DE1768702A1 - Steroidacylate eines Herzglycosids und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Steroidacylate eines Herzglycosids und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
DR. I. M. MAAS
DR. W.G.PFEIFFER PATENTANWÄLTE MÖNCHEN 23
UNGERERSTRASSE 25
P 1291
Shionogi & Co3, Ltd., Osaka, Japan
Steroidacylate eines Herzglyoosids und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Eb wird ein einfaches Verfahren zur Herstellung ^n Steroidacylaten
von Cardenolidtridigitoxosid durch Umsetzung seines 3"*- oder 41" -Carbonate oder 3"' ,4KI -Cyclooarbonats mit einem
Acylierungsmittel und anschließende Hydrolyse beschrieben* Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind cardiotoniache Mittel
mit digitalisartiger Aktivität, die fUr die Human- und
Veterinärmedizin vorteilhaft sind.
Die Erfindung betrifft pharmakologisch wertvolle Steroidacylate
von Cardenolidtridigitoxosiden unflein neues Verfahren
zu ihrer Herstellung.
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Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
(DigitoxosylUO
worin R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe
und R' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer oder
beide Reste R und R4 eine Acyloxygruppe darstellen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren sur He:v
stellung von Verbindungen der allgemeinen formel
R1
(Digitoxosyl),0
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worin R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine
Acylüxygruppe und R1 ein Wasserstoffatomf eine Hydroxylgruppe
oder eine Aoyloxygruppe bedeutenf mit der Maßgabe,
daß einerodier beide Reste R und R: eine Acyloxygruppe darstellen, das darin besteht,, daß man das 3"'- oder 4I!'-Carbonat
oder 3M' ,4"'-Cyclocarbonat eines Cardenolidtridigitoxosids
mit einem Acylierungsinittel zu 12-und/oder 1"6~Acylzuckercarbonaten
umsetzt und dann das produkt mit einer Säure oder einer Boee zu den erfindungsgemäßen Verbindungen hydrolysiert.
Die Ausgangssubstanzen für die erfindungsgemäßen Zwtcke nämlich
Gitoxin, Digoxin und Diginatin kommen reichlich In
Pflanzen der Familie Digitalis vor« Ihre geringe Löslichkeit
in verschiedenen Lösungsmitteln hat jedoch ihre medizinische Anwendung beschränkt. Es wurden viele Versuche unternommen, um
eine Verbindung ait günstigen physikalischen Eigenschaften zu
erhalten. Ee wurde bereits angegeben, daß dies bei partiell acylierten Derivaten der Fall ist. Die partielle Acylierung
der Glycoside oder die partielle Hydrolyse des Polyacylats der
Glycoside führt jedoch zu einer Reihe von Nebenprodukten, wes
halb diese Methoden nicht im technischen Haßstab angewandt wurden«
Es wurde bereits vorgeschlagen, das Polyacylat mit einem Enzympräparat eu hydrolysieren.. Die enzynatische Methode
ist «war.für die Anwendung im technischen Mnßstab ungeeignet,
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BAD ORIGINAL
dieaea enzyinatJsehe HydroXyseeerfahren βteilt jedoch das \yv.ut
bekannte Verfahren zuv Herstellung des Acetate dar.
Es wurde nun gefunden, daß das 3"' f»der 4MI Oarb'mat und ä&\
3»! ; 4" GycJ.ocerbosiat dee Gardetio'i :f tftridigitoxoaids bet
Einwirkung eines Oarboaierungsmitte?a bevorzugt erhalten
werden. Diese Verbindungen lessen sich durch die Teilforme.il
H1OCOO-
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tiobiili-r"fc die reaktivste Stelle ü^r- He;Ie
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BAD
des Glycoside,, da diese Estergruppen empfJndlLcher gegen
Hydrolyse sind.
Das erfindungsgeraäße Verfahren besteht aus zwei Stufen. In
der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Acylierung des Ausgangsstoffs mit einem Aeylierungsmittel.
In der zweiten Stufe des erfindungagemäßen Verfahrens wird eine partielle Hydrolyse des Produkts der ersten Stufe durchgeführt»
Ausgangsstoffe flir das erfindungsgemäße Verfahren sind beispielsweise
Gitoxin~3"' „4"' «eyclocarbonat, Digoxin~3"e ,4"' cyclocarbonatp
Diginatin-3"1 941"-cyclocarbonat, Gitoxin-31"-carbonat,
Digoxin-3"' -carbonat, Diginatin=3'" - carbonat,Gitoxin-4"1
-carbonat, Digoxin 4"' «carbonat und Diginatin-4ntcarbonat,
Das Carbonat In Stellung 3"3 oder 4"* kann ein
Halbester mit einem Kohlsnwasserstoffrest sein
Die bevorzugten Acylierungsmittel für die erste Stufe sind
organische oder anorganische Säursanhydrid3 oder Säurehalogenide, deren Acylgruppe beispielsweise aus einer Carbonsäureacylgruppe,
ZoB, Pormyl, Acetyl, Propionylc Butyryl, Isobutyryl,
Valeryl9 Isovaleryl, Önanthojl, Oatanoyl, Decanoylp
Acrylj Methacryl, Deoen^yl, Benisoyl, Trifluoracetyl0 Phenoxyacetyl,
Hemisucclnyl oder Gitryl, einer Sulfonsäureaoyl·-
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gruppe ? ζ.Bo Methansulfonyl, Äthaηsulfonyl Propaneulfonyl*
Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl,Chlorbenzolsulfonyl«
Brombenzolsulfonyl oder Nitrobenzolsulfonyl oder aus einer
Übliche und dergleichen besteht, Nötigenfalls können andere/Aeyl
lierungsmittel, a.B, ein gemischtes Anhydrid aus einer organischen Säure mit einer anorganischen Säure oder einer SuIfon
säure, Acylimidazol und dergleichen verwendet werdeη3
In der ersten Stufe erfolgt die Umsetzung des Ausgangsetoffs mit dem Acylierungsmittel» Die Reaktion kann in Gegenwart einer
Base und/oder eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden=
Zu den bevorzugten Basen gehören anorganische Basen, wie AlkalimetallhydroxydepAlkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Calciumhydroxyd, Calciumcarbonat oder dergleichen, und organische Basen wie Pyridino Collidin, Luti
din, Chinolin, Äthylamin, Triäthylamin und dergleichen. Zu den bevorzugten inerten Lösungsmitteln gehören Kohlenwasserstoffe, wie Ligroin, Benzinfraktionen, Pentan, Hexan, Benzol,
Petrolather, Toluol, Xylol oder Naphthalin; Äther wie Diäthyläther, Dimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketone,
wie Aceton oder Methylethylketon; Beter wie Äthylacetat oder
Butylaoetat; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylchlorid, Tetrachlorkohlenetoff, Dichloräthan, und andere Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff,
Dimethylformamid, Pyridin, Collidin, Chinolin, Alkylanin,
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Dimethylsulf oixyd * Wasser oder tertiäre, sekundäre oder primäre Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol,
Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, tert-.-Amylalkohol,
tert»-Butanol, Gctanol und dergleichen sowie Gemische
daraus.
Die Reagenamenge wird so gewählt, daß optimale Ergebnisse er
sielt werden« Im allgemeinen werden 0 5 bis 10 Illäquiva] ente
mit dem Ausgangsstoff zur Umsetzung gebracht., Ίη einigen Kai
len wird eine Zersetzung des Reagens beobachtet, und man )><;
nötigt eine große Menge d< ε Kragen» >. Wi-gen der Anwesenheit der
Hydroxylgruppen in den Stellungen ;■ <
und ?"{ die ini?;M
bleiben müssen, sind 1 bin ? M'^ätr· ι nlr-ni α fien Ke;a/»nnn
zweckmäßig- UJe BeständigKeit dic-!?cr Hy,iro:t,y3 ;n tippen gegen
«ine Acylierung erlaubt r< h'rivf era Ju;«mV·' i <σ.,·-brdi n/i'Jf;/1.· ii und'
führt zu guten i'rg< oni fi.'u.n \mi iUr y,nyi i c: ] 1 on Acy 15 tr
Die Reaktionsteiiijjfij *ftur w' j d b<.vf;T:wft iv Vm<^:\<
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<- 8 —
In der zweiten Stufe dee erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt
eine Hydrolyse des Produkts der ersten Stufe, Zur Durchführung der Hydrolyse wird das ^rodukt der ersten Stufe mit
einer Säure oder Base behandelt. Vorzugsweise wird die Hydrolyse in Gegenwart von Wasser und/oder eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich zwischen -150C und
der Rückflußtemperatür des verwendeten Lösungsmittelsystems
durchgeführt« Beispiele für die in dieser Stufe verwendeten Säuren oder Basen sind organische Säuren, Z.B.Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure 9 Benzolsulfonsäuren p-Toluolaulfonsäure und dergleichen, oder
anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure und dergleichen, und Basen wie Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Triethylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniumohlorid, Ammoniak und dergleichen« Vorzugsweise werden Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate und Ammoniak für diesen Zweck verwendet. Bevorzugte inerte Lösungsmittel für diese Stufe sind mit
Wasser mischbare Lösungsmittel, beispielsweise Alkohole wie Methanol , Äthanol, Propanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol
und Amylalkohl ; Ketone wie Aceton, Methyläthylketone
und Cyclohexanon; Äther wie Diäthyläther, Methylieobutyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran; und andere Lösungsmittel,
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wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen. Diese
Lösungsmittel können aus einer Mischung der vorstehend genannten Lösungsmittel oder aus einer Mischung der genannten
Lösungsmittel mit Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, ZoBo Kohlenwasserstoffen, halogenieren Kohlenwasserstoffen, Estern oder dergleichen, bestehen, so daß
das Reagens oder der Ausgangsstoff gelöst werden„ Bei der
in dieser Stufe durchgeführten Hydrolyse ist gewöhnlich Wasser erforderlich, in manchen Fällen kann die Reaktion jedoch
über eine SolTolyse oder einen Austausch des Carbonatrests
gegen Wasserstoffatome des Lösungsmitteln oder des Reagens erfolgen. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -15 bis 10O0C, und die Dauer der Umsetzung kann so
gewählt werden, daß bei der partiellen Hydrolyse in dieser Stufe die besten Ergebnisse erziel t werden, beispielsweise durch
Überprüfung der Flecken eines Dünnschichtchromatogramms der Reaktionsmischung. Die (Temperatur und Reaktionszeit hängen
von der Art und Konzentration der verwendeten Reagentien, Ausgangsstoffe und Lösungsmittel ab»
Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens können aus
der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahren isoliert werden, beispielsweise durch Neutralisation, Einengen, Verdünnen mit
einem Fällungsmittel, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, Waschen, Trocknen, Verdampfen von
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- ίο »
Lösungsmittel und dergleichen. Die so erhaltenen Produkte können in üblicher Weise gereinigt werden, a.B» durch Umkristallisieren» Chromatographieren, Behandlung mit Adsorbentien und ähnlichen Verfahren,
Die pharmakologisch aktiven Verbindungen nach dieser Erfindung
haben die oben angegebene allgemeine Formel I-
Beispiele für die in Formel I durch H und/oder R9 dargestellten
Acylgruppen sind organische Acylgruppen wie Kohlenwasserstoffoarbonsäureacylgruppen, z.B. Acetyl, Propionyl; Butyryl,
Valeryl, Capryl, änanthoyl, Decanoyl, Crotonyl, Methacryl,
substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, Cyclohexancarbonyl, Cyclopentanpropionyl, Phenoxyacetyl, Alkoxyacetyl,
halogeniertea Acetyl, Succinyl, Hemisuccinyl, Monocitryl, Hemimalonyl, oder Kohlenwasserstoffsulfonylgruppen, wie p-Toluolsulfonyl, Methansulfonyl, Benzolaulfonyl, Nitrobenzolsulfonyl,
Halogenbenzolsulfοnyl, oder anorganische Acylgruppen, wie
Phosphoryl, Sulfuryl, Kohlensäureacyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen wertvolle cardiotonische Aktivität. Sie rufen beispieleweise Bradykardie,
Tonuserhöhung, Herzstillstand, Verzögerung des Herzschlags, Herzfibrilieren, Auftreten von charakteristischen Merkmalen
in E-lektrocardiogrammen und ähnliche Wirkungen hervor. Bei-
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spielsweise zeigen Gitoxin-16-acetat, Gitoxin-16-propionate
Gitoxin-16-benzoat, Gitoxin-16-äthoxyformiat, Gitoxin-16-methoxyformiat, Gitoxin-I6«tosylat, Digoxin~12-benzoat, Digoxin-12~methoxyformiat und Digoxin-12-toeylat charakteristische oardiotonische Wirkungen bei Katzen, Schweinen«
Fröschen und isolierten Herzmuskeln von Meerschweinchen*
Aufgrund dieser Wirkungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für pharmakologische Zwecke wertvoll. Sie werden
beispielsweise zur Behandlung von Herzkrankheiten, z.B. Herzkongestionen, die durch ein Herzversagen, beispielsweise auf»
grund von Herzklappenfehlern, Überdruck, Arteriosclerose, qyocardiechen Infarkt und dergleichen, oder von Ödemen,
Anasarca, Seroperitoneum, Hydrothorax, Dyspnoe und dergleichen, die durch Herzversagen verursacht werden, oder
von Arrhythmie, Extrasystolen, Tachyoardie, Aurioularflattern
oder dergleichen, oder von akutem Herzversagen, akuter Herzkongestion, akuter Herzhyposthenie, Tonusschwankungen oder dergleichen, oder zur sogenannten Digitalisierung oder Sättigung
in chronischen oder akuten Fällen in Tagesdosen von 091 ρ Ag
bis 100 mg/kg für human- und veterinärmedizinische Zwecke
verwendet. Die Verbindungen sind in pharmazeutischen Zubereitungen in Mengen enthalten, die eine Dosierungseinheit an
Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen oder Injektionen ergeben, so daß man ein Medikament erhält, das für die Auf-
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rechterhaltungedoeis oder Sättigung oder Digitalisierung verwendet werden kannο
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen oralen oder parenteralen Dosierungsformen allein oder in Mischung mit gleichwirkenden Mitteln verwendet werden. Sie können
in fester Zubereitung, ZoB-, als Tabletten, Kapseln, Pillen«
nötigenfalls in Form einer Dosierungeeinheit als Pulrer, Granulate oder dergleichen, oder in flüssiger Zubereitung, zum Beispiel als Injetionelösungen, Salben, Suspensionen, lösungen,
Emulsionen, Sirupen, Elixieren, ölen oder dergleichen verabreicht weren. Man kann sie mit Geschmacksetoffen oder färbenden Stoffen versehen. Tabletten, Granulate oder Pillen
können mit einem Überzug versehen werden. Die Zubereitungen
werden nach Üblichen Methoden mit Hilfe fester oder flüssiger pharmazeutischer Träger oder Verdünnungsmittel hergestellte
Zu geeigenten Trägern oder Verdünnungsmitteln gehören beispielsweise Wasser, pflanzliche öle wie Kakaoöl,Olivenöl9
Ecdnußöl, Seaamöl oder dergleichen, Glycerin, Glycole, Ester der niederen Alkohole mit Fettsäuren, Glyceride, Fettsäuren,
Isopropylmyristat, Benzylalkohol, Polyäthylenglycole, Gelatine,
Saccharose, Glucose, Lactose, Stärken, Natriumalginat, Magnesiumetearat, Talcum, Kaolin, Bentonit <, Borsäure9 Calciumcarbonate Natriumchlorid, Natriumbenzoat, Vaseline, Paraffin«
Acacia-Gummi, Traganthff Agar-Agar, Fette, Schmal«„ Wollfett,,
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Harze3 färbende Mittel, Aromastoffe, Emulgiermittel, lösende
Mittel, Puffer, Stabilisatoren, Desinfektionsmittel und dergleichen O
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung«
(A) Eine Lösung von 120 mg Gitoaln-3"1 s4"9 -cyclocarbonat in
3 ml Pyridin wird tropfenweise mit 0?65 ml Diäthylpyroearbonat
bei 5 - 1O0C versetzt und 30 Minuten bei Zimmertemperatur
gehalten,, Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert» Der Extrakt wird mit
5 Τδ-iger Salzsäure, 3 #-iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 130 mg Rückstand eingedampft. Durch Reinigen
des Rückstands durch Diinnschiehtchromatographie und Kristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Hexan
erhält man 64 mg 16-0~Äthoxyformylgitoxin-3"' ,4"'-cyclocarbonat, P. 150 - 1560C.
(B) Eine Lösung von 60 mg 16-O=lthoxyformylgitoxin~3lig ,4"' cyclocarbonat
in 15 ml 90 jS-igem Äthanol, die 0,2 ^ Kalium«
hydrogencarbonat enthält, wird 4 Tage bei Zimmertemperatur gehalten. Die Mischung wird mit verdünnter Salzsäure neu-
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neutralisiert, zur Entfernung von Äthanol eingedampft und mit
Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene Rückstand liefert nach DUnnschiehtohromatographic 30 mg Gitoxin~16-äthoxyformat und 8 mg Gitoxin»
Eine lösung von 60 mg Gitoxin-4111 ,16-di=äthoxyformiat
in 18 ml 90 tigern Äthanol, die 0*2 i» Kaliumhydrogencarbonat
enthält, wird 4 Tage bei Zimmertemperatur gehalten. Die Mischung wird mit verdünnter wässriger Salzsäure neutralisiert,
zur Entfernung von Alkohol eingedampft und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen,
Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene
Rückstand liefert nach Chromatographieren an Kieselsäuregel 13 mg Ausgangsstoffρ 3 mg Gitoxin und 31 mg Gitoxin-16-äthoxyformiat, F, 208 - 2100C, faj^2 + 0,9° ( c = 0,546,
Methanol).
(A) Eine Lösung von 150 mg Gitoxin-3"1 fl4wl -cyclocarbonat
in 4 ml Pyridin wird tropfenweise mit 0,67 ml Dimethylpyrocar^
bonat bei 5 bis 100C versetzt und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten. Nach Aufarbeiten der Reaktionsmischung
wie in Beispiel 1 (A) erhält man 88 mg 16~0->Methoxyformyl~
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gitoxin-3"1 ,4"' -eyclocarbonat, P. 158 - 1620C,
(B) Eine Lösung von 500 mg 16-0-Methoxyforraylgitoxin-3"1
s4H*~cyelocarbonat in 150 ml 90 jS-igem Methanole die
0,2 i» Kaliumhydrogencarbonat enthält, wird 4 Tage bei Zimmertemperatur
gehalten» Die Mischung wird mit Salzsäure neutralisiert, zur Entfernung von Methanol eingedampft und mit
Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch 450 mg Rückstand
erhalten werden. Durch Auftrennung des Rückstands durch Dtinnechichtchromatographie
gewinnt man 95 mg Ausgangsstoff, 52 mg 61toxin und 270 mg Gitoxin-16-methoxyformiat, P. 219 - 223°C.
Hach der in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Arbeitsweise
wird Digoxin-31" Am -cyclocarbonat in Digoxin-12-äthoxyformiat
und Digoxin-12-methoxyformiat Übergeführt.
(A) Eine Mischung von 100 mg Gitoxin-31" „4nt-cyclocarbonat ,
1,5 ml Pyridin und O935 ml Acetanhydrid wird 1,5 Stunden bei
Zimmertemperatur gehalten. Die Mischung wird mit Eiswasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit
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5 #-iger wässriger Salzsäure, 3 #-iger Natriumhydrogencarbonat
lösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 98 mg Rückstand eingedampft. Nach Reinigen
des Rückstands durch Dünnschichtchromatographie erhält man 65 mg 16»0~Aeetylgitoxin-3"' ,4"«-cycloearbonat, P. 170 ~
1780C.
(B) Eine Lösung von 100 mg16-0-Acetylgitoxin~3nt P4"° ~
cyclocarbonat in 30 ml einer Mischung aus Aceton und Wasser (3 : 1), die 0,4 f° Kaliumhydrogencarbonat enthält? wird
5 Tage bei Zimmertemperatur gehalten JDie Mischung wird mit
5 #-iger wässriger Salzsäure neutralisiert, zur Entfernung
von Aceton eingedampft und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 90 mg Rückstand eingedampft» Nach Reinigen des Rückstände erhält man 62 mg Gitoxin-16-acetat, P. 235 - 2370C,
(A) Eine Mischung aus 150 mg Gitoxin-3nt „4"« -cyclocarbonat, 1,5 ml Pyridin und 0948 ml Propionsäureanhydrid wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Dann
wird die Mischung mit Eiswasser versetzt. Der abgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum
getrocknet. Nach Umkristallisieren dee Nip-' ichlaga aus einer
Mischung von Aceton und Hexan erhält man % 16-0-Propionyl-
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gitoxin'31" P4"'-eycloearbonat, F. 172 - 1820C,
(B) Eine lösung von 100 mg 16-O-Propionylgitoxin^"'94!"-cycloearbonat
in 20 ml einer Mis chung '/on Aceton und Wasser (3 3 1)P die 094 $>
Kaliumhydrogenearbonat enthält, wird 7 Tage bei Zimmertemperatur gehalten.. Die Mischung wird mit
5 zeiger wässriger Salzsäure neutralisiert, zur Entfernung von '
Aceton eingedampft und mit Chloroform extrahiert« Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zu 92 mg Rückstand eingedampft, Nach Reinigen des Rückstands durch Dünnschichtchromatographie und Umkristallisieren aus Aceton und Hexan erhält man 61 mg 16-0-Propionylgitoxin,
P· 190 - 1980C8 ^aJJ* + 8*4 ° (c = 0,498,
Chloroform).
(A) Eine Mischung von 150 mg Gitoxin~3lt(94"'-cyclocarbonat,
3 ml Pyridin und 1,260 g Benzoylanhydrid wird 4 Tage bei Zimmertemperatur gehalten. Dann wird die Mischung mit Wasser Terdünnt
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 5 $=iger wässriger Salzsäure9 5 %-iger wässriger Natriumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 155 mg Rückstand eingedampft« Nach Reinigen
des Rückstands durch DUnnschichtchromatographie und Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Hexan erhält man 95 mg
16«0-Benzoylgitoxin~3"'94"' cyclocarbonat, P. 165 - 0
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BAU
(B) Eine Lösung von 65 mg 16~0~Bens5oylgitoxin~3"' ;4IN cyclocarbonat
in 10 ml einer Mischung τοη Aceton und Wasser
(3 : I)9 die 0P4 i° Kaliumhydrogencarbonat enthält, wird
5 Tage bei Zimmertemperatur gehalten. Die Mischung v/ird mit
5 $»iger wässriger Salzsäure neutralisiert, zur Entfernung von
Aceton eingedampft und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und 25U 42 mg Rückstand eingedampft, Nach Umkristallisieren des Rückstands aus wässrigem Aceton erhält man 32 mg
Gitoxin-16-benzoat, F. 206 » 21O0C.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6, jedoch unter Verwendung
von Toeylchlorid oder Bernsteinsäureanhydrid anstelle von Propionsäureanhydrid erhält man Gitoxin-16-tosylat bzw»
Gritoxin-16-hemisuccinate
Nach der in den Beispielen 5» 6, 7 und 8 beschriebenen Arbeitsweise wird Digoxin-3"1 s4"' -cyclocarbonat mit Acetanhydrid,
Propionsäureanhydrid, BenzoeSäureanhydrid bzw. Tosylchlorid
umgesetzt und dann zu Digoxin-12-acetat, Digoxin-12-propionat,
Digoxin-12-benzoat bzw. Digoxin-12-tosylat hydrolysiert.
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BAD
Claims (1)
1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH.
worin R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine
Acyloxygruppe und R{ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgrupi
oder eine Acyloxygruppe bedeutet mit der Haßgabe, daß einer oder beide Reste R und R' eine Acyloxygruppe mit 3 bis 10
Kohlenstoffatomen darstellen.
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2β Verbindung nach Anspruch 19 nämlich Gi toxin-16-alkatioat mit
3 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Alkanoylgruppe,
3° Verbindung nach Anspruch 2, nämlich Gitoxln-16- propionat«
4c Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Gitoxin=16-aromatisches
acylat.
5. Verbindung nach Anspruch 4» nämlich Gitoxin-16 benzoat.
6? Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Gitoxin- 16™aromatischessulfonat.
Τ» Verbindung nach Anspruch 5, dämlich Gitoxin-16~tosylate
8- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Gitoxin=16"hemisuccinat,
9o Verbindung nach Anspruch 1, nämlioh Digo^in-12-alkanoat mit
3 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Alkanoy!gruppe,
10o Verbindung nach Anspruch 9„ nämlich Digox5n~12~propionat-11r
Verbindung nach Anspruch 1 , nämlich Digoxin-12~benzoat.
12; Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Digoxin-12-tosylat»
1 098A4/ 1 900 BAD ORiGSNAL
~ 21
Zweistufiges Terfahi'en zur Herstellung eines Cardeno31J
tridigitoxosidaoylats &βτ allgemeinen Formel
CiH-.
worin R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eins
Acyloxygruppe und Rv ein Wasserstoffatiom, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe bedeuten mit der Maßgabe, daß
einer oder beide Reste R und R' eine Acyloxygruppe bedrjutsn,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
109844/1900
BA.D
'22
CH
OH
CH
«-der
r—C=O
CH
CH
CH
1098A4/1900
worin R ein Wasserstoffatoni,, eine Hydroxylgruppe oder
eine Aryloxygruppe und R' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe bedeuten mit der Maßgabe, daß
einer oder beide Re3te R und R' eine Hydroxylgruppe bedeuten?
mit einem Acylierungsmittßl zu dem entsprechenden. 12- und/oder
16 Acylat ums et'4* und anschließend die Carbonatgruppe in
Stellung 3"1 und/oder 4"' mit einer Base oder einer Säure
kydi'olysiert.
14c Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid als Acylierungsmittel
verwendete
15° Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acylierungsmittel verwendet, dessen Acylrest sich von
einer ein- oder mehrwertigen aromatischen oder aliphatischen Garbonsäure oder Sulfonsäure ableitet.
16. Verfahren nach Anspruch 135 dadurch gekennzeichnet, daß man
die Acylierung in Gegenwart einer organischen Base bei einer Temperatur im Bereich von «80 bis 1000C durchführt»
17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Hydrolyse unter Einwirkung einer Base durchführt.
109844/1900
18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man
ale Base Ammoniak, Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallhydrogencarbonat
verwebet.
19·Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß
man die Hydrolyse in einer Mischung aue Wasser und einem mit
Wasser mischbaren Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich
von -15 bis 1000C durchführt.
20. Mittel für human» oder veterinärmedizinische Zwecke, dadurch gekennzeichnet, daß es eine nach dem Verfahren von Anspruch
13 hergestellte Verbindung als Wirkstoff enthalte
1 η 9 H /. a /1 π η η bad orjgimal
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