DE1470196C - 1 Hydroxymethyl colchicindenvate and process for their preparation - Google Patents
1 Hydroxymethyl colchicindenvate and process for their preparationInfo
- Publication number
- DE1470196C DE1470196C DE1470196C DE 1470196 C DE1470196 C DE 1470196C DE 1470196 C DE1470196 C DE 1470196C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxymethyl
- colchicine
- thiocolchicine
- water
- methylene chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N Colchicine Natural products C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 14
- -1 methyl mercapto group Chemical group 0.000 claims description 13
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 claims description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N N-[(7S)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- CROBTXVXNQNKKO-UHFFFAOYSA-N borohydride Chemical compound [BH4-] CROBTXVXNQNKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N Formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLUDQUOLAFVLOL-UHFFFAOYSA-N acetyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)=O KLUDQUOLAFVLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPTIZNPODRMHFN-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC1CCCCC1 GPTIZNPODRMHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HHUJLKPGQMFFMS-UHFFFAOYSA-N potassium;boron(1-) Chemical compound [B-].[K+] HHUJLKPGQMFFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J Tin(IV) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLBLGIGBTKMQSA-UHFFFAOYSA-N N-[1,2,3-trimethoxy-10-(methylamino)-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1CC(NC(C)=O)C2=CC(=O)C(NC)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC NLBLGIGBTKMQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N al2o3 Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic Effects 0.000 description 2
- HKYGSMOFSFOEIP-UHFFFAOYSA-N dichloro(dichloromethoxy)methane Chemical compound ClC(Cl)OC(Cl)Cl HKYGSMOFSFOEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- WIHMGGWNMISDNJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloropropane Chemical compound CCC(Cl)Cl WIHMGGWNMISDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLHYPYAETJWSBK-UHFFFAOYSA-J Cl[Zn](Cl)(Cl)Cl Chemical compound Cl[Zn](Cl)(Cl)Cl KLHYPYAETJWSBK-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JWDFWIZNGSOUGC-INIZCTEOSA-N N-[(7S)-10-amino-1,2,3-trimethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(N)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC JWDFWIZNGSOUGC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PRGILOMAMBLWNG-HNNXBMFYSA-N N-[(7S)-10-hydroxy-1,2,3-trimethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(O)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC PRGILOMAMBLWNG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N Propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045695 antineooplastic Colchicine derivatives Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical compound [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 229940013123 stannous chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin dichloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
Die Erfindung betrifft neue 1-Hydroxymethyl-colchicinderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to new 1-hydroxymethyl-colchicine derivatives the general formula
CO-CH3 CO-CH 3
\^ - N
\
IjQ/, 9
IjQ /
,0, 0
12 1612 16
15 L15 L
. N-Desacetyl-thiocolchicinglucosid . N-deacetyl-thiocolchicine glucoside
1 -Hydroxymethylcolchicin 1 -hydroxymethylcolchicine
1-Hydroxymethylthiocolchicin 1-hydroxymethylthiocolchicine
1-Acetoxymethylcolchicin 1-acetoxymethylcolchicine
1 -Hydroxymethyl-N-methyl-colchiceinamid 1-Hydroxymethyl-N-methyl-colchiceinamide
1 - Propionyl oxymethy 1-colchicin 1 - Propionyl oxymethyl 1-colchicine
1-Hexähydrobenzyloxycarboxyl-oxymethylcolchicin 1-hexahydrobenzyloxycarboxy-oxymethylcolchicine
1 -Hydroxymethylcolchiceinmorpholid 1 -hydroxymethylcolchicein morpholide
mg/kgDAM 100
mg / kg
mg/kgDL 50
mg / kg
26 56 31,5 3826 56 31.5 38
50 3050 30
37 3137 31
erfolgte nach dem von Jecquier, Branceni und Peterfalviin, »Arch. Intern. Pharmacodyn.« 1955, C III, Nr. 2/3, S. 243 bis 255, beschriebenen Verfahren.took place after that of Jecquier, Branceni and Peterfalviin, »Arch. Intern. Pharmacodyn. " 1955, C III, No. 2/3, pp. 243-255.
Die Vergleichswerte zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 031 311 bekannten Produkt in ihrer Wirksamkeit und im therapeutischen Index deutlich überlegen sind.The comparison values show that the products according to the invention correspond to the German Auslegeschrift 1 031 311 known product in their effectiveness and in the therapeutic index clearly superior are.
Die l-Hydroxymethyl-colchicinderivate der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein 1-Formyl-colchicinderivat der allgemeinen FormelThe l-hydroxymethyl-colchicine derivatives of the general Formula I are prepared by using a 1-formyl-colchicine derivative in a manner known per se the general formula
in der R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest der Ameisen-, Essig-, Propion-, Hexahydrobenzoe- oder Hexahydrobenzylkohlensäure und Z die Methoxy- oder Methylmercaptogruppe oder die Gruppe — NR1R2 bedeutet, worin R1 und R2 Was^erstoffatome, Methylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Morpholinogruppe darstellen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.in which R is a hydrogen atom or the acyl radical of the formic, acetic, propionic, hexahydrobenzoic or hexahydrobenzyl carbonic acid and Z is the methoxy or methyl mercapto group or the group - NR 1 R 2 , in which R 1 and R 2 are hydrogen atoms, methyl groups or together with the nitrogen atom represent a morpholino group, as well as processes for their preparation.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine interessante biologische Aktivität. Insbesondere zeigen sie eine, bemerkenswerte antimitotische Wirkung und können in der Landwirtschaft zu Modifikationen der Mitose und zum Hervorrufen von PoIyploidie verwendet werden, entweder durch Berieseln der kultivierten Böden mit wäßrigen Lösungen oder Suspensionen dieser Produkte oder durch vorherige Behandlung der Samen mit den reinen oder in einem Lösungsmittel verdünnten oder auf einem Träger befindlichen Produkten. Außerdem können die Produkte als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Colchicinderivate verwendet werden.The new compounds according to the invention have an interesting biological activity. In particular they show a remarkable antimitotic effect and can be modified in agriculture mitosis and to induce polyploidy, either by irrigation the cultivated soils with aqueous solutions or suspensions of these products or by previous Treatment of the seeds with those neat or diluted in a solvent or on a carrier Products. In addition, the products can be used as intermediate products for the production of further Colchicine derivatives can be used.
In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen zwischen erfindungsgemäßen Verbindungen und N-Desacetyl-thiocolchicinglucosid als Vergleichssubstanz angegeben.In the table below are the results of comparative tests between the invention Compounds and N-deacetyl-thiocolchicine glucoside given as comparison substance.
4040
Therapeutischer IndexTherapeutic index
DAMj00 bedeutet hierbei die antimitotische Dosis 100, d. h. diejenige Dosis, welche 100 Mitosen auf 1000 Knochenmarkzellen liefert. Die BestimmungDAMj 00 here means the antimitotic dose 100, ie that dose which delivers 100 mitoses per 1000 bone marrow cells. The determination
CHOCHO
CO-CH3 CO-CH 3
mit einem Alkaliborhydrid reduziert und gegebenenfalls anschließend so erhaltenes 1-Hydroxymethylcolchicin mit einem Amin der allgemeinen Formelreduced with an alkali borohydride and optionally then 1-hydroxymethylcolchicine thus obtained with an amine of the general formula
HNHN
oder mit Methylmercaptan in Gegenwart eines sauren Katalysators oder mit einem Alkalisalz des Methylmercaptans umsetzt und/oder die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, mit Ameisensäure, Essigsäureoder Propionsäureanhydrid, Hexahydrobenzoylchlorid oder Hexahydrobenzyl-chlorkohlensäureester zur Reaktion bringt.or with methyl mercaptan in the presence of an acidic catalyst or with an alkali salt of methyl mercaptan converts and / or the compound of general formula I obtained in which R is a hydrogen atom represents, with formic acid, acetic acid or propionic anhydride, hexahydrobenzoyl chloride or hexahydrobenzyl chlorocarbonic acid ester reacts.
Bei der Reduktion der 1-Formylverbindungen wird als Alkaliborhydrid z. B. Natriumborhydrid oder Kaliümborhydrid verwendet; die Umsetzung wird in einem niederen Alkohol, vorzugsweise in Methanol oder in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt, und man arbeitet bei etwa Zimmertemperatur.In the reduction of the 1-formyl compounds, as alkali borohydride z. B. sodium borohydride or potassium borohydride used; the implementation is in a lower alcohol, preferably in methanol or in an ether such as tetrahydrofuran, carried out, and you work at about room temperature.
Die Umsetzung von 1-Hydroxymethyl-colchicin mit einem Amin der allgemeinen Formel III, nämlich Ammoniak, Monomethylamin, Dimethylamin und Morpholin, erfolgt vorzugsweise in wäßrigem Medium bei etwa Zimmertemperatur.Implementation of 1-hydroxymethyl-colchicine with an amine of the general formula III, namely ammonia, monomethylamine, dimethylamine and Morpholine, is preferably carried out in an aqueous medium at about room temperature.
Die Umsetzung von 1-Hydroxymethyl-colchicin mit Methylmercaptan kann in Gegenwart öder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Chloroform oder Tetrahydrofuran, durchgeführt ..werden. Die Umsetzung des Mercaptans wird in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Falls 1-Hydroxymethyl-colchicin mit einem Alkalisalz des Methylmercaptans umgesetzt wird, verwendet man eine wäßrige Lösung des Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalzes in Abwesenheit oder Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol,Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.The reaction of 1-hydroxymethyl-colchicine with methyl mercaptan can be carried out in the presence or absence an organic solvent such as chloroform or tetrahydrofuran. The reaction of the mercaptan is carried out in the presence of an acidic catalyst, such as p-toluenesulfonic acid, accomplished. If 1-hydroxymethyl-colchicine is reacted with an alkali salt of methyl mercaptan an aqueous solution of the sodium, potassium or lithium salt is used in the absence or the presence of an organic solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. The following examples are intended to illustrate the invention.
ι υ ι yo ι υ ι yo
Beispiel 1
l-Hydroxymethyl-colchicinexample 1
l-hydroxymethyl colchicine
Man löst 16,5 g 1-Formyl-coIchicin in 165 ml Methanol und gibt 1,65 g Kaliumborhydrid zu. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, durch Zusatz von Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation aus Essigester erhält man 3,5 g des Produkts; F. 255°C.16.5 g of 1-formylcolchicine are dissolved in 165 ml of methanol and add 1.65 g of potassium borohydride. The reaction mixture is left for 3 hours at room temperature stirred, adjusted to pH 5 by adding acetic acid, poured into water and with Extracted methylene chloride. The extracts are washed with water and dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. After crystallization from ethyl acetate, 3.5 g of des are obtained Product; M.p. 255 ° C.
Die Mutterlaugen werden mit Natriumchlorid gesättigt, mit 15% Methanol enthaltendem Methylenchlorid extrahiert, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation aus Essigester erhält man 6,62 g des Produkts vom Schmelzpunkt 258°C. Das reine l-Hydroxymethyl-colchicin erhält man durch Kristallisation aus Methylenchlorid - Essigsäureäthylester (1:1); F. 2600C; [α] & = -100 ± 2° (c = 0,5% in Chloroform); Ausbeute: 95%.The mother liquors are saturated with sodium chloride, extracted with methylene chloride containing 15% methanol, washed, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. After crystallization from ethyl acetate, 6.62 g of the product with a melting point of 258 ° C. are obtained. The pure l-hydroxymethyl-colchicine is obtained by crystallization from methylene chloride - ethyl acetate (1: 1); M.p. 260 ° C; [α] & = -100 ± 2 ° (c = 0.5% in chloroform); Yield: 95%.
Das Produkt fällt in Form durchsichtiger gelber Kristalle an, die in Wasser wenig löslich, in Alkohol und Aceton löslich und in Äther und Benzol unlöslich sind.The product is obtained in the form of transparent yellow crystals, which are sparingly soluble in water, in alcohol and acetone are soluble and insoluble in ether and benzene.
Analyse: C23H27O7N = 429,45.Analysis: C 23 H 27 O 7 N = 429.45.
Berechnet ... C 64,32, H 6,34, N 3,26%;
gefunden .... C 64,2, H 6,4, N 3,5%.Calculated ... C 64.32, H 6.34, N 3.26%;
found .... C 64.2, H 6.4, N 3.5%.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The product has not yet been described in the literature.
Die Ausgangsverbindung wurde folgendermaßen hergestellt: Man löst 1,02 g Colchicin in 10 ml Methylenchlorid und fügt 0,8 ml Zinn(IV)-chlorid zu. Man beobachtet die Bildung eines starken gelben Niederschlags und ein Ansteigen der Temperatur bis auf 500C.The starting compound was prepared as follows: 1.02 g of colchicine is dissolved in 10 ml of methylene chloride and 0.8 ml of tin (IV) chloride is added. The formation of a strong yellow precipitate and a rise in temperature to 50 ° C. are observed.
Nun wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und 2,5 ml 1,1-Dichlormethyläther werden zugegeben: Der Niederschlag ändert seine Farbe und wird rot.It is then cooled to room temperature and 2.5 ml of 1,1-dichloromethyl ether are added: The Precipitation changes color and turns red.
Nun läßt man 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und setzt danach Wasser und Methylenchlorid zu, zerreibt zur Zersetzung des"Komplexes und extrahiert mit Methylenchlorid. Dann wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne gebracht.It is now allowed to stand for 2 hours at room temperature and then water and methylene chloride are used to, grinds to decompose the "complex and extracted with methylene chloride. It is then washed with water and brought to dryness in vacuo.
Man erhält so 1,10 g rohes 1-Formyl-colchicin, das aus Essigester umkristallisiert wird; Ausbeute 70 bis 80%; F. 250°C.This gives 1.10 g of crude 1-formylcolchicine, the is recrystallized from ethyl acetate; Yield 70 to 80%; Mp 250 ° C.
Das Produkt fällt in Form farbloser Nadeln an, die in Chloroform löslich, in Essigester wenig löslich und in Wasser und Äther unlöslich sind.The product is obtained in the form of colorless needles which are soluble in chloroform and sparingly soluble in ethyl acetate are insoluble in water and ether.
Analyse: C23H25O7N = 427,44.Analysis: C 23 H 25 O 7 N = 427.44.
Berechnet ... C 64,62, H 5,90, N 3,28%;
gefunden ;... C 64,4, H 6,0, N 3,2%.Calculated ... C 64.62, H 5.90, N 3.28%;
found; ... C 64.4, H 6.0, N 3.2%.
Beispiel 2
l-Hydroxymethyl-thiocolchicinExample 2
l-hydroxymethyl thiocolchicine
Man löst 1 g 1-Formyl-thiocolchicin in 10 ml Methanol, kühlt die Lösung auf +5° C ab und fügt langsam 0,1 g Natriumborhydrid zu! Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde unter Rühren bei +50C gehalten, mit Essigsäure auf den pH-Wert 6 bis 7 angesäuert, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser. gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.1 g of 1-formyl-thiocolchicine is dissolved in 10 ml of methanol, the solution is cooled to + 5 ° C. and 0.1 g of sodium borohydride is slowly added! The reaction mixture is kept for 1 hour under stirring at 0 +5 C, acidified with acetic acid to pH 6 to 7, poured into water and extracted with methylene chloride. The extracts are made with water. washed, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
Man erhält so 1 g l-Hydroxymethyl-thiocolchicin; F. ~ 150° C.1 g of 1-hydroxymethyl-thiocolchicine is obtained in this way; F. ~ 150 ° C.
Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt: Man löst 1,19g Thiocolchicin in 8ml Methylenchlorid und gibt 0,8 ml Zink(IV)-chlprid zu. Dies hat Gerinnen und Rotfärbung der Reaktionsmischung zur Folge, deren Temperatur sich bis auf 500C erhöht. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab und gibt 2,5 ml 1,1-Dichlormethyläther zu. Man läßt 3 Stunden reagieren und beobachtet dabei die Entwicklung von Chlorwasserstoff. Danach wird auf Eis gegossen, mit Wasser und Methylenchlorid verrieben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, filtriert und im Vakuum zur Trockne gebracht.The starting substance was prepared as follows: 1.19 g of thiocolchicine are dissolved in 8 ml of methylene chloride and 0.8 ml of zinc (IV) chloride is added. This has channels and red coloration of the reaction mixture results in which the temperature is increased to 50 0 C. It is cooled to room temperature and 2.5 ml of 1,1-dichloromethyl ether are added. The reaction mixture is allowed to react for 3 hours and the evolution of hydrogen chloride is observed. It is then poured onto ice, triturated with water and methylene chloride and extracted with methylene chloride. The extracts are washed with water and with sodium bicarbonate solution, filtered and brought to dryness in vacuo.
Man erhält so 1,21 g 1-Formyl-thiocolchicin, welches über das Oxim oder das Semicarbazon gereinigt wird.This gives 1.21 g of 1-formyl-thiocolchicine, which is purified via the oxime or the semicarbazone.
B e i s ρ i e 1 3
l-Hydroxymethyl-thiocolchicinB is ρ ie 1 3
l-hydroxymethyl thiocolchicine
Man löst 6,5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 1-Hydroxymethyl-colchicins in 65 ml einer Mischung aus Äthanol und Wasser (1:1). Dann werden 6,5 g Natriummethylmercaptan zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur 6.5 g of the 1-hydroxymethyl-colchicine obtained according to Example 1 are dissolved in 65 ml of a mixture of ethanol and water (1: 1). Then 6.5 g of sodium methyl mercaptan are added added and the reaction mixture is left at room temperature for 18 hours
30; stehengelassen/Hierbei nimmt die Lösung eine dunkelrote Farbe an. Dann wird in natriumchloridhaltiges Wasser gegossen, durch Zusatz von Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit 0,5 η-Natronlauge und30; left to stand / The solution takes on a dark red color. Then in sodium chloride Poured water, adjusted to pH 5 by adding acetic acid and extracted with methylene chloride. The extracts are with 0.5 η sodium hydroxide solution and
35. mit natriumchloridhal tigern Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.35. washed with water containing sodium chloride, over Magnesium sulfate dried and evaporated to dryness in vacuo.
Man erhält so 6,8 g rohes l-Hydroxymethyl-thiocolchicin. Dieses wird mit Äther durchgerieben und abgenutscht, und man erhält ein Pulver;F. etwa 1500C; [a] ^= -126° (Chloroform).6.8 g of crude 1-hydroxymethyl-thiocolchicine are obtained in this way. This is rubbed through with ether and sucked off, and a powder is obtained; F. about 150 0 C; [a] ^ = -126 ° (chloroform).
Das Produkt fällt in Form eines gelben amorphen Pulvers an, das in Alkohol, Aceton und' Chloroform löslich und in Wasser, Äther und Benzol unlöslich ist.The product is obtained in the form of a yellow amorphous powder that dissolves in alcohol, acetone and chloroform soluble and insoluble in water, ether and benzene.
45■ Analyse: C23H27O6NS = 445,52. 45 ■ Analysis: C 23 H 27 O 6 NS = 445.52.
Berechnet... C 62,01, H 6,11, N 3,14, S 7,18%;
gefunden ... C 61,8, H 5,9, N 3,2, S 7,0%.Calculated ... C 62.01, H 6.11, N 3.14, S 7.18%;
Found ... C 61.8, H 5.9, N 3.2, S 7.0%.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The product has not yet been described in the literature.
B ei s pie I 4
i-Formyloxymethyl-colchicin und -thiocolchicinExample I 4
i-formyloxymethyl colchicine and thiocolchicine
Man löst 1 g l-Hydroxymethyl-colchicin in dem 2,5fachen Volumen reiner Ameisensäure und läßt die Lösung 2 Stunden bei 6O0C stehen. Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser und trocknet danach über Natriumsulfat. Dann filtriert man ab und bringt im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand kristallisiert aus einer Mischung Aceton—Äther (1:5), und man erhält mit einer Ausbeute von 60% das l-Formyloxymethyl-colchicinjF. 194°C;[a]£ = -83° ±2° (c = 0,5%, Chloroform).Dissolve 1 g l-hydroxymethyl-colchicine in 2.5 times the volume of pure formic acid and the solution is stirred for 2 hours at 6O 0 C are. It is then poured into water, extracted with methylene chloride, the extracts are washed with water, with a saturated sodium bicarbonate solution and with water and then dried over sodium sulfate. It is then filtered off and brought to dryness in vacuo. The residue crystallizes from a mixture of acetone and ether (1: 5), and l-formyloxymethyl-colchicinF is obtained in a yield of 60%. 194 ° C; [a] £ = -83 ° ± 2 ° (c = 0.5%, chloroform).
Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.This compound has not yet been described in the literature.
Auf analoge Weise erhält man das 1-Formyloxymethyl-thiocolchicin; F. 160° C; [a] F0 = -166 ±4° (c = 0,2%, Chloroform); Ausbeute: 50%.1-Formyloxymethyl-thiocolchicine is obtained in an analogous manner; 160 ° C .; [a] F 0 = -166 ± 4 ° (c = 0.2%, chloroform); Yield: 50%.
Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.This compound has not yet been described in the literature.
B e i s ρ i e 1 5B e i s ρ i e 1 5
1-Acetoxymethyl-thiocolchicin und -colchicin1-acetoxymethyl thiocolchicine and colchicine
und 1-Propionyloxymethyl-colchicinand 1-propionyloxymethyl colchicine
und -thiocolchicinand thiocolchicine
Man löst 1 g l-Hydroxymethyl-thiocolchicin in 5 ml Pyridin, gibt 2 ml Essigsäureanhydrid zu und läßt die Reaktionsmischung 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit normaler Salzsäure, mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einer .^üschung von Essigsäure—Äther (1:4) kristallisiert. Man erhält so in 90%iger Ausbeute das 1-Acetoxymethyl-thiocolchicin; F. 238°C; [a]£ = -163° ±2° (c = 0,4%, Chloroform).Dissolve 1 g of l-hydroxymethyl-thiocolchicine in 5 ml of pyridine, 2 ml of acetic anhydride are added and the reaction mixture is left at room temperature for 18 hours stand. It is then poured into water, extracted with methylene chloride, and the extracts are washed with normal hydrochloric acid, with water and with a saturated sodium bicarbonate solution. After drying It is evaporated to dryness in vacuo over magnesium sulfate, and the residue is removed from a A mixture of acetic acid ether (1: 4) crystallizes. 1-acetoxymethyl-thiocolchicine is obtained in this way in a 90% yield; Mp 238 ° C; [a] £ = -163 ° ± 2 ° (c = 0.4%, chloroform).
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.
Auf analoge Weise läßt sich das 1-Acetoxymethylcolchicin darstellen; F. 162°C; [a]/0= -107° ±2° (c = 0,35%, Chloroform); Ausbeute: 96%.1-acetoxymethylcolchicine can be prepared in an analogous manner; 162 ° C; [a] / 0 = -107 ° ± 2 ° (c = 0.35%, chloroform); Yield: 96%.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise, wobei man jedoch an Stelle von Essigsäureanhydrid Propionsäureanhydrid verwendet, erhält man das 1-Propionyloxymethyl-colchicin — F. 190° C; [α] β = -100° ±2° (c = 0,5%, Chloroform); Ausbeute 90% —und das l-Propionyloxymethylthiocolchicin—F. 210°C; [a]£ = -167° ±4° (c = 0,3%, Chloroform); Ausbeute 80%.Following the procedure described above, but using propionic anhydride instead of acetic anhydride, 1-propionyloxymethyl-colchicine is obtained - mp 190 ° C .; [α] β = -100 ° ± 2 ° (c = 0.5%, chloroform); Yield 90% - and the 1-propionyloxymethylthiocolchicine - F. 210 ° C; [a] £ = -167 ° ± 4 ° (c = 0.3%, chloroform); Yield 80%.
Die Verbindungen wurden bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compounds have not yet been described in the literature.
Beispiel 6
l-HexahydrobenzoyLoxymethyl-colchicinExample 6
l-hexahydrobenzoyloxymethyl-colchicine
Man bringt 1,5 g 1-Hydroxymethyl-colchicin in 15 ml Pyridin ein, kühlt die Lösung auf -2O0C ab und tropft danach 3 ml Hexahydrobenzoylchlorid zu. Die Reaktionsmischung wird IV2 Stunden bei —5° C gerührt, dann in eine Natriumbicarbonatlösung gegössen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit Wasser, mit 1 normaler Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus Äther erhai t man das 1 -Hexahydrobenzoyloxymethyl-colchicin mit einer Ausbeute von 92%; F. 216° C; [a]?°0 = -84,2° ± 1,5° (c = 0,5%, Chloroform).Bringing 1.5 g of 1-hydroxymethyl-colchicine in 15 ml of pyridine, the solution is cooled to -2O 0 C, and then dropwise 3 ml Hexahydrobenzoylchlorid to. The reaction mixture is stirred IV for 2 hours at -5 ° C., then poured into a sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The extracts are washed successively with water, with 1 normal hydrochloric acid and again with water, dried and evaporated to dryness in a vacuum. Crystallization of the residue from ether gives 1-hexahydrobenzoyloxymethyl-colchicine with a yield of 92%; Mp 216 ° C; [a] ? ° 0 = -84.2 ° ± 1.5 ° (c = 0.5%, chloroform).
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.
B e i s ρ i e 1 7B e i s ρ i e 1 7
1 -Hexahydrobenzy 1 oxycarbonyl oxymethyl -colchicin1-hexahydrobenzy 1 oxycarbonyl oxymethyl-colchicine
Man löst 1 g 1-Hydroxymethyl-colchicin in 5 ml Pyridin, kühlt die Lösung auf — 120C und tropft unter Rühren 1 ml Hexahydrobenzyl-chlorkohlenester zu. Dann läßt man 3 Stunden bei 200C stehen, gießt auf Eis, säuert mit Salzsäure auf den pH-Wert 1 an und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Waschen mit Wasser und Destillation erhält man 1,90 g eines Harzes, das über Aluminiumoxyd Chromatographien wird. Man eluiert mit Methylenchlorid 460 mg des Harzes, danach mit Methylenchlorid, welches 0,5% Methanol enthält, 60 mg Verunreinigungen.Dissolve 1 g of 1-hydroxymethyl-colchicine in 5 ml of pyridine, the solution is cooled to - 12 0 C and added dropwise with stirring 1 ml Hexahydrobenzyl-chloro coal nester. The mixture is then left to stand for 3 hours at 20 ° C., poured onto ice, acidified to pH 1 with hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. After washing with water and distillation, 1.90 g of a resin are obtained which is chromatographed on aluminum oxide. 460 mg of the resin are eluted with methylene chloride, then 60 mg of impurities with methylene chloride which contains 0.5% methanol.
Mit Methylenchlorid, welches 1% Methanol enthält, werden in mehreren Fraktionen 1,36 g einer Substanz eluiert, die man zur Kristallisation in Methylenchlorid löst; dann wird bis zur Ausfällung Äther zugefügt.With methylene chloride, which contains 1% methanol, 1.36 g of one are in several fractions Eluted substance which is dissolved in methylene chloride for crystallization; then until it precipitates Ether added.
Man erhält 800 mg; F. 154 bis 1560C. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid:—Äther unter Einengen erhält man 674 mg des 1-Hexahydrobenzyloxycarbonyloxymethyl-colchicins; F. 1600C.800 mg are obtained; F. 154 to 156 0 C. After recrystallization from methylene chloride: ether under concentration gives 674 mg of 1-Hexahydrobenzyloxycarbonyloxymethyl-colchicine; F. 160 0 C.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.
B e i s ρ i e 1 8
1 -Hydroxymethyl-colchiceinamidB is ρ ie 1 8
1 -hydroxymethyl-colchiceinamide
Man behandelt 1 g 1-Formyl-colchiceinamid in 20 ml Methanol bei +100C 20 Minuten mit 100 mg Kaliumborhydrid, rührt danach 2 Stunden bei Zimmertemperatur, setzt Essigsäure bis zum pH-Wert 5 zu, gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und destilliert zur Trockne.1 g of 1-formylcolchiceinamide is treated in 20 ml of methanol at +10 0 C for 20 minutes with 100 mg of potassium borohydride, then stirred for 2 hours at room temperature, acetic acid is added to pH 5, poured into water, extracted with methylene chloride, washes with water and distilled to dryness.
Der Rückstand kristallisiert aus Methanol—Äther. Zur Kristallisation löst man das Produkt in Methanol und gibt dann bis zur Ausfällung Äther zu. Die Ausbeute beträgt 520 mg (52% der Theorie); F. 238 bis 24O0C; [a]Ä = 157° ±7° (c = 0,15%, Chloroform).The residue crystallizes from methanol-ether. For crystallization, the product is dissolved in methanol and ether is then added until it is precipitated. The yield is 520 mg (52% of theory); F. 238 to 24O 0 C; [a] Ä = 157 ° ± 7 ° (c = 0.15%, chloroform).
Das Produkt fällt in Form durchsichtiger gelber Kristalle an, die in Aceton wenig löslich, in Wasser, Alkohol und Chloroform löslich und in Äther und Benzol unlöslich sind.The product is obtained in the form of transparent yellow crystals, which are sparingly soluble in acetone, in water, Alcohol and chloroform are soluble and insoluble in ether and benzene.
Analyse: C22H26O6N2 = 414,44.Analysis: C 22 H 26 O 6 N 2 = 414.44.
Berechnet ... C 63,75, H 6,32, N 6,76%;
gefunden .... C 63,6, H 6,3, N 6,6%.Calculated ... C 63.75, H 6.32, N 6.76%;
found .... C 63.6, H 6.3, N 6.6%.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The product has not yet been described in the literature.
Die Ausgangssubstanz wurde folgendermaßen erhalten: 2 g Colchiceinamid (F. 2620C, langsam) wer-den mit 20 ml Methylenchlorid gemischt, worauf 4 ml α,α-Dichlorrhethyläther und anschließend 1,6 ml Zinn(IV)-chlorid zugesetzt werden. Man reibt während 4 Stunden von Zeit zu Zeit durch, zersetzt mit Wasser und mit Methylenchlorid, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und dampft zur Trockne ein.The starting material was obtained as follows: 2 g Colchiceinamid (F. 262 0 C, slowly) are mixed with 20 ml of methylene chloride and 4 ml of α, α-Dichlorrhethyläther and then 1.6 ml of tin (IV) chloride are added. It is rubbed through from time to time for 4 hours, decomposed with water and with methylene chloride, extracted three times with methylene chloride, washed with water and evaporated to dryness.
Der mit Essigester wieder aufgenommene Rückstand ergibt 1,1 g 1-Formylcolchiceinamid; F. 2840C; [α] ο = _4o° (C = o,5%, Chloroform).The residue, which is taken up again with ethyl acetate, gives 1.1 g of 1-formylcolchiceinamide; M.p. 284 ° C; [α] ο = _40 ° ( C = 0.5%, chloroform).
Das Produkt ist löslich in Äthanol, wenig löslich in Chloroform, unlöslich in Wasser, Äther, Aceton und Benzol.The product is soluble in ethanol, slightly soluble in chloroform, insoluble in water, ether, acetone and benzene.
Analyse: C22H24O6N2 = 412,42.Analysis: C 22 H 24 O 6 N 2 = 412.42.
Berechnet ... C 64,06, H 5,87, N 6,79%;
gefunden .... C 64,0, H 6,0, N 6,3%. : Calculated ... C 64.06, H 5.87, N 6.79%;
found .... C 64.0, H 6.0, N 6.3%. :
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The product has not yet been described in the literature.
B e i s ρ i e 1 9
l-Hydroxymethyl-N-methyl-colchiceinamidB is ρ ie 1 9
l-hydroxymethyl-N-methyl-colchiceinamide
Rohes l-Formyl-N-methyl-coIchiceinamid, das aus 3 g N-Methyl-colchiceinamid, wie unten angegeben,Crude l-formyl-N-methyl-coIchiceinamide, which is made from 3 g of N-methyl-colchiceinamide, as indicated below,
erhalten worden ist, wird mit 300 mg Kaliumborhydrid in 60 ml Methanol 2 Stunden bei 200C reduziert. Dann neutralisiert man mit Essigsäure, gießt auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, welches 20% Methanol enthält, destilliert zur Trockne und nimmt den Rückstand mit einer Mischung von Essigester und Melhylenchlorid (1:1) wieder auf. Beim Einengen der Essigester-Methylenchlorid (1:1)-Mischung erfolgt die Kristallisation des Produkts. Man erhält l-Hydroxymethyl-N-methylcolchiceinamid;F.250°C; [α] to = -192° ±5 (c = 0,5%, Äthanol); Ausbeute: 56%.obtained is reduced with 300 mg of potassium borohydride in 60 ml methanol for 2 hours at 20 0 C. It is then neutralized with acetic acid, poured onto ice, extracted with methylene chloride, which contains 20% methanol, distilled to dryness and the residue is taken up again with a mixture of ethyl acetate and methylene chloride (1: 1). When the ethyl acetate-methylene chloride (1: 1) mixture is concentrated, the product crystallizes. 1-Hydroxymethyl-N-methylcolchiceinamide is obtained; mp 250 ° C .; [α] to = -192 ° ± 5 (c = 0.5%, ethanol); Yield: 56%.
Das Produkt fällt in Form gelber Kristalle an, die in Wasser, verdünnten Säuren und Alkalien und Benzol wenig löslich, in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich und in Äther unlöslich sind.The product is obtained in the form of yellow crystals that dissolve in water, dilute acids and alkalis and Benzene is sparingly soluble, soluble in alcohol, acetone and chloroform and insoluble in ether.
Analyse: C23H28O6N2 = 428,47.Analysis: C 23 H 28 O 6 N 2 = 428.47.
Berechnet ... C 64,47, H 6,59, N 6,54%;Calculated ... C 64.47, H 6.59, N 6.54%;
gefunden .... C 64,4, H 6,4, N 6,3%. 2Q found .... C 64.4, H 6.4, N 6.3%. 2Q
■*Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.■ * The connection has so far been found in the literature not yet described.
■ Die Ausgangssubstanz wurde folgendermaßen erhalten : Man löst 3 g N-Methyl-colchiceinamid (F. 198 bis 200° C, langsam) in 25 ml Methylenchlorid und gibt 6 ml α,α-Dichlormethyläther und danach 2,5 ml Zinn(IV)-chl orid zu. Dann wird während 30 Minuten durchgerieben, 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, zur Zersetzung des Komplexes Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wäscht man mit Wasser und destilliert zur Trockne. Der Rückstand besteht aus rohem 1-FormyI-N-methyl-colchiceinamid. ■ The starting substance was obtained as follows: 3 g of N-methyl-colchiceinamide (F. 198 up to 200 ° C, slowly) in 25 ml of methylene chloride and gives 6 ml of α, α-dichloromethyl ether and then 2.5 ml Tin (IV) chloride too. Then rub through for 30 minutes, 3 hours at room temperature left to stand, water was added to decompose the complex and extracted with methylene chloride. the Extracts are washed with water and distilled to dryness. The residue consists of crude 1-formyl-N-methyl-colchiceinamide.
Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.This compound has not yet been described in the literature.
Beispiel 10
1 -Hydroxymethyl -N-dimethyl -col chiceinamidExample 10
1 -hydroxymethyl -N-dimethyl-col chiceinamide
Man löst 0,52 g rohes 1-Formyl-N-dimethyl-colchiceinamid in 10 ml Methanol. Dann gibt man 55 mg Kaliumborhydrid zu und rührt 2 Stunden bei 20° C. Danach neutralisiert man mit Essigsäure, gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, destilliert zur Trockne und kristallisiert das erhaltene 1-Hydroxymethyl-N-dimethyl-colchiceinamid aus Methylenchlorid-Essigester (1:1): Die Kristallisation erfolgt beim Einengen der Mischung; F.'1700C; [α],?= +301° ±4 (c = 0,3%, Chloroform); Ausbeute: 61%.Dissolve 0.52 g of crude 1-formyl-N-dimethyl-colchiceinamide in 10 ml of methanol. 55 mg of potassium borohydride are then added and the mixture is stirred for 2 hours at 20 ° C. It is then neutralized with acetic acid, poured into water, extracted with methylene chloride and distilled to dryness, and the 1-hydroxymethyl-N-dimethyl-colchiceinamide obtained is crystallized from methylene chloride-ethyl acetate (1: 1): Crystallization occurs when the mixture is concentrated; F.'170 0 C; [α],? = + 301 ° ± 4 (c = 0.3%, chloroform); Yield: 61%.
Das Produkt fällt in Form lebhaft gelber Kristalle an, die in Wasser und verdünnten Alkalien wenig löslich, in verdünnten Säuren, Alkohol, Aceton und Chloroform löslich und in Äther unlöslich sind.The product is obtained in the form of vivid yellow crystals, but little in water and dilute alkalis soluble, soluble in dilute acids, alcohol, acetone and chloroform and insoluble in ether.
Analyse: C24H30O6N2 = 442,50./Analysis: C 24 H 30 O 6 N 2 = 442.50. /
Berechnet ... C 65.H H 6,83, N 6,33;
gefunden .... C 65,1, j H 6,9, N 6,0:Calculated ... C 65.HH 6.83, N 6.33;
found .... C 65.1, j H 6.9, N 6.0:
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben, jThe compound has not yet been described in the literature, j
Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt: Man löst 0,5 g N-Dimeth'yl-colchiceinamid (F. 156° C, langsam) in 5 ml Methylenchlorid und gibt 1,5 ml α,α-Dichlormethyläther und danach 0,4 ml Zinn(IV)-chlorid zu. Nach 3 Stunden wird mit Wasser zersetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 0,52 g eines Rückstands, der aus rohem l-Formyl-N-dimethylcolchiceinamid besteht.The starting compound was prepared as follows: Dissolve 0.5 g of N-dimeth'yl-colchiceinamide (mp 156 ° C, slowly) in 5 ml of methylene chloride and give 1.5 ml of α, α-dichloromethyl ether and then 0.4 ml of tin (IV) chloride to. After 3 hours, it is decomposed with water, extracted with methylene chloride, the extracts are washed with water and evaporated to dryness. This gives 0.52 g of a residue from crude l-formyl-N-dimethylcolchiceinamide.
55 Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. 55 This compound has not yet been described in the literature.
Beispiel 11
l-Hydroxymethyl-colchiceinmorpholidExample 11
l-hydroxymethyl colchicein morpholide
Man löst rohes l-Formyl-colchiceinmorpholid, das wie unten angegeben erhalten worden ist, in 20 ml Methanol, gibt 120 mg Kaliumborhydrid bei 20°C zu, rührt 2 Stunden, neutralisiert mit Essigsäure und extrahiert das l-Hydroxymethyl-colchicinmorpholid mit Chloroform, der Chloroformextrakt wird zur Trockne eingedampft; der Rückstand schmilzt bei 216 bis 218°C; Ausbeute: 52%.Dissolve crude l-formylcolchiceinmorpholide, the has been obtained as indicated below, in 20 ml of methanol, gives 120 mg of potassium borohydride at 20 ° C added, stirred for 2 hours, neutralized with acetic acid and extracted the l-hydroxymethyl-colchicine morpholide with chloroform, the chloroform extract is evaporated to dryness; the residue melts at 216 up to 218 ° C; Yield: 52%.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The product has not yet been described in the literature.
Die - Ausgangsverbindung wurde folgendermaßen hergestellt: Man mischt 1 g Colchicin, 4 ml Äthanol und 1,5 ml Morpholin, läßt 4 Tage bei 20° C stehen und destilliert danach im Vakuum zur Trockne. Man erhält 1,12 g rohes Colchiceinmorpholid.The starting compound was prepared as follows: 1 g of colchicine and 4 ml of ethanol are mixed and 1.5 ml of morpholine, left to stand for 4 days at 20 ° C and then distilled to dryness in vacuo. Man receives 1.12 g of crude colchicein morpholide.
Man bringt 1,1 g des rohen Colchiceinmorpholids in 15 ml Methylenchlorid ein und gibt 3 ml α,α-Dichlormethyläther und danach 0,9 ml Zinn(IV)-chlorid zu. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit Wasser zersetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so rohes l-Formyl-colchiceinmorpholid als Rückstand.1.1 g of the crude colchiceine morpholide are introduced into 15 ml of methylene chloride and 3 ml of α, α-dichloromethyl ether are added and then 0.9 ml of stannous chloride. The reaction mixture is left to stand for 4 hours at room temperature, then with water decomposed and extracted with methylene chloride. The extracts are washed with water and in vacuo evaporated to dryness. Crude l-formylcolchiceinmorpholide is thus obtained as a residue.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.
Beispiel 12
1 -Hydroxymethyl-colchiceinamidExample 12
1 -hydroxymethyl-colchiceinamide
Man löst 3 g l-Hydro'xymethyl-colchicin in 15 ml Wasser, gibt 45 ml konzentrierten Ammoniak zu und läßt die Reaktionsmischung 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das gebildete Produkt wird abgenutscht, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Zur Kristallisation löst man das Modul in Methanol und gibt zur Ausfällung Äther zu. Man erhält l-Hydroxymethyl-colchiceinamid; F. 238 bis 24O0C; [α]£ = -157° ±7°(c = 0,15%,Chloroform); Ausbeute: 89%. : 3 g of 1-hydroxymethyl-colchicine are dissolved in 15 ml of water, 45 ml of concentrated ammonia are added and the reaction mixture is left to stand for 20 hours at room temperature. The product formed is filtered off with suction, washed with water and acetone and dried. For crystallization, the module is dissolved in methanol and ether is added to precipitate it. 1-Hydroxymethyl-colchiceinamide is obtained; F. 238 to 24O 0 C; [α] £ = -157 ° ± 7 ° (c = 0.15%, chloroform); Yield: 89%. :
Das erhaltene Produkt ist mit dem im Beispiel 8 beschriebenen identisch.The product obtained is identical to that described in Example 8.
l-Hydroxymethyl-N-methyl-colchiceinamid,l-hydroxymethyl-N-methyl-colchiceinamide,
Man löst 1 g l-Hydroxymethyl-colchicin in 20 ml Wasser und gibt 20 ml einer 40%igen wäßrigen Monomethylaminlösung zu. Diese Lösung läßt man 22 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gießt in Wasser, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Methylenchlorid, welches 20% Methanol enthält. Dann wäscht man, trocknet über Magnesiumsulfat und bringt im Vakuum zur Trockne. Das Produkt wird, wie im Beispiel 9 angegeben, aus Methylenchlorid—Essigester kristallisiert, wobei man 1-Hydroxymethyl-N-methyl-colchiceinamid vom Schmelzpunkt 250° C erhält, welches mit dem nach Beispiel 9 erhaltenen Produkt identisch ist; Ausbeute 84%.Dissolve 1 g of l-hydroxymethyl colchicine in 20 ml Water and add 20 ml of a 40% strength aqueous monomethylamine solution. This solution is left Stand at room temperature for 22 hours, pour into water, saturated with sodium chloride and extracted with Methylene chloride containing 20% methanol. Then it is washed and dried over magnesium sulfate and brings to dryness in a vacuum. The product is, as indicated in Example 9, from methylene chloride-ethyl acetate crystallized, whereby 1-hydroxymethyl-N-methyl-colchiceinamide obtained from the melting point 250 ° C, which is identical to the product obtained according to Example 9; Yield 84%.
Beispiel 14
1 -Hydroxymethyl-N-dimethyl-colchiceinamidExample 14
1-Hydroxymethyl-N-dimethyl-colchiceinamide
Man löst 2 g l-Hydroxymethyl-colchicin in 20 ml Wasser und gibt 20 ml einer 40%igen wäßrigen2 g of l-hydroxymethyl-colchicine are dissolved in 20 ml of water and 20 ml of a 40% strength aqueous solution are added
109521/385109521/385
Lösung von Dimethylamin zu. Dann läßt man die Lösung 21 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gießt in Wasser, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Methylenchlorid, welches 20% Methanol enthält. Man wäscht, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid und Chromatographien über eine Aluminiumoxydsäule.Solution of dimethylamine too. Then the solution is left to stand for 21 hours at room temperature, poured into water, saturated with sodium chloride and extracted with methylene chloride, which was 20% methanol contains. It is washed, dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo, and the residue is dissolved in methylene chloride and chromatographies on an aluminum oxide column.
Durch Elution mit Methylenchlorid, welches 1% Methanol enthält, und Kristallisation aus Essigester erhält man 1 g 1-Hydroxymethyl-N-dimethyl-colchiceinamid entsprechend einer Ausbeute von 48%; F. 1700C.Elution with methylene chloride, which contains 1% methanol, and crystallization from ethyl acetate give 1 g of 1-hydroxymethyl-N-dimethyl-colchiceinamide, corresponding to a yield of 48%; F. 170 0 C.
Das Produkt ist mit der im Beispiel 10 beschriebenen Verbindung identisch.The product is identical to the compound described in Example 10.
Beispiel 15
1 -Hydroxymethyl-colchiceinmorpholidExample 15
1 -hydroxymethyl-colchiceinmorpholide
Man löst 1,5 g 1-Hydroxymethyl-colchicin in 22 ml Wasser und gibt 40 ml einer 40%igen wäßrigen Morpholinlösung zu. Die erhaltene Lösung läßt man 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gießt danach in Wasser, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Methylenchlorid, welches 20% Methanol enthält. Man wäscht, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Als Rückstand erhält man das 1-Hydroxymethylcolchiceinmorpholid, das mit dem nach Beispiel 11 erhaltenen Produkt identisch ist, in einer Ausbeute 3°: von 71%.Dissolve 1.5 g of 1-hydroxymethyl-colchicine in 22 ml Water and gives 40 ml of a 40% strength aqueous morpholine solution to. The solution obtained is left to stand for 20 hours at room temperature, then poured into water, saturated with sodium chloride and extracted with methylene chloride, which contains 20% methanol. Wash and dry over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue obtained is 1-hydroxymethylcolchiceinmorpholide, which is identical to the product obtained according to Example 11, in a yield of 3 °: of 71%.
Claims (16)
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1545760C3 (en) | Vincaleukoblastin derivatives | |
DE3129112C2 (en) | ||
CH633264A5 (en) | N-alkyl-piperidine DERIVATIVES. | |
DE1917874C3 (en) | 14-halo-daunomycins, processes for their preparation and their use for the preparation of adriamycin | |
DE2515629B2 (en) | 2'-N-substituted paromomycins, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
DE2739624A1 (en) | NEW RIFAMYCINE COMPOUNDS (I) | |
DE2229223C3 (en) | 2-Nitro-S-imidazole derivatives and processes for their preparation | |
DE1287578B (en) | Method for the temporary protection of carboxyl groups | |
CH615197A5 (en) | Process for the preparation of antibiotic compounds | |
DE1470196C (en) | 1 Hydroxymethyl colchicindenvate and process for their preparation | |
DE2804509A1 (en) | SEMI-SYNTHETIC 4 "AMINO-OLEANDOMYCINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
DE1695500C3 (en) | Process for preparing 1-methyl-S-nitrobnidazole compounds | |
DE2553626A1 (en) | ANTIBACTERIAL AGENTS | |
DE2005959A1 (en) | 7-Nitro-8-hydroxyquinoline esters, their use and process for the preparation thereof | |
DE1470196B (en) | 1 Hydroxymethyl colchicindenvate and process for their preparation | |
DE1132126B (en) | Process for the production of antimony derivatives | |
DE1445500A1 (en) | Process for the production of new yohimban derivatives and their salts | |
DE1205094B (en) | Process for the preparation of 17alpha-aminosteroids of the androstene series | |
DE957123C (en) | Process for the production of colchicine thioabules | |
DE1943901C3 (en) | Cardenolide-3- [2 ', 3' - dideoxyglycosides] and processes for their preparation, and the use of these compounds for combating heart diseases | |
CH642975A5 (en) | 4 '' DEOXY-4 '' GLYOXAMIDO AND CARBONYLTHIOFORMAMIDO DERIVATIVES OF OLEANDOMYCIN AND ITS ESTERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM. | |
DE2060205A1 (en) | Antibiotically active dibenzofuran derivatives and processes for their preparation | |
AT281303B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW DERIVATIVES OF BUFADIENOLIDE GLYCOSIDES | |
DE2149187C3 (en) | New, enterally active periplorhamnoside derivatives and processes for their preparation | |
AT250558B (en) | Process for the production of α-glycosides |