Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkyl-7-desoxy-7-RS-a-thiolincosaminiden der Formel
EMI1.1
worin Alk ein Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel -CH2-CH2-OAc2 ist, Acl und Ac2 Acylreste bedeuten, Ac einen niedrigen Alkanoylrest oder einen Aroylrest mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen darstellt, Rl und R2 je mindestens zwei Kohlenstoffatome aufweisen, -Ri- (R2)n- Alkylen mit nicht mehr als 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sich nicht mehr als 11 Kohlenstoffatome in einer geraden Kette befinden, oder -R1 -(R2) einen Alkenylenrest, einen Alkadienylenrest, der Bestandteil eines nicht aromatischen Ringsystemes ist, einen Thialkylen-,
Thialkenylen-, Oxalkylen- oder Oxalkenylenrest mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome in einer geraden Ketten enthalten sind, m 0, 1 oder 2 ist, n 0 oder mindestens 1 bedeutet, R3 einen Phenyl-, Niederalkylphenyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkenoxyrest oder einen Rest der Formel -O-Ac4, wobei Aw = Acl ist, bedeutet, worin der Sauerstoff nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches a-ständig zum Sulfidschwefel vorliegt, oder R3 einen z zweiwertigen Rest der Formel -CH2-(Y)p- CH2- bezeichnet, worin Y Sauerstoff, Methylen oder Äthylen und pO oder 1 sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
in der Acl, Ac2 und Alk die obige Bedeutung besitzen, mit einem cyclischen Sulfid der Formel
EMI1.3
in Gegenwart einer wasserfreien Säure der Formel AcOH erhitzt, in der Ac wie weiter oben definiert ist.
Die Acylgruppen können dann in an sich bekannter Weise (siehe US-Patentschrift 3 179 565) durch Hydrazinolyse entfernt werden, wobei man die Alkyl-7-(HORS)-a-thiolincosamidine der folgenden Formel erhält
EMI1.4
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sowie auch die Verbindungen der Formel I sind für die gleichen Zwecke brauchbar wie Methyl- a-thiolincosaminid (Methyl-6amino-6,8-dideoxy- 1-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyr- anosid, a-MTL), siehe US-Patentschrift 3 380 992, und die Methyl-6-amino-7-chlor-6,7,8-trideoxy-1-thio-L-threo- und D-erythro-a-D-galacto-octopyranoside (siehe die US Patentschriften 3 496 163 und 3 502 648). Verbindungen der Formel I können ferner acyliert werden, z.
B. mit trans 1 -Methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure unter Bildung von 7-Deoxy-7-(HORS)-lincomycin, oder mit anderen, in obigen Patentschriften genannten L-2-Pyrrolidin-carbonsäuren, oder mit einer N-(2-Hydroxyäthyl)-L-2-pyrrolidincarbonsäure unter Bildung von Verbindungen der Formel
EMI1.5
in der die Substituenten die obige Bedeutung besitzen und Acs den L-2-Pyrrolidincarboxyacykest oder einen N-Methyl-, N-Äthyl-, oder N-(2-Hydroxyäthyl)-L- 2-pyrrolidincarboxacyl- rest oder einen derartigen, in 4-Stellung durch einen niedrigen Alkylrest oder einen niedrigen Alkylidenrest substituierten Rest bedeutet.
Es ist bekannt, dass 7-SH-Analoge des Lincomycins durch Erhitzen einer Aziridinoverbindung der Formel II, in welcher Ac Wasserstoff bedeutet, mit Schwefelwasserstoff hergestellt werden können. Es war jedoch bisher nicht möglich, das S Wasserstoffatom direkt oder indirekt zu ersetzen. Im übrigen sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wesentlich aktiver als die entsprechenden 7-SH-Verbindungen. Beispielsweise ist 7-Deoxy-7(S)-(methylthio) -lincomycin-hydro- chlorid in vitro um ein Mehrfaches aktiver als Lincomycin, während das 7-Deoxy-7(S)-mercapto-lincomycin-hydrochlorid weniger aktiv als Lincomycin ist.
Es ist ferner bekannt, dass die 7-OR-Analoge erhalten werden können, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure umsetzt. Versuche, die Schwefel-Analoga unter Ersatz des Alkohols durch ein Mercaptan herzustellen, blieben erfolglos.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel II erfindungsgemäss beim Erhitzen mit einem nicht-aromatischen cyklischen Monosulfid, z. B. in Eisessig oder einer anderen wasserfreien niedrigen Alkancarbonsäure oder in wasserfreier Benzoesäure oder einer anderen wasserfreien aromatischen Säure mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, Sulfidolyse erleiden. Der wahrscheinliche Reaktionsmechanismus wird durch folgende Gleichungen dargestellt:
EMI2.1
Im Fall eines unsymmetrischen cyklischen Sulfids, z. B. Propylensulfid der Formel
EMI2.2
sind zwei Produkte möglich, nämlich beispielsweise
EMI2.3
Liegt ein oxacyklisches oder thiacyklisches Sulfid vor, so erscheint das Sauerstoff- oder Schwefelatom X in der Seitenkette.
Bei cyklischen Sulfiden kann möglicherweise auch ein zweites Sulfidmolekül wie folgt reagieren:
EMI2.4
Diese Reaktion verläuft besonders gut mit Trimethylensulfid (Thietan) und führt zu etwa gleichen Mengen der beiden Produkte.
Ein weiteres cyclisches Sulfid ist z. B. ein Sulfid wie Thiophen oder Thiepin, in welchem das Schwefelatom an zwei olefinische Reste in einem konjugierten System gebunden ist.
Als Beispiele für im erfindungsgemässen Verfahren einsetzbare, cyclische Sulfide seien genannt: Epithioäthan, (Äthylensulfid), 1,2-Epithiopropan (Propylensulfid), 2,3 -Epithio-2-methylbutan, 1 ,2-Epithio-2-methylpropan, 2,3-Epithiobutan, 1,2-Epithiobutan, 3,4-Epithio-l-buten, 2,3 -Epithio-2,3-dimethylbutan, 1 ,2-Epithio-2-äthylbutan, 1 ,2-Epithio-2-methylpentan, 2,3-Epithio-l-propanol, 2,3 -Epithio- 1 -propanolacetat, 2,3 -Epithiopropyl-isopropyläther, 2,3-Epithiopropyl-propyläther, 2,3-Epithiopropylallyläther, 2,3-Epithiopropyl-äthyläther, 2,3-Diphenylthiiran, 2,2-Diphenylthiiran, Thietan (Trimethylensulfid), 2,4-Dimethylthietan, a-Methyl-2-thietan-methanol, 3 -Methyl-2-thietanmethanol, Tetrahydrothiophen (Tetramethylensulfid), 2-Methyltetrahydrothiophen,
3 -Methyl-tetrahydrothiophen, 2-Äthyl-tetrahydrothiophen, 3 -Äthyl-tetrahydrothiophen, 2,2-Dimethyl-tetrahydrothiophen, 2,3 -Dimethyl-tetrahydrothiophen, 2,4-Dimethyl-tetrahydrothiophen, 2,5-Dimethyl-tetrahydrothiophen, 3,3 -Dimethyl-tetrahydrothiophen, 3 ,4-Dimethyl-tetrahydrothiophen, 2-(7-Methyloctyl)-tetrahydrothiophen, 2-Nonyl-tetrahydrothiophen, 2-Decyl-tetrahydrothiophen, 2-Butyl-3 -äthyl-5-propyl-tetrahydrothiophen, Tetrahydrothiophen-3-ol, Tetrahydrothiophen-3 -ol-acetat, Tetrahydro-2, 5-thiophen-dimethanol, 3-Äthyl-tetrahydrothiophen-3-0 1, Tetrahydrothiopyran, 3-Methyl-tetrahydrothiopyran, 4-Methyl-tetrahydrothiopyran, 4-tert,-Butyl-tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiopyran-3-ol, Tetrahydrothiopyran-4-ol, Thiepan, 3,6-Thiepandiol, 4-Butyl-4-thiepanol, 5-Thiocanol, Thiecan, 6,6-Dimethyl-thiecan, 7,7-Dimethyl-thiacyclododecan,
2,5-Dimethyl-3-phenyl-tetrahydrothiophen, 2-Phenethyl-tetrahydrothiophen, 2-(3 -Phenylpropyl)-tetrahydrothiophen, 4,5-Epithio-l-penten, 5,6-Epithio-l-hexen, 2,5-Dihydro-3 -methylthiophen, 2, 5-Dihydro-2-methylthiophen, 2,3 -Dihydro-3 -methylthiophen, 2,3 -Dihydro-5-methylthiophen, 3 ,4-Dihydro-2H-thiopyran, 3 ,6-Dihydro-2H-thiopyran, 3 ,4-Dihydro-6-methyl-2H-thiopyran, 2-H-Thiopyran, 4-H-Thiopyran, 2-Methyl-2H-thiopyran, 3-Methyl-4H-thiopyran, 4-Methyl-4H-thiopyran, Tetrahydro-3 ,4-dimethylen-thiophen, 4,5-Dihydrothiepin, 2,3 -Dihydro-7-phenyl-benzo[b]thiophen, 3,5-Diäthyl-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen, 3-Äthyl-2,3-dihydro-5,7-dimethyl-benzo[b]thiophen, 7-ÄthyI-1,2,4, 5-tetrahydro-3-benzothiepin,
5-Äthyl-2,3-dihydro-2,3-dimethylbenzo[b]thiophen, 2,3-Dihydro-2,3 ,5,7-tetramethyl-benzo[b]thiophen, 2,3 -Dihydro-3-phenyl-benzo[b]thiophen, 7-Butyl- 1,2,4,5-tetrahydro-3-benzothiepin, 7-Äthyl-l ,2,4,5-tetrahydro-6, 9-dimethyl-3-benzothiepin, 6-Thiabicyclo[3,1,0]hexan (Cyclopentensulfid), 7-Thiabicyclo [4.1. 0]heptan (Cyclohexensulfid), 7-Thiabicyclo[2.2. ]heptan, 8-Thiabicyclo[3.2. ]octan3-ol, 5-Thiaspiro[2.3]hexan, 2-Thiaspiro[3 .3]heptan, 2-Oxa-6-thiaspiro[3 .3]heptan.
Sulfide, die ein oder mehrere Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppen aufweisen, können verestert werden. Gewöhnlich wird es sich bei diesen Estern um die Acetate oder Benzoate handeln, im Hinblick auf die nachfolgend bezüglich Acl und Ac2 gemachten Ausführungen sind jedoch beliebige Carboxacylgruppen möglich. Mit anderen Worten, sämtliche der in solchen Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppen vorliegenden Wasserstoffatome können durch eine Acylgruppe Ac2 ersetzt sein, die gleich oder verschieden von den Acylgruppen in 2-, 3, 4 O-Stellung ist.
Mit den obigen nicht-aromatischen cyklischen Monosulfiden tritt die angestrebte Umsetzung ein, wenn man z. B. das Alkyl N-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminid mit dem entsprechenden Sulfid in Gegenwart von Eisessig oder einer anderen wasserfreien niedrigen Alkancarbonsäure, oder von wasserfreier Benzoesäure oder einer anderen wasserfreien aromatischen Säure mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise mit Propionsäure oder Buttersäure, erhitzt.
Zweckmässig wird ein zwischen etwa 70 und llO"C siedendes Lösungsmittel verwendet. Gewöhnlich wird ein Sulfidüberschuss für diesen Zweck eingesetzt. Falls erwünscht, können Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Toluol verwendet werden, zweckmässig ist dies bei Sulfiden, die oberhalb etwa 110oC sieden. Bei niedrig-siedenden Sulfiden wie z. B. Äthylensulfid wird mit Vorteil ein Druckgefäss verwendet.
Die Mengenverhältnisse sind für die Reaktion nicht kritisch, jedoch kritisch für die Ausbeuten. Optimale Ausbeuten können mit etwa 3 bis 7 Äquivalenten Säure in Verbindung mit einem wesentlichen, mindestens zweifachen Überschuss des Sulfids erreicht werden. Daraus resultiert ein weiterer Vorteil bei der Verwendung von Sulfid als Lösungsmittel. Verwendet man z. B. ein niedrig-siedendes Sulfid wie Äthylensulfid, das ein unterhalb 70oC siedendes Reaktionsgemisch ergibt, so kann Überdruck angewendet werden. Siedet das Reaktionsgemisch oberhalb etwa 1 10oC, so kann kontrolliert erhitzt wer den. Andernfalls wird zweckmässig am Rückfluss gekocht.
Das Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden, beispielsweise durch Gegenstromverteilung, Chromatographieren, Lösungsmittelextraktion oder Kristallisierung. Die Ausgangsverbindungen liegen in zwei epimeren Formen wie folgt vor:
EMI4.1
Die Bezeichnung R und S bezieht sich auf die 7-Stellung, da die 6-Stellung stets in R-Form vorliegt. Bei der Reaktion findet eine Inversion statt. Wird beispielsweise Äthylensulfid mit Methyl-N-acetyl-2,3 ,4-tri-O- acetyl-6(R),7(R)-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolin- cosaminid umgesetzt, so erhält man das Methyl-N-acetyl 2,3,4-tri-G-acetyl-7-deoxy-7(S)-(2-acetoxyäthylthio)- a-thiolincosaminid.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.2
mit einem Acylierungsmittel, z. B. Acetanhydrid oder einem anderen Anhydrid einer niedrigen Alkancarbonsäure, mit Benzoylchlorid oder einem ähnlichen Acylhalogenid in an sich bekannter Weise acyliert. Da die Amino- und Hydroxylgruppen mit verschiedener Geschwindigkeit acyliert werden, können die N-Acylreste Acl und die O-Acylreste Ac2 gleich oder verschieden sein.
Da diese Acylgruppen Acs und Ac2 z. B. aus dem Endprodukt entfernt werden können, ist ihre Identität unerheblich, es muss sich lediglich um Acylreste handeln. Geeignete Acylreste sind Kohlenwasserstoff-Acylreste mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen oder Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- oder Alkoxy-substituierte Kohlenwasserstoffreste mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI können durch Halogenwasserstoffspaltung aus den bekannten Verbindungen der Formel
EMI4.3
(siehe US-Patentschrift 3 502 648) hergestellt werden.
Die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt gewöhnlich, indem man eine Verbindung der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors erhitzt. Ein geeignetes Vorgehen besteht darin, dass man das Reaktionsgemisch aus Ausgangsverbindung, wasserfreiem Natriumcarbonat und Dimethylformamid am Rückfluss kocht, das Lösungsmittel entfernt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, kristallisiert (siehe US-Patentschrift 3 544 551).
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Sulfide sind bekannte Verbindungen.
Acyliert man z. B. die keine Acylreste mehr enthaltenden Verbindungen der Formel I mit einer L-2-Pyrrolidincarbonsäure, so erhält man Verbindungen der Formel IV, in welcher Ac den Acylrest der L-2-Pyrrolidincarbonsäure darstellt. Ist beispielsweise Alk ein Methylrest, die Gruppierung
EMI4.4
ein Äthylenrest und die L-2-Pyrrolidincarbonsäure trans-1 Methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure, so liegt bei S Kofiguration die Verbindung 7-Deoxy-7(S)-(2-hydroxyäthylthio)-lincomycin vor, deren antibakterielle Wirkung den mehrfachen Wert der Wirkung von Lincomycin ausmacht. Diese Verbindung und Ihre Analoge können für die gleichen Zwecke und in gleicher Weise wie Lincomycin eingesetzt werden. Die niedrigen Glieder besitzen verstärkte gram-negative Wirkung.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, Verbindungen der Formel I und ihre Acylate mit einer L-2-Pyrrolidincarbonsäure können in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen. Falls nicht besonders spezifiziert oder durch den Zusammenhang vorgeschrieben, bezieht sich die vorliegende Beschreibung sowohl auf die Säureadditionssalze wie die freien Basen. Die Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man die freie Base mit der entsprechenden Säure auf einen pH-Wert unterhalb etwa 7,0 neutralisiert, zweckmässig bis zu einem pH von etwa 2 bis 6. Zu diesem Zweck geeignete Säuren sind z. B.
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Fluorkieselsäure, Hexafluorarsensäure, Hexafluorphosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pamoesäure, Cholsäure, Palmitinsäure, Schleimsäure, Kampfersäure, Glutarsäure, Glycolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure, 5-Phenylsalicylsäure, 3-Methylglutarsäure, Orthosulfobenzoesäure, Cyclohexansulfaminsäure, Cyclopentanpropionsäure, 1,2-Cyclohexandicarbonsäure, 4 Cyclohexencarbonsäure, Octadecenylbernsteinsäure, Octenylbernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Helianth-Säure, Reinecke-Säure, Dimethyldithiocarbaminsäure, Hexadecylsulfaminsäure, Octadecylsulfaminsäure, Sorbinsäure, Monochloressigsäure, Undecylensäure, 4-Hydroxyazobenzol-4-sulfonsäure, Octyldecylschwefelsäure, Picrinsäure, Benzoesäure,
Zimtsäure und dgl.
Die Säureadditionssalze können für die gleichen Zwecke wie die freien Basen eingesetzt oder zu deren Reinigung verwendet werden. Beispielsweise kann man die freie Base in ein unlösliches Salz wie das Picrat überführen, das Reinigungsope
EMI5.1
Ein Gemisch aus 5,0 g (1 Moläquivalent) Methyl-N-acetyl 2,3,4-tri- G-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-ct- thiolincosaminid, 50 ml Äthylensulfid und 5,25 g (7 Moläquivalente) Eisessig wird in einem geschlossenen Pyrex-Rohr 20 Stunden in einem Dampfbad erhitzt. Die flüchtigen Materialien werden dann bei 100"C aus der Reaktionslösung abdestilliert, der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit einem Überschuss an gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verrührt.
Durch Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels auf einem Rotationsverdampfer bei 40O/7 mm erhält man einen dicken gelben Sirup, der im Dünnschichtenchromatogramm (SiO2-gel, 1 Aceton: 1 Skellysolve B) kein Ausgangsmaterial und eine neue Haptzone von niedrirationen unterworfen wird, beispielsweise einer Lösungsmittelextraktion, Chromatographierung, fraktionierter Flüssig Flüssig-Extraktion oder Kristallisation, worauf die freie Base mit Alkali wiederhergestellt oder ein anderes Salz durch Metathese gebildet wird. Ferner kann man die freie Base in ein wasserlösliches Salz, z.
B. das Hydrochlorid oder Sulfat, überführen und die wässrige Lösung des Salzes mit verschiedenen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahieren, ehe die freie Base regeneriert oder ein anderes Salz durch Methathese hergestellt wird. Die freien Basen können als Puffer oder Antisäuren verwendet werden. Sie reagieren mit Isocyanaten unter Bildung von Urethanen und können zur Modifizierung von Polyurethanharzen eingesetzt werden. Die Thiocyansäuresalze ergeben bei der Kondensation mit Formaldehyd harzartige Materialien, die als Beizinhibitoren brauchbar sind (siehe US-Patentschriften 2 425 320 und 2 606 155). Die freien Basen stellen auch gute Träger für toxische Säuren dar.
Beispielweise sind die Fluorkieselsäure-Additionssalze brauchbar als Mottenschutzmittel gemäss US-Patentschrift 1 915 334 und 2 075 359, und die Additionssalze mit Hexafluorarsensäure und Hexafluorphosphorsäure sind brauchbar als Schädlingsbekämpfungsmittel gemäss den US-Patentschriften 3 122 536 und 3 122 352.
In den folgenden Beispielen beziehen sich Teile auf das Gewicht, falls keine anderen Angaben gemacht werden oder es sich um Lösungsmittelverhältnisse handelt.
Beispiel 1 7-Deoxy-7 (S)-(2-hydroxyäthylthio)-lincomycin- hydrochlorid Teil A-1 Methyl-N-acetyl-2,3 ,4-tri-O-acetyl-7 (S)-(2-acetoxy- äthylthio) -7-deoxy-a-thiolincosaminid
EMI5.2
gerem Rf-Wert (0,50 gegenüber 0,69) zeigt. Skellysolve B ist technisches Hexan.
Der Sirup, der wesentliche Mengen Polymermaterial aus Äthylensulfid enthält, wird zwecks Entfernung dieses Polymerisats chromatographiert. Hierzu verwendet man eine Säule (5,8 x 89 cm) mit 1200 g Kieselsäure und als Lösungsmittelsystem zwei Äthylacetat: 1 Skellysolve B. Nach einem Vorlauf von 11 werden Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen, bis sämtliches Polymermaterial entfernt ist, was man aus dem Dünnschichtenchromatogramm ersehen kann. Die Säule wird dann mit Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen 81 bis 170 werden vereinigt und auf einem Rotationsverdampfer bei 400C/ 7 mm vom Lösungsmittel befreit, dabei erhält man 5,81 g Rohprodukt.
Die Gegenstromverteilung des Rohproduktes im System 1 Äthanol: 1 Wasser: 1 Äthylacetat: 3 Cyclohexan liefert das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acety-7(S)-(2-acetoxy- äthylthio)-7-deoxy-a-thiolincosamnid mit dem K-Wert 0,53.
Das Produkt wird aus Äthylacetat-Skellysolve B in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 206-2070C erhalten.
[a]D + 180 (c = 0,79, CHCl3) Analyse für C21H330NS2:
C H N S Berechnet 48,17 6,35 2,68 12,25 Gefunden 48,12 6,37 2,58 11,95
Teil B-1 Methyl-7-deoxy-7 (S)-(2-hydroxyäthylthio)- a-thiolincosaminid
EMI6.1
Ein Gemisch aus 3,68 g Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-Oacetyl-7 (S)-(2-acetoxyäthylthio)-7-deoxy- a-thiolincosaminid (A-1) und 100 ml Hydrazinhydrat wird mit einem Magnetrührer gerührt und in einem Ölbad bei 1500C über Nacht unter schwachem Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen der flüchtigen Anteile aus der farblosen Lösung durch Destillation auf einem Ölbad bei 1100C/7 mm erhält man das Methyl-7 deoxy-7 (S)-(2-hydroxyäthylthio)- a-thiolincosaminid (B- 1) als farblosen Sirup.
Dieser Sirup wird an 1200 g Kieselsäure chromatographiert, wobei man ein Lösungsmittelsystem aus 1 Methanol: 3 Chloroform verwendet. Dabei wird das Methyl-7 deoxy-7 (S)-(2-hydroxyäthylthio)- a-thiolincosaminid beim Rf Wert 0,30 erhalten, es kristallisiert aus Acetonitril/Äthanol in Form farbloser Plättchen vom Schmelzpunkt 175-176"C.
[α]D: +234 (c = 0,52, H2O) Analyse für CllH23OsNS2:
C H N S Berechnet 42,15 7,40 4,47 20,46 Gefunden 42,05 7,55 4,43 20,36 Teil C-1 7-Deoxy-7 (S)-(2-hydroxyäthylthio)-lincomycin-hydro- chlorid [Methyl-6 ,7,8-trideoxy-7-(2-hydroxyäthylthio)- 6-trans-(1-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidin-carboxamido 1 -thio-L-threo- a-D -galacto-pyranosidhydrochloridj
EMI6.2
Zu einer Suspension von 930 mg trans-Propylhygrinsäure Hydrochlorid in 50 ml wasserfreiem Acetonitril werden 995 mg Triäthylamin zugegeben. Nach dem Lösen des Feststoffs wird die Lösung in einem Eis-Methanolbad auf - 5"C abgekühlt, wobei sich Triäthylammoniumchlorid abscheidet.
Zu dieser Lösung werden 610 mg Chlorameisensäureisobutyl ester derart zugesetzt, dass die Temperatur - 30 C nicht über- steigt, dann wird das Reaktionsgemisch bei3OC bis -50C 20 Minuten gerührt. Sodann werden 700 mg Methyl-7-deoxy 7(S)-(2-hydroxyäthylthio)-a-thiolincosaminid in 5 ml Methanol und 5 ml Wasser dem gemischten Anhydrid zugesetzt, wobei sich der Niederschlag aus Triäthylammoniumchlorid sofort löst.
Nach 2 Stunden zeigt das Dünnschichtenchromatogramm (SiO2-gel, 1 MeOH 10 CHCl3) das Verschwinden des Aminozuckers an, ferner entsteht eine neue Zone höheren Rf Wertes (0,30). Das flüchtige Lösungsmittel wird auf einem Rotationsverdampfer bei 40OC/7 mm entfernt, der sirup löse Rückstand wird in einem Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid gelöst und die wässrige Schicht wird mit 50%iger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH etwa 10 eingestellt. Die wässrige Lösung wird dann abgetrennt und 2 x mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die zurückbleibende alkalisch-wässrige Phase wird verworfen.
Beim Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Methylenchloridextrakt auf einem Rotationsverdampfer bei 40OC/7 mm erhält man einen schwach gelb gefärbten Sirup, der an Kieselsäure (480 g, Säulenabmessung 3,8 x 95 cm, Inhaltsvolumen
850 ml) im System 1 Methanol: 1 Chloroform chromatographiert wird. Nach einem Vorlauf von 250 ml werden 50 ml Fraktionen aufgefangen, und die Eluierung wird durch Dünnschichtenchromatographie an Kieselsäure im gleichen System verfolgt.
Die Fraktionen 25 bis 44 werden vereinigt und ergeben nach Entfernung des Lösungsmittels 610 mg eines farblosen glasartigen Feststoffs, der unter Auflösen in Wasser und
Zugabe von ln-wässriger Natriumchloridlösung bis zum pH etwa 3 in das Hydrochlorid überführt wird. Die Lösung wird dann eingefroren und lyophilisiert, dabei erhält man das 7
Deoxy-7(S)-(2-hydroxyäthylthio)-lincomycin-hydrochlorid (C-3) in Form eines farblosen Feststoffs mit folgenden Eigen schaften: [a]D: +114"(c = 0,91, H2O)
Analyse für C20H3sO6N2S2 HCI:
C H N Cl S
Berechnet 47,74 7,81 5,57 7,05 12,75 Mol gew freie Base 466,65.
(korr. auf 6,75 % H20):
Gefunden 48,05 7,70 5,10 6,96 12,50
Mol.gew. (Massenspekt. M+ der freien Base) 466.
Biologische Wirkung: In vitro etwa 8fache Wirkung von Linco mycin. Die Verbindung ist etwa 8 x so wirksam wie Lincomycin, sie zeigt in vivo eine stärkere gram-negative Wirkung und ist weniger toxisch als 7-Deoxy-7(S)-chlorlincomycin-hydrochlo rid.
Beispiel 2 7-Deoxy-7 (S)-(3-hydroxypropyithio)-lincomycin- hydrochlorid
Teil A-2a
Methyl-N-acetyl-2,3 ,4-tri-O-acetyl-7(S)-(3-acetoxy propylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A-1, jedoch unter Ersatz des Äthylensulfids durch Trimethylensulfid, so erhält man das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O acetyi-7 (S)-(3-acetoxypropylthio) -7-deoxy- a-thiolin- cosaminid (K = 1,0, 1 Äthanol: 1 Wasser: 1 Äthylacetat: 2 Cyclohexan), aas aus Äthylacetat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 172,5-174 C anfällt.
[a]D: + 178 (c = 0,94, CHC13) Analyse für C22H3sONS2:
C H N S Berechnet 49,15 6,56 2,61 11,93 Gefunden 49,31 6,58 2,68 11,83 Teil A-2b Methyi-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-[3-(3-acetoxy- propylthio)-propylthio]-7-deoxy-a-thiolincosaminid
Man erhält ferner das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O- acetyl-7(S)-[3 -(3 -acetoxypropylthio)-propylthio] -7-deoxy-a-thiolincosaminid (K = 2,3 gleiches Lösungsmittelsystem) in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 1171180C mit folgenden Eigenschaften: [ajn: +1490 (c = 0,997, CHCli) Analyse für C2sH410NS3:
:
C H N S Berechnet 49,08 6,76 2,29 15,72 Gefunden 49,38 6,14 2,35 15,91 Teil B-2 Methyl-7-deoxy-7 (S)-(3-hydroxypropylthio)- a-thiolincosaminid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil B-1, jedoch unter Ersatz des Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O acetyl-7 (S)-(2-acetoxyäthylthio)-a-thiolincosaminids durch Methyl-N-acetyl-2,3 ,4-tri-O-acetyl-7(S) -(3-acet oxypropylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid, so erhält man die Titelverbindung in Form farbloser Nadeln (aus Wasser) vom Schmelzpunkt 194-1960C.
[a]n: +2340 (c = 0,79, Pyridin).
Analyse für Cl2H2sOsNS2:
C H N S Berechnet 44,01 7,70 4,28 19,58 Gefunden 43,93 7,81 4,45 19,55 Teil C-2 7-Deoxy-7(S)-(3 -hydroxypropylthio)-lincomycin- hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil C-1, jedoch unter Verwendung von Methyl-7-deoxy-7(S)-(3 -hydr- oxypropylthio)-a-thiolincosaminid als Ausgangsmaterial, so erhält man die Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs mit folgenden Eigenschaften: [a]D: +1100 (c = 0,82, H2O)
Analyse für C21H4006N2S2 HCI:
C H N Cl S
Berechnet 48,77 7,99 5,42 6,86 12,40
Mol.gew. freie Base 480,68.
(korr. auf 2,86% HzO): Gefunden 49,11 8,10 5,88 12,15 6,82 Mol.gew. (Massenspekt. M+) 480.
Bei Verwendung der Verbindung gemäss Beispiel 2, A-2b erhält man ebenfalls Methyl-7-deoxy-7(S)-[-3(3-hydroxy- propylthio)-propylthio]-a-thiolineosaminid und 7-De oxy-7(S)-[3-(3 -hydroxypropylthio) -propylthio] -lincomy- cin-hydrochlorid.
Beispiel 3
7-Deoxy-7(S)-(2-hydroxy- 1-methyläthylthio)-lincomyein- hydrochlorid und 7-Deoxy-7 (S)-(2-hydroxy-2-methyläthyl- thio)-lincomycin-hydrochlorid Teil A-3 Methyl-7(S)-(2-acetoxy- 1 -methyläthylthio) -N-acetyl- 2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-a-thiolineosaminid und Methyl-7 (S)-(2-acetoxy-2-methyläthylthio)-N-acetyl
2,3 ,4-tri-O-acetyl-7-deoxy- a-thiolincosaminid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Ersatz des Äthylensulfids durch Propylensulfid,
so erhält man ein Gemisch aus 40 Teilen Methyl 7(S) -(2-acetoxy- 1 -methyläthylthio)-N-acetyl-2,3 ,4-tri- O-acetyl-7-deoxy- -thiolincosaminid und 60 Teilen Me thyl-7(S)-(2-acetoxy-2-methyläthylthio)-N-acetyl-2,3,4- tri-O-acetyl-7-deoxy-a-thlolincosamim.d (K = 0,83),
1 Äthanol: 1 Wasser: 1 Äthylacetat: 3 Cyclohexan) in Form kleiner, farbloser abgeflachter Nadeln (aus Äthyl acetat, Skellysolve B) vom Schmelzpunkt 198-199 C, [z: + 1700 (c = 0,94, CHCl3).
Analyse für C22H3sOloNs2
C H N S Berechnet 49,15 6,56 2,61 11,93 Gefunden 49,41 6,47 2,34 11,53
Die Hauptkomponente wird auch erhalten, wenn man das cyklische Sulfid durch 2-Hydroxy-2-methyläthyl-methylsulfid ersetzt. Es schmilzt bei 246-2510C, nach Acetylierung bei 199-200"C. Analog wird das 2-Hydroxy-1-methyläthyl-isomer erhalten, wenn man das cyklische Sulfid durch 2-Hydroxy-1methyläthyl-methylsulfid ersetzt und das resultierende Produkt acetyliert.
Teil B-3 Methyl-7-deoxy-7(S) -(2-hydroxy- 1 -methyläthylthio)- a-thiolincosaminid und Methyl-7-deoxy-7 (S)-(2-hydroxy- 2-methyläthylthio) - a-lincosaminid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-1, so erhält man das entsprechende Gemisch aus 7-Deoxy 7 (S)-(2-hydroxy- 1 -methyläthylthio) - a-lincosarninid und 7-Deoxy-7 (5) -(2-hydroxy-2-methyläthylthio)- a-thiolin- cosaminid, das aus Methanol in Form kleiner kristalliner Plättchen vom Schmelzpunkt 191-1920C kristallisiert.
[a: +218 (c = 0,50, H2O).
Analyse für C12HzsOsNSz:
C H N S Berechnet 44,01 7,70 4,28 19,58 Gefunden 43,88 7,96 4,36 19,39 Teil C-3 7-Deoxy-7 (S)-(2-hydroxy- l-methyläthylthio)-lincomycin- hydrochlorid und 7-Deoxy-7 (S)-(2-hydroxy-2-methyläthylthio)-lincomycin-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, C-1, so erhält man das entsprechende Gemisch aus 7-Deoxy-7(S) (2-hydroxy-1 -methyläthylthio)-lincomycin-hydrochlori und 7-Deoxy-7(S)-(2-hydroxy-2-methyläthylthio)-linco- mycin-hydrochlorid in Form eines amorphen Feststoffs mit folgenden Eigenschaften: [a]D: + 1040 (c = 0,83, H2O).
Analyse für C21H4006N2S2.HCI:
C H N Cl S Berechnet 48,77 7,99 5,42 6,86 12,40 Mol.gew. freie Base 480,68 (korr. auf 2,02% HzO): Gefunden 48,80 7,85 5,54 7,00 12,40 Mol.gew. (Massenspekt. M+) 480.
Beispiel 4 7(S)-(4-Acetoxybutylthio)-7-deoxy-lincomycin- hydrochlorid Teil A-4 Methyl-7(S)-(4-acetoxybutylthio)-7-deoxy-a-thio- lincosaminid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Ersatz des Äthylensulfids durch Tetrahydrothiophen, so erhält man bei 20stündigem Erhitzen auf 110 C das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)- (4-acetoxybutylthio)-7-deoxy- a-thiolincosaminid (K = 1,32, 1 Äthanol: 1 Wasser: 1 Äthylacetat: 2 Cyclohexan) in Form feiner Nadelrosetten (aus Äthylacetat/Skellysolve B) vom Schmelzpunkt 149-150"C.
[a]D: + 1710 (c = 0,88, CHC13) Analyse für C23H37010NS2:
C H N S Berechnet 50,07 6,76 2,54 11,62 Gefunden 49,97 6,86 2,50 11,35 Teil B-4 Methyl-7-deoxy-7(S)-(4-hydroxybutyl)-a-thiolincos- aminid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-1, so erhält man das Methyl-7-deoxy-7 (S)-(4-hydroxybutylthio)a-thiolincosaminid in Form mikrokristalliner Nadeln (aus Methanol) vom Schmelzpunkt 164-165"C.
[a]D: +2180 (c = 0,41, H20).
Analyse für Cl3H270sNS2:
C H N S Berechnet 45,72 7,97 4,10 18,78 Gefunden 45,73 8,13 4,22 18,33 Teil C-4 7-Deoxy-7 (S)-(4-hydroxybutylthio)-lincomycin- hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, C-1, so erhält man das 7-Deoxy-7(S)-(4-hydroxybutylthio)-lincomycin-hydrochlorid als amorphen Feststoff mit folgenden Eigenschaften: [a]D: + 1050 (c = 0,96, H2O).
Analyse für C22H42O6N2S2 HCl:
C H N Cl S Berechnet 49,74 8,16 5,28 6,68 12,07 Mol.gew. freie Base 494,70.
(korr. auf 3,70% HzO): Gefunden 49,58 8,19 5,23 6,48 12,10 Mol.gew. (Massenspekt. M+ der freien Base) 494.
Beispiel 5
Methyl-N-acetyl-2,3 ,4-tri-O-acetyl-7(S)-(2-acetoxy cyclohexylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Ersatz des Äthylensulfids durch Cyclohexensulfid (7-Thiabicyclo[4.1.0]heptan), so erhält man bei
16stündigem Erhitzen auf 100 C das Methyl-N-acetyl 2,3,4-tn- O-acetyl-7(S) -(2-acetoxycyclohexyIthio)-7- deoxy-a-thiolincosaminid. Die Gegenstromverteilung im
Lösungsmittelsystem 1 Äthanol: 1 Wasser: 0,5 Äthylacetat: 3
Cyclohexan ergibt die Verbindung bei einem K-Wert 0,80. Sie wird aus Äthylacetat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 205-206"C erhalten.
[a]D: + 153 (c = 0,64, CHCl3).
Analyse für C2sH3sOIoNS2:
C H N S Berechnet 51,97 6,80 2,43 11,10 Mol.gew. 577,70.
Gefunden 51,82 6,87 2,29 11,12 Mol.gew. (Massenspekt. M+) 577.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, B-1 und C-1 wer den dann Methyl-7-deoxy-7(S)-[(2-hydroxycyclohexyl)- thio]-a-thiolincosaminid und 7-Deoxy-7(S)-[(2-hydr oxyeyclohexyl)-thio]-lincomyein-hydrochlorid hergestellt.
Beispiel 6 Methyl-N-acetyl-2,3 ,4-tri-O-acetyl-7(S)-(5-acetoxy- pentylthio)-7-deoxy- a-thiolincosaminid
Nach der Vorschrift von Beispiel 1, A-1 wird, jedoch ohne Druckgefäss, mit Pentamethylensulfid (Tetrahydrothiopyran) das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S) (5-acetoxypentylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid mit einem K-Wert bei 1,94 in 1 Äthanol: 1 H20: 1 Äthylacetat: 2 Cyclohexan hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Skellysolve B folgende Eigenschaften zeigt: F. 1581590C (Nadeln); [a]D: + 1690 (c = 0,60, CHC13).
Analyse für C24H39010NSZ:
C H N S
Berechnet 50,95 6,95 2,48 11,34
Gefunden 50,88 6,98 2,41 11,22
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, B-1 und C-1 wird dann daraus das Methyl-7-deoxy-7(S)-(5-hydroxypentyl- thio)-a-thiolincosaminid und 7-Deoxy-7(S)-(5-hydroxy pentylthio)-lincomycin-hydrochlorid gebildet.
The present invention relates to a process for the preparation of alkyl-7-deoxy-7-RS-a-thiolincosaminides of the formula
EMI1.1
where Alk is an alkyl radical with not more than 4 carbon atoms or a radical of the formula -CH2-CH2-OAc2, Acl and Ac2 are acyl radicals, Ac is a lower alkanoyl radical or an aroyl radical with not more than 12 carbon atoms, R1 and R2 each at least two Have carbon atoms, -Ri- (R2) n- alkylene with no more than 14 carbon atoms, with no more than 11 carbon atoms in a straight chain, or -R1 - (R2) an alkenylene radical, an alkadienylene radical, which is not part of a aromatic ring system, a thialkylene,
Thialkenylene, oxalkylene or oxalkenylene radical with no more than 9 carbon atoms, with no more than 6 carbon atoms in a straight chain, m is 0, 1 or 2, n is 0 or at least 1, R3 is a phenyl, lower alkylphenyl , Hydroxy, lower alkoxy, lower alkenoxy radical or a radical of the formula -O-Ac4, where Aw = Acl, denotes in which the oxygen is not bonded to a carbon atom which is a to the sulfide sulfur, or R3 is a z divalent radical of the formula -CH2- (Y) p- CH2- denotes, in which Y is oxygen, methylene or ethylene and p is O or 1.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
in which Acl, Ac2 and Alk have the above meaning, with a cyclic sulfide of the formula
EMI1.3
heated in the presence of an anhydrous acid of the formula AcOH, in which Ac is as defined above.
The acyl groups can then be removed in a manner known per se (see US Pat. No. 3,179,565) by hydrazinolysis, the alkyl-7- (HORS) -a-thiolincosamidines of the following formula being obtained
EMI1.4
The compounds obtainable according to the invention as well as the compounds of the formula I can be used for the same purposes as methyl a-thiolincosaminide (methyl-6amino-6,8-dideoxy-1-thio-D-erythro-aD-galacto-octopyranoside, a-MTL), see US Pat. No. 3,380,992, and the methyl-6-amino-7-chloro-6,7,8-trideoxy-1-thio-L-threo- and D-erythro-aD-galacto- octopyranoside (see U.S. Patents 3,496,163 and 3,502,648). Compounds of formula I can also be acylated, e.g.
B. with trans 1 -methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxylic acid to form 7-deoxy-7- (HORS) lincomycin, or with other L-2-pyrrolidinecarboxylic acids mentioned in the above patents, or with an N- (2-hydroxyethyl) -L-2-pyrrolidinecarboxylic acid with formation of compounds of the formula
EMI1.5
in which the substituents have the above meaning and Acs is the L-2-pyrrolidinecarboxacyl radical or an N-methyl, N-ethyl, or N- (2-hydroxyethyl) -L-2-pyrrolidinecarboxacyl radical or such, in 4 -Position is substituted by a lower alkyl radical or a lower alkylidene radical.
It is known that 7-SH analogs of lincomycin can be prepared by heating an aziridino compound of the formula II, in which Ac is hydrogen, with hydrogen sulfide. However, it was not previously possible to directly or indirectly replace the S hydrogen atom. In addition, the compounds obtainable according to the invention are significantly more active than the corresponding 7-SH compounds. For example, 7-deoxy-7 (S) - (methylthio) -lincomycin hydrochloride is several times more active than lincomycin in vitro, while 7-deoxy-7 (S) -mercapto-lincomycin hydrochloride is less active than lincomycin .
It is also known that the 7-OR analogs can be obtained by reacting a compound of the formula II with an alcohol in the presence of an acid. Attempts to produce the sulfur analogues by replacing the alcohol with a mercaptan were unsuccessful.
It has now been found that compounds of the formula II according to the invention on heating with a non-aromatic cyclic monosulfide, e.g. B. in glacial acetic acid or another anhydrous lower alkanecarboxylic acid or in anhydrous benzoic acid or another anhydrous aromatic acid with not more than 12 carbon atoms, suffer sulfidolysis. The likely reaction mechanism is represented by the following equations:
EMI2.1
In the case of an unsymmetrical cyclic sulfide, e.g. B. propylene sulfide of the formula
EMI2.2
two products are possible, for example
EMI2.3
If an oxacyclic or thiacyclic sulfide is present, the oxygen or sulfur atom X appears in the side chain.
With cyclic sulfides, a second sulfide molecule may also react as follows:
EMI2.4
This reaction works particularly well with trimethylene sulfide (thietane) and results in approximately equal amounts of the two products.
Another cyclic sulfide is e.g. B. a sulfide such as thiophene or thiepin, in which the sulfur atom is bonded to two olefinic radicals in a conjugated system.
Examples of cyclic sulfides which can be used in the process according to the invention are: epithioethane, (ethylene sulfide), 1,2-epithiopropane (propylene sulfide), 2,3-epithio-2-methylbutane, 1,2-epithio-2-methylpropane, 2, 3-epithiobutane, 1,2-epithiobutane, 3,4-epithio-l-butene, 2,3-epithio-2,3-dimethylbutane, 1,2-epithio-2-ethylbutane, 1,2-epithio-2- methylpentane, 2,3-epithio-1-propanol, 2,3-epithio- 1-propanol acetate, 2,3-epithiopropyl isopropyl ether, 2,3-epithiopropyl propyl ether, 2,3-epithiopropyl allyl ether, 2,3-epithiopropyl ethyl ether, 2,3-diphenylthiirane, 2,2-diphenylthiirane, thietane (trimethylene sulfide), 2,4-dimethylthietane, α-methyl-2-thietane-methanol, 3-methyl-2-thietane-methanol, tetrahydrothiophene (tetramethylene sulfide), 2- Methyltetrahydrothiophene,
3-methyl-tetrahydrothiophene, 2-ethyl-tetrahydrothiophene, 3-ethyl-tetrahydrothiophene, 2,2-dimethyl-tetrahydrothiophene, 2,3-dimethyl-tetrahydrothiophene, 2,4-dimethyl-tetrahydrothiophene, 2,5-dimethyl-tetrahydrothiophene, 3,3-dimethyl-tetrahydrothiophene, 3, 4-dimethyl-tetrahydrothiophene, 2- (7-methyloctyl) -tetrahydrothiophene, 2-nonyl-tetrahydrothiophene, 2-decyl-tetrahydrothiophene, 2-butyl-3-ethyl-5-propyl tetrahydrothiophene, tetrahydrothiophene-3-ol, tetrahydrothiophene-3-ol-acetate, tetrahydro-2, 5-thiophene-dimethanol, 3-ethyl-tetrahydrothiophene-3-0 1, tetrahydrothiopyran, 3-methyl-tetrahydrothiopyran, 4-methyl-tetrahydrothiopyran, 4-methyl-tetrahydrothiopyran , 4-tert-butyl-tetrahydrothiopyran, tetrahydrothiopyran-3-ol, tetrahydrothiopyran-4-ol, thiepan, 3,6-thiepanediol, 4-butyl-4-thiepanol, 5-thiocanol, thiecan, 6,6-dimethyl thiecan, 7,7-dimethyl-thiacyclododecane,
2,5-dimethyl-3-phenyl-tetrahydrothiophene, 2-phenethyl-tetrahydrothiophene, 2- (3-phenylpropyl) -tetrahydrothiophene, 4,5-epithio-1-pentene, 5,6-epithio-1-hexene, 2, 5-dihydro-3-methylthiophene, 2, 5-dihydro-2-methylthiophene, 2,3-dihydro-3-methylthiophene, 2,3-dihydro-5-methylthiophene, 3, 4-dihydro-2H-thiopyran, 3, 6-dihydro-2H-thiopyran, 3, 4-dihydro-6-methyl-2H-thiopyran, 2-H-thiopyran, 4-H-thiopyran, 2-methyl-2H-thiopyran, 3-methyl-4H-thiopyran, 4-methyl-4H-thiopyran, tetrahydro-3, 4-dimethylene-thiophene, 4,5-dihydrothiepine, 2,3-dihydro-7-phenyl-benzo [b] thiophene, 3,5-diethyl-2,3- dihydro-benzo [b] thiophene, 3-ethyl-2,3-dihydro-5,7-dimethyl-benzo [b] thiophene, 7-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzothiepine,
5-ethyl-2,3-dihydro-2,3-dimethylbenzo [b] thiophene, 2,3-dihydro-2,3, 5,7-tetramethyl-benzo [b] thiophene, 2,3-dihydro-3- phenyl-benzo [b] thiophene, 7-butyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzothiepine, 7-ethyl-1, 2,4,5-tetrahydro-6, 9-dimethyl-3-benzothiepine, 6-thiabicyclo [3,1,0] hexane (cyclopentene sulfide), 7-thiabicyclo [4.1. 0] heptane (cyclohexene sulfide), 7-thiabicyclo [2.2. ] heptane, 8-thiabicyclo [3.2. ] octan3-ol, 5-thiaspiro [2.3] hexane, 2-thiaspiro [3 .3] heptane, 2-oxa-6-thiaspiro [3 .3] heptane.
Sulfides containing one or more hydroxyl or sulfhydryl groups can be esterified. Usually, these esters will be the acetates or benzoates, but any carboxacyl groups are possible with regard to the statements made below with regard to Acl and Ac2. In other words, all of the hydrogen atoms present in such hydroxyl or sulfhydryl groups can be replaced by an acyl group Ac2 which is identical to or different from the acyl groups in the 2-, 3, 4 O-position.
With the above non-aromatic cyclic monosulphides, the desired reaction occurs when z. B. the alkyl N-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminide with the corresponding sulfide in the presence of glacial acetic acid or another anhydrous lower alkanecarboxylic acid, or of anhydrous benzoic acid or another anhydrous aromatic acid with no more than 12 carbon atoms, for example with propionic acid or butyric acid, heated.
A solvent boiling between about 70 ° and 110 ° C. is expediently used. An excess of sulfide is usually used for this purpose. If desired, solvents such as dioxane, carbon tetrachloride, benzene or toluene can be used; this is expedient for sulfides which boil above about 110 ° C. With low-boiling sulphides such as ethylene sulphide, it is advantageous to use a pressure vessel.
The proportions are not critical for the reaction, but are critical for the yields. Optimal yields can be achieved with about 3 to 7 equivalents of acid in conjunction with a substantial, at least two-fold excess of the sulfide. This results in a further advantage in using sulfide as a solvent. If you use z. B. a low-boiling sulfide such as ethylene sulfide, which results in a reaction mixture boiling below 70oC, then overpressure can be applied. If the reaction mixture boils above about 110oC, it can be heated in a controlled manner. Otherwise it is advisable to reflux.
The reaction mixture can be worked up by methods known per se, for example by countercurrent distribution, chromatography, solvent extraction or crystallization. The starting compounds exist in two epimeric forms as follows:
EMI4.1
The designations R and S refer to the 7-position, since the 6-position is always in R-form. An inversion occurs in the reaction. If, for example, ethylene sulfide is reacted with methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-6 (R), 7 (R) -aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thioline cosaminide, so methyl-N-acetyl 2,3,4-tri-G-acetyl-7-deoxy-7 (S) - (2-acetoxyethylthio) - a-thiolincosaminide is obtained.
The starting compounds of the formula II can be obtained by adding a compound of the formula
EMI4.2
with an acylating agent, e.g. B. acetic anhydride or another anhydride of a lower alkanecarboxylic acid, acylated with benzoyl chloride or a similar acyl halide in a manner known per se. Since the amino and hydroxyl groups are acylated at different rates, the N-acyl radicals Acl and the O-acyl radicals Ac2 can be the same or different.
Since these acyl groups Acs and Ac2 z. B. can be removed from the end product, their identity is irrelevant, it only has to be acyl residues. Suitable acyl radicals are hydrocarbon-acyl radicals with not more than 18 carbon atoms or halogen, nitro, hydroxy, amino, cyano, thiocyan- or alkoxy-substituted hydrocarbon radicals with not more than 18 carbon atoms.
The starting compounds of the formula VI can be prepared from the known compounds of the formula by splitting hydrogen halide
EMI4.3
(see U.S. Patent 3,502,648).
The hydrogen halide is usually split off by heating a compound of the formula VII in an inert solvent in the presence of an acid acceptor. A suitable procedure is that the reaction mixture of starting compound, anhydrous sodium carbonate and dimethylformamide is refluxed, the solvent removed and crystallized from a suitable solvent, for example methanol (see US Pat. No. 3,544,551).
The sulfides used as the starting material are known compounds.
Acylated z. B. the compounds of the formula I which no longer contain acyl radicals with an L-2-pyrrolidinecarboxylic acid, compounds of the formula IV in which Ac represents the acyl radical of the L-2-pyrrolidinecarboxylic acid are obtained. If, for example, Alk is a methyl radical, the grouping
EMI4.4
an ethylene radical and the L-2-pyrrolidinecarboxylic acid trans-1 methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxylic acid, the compound 7-deoxy-7 (S) - (2-hydroxyäthylthio) lincomycin is present in the S configuration antibacterial effect makes up the multiple value of the effects of lincomycin. This compound and its analogues can be used for the same purposes and in the same way as lincomycin. The lower limbs have an increased gram-negative effect.
The compounds obtained according to the invention, compounds of the formula I and their acylates with an L-2-pyrrolidinecarboxylic acid can be in the form of the free base or in the form of an acid addition salt. Unless otherwise specified or required by context, the present description refers to both the acid addition salts and the free bases. The acid addition salts can be prepared by neutralizing the free base with the corresponding acid to a pH value below about 7.0, expediently up to a pH of about 2 to 6. Suitable acids for this purpose are e.g. B.
Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, thiocyanic acid, fluorosilicic acid, hexafluoroarsenic acid, hexafluorophosphoric acid, acetic acid, succinic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, pamoic acid, cholic acid, palmitic acid, mucic acid, camphoric acid, salicic acid, glycolic acid, tartaric acid, salicic acid, glycolic acid, tartaric acid 3-phenylsalicylic acid, 5-phenylsalicylic acid, 3-methylglutaric acid, orthosulphobenzoic acid, cyclohexanesulphamic acid, cyclopentanopropionic acid, 1,2-cyclohexanedicarboxylic acid, 4-cyclohexenecarboxylic acid, octadecenylsuccinic acid, raspecylsulphadic acid, reneylsulphadic acid, octenylsulphadic acid, hexanesulphonic acid, octenylsulphadecaric acid, octenylsulphonic acid, hexanesulphadic acid, octenylsulphadic acid, hexanesulphadic acid, octenylsulphonic acid, octenylsulphadic acid, octenylsulphonic acid, octenylsulfonic acid, orthosulfobenzoic acid, orthosulfobenzoic acid, , Monochloroacetic acid, undecylenic acid, 4-hydroxyazobenzene-4-sulfonic acid, octyldecylsulfuric acid, picric acid, benzoic acid,
Cinnamic acid and the like.
The acid addition salts can be used for the same purposes as the free bases or for their purification. For example, the free base can be converted into an insoluble salt such as Picrat, the cleaning opera
EMI5.1
A mixture of 5.0 g (1 mol equivalent) of methyl-N-acetyl 2,3,4-tri-G-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-ct-thiolincosaminide, 50 ml of ethylene sulfide and 5.25 g (7 molar equivalents) of glacial acetic acid is heated in a closed Pyrex tube in a steam bath for 20 hours. The volatile materials are then distilled off from the reaction solution at 100 ° C., the residue is dissolved in methylene chloride and stirred with an excess of saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
By washing the organic phase with water, drying over anhydrous sodium sulfate and removing the solvent on a rotary evaporator at 40O / 7 mm, a thick yellow syrup is obtained, which in the thin-layer chromatogram (SiO2 gel, 1 acetone: 1 Skellysolve B) is no starting material and a New Haptzone is subjected to low irations, for example a solvent extraction, chromatography, fractionated liquid-liquid extraction or crystallization, whereupon the free base is restored with alkali or another salt is formed by metathesis. Furthermore, the free base can be converted into a water-soluble salt, e.g.
B. the hydrochloride or sulfate, transfer and extract the aqueous solution of the salt with various, water-immiscible solvents before the free base is regenerated or another salt is prepared by methathesis. The free bases can be used as buffers or anti-acids. They react with isocyanates to form urethanes and can be used to modify polyurethane resins. The thiocyanic acid salts, when condensed with formaldehyde, yield resinous materials which are useful as pickling inhibitors (see U.S. Patents 2,425,320 and 2,606,155). The free bases are also good carriers for toxic acids.
For example, the fluorosilicic acid addition salts are useful as moth repellants according to US Patents 1,915,334 and 2,075,359, and the addition salts with hexafluoroarsenic acid and hexafluorophosphoric acid are useful as pesticides according to US Patents 3,122,536 and 3,122,352.
In the following examples, parts are based on weight, unless otherwise specified or unless the proportions are solvent.
Example 1 7-Deoxy-7 (S) - (2-hydroxyäthylthio) lincomycin hydrochloride Part A-1 Methyl-N-acetyl-2,3, 4-tri-O-acetyl-7 (S) - (2- acetoxy-ethylthio) -7-deoxy-a-thiolincosaminide
EMI5.2
shows a lower Rf value (0.50 versus 0.69). Skellysolve B is technical grade hexane.
The syrup, which contains substantial amounts of polymer material made from ethylene sulfide, is chromatographed to remove this polymer. A column (5.8 x 89 cm) with 1200 g of silica and two ethyl acetate as a solvent system are used for this: 1 Skellysolve B. After a forerun of 11, fractions of 50 ml each are collected until all of the polymer material has been removed, which can be removed from the Thin-layer chromatogram can be seen. The column is then eluted with ethyl acetate. Fractions 81 to 170 are combined and freed from the solvent on a rotary evaporator at 400 ° C./7 mm, 5.81 g of crude product being obtained.
The countercurrent distribution of the crude product in the system 1 ethanol: 1 water: 1 ethyl acetate: 3 cyclohexane provides the methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acety-7 (S) - (2-acetoxy-ethylthio) - 7-deoxy-a-thiolincosamnide with a K value of 0.53.
The product is obtained from ethyl acetate Skellysolve B in the form of colorless needles with a melting point of 206-2070C.
[a] D + 180 (c = 0.79, CHCl3) analysis for C21H330NS2:
C H N S Calculated 48.17 6.35 2.68 12.25 Found 48.12 6.37 2.58 11.95
Part B-1 Methyl-7-deoxy-7 (S) - (2-hydroxyethylthio) - a-thioline cosaminide
EMI6.1
A mixture of 3.68 g of methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-Oacetyl-7 (S) - (2-acetoxyethylthio) -7-deoxy-a-thiolincosaminide (A-1) and 100 ml of hydrazine hydrate is stirred with a magnetic stirrer and heated under gentle reflux in an oil bath at 1500C overnight. After removing the volatile components from the colorless solution by distillation on an oil bath at 1100C / 7 mm, methyl-7-deoxy-7 (S) - (2-hydroxyethylthio) - a-thiolincosaminide (B-1) is obtained as a colorless syrup.
This syrup is chromatographed on 1200 g of silica using a solvent system of 1 methanol: 3 chloroform. The methyl-7 deoxy-7 (S) - (2-hydroxyethylthio) - a-thiolincosaminide is obtained with an Rf value of 0.30; it crystallizes from acetonitrile / ethanol in the form of colorless platelets with a melting point of 175-176 "C.
[α] D: +234 (c = 0.52, H2O) Analysis for CllH23OsNS2:
CHNS Calculated 42.15 7.40 4.47 20.46 Found 42.05 7.55 4.43 20.36 Part C-1 7-Deoxy-7 (S) - (2-hydroxyethylthio) -lincomycin-hydro- chloride [methyl-6, 7,8-trideoxy-7- (2-hydroxyethylthio) - 6-trans- (1-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidine-carboxamido 1 -thio-L-threo aD - galacto-pyranoside hydrochloride j
EMI6.2
995 mg of triethylamine are added to a suspension of 930 mg of trans-propylhygric acid hydrochloride in 50 ml of anhydrous acetonitrile. After the solid has dissolved, the solution is cooled to -5 ° C. in an ice-methanol bath, triethylammonium chloride separating out.
610 mg isobutyl chloroformate are added to this solution in such a way that the temperature does not exceed -30 ° C., then the reaction mixture is stirred at 30 ° C. to -50 ° C. for 20 minutes. 700 mg of methyl-7-deoxy 7 (S) - (2-hydroxyethylthio) -a-thiolincosaminide in 5 ml of methanol and 5 ml of water are then added to the mixed anhydride, the triethylammonium chloride precipitate immediately dissolving.
After 2 hours, the thin-layer chromatogram (SiO2 gel, 1 MeOH 10 CHCl3) shows the disappearance of the amino sugar, and a new zone with a higher Rf value (0.30) is created. The volatile solvent is removed on a rotary evaporator at 40OC / 7 mm, the syrupy residue is dissolved in a mixture of water and methylene chloride, and the aqueous layer is adjusted to pH about 10 with 50% aqueous sodium hydroxide solution. The aqueous solution is then separated off and extracted twice with methylene chloride, and the combined extracts are dried over anhydrous sodium sulfate. The remaining alkaline-aqueous phase is discarded.
When the solvent is evaporated from the methylene chloride extract on a rotary evaporator at 40 ° C./7 mm, a pale yellow syrup is obtained, which is silica (480 g, column dimensions 3.8 × 95 cm, content volume
850 ml) in the system 1 methanol: 1 chloroform is chromatographed. After a first run of 250 ml, 50 ml fractions are collected and the elution is followed by thin-layer chromatography on silica in the same system.
Fractions 25 to 44 are combined and, after removal of the solvent, give 610 mg of a colorless glass-like solid which, when dissolved in water and
Addition of in-aqueous sodium chloride solution until the pH is about 3 is converted into the hydrochloride. The solution is then frozen and lyophilized, giving the 7th grade
Deoxy-7 (S) - (2-hydroxyäthylthio) lincomycin hydrochloride (C-3) in the form of a colorless solid with the following properties: [a] D: +114 "(c = 0.91, H2O)
Analysis for C20H3sO6N2S2 HCI:
C H N Cl S
Calculated 47.74 7.81 5.57 7.05 12.75 mole weight free base 466.65.
(corr. to 6.75% H20):
Found 48.05 7.70 5.10 6.96 12.50
Mol.wt. (Mass spec. M + of the free base) 466.
Biological effect: In vitro about 8 times the effect of Linco mycin. The compound is about 8 times as effective as lincomycin, it shows a stronger gram-negative effect in vivo and is less toxic than 7-deoxy-7 (S) -chlorlincomycin hydrochloride.
Example 2 7-Deoxy-7 (S) - (3-hydroxypropyithio) lincomycin hydrochloride
Part A-2a
Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7 (S) - (3-acetoxy propylthio) -7-deoxy-a-thioline cosaminide
If the procedure of Example 1, Part A-1 is repeated, but replacing the ethylene sulfide with trimethylene sulfide, the methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O acetyi-7 (S) - (3- acetoxypropylthio) -7-deoxy-a-thiolin-cosaminide (K = 1.0, 1 ethanol: 1 water: 1 ethyl acetate: 2 cyclohexane), obtained from ethyl acetate in the form of colorless needles with a melting point of 172.5-174 C.
[a] D: + 178 (c = 0.94, CHC13) Analysis for C22H3sONS2:
CHNS Calculated 49.15 6.56 2.61 11.93 Found 49.31 6.58 2.68 11.83 Part A-2b Methyi-N-acetyl-2,3,4-tri-O -acetyl-7 (S) - [3- (3-acetoxypropylthio) -propylthio] -7-deoxy-α-thiolincosaminide
The methyl N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7 (S) - [3 - (3 -acetoxypropylthio) propylthio] -7-deoxy-a-thiolincosaminide (K = 2 , 3 same solvent system) in the form of colorless needles with a melting point of 1171180C with the following properties: [ajn: +1490 (c = 0.997, CHCli) analysis for C2sH410NS3:
:
CHNS Calculated 49.08 6.76 2.29 15.72 Found 49.38 6.14 2.35 15.91 Part B-2 Methyl-7-deoxy-7 (S) - (3-hydroxypropylthio) - a- thiolincosaminide
The procedure of Example 1, Part B-1 is repeated, but replacing the methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O acetyl-7 (S) - (2-acetoxyethylthio) -a-thiolincosaminide with methyl -N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7 (S) - (3-acet oxypropylthio) -7-deoxy-a-thiolincosaminide, the title compound is obtained in the form of colorless needles (from water) of melting point 194-1960C.
[a] n: +2340 (c = 0.79, pyridine).
Analysis for Cl2H2sOsNS2:
C H N S Calculated 44.01 7.70 4.28 19.58 Found 43.93 7.81 4.45 19.55 part C-2 7-Deoxy-7 (S) - (3-hydroxypropylthio) lincomycin hydrochloride
If the procedure of Example 1, Part C-1 is repeated, but using methyl-7-deoxy-7 (S) - (3 -hydroxypropylthio) -a-thiolincosaminide as the starting material, the title compound is obtained in the form of a amorphous solid with the following properties: [a] D: +1100 (c = 0.82, H2O)
Analysis for C21H4006N2S2 HCI:
C H N Cl S
Calculated 48.77 7.99 5.42 6.86 12.40
Mol.wt. free base 480.68.
(corr. to 2.86% HzO): found 49.11 8.10 5.88 12.15 6.82 mol. wt. (Mass spec. M +) 480.
When using the compound according to Example 2, A-2b, methyl-7-deoxy-7 (S) - [- 3 (3-hydroxypropylthio) propylthio] a-thiolineosaminide and 7-deoxy-7 ( S) - [3- (3-hydroxypropylthio) propylthio] lincomycin hydrochloride.
Example 3
7-Deoxy-7 (S) - (2-hydroxy-1-methylethylthio) -lincomyein hydrochloride and 7-Deoxy-7 (S) - (2-hydroxy-2-methylethylthio) -lincomycin hydrochloride Part A- 3 methyl-7 (S) - (2-acetoxy- 1 -methylethylthio) -N-acetyl- 2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-a-thiolineosaminide and methyl-7 (S) - ( 2-acetoxy-2-methylethylthio) -N-acetyl
2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-a-thiolincosaminide
If the procedure of Example 1, A-1 is repeated, but replacing the ethylene sulfide with propylene sulfide,
a mixture of 40 parts of methyl 7 (S) - (2-acetoxy-1-methylethylthio) -N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-thiolincosaminide and 60 parts of Me is obtained thyl-7 (S) - (2-acetoxy-2-methylethylthio) -N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-a-thloline cosamim.d (K = 0.83),
1 ethanol: 1 water: 1 ethyl acetate: 3 cyclohexane) in the form of small, colorless, flattened needles (made from ethyl acetate, Skellysolve B) with a melting point of 198-199 C, [z: + 1700 (c = 0.94, CHCl3).
Analysis for C22H3sOloNs2
C H N S Calculated 49.15 6.56 2.61 11.93 Found 49.41 6.47 2.34 11.53
The main component is also obtained if the cyclic sulfide is replaced by 2-hydroxy-2-methylethyl methyl sulfide. It melts at 246-2510C, after acetylation at 199-200 "C. The 2-hydroxy-1-methylethyl isomer is obtained analogously if the cyclic sulfide is replaced by 2-hydroxy-1methylethylmethyl sulfide and the resulting product is acetylated.
Part B-3 Methyl-7-deoxy-7 (S) - (2-hydroxy- 1 -methylethylthio) - a-thiolincosaminide and methyl-7-deoxy-7 (S) - (2-hydroxy- 2-methylethylthio) - a-lincosaminide
If the procedure of Example 1, B-1 is repeated, the corresponding mixture of 7-deoxy 7 (S) - (2-hydroxy- 1 -methylethylthio) - a-lincosarninide and 7-deoxy-7 (5) - is obtained (2-hydroxy-2-methylethylthio) - a-thiolin- cosaminide, which crystallizes from methanol in the form of small crystalline platelets with a melting point of 191-1920C.
[a: +218 (c = 0.50, H2O).
Analysis for C12HzsOsNSz:
CHNS Calculated 44.01 7.70 4.28 19.58 Found 43.88 7.96 4.36 19.39 Part C-3 7-Deoxy-7 (S) - (2-hydroxy- l-methylethylthio) - lincomycin hydrochloride and 7-deoxy-7 (S) - (2-hydroxy-2-methylethylthio) lincomycin hydrochloride
If the procedure of Example 1, C-1 is repeated, the corresponding mixture of 7-deoxy-7 (S) (2-hydroxy-1-methylethylthio) lincomycin hydrochlori and 7-deoxy-7 (S) - is obtained (2-hydroxy-2-methylethylthio) lincomycin hydrochloride in the form of an amorphous solid with the following properties: [a] D: + 1040 (c = 0.83, H2O).
Analysis for C21H4006N2S2.HCI:
C H N Cl S Calculated 48.77 7.99 5.42 6.86 12.40 mol wt. free base 480.68 (corr. to 2.02% HzO): found 48.80 7.85 5.54 7.00 12.40 mol. wt. (Mass spec. M +) 480.
Example 4 7 (S) - (4-Acetoxybutylthio) -7-deoxy-lincomycin hydrochloride Part A-4 Methyl-7 (S) - (4-acetoxybutylthio) -7-deoxy-a-thiolincosaminide
If the process of Example 1, A-1 is repeated, but replacing the ethylene sulfide with tetrahydrothiophene, methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7 is obtained on heating at 110 ° C. for 20 hours ( S) - (4-acetoxybutylthio) -7-deoxy- a-thiolincosaminide (K = 1.32, 1 ethanol: 1 water: 1 ethyl acetate: 2 cyclohexane) in the form of fine needle rosettes (from ethyl acetate / Skellysolve B) with a melting point of 149- 150 "C.
[a] D: + 1710 (c = 0.88, CHC13) Analysis for C23H37010NS2:
CHNS Calculated 50.07 6.76 2.54 11.62 Found 49.97 6.86 2.50 11.35 Part B-4 Methyl-7-deoxy-7 (S) - (4-hydroxybutyl) -a- thiolincosamine
If the procedure of Example 1, B-1 is repeated, the methyl-7-deoxy-7 (S) - (4-hydroxybutylthio) a-thiolincosaminide is obtained in the form of microcrystalline needles (from methanol) with a melting point of 164-165 "C .
[a] D: +2180 (c = 0.41, H20).
Analysis for Cl3H270sNS2:
C H N S Calculated 45.72 7.97 4.10 18.78 Found 45.73 8.13 4.22 18.33 part C-4 7-Deoxy-7 (S) - (4-hydroxybutylthio) lincomycin hydrochloride
If the procedure of Example 1, C-1 is repeated, the 7-deoxy-7 (S) - (4-hydroxybutylthio) lincomycin hydrochloride is obtained as an amorphous solid with the following properties: [a] D: + 1050 (c = 0.96, H2O).
Analysis for C22H42O6N2S2 HCl:
C H N Cl S Calculated 49.74 8.16 5.28 6.68 12.07 mol wt. free base 494.70.
(corr. to 3.70% HzO): found 49.58 8.19 5.23 6.48 12.10 mol. wt. (Mass spec. M + of the free base) 494.
Example 5
Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7 (S) - (2-acetoxy cyclohexylthio) -7-deoxy-a-thiolincosaminide
If the procedure of Example 1, A-1 is repeated, but replacing the ethylene sulfide with cyclohexene sulfide (7-thiabicyclo [4.1.0] heptane), one obtains at
After heating at 100 ° C. for 16 hours, the methyl-N-acetyl 2,3,4-tn-O-acetyl-7 (S) - (2-acetoxycyclohexyIthio) -7-deoxy-a-thiolincosaminide. The countercurrent distribution in
Solvent system 1 ethanol: 1 water: 0.5 ethyl acetate: 3
Cyclohexane gives the compound with a K value of 0.80. It is obtained from ethyl acetate in the form of colorless needles with a melting point of 205-206 "C.
[a] D: + 153 (c = 0.64, CHCl3).
Analysis for C2sH3sOIoNS2:
C H N S calculated 51.97 6.80 2.43 11.10 mol wt. 577.70.
Found 51.82 6.87 2.29 11.12 mol wt. (Mass spec. M +) 577.
Following the procedure of Example 1, B-1 and C-1 who then methyl-7-deoxy-7 (S) - [(2-hydroxycyclohexyl) thio] -a-thiolincosaminide and 7-deoxy-7 (S) - [(2-hydr oxyeyclohexyl) -thio] -lincomyein hydrochloride.
Example 6 Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7 (S) - (5-acetoxy-pentylthio) -7-deoxy-α-thioline cosaminide
According to the procedure of Example 1, A-1, but without a pressure vessel, methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7 (S) (5-acetoxypentylthio) - 7-deoxy-a-thiolincosaminide with a K value of 1.94 in 1 ethanol: 1 H 2 O: 1 ethyl acetate: 2 cyclohexane produced which, after recrystallization from ethyl acetate / Skellysolve B, shows the following properties: F. 1581590C (needles); [a] D: + 1690 (c = 0.60, CHCl3).
Analysis for C24H39010NSZ:
C H N S
Calculated 50.95 6.95 2.48 11.34
Found 50.88 6.98 2.41 11.22
Following the procedure of Example 1, B-1 and C-1, the methyl-7-deoxy-7 (S) - (5-hydroxypentyl-thio) -a-thiolincosaminide and 7-deoxy-7 (S) - (5-hydroxy pentylthio) lincomycin hydrochloride.