DE1770033A1 - Neue Derivate von Cephalosporin C und Verfahren zu ihrer Herstellung(II) - Google Patents

Neue Derivate von Cephalosporin C und Verfahren zu ihrer Herstellung(II)

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DE1770033A1
DE1770033A1 DE19681770033 DE1770033A DE1770033A1 DE 1770033 A1 DE1770033 A1 DE 1770033A1 DE 19681770033 DE19681770033 DE 19681770033 DE 1770033 A DE1770033 A DE 1770033A DE 1770033 A1 DE1770033 A1 DE 1770033A1
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acid
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carboxylic acid
oeph
azidomethyl
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DE19681770033
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Long Alan Gibson
William Graham
Wilson Edward Mckenzie
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Glaxo Laboratories Ltd
Original Assignee
Glaxo Laboratories Ltd
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/44—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL.-PHY8. R. HOLZBAUER
M84r« und «teil ,moNOHIN«, TCLCSftAMMK. SHJMPAT « I-THMk-«
pcokkonto! monohen en 9»
BANKKONTO)
•ANKHAO· KAUPHXUMR
PIo 82-710 - CEPH 96
30/4 5A-
GLAXO LABORATORIES LIMITED, Middleeex, England
Heue Derivate von Cephalosporin C und Verfahren zu ihrer asassssasssassssssBEBsssssasssssaszsesMBssssBEasESsasas
Hers te llung (Jt/
Die Erfindung betrifft Verbesserungen bei oder in Bezug auf Derivate von Cephaloaporin C Da β Antibiotikum Cephalosporin C ist, ein Derivat der bicyclischen Verbindung Cephan, die die folgende Struktur
CH 1
I I Γ
0 - C6 J' 4 >2
besitzt (verglo J,A.C.S.y 64., (1962), ^eIte 3400) und wie oben ahgtgeben numeriert ist. Die hler für <Jie Ctphtlotporia-
109831/17S7 BAD
derivate verwendeten ayeteaatischen lauen beruhen auf dieeer Molekularatruktur,
Sie meisten bis heute hergestellten Antibiotika, die die •3t4~Debydrocephamstruktur besitzen, werden parenteral verabreicht, wobei die Verbindungen auf den oralen Wege entweder nur schwach aktiv oder völlig inaktiv alnd«. Sie Erfindung betrifft Verbindungen, die als Antibiotika wirksam sind und, wie Tierversuche gezeigt haben, auf orales Wege absorbiert werden» Die Verbindungen sind auch ale Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Antibiotika brauchbar«
Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der allgemeinen Formel
Ar-OO-OO-BH.
in der Ar eine aromatische Gruppe bedeutet, und ihre phar- «azeutiach verträglichen Salze. Öle Erfindung uafaaat auch die OC-Carbonylderivate aller dieeer Verbindungen,
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In den Verbindungen der Foreel I bedeutet die Gruppe Ar vorzugsweise eine Phenyl- oder substituierte Fhenylgruppe, kann jedoch auch eine heterocyclische aromatische Gruppe, beispielsweise eine 2- oder 3~5hienyl, --furyl oder ~pyrrolyl~e Dioxanyl-, Pyridyl- oder Thiazolylgruppe sein« Wenn Ar eine substituierte Pnenylgruppe bedeutet, kann der Substituent ein oder mehrere kondensierte BenzoIringe, «ie ζ «Β* in den Naphthyl- und Phenanthrylgruppen, eein» beispieleweise kann Ar eine 1 -Naphthyl oder 2-Phenanthrylgruppe bedeuten. Ar bedeutet jedoch vorzugsweise eine Gruppe der Formel
in der B beispielsweise eine substituierte oder unsubstltuierte Aminogruppen ein Halogenatom, eine niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy- oder niedrig-Alkoxycarbonyl- oder eine Nitro oder Cyanogruppe und η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten. Wenn η grosser als 1 ist, können die verschiedenen Reste R gleich oder verschieden sein* Wenn R eine substituierte Aminogruppe bedeutet, dann kann es beispielsweise eine Monoacylamlnogruppe* e.B«, eine niedrig-Alkanoylamino-(e.B. Pormamido- oder Acetamido-) oder eine Mono- oder
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BAD
Di-(niedrig-alkyl)-aminogrupper z»B, eine Dimethylaminegruppe sein. Der hier für Alkyl·» Alkanoyl- und Alkoxygruppen ▼erwendet Ausdruck "niedrig11 bedeutet solche Gruppen, die 1 bie 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenetoff«tone besitzen, E.B. Methyl-, Metboxy-, ?ornyl- und Acetylgruppen.
Meist bevorzugt bedeutet die Gruppe Ar eine mono-, 61- oder triBubetituierte Fhenylgruppe, wobei die Subetituenten ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere Chlor- oder Bromatome, Methoxy- oder Nitrogruppen sind«
Sine erfindungepemäsee Verbindung mit besonders Interessanten antlbiotlschen Eigenschaften aufgrund ihrer hohen Aktivität gegen Staphylokokken, ihrer hohen Uringewinnung bei weiblichen Ratten nach der oralen Verabreichung und ihres £D^q·- Werts gegen Mäuse ist die Verbindung der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Saltse, in der Ar p-Ohlorphenyl bedeutet. Andere interessante Verbindungen sind solche, in denen Ar p-Bromphenyl, m-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, ra-Bromphenyl, o-Chlorphenyl, o-Bromphenyl, p-Amlnophenyl, Phenyl oder p-Nitrophenyl bedeuten.
Zu verwendbaren Salzen gehören (a) Sale· nit anorganischen Basen, beispielsweise Alkalimetall*, β.B. IatrluBK und Kaliun-, Ammonium-, Erdalkalimetall-, s.B* OBollumaalee und
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BAD ORIGINAL
und Salze von organischen Basen» z.B· Procain- und Dibeneyl« HthylendiaminealEe und (b), wenn Ar eine basische Gruppe •enthält und die Verbindung als Zwitterion vorliegt, die unter (a) oben gebildeten Salee oder Säureadditionssalze, s.B. mit OhlorwaBeerstoff säure, Schwefelsäure» Salpeteraäure, phosphorsäure und Zitronensäure. Sie Salze können gegebenenfalls in form der Besinate vorliegen» die 2.B. mit eine» Amino-, quarternäre Amino- oder SuIfonsfturegruppen enthaltenden Polyetyrolharz oder einem Carboxylgruppen enthaltenden Harz, ssoBo einen Polyacrylsäureharz, gebildet werden. Sas Harz kann gewünschtenfalle vemetKt sein, z.B. kann es ein Mischpolymerisat aus Styrol und Divinylbenzol sein, das die geeigneten Gruppen enthält. Die Salze können aus der freien Säure durch Umsetzung mit einer geeigneten Base erhalten werden»
Wenn ein Ä-Carbonylderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, so iBt das #-Carbonylderivat vor~ zugeweise das Oxitn, Semicarbazon, Thioeemicarbazon, Isoni» cotinoylhydrazon, Hydrazon oder Methoxim davon -
Desweiteren betrifft die vorliegende Erfindung ain Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen ?ormel
BAD ORIGINAL
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Ar-CO-CO-HB
in der Ar «ie oben definiert ist (oder ein Sale davon), daa dadurch pe kenneeiebnet ist, daee eine Verbindung der allgemeinen Formel
Y-NE.
in der Y ein Wasseretoffetom oder die Gruppe Ar-CO-CO, in
der Ar wie oben definiert ist, mit einen nukleopbllen Iteageno umgesetzt wird, das dazu dient, die Acetoxygruppe durch eine Aεidgruppe zu ersetzen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Y-WL
III
in der Y. wie oben definiert let, oder ein Salt; davon ευ erhalten, wobei anechliesaend die Verbindung der lOrnel III oder ein Sale davon, worin T ein Waaeeratoffaton bedeutet, arylglyoxyliert wird» um eine Verbindung der Foreel I zu ergeben«
So kann eine Verbindung der ?ormel I duroh Acylierung der 7ß-Amino-3-afcidomethyl -ceph-^-eoM-oarbonfiäure »it einer aromatischen Glyoxylsäure Ar-CO-COgH oder alt einem emldbil« denden Derivat davon hergestellt werden. Die Acylierung kann entweder mit der Säure eelbet in Gegenwart einea organischen Kondensationsoittele oder »it einem reaktiven Derivat der Säure durchgeführt werden»
Wenn die Säure selbst verwendet wirdp wird äle Umeetsung vorzugsweise in wäßriger oder wäßrlg-organieeher Lösung in Gegenwart von Garbonyldi-isidaeol oder eines Carboäl~imlds, beispielsweise H,N -Diäthy 1^-, »,K-Dipropyl- oder N9H-Di-
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laopropyloarbodl-iaid oder voreugeweiee H,N-Dicyclohexyl» carbodi-leid durchgeführt.
Bevorzugte reaktive Derivate der aromatischen Glyoxylsäure umfassen aktivierte Kater» reaktive Aside, 8iurehalogenidet beispielsweise daa Bäurechlorld (wenn dieae leloht herstellbar sind, ti,B, FhenylglyoxylaHurechlorld) oder Anhydride, e»B. gemleohte Anhydride. Besondere bevoreugt wird ein reaktivea Derivat einea genieohten Bäureanhydrida der Glyoxylsäure verwendete «,B« daa aus der letxtgenenntan 8Mure «1t Butt ereSure, Talerianatfure« Ieovalerlaneliurs, fri flu or essigsäure oder Pivalineäure, Xthylhydrofenoarbonat oder leobutylhydrogencarbonat gebildete Anhydrid« Dae gemischte Alkylanhydrid kann beiaplelewelae aus den entsprechenden Säurehalof vorzugawelae de ta Chlorid, hergestellt werden.
Bevorzugte aktivierte Bater, die direkt alt der 7ß-AeinogTuPPe der 7ß-Amlno-3-aridOBethyl-oeph-5-eB-4-carboosaure kuppeln, sind Ester der aronatisohen GlyoxylsKuren nit p~Nitrophenol^ p-Nitrothiophenol oder Formaldehydcyanhydrin.
Die Acylierung d€i 7ß Amino-3-a«idOBethyl-oeph-3~eei-4-oarbonsäure alt einen reaktiven Derivat der aroeatlachen Olyoxylaäure wird zweckeäseigerweiae in Gegenwart eines organlachen Reaktionsmediumep e.B. ChIoroform oder MethylenChlorid, und
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SAD
l»;»*ji~JS" "T
einer Baaet ζ«Β» einer tertiären organischen Baae, beispielsweise Fyridln oder niedrig-Alkylpyridinen oder einem fri-niedrig»alkylanin durchgeführt. Jede der niedrig-Alkyl gruppen besitzt voreugsweice 1 bis 5 Kohlenetoffatorae und das bevorzugte Tri-niedrig-alkylaoin ist Triäthylamin. Die Umsetzung wird vorBUgaweiee bei -5 bis 4-5O0O durohgefttbrt ·>
Die 7ß-Amino-3-B8idonethyl~öeph~3-eeM~carboneSiire lcann aus der 7"-ACA (7fl~Aminocephaloeporansäure) durch nukleophilen Sraatis der Acetoxygruppe äuroh eine Asidogruppe, e.B« mit Batriumazid, wie ea beiapielsweiae in der britischen Patentschrift 1 012 943 beschrieben ist, hergestellt werden.
Anstelle der 7ß-An?ino- 3 azidomethyl--ceph-3-öB-4-carbonsäure kann deren Bäureadditionaaalz verwendet und die Acylierung wie in den belgischen Patent 664 64$ beschrieben durchgeführt warden·
AItSTfMtIy kann eine Verbindung der foroel Z (wie oben definiert) durch Umsetzung einer Verbindung der formel
aV-go-co-nh.
■ ■
IV CH2-O-OO-CR-
OGB
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In der Ar wie oben definiert let» oder einen» Salr. davon mit einem Acid, «JB. IatriuaarLd, berge·telit Herden, wobal ein nukleopbiler Eraats dar Aoetoxygruppe duroh eine Asldogruppe auftritt. Geeignete Reaktionabedlngungen sind in der britischen Patentschrift 1 012 943 beschrieben.
Verbindungen der ions el IV können durch Acylierung der 7-ACA mit einer aromatischen Glyoxyleäurer wie oben für die Acylierung der 7ß-Amino 3-aεidonethyl-Geph-3-em~4-carbonmit einer aromatischen Glyoxylsäure beschrieben und im einzelnen in der am gleichen Sage eingereichten detsteohen Fa ten ta η meldung der gleichen Anmelde rin mit den internen Aktenzeichen Case FNo 62-698 (CEFH 9$) angegeben, hergestellt werden*
Die Verbindung der formel I kann unter 8tandardbedingungen »it einem Ketonreagene, BnB9 Hydroxylamin, Hydrazin, Semlearbazid, ThioeemioarbaEld oder laoniaEid, uageeetst werden eur Herstellung dea entapreohenden Ketonderivata, e,B. des Qxlaa, Hydrazone, Semicarbasonβ, Thioeemicarbazone, Ieonicotinoyl-hydracona oder Mathoxime.
Wenn die Gruppe Ar in der Verbindung der Formel I einen Acylaeninoeubetltuenten enthalt, ao kann die Acylgruppe ge-
mit wünocbtanfalle durch Hydrolyse, e.B/koncetitrlerter Chlor«
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ÖAD ORIGINAL
«a äse rat off säure bei Zimmerte tap era tür entfernt werden, um die entsprechende Aninoverbindung bu liefern.
Die erf ladung sgeBäss en Verbindungen kennen wir Verabreichung auf jede geeignete ffeiee präpariert «erden» analog eu anderen Antibiotika» b.Br Penicillin oder neomycin, und die Erfindung uBfaaat deshalb* auoh pnartnaeeutieohe Zusammensetzungen» die elndestens eine Verbindung der oben definierten Tora el I oder ein (X-Carbonyl derivat oder ein pharnazeutlsob vertrag» liehe a Sale davon, daa für die Verwendung in der Hunan- oder VeterinärcediKin geeignet let, enthalten. Dieee Zusammensetzungen können aur Verwendung auf übliche Weise Bit Hilfe irgendwelcher notwendiger pharoazeutieober Träger oder Hilfe« stoffe Yereehen werden«
Pie Erfindung liefert pharmaseutische Zusammensetzungen» die als aktiven Bestandteil aindestenß eine Verbindung der oben definierten To reel I oder ein OC-Carbonylderivat oder ein Sale davon in Verbindung Bit eines pharaaeeutischen Träger oder Hilf 88 to ff enthalten« Sie Zuaamensetzungen liegen vor« tug8weise in einer für die Absorption durch den Gastrointestinaltrakt geeigneten Fora vor. Tabletten und Kapseln cur oralen Verabreichung können in der EinheitsdosisverabreiehungBfora vorliegen und übliche Zusätze» wie bei epieleweiae Bindemittel, &*B» Sirup, Acacia» Gelatine,
109838/175 7 bad o
•orbit« frtfaat oltr fblfvinylvynrolidta, miete**·, β.··
M^H^P^^B^M^my 4BP^ptJp^B^Pit ρ ^mHtj^Sp^PpM^^MJ^Ip ^pWkVP4M«Vi|HMl^HBH|miwf " (IHP(nBr|p"' ^HRwvt ' "' -... ■■,-., - ^,.+}'
•lytia, Sah«iemi%ttlv t.l. M*fnttlM«tt«f«t, ftdk, l«ljr-Itbyltvglykol, Kitttltrdt, Abbtnialtttl («Itinttgrantt), «·>·
Ittriuelauryliulftt, tt>thtIten. Bit fablttttn Wtentn naoh btktMrttn Ttrfftbran tfbtrvOftr «trdtn. (hrtlt fUltti«pitf«f«tt können in fbm «IlSriftr Odtr Oliver 8uaptntiontn, IAetragtn, laultiontn, Birtipi, HHlere ut««« odtr in Vom einet Trodctnproduktt* daa vor der Ttrwendtin^ ait Watatr odtr eine» andere« gee ifoe ten T trait tier aufbereitet «ird, vorliegen. Die te flttatigtn FrI parat β können (!bliebt Zu tot re, «it beitpitltwtitt 8uependiemittel, B.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gluooat/Zuoktrtirup, Gelatine, Hydroxy-Äthylcelluloet, Oarboxyaietbylotllulott, Alunlnittaettaratgtl odtr hydrierte Speisefette, Bmulgiemittel, e.B· Lecithin, SorbitenmonO^öleat oder Acacla, nicht-wäßrige Yenaittler, die 8peieeöle, e.B. Mandelöl, fraktioniertet Kokoeöl, ölipe Eeter, Propylenflykol oder Äthylalkohol, urafaeeen, Konaerrieruneamittel, e.B«. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybeneoate odtr Sorbin eMure tnthalten· 8uppoaitorltn enthalten UbIicht Buppo-8ltoritn«Tundttofft, e.B· Ktkaobutttr odtr ein aedertt Olycerid.
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InjektionsEUsamniensetzungen können in Einheit β douieform in Ampullen oder In HultiäODi&behältern nit EUfecetztem Konaervierungs stoff vorliegen. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, lösungen. Beuleionen in Öligen oder wäßrigen Vermittlern vorliegen und Formulierungsagentien, wie EoB» Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel? enthalten* Alternativ kann der aktive Beatandteil in Pulverform zur Aufbereitung vor der Verwendung mit einem geeigneten Vereittier, ε*Β* aterilem, pyrogenfreiem Wasoerr vorliegen«
Die Zusammensetzungen können auch in zur Absorption durch die Hasenschleimhäute und Haie- oder Bronchialgewebe geeigneten Formen hergestellt «erden und können zweckmäsaigerweise die Form τοπ Fuder oder flüssigen Spraye oder Inhalant!en, Pastillen, Haieeinreibemittel usw. haben, Zur Behandlung der Augen und Ohren können die Präparate als Individualkapseln in flüssiger oder halbfester Form vorliegen oder können als Tropfen usw. verwendet werden« PUr topische Anwendungen können sie in Form von hydrophoben oder hydrophilen Basen als Salben 9 Cremes, Lotionen, Binreibmittel, Puder usw. vorliegen»
Für dit Veterinärmedizin kann die Zusammensetzung beispielsweise ala Intramaamapräparat auf entweder langwirkenden oder schnell nachlassenden Basen vorliegen*
BAD ORiG--NAL
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Die Zusammensetzungen können 0,1 # und «ehr, vorzugsweise 10 bis 60 $> des aktiven Stoffs» je nach Verabreichungavorfahren enthalten» Wenn die Zusammensetzungen Doaierungeelnhe it en enthalten,, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis ■ 500 og des aktiven Bestandteile. Die zur Behandlung dea erwachsenen Menschen bevorzugt verwendete Dooierung liegt vorzugsweise in dem Bereich von 100 bie 3000 og, ss«B. 1500 ng pro Tag, je nach Weg und Häufigkeit der Verabreichung.
Die erfindunpspenässen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Agentien» wie beispielsweise Antibiotika, z.B. anderen Cephalosporinen, Penicillinen oder Tetraoyolinen verabreicht werden»
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken« Die Herstellung der Arylglyoxyleäuren und reaktiven Derivate davon let in einigen Fällen vollständiger in der am gleichen lage eingereichten deutschen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin mit dem . internen Aktenzeichen Caae IR. 82*698 (CKPH 95) beechrieben.
109838/1757 BAD original
•0 « >toi«yXgIy«vU»ur«t B«r««»teUt BBea ««•Ame (MMr. ONS» **· 1§Ut 2&» 919) mrtcft in 17tt β
—inwtirtalt *»ttr ««rwtittaeg fön ·· von tktr««^i wK Irown (i.A.C.8., 1942·
919) ttfttferttt«· ltt.
%rt g Fbenylflyoaralylchlorl« (0,02 Mol) in 20 al Xthylecetat und 0,5 «1 Dletthylfor·*·!« werden m» 5t08 g 7-A«ino-5~aBido-■e*fcylee»b-3-e«~4~oerttieetur· (0,02 IeI) in 150 el Xthyl-•oetat engegeben. Sie Suspension wurde 1 Stunde lang bei lUawrteeprratur perührt, ea wurde weiteree Säurechlorid (0*34 β» 0,002 Mol) zugegeben und daa Rühren wurde 30 Minuten lang fort pee *t Et. Die Mieebung wurde filtriert und das FiI trat alt 1,66 g Anilin (0,02 Mol) behandelt, tfach 30 Minuten wurde die Mischung dreisal nit 50 al 3#LgeiB Hatriunbicarbonat extrahiert und der basische Extrakt wurde Bit 30 ml Äthyl aeetat gewaschen und dann alt 2n-*ChlorwaeserfltoffBäure unter einer Schicht von 30 al Xthylaoetat auf pH 1 anpesäuert. Pit Xthylaoetatechicht wurde gesasaelt und Bit weiteren Äthyl-••atatextratften (swclBal 30 al) der wtirigen Schicht vereinigt fter vereinigte Xxtrakt wurde alt sweiaal 20 al Wasser un4 20 al 8BlBl(IBWBg gewaschent ttber MagnssiuBsulfat getrocknet
109838/1757 bad o:-..c/.s
und das Löaung «mittel wurde entfernt, wobei daa roh« Produkt ala tin Gunni eurUokblieb. J)It«et wurdt in 50 el Aceton pelöet und bei der Zugabe von 3,62 g Dioyolohexylanin (0,02 Mol) aotaied eich sofort ein kriatallinar Niederschlag aus· Diaaar wurde nach 30 Miauten bei Xinaartcaper«tür duroh filtrieren geaanoelt, mit Aceton und Xther frewaeohen und la Yakut» getrocknet und ergab 8,71 g Dioyolohexyla««oniue>~3«-aEiäoa*thyl~ 7 phenylplyoxaeiido-ceph 3-eB-4-oarboitylat«
Analyse? C28H36N6°58
gefunden« C 59,5 H 6,4 N 14,8 8 5,6 j( berechnet: 59»2 6,4 14»8 5»7
Bin Teil dieeea Stoff» (4,10 g) wurde in 100 al warnen 5Obigem wüOrigen Aoaton gelöet und die Löeunp wurde nit 2n-Chlorwaaeeratoff8äure angesäuert und nit dreiaal 100 nl Xthylacetat extrahierte Dieser Extrakt wurde Bit Wasser gewä s oh en und daa Lösungsmittel la Vakuua entfernt» wobei 2,65 g 3-Azidonethyl~7-phenylglyoxanidooeph"3~en~4~oarboaa&ure ale ein Schaum isurüokblieben; ß*J^ + 86,5° (e - 1,06| PlBiethylBUlfoxyd), /iaiax. 255 nn (
Analyse a 0^Η·)^0^8
gefunden ι C 49,6 H 3*6 M 18,1 8 8,3 Jf berechnet! 49,6 3*4 18,1 8,3
BAD
109838/1757 *
gelspiel 2
In 25 ml Äthanol wurden 19936 g 3-Aaidomethyl«7Ö-phenylglyoxamidoeeph~3~enM -carbonsäure (5 mHol) gelbOt. eu diesen wurden 1P23 g Semicarbassidhydrochlorid (H mHol) in 25 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der Lösung wurde mit einer ^
Natriu&ia ce tat lösung auf einen Wert von 4*7 eingestellt* Die DünnschichtChromatographie auf Kieselerde unter Verwendung von 50 # BenEol/Methanol geigte eine tatsächliche Beendigung der Umsetzung nach 24 Stunden« Die Reaktionsmischung wurde mit 2n~HCl angesäuert» dreitaal mit Äthylacetat extrahiert und einmal mit Wasser nachgewaachen (backwashed). Beim Abdampfen der getrockneten organischen Phaae wurden 1,35 S einen Peatstoffe erhaltenρ von dem 1,1 g aua Siaeaeig umkriBtälliaiert wurden und man errtalt 767 mg weieae Kriatalle, P. 204-205°,
+ 34,4° (c * 1,236; Dimethylaulfoxyd),Amaxo 274 nm I
377) ο
Analyae» O17H16I8O5S * OP75 CH3CO2H
gefunden! 0 45,7 H 4,0 N 23,0 S 6,4 ^ berechnet» 45,4 3,9 22,9 6,55
BAD OFuCSkAL
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Beispiel 3
3~AEidomethyl~7ß-(2'~thiosemicarbazone)-phenylaoetamidooeph-
3~em-4~oarbonsäure
Xn 50 nl 50 # ÄthanolAteseer wurden 1,935 g 3 Azidomethyl 7ßphenylglyoxamidoceph 3-em-^carbonsäure (5 mMol) pelöot. Es wurde 1v0g Thiosemioarbazid (11 mMol) zugegeben und der pH-Wert wurde mit einer Satriutnacetatlöeung auf einen Wert von 4»7 eingeteilt, Das Thioaemicarbaeid lööte eich nur langsam unter diesen Bedingungen-» Nach fünftägigem Sohtttteln bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionaaiachung aufgearbeitet. Sie Lösung wurde mit 2n~HCl angesäuert, dreimal mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden einmal mit Waooer nachgewaaohen. Die getrockneten Extrakte wurden eu einem Schaum (1,98 g) eingedampft, der mit Xther verrieben und filtriert wurdef um einen Festetoff (1,25 g) eu ergeben. Bei der Umkristallisation diesea Feststoffe aus 5Obigem wäßri gem Iaopropanol erhielt man 234 mg weiaee Kristalle, 9. 18B-190° (ZeraetEung), ßfjj^ + 2O»4° (c « O,932| Dimethylaulfoxyd) λ max. 241, 310 nm (B1 1J1, 427 bEW, 360).
Analyse:
gefunden ι C 42,9 H 3»8 N 22f65 8 13·7β> berechneti 42,7 3·β 23,4 13,4
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Beispiel 4
2*· latriuaealK der
3,12 g menyl-2~glyoxylefcure (0,02 XoI), hergestellt wie von Blicke und Teaο (J.A.0,8.t 1944« 66, 1645) beschrieben, wurden in 50 al Methylenchlor14« &*· 2,54 g Oxalylohlorid (0,02 Mol) enthielt, euepeadiert und auf 0° gekühlt» β Tropfen Dinethylfornamid wurden vorpichtig zugegeben und nach 30 Minuten hei 0° liees »an die lanpeae echfiuaetide gerührte Subpen si on auf Simatrte&peratur erwäreen und hielt sie bei die-8tr Tefflperatur 1 Stunde lang, wobei wfthrend dleeer Zeit eine vollRtänaige Lösung erhalten wurde. Baβ Löaungraittel wurde abgedanpft und ea blieb ein orangee Ol zurück, dae in 10 ml JUhylaoetat gelttot wurde und zu einer Bus pens ion iron 2,55 g 7~Amino-3 aeidoaethyloeph-3-ea-4-carTaonaäure (0,01 Mol) in 125 ml aa Rückfluss aledenden Ithylaoetata eugegeben wurde» Haoh 20 Minuten ·■ Bückfluae, wobei ale während dieser Zeit aohne11 dunkel ku werden begann, wurde die Suapenaion gekühlt, filtriert und Bit 2,79 g Anilin (0,03 Mol) 1 Stunde lang hei Zlaaerte&peratur behandelt. Me Reaktionamlaohung werde wie in Belapiel 1 beschrieben aufgearbeitet und ergab 4»18 g eines gelben sauren Material·, Dienee wurde in 10 ml Aceton ge 18a t und eine 10 Gew/Vol#Lge LÖeung von Hatrium-2~ äthyl-hexanoat in Aceton wurde zugegeben n Me resultieren»
109838/1757 bad
de Misohung wurde 1 Stunde lang gekühlt und dann wurde der fflederaehlag durch Filtration geaaaoelt, alt sweiaal 10 nl Aoeton und eweieal 10 al Xther gewaeohen und la Takuum getrocknet und ergab 2,7 g eine· gelben Featatoffe· Beia Verdünnen dee vereinigten Filtrate und der Waechwaeeer alt 400 al Äther erhielt man 0P61 g weitere» Material. Die Feststoffe wurden in 50 al Waaeer gelöst und der pH-Wert der Löeung wurde unter einer Xthylacetatschicht (100 al) auf einen Wert von 2t 0 eingestellt. Die Xthjrlaoetataehloht wurde geaaaaelt und alt den weiteren Xtbylaoetatextrakten (dreiaal 90 al) der wäßrigen Sohiobt vereinigt· Die gesamte Äthyl·cetatlös trag wurde 15 x alt 100 al Waaeer gewaschen, ua die Tbienyl-2-glyoxylsäure eu entfernen» dann.alt 100 al SalelOaung genas eben und getrooknet und dae Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein gelber 8ohaua eurUokblleb· Dieser wurde in 10 al Aoeton gelöst und eine 10 Oew/Voljt-LtJeung von Hatriua-2-äthylhexanoat in 20 al Aoeton wurde augegeben· Die erhaltene Miecbung wurde 1 Stunde lang gekühlt» darm wurde der Biederschlag durch Filtrieren geeanaelt» alt swelaal 10 al Aoeton und zweimal 10 al Xther gewaschen und la Vakuun getrocknet und ergab 1,32 g Natrlua--3»aEldoaethyl~7-(thienyl~2'~ glyoxamldo)~oeph-3-ea"4~oarboxylat ale ein gelbes Pulver; ? + 10<*4° i° - 1»04i taaeer)f ΑΒβχ. 266, 308 ηα 328, 211) Rf 0,21 (Xthylacetat/n-Butanol/pH 5 Puffer)ρ
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Analyse:
gefwidem O 40,2 H 2,6 H 16,5 S 15»3 J* berechnet! 40,9 2,4 16,9 15,4
Belepicl 5
latr lua~3~as Id oawt hyl-7· - (p-d im« thylaeino-phenylgly oxaoido) ~
2,55 g 7~Aoino~3H«idoinethyl«oepn«3-eeM~oarbonaäure (0,01 Mol) iB 17,5 Bl trockenen Acetonitril» das 3 ml Triäthylamin enthielt, wurden bei -5° mit einer ätherischen Lösung von p-DioethylaeinophenylplyoxalylChlorid (hergestellt aus 6 9 25 al Dirne t hy lan il in nach Staudinger, Ber«, 1909» £2, 3489) behandelt· Die Urneetsung wurde durch 30oinütige0 Rühren 5° vtrvollet&ndigt.
Der »eatetoff wurde durch filtrieren entfernt und das ?iltrat wurde unter verainderteu Druck bit eur Trockne eingedampft. fiae turüoW» leibend β eumi in 50 Bl Kthylacetat wurde alt laeier gewetohen, über wasserfrei** HagnesluBsulfat getrook- n*% und ei* 2 ml Oyolohexylaain behandelt. Der Feststoff «turd« a·filtriert und b«i Zitsnertenperatur Ib Takuu« ge trooknet. V*· SaIi (1,5 «) wurde in 30 Bl lasser suspendiert
BAD
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und dar pH-Wert wurde alt 2n-ChlorwaaaeratoffB&ure auf 2*9 eingestellt. BIa freie ßäure wurde in Xthylaoetat extrahiert und au· der trockenen Lösung als ihr latriuaaalK durch Zugabe von 10 * NatriuB-2-äthylhexanoat in Xthylaoetat aua~ gefällt. Der Feetetoff wurde abfiltriert, mit Xthylacetat gewaeehen und 15 Stunden lang im Yakuuo getrocknet und ergab 1,05 g Hatriue«3-aeidOBethyl-7-(p-dieethylaiBinopbeiiyl~ glyoxanido)-eeph-3-eB-4-carboxylat ale gelben featatoff (23 * der Theorie), Λ7§° + 13'° <c * 1^0* PH 7 Puffer) A»ax. 254 ηα (EJ*„ 319)^ Papierohroaatogra·» (Xthylaoetat/ n-Butanol/pufferayatea) 1 Heck, B{ 0,46·
Beispiel 6 Kupplung von p-Chlorphenylglyoxalaäure mit 7-Amino-3-
a c !done thyl-oeph-3*-en-4-ca rbon e&ure
7,4 g p-Chlorphenylglyoxyleäure (0,04 Mol) in einer Miaohung aus 140 ml Di&thyläther und 100 nl Methylenohlorid« da« 5,6 ml Trläthylamin enthielt, wurden 20 Hinuten lang bei mit 4,8 al Pivalylchlorid behandelt· Saa auageflUilte Triäthyl aninhydroohlorid wurde durch filtrieren entfernt und da· ?iltrat wurde über einen Zeitraun von 5 Minuten tu einer kalten (0°) LÖeung von 7-ABino-3-aBido«ethyl-oeph~3-ea-4-
ORIGINAL
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carbonsäure (10,2 §, 0,04 Mol) in 200 Bl Methylenchlorid, das 14 «1 Yrlttnylamln enthielt, auge ge ben. Bit Lösung wurde 1 Stunt« lan* bei 0° genii tea. Die LUaungaslttel wurden durch Destillat too unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde ewlsohen Methyls, jhlorid und Wasser bei einen pH-Wert ton 4,0 verteilt· Jegliober aue^eflillter feststoff wurde abfiltrtert und die ewei Schiebten in dea H.Itrat wurden getrennt. Die wtSrige Sohioht wurde alt Methylen^ilorid ex- m
tretalert und die Sxtrekte wurden Bit der organischen Schicht vereinigt (bulked)» Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über waeeerfreien Magnesiumsulfat getrocknet und daa lusungaBlttel wurde dann durch Destillation unter verminderten Druok entfernt. Der Rückstand wurde in 200 ml Aceton aufgenoBBen und alt einer 10£igen Löeunp von Hatrlum-2-ätfayl-hexanoat in Aceton ( *** 3 el pro g Rückstand) behandelt. Die Auefällung wurde durch 4atündiges Rühren bei 0° vervollständigt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gtwaachen und im Vakuum getrocknet und ergab in ewei Frak» tlonen 6,7 g latriuB-3-eeidomethyl-7~(p-chlorphenylglyoxaDiiao)-eeph~5~ea~4~cart>oxylat, /ßt7jf + 123t5° (c » 1,0, pH 7 Puffer), Auax. 266 nm (b]^ 408), Rf 0t 85, Ein steif leck (Xthylaoetat/n^Butanol/pH 5 Puffer)«
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Analysex
gefunden» C 43,25 H 2,6 Ol 8,09 H 15,4 8 6,97 bereohnet» 43,3 2,5 Β,Ο 15»8 8 7,2
Beispiele 7 bis 33
Pie In der Tabelle I aufgekohlten GIyoxenidοverbindungen wurden in wesentlichen nach dem la obigen Be1epieI 6 beschriebenen Verfahren hergestellt. Sie Verfahren but Her« stellung der entsprechenden Glyoxylsäure sind in der an gleichen Tape eingereichten deutschen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin mit den internen Aktenzeichen Oase FNc 62-696 (CEPH 95) beschrieben.
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- 25 Tabelle I
B-COOONH
Beispiel
Irn 		R bedeutet$ beute (a) Uf-Abeorp-
tion		 339
295		 Rf.
* +102 Anax. «I £
na 1 oa		 374
335		 Wert
(b)
7 p-A oetamidopheny1 29 +114 307
268		 473 0,28
8 p~He t hoxy phenyl 53 +117 301
273		 433 0,47
9 ρ Methylphenyl 35 +124 269 316 0,59
10 p~Fluorphenyl 49 +90,5 263 289 0,36
11 2~Met hoxy-5~netbylphenyl 31f +91 264 357 0,54
12 2,4-Difflethoxyphenyl 32 +112 276 313 0,23
13 p~Bromph«nyl 63 270 326 0,51
14 2,5-Dinetboxyphenyl 11 - 262 377 0,39
15 B-Chlorphenyl 9 +103 264 240 0,43
16 2,5-Piohlorphenyl 37 - 260 237 0,8
17 m-Jodpbenyl 20 +98,7 263 358 0,58
18 5-0klor-2-eethoxyph«nyl 16 • 260 324 0,46
If i.-Bro.pbtnyl 17 +118 262 0,5
o-Cblorphinyl 15 260 0,69
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BAD ORIGINAL
B-Methoxyphenyl • /d(720 DV-Absorp
tion		 343 • Rf" als fxtraktionalöaunge- ils freie Säure
o~Methoxyphenyl (·) A aeut. J\%
nm 1 en		 352 Wert
M 		■ittel ala daa Triathyl
5~Chlor-2-eethoxy-4-
methylphenyl		 I (yortaetEunir) 265 372 0,44 ) iaoliert
- 26 - o-Brompbenyl +106 263 278 0,57 (f) laoliert
Tabelle p-Nitrophenyl Aue
beute		 262 406 0,51
3-Chlor-6-«e thoxy-2,4~
dimethylphenyl		 * +111 262 287 0,45 aalnaalB
Beiepiel R bedeuteti
Hr.		 2,4-Dichlorpheny1 12 +131 266 246 0,47
o-Fluorphenyl 13 +116 260 360 0,6
21 4-Chlor-3-nitrophenyl 30e +110 265 298 0,65
22 4~Chlor-3-föniaiii do-
phenyl		 33 +103 260 362
304		 0,55
23 p-yonaaaidopbenyl 30° +122 260 352 0,7
24 0<r»aphthyl 49 +112 242
268		 394 0,2
25 2-Phenanthryl 9 - 304 1040 0,34
26 1,0, pH 7-»3?uffer 9 252 0,63
27 (b) ÄtOAC/n-Butanol/Pufferayetee 14 267 0,65
28 (ο) Produkt, ausgefällt aua der 13 (d) Tetrahydrofuran rerwendet
29 Xtbylaoetatlösung der freien
30 Säure 25
31 56f (e
32
33
(·) c «
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BAD ORIGINAL
Beit»pie!
carbonsäure .
1*1 g 3-Azidonethyl-7-(i>~fortDaffliilophenylglyo3tanido)-oGph-3-etn-4-oarboneäure (Beispiel 31) in 15 ml Methanol wurden mit 1,5 ml konzentrierter Chlorwasaerstoffeäure angesäuert und 30 Minuten lang bei Ziumcrtemperatur gehalten. Es wurden 100 öl m
einer gesättigten wäßrigen AmtQOniunsulfatluaung Kugegeben und dae. Produkt wurde in Kthylaeetat extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden auf ein geringes Volumen eingedampft und mit Petroläther (Kp. 40-60°) verrieben, Der resultierende Festetoff wurde abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und in VakuuB getrocknet und ergab 0,70 g 3~Ar.idomethyl-7-(p~aniinO' phenylglyoxaaido)"Ceph-3-em~4-carbonsäure (70 f> der Theorie);
Ä/d + 108 ^0 * °»55 PH 7-Fuff«rh ^oax. 344 no (E^n 441)ρ
Λμχ. 246 ηβ (»Ü, 371), H- 0,2 Einaelfleck (Xthylacetat/
η-Butanol/pH 5-Puffereystee)n "
Beispiel 35
latriuJB 3-acidoiiethyl'7B (2»-eethoxiininophenylacetainido)-
oeph-3«eb-4-carboxylat
β 7B-ABino-3-«eieooiethylceph-3-eii-4~-oerboneÄure (10 mMol) wurden in einer Lösung von 2,1 g HatriUEihydrogencarbonat
109838/1757 BAD ORIGINAL
~ 28 -
(25 oMol) in 40 ml Wasser gelugt und 30 al Aceton wurden eugegeben. Diese Lösung wurde auf 0-5° gekühlt und 16 al von 0,625 molarem H~Methory~2-phenyliininoeo6tylohlorid Ib Aceton (Yergl. Beispiel 34 der an gleichen Tage eingereichten deutschen Patentanmeldung der gleichen Anaelderln nit dea internen Aktenzeichen Oaae FN, 82-698 (CHPH 95) ) wurden unter Rühren über einen Zeitraum von 1 Minute eugegeben· Sie Mischung wurde 15 Hinuten lang gerührt» wobei eine weitere Fortion (4 ml) der obigen Säureohloridlösung eugegeben wurde· Hach weiterem 15mintttigem Rühren wurde das Aceton entfernt« etwas ausgefällter Feststoff wurde abfiltriert und die wäßrige IB-sung wurde alt zweimal $0 al Xthylaoetat gewaschen» alt 2n-Chlorwae<3arstoffftäure auf pH 2 angesäuert und alt einaal 100 ei und zweimal 50 al Kthylacetat extrahiert· Der vereinigte Extrakt wurde mit 50 al Vasser gewaschen« getrocknet und KU einem braunen Schaum (2*6 g) eingedampft« Dieser Schaum wurde in 10 ml Aceton gelltet und eine 10£lge Lösung von Natrium~2~äthyl~hexanoat in Aceton wurde sugegeben« Das ausgefällt NatriumsalK (1,56 g) wurde durch Lösen in Methanol und Ausfällen mit Iaopropanol gereinigt und aan erhielt 0,85 g Hatr ium ~3~aeidomethyl~7ß~ 5; 2* -aethox lminophenylaoetaaldo)-ceph-3~em-4~carboxylat (19 Ji), fäjjj + 75° (ü « 1,04l HgO), . (pH 6-Phosphat) 256 na (£17900)« V aax. (MuJoI)
2112, 1760, 1688, 1508 und 1605 ca*"1, Bf 0,69 (Xthylaoetat/ n-Butanol/pH 5-Puffersystea bei 57°) (wahrscheinlich «ine Mischung der 8yn- und Antiforaen)«
BAD ORIGINAL
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Mθ biologischen Aktivisten der in den Boiepielen beschrie benen Verbindungen sind in dar folgenden TabolXa engegoben, ist
Der Stamm 663/pfmioillinempl'indlich, während die Stämme 604 und 3452 penicillinresistent einä»
Tabelle 'Stairan
604		 1 aüreus II 757 E3>c0-Schutz
dosis bei der
Maus in mg/kg		 50
Verbin
dung
dee Bei
spiele		 Röhrchenver dünnurgs *·
teat ί WmI)		 1,25 Stamm
3452		 Harngewinnung
in r/°t orale
Verabreichung
an weibliche		 Staph aureus
Stamm 663
subkutan		 ca. 50
Hr. Staphylococcus 2,5 1,0 Hatten > 6,25
oralj 12,5		 < 6,0
1 Sfcania
663		 2,5 1,0 6,1 37,5 >50
2 0,31 1,25 4,0 2,9 - 40
3 0,62 1,25 1,25 6,0 6
4 0,31 0,31 <0,5 6,1 6
5 0,16 >2,5 <0,5 4,3 25.
6 0,31 0,61 16,0 23,0 >50
7 0,08 0,62 <0,5 5,9 6,0
β 2,5 0,31 2,0 7,7 > 50
9 0,08 >2,5 1.0 7,6 9
10 0,03 >2,5 16,0 3,8 30
11 0,04 1,25 8,0 12,7 BAD ORIGINAL
12 2,5 >2.5 4,0 5,05
13 >2,U 0,31 16,0 13,9
14 2,5 2,0 9,6
15 4,0 12,1
1« 0,08 09838/1 40,25
0,31
30 «
Tabelle II (Fortsetzung)
RöhrohenverdUnnungß-
test ( JVral)		 Stamm
604		 aureuQ Harngewinnung
in #, orale		 EBc4J-SoIiUtE-
Verbin
dung		 Staphylococcus 0,6 Stemm
3452		 Verabreichung
an weibliche		 UOBlo DBl UQS
Haus in mg/kg
des Bei
spiele		 Stamm
663		 2,5 <0,5 Ratten Staph aureue
Stamm 663
subkutan
Hr. 0,04 0,16 8,0 15.5 18
17 1,25 2,5 <0,5 26,5 37
18 0,04 0,3 2,0 17,2 18
19 0,6 2,5 <0,5 36,1 ca* 50
20 0,02 2,5 4 4,9 ca· 6
21 1,25 1,25 16 9.9 ca. 50
22 1.25 1,25 8 16,2 37,0
23 1,25 2,5 2 28,55 ca. 5p
24 0,6 0,31 4 29.3 20
25 2,5 >2,5 4,0 9,0 > 50
26 1,25 1,25 4,0 18,25 37
27 0,02 1,25 4 6,6 12
28 0,62 1.25 4,0 4,7 18
29 0,62 0,3 4,0 6,6 •^.;'6-·- .,■ "
30 0,62 >2,5 <0,5 4,3 <6
31 0,04 0,51 125 2»°
32 2,5 Q, 6 <0,5 0V?*- ...,.-. · 20,,.,,,;
33 0,31 1 ,, ,....;,.12 . ■ .
34 0,5 om» 6 ο«· 50
35
109838/1757
BAD ORIGINAL
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate 1st in den folgenden Beispielen erläutert.
Beispiel ft
1. Hatrlun~5~asidaaethyl~7~(p~chlorphenylglyox~
emido)-oeph-5~eH~4~carboxylat 5 Gew/Gew#
2.*cetomacrogol 1000 B,P.C. 6 Gew/Gew?5
3. Cetosteary!alkohol 24 Gew/Gew#
4. flüeoiges Paraffin 10 Gew/Gew# 5* weiches Paraffin, sum Auffüllen auf 100 Teile
2,5,4 und 5 wurden «ueanmengeschmoleen und gerührt, um eine homogene Basis eu ergeben. Die Teilchengrösee des aktiven Bestandteils wurde auf etwa 10 Mikron oder weniger rerringert und In der geschmolzenen Basis bei 400C dispergiert. Die erhaltene Salbe wurde durch Fassieren durch eine Salbenmühle geklärt. .
Beispiel B
Injektion
Steriles Iatriu«'3-eJildoaethyl-7-(p-ohlorphenylglyoxa«i<lo )-
oeph-5-«*-4-oarboxylet wurde ftseptiseh la Fhlolta rerteilt, die Jeweile 250 ■( enthielten und rerechloesen, u« Feuohtig-
•Oetoaaorogol 1000t-
Ein Meorogolather, der 20 Me 24 Oxytihylengrupptn la ier Polyoxy*thylenkette enthalt. :
109831/1767 bad
tigkeit und Bakterien ausBUsohlieeeen. Vor der Verwendung wurde dos Material durch Zugabe von sterilem Vasser gelttst tür Herstellung einer 2 ml-lnjektion.
Beispiel 0
Intramamraapräparat
natrium -3-assidornethyl~7~ (p· chlorphenyl-
glyoxamido) -oeph~3~ein-'4-carboxylat 10 Gew/Gew£
weisaes Bienenwaohe 2 Gew/Gew^
Rrdnwßsöl, zum Auffüllen auf K)O Teile
Das Bienenwachs vmrde in ErdnueeÖI gelöet und die eterixi · aierte Mischung 1 Stunde lang auf 1500O βrhitBt. Die Mischung wurde dann schnell unter Rühren.auf Zimmertemperatur1 abgekühlt und in einem Kühlschrank über Nacht gelagert· Die Basis wurde dann langsam plfinetariech gerührt und der aktive Stoff wurde ale ein eterilou mikrofeines Pulver eingearbeitet und ergab eine homogene Mischung mit weicher Koneistena. Das Präparat wurde aseptisch in sterilisierte Intraraeramartihrchen ver teilt, so dass 3 g des Produkts atm tiedera Kfhrohen «xtru diert werden konnten»
10 9 8 3 8/1757 ßAD original
«- 33 ~
Beispiel B
Oraltabletie
.1. J
glyoxa eiacO-oeph-;! em-Λ' oarbonräure 250 mg
2. Mannit 200 ng
3. Kartoffelötarlce 47 mg
4. Magnesiums to ar at 3 ng
1 und 2 wurden zusammengemischt und mit 3 granuliert zu einer 1Obigen Stärkepaste. Die Granulate vnirden durch ein Sieb mit einer Sieböffnung von 251 μ (60 mesh, B.S.) passiert, auf konstantes Gewicht getrocknet und durch ein Sieb mit einer Siebuffnung von 1003/1 (16 mesh, B.S.) gesiebt. Die Granulate wurden dann schmierfähig gemaoht durch Einmischen in 4 und auf 1,11 cm (7/16 inch)-Stanzetempeln zusammengepresst ait 500 rag pro Tablette.
Me tabletten können geY/Unsohtenfalls überzogen werden, beiipieleweiee »it einem leicht löslichen Üblichen Filmüberzug.
BAD ORIGINAL
109 83 6/1757

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Neue Derivate von Cephalosporin O, gekennzeichnet duroh die allgemeine Formel
    Ar-GO-
    CO-NIi
    In der Ar eine aromatische Gruppe bedeutet.
    2. Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäss Anspruoh 1.
    3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form der Salze mit Alkalimetallen, Ammoniak oder organischen Basen vorliegen.
    4. Die Ot -Oarbonylderivate der Verbindungen nach einem der Torhergehenden Ansprüche·
    109838/1757 _An Λ
    BAD ORIGINAL
    5. Verbindungen naoh Anspruch 4, daduroh gekenneeichnet, dass sie in Form ihrer Ct-Carbonyloxia-, 8e*icarbason-, Thioseeioarbaeon-, Ieoniootinoylhydraaon-, Hyöraaon- oder Methoxiaderirate vorliegen.
    6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daoe Ar eine heterocyclische aronatieche Gruppe bedeutst.
    7* Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennaeichnet, dass Ar 2- oder 3-Thienyl, -furyl oder «pyrrolyl, Dioxanyl, Pyridyl oder Thiazolyl bedeutet.
    B. Vorbindungen naoh einem der AneprUohe 1 bis 5, daduroh gekennzeichnet, daes Ar Phenyl bedeutet, das durch einen oder mehrere kondensierte Benzolringe substituiert ißt.
    9· Verbindungen naoh Anspruch 8, daduroh gekennzeichnet, dass
    Ar 1-Haphthyl oder 2-Phenenthryl bedeutet. .
    10. Verbindungen naoh #inea β tr AnsprÜoht 1 bis 5, daduroh gekennseiohnet, dass Ar eine Gruppe der Formel
    109Θ38/ 1757 &\:- j::.ginal
    .. 36 -
    bedeutet, in der R eine Amino-, substituierte Amino*·, Halogen», niedrig«Alkyl~, niedrig-Alkoxy-, niedrlg-Alkoxyoarbonyi-, Nitro- oder Cyanogruppe, η O oder eine ganze Zahl ron 1 Me 4 bedeuten und wobei die Gruppen H gleich.oder verschieden sind, wenn η grosser ale 1 ist.
    11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass H eine Monoacylaminogruppe bedeutet.
    12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R eine niedrig-Alkanoylaninogruppe bedeutet.
    13· Verbindungen naoh Anspruch 12, daduroh gekennzeichnet, dass R eine Formamido- oder Acetaraidogruppe bedeutet·
    14. Verbindungen naoh Anspruch 10, daduroh gekennzeichnet, daee R eine Mono- oder M-(niedrig-alkyl)-aninogruppe bedeutet·
    15. Verbindungen naoh Anspruch 14, daduroh gekennzeichnet, dass R eine Dimethylaminogruppe bedeutet.
    16. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet«
    10 9 8 3 8/1757 SAD ORIGINAL
    17« Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methyl- oder He thoicy gruppe bedeutet·
    18« Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Ar ein mono-, di- oder trtsubstituiertes Rionyl bedeutet, wobei die Substltuenten ein oder mehrere Halogenatome, liethoxy- oder Nitrogruppen sind.
    19» Verbindungen naoh Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, j dass das Halogen Chlor oder Brom ist«
    20. 3-Azidomethyl-7~phenylglyoxanddoceph-3-ea--4-earbon8fiure.
    21. 3-Azidoiaethyl«-7-(2l-8emicarba2on)-phenylacttaiaidoceph-3"em~4-*carbonsäure ·
    22. 3-Azidomethyl-7ß-(2'-thio8eraicarbej!on)«phenylacetamidooeph-3-ea-4-oarbonsäure·
    carbonsäure.
    24. 3-AeidoMethyl-7- (p-dimethylaaino-phenylglyoxsaido )w.
    BAD
    109838/1757
    25. 3~Aaidoraethyl-7~(p-ohlorphenylglyoxainldo )-oarboneäure.
    26. 3-Azidomethyl-7·-(p-acetsroidopheriylglyoxamido)-oeph-3-em-4-oarbonBäure.
    27» 3-Azidomethyl-Y ·(p-'inethoxyphenylglyoxäinido )-ceph~3~em 4--cp.rbonsäure.
    ?-(p~Eet.hylphenylglyoxamide»)-ceph-3-em-
    4-carbonsäiire.
    29» 3»Azidomethyl«7 (p-tluorphenylglyoxaraido)-
    30. 3 Azidomethyl"7· (2·-methoxy·-5'-methylphenylglyoxamido)' coph -3-em -4~carboneäure ·
    31. 3-Azidomethyl-7~(2·,4'-dimothoxyphenylglyoxamldo)-oeph 3~em-4"OarbonBäure·
    32. 3-Azidomethyl-7~(P'=-broinphenylglyoxamido)-ceph-3-em~ 4-carbonaäure.
    33. 3-A3Bidomethyl-7-(2l ,5'--dimethoxyphenylglyoxBjnido)-eeph
    3-eni-4-carbonsäiire ·
    109838/1757 BAD original
    - 59 -
    ♦ 3-AEidoiaethyl-7- (a-ohlorphenylglyoxaraido )-ceph~3-ea-4-oarboneäure.
    55· 3~A«idomethyl-7-(2',5'-diohlorphenylglyoxemido)-oeph-3-em-4-c&rboneäure.
    36. 3~Aeidoae^iyl-7'-(ia-jodphenylglyoxenldo)-oeph-3-em-4-oarboneäure.
    37. 3-Afstdomethyl-7-(5t-chlor-2'-nethoxyph«nylglyoxaiiido) oeph-3-en~4-carbon8äure·
    38. 3-Ansidooethyl-7-(m-bTOmphenylglyoxeeido)~ carboiieäur· ·
    · 3-Aaidoaethyl~7- (o-chlorphenylglyoxaaldo)-oepih-3-β»- 4-»oarboneäiire ·
    40·
    4-oarboneaar·.
    41. 3-A»ldoB«thyl-7-(ohmthoxyphesyXglyoxaaloo)-o*ph-3-·»- 4~oertxm8äure,
    42. 3-Aeidomethyl-7-(5 * -ehlor-2 · -a·thoxy-4 * -nttthyljhenylglyoxamido )-
    103838/17S7 BA0 c,v-,
    43« 3-Azidoraethyl-7~(o-broraphenylglyoxaraido )-oeph~3-em-4-carbonsäure.
    44. 3-AEidome thyl~7~(p-ni t ro phenylglyoxamido)-oeph-3-en-4-carbonBäure.
    45. 3-Aeidomethyl-7-(3'-ChIOr-O1«nethoxy-21,4'-dimethy1-phenylglyoxamldo)-ceph-3~em-4-carboneÄure«
    46. 3-ABidomethyl"7" (2 ·, 4 '-^liohlorphenylglyoxemido )-oeph" 3-em-4-earboneäiire ·
    47· 3-ABldomethyl-7-(o"fluorphenylglyox€uraldo)-ceph-3-en«4-oarboneäure.
    48. 3-Azidomethyl-7"(4*«chlor-3l-nitrophenylglyoxaPiido)-ceph-3-eni~4-carbonBäure.
    " 49· 3-Azidomethyl-7-(4'-chlor-3'~formaraldophenylglyoxanido)-oeph~3-em~4-carbon8äure·
    50. 3- Azidomethyl -7- (p-formaraidophenylglyoxamido )·-ceph· -3 em=-4-carbonsäure.
    51· 3
    oarboneäure.
    109838/1757
    52. 3~Asldoae<thyl~7"'(2-phenanthrylglyoxainiäo )-4-Oarbonsäure *
    53· 3-Aeidoaethyl~7~ (p-aminophenylglyoxamido)«oeph-3-em-4-oarbonß äure.
    54« 3~A3ido»ethyl-7"(2'-methoxirainophenylaceta3nido)-ceph-3~en-4-oarboneäure.
    55· Pharaaseutisohes Präparat, dadurch gekennzeichnet! dass es mindestens eine Verbindung gemäas einem der vorhergehenden Ansprüche enthält, die zur Verwendung in der Humanoder Veterinärmedizin geeignet ist.
    56. Pharmazeutieohes Präparat nach Anspruch 55» dadurch gekennzeichnet, dass es einen Träger oder Hilfestoff enthält.
    57. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 55 oder 56, da- j durch gekennzeichnet, dass es in einer zur Absorption durch
    den Gastrointestinaltrakt geeigneten Form vorliegt.
    · PharaazeutiBchee Präparat nach Anspruch 56, dadurch ge» fcmnselohnet, dass es in ?orm eines Intraoanmapräparats zur Verwendung in der Veterinärmedizin vorliegt·
    109838/1757
    59.Verfahren zur Herstellung der Verbindungen genäse einen der Ansprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Y-NH ^ \
    0=-l ÄT ^Λ CH2-O-OO-CH3 II
    in der Y ein Wasserstoffatom oder die. Gruppe Ar-CO-CO bedeutet, An der Ar eine aromatische Gruppe let, mit einen nukleophilan Heagens umgesetzt wird, das daau dient, die Acetoxygrtipps; durch eine Azidogruppc zu ersetzen, ura eine Verbindung der allgemeinen Formel :
    Y-JfHL
    Il I
    III
    in der Y wie oben definiert 1st, oder ein SaXs davon m ergeben, wobei die Verbindung III oder ein SaIs davon, worin. Y ein Wasserstoffaton bedeutet, arylglyoxyliert wird.
    109838/1757 bad original
    60. Verfahren nach Anepruch 59» dadurch gekennzeichnet, dass 7e-Aaino-3-a2idomethyl->o6ph-3-emv.-4-oarbona&urt mit einer aromatisohen Glyoxylsäure oder mit einem aaidblldenden Derivat davon aoyliert wird·
    61. Verfahren nach Anspruch bO, dadurch gekennzeichnet, dasei die aroEiatisohe Glyoxylsäure selbst verwendet wird und die AcylierungaumeetauTig in wäßriger oder wäßrig-organischer
    Lösung in .Gegenwart einee organischen Kondeneationamittele * durchgeführt wird«
    62. Verfahren nach Anepruoh 61, dadurch gekennzeichnet, dass ftlß organiechee Kondensationamittel Carbonyl-di-iiaidazol
    oder ein Carbodi-imid verwendet wird.
    63. Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dase als Carbodi-imid H,Nf-Diiithyl-, K,Hf-Dipropyl-, N.lf'-Di-ieo· propyl- oder NjN'-Dicyolohexyloarbodi-imid verwendet wird·
    64-· Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass ale aoidbildendes Derivat ein aktivierter Beter, ein reaktives A.gid, ein Säurehaiogenid oder ein Anhydrid verwendet wird.
    65. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, dass als Anhydrid ein gemischtes Säureanhydrit verwendet wird.
    109838/1757 bad
    66. Verfahren nach Aneprueh 65, dadurch gekennzeichnet, daee das gemischt© Säureanhydrid ein oolcheo ist, das aua der arcmatißohen Glyoxylsäure und Buttersäuret ValGrianeöure, Isovalerianeäure, Trifluoreeaigaäure oder Pivaliriaäure gebildet wird.
    67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, dass das gemischte Säureanhydrid ein solches iet, das aus der aro~ matiachcn Glyoxylßäure und Äthylhyörogencarbonat oder Isobutylhydrogencat'bonat gebildet wird.
    68. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daee ale aktivierter Ester ein p-Iiitrophenyl-, p-Hitrothiophenyl- oder Pormaldehydoyanohydrinyleeter verwendet wird.
    69. Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bie 68, dadurch gekennzeichnet« dass ee in einem organischen Reaktionemedium in Gegenwart einer Baee durchgerührt wird.
    70. Verfahren nach Anspruch 69» dadurch gekennzeichnet» das· Base Pyridin, ein niedrig-Alkylpyridiu oder ein ?ri-niedrigverwendet wird.
    109838/1767 ÖAD ordinal
    71. Verfahren nacrh Anspruch 70, dadaroh gekennzeichnet, dass ale Baee Triäthylamin verwendet wird.
    72. Verfahren nach einem der Ansprüche 69 biß 71» dadurch gekennzeichnet, dass ee bei ~5 "bio +500C durchgefilhrt wird«
    73. Verfahren nach Anspruoh 59« dadurch gekennzeichnet, dass 7ö~ArainooQphalosporansäur9 mit einer aromatischen Glyoxylsäure oder einem amidbildenden Derivat davon acyliert wird, wobei die Reaktionatedingungen und das Derivat wie in einem der Ansprüche 61 bia 72 definiert sind, und anßchliessend dae Produkt mit Natriumazid umgesetzt wird.
    74« Verfahren nach einem der Ansprüche 59 bis 75» dadurch gekennzeichnet, dass ein Derivat der (X-Carbonylgruppe hergestellt v/ird.
    109838/ 17B7
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