DE2237144A1

DE2237144A1 - Herzwirksame anhydrotalomethyloside und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2237144A1
Application number: DE2237144A
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl Chem Dr Fritsch; Werner Dipl Chem Dr Haede; Ernst Prof Dr Lindner; Ulrich Dipl Chem Dr Stache
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1972-07-28
Filing date: 1972-07-28
Publication date: 1974-02-14
Also published as: DK131573B; JPS4945052A; JPS535671B2; ATA662873A; GB1410277A; ZA735148B; FR2194429A1; AT335627B; BE802977A; AU5852673A; NL7310231A; ES417148A1; DD107269A5; DK131573C; US3910882A; FR2194429B1; IL42838A0; CA1019721A; HU166417B

Description

FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

vormals Meister Kucius & Brüning -~ - .

Aktenzeichen: HOE ?2/F 222

Datum: 26. Juli 1972 Dr.HG/ka

Herzwirksame Anhydrptalomethyioside und Verfahren zu .ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind 3' »'+' -Anhydro~<£, L-taiomethylo· side der allgemeinen Formel I

1 2

in der R eine Metliyl- öder Formylgruppe bedöutet und & für ß-H oder ß-OH steht, falls keine Doppelbindung In 4,5-

3
Stellung vorhanden ist und R einen Butenolid- oder Cutnalinriiig bedeutet.

409807/1083

■-■&.'-:-■* ' -

Gegenstand der Krfindunc ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser" Verbindungen, das dadurch gekerni/e i clinet ist, daß man Acetale oder Kotale der allgemeinen Formel IJ

in der R niederes Alkyl oder Phenyl und R Vaseerstoff oder niederes Alkyl bedeuten, mit Thionyl» oder Sulfonsäurehalogeniden in Gegenwart von Basen umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der Formel III

4038157/1083

BAD ORtQiNAL

~³~ 2237U4

in der R Chlor, Brom, Jod oder den Rest -O-SOgR bedeutet, worin R einen niederen Alkyl oder einen Arylrest bedeutet, anschließend der sauren Hydrolyse unterwirft, bis im Reaktionsprodukt kein Alkyliden- bzw. Benzylidenrest mehr nachweisbar ist, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel TV

OH OH

19*^ (λ

in der R , R , R und R die obige Bedeutung haben, mit Halogenwasserstoff oder sulfonsäureabspaltenden Mitteln behandelt.

Als Ausgangsmaterialien dienen 2',3'-Acetale oder 2',3'- Ketale der herzwirksamen Steroidrhamnoside der Formel II wie Isopropylidenevoinonosid, Benzylidenconvallatoxin, Isopropylidenbufalinrhamnosid, Isopropylidenpro-scillaridin A. Diese Acetale bzw. Ketale werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem min z. B. Evomonosid (=Digitoxigenin- ,L-rhamnopyranosid) mit Aceton oder Benzaldehyd in Gegemv-art von Mineralsäuren oder Sulfonsäuren umsetzt. Die Acetale bzw. Ketale der Formel II werden in ^'-Stellung mit organischen Sulfonsäuren verestert. Dies erfolgt durch Umsetzung mit Sulfonsäurehalogeniden vie ζ. B. den Halogeniden der Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart tertiärer Basen wie Triäthyl-

AG9807/108 3

22371U

amin oder Pyridin. Die Umsetzung kann auch nach Schotten-Baumann erfolgen, indem man in wäßriger Suspension arbeitet und an Stelle der tertiären organischen Basen verdünnte Alkalilaugeii verwendet oder andere organische Basen wie Alkalikarbonate oder = bikarbonate, Erdalkalikarbonate oder = hydroxyde. Anstelle dor Sulfonsäurehalogenide können die Acetale bzw. Ketale auch mit Thiony!halogeniden in Gegenwart tertiärer Amine zu den entsprechenden '+'-Halogeniden umgesetzt werden.

Die Entfernung dor als Schutzgruppen dienenden Alkyliden- bzw. Denzyliden-Heste aus den *4 '-SuIf onsäureestern bzw. U'-Halogeniden erfolgt nach den Bedingungen, wie sie bei Isopropylidenrhamnosiden üblicherweise angewendet werden (Erwärmen mit verdünnter Essigsäure) nur unvollständig und führt bei längerem Erhitzen zur Bildung von Nebenprodukten. Sie gelingt jedoch in glatter Weise bei Verwendung von Sulfonsäuren odei" verdünnten Mineral säuren in Gemischen aus inerten organischen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Dioxan und Wasser bei Tomperatui'en zwischen 20 und 70 C, wobei die obere Temperaturgrenze für geringere Säurestärken und die untere Temperaturgrenze für höhere Säurestärken oder stärkere Säuren, insbesondere Mineralsäuren, gilt. ZwecksmäOigerweise geht man so vor, daß man zunächst eine etwas niedere Temperatur anwendet und nach Kontrolle durch Dünnschichtchromatographie feststellt, in welchem Maße das Ausgangsmaterial verschwindet und gegehenenfall'i die Temperatur und/oder die Konzentration der verwendeten Säuren erhöht.

Als Laufmittel für die Dünnschichtchromatographie an Kieselgelplatten eignen sich besonders Gemische aus Essigsäureäthylester und Chloroform mit einem Zusatz von 5 bis 20 £ Methanol. Dabei zeichnen sich die eingesetzten Alkyliden- bzw. IJenzylidenvsrbindungen durch einen deutlich höheren

409807/1083

2237 UA

Rf = Wert aus als die hydrolysierte Verbindung. Besonders geeignet ist eine Lösung von Tetrahydrofuran und Wasser mit 5 bis 15 $ p-Toluolsulfdnsaure bei einer Temperatur von ko bis 60 C und einer Reaktionszeit von 1 bis k Stunden.

Es ist überraschend,.daß die Abspaltung der Schutzgruppen, die wegen der Anwesenheit des Restes R nur unter relativ drastischen Bedingungen möglich ist, durchgeführt werden kann, ohne daß die Glykosidspaltung im größeren Maße oder die Abspaltung von ILO zu 14-Anhydroverbindungen erfolgt . So gehen nach "Steroids" (Fieser und Fieser, Reinhold Publ. Corp. I959, Seite jk2 und 7^3) Strophandidinderivste unter Einwirkung von Säuren leicht in 1^-Anhydroderivate über*

Die Bildung der erfindungsgemäßen 3',4'-Epoxyde der Formel I durch Abspaltung des Halogenwasserstoffs bzw." der Stilforisäure erfolgt entweder mit Ammoniak oder organischen Basen wie primären, sekundären oder tertiären Aminen öder mit anorganischen Basen wie verdünnten Alkaliläugen, Aikälikärbonaten, Alkalibikarbonaien, Erdalkalihydroxyden oder Alumittiuriioxyd bzw» basischen Ionenaustauschern* Man arbeitet in organischen LösurtgsBiittein wie niederen aliphatischen Alkoholen oder cyclischen iithern wie Tetrahydi'afuran oder ßiöxan Böi Temperaturen von Ö bis 25 0* Man kann auch so vorgehen» daß man die Verbindungen der Formel Ü in Lösungsntiiteln wie Chloroform oder Methylenchlorid löst und äri Äl^O- absorüiert und nach 20 bis 6& Stunden das gebildete Epoxyd der Formel i eluiert.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren koitnun beispielsweise hergestellt werdenf

Di gi t ο χ i genin- ^G * L-1 al ome t hy 1 ο s i d
Strophanthidin-ii^, L^ talomethylosid
Bufalin-^_t L-talomethylösid
Scillareriin- ** _f L-taloraethylosid.

4Q9807/1Ö83

"⁶~ 2237HA

Die gemäß der Erfindung erhaltenen'Anhydrotalomethylobide besitzen wertvol Ie 'cardiotonische Eigenschaften. Sie /ei/;eii nicht nur eine starke positiv inotrope Wirkung, die die der Stammverbindun^en übertrifft, sondern zeichnen sich auch durch gute Resorbierbarkeit bei oraler Applikation aus. Die Verfahrensprodukte eignen sich daher zur medikamentosun Behandlung von Herzerkrankungen wie Insuffizienz, Tachykardii und Reizleitungsstörungen. Die Produkte werden vorzugsweise oral in Form von Tabletten oder Dragees verabreicht, die außer dem Wirkstoff Ililfs- und Trägerstoffe enthalten wie z. B. Milchzucker, Stärke u. a.

401807/1083

JAM^HBΌ ii

-7r 2237H4

Beispj οίο
Beispiel 1

a) Rvononoficl—2 ' ,"j '-acctoni < 1 " -

6 g Evomonosid werden in CtO ml TITF und 60 ml Aceton gelöst, und mit .'JOO mg p-Toluolsul fonsäure 2 Stunden bei Hnxiintemperatur fjcrüUri.. Anschid eßond wnrden 0,3 ml Pyridin zugegeben und die Reaktionslösung in Üotntionsverdninpfer zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird erneut in Aceton gelöst und das Acetonid mit Wasser gefällt, abfiltriert und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird in wenig Methylciichlorid gelöst und durch Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 5,5 Ci Schmp. 175 - 18O°C.
v,\ Kvoi.ionofiid-2 ' ,"\ ^-ncetonid-'l ''-toSylat

h g Evomonosidacetonid werden in 16 ml Pyridin in h ml Aceton gelöst und bei.0°C mit 6 g p-Toluolsulfochlorid (portionsweise unter Rühren) vorsetzt. Die Lösung wird dann 6 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit 200 ml Eis— wasser gerührt. Dabei scheidet sich das ToSylat schmierig am Rande des Kolbens ab. Die wässrige Mutterlauge wird abgegossen und der Rückstand mit Wasser vorrieben, wobei sich ein Kristall brei bjLldet, der abgesaugt und getrocknet wird. Ausbeute: ^,65 g (Rohprodiikt)." * " ' ■---·--, .-.._.,

c) ftvomon6sid-*l '-toSVlat

Die h_t65 g im Exsikkator'getrocknetes Rohprodukt werden in 150 ml TIIF bei 50°C im Laufe von 60 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 23 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Wasser versetzt und 90 Minuten bei. dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 70 ml 2n Natriumacetatlösung zugegeben, das Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer eingeengt und der amorphe Niederschlag abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Dieses Rohprodukt, wird in wenig Methylenchlorid gelöst und durch Zugabe yon Diisopropylither sur Kristallisation gebracht. Ausbeute: h gj Schmp. 1^5 - 15O°C unter Zersetzung.

409807/1083

*) TIIF = Tetrahydrofuran

BAD ORlGtNAL

-β- - 22371U

J toxifTonin-1 \h ''-an hydro-a ,L-talomcthylosid:

h β Evomonosid-'l '-toSyJ at werden in Ίθ ml Methylenchlorid an 60 g AIpO,. (netural·, Aktivisatiohsstufe II) absorbiert und nach Ίθ Stunden mit Methylen^clilorid eluiert. Der Vakuumrückstand dieser fluate (2,2 g) wird in hh g Kieselcd chromatographiert. Mit Methylenchlorid, das 0,1 ·?* Methanol enthält, werden 1,7 S Anhydrotalomethylosid erhalten, das ans Äther kristallisiert. Schnip. 195-198° C. Umkristallisieren aus Essigsäureähtylester ercibt einen Schmp. von 201-203 C (unkorr = -35,5° (Methanol % $,)

409807/108 3
BAD ORIGINAL

Claims

2237U4

PATENTANSPRÜCHE

1·) 3 ' ι ^ '-Anhydro-d£-L-talomethylosxde der allgemeinen Formel I

in der R eine Methyl- oder Formylgruppe bedeutet

und R für ß-H oder ß-OH steht, falls keine Doppelbindung in ^_t5-Stellung vorhanden ist und R einen Butenolid- oder Cumalinring bedeutet.

2. ) Digitoxigenin-3 ' »Λ · -anhydro-^, L,-talomethylösid.

3.) Verfahren zur Herstellung von 3¹ _t4'-Anhydro-t£-L-talomethylQside der allgemeinen Formel I

3. ·

409807/1083

2237UA

in der R eine Methyl- oder Formyigruppe bedeutet

und K für O-Hoder ß-011 steht falls keine Doppelbindung in ^,5-Stellung vorhanden ist und Jl einen Butenolid- oder Cumalinring bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetale oder Ketale der allgemeinen Formel II

II

R R

4 5

in der R niederes Alkyl oder Phenyl und R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,mit Thionyl- oder Sulfonsäurehalogeniden in Gegenwart von Basen umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der Formel III

III

409807/ T083

BAD ORIGINAL

in der It Chlor, Brom, Jod oder den Rest -O-SOgR
bedeutet, worin R einen niederen Alkyl oder einen
Arylrest bedeutet, anschließend der sauren Hydrolyse unterwirft, bis im Reaktionsprodukt kein Alkyliden- bzw. Henzylidenrest mehr nachweisbar ist» und die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV

OH OH

1 P ί f\
in der K , H , R und R die obige Bedeutung haben, mit Halogenwasserstoff oder sulfonsäureabspaltenden Mitteln behandelt.

k.) Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet,
daß man die saure Hydrolyse in einem Gemisch aus
inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, Wasser und p-Toluolsulfonsäure durchführt.

5·) Verfahren nach Anspruch k,dadurch gekennzeichnet, daß man in Konzentrationen von 5 - 15⁰O Toluolsulfosäure und bei einer Temperatur von ^O - 60° C arbeitet.

U G 9 8 0 7 / 1 0 8 3
BAD ORfGJNAt

22371U

6) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit Herzwirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 1 ggf. mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren in eine therapeutisch geeignetet Anwendungsform bringt.

7) Pharmazeutische Präparate mit Herzwirksamkeit mit einem Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.

0 9 8-07/1 083