DE2229976A1

DE2229976A1 - Alkyl-7-deoxy-7-mercaptoalkylthioalpha-thiolincosaminide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2229976A1
Application number: DE19722229976
Authority: DE
Inventors: Brian Kalamazoo Mich. Bannister (V.StA.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1971-06-23
Filing date: 1972-06-20
Publication date: 1972-12-28
Also published as: BE785374A; GB1385731A; NL7208626A; AR193267A1; IL39657A0

Description

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER B£lt

ALFRED HQEPPENER

DR. JlJR. DiPL-CHEM. H.-J. WOLfP

DR. JUK. HANS CHR. BEiL fc. JuoU972

62) FRANKFURT AM MAtN-HOCHSf

Unsere Nr. IJ 923

The Upjohn Company. Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Alkyl-7-deoxy-7-mercaptoalkylthio-<t»-thiolincosaminide und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkyl-7-deoxy-7-mercaptoalkylthio-ed-thiolincosaminide der Formel I

209853/1 177 [\₍

2229978

CH₃

in der Alk einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, d.h. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropy], Butyl, sek. Butyl, Isobiityl oder tert. Butyl oder einen 2-Hydroxyäthylrest und R₁ einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest (Alkylenrest) mit 2 bis nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie deren Acylate, ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel I können erhalten werden, indem man in Gegenwart von Eisessig oder einer anderen wasserfreien niedrigen Alkancarbonsäure, wasserfreier Benzoeoäure oder einer anderen aromatischen oäure nit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen ein Alkyl-N-acyl-6,7-aziridino-6~deamino-7-deoxy-O^-thiolincosaminid der formel

BAD ORIOJNAi

2098δ1/Π77

OAc₁

in der Ac und Ac₁ Carboxyacylreste bedeuten und Alk die obige Bedeutung besitzt, mit einem Sulfid der Formel Rp-S-R₁-SR, erhitzt, in der R., die obige Bedeutung besitzt und Rp eiren gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste mit nicht nehr als 1o Kohlenstoffatomen, einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 1o Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen oder einen oxacarbocyclischen oder thiacarbocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen und R₇ einen Carboxyacylrest (Ac..) oder wasserstoff darstellen, wenn R.. eine primäre Triisethylengruppe oder eine sekundäre niedere Vr!methylengruppe ist. >;ine prjnäre Tr.\inethylen_;":ruppe ist ein riest der Porrael -

CSS53/117? · . BAD0RK3INAL

d.h. ein iiest, bei dem sämtliche Valenzen, von den freien Bindungsstellen abgesehen, mit Wasserstoff besetzt sind. Bei einer sekundären Trimethylengruppe ist eine dieser Valenzen durch Kohlenstoff abgesättigt. Eine niedrige sekundäre Trimethylengruppe ist eine solche Gruppe mit nicht mehr als 8 Kohlentrbf fat omen. Durch obiges Verfahren vird der Aziridinring geöffnet, wobei man ein acyliertes Alkyl-7-deoxy-7-niercaptoalkylthio- oder 7-acylthioalkylthio-Ctf-thiolincosaminid der folgenden Formel erhält:

CH₃

AcNH-

S-R_x-SR₃

III

in der Ac, Ac.., R.., R, und Alk die obige Bedeutung besitzen,

Die Acylgruppen werden dann in an sich bekannter V/eise (s. U.S. Patentschrift 3 179 565) durch Hydrazinolyse entfernt, dabei erhält man die Alkyl-7-deoxy-7-rr.2rcaptoc:lkylthio-oe -

209853/1177

BAD ORKBiNAL

thiolinco8aminide der Formel I,

Die erfindungegemSßen Verbindungen der i'ormel I sind für die gleichen Zwecke "brauchbar wie Methyl- o( -thiolincosaminid
(Hethyl-6-amino-6,8-dideoxy-1-thio-I)-erythro- (X-T)~galacto-oeto· pyranosid, (X-KTl)₁ siehe U.S. Patentschrift 3 3So 9S2, und die Hethyl-6-aminc—7-chlor -6,7,8-trideoxy-Ii-threo- und
D-erythro-i-thio-o^-U-galacto-octopyranoside (siehe die U.S. Patentschriften 3 496 163 und 3 5o2 648). Sie können ferner acyliert werden, z.B. mit trans-1-Meth.yl-4-propyl-I.-2-pyirolidincarbonsäure, wobei man die in den obigen Patenten offenbarten Carbonsäureamide erhält, oder mit einer N-(2-Hydroxyäthyl)-L-2-pyrrolidincarbonsäure, wobei Verbindungen der i'ormel

CH₃

AcNH-

S-R₁-SH

SAIk

IV

erhalten v/erden, in welcher R. und Alk die obige Bedeutung
»•esitzezi und Ac den L-Jt-Pyrrolidincarboxacylrcst oder einen

209853/1177

BAD ORKätNM.

K-Kethyl-, N-Athyl- oder N-(2-Hydroxyäthyl)-L-2-pyrrolidincarboxyacylrest oder einen derartigen, in 4-Stellung durch einen niedrigen Alkylrest oder einen niedrigen Alkylidenreat substituierten Rest bedeutet.

Es ist bekannt, daß 7-SH-Analoge des Lincomycins durch Drhitzen einer Aziridinoverbindung der Formel II, in welcher Ac und Ac^ Wasserstoff bedeuten, mit Schwefelwasserstoff hergestellt werden können (siehe U.S, Patentschrift 3 544 551). Us war jedoch bisher nicht möglich, das S-'.vasserstoffatora direkt oder indirekt zu ersetzen. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich aktiver als die entsprechenden 7-SH-Verbindungen. Beispielsweise sind die 7-I>eoxy-7(£>)-(mercaptoalkylthio)-lincomycin-hydrochloride in vitro aktiver gegen gram-positive Bakterien als Lincomycin, während das 7-Deoxy-7(S)»-niercaptolinconiycin-hyarochlorid weniger aktiv als Lincomycin ist.

£s ist ferner bekannt, daß die 7-0R-Analoge erhalten werden können, indem man eine Verbindung der Formel II in Gegenwart einer Säure mit einem Alkohol umsetzt. Versuche, die Schwefelanaloga unter Ersatz des Alkohols durch ein Mercaptan herzustellen, blieben erfolglos.

»3 wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel II bein

BAD. ORKSfNAL

209853/1177 '

Erhitzen mit'einem Sulfid der Formel R₂-S-R₁-S-Ae₁ in Kisessiß oder einer anderen wasserfreien niedrigen Alkancarbon3äure oder in warsei'freier Benzoesäure oder einer anderen aromatischen Säure'mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen eine Sulfidolyse erleiden. Die Beaktion scheint folgenden Verlauf zu nehmen:

CH₃

R₂

OAc

AcNH"

CH₃

S-R₁-S-ACi

AcNH-

SR₂

+ Aci-S-R'-OAc

Falls die Kercaptogruppe nicht durch einen Carboxyacylrest .geschützt wird, zeigt das resultierende Produkt folgende Formel

BAD ORKaJNAL

209853/1177

- 8 -CH₃

AcNH-

S-R_x-S-R₂

mit Ausnahme der Fälle, in denen R. die primäre Trimethylengruppe oder eine sekundäre niedrige Trimethylengruppe ißt. In diesen 'Fällen erhält man ein Genisch aus

CH₃

AcNH-

CH₃

S-R₁-S-R₂

und

AcNH'

-S-R₁-SH

Ist Rp ein ftethylrest, bo sind die "beiden Produkte so ähnlich, daß ihre Trennung schwierig ist. Die Trennung kann jedcch durch Acylierung mit Acetanhydrid in Pyridin und anschließende Craig-Gegenstromverteilung in einem geeigneten Lösungsmittelaystein be\.'ij-kt v/ex'den.

Die angestrebte umsetzung tritt ein, wenn ;:an einfach ei«

209863/1T77

BAD QRfGtNAL

2229078

aainid nit dein entsprechenden Sulfid in Eisessig oder einer anderen wasserfreien niedrigen Alkancarbonsäure oder in var.serfreier Benzoesäure oder einer anderen aromatischen Silure mit nicht r.ehr als 12 Kohlenstoffato-.en,. beispieleweise in Propionsäure oder Buttersäure, erhitzt.

Zweckmäßig v/ird ein zwischen et v/a ?o und Ho⁰C siedendes Lösungsmittel verwendet. Gewöhnlich wird ein Sulfidüberschuß für diaoerx Zweck eingesetzt. Falls erwünscht .können Lösungsmittel wie Oioxan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Toluol verwendet v/erden, zweckmäßig ist dies bei Sulfiden, die oberhalb etwa 11o°C oieden.

Die Mengenverhältnisse sind für die reaktion nicht kritisch, jedoch kritisch für die Ausbeuten. Optimale Ausbeuten werden nit etwa 3 bis 7 äquivalenten der Säure in Verbindung mit einem wesentlichen, mindestens zweifachen 'Überschuß des Sulfids erreicht. Daraus resultiert ein weiterer Vorteil bei der Verwendung von Sulfid als Lösungsmittel. Verwendet man ein niedrigsiedendes bulfid wie s.B. Kethylsulfid, das ein unterhalb 7 ο C siedendes Heaktionsgeuisch ergibt, so Kann Überdruck angewandt v/erden. Miedet das Reaktionsrtemisch oberhalb etwa 11 ο G, so kann kontrolliert erhitzt werden. Ari'lex'niullo wird sweckmäCig am Rückfluß gekocht.

i.'a« Koaktionsremiiich kann nach an nich bekannten Methoden auf-

208853/1177 ' bad orkwnal

- 1ο -

gearbeitet werden, beispielsweise durch Gegenstromverteilung, Chromatographie, Lösungsmittelextraktion oder Kristallisierung.

Die Ausgangsverbindungen der i'ormel II existieren in zwei epimeren Formen:

CH₃

Alkyl

oder

Ύ ⁰^ ^Vs

^N |/SAIkyl

Ac₁

6 (R),7(S)- Form

Bei der Reaktion findet eine Inversion statt, ".«'ird beispielsweise Methylsulf id nit Ket}iyl-I:-acetyl-2,3,4-tri-0-ace tylö(R),7(R)-aziridino-6-dearaino-7-deoxy-^-thiolincoaaminid umgesetzt, so erhält man aas l-'.ethyl-IT-acetyl-2,3,4-tri-C-acetyl-7~deoxy-7(S)-(methylthio)~ ^-thiolincosaminid.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden ernalten, indem man eine Verbindung der Formel

BAO ORfGINAL

2098B3/I177

2223976

Vl

mit einem Öarboxacylierungsraittel, z.B. Acetanhydrid oder einen anderen ArJiyarid, einer niedx'i^en Allca.ncar"bonsäure, mit BorisoylehlOrid oder einem ähnlichen Carboxacylhalogenid in an sich "bekannter \*eise acyliert. Da die Amino- \md Hydroxylgruppen mit verschiedener Geschwindigkeit acyliert werden, können die K-Acylreste Ac und die Ü-Acylresta Ac₁ gleich oder verschieden sein.

Da diese Acs^lgruppen (Ac und Ac.) im Endprodukt nicht erscheinen, sondern während der Verarteitimg entfernt werden, ist ihre Identität uxierheTxLich, es muß sich lediglich uin Carboxacylrnste handeln. Geeignete Carboxacvlreste sind Kohlenwasserκtoffcarboxaeylreste mit nicht mehr al3 18 Kohlensto.fiatoEien oder halogen-, nitro-, hydroxy-, amino-, cyan-, Ihiocyan- oder alkoxysubatituierto Carboxacylreste reit nicht mehr als 18 KouIenstOuTatoi^en. Z'-veckinaJli^ sind die Carboxanyltecte inert, d.li., sie v/erden x.änrenu der lieaktion niclit

BAD ORIGINAL

• - 12 -

verändert. Gewöhnlich verwendet man den Acetylrest oder einen anderen niedrigen Alkanoylrest, oder den Eenzoylrest oder einen anderen Aroylreat mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen. Jedoch ist jeder beliebige Carboxacylrest brauchbar.

Die Ausgangsverbindungen der Forr.el VI können durch Halogen-.Wasserstoffabspaltung aus den bekannten Verbindungen der Formel

CH₃

NHi

Halo

SAlkyl

VII

(siehe U.S. Patentschrift 3 5o2 648) hergestellt werden. Pie Halogenwasserstoff abspaltung erfolgt gcrnaü der U ..S. Patentschrift 3 544 551, indem ir.an eine Verbindung der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors erhitzt. Lin geeignetes Vorgehen besteht darin, daß man dr.s HeH/ktion.s^eniisch aus Aui?;?ann;svorbindung, wasserfreiem liatriuEcarbonat u:ia uiir.ethvlforrüP^iä }".3i-z am i\üo}:flMÖ

BAD ORK3INAL

209853/1177

kocht, das Lösungsmittel entfernt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, kristallisiert (siehe belgische Patentschrift 732 352).

Die als neagentien dienenden Sulfide der Formel Rp-S-ii..-SR, sind bekannt, bie können in bekannter Vieise .acyliert werden, beispielsweise unter Verwendung des entsprechenden Säurehalogenids oder -anhydride in Pyridin. Geeignete Ausgangsverbindun.^en, die acyliert werden nüssen, sind sum Beispiel 2«(Kethylthio)-athanthiol, 2~(Xthyithio)-äthauthiol, 2-(Igopropylthio)-äthanthiol, 2-(Propylthio)-ätha.nthiol, 2-(Butylthio)-äthantliiol, 2-(Cyclohexylthio)-ä"thanthiol, 1-(Äthylthio)-?-propanthiol, 1-(lsoirropylthio)-2-propantüicl, 2-(l8Opropylthio)-1-propanthiol, 1-(Allylthio)-2-propanthiol, 2-(Benzylthio)-1-propanthiöl, 2-(Butyltnio)-1-(2-methyl)- propanthiol _% 1~(Butylthio)-2-(2-methyl)-propanthiol, 2-Methyl-2-(pentylthio)-1-propanthiol, 2-(iiexylthio)-1-(2-methyl)-propanthiol, i-(Hexylthio)-2-(2-nethyl)-propanthiol, 1-(Keptylthio)-2-(2-uethyl)-propanthiol, 2-(2~i''thylhcxylthio)-1-(2-raethyl)-propant'niol, 1-(2-Athylhexylthio)-2-(2-raethyl)-propaiithiol, 2-(Bodecylthio)-1-(2-methyl)-propanthiol, 1-(Dodecylthio)-2-(2-methyl)-propanthiol und 4-(Methylthio)-1-butanthiol.

Sulfide, die nicht acyliert werden müssen, jedoch gegebenenfalls Acyliert werden könnon, sind s.B. 3-(>"ethylthio)-1-

2098 5 3/1177 ' ^BAD

propanthlol, 3-(Ithylthio)-1-propanthIol, 3-(AlIylthio)-1-propantbiol und 3-(0ctylthio)-1-propanthiol.

1st die Sulfhydrylgruppe verestert, so liegt gewöhnlich das Acetat oder Benaoat vor, jedoch kann im Hinblick auf die obigen Ausführungen zu Ac und Ac. ein beliebiger Carboxacyl- * rest vorhanden sein. D.h., daß das Wassersfcoffaton der. Sulfhydrylgruppe durch eine Ac₁-Gruppe ersetat sein kann, die gleich oder verschieden von den Acylgruppen in 2-, 3-n 4-0-Stellung ist.

Acyliert man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 mit einer L-2-Iyrrolidincarlsonsäure, so ernält man antibakteriell wirksame Verbindungen der Formel IY, worin Ac den Acylrest der L-2-Pyrrolidincarbonsäure bedeutet. Ist beispielsweise Alk ein Kethylreet, R₁ Äthylen oder Trimethylen und die L-2-Pyrrolidincarboneäure trans-1-Lethyl-4-propyl-L-2« pyrrolidincarbonsäure, so liegen bei S-Konfiguration die Yerblndungen 7-Deoxy-7(S)-(3-mercaptopropylthio)-linc4)mycin und 7~üeoxy-7(S)-(2-rcercaptoäthylthio)-lincoEiycin vor, deusrtantibakterlelle Wirkung den mehrfachen Wert der **irku»g von Lincomycin ausmacht. Diese Verbindungen und ihre Analoga können fiir die gleichen Zwecke und in gleicher Weise" wie Lincomycin eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der i'orrael I und ihr»

BAD ORKSINAL

103851/117?

Acylate mit einer L-2-PyrrGliäincaruonaäure können in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen. Falle nicht besonders spezifiziert oder durch den Zusammenhang vorgeschrieben, bezieht sich die vorliegende Beschreibung sowohl auf die SäureacLditionsßalze wie die freien Basen. Die Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man die freie Base nit der entsprechenden Säure auf einen pH-Wert unterhalb etva 7,ο neutralisiert, zweckmäßig biß zu einem pH von etwa 2 bis 6, Zu diesem Zweck geeignete Säuren sind z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiοcyansäure, iTuokieselsäi?re, Heyafluorarsensäure, Hexafluorphosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Kaieinsäure, Fumarsäure, Pamoesäure, Cholsäure, Palnitinsäure, Schleimsäure, Kampfersäure, Glutarsäure, Glycolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure, 5-PhenylBalicylsäure, 3-KethyIglutarsäure, o-Sulfobenzoesäure, Cyclohexansulfamsäure, Cyclopentanpropionsäure, 1tZ-Cyclohexandicarbonsäure, 4-Cyclohexencarbonsäure, Octad»csnylbernßteinsfiure, Octenylbernsteinsäure_f Hethaneulfoneäure, Besjoleulfoneäure, Helianthsäure _t Reineckeofeure, Biro«thyldithiocarbaminsäure, H^xadecylsulfaminsäure, Cctadtcjl« Bulfanineäure, Sorbiuöäure, Konochloreseigsäure, Undecylensävr$ _r 4' -Hydro3tyaroi3»riZol-4-8ulf oiisäure _f Octyldecyl-echwefel« säure, TicriBßäure, Eeneoesäare, Ziinteäure und dgl»

BAD ORK3INA1

Die Säureadditionssalze können für aie gleichen Zwecke wie die freien Basen eingesetzt oder zu deren Reinigung verwendet werden. Beispielsweise kann ir;an cie freie Base in ein unlösliches SaIa wie das Pi era t überführen, das .-ieinigungsoperationen unterworfen wird, beispielsweise einer Lösungsmittelextraktion, Chromatographie, fraktionierter Flüssig-Flüssig-x-xtraktion oder Kristallisation, worauf die freie Base mit Akali wieder hergestellt oder ein anderes SaIs durch Metathese gebildet wird. Ferner kann aan die freie Bane in ein wasserlösliches Salz, z.B. das Hyärochlorid oder Sulfat, überführen und die wässrige Lösuzig des Salzes mit verschiedenen mit Wasser nicht nischbaren Lösungsmitteln extrahieren, ehe die freie Base regeneriert oder ein anderes Salz durch Metathese hergestellt wird.

Die freien Basen können als Puffer oder,Antisüuren verwendet werden. Sie reagiern mit Isocyanaten unter bildung von Uretha~ nen und können zur kodifzierung von lolyurethanharzen eingesetzt werden. Die Thiocyansäuresalze ergeben bei der Kondensatio mit Formaldehyd harzartige llaterialien, die als Beizinhibitoren brauchbar sind (s. U.S. Patentschriften 2 4-25 32o und 2 6o6 155). I>ie freien Basen stellen auch gute träger für toxische Säuren dar» Beispielsweise sind die Fluokieselbäureaddltionssalze brauchbar als l-.ottenschutzraittel geiräß 13.5. Patentschrift 1 915 334 und 2 o75 359» und die Additions&alze mit Hexafluorarpensäure und Hexafluorrhosnhorsaure sind

BAD ORK3JNAL

~ 17

brauchbar ale Schädlingsbekämpfungsmittel gemäß U.G» Patentschriften 3 122 536 und 3 122 552.

In den folgenden Beispielen beziehen sich. Teile auf das Gewicht, falls keine anderen Angaben gemacht werden oder es sich um Lcsungsmittslverhältnisse handelt.

Beispiel 1 ■

I-iethyl-7-elcoxy-7(S)- (2-ir.ercaptoäthyltlnο)- '^-thiolincosaminid, Teil A-1: Methyl-H-acetyl-2,3,.4-tri-C-acety1-7(3)-2-(acetylthioäthylthiο)-7-deoxy~c<-thiolincosaminid.

f 0

AcNH-

CH_:

(CH₂)₂SAc

bin Gemisch aua ·ο,ο g (1 Loläouivalent) i-'.ethyl-N-aoetyl~r_t3_t4· tr L-O-£iCiity3-6(.i),7(tO-aKiridino-6-(ie-^>iminn-7-deoxy·- ci?~

BAO ORIGINAL

209953/11-7?

2229376

lincocaininid, 76 g 2-(Ketnylthio)-äthanthiol-acetat und 7,35 S (4,9 Moläquivalente) 2is«33sig wird in einem ölbad von 11o C 2o Stunden erhitzt. Α\ϊβ dens farblosen neaktionsgemisch werden flüchtige AntCi-l.e durch Destillation bei 1oo C und vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Kethylenchlprid gelost und mit einsra Überschuß gesättigter wässriger Natriumbicarbo- * natlönung verrührt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf einem hotationsvervampfer bei 4o ^fj/7 ran von Lösungsmittel befreit, wobei man 12,43 g eines farblosen Feststoffs erhält» der im Dünnschichtenchromafcogranis (öiOp-gel, 1 Acexon: 1 Skelly3olve 3) kein Ausgangsmaterial und eine neue Hauptsone mit etv;as niedrigerem Rf-Wert zeigt,

Die Gegenstroerverte llung dieses Feststoffs im Ly st ein 1 iitnanol: 1 V/aaser: 1 /ifchylaoetat: 5 Cyclohexan liefert das Kethyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(2-acetylthioäthylthio.)-7-deoxyo'-tniolincosaminid bei einem K-'./ert von 1,55» farblose Stäbchen (aus Äthylacetat) vom Schmelzpunkt 198-199 C* /~c^7 : +168° (c'* 1,o. Chloroform)

Ca· ·« JJ

Analyse; Ber. für C_g1H^^O_cNS,:

O: 46,72; K: 6,16; K: 2,6o; 8: 17,63; KoI.gew.

539,66.
Gef,; Ci 46,vS4; H: 6,ob; N: 2,56? S: 17,52; Mol.gew.

/"(Kac-sf-nspektr. ί·!⁺) -ηΟπΓν/ 493, UV! Λ nax (KtOH), 231 mn: ί:.415ο.

BAD ORIGINAL

.. si Λ 4 t* *r * J ΐ ί §

Erhitzt man unter leichtem Kochen am liückflui'i in einem ölbad von 16o° 22 Std. lang mit Hydrasinhydrat, so erhält man das Methyl-7-deoxy-7(S)-(2-mercaptcäthylthio)- Ot-thiolincosamlnid.

Beim Acylieren mit dem gemischten Anhydrid aus trans-Propylhygrinsäure una Acieisensäureisobutylester (hergestellt durch Umsetzung von trans-Propylhygrinsäure mit ChloraneiBensäureisobutylester)nach der Vorschrift der U.S. Patentschrift 3 38o 992 erhält man dae 7^'0epxy-7(»S)-(2rniercaptoäthyltnio)-lincomycin-hydrochlorid.

Beispiel 2

Ke thyl-7 (^) - (^-acetylt aioinropylthi ο) -J-de oxy ^Qj -thiolincosanairid.

Bin G-emißch au8 1o g (1 Koläquivalent) Nethyl~i;~acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6(R),7{H)-aziridino-6-dean3ino-7--deoxy'-Oi -thiolincoeaniinid, 5o g 3-(Kethylthio)-1-propant'aiol und 5»25 g (3»5 Koläquivalente) Eisessig v/ird in einem ölbad von 1oo°C 17 Std, erhitzt. Flüchtige Stoffe vferden durch ßestillation "bei 1oo°C/7 mm entfernt_g dabei erhält isan einen blatgelben Sirup,' der in K«;thylenchlorio. gelöst viird. Die Lösung v/ird mit gecättigtc-r wässriger Katrlumbicarbonatlosung und dann mit Wasser gevagche»' und über wasserfreiem liatriuosu'Jfat ge-

BAD

trocknet. Das Lösungsmittel wird auf einem Rotationsverdampfer bei 4o°C/7 mm entfernt, dabei werden 12,71 g eines braunen Feststoffs erhalten«.

Die Gegenstromverteilung im System 1 ethanol: 1 Vasser: 1 Äthylacetat: 3 Cyclohexan liefert das Kethyl-N-acetyl-2,3,4-_fctri-0-ßcetyl-.7-deoxy-7(S)-(methylthio)-C<-thiolincoßaminid (14λ>) bei einem K-Wert von o,82 und ein Gemisch (86>j) aus Methyl..N~acetyl~2,3,4-tri-ü-acetyl-7-deoxy-7(S)»(3-methylthiopropylthio)-Oi-thiolincosarainid (4ο?ό) und hethyl-K-acetyl-2,3,4-tri-ü-acetyl-7-deoxy-7(S)-(3~mercaptopropylthio)- et -thiolincosaminid (6oi) bei einem X-Vert von 2,33.

Das obige Gemisch vom K 2,33 wird in Pyridin/Acetanhydrid bei Raumtemperatur über Nacht acetyliert. tberschüssige Keagentien werden auf einem -Rotationsverdampfer bei 4o°C/7 mm entfernt. Der Rückstand wird in Kethylenehlorid aufgenommen und nacheinander mit verdünnter wässriger Salzsäure, "wasser, gesättigter wässriger Natriunibicarbonatlösung und wasser gewaschen v.nä dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer bei 4ο°0/7 nur. entfernt und der zurückbleibende Peststoff wird einer Gegenstroinverteilurg im LörnmgsiEittelßystem 1 Äthanol; 1. Wasser: o,5 itriylacetat: 5 Cyclohexan unterworfen. Beim KVs/ert 1,c erhält man das Methyl-"-ace tyl-n.^^-tri-C-&cetyl-7-deoxy-7(ü)-(3-raethylthiopropylt:Tio}-D^»thi

BAO ORIGINAL

arainid (1,62 g), das gewünschte Produkt Kethyl-K^acetyl-2,3,4" tri-O-acetyl-7-deoxy~7(rf)-(3-acetyl-thiopropylthio)- oi-thiolinccsaminid (2,64 g) wird bein K-Wert 0,67 erhalten, es zeigt folgende Eigenschaften:

Farblose Nadeln aus Äthylacetat/ökellysolve B, Schmelzpunkt 170-170,5⁰C.

£^J-q' ⁺¹7o^o (c - 1,o5 CHGl₅) Analyse: Ber. für C^^-zzpQcfi-z'·

C: 47,72; H: 6,57; H: 2,53; ü: 17,37; Gef.: C: 47,62; Ii: 6,42; N: 2,60; S: 17,5o. UV: /Imax (ÄtOH) 231 nra, 6 445o

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 erhält man dann dooxy-7(ü)-(3-mercaptopropylthjo)- Oi-thiolincosaminid und 7-l)eoxy~7('~O-(3-mercaptopiOpylthio)-lincomycin--hydrochlorid.

Beispiel 3

V/lederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter ^r&at^r/. dos Methylthiot-thanthiol-acetats durch 3~(Hethylthio)-1-propanthiol-acetat, so erhält man die 7~(S)~(3-Acetylthiopropylthio)™ Ot-thiolincosairiinid-Verbiiidung mit den in Beispiel 2 angegebenen Eigenschaften.

BAD ORDINAL

209853/1!7t

Claims

Patentansprüche

1.) Verbindung der allgemeinen Formel

CH.

S-R₁-SH

NH,

SAIk

in der Alk einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder einen 2-Hydroxyäthylrest und R₁ einen Alkylenrest mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen bedeuten.

2.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der Formel einen Äthylenrest oder einen Trimethylenrest bedeutet.

3.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Alk der Formel einen Methylrest bedeutet.

<4.) Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Alk der Formel einen Methylrest bedeutet.

20985 3/1177

Wo,

5.) Methyl-7-deoxy-7(S)-(2-mercaptoäthylthio)-a-⁽iincosam •inid als Verbindung nach Anspruch 1.

6.) Methyl-7-deoxy-7(S)-(3-mercaptopropylthio)-a-thiolincosaminid als Verbindung nach Anspruch 1.

7.) Verbindung der allgemeinen Formel

CH.

AcNH·

in der Alk einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder einen 2-Hydroxyäthylrest und Ac und Ac₁ einen Carboxacylrest bedeuten.

8.) Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß Ac und Ac₁ der Formel einen niederen Alkanoyl- oder Arenoylrest mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.

9.) Verbindung nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, daß Ac und Ac₁ der Formel Acetylreste bedeuten.

Voeändert gemiiO
elngeecmgen am -.£

2 Q 9 S 5 3 / 1 ι 7 7

10.) Methyl-N-acetyl-2_s3>j»-tri-O-aeetyl-7-deoxy-7(S)-(2-acetylthioäthylthio)-0-gLincosaminid als Verbindung nach Anspruch 7.

11.) Methyl~N-acetyl-2,5,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(3-acetylthiopropylthio)-a-thiolincosaminid als Verbindung nach Anspruch 7·

12.) Verbindung der allgemeinen Formel

CH

AcNH

S-R,-SH 1

SAIk

OAc.

in der Alk einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder einen 2-Hydroxyäthylrest und Ac und Ac₁ Carboxacylreste und R₁ einen primären Trimethylenrest oder einen sekundären niederen Trimethylenrest bedeuten.

13.) Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Ac und Ac₁ der Formel niedere Alkanoyl- oder Arenoylreste mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffomen bedeuten.

geändert gemäß "ti.· iü
eingegangen am .

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14.) Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Ac und Ac₁ der Formel niedere Alkanoylreste bedeuten.

15·) Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Ac und Ac₁ der Formel Acetylreste bedeuten.

16.) Methyl-N-acetyl-2,3,ⁱt-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-3-mercaptopropylthio-x-thiolincosaminid als Verbindung nach Anspruch 12.

17.) Verbindung der allgemeinen Formel

CH-

AcNH

S-R₁-S-H

SALk

OH

in der Alk einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder einen 2-Hydroxyäthylrest, R. einen Alkylenrest mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen und Ac einen Acylrest einer L-2-Pyrrolidincarbonsäure bedeuten.

18.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

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SALk

OAc.

in der Ac und Ac. Carboxyacylreste und Alk einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder den 2-Hydroxyäthylrest darstellen, in Gegenwart einer wasserfreien niedrigen Alkancarbonsäure oder aromatischen Säure mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen mit einem Sulfid der Formel Rp-S-FL-SR , in der R. einen Alkylenrest mit 2 bis nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen, R„ einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen oder einen oxacarbocyclischen oder thiacarbocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen und R -, einen Carboxacylrest oder falls R. eine primäre Trimethylengruppe oder eine sekundäre niedrige Trimethylengruppe ist, auch Wasserstoff, darstellen, erhitzt und die Carboxacy!gruppen durch Hydrazinolyse entfernt.

19.) Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichent, daß R₁ eine primäre Trimethylengruppe oder sekundäre niedrige Trimethylengruppe und R, Wasserstoff bedeutet.

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20.) Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,

daß R. -(CH₀),- und R.. Wasserstoff bedeutet. 12 3 3

21.) Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, daß R₇. einen Carboxacylrest bedeutet.

22.) Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R. eine Äthylengruppe bedeutet.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Dr.H.Jf/Wolff Rechtsanwalt

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