DE2107458A1

DE2107458A1 - Verfahren zur Herstellung von 7 (R) Mercapto 7 desoxylincomycinen

Info

Publication number: DE2107458A1
Application number: DE19712107458
Authority: DE
Inventors: Fred Kalamazoo Magerlein Barney John Portage Mich Kagan (V St A ) C07d 27 48
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1970-08-04
Filing date: 1971-02-17
Publication date: 1972-02-17
Also published as: BE760233R; FR2101219B2; US3689474A; IL35601A; FR2101219A2

Description

DR. JUR. ^..--THSM-WALTEr BEIL

alfruü ho-..·*. *;.:;

DR. juß. Z^. ..:.:a. H.-J. WOLPF iß. Feb 1971

DR. JUR. HA.iS C.ii. B£iL . ^ö< '

FRANKFUSTAM MAIN-HOCHS?

AOaONSTRASSESa

Unsere Hr. 16 963

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von 7(R)-Mercapto~7-desoxylincomycinen

Zusatz zu Patent (Patentanmeldung

P 19 20 542. 6)

Im Patent (Patentanmeldung P 19 20 542. 6) ist

ein Verfahren zur Herstellung von T-Mercapto-T-desoxylincomycinen der allgemeinen Pormel

CH₅

0
If

SH

OH

beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel

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R.-C-HH

CH,

Hal

II

mit Wasser in Dimethylformamid erwärmt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

III

in einem inerten Lösungsmittel unter Schwefelwasserstoffdruck zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

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^fa3

HH,

IV

umsetzt und diese durch Acylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt. Während das erate Verfahren überwiegend zu Verbindungen der 7(R)- oder D-erythro-Konfiguration führt, liefert das zweite Verfahren überwiegend Verbindungen mit der entgegengesetzten, d.h. der 7(S)- oder L-threo-Konfiguration

HS

.-C

4 Il

CH,

7(R)

R.-C-HH 4 it

CH

SH

7(S)

In den obigen Strukturformeln bedeutet R einen Alkylrest mit nicht mehr als 20 und vorzugsweise mit nicht mehr ala 8 C-Atomen, einen CycloaLkylrest mit nicht mehr als 8 C-Atomen oder einen Aralkylrest mit nicht mehr als 12 C-Atomen, R.-C- ist der Acylanteil von Lincomycin und Hai bedeu-

0
tet Brom, Chlor oder Jod.

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Eb wurde nun gefunden, daß man Verbindungen mit der 7(R)-Konfiguration auch dann erhält, wenn man als Ausgangsstoff im oben genannten zweiten Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel

HF'

"CH,

verwendet.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden.

Hai

H
—CH,

Ilia

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nt

R₄-G-HH

HS

Η0/Γ-\

ψ)

> 'SR

GIL

— O

OH

In diesem haben R., R.-C- und Hal die bereits oben angege

O
bene Bedeutung.

Einige oder alle der HO-G-ruppen in 2-, 3- und 4-Stellung sowie die SH-Gruppe können während der Umsetzungen,wie im Hauptpatent näher erläutert ist, verestert oder verethert sein.

Beispiele für Alkylreste mit nicht mehr als 20 C-Atomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-* Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-^ Nonadecyl- und Eicosylrest und deren Isomere. Beispiele für Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Gyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-Methylcyclopentyl-, 2,3-Dimethylcyclobutyl-, 4-Methylcyclobutyl- und der 3-Cyclopentylpropylrest. Beispiele für Aralkylreste sind der Benzyl-, Phenäthyl-, a-Phenylpropyl- und der a-iiaphi^ölmethylrest.

Die als Ausgangsstoffe im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Halogenverbindungen sind in der USA-Patentschrift 3 502 648 beschrieben.

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Sie werden erfindungsgemäß einer Halogenwasserstoffabspal-'tung unterworfen, zweckmäßig durch Erhitzen in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors. Geeignete Säureakzeptoren sind wasserfreies Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triathylamin, Collidin und Kaliumhydroxid. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthylenglycöl, Benzol und Alkohol. Die Temperatur kann etwa 25° C bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels betragen.

Die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IHa werden in einem inerten Lösungsmittel unter Schwefelwasserstoff druck erhitzt. Vorzugsweise mischt man sie mit 2-Propanol oder einem ähnlichen Lösungsmittel, das mit Schwefelwasserstoff gesättigt ist, und erhitzt in einer Bombe auf eine Temperatur von etwa 100° 0. Höhere oder niedrigere Temperaturen von etwa 25 bis etwa 150° C können ebenfalls angewendet werden.

Die Zwischenprodukte der Formel IHa liegen je nach dem herrschenden pH-Wert in protonierter oder nicht-protonierter Form vor. In protonierter Form bilden sie Säureanlagerungssalze ,und in nicht-protonierter Form liegen sie als freie Base vor. Die freien Basen können durch Neutralisieren mit einer geeigneten Säure auf einen pH-Wert von unter etwa 7,0, vorzugsweise auf einen pH-Wert von etwa 2 bis 6 in beständige Säureanlagerungssalze umgewandelt werden. Geeignete Säuren für diesen Zweck sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Fluokiese!säure, Hexafluorarsensäure, Hexafluorphosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pamoinsäure, Cholsäure, Palmitinsäure, Schleimsäure, Kampfersäure, Glutarsäure, Glycolsäure, Phthalsäure, Y/einsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure, 5-Phenylsalicylsäure, 3-Methylglutarsäure, o-Sulfobenzosäure, Oyclopentanpropionsäure, 1,2-Cyclohexan-

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dlcarbonsäure, ^-Cyclohexanearbonsäure, Oetadecenylbernsteinsäure, QctenyTbernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Helianthinsäure, Reinecke ¹S Säure» Dimethyldithiocarbaminsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Hexadecylsulfaminsäure, Octadecylsulfaminsäure, Sorbinsäure., Monochloreasigsäure, ündeeylensäure, ^-Hydroxyazobenzol-^-sulfonsaure, Octyldecylschwefelsäure, Pikrinsäure, Benzosäure, Zimtsäure und ähnliche Säuren.

Die Säureanlagerungssalze können für die gleichen Zwecke verwendet werden wie die freie Base oder zur Reinigung der | freien Base. Z.B. kann man die freie Base in ein unlösliches SaIs wie das Pikrat umwandeln, das dann Reinigungsrerfahren unterworfen werden kann, z.B. Lösungsmittelextraktionen und Waschbehandlungen, einer Chromatograph!·, fraktionierten flüssig-flüssig Extraktionen und Kristallisationen und anschließend zur Regenerierung der freien BaBe durch Behandlung mit Alkali oder zur Umwandlung in ein anderes Salz durch Metathese verwendet /kann. Die freie Base kann auch in ein wasserlösliches Salz, z.B. das Hydrochlorid oder Sulfat umgewandelt werden und die wässrige Lösung des Salzes mit verschiedenen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert werden, bevor man die freie Base durch j Behandlung der extrahierten sauren Lösung regeneriert oder ™ durch Metathese in ein anderes Salz umwandelt. Die freien Basen der allgemeinen Formel UIa können als Puffersubstanzen oder als Antisäuren verwendet werden. Sie reagieren ferner mit Isocyanaten unter Bildung von Urethanen und können zur Modifizierung von Polyurethanharzen verwendet werden. Das Säureanlagerungssalz mit Ihiocyansäure ergibt bei der Kondensation mit Formaldehyd harzartige Materialien, die als Beizinhibitoren gemäß den USA-Patentschriften 2 425 320 und 2 606 155 brauchbar sind. Die freien Basen bilden auch gute Träger für toxische Säuren. Z.B. sind die Säureanlagerungssalze mit Fluokieselsäure als Mottenschutz-

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mittel gemäß den USA-Patentschriften 1 915 334 und 2 075 359 verwendbar,und die Säureanlagerungssalze mit Hexafluorarsensäure und Hexafluorphosphorsäure eignen sich als Schädlingsbekämpfungsmittel gemäß den USA-Patentschriften 3 122 536 und 3 122 552.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel
7(R)-Mercapto-7-desoxylincomycin-hydrochlorid

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a) Metliyl-6,7(S)-a2;iridino-7-desoxy-a-thiolincosaminid

OH

Cl

■OIL

SMe

52,5 g Chlor wurden in eine gekühlte Lösung von 197»2 g Triphenylphosphin in 1,5 1 wasserfreiem Acetonitril geleitet. Zu dieser Lösung wurden 18,7 g Methyl-a-thiolincosaminid (Beispiel 1 der USA-Patentschrift 3 179 565) gegeben. Das G-emisch wurde 2 1/2 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 50 ml Methanol zugegeben. Die Lösung wurde unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und dreimal mit Wasser gewaschen. Der wässrige Extrakt wurde mit wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht, wobei die Natriumhydroxidlösung Eis enthielt, und viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselsäuregel chromatographiert, wobei man für die Elution eine Mischung aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 4:1 verwendete und 100 ml Fraktionen auffing. Das abfließende Material \vurde durch Dünnschichtchromatographie überprüft,und die Fraktionen wurden auf dieser Basis gesammelt. Man erhielt 4,4 g Material, das im wesentlichen aus Methyl-7(S)-chlor~7-desoxy-a-thiolincosaminid bestandjund 3,2 g einer Fraktion, die dieses Produkt und ein etwas stärker polares Produkt enthielt. Die zuletzt genannte Fraktion ergab beim Verreiben mit Methanol 2,48 g Methyl-7(S)-chlor-

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7-desoxy-a-thiolincosaminid. Die Methanollösung wurde zur 'Trockene eingedampft, und der Rückstand nochmals über Kieselsäuregel chromatographiert. Man erhielt 700 mg Methyl-6,7(S)-aziridino-7-desoxy-a-thiolincosaminid (etwas stärker polar als Methyl-7(S)-chlor-ⁱ-7-desoxy-a-thiolincosaniinid), das bei der Kristallisation aus Methanol 230 mg Kristalle mit den folgenden Eigenschaften ergab: Έ = 186-189° C

. = 281° (Dirnethylsulfoxid)

Analyse, berechnet für CgH^

C 45,94| H 7,28} Ή 5,95} S 13,63; gefunden: 0 45,85} H 7,24} N 6,28} Cl 0

b) Methyl-7(R)-mercapto-7-äesoxy-a-thiolincosaminid

CH,

SMe

Eine Mischung aus 1,5 g Methyl-£,7(S)-aziridino-7-desoxya-thiolincosaminid in 30 ml 2-Propanol wurde unter Kühlung in einem Eis-Methanol Bad mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Bombe auf einem Dampfbad 5 Stunden erhitzt. Während dieser Zeit löste sich das Methyl-6,7-aziridino-7-desoxy-a-thiölincosaminid langsam. Dann begann. 7(R)-Mercapto-7-desoxy-a-thiolincosaminid aus der Lösung auszufallen. Beim Filtrieren der gekühlten Mi-

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scbung erhielt man 1,6 g Produkt.

c) T(R)-Mercapto-7-desoxylincomycin-hydrochlorid

Die Acylierung von Methyl-7(R)-mercapto-7-desoxy-ä!erthiolin cosaminid mit trans-1-Methyl-4-n-propyl-L-prolin ergibt 7(R)-Mercapto-7-desoxyrincomycin-hydrochlorid mit der oben angegebenen Formel.
°

= 125° (H₂O)
Analyse; berechnet für

C 51,15? H 8,111 Ή 6,63l gefunden: C 51,18; H 8,16; N 6,96

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 7(R)-Mercapto-7-desoxylincomycinen der allgemeinen Formel

CH,

HS

in der R einen Alkylrest mit nicht mehr als 20 C-Atomen und vorzugsweise mit nicht mehr als 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit nicht mehr als 8 C-Atomen oder einen Aralkylrest mit nicht mehr als 12 C-Atomen bedeutet und R.-C- der Acylanteil von Μηοοπψοίη ist, nach Patent 0

(Patentanmeldung P 19 20 54-2. 6), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel

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CfI,

Hal

IH,

\qh J

> 's

OH

in der Hal Chlor, Brom oder Jod ist und R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Halogenwasserstoff akzeptors erwärmt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

SR

in einem inerten Lösungsmittel unter Schwefelwasserstoff druck erwärmt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

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-H-

CH,

HS

acyliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenwasserstoffakzeptor wasserfreies Natriumcarbonat verwendet.

3. Verbindung der allgemeinen Formel

in der R die oben angegebene Bedeutung hat,

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4. Verbindung nach Anspruch 3, in der R der Methyl- oder Äthylrest ist·

Für

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Rechtsanwalt

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