) und Hydrierung des erhaltenen Adduktes mit einem Katalysator, der eine olefinische Doppelbindung abzusättigen vermag. Als Katalysator ist Platin oder Palladium verwendbar«- Geeignete Oxo-Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel R₁-Ri-CO, in der der 'Rest RcRgO= die vorstehend für R₂ angegebene Be-- deutung besitzt, Beispiele geeigneter Oxo—Verbindungen sind Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Aceton, Isobutylmethylketon, Benzaldehyd, Phenylacetal'dehyd, .Hyarozimtaldehyd, Ae-etophencn, Propiophenon, Butyrophenon, 3-Methyl-4-phenyl-2-butanon, Z-Methyl-J-phenyl—3—pentanon, 3-Gyclopentanpropionaldehyd, Cyclohexanacetaldehyd, Cycloheptancarboxaldehyd, 2,2-Pimethylcyclo-propylacetalc':ehyd, 2,2-Dimethylcyclopropyl-meth.yl.keton, Gyclopentyl-methylketon, Cyclo-

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BAO ORIGINAL

butyl-methylketon, Cyelοbutanon, Cyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon usw, ·

Die Ausgangsverbindungen der allgemeineDi Formel. II werden durch. !!-Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

Mir

HO

Halo

OH

V-

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer in 4-Stellung substituierten L-2-Pyrrolidin-carbonsäure der Formeln A oder B hergestellt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V können durch Ersatz der 7-OH-Gruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel

QH,-

HH,

OH

HO- — 0

VI

OH ;

durch Halogen unter Anwendung nachstehend angegebener Verfall-"ren, die nicht Teil der Erfindung sind, hergestellt werden.

Die Herstellung der. Verbindungen der Formel II kann aber auch durch Ersatz der 7-Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel · '

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CH

AcEH

,0H

VII

durch. Halogen unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel·

CH.

AcM

.Hai

HO _

O^

erfolgen«

OH

VIII

Die AuBgangsverbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel VII können gemäss der USA-Patentschrift 3 380 992 aus Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII, in der Ac eine in 4-Stellung substituierte Pyrrolidincarbonsaure der Formel

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SAD ORIGINAL

T' ' ■■-."■■

— 7

bedeutet, herstellen; wobei Z eine durch Solvolyse oder Hydrogenolyse, z.B. ceraäss der USA-Patentschrift 3 380 992 entfernbare Schutzgruppe bedeutet. Jede und alle der "Verbindungen dieser Patentschrift können unter Anwendung der erfin- ' dungsgemäsaen Verfahren in die entsprechende Verbindung der - allgemeinen l'orrnel I umgewandelt werden und gelten daher als Teil der vorliegenden Erfindung, ohne hier namentlich aufgeführt zu werben.

Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V sowie deren N-Acylat kann durch Erwärmen einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII unter Verwendung von Rydon-Reagens hergestellt werden. Der Mechanismus, aufgrund dessen das Rydon- · Reagens den Ersatz der 7-Hydrqxygruppe durch Halogen bewirkt, ist nicht genau bekannt. Der Mechanismus verläuft unter Konfigurationsänderung. Dementsprechend ergibt eine 7(R)-Hydroxyverbindung mit D-erythro-KonfIguration eine -7(S)-Halogenverbindung mit Ir-th'reo-Konfiguration. So weist z.B. das 7(S)-Ghlor-7-desoxylincomycin, das vom Lincomycin abgeleitet wird (Lincomycin hat D—erythro-Konf iguration). eine L-threo_-Konf iguration auf.

Rydon-Reagentien werden durch Anlagerung von Halogen an Triphenylphpsphin oder Triphenylphasphit oder durch Anlagerung eines Alkylhalogenids an Triphenylphosphit gebildet und durch die all£e: eine Formeln ;

3DC

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Ό ΡΟΗ,Χ XI

wiedergegeben,..wobei. X ein Halogenatom, z.B., Chlor, Brom oöer Jod bedeutet, (Rydon und Mitarbeiter, J. Ohem, Soe, -2224 (1953); ibid. 2281 (1954); ibid. 3043 (1956)). DasRydon-Reagens kann in situ durch Zusatz von Halogen oder hethylhalogenid zu einer Lösung des Triphenylphosphins oder Triphenylphosphits in eineminerten' Lösungsmittel -wie' "Acetonitril oder Dirnethylformamid gebildet oder aber als gesonderte Verbindung (separate
entity) isoliert werden. In jedem Pail erfolgt die Reaktion
mit Lincomycin oder einer verwandten Verbindung durch Kontakt des Rydon-^eagens mit demselben in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylfarmamid, bis die gewünschte Substitution der 7-Hydroxy-«G-ruppe eingetreten ist. Die Reaktion läuft bei Normal temperatur ab, doch kanal gegebenenfalls "schwäch., erwärmt werd6n_r-Vor^ugsvjeise wird die temperatur zwischen etwa 20 und 55⁰O gehalten. Das Produkt kann nach bekannten Verfahren wie .Filtration» LÖsungßextraktion usw. aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Das Reaktionagemisch wird zweckmäs- -

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sigerweise mit Methanol behandelt, um geglichen Überschuss an Rydon-Reagens zu zerstören, filtriert, um alle "bei der Reaktion entstandenen Peststoffe, wie Triphenylphosphinoxyd zu entfernen, und ansc^liessend einer Behandlung zur Produktgewinnung unterworfen, Das Methanol kann vor oder nach der Filtration zugesetzt werden. Vorzugsweise wird das "behandelte und filtrierte Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und durch Lösungsmittelextraktion und/oder Chromatographie gereinigte :

Die Ausgangsverbindung· der Formel V und seines N-Acylats kann auch durch Substitution der 7-Hydroxy-Grruppe durch Chlor nach dem Thionylchlorid-Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsverbindung der Formeln VI oder VII, die vorzugsweise als Säursadditnionssalz, z.B. als Hydrochlorid vorliegt, wird zu diesem ^weck unter leichtem Erwärmen, zweckmässig bei Rückfliisstemperatur so lange mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, gemischt, bis die angestrebte Substitution der 7-Hydroxy-Gruppe durch Chlor eingetreten ist. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff durchgeführt. Als Wirksamer Lösungsmittelträge-r wird Tetrachlorkohlenstoff verwendet, doch können auch andere inerte Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Ä'thylenchlorid, Ä'ther, Benzol und dergl, eingesetzt werden. Ein angemessenes Verfahren besteht darin, dass man das Reaktionsgemisch eine längere Zeit, z»B, etwa 1 bis 18 Stunden oder so lange als nötig bei Raumtemperatur rührt, bis eine annehmbare klare Lösung erhalten wird,,und dann die Temperatur auf zwischen etwa 50 bis 100⁰O, z-.B» ' auf Rückflusstemperatur (77°C im Falle von Tetrachlorkohlenstoff) erhöht. Nach Beendigung der Umsetzung, d.h., gewöhnlich nach etwa 1 bis 5 Stunden unter Rückfluss, lasst man das ' Reaktionsgemiijch, vorzugsweise unter Stickstoff, abkühlen. Jegliches Material, das sich beim Abkühlen ausschied. Wird gesammelt und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei einer , G-efässtemperatur von vorzugsweise unter etwa 35⁰G. durch Vakuum-

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destillation entfernt und das ausgefallene Produkt gesammelt, getrocknet und mit Äthanol "behandelt, um jegliche verbliebenen

Sulfit-Zwischenprodukte in das gewünschte Produkt überzu-· fuhren. Das gesammelte Produkt wird dann durch Losungsextraktion und/oder Umkristallisation weiter gereinigt und entweder in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz gewonnen.

Die Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer können stark variieren Stb'chiometrisch jedoch sind mindestens 3 Mol Thionylchlorid je Mol Ausgangsverbindung erforderlich. Jede beliebige grosse_ Menge kann verwendet werden, doch ist es normalerweise weder notwendig noch wünschenswert, mehr als einen etwa zehnfachen Überschuss einzusetzen. Vorzugsweise verwendet man einen etwa zwei- bis vierfachen Überschuss, Die Menge des Lösungsmittels ist nicht kritisch und kann je nach den technischen Verfahrensweisen innerhalb weiter Grenzen schvjanken. Gewöhnlich genügen etwa 15 bis 30 Volumen Lösungsmittel je Teil feste Ausgangsverbindung, Jedoch ist das llengenverhältnis von Lösungsmittel zu Thionylchlorid aufgrund der Löslichkeit des Produktes in Thionylchlorid von Bedeutung, Ist das Verhältnis von Lösungsmittel zu Thionylchlorid (v/v) hoch, fällt das gewünschte Produkt bei der Abkühlung des Reaktionagemieches aus und das Aufarbeiten des Produktes wird vereinfacht* So z.B. fällt mit Tetrachlorkohlenstoff ein &e^ misch der Produkte direkt beim Abkühlen des Reaktionsgemisehes aus, sofern das v/v Verhältnis von Tetrachlorkohlenstoff zu Thionylchlorid über etwa 10 : 1 gehalten wird.

Die Substitution der 7-Hydroxy-Gruppe durch Jod geschieht, nach einem modifizierten Rydon-Reagens-Verfahren, In diesem ' Verfahren vollzieht sich die gewünschte Halogen-Substitution einfach durch Vermischen der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formeln VI oder VII mit Triphenylphösphinund 'J-'etrajodkohlenstoff j^n einem inerten Lösungsmittel, Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur (25⁰O), doch kann auch bis hinauf

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!zu Rückfluss temperatur von 50 "bis 60 G schwach erwärmt -werden,

Als lösungsmittel können beispielsweise Acetonitril und Hitromethan verwendet werden. Iriphenylphosphin und ietra^odkohlenstoff werden optimal in äquimolarem Verhältnissen, vorzugsweise in einem wesentlichen molaren Überschuss der Ausgangsverbindung eingesetzt. Optimal werden etwa 4 Mol $ri— phenylphosphin und 4 ίίοΐ Tetrajodkohlenstoff je Iiol Ausgangsverbindung der FormelnVI oder VII verwendet. Das Verfahren ist auch für die Chlorierung und Bromierung anwendbar, wobei an die Stelle des Tetrajodkuhlenstoffes Setraelilor- oder Tetrabromkohlenstoff treten.

Jede beÜBbige oder alle der 2-, 3- und 4-Hydroxy-Gruppen können entweder vor oder noch der Halogenierung z.B. durch Kohlenwasserstoff-carbonsäuren mit vorzugsweise höchstens 18 G-Atomen oder durch nitro-, hydroxy-, amino-, cyano-, thiocyano- eier alkoxysubstituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäuren wit vorzugsweise ebenfalls höchstens 18 C-Atomen Verestert werden.

Beispiele sind Acylreste folgender Carbonsäuren:

(a) gesättigte oder ungesättigte, gerad- oder verzweigtketti— ge alipJia'ti.jChe Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Xsobuttersäure, tert.-Butyl-essigsäure, Valeriansäure, Isovaleriaiisäure, Capronsäure, Gaprylsäure, Caprinsäure, Dodecan-carbonsäure, Laurinsäui'e, Tridecylsäuro, Myristinsäure, Pentadeeenoarbonsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Undecylensäure, Oleinsäure, Hexinsäure, Heptinsäure, Octinaäure und dergl«;

(b) gesättigte oder ungesättigte, alicyclische Carbonsäuren, wie Gyclobutan-oarbonsäure, Gyclopentan-carbonsäure, Cyclopenten-carbonsäiire, Methylcyclopenten-carbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dirnethylcyclohexen-carbonsäure, Dipropylcyclohexan-carbonsäure und dergl.}

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(c) gesättigte oder ungesättigte, alicyclische aliphatische Carbonsäuren wie Cyclopentan-essigsäure, Cyclopentan-propionsäure, Cyclopentan-essigsäure, Cyclohexan-buivteroäure, Methyl. cy.clohexan-essi&säure und dergl,-; ........ . . ·

(d) aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, Toluylsäui-e, Faphtoesäure, Äthylbenzoesäure, Isobutylbenzoesäiire, Methylbutyl-benzoesäure und dergl,- sowie ■

(.e) aromatisch-aliphatische Carbonsäuren, wie Phenylessigsäure, Pheiiylpropionsäure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure ₉ .

Phenylpropiolsäure und ^aphthylessigsäure und dergl_o ■

Jk Geeignete durch liitro-, HA'droxy-, Amino—, Cyano-, Thiocyano- und

niedere Alkcxy-Gruppen substituierte Carbonsäuren sind u,a_a vorstehend genannte Kohleiiviasserstcff—carbonsäuren, die durch - einf-oder raehrex-e Hitro-, Hydroxj'-, Amino-, Cyano— oder Thio-

cyano-G-ruppen 'substituiert sind und' insgesamt höcnötens 18 C-Atomen 'enthalten, oder Alkoxykohlerivasüerjtofi"—carbonsäuren mit nicht mehr rl.s Vo C-Atomen. Geeignete Alkoxy-Sruppen sind .u.a. die Methoxy·^, Äthoxy-, Iropoxy-, Butoxy-, Amyloxy-, Hexyloxv-jDcdecylOxj'-, Hexafl_ecvloyv-^^ruPP^e:irx sowie deren isomere Formen. Beispiele derartiger substituierter Kohleii-■wasserstofx-carbonsäuren sindMevalonsäure, Shikiminsäure, id-iiitro-i-methylcyclobutan-carbonsäure, Hornogentisinsäure,·

Salicylsäure, p-Eydroxybenzoesäure,]'—Hesorcylsäure, Gallus- y säure, Veratrun säure , 'i-'riffiethoxyberiäGesäure, I'rimethoxyzirat-.

säure, o-, n:-- und p-Ifitrcbenzoesäure, Cyanoessig^äure, 3,^:4- und 3».5-Dinitr.obenzoesäure, 2, 4,6—Trinitroöenzcesäure, Thio— cyanoessig:;äure, Cyanopropionsäure uiia milchsäure, Beispiele. entsprechender Äl"koxylcök-le'nv/asserstci'i--ca,rbo"nsäuj?en sind Äth- '-. : oxyaneisensäure ■ (Äthylwassorstcffcartonat)-, liutyloxyame is ensäure, Pent yloxy ame is ensäure, Hexyloxyameiserisäure, Dodecyl— oxyameisensäure, Hexadecyloxyameisenseure und dergl.

Jede beliebige oder alle der 2-, 3- und 4-HydrGxy-Gruppen können Z.3.- mit Alkylresten mit vcrzi-gsv;ei.se Xiicht mehr als 20 C-Atomen, ^ycloalx'.ylresten mit vcrzugsv/eise..veη 3 bis

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ISAD ORiGiNAt.

höchstens 12 C-Atomen, oder Ylidenreste (z.B. 3,4-O-Yliden), wie Alkylidenreste mit -vorzugsweise höchstens 20 C-Atomen ' oder Aramethylidfnreste oder deren Vinylogen mit vorzugsweise höchstens 12 C-Atomen veräthert sein. Beispiele für Alkylidenreste sind vorstehend aufgeführt; Beispiele für Aralkylidenreste sind der Furfuryliden-, 5-Methylfurfurylid'en-, Benzyliden-, m-Tolyiden-, o-Tolyliden-, p-Tolyliden-, p-Methoxybenzyliden-, m-Methoxybenzvlirlen-, _o_Methoxybenzyliden-, 3,4-Dimethoxy-benzyliden-, Salicylyliden-, p-Hydroxybenzyliden-, 3,4,5-Trimethoxybenzyliden-, Piperonyliden-, o-Nitrobenzyliden-, m-ßTitrobenzyliden-, p-Witrobenzyliden-, p-Naphthyl- <■ iden-, 3-Methoxy-4-hydroxybenzyliden-, le^rephthyliden-, 3,4-Dihydroxy-benzyliden- und Ginnaraylidenrest.

Gemäss einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II mit Natriumcyanid in Dimethylsulfoxyd erwärmt» Geeignete Schutzgruppen entstehen bisv/eilen im Herstellungsverfeihren von Verbindungen der allgemeinen Formel II, wie in dem Fall der vorstehend aufgeführten Ester und Äther, herden freie Hydroxylgruppen in 2-, 3- und 4-Stellung gewünscht oder wird eine freie Aminogruppe in 6-Stellung verlangt, so verwendet man eine durch Säurehydrolyse Ieic3.it entfernbare Schutzgruppe, wie Trimethylsilyl. Die Men gen der Reaktionsteilnehner sind nicht kritisch, doch ist die Verue-.rtun.·¹; eines wesentlichen Überschusses an iiatriumcyanid wünschenswert. Das Lösungsmittel wird in ausreichender Henge ein. S3etzt, um eine homogene lösung zu bilden« Vorzugswelse wird die Lösung mehrere Stunden bei etwa 100⁰C erhitzt. Es köniiOn aber auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden, doch ist- es normalerweise weder notwendig noch an- gebracht, unter etwa 25 oder über 150⁰C zu gehen. Anstelle •von jJii.aethylsulfox^de können niedere dialkylsubstituierte Sulfoxyde und ähnliche Lösungsmittel verwendet werden.

Jft n;;'.'h dem pH-^T,Vert tor Umgebung liegen die Verbindungen und '■JwJ.:;o')4nprO'Ju!-:.-to der x^orrnel-n IA und IE (Formel I, soweit Ac

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den Äcylrest von Säuren der Formeln A und B bedeutet) entweder in protonierter oder in nichtprotonierter Form vor. Wird die protonierte Form angestrebt, liegt die Verbindung als S'äureadditionssalz vor; wird die nichtprotonierte Form gewünscht, so fallt die freie Base an. Die freien Basen lassen sich durch Neutralisation mit der entsprechenden Säure auf unter etwa pH 7,0, vorzugsweise auf etwa pH 2 bis 6 in beständige Säureadditicnssalze überführen. Hierfür geeignete Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Fluorkieselsäure, Hexafluorarsensäure, Hexafluor- ^ phosphorsäure, -Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensaure, • Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, 2,2'-Dihydroxy-1,1'-dinaphthylmethan->3,3'-dicarbonsäure, Cholsäure, Palmitinsäure, Muzinsäure, rechtsdrehende Kampfersäure, Glutarsäure, Glycolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinj säure, Salicylsäure, 3-Bhenylsalicylsäure, 5-Phenylsalicylsäure, 3-Methylglutarsäure, o-Sulfobenzoesäure, GyclopentanpropiOnsäure, 1,^-Cyclohexan-dicarbonsaure, 4-Gyclohexan-. carbonsäure, Octadecenylbernsteinsäure,, Octenylbernsteinsäure, llethansulfosäure, Benzolsulfosäure", Helianthinsäure, Reinecke-Salz, Dimethyldithiccarbaminsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Hexadecylsulfai-iinsäure, Octaaecylsulfaminsäure, Sorbinsäure, Monochloressigsäure, Undecylensäure, 4'-Hydroxyazobenzol-4-sulfonsäure, Octyldecylschwefelsaure, Pikrinsäure,■Benzoesäure, Zimtsäure und dergl.

;"" Die Säureadditionssalze können für die gleichen Zwecke wie die freie Base eingesetzt oder aber zur. Auf bereitung (upgrade)* derselben verwendet werden. So kann z.B. die freie Base in _ ein unlösliches Salz, z.B. in da.s Pikrat, übergeführt werden, das Reinigungsverfahren, wie Lösungsmittelextraktionen und Waschungen, Ohromatographie, fraktionierten Flüseigkeit-Flüssigkeit-Extrakt ionen und ^is-rista,llisationen unterv/cffen und anschliessend für die Regenerierung der freien Base durch Behandlung mit Alkali oder zur Herstellung eines andersartigen Salzes durch Metathese eingesetzt werden kann. Die freie

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Base kann aber auch in ein wasserlösliches Salz, z.B. in das Hydrochloric oder Sulfat, überführt und,die wässrige Lösung . des Salzes mit verschiedenen, mit. Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert werden, bevor die freie Base durch Behandlung der so extrahierten Säurelösung regeneriert wird, oder durch Metathese in ein anderes Salz überführt werden. Die freien Basen der allgemeinen Formeln IA und IB können als Puffer oder als Antacidum (antacid) verwendet werden.'Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I un3 II reagieren mit Isocyanaten unter Bildung von Urethanen und können zur Modifizierung von tolyurethan-Harzen verwendet \^e.rden. Die langkettigen'Verbindungen, d.h. diejenigen, wo HR„ einen-AlKyI-rest mit 8 und mehr C-Atomen (from 8 carbonatoms up) bedeutet, besitzen oberflächenaktive Eigenschaften und können als iJetz- und Emulgiermittel verwendet werden. Nach Kondensation mit Formaldehyd bildet d;-s Thiocyansäureadditionssalz harzartige Stoffe, die als Beiz-Inhibitoren ähnlich denen der IISA-Patent.-Schriften 2 425 320 und 2 606 15b brauchbar sind. Auch geben die freien Basen gute Träger für toxi.-'cne Säuren ab. So z.B. eignen sich die PluorkieQelsäure-Ad:liti-.-nssalze als liottenmittel ähnlich denen der USA-Patentscariften 1 915 334 und 2 075 359f und das Hexafluorarsenaäure- und Hexafluorphosphirsäure-^Addi^tionssalze als parasiticides i'ittel analog denen tier USA-Patentaehriften 3 122 536 und 3 122 55<i.

T-Cyano^-desoxylinGomycin sowie dessen nahen Analogen, d.h. jene, bei denen -RJI einen Cis- oder Ürans-Alkylrest mit höchstens 8 C-Atcmen, R, ein Wasoerstcfratom, einen Hethyl- oder Ithylrest un-f H einen Ali.ylrost mi* nicnt r^ehr als 8 C-Atomen bedeuten, beuitseii antibakterielle Elgenachaften, die denen des Lincomycins etwas unterlegen sind, doch können sie für dieselben Zwecke wie letr;⁺ereo eingesetst werden. Die anderen Analogen und Isomeren weisen ähnliche, aber weniger starke antibakterielle Eigenschaften aux" und sind für.Sie gleichen Zwecke wie L-iämesyeln verwendbar, soweit grosser© ^enren i.ioi:t unzulässig sind.

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Nachstehende Beispiele erläutern Verfahren und Produkte der Erfindung ohne sie einzuschränken. Sofern nicht anders vermerkt, "beziehen sich die angegebenen Teile und Prozentsätze auf das Gewicht und die Lösungsmittel-Verhältnisse auf das Volumen, ■

Beispiel 1

7(R)-0yano-7-desoxylincomaycin-/üiethyl-7-cyano-6,7,8-tride8oxy-6-(trano-1 —me thyl~4-propyl-L-2-pyrrolidin-carboxy amido )-1-thio~D-erythro-a-*D-galacto-octopyranosid__7·

XII

Teil Ä-1

7(S)-Chlor-7-desox3/lincom3'-cin und dessen Hydrochlorid.

Eine Lösanp, des Rydon-^eagens (J*Che.'n.Soc.2224 (1953); ibid. 2281 (1954); ibid, 3C43 (1956)) wurde durch Verrühren einer trockei.ei; Lesung von 52,6 (3,2 Mol) Triphenylphosphin und ,. 3u_ rnl Acetonitril bei 30° und unter Stickstoff mit 13,5 g (0,19 Mol) Chlor, d=s im Verlaufe von 20 ,."iriuten zugesetzt wurde,' horses-te3.lt. I.^: icliden weiterei 1G J--'iu^ten v/eiter gerührt v/urie, wurde, nit 8,2 g Lincoiirycin ve^5e^J-at. und das Heaktionc— gerii.'ch 16 Stunuen bei 30 gerührt, Danach war ein weisser Feststcii vorh^nden. Pas G-eiri -oh v;urde filtriert und der Peststcff verworfen. Das Filtrat wurde Kit 100 ml Methanol

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- 17-

versetzt und anschliessend wurden die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der "viskose Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst, mit 1800 ml Wasser verdünnt und sechsmal mit jeweils 200 ml Ither extrahiert. Die Atherextrakte wurden verworfen. Die wässrige Phase wurde mit .wässrigem KOH basisch (pH 11) gem cht und anschliessend viermal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen der iü-ctrakte erhielt man 11g eines gelben Feststoffes, der unter Verwendung von Methanol - Chloroform von 1 : 9 (v/v) als Lösungssystem an 1 kg Silicagel chromatographiert wurde. Hrich einem Vorlauf von 1200 ml wurden 22 Fraktionen von 56 ml aufgefangen. Die letzten sechs Fraktionen (17 - 22) wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 2,8 g 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin, das durch Auflösen in Wasser, Versetzen mit HCl bis auf pH1, Filtrieren und Lyophilisieren des Filtrats in das HydrochlOrid überführt wurde.

Teil B-1 ' ■

2,3,4-'J-¹ris-o-(trimethylsilyl)-äther von 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin. - ' "

40 g 7(S)-Ohlor-7-desoxylincomycin wurden in 500 ml trockenem Pyridin gelöst,, Durch Zusatz von 100 ml Hexamethyldisilazan und du al Trimatl^lchloiELlan erfolgte Silylbildung (silylate). Das iieaktionsgemiijoh wurde etwa 2 Senden bei etwa 25⁰C gerührt, das 1-yridin abgedämpft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroform-Lösung wurde mehrmals mit Wasser gewa-τ-schen und die Waschwasser verworfen. Die Chloroformphase wurde durch Silicagel filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft«, Ausbeute 52,3 f: 2,3,4-Tris-o-(trimethylsilyl)-äther von 7(y)-Chlor-7-desoxylincomycin.

Analyse:

Berechnet für G₂₇II₅₇ClF₂O₅SSi₃:

C 50,55; H β,94; Cl 5,53; N 4,37; S 5,00 Gefunden: C 50,20; II 8,72; Cl 5,66; N 4,14» S 4,46.

009818/1864 . β»«·»·*

Teil 0-1 ■;.. -

7(R)-Cyano-7-desoxylincomycin-hydrochlorid.

Ein Gemisch aus 7,2 g (0,0112 Mol) 2,3_f4-Tris-(trimethylBilyl)-7(S)-chlor-7-desoxylincomycin, 4,0 g Natriumcyanid und 250 ml Dimethylsulfoxyd wurde 18 Stunden auf 100⁰C■erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuum-Destillation entfernt und der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt. Es wurde in ausreichender Menge mit 37$iger HCl versetzt, um die wässrige.Lösung auf pH 1 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 25° abgestellt, um die Trimethylsilylgruppen abzuspalten« Die Lösung wurde ans chi i ess end "basisch (pH ti) gemacht, filtriert und das Filtrat gut mit CHCl, extrahiert. Die Extrakte wurden eingedampft, wobei 2,8 g eines dunkelbernsteinfarbenen Öls erhalten wurden» Dieser Stoff wurde unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus CHCl^ : OH^OH (im Voi-Verhältnis 9 : 1) durch Chromatographie an Silicagel gereinigt,,Der gereinigte Stcff wurde in sein Hydrochloridsalz überführt und unter Gewinnung von 360 mg (Ausbeute = 7 f°) 7(R)-Cyano-7-desoxylincom3'-cinhydrochlorid aus Äthanol um-

Analyser ' .

Berechnet für C^H-^H^O^S'HCl :

C 50,49;-H 7,58; Ή 9,30; S 7,09; Cl 7,84. , Gefunden: C 50,86; H 7,82; IT 8,72; S 7,06; Cl 7,80.

Molekulargewicht durch liassenspektroskopie (freie Base): 415; tatsächliches Molekulargewicht: 415·

oc**2° +124°,

Antibakterielles Spektrum:

Staphylococcus aureus ^Of4 - 0,8

Streptocaccus hemolyticus . 0,4 Streptococcus faecalis 0,8

Bacillus subtilis 12,5

gramnegativ >200

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+) Endpunkte der zweifachen Verdünnung nach 20 Stunden in Hirn-Herz-Infusionsbrühe. .

Wurde das Lincomycin in Beispiel 1 durch andere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-6,8-dideeoxy-6-(trans-1-methyl--4-■ }-^t4propyl-L-2-pyrrolidin-car'boxainido )-1 -thio-D-erythro-a-D- **' galaetooctopyranoside ersetzt, in denen der Alkylrest z.B, den Äthyl-, Propyl-, Butyl-., · Pentyl-*, Hexyl-, Heptyl-,' Octyl-, Nonyl«-V Decyl-, Undecyl-, Dodecyl*^ Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadeoyi-i Hexadeoyl-, Heptadeayl-, Octadecyl-, Nonadecyl- oder Bicosylrest oder deren isomere Formen, der Cycloalkylrest z«BV den Cyelopropyl-, Oyclobutyl-, Oyelopentyl-, Cyclohexyl—, Cycloheptyl-, Oyclooctyl-, S-^^ethylcyclopentyl—, 2,3-DimethyloyclolDutyl-, 2-Methylcyclobutyl- oder 3-Gyclopentylpropylrest und dei" Aa?alkylrest z.3. den --ieiiEyl-, Penäthyl—, 3-Phenylpropyl- οάβΐ?·*1—Naphthylraethylrest .bedeuten, so wurden die entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl- bzw. Aralkyl-6-acylaraino-7-halegen-6,7»3rtridesoxy-1-thio-L-threo-a-D-galactooctopyranoside und die entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl- bzw. AralLyl-ö-acylanino-T-cyano-ö,7,8-tridesoxy—1-thic-D-erythroa-D-galacto-octopyranoside erhalten. So erhielt man z.B. _: d «rch Substitution des Lincomycins durch Äthyl-, iropyl-, Jiityl-, PeAtyl- oder Hexyl-G^-didesoxy-iS-acylairiino-i-thio-D-erythro-a-D-galacto~octopyranoside die Äthyl-, Prcpyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-6-ac^rlnniino~^~^:iial^o€^en~^»^r''»^c>~'^fcr:i-~ dosoxy-i-thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranoside und die j Äthyl-, Propyl-, .Butyl-, Pentyl- oder Ilexyl-b-acylaiiiino-?- » cyanc-Gj^jS-tridesoxy-i-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranoside.

Die Acylaminoreste können in 4-Stellung substituiertes L-r7-

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oder

bedeuten, wobei R-.. / Rp und R« die vorstehend angegebene Be-. deutung beaitzen« Vorzugsweise bedeuten R. und Rp Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen- oder Hexylenreste und R.J, ein Wasserstoff atom oder HRp in jeglicher Kombination.

Wurden" vorstehend 7-Epilincomycine anstelle der Lincomycine verwendet, so wurden die gleichen Verbindungen mit entgegengesetzter Konfiguration in 7-Stellung erhalten.

Beispiel 2

Methyl-7(R)-eyano-7-desoxy-a-thiolincosaminid.

OH,

' ' CN

Teil A-2,
Meiihyl-YCsJ-chlor^-deso.xy-a-thiolincosaminid,

CH.

HO·

HO _₀

^N—· SMe

3H

Cl

DH

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©AD ORjGf_NÄL

Bine Suspension von 197*2 g Triphenylphosphin in 1,5 1 wasserfreiem Acetonitril wurde mit 52,5 g Chlor versetzt. Unter Rühren wurden 18,75 g Methyl-oc-thiolincosaminid (USA- " Patentschrift 3 179 565) zugesetzt. Fach 2,5 Stunden "bei Rauntemperatur wurde mit 50 ml Methanol versetzt. Das G-emiach wurde zu' einem dicken Syrup eingeengt. Das Konsentrat wurde mit nethylenchlorid verdünnt und dreimal mit Wasser extra-/ hie:*¹;« Die wässrigen Extrakte wurden zweimal mit Methylenchlorid gewaschen« Die Extrakte wurden mit Hatriumhydroxyd alkalisch gemacht und wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Silicagel chromatograpliiert, wobei zur Elution Chloroform.-- Methanol (Verhältnis 4 : 1) verwendet wurde. Die das Produkt enthaltende Fraktion, die aufgrund ihres Dünnschicht-Chromatogramms ausgewählt wurde, ergab nach Umkristallisation aus -^ethanol - Wasser Methyl-7(S)-chlor-7-desoxy-a-thiolincosaminid mit einem S von 178-181°.

Teil 3-2 ■·'".■ ^;

ftethyl-2,3,4-O-Tris-( trimethylsilyl)-lT-trimethylsilyl-7(S )-chlor-T-desoxy-a-thiolincosaminid.

CH,

I¹MSM

Eine Lösung von 27,2 g (0,1 Mol) M_ethyl-7(S)-chlor-7-desoxya-thiolincosaminid von Teil A-2 und 138 ml Pyridin wurde bdi 25 unter Stickstoff gerührt. Im Verlaufe von 5 Minuten wurden tropfenweise 24,4'ml Trimethylchlorsilan zugesetzt, Anschliessend wurde im Verlaufe von 20 Minuten mit Hexamethyldisilazan tropfenweise versetzt, wobei" unter Verwendung eines Kaltwasser-

009818/1864 „„ οΒβ»»-

bw>

bades die G-efässtemperatur unter 65°C gehalten wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt_ä 500 ml Chloroform wurden zugesetzt und diese Lösung zehnmal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und ein viskoses, bernsteinfarbenes Öl erhalten. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines Lösungssystems aus techniychem Hexan (Skellysolve B) und Aceton im Verhältnis von 8 : 3 durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Durch Eindampfen der das Produkt enthaltenden Fraktionen (ermittelt durch Dünnschicht-chromatographiochee Analyse) erhielt man des -gewünschte Produkt, Hethyl-2,3»4-tri-(trimethyl-silyl)-M-trimethyrsilyl-7(S)—chlor-T-desoxy-a-thiolincosaminlde

Teil 0-2 ·

Methyl-7(R)-cyanO-7-desoxy-a-thiolincosaminid.

5,6 g (0,01 Mol) Methyl-tetrasilyl~7(S)-chlor-7~desoxy-a~thiolincosaminid von Teil B-2, 4 'g Natriumcyanid und 200 ml Dimethylsulfoxyd wurden 13 Stunden bei 1.00^QC erhitzt. Anechliessend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum a-^eBtillie-ft Un^1-I der Rückstand 15 Minuten mit 150 ml kaltem 0,1 η HCl geschüttelt, um die Trimethylsilylgruppen zu entfernen. Die v/äsarige Lösung wurde gut mit Chloroform extrahiert» Die Extrakte wurden verworfene Die wässrige Phase wurde nit KOH auf pH 10 eingestellt, gefriergetrocknet und der feste Rückstand unter Ver-Wendung eines Lösungssystems aiis Chloroform und Methanol im Verhältnis 6 : 1 an Silicagel durch Chromatographie gereinigt, Nach Eindampfen der das Produkt enthaltenden Praktionen (er-" mittelt durch Dünnschicht-chromatographische Analyse) erhielt man das gewünschte Produkt, Methyl-7(R)-cyano-7-desoxy—a-thiolincosaminid.. , ~

Wurde anstelle des Methyl-7(S)-chlor-7-desoxy-a-thiolincosaminids Methyl— 7(R)-ehlor-7-d.esoxy-a-thiolincosaminid verwendet, dann wurde Methyl-7(S)-cyano-7-desoxy-a-thiolincosaminid er- ' halten»

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BAD ORIGINAL

Claims (8)

1352072 PATENTANSP R. Ü C H E :

1. Y-Oyano-Y-desoxylincomycine der allgemeinen Formel

keim

Ac Ό

^0Ac-^f X 'S

OAc¹

worin R einen Alkylrest mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen^ einen Cycloalkylrest mit 3 bis höchßtens 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit nicht luenr EtIs 12 Kohlenstoffatomen, Ac' ein Wasserstoffatom oder den Trimethylsilylrest und Ac den Ac'-Rest oder einen Acylreat einer in 4-Stellung substituierten L-2-Pyrrolidin-car"bonsrlure bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ac' der Por.ael ein Wasser stoff atom und R einen ni se¹ er en Al-r-lrsst bedeuten.

3. Verbiniun.¹; nach Anspruch 1, worin Ac' der Formel den Trimethyl3ilylr-:st und R einen "niederen Alkylrest bedeuten.

4. Verbindung naoh Anspruch 1, worin H der Formel einen niederen Alkylrect, Ac¹ ein Wasserstoffatom und Ac einen Acylrest der allgemeinen ?ormel

0098187186A

"bedeuten, in der R.. und Rp Alltylidenreste mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylidenreste mit 3 "bis höchstens 8 Kohlenwasserstoffatomen oder Ar allcylidenreste mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoffatom oder den HRp-Rest bedeuten» .

5. Verbindung nach Anspruch 4t worin Ac der Formel den 1— Methyl-^-propyl-L^-pyrrolidin-carboxacylrest und R den Methyl- oder Äthylrest bedeuten»

6, Verbindung nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass sie in 7(R!-Konfiguration vorliegt und Ac der Formel den Trans-i-methyl^-propyl-L^-pyrrolidin-carboxacylrest und R den Methyl- oder Äthylreet bedeuten«

7· Verbindung nach Anspruch 1, worin'Ac der Formel den Ac*- Rest und Ac¹ ein Wasserstoffatom bedeuten,

8. Verbindung nach Anspruch 7_f worin H der Formel den Methyloder Ithylrest bedeutet.

9· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche.1 - 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von liatriumcyanid und eine Verbindung der allgemeinen Formel '

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ßAD

OIL

Halogen

^N- \ SR

OAc'

in der R den Rest eines-Mercaptans,- Ac¹ eine Schutzgruppe und Ac den Ac'--üest oder einen Acylrest einer Carbonsäure bedeuten erhitzt und die Ac'-Reste durch Säurehydrolyse entfernte . ■" -

The Upjohn Company Kalamazoo (Michigan, VStA)

hr-

Rechtsanwalt

0098t8/1S64