CS224629B2

CS224629B2 - Method for producing new derivates of benzoyl-a alfa-hydroxybenzylphenylglykoside

Info

Publication number: CS224629B2
Application number: CS817961A
Authority: CS
Inventors: Francois Pacart
Original assignee: Sori Soc Rech Ind
Priority date: 1980-10-29
Filing date: 1981-10-29
Publication date: 1984-01-16
Also published as: ES506660A0; KR830007485A; ES8302019A1; US4432973A; DE3163912D1; JPH024235B2; DD202157A5; JPS57102899A; GR75759B; KR870001926B1; CA1181745A; EP0051023B1; EP0051023A1; FR2492830B1; HU191341B; ZA817314B; ATE7701T1; FR2492830A1

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových benzoyl- a alfa-hydroxybenzylfenylglykosidových derivátů a jejich použití v terapii, zejména jakožto antiulcerózních prostředků, prostředků inhibujících agregaci krevních destiček, antitrombotických prostředků a cerebrálních oxigenátorů.

Je známo, že v minulosti bylo navrženo použití fenylglykosidů jakožto prostředků majících antivirální účinek (o tom viz článek autora Hitoshi Arita v Carbohydrate Research 62, 143 až 154 (1978).

Nyní bylo s překvapením nově zjištěno, že sloučeniny, které jsou strukturně odlišné Od fenylglykosidů (neboí oproti nim obsahují zejména benzoylovou nebo alfa-hydroxybenzylovou skupinu), mohou být použity při léčbě vředů a nemocí spojených s poruchami krevního oběhu, zejména při léčbě nemocí spojených se stárnutím mozkových cév.

Vynález se týká způsobu přípravy nových benzoyl- a alfa-hydroxybenzylfenylglykosidových derivátů obecného vzorce I

(I) ve kterém

Z znamená stopinu CO nebo skupinu CHOH,

X₂, Xj, X4 . a Xg, které jsou totožné nebo odlišné, znameeají každý atom vodíku, atom halogenu, alkylovou stopinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, hydroxylovou stopinu, alkoxylovou stopinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aikoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy sub vanou ^ai^espo^{ň j}edním atomem hal^enu, nitoostopinu, tyanostopinu, t^hiokyjмoskupinu^, isotoioly^ostopinu, stopinu NR*R**, kde ^R* a R, které jsou totožné ne^bo odlišné, znamenal každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu s . 1 až 4 uhlíkovými atomy,

X1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou stopinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou stopinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituovanюt alespoň jedním atomem halogenu, hydroxylovou stopinu, alkoxylovou stopinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, nitoostopinu, kyano stopinu, thiokyanoskupinu, isothookyanoskupinu, stopinu NR^rR*, kde R* a R'*, které jsou totožné nebo odlišné, znamennaí každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato^, stopinu -NH-CS-C-CHj nebo stopinu -O-C/CH^/gCOO-Rkde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s výhodou isoprcpylovct stopinu, a ♦

R znamená nnlhУdolyzovjtnlnou glycidickou jednotku obecného vzorce (CH₂0)n> přieemž každá hydroxylové skupina této jednotky může být acylována, výhodně stopinou COCHp alkylována, výhodně skupinou CH^ nebo CHzgC^Hg, nebo sulfatována,·výhodně stopinou SO^NH^, SO-Na nebo SOýK, a hydroxylové stopina uMlkového atomu v poloze 2 může být nahražena aminovou stopinou, která může být acylována, výhodně stopinou COCHh, alkylovéna, výhodně stopinou CH3 nebo CH^CgHg, nebo·sulfatována, výhodně skupinou SO^NH^, SO^Na nebo SO^K, jakož i · jejich dijstereoSooenrů v případě, že Z znamená CHOH.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadaaí adiční sooi s kyselinami sloučenin obecného vzorce I v případě, kdy alespoň jedna ze skupin χ, X₂, X^, X^, X- a R zahrnuje bázickou skupinu.

Stopina -0-R, která byla uvedena v obecném vzorci I v předcházejícím textu, může být v poloze ortho, meta nebo pare vzhledem ke stopině Z·

Obecný substituent R znamenat zejména glykosylový radikál, jako například beta-D-glukosylový radikál, beta-D-xylosylový radikál, beta-D-galaktosylový radikál, -D-glukosomiinylový radikál nebo alfa-L-haminosylový radikál, přieemž hydroxylové skupiny a aminové stopiny mohou být případně sub8tituovány acylovou, alkylovou nebo sulfátovou skupinou.

S výhodou když X, znamená skupinu -NH-CS-O-CH^ nebo skupinu -O-C/CH^/^CO^-R a tato skupina se·nachází v poloze para vzhledem ke stopině Z, potom každá ze stopin X₂, Xj, X4 a ·' Xg znamená atom vodíku.

Výrazem atom halogenu se zde rozumí atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, přieemž výhodnými halogeny jsou íHuor, chlor a brom; z těchto halogenů jsou z hlediska terapeutického poouití nejvýhodnnjěí chlor a brom.

Vzhledem k výše uvedené deeinici významů obecného subbsituentu Z zahrnuje vynález karbonylové deriváty (Z = CO) bnnzoyУfnnylglykosadového typu a karbinolové deriváty (Z = CHOH) alfa-^yrdroзybnnzylfnnylglykosaOovéhů typu. _r

Z výhodných sloučenin obecného vzorce I je možné zejména uvést glykosidové deriváty, ve kterých

Z znamená skupinu CO nebo skupinu CHOH,

X^, X₂, Xp X^ a X^, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají každý atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupinu CHj, skupinu CF^, skupinu OH, skupinu OCH^, skupinu NOg, skupinu NH^, skupinu NCCH^Jg» skupinu NCS, přičemž X₁ může rovněž znamenat skupinu -OC(CH^)2CO₂CH(CH^)2 nebo skupinu -NH-CS-OCH^ v poloze para vzhledem ke skupině Z, když X₂ = X₃ = X₄ = X₅ = H, a

R znamená uvedenou glycidickou jednotku, zejména beta-D-glukosylový radikál, beta-D-xylosylový radikál, beta-D-galaktosylový radikál, alfa-L-rhamnoaylový radikál a beta-D-glukosaminylový radikál, přičemž atom vodíku skupin OH uvedené glycidické jednotky může být případně nahražen zbytkem COCH^, CHp СН₂С^Н^, SO^NH^, SO^Na a SO^K a aminová skupina může být substituována skupinou COCH^*

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny o sobě známou metodou podle klasického reakčního mechanismu. Rovněž lze provést glykosidači fenylfenolu obecného vzorce Ila

kde

Z, Xp X2, Xp X₄ a X^ mají výše uvedený význam,

- metodou Koenig-Knorrovou [^popsanou v publikaci The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry (2. vydání, Academie Press, New York-Londýn 1972), sv. IA, strany 295 až 301] spočívající v kondenzaci fenolů obecného vzorce Ila s halogenacylglykózou v přítomnosti katalyzátoru, jakým je například kyanid rtulnatý, kysličník stříbrný, uhličitan stříbrný, uhličitan kademnatý, nebo terciárního aminu, jakým je například kollidin;

- metodou Helferichovou (popsanou tamtéž na stranách 292 až 294) spočívající v kondenzaci acylglykosidu s fenolem obecného vzorce Ila v přítomnosti Lewisovy kyseliny;

nebo

- orthoesterovou metodou (popsanou tamtéž na stranách 300 až 304).

Nyní byl nalezen výhodný způsob přípravy nových benzoyl- a alfa-hydroxybenzylfenylglykosidových derivátů uvedeného obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci po dobu alespoň 10 minut při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi, výhodně při teplotě 0 až 25 °C, fenylfenolový derivát obecného vzorce II

vé kterém

Z, Xj , Xg, Xp X^ a X5 mají výše uvedený význam, a

A znamená atom vodíku nebo s výhodou atom sodíku nebo atom draslíku, s glykosidovým -derivátem, zvoleným ze skupiny zahrnující odpovíddáící halogenacylglykózy a acylgly^kózy, v inertním ’ roz^uštěďLe v poměru 1 molu složeniny obecného vzorce II na

1,1 až 1,2 molu glykosdovéého derivátu, načež se přppddně provede deacylační reakce zahřátím acylovaného derivátu v alkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v ořdttomnooSi alkoholátu kovu ^{k v}ar^u o^{od z}O^ět^ⁿý^m ^ladičem ^po dobu alespoň 2 ^din, přičemž se s výho^dou jako alkoholu Oouuije m^e^o^c^lu a jako alkoholátu kovu se s výhodou pobije · meeylátu hořečnatého nebo metylátu sodného, nebo se případně převede sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z znamená CO, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Z znamená CHOH, redukcí v inertním rozpouštědle redukčním činideem, výhodně zvoleným ze skupiny zahrnnuící LiAlH^ a KEH^, při teplotě 0 až 50 °C.

Při způsobu podle vynálezu se s výhodou postupuje tak, že se uvede v reakci při teplotě ⁰ °^C a^ž teplot-ě varu rea^kční směsi po do^bu 1⁰ a^{ž 40} minut ¹ mol ^nyl^nc^vé^ ^deriv^átu obecného vzorce II, ve kterém A znamená atom sodíku nebo atom draslíku, s 1,1. až 1,2 molu halogenacclglykozy obecného vzorce · III

Hal-Ro (III) ve kterém

Hal znamená · atom halogenu ze skupiny zahrnnuící fluor, chlor, brom a jod, s výhodou chlor nebo brom., a

Ro znamená a^lovanou glycidickou jednotku R, v inertním rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahimuící polární a apoOární rozpouštědla, výhodně dimetylfornumid, dioxan, tetrahydrofuran, metanoo, a^ceto^t^itri, niroometan nebo direetУsuUfvxid a jejich vzájemné soOsí nebo směsi s halogenalkany, zejména směsi d.met^ylVormamid-CH2C12, ^dimetylfvrmamid»-CClc a dimetyfVomammi--ClHH2CH2Cl.

štěpení smmsi diastereoivortru obecného vzorce I podle · bodu 1, kde Z znamená CHOH, frakční krystalizací se podle vynálezu výhodně provádí tak, že se rozpuusí směs ^aster^isomerů ve směsi retшlol-vvda v objemovém poměru 1:1, načež se provedou následné krystalizace k získání o^:rlívtvčivéhv a potom se krystalizační filtrát z předchozího · stupně převede do smmBi retanol-vvdl v objemovém poměru 1:2, načež se provedou následné krystaizzace do dosažení konstantní optické otáčivos!.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu CHOH mohou být tedy rozštěpeny na jejich dva ά^^β^ο^ο^^ o sobě známou metodou, zejména frakční krystalizací.

S výhodou může být tedy rozdělení směsi dilttereotvortrů provedeno

a) rozpuštěním uvedené smmsi ve směsi mee,anolu a vody v objemovém poměru 1:1 a rekrystalizací · až k dosažení konstntní optické otáči^asi ve směsi retanol-íoda v objemovém poměru 1:1 k získání pra^^č^ého derivátu a potom

b) rozpuštěním rekryttalZaaδuírv matečného louhu ve směsi rotanol--vvdl v objemovém poměru 1:2 a rekrystalizací k dosažení konstantní optické otáčivos^ ve směsi retanol-ívdl v' objemovém poměru 1:2 k získání levotočivého derivátu.

Sloučenin obecného vzorce I mlže být pouužto jako terapeutických prostředků, které kromě ^z^lo^^y Dři^néHo ιχο1°^ο^ · obsadu! alts^pv^ň jednu složeninu ze skupiny zahrnující produkty obecného vzorce I a jejich diastereoisomery, jakož i jejich netoxické soli.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné v terappi jakožto entiulcerózní prostředky, prostředky inhibující agregaci krevních destiček, antitoombotické prostředky a cerebrélní ' oxigenétory.

Pro terappi nejúčinnějšími prostředky jsou produkty z příkladu 1, příkladu 97, příkladu 98 a z příkladu 99, které jsou indikovány jakožto cévní aititrombotické prostředky, přičemž výhodnou sloučeninou je produkt z příkladu 97.

Vynález bude v následujícím textu blíže objasněn formou příkladů provedení, přieemž tyto příklady maaí pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu nikterak neomezzuí·

Příprava I

Získání [4-(4-nirrbbenzorl)fenyl]-2,3,4-rri-(0-aeety-)-ba-a-IX-xyloprrnnlsidž (číslo kódu 236, příklad 41)

Do baňky o obsahu 500 ml se předloží suspenze bezvodého lenolátu, získaná působením

4,1 g hydroxidu sodného na 25 g 4 *-parεnirobeenzlylfenolu ve směsi 65 ml dimetylfomamidu a 200 ml dichlor-1,2-etanu.

Tato reakční směs se přivede k varu pod· zpětným chladičem, načež se k ní rychle přidá g 2,3,4-tri~(-accetyl)-1-‘brom-alf--D-xylopyranózy. Směs se potom zuřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po proběhrniuí hydrolýzy se směs extrahuje etylacetátm a organická fáze se promyje roztokem hydroxidu sodného o konccenraci 40 g/1. Tato fáze se potom odpaří k suchu, přičemž se získá žlutý olej, který krystalizuje v bezvodém éteru. Potom se produkt rekrystalizuje z meanolu. Získá se tímto způsobem 22 g požadovaného produktu.

Bod tání pr^uktu je ⁾5⁰ °C. .

°C = _3₃ ⁾3^o (k^on^c« = 0,9 g/1; , . ClCH^H^l). .

Příprava II

Získání [ 4-(4-nítrobenzlyl)-fentl]-eta--D-xylopyrímlsidž (číslo kódu 163, příklad )) g acetylovaného produktu získaného podle předcházejjcí přípravy I se za tepla. rozpustí ve 300 ml metanolu a 2 g Mg^C^^. Získaná směs. se přivede k varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá 1 litr mtanolu a směs opět záiřívá až k úplnému rozpuštění pevné fáze. Takto získaný žlutý roztok se zliltruje. Po odpaření rozpouštědla se získá požadovaný produkt s výtěžkem 90 %.

Teplota t^ání pr^uktu je ²⁰⁰ °C _a20 °C _ 26^,6° ⁽konc. = ^0,6 g/) m^etain^o).

Příprava III

Zí skáni [ 4-(4-nitrobenzoyl)fenyl]-2-(N-acetyl)-be ta-D-glukó zaminidu (číslo kódu 207; příklad 44)

Do baňky o obsahu 500 ml se předloží suspenze bezvodého fenolátu, získaného působením

O, 540 g hydridu sodného na 5 g 4*-paranitrobenzoylfenolu, ve směsi 25 ml dimetylformamidu a 25 ml dichloretanu. Potom se к reakční směsi přidá 8,3 g acetochlorglukózaminu a získaná směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 40 °C. Po proběhnutí hydrolýzy se reakční směs extrahuje etylacetátem a organická fáze se promyje roztokem hydroxidu sodného o koncentraci 40 g/1 a potom vodou.

Po odpaření rozpouštědla se získá olej, který se vysráží v éteru. Získaný acetylovaný derivát se rekryetalizuje z etylacetátu (výtěžek = 59 %; teplota produktu tání je 238 °C).

Tento acetylovaný derivát se suspenduje ve 150 ml metanolu s 0,150 g metylátu sodného. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě okolí, načež se hydrolyzuje na ledu.

P, o zfiltrování, promytí vodou a rekrystalizaci z metanolu se získá 4,4 g (výtěžek = 80 %) požadovaného produktu.

Teplota tání získaného produktu je 204 °C;

^C = +12,5° (konc. = 0,6 g/1, métanol).

Příprava IV

Získání [ 3-(4-trifluormetylbenzoyl)fenyl]-beta-D-xylopyranosidu (číslo kódu 428; příklad 53)

Do baňky o obsahu 250 ml se přidá v následujícím pořádku: 9,4 g 3-(paratrifluormetylbenzoyl)fenolu, 15 g acetobromoxylózy, množství bezvodého kysličníku stříbrného, čerstvě připravené účinkem roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 40 g/1 na 14 g dusičnanu stříbrného, a 100 ml acetonitrilu. Takto získaná reakční směs se míchá po dobu 10 až 20 minut pod atmosférou dusíku za nepřístupu světla.

Po hydrolýze a následné filtraci se reakční směs extrahuje octanem etylnatým, organická fáze se promyje roztokem hydroxidu sodného o koncentraci 40 g/1 a potom vodou· Po odpaření rozpouštědla se zbytek rekrystalizuje ze směsi metanol/voda (objemově 1:1). Tímto způsobem se získá 10 g (výtěžek = 55 %) acetylovaného derivátu (teplota tání = 90 °C), který se potom převede do 100 ml metanolu s 0,1 g metylátu sodného. Směs se míchá po dobu 1 Hodiny, načež se uvede do styku s pryskyřicí Amberlite IR 120 H, zfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Po rekrystalizaci z metanolu se získá 5 g (výtěžek = 65 %) požadovaného produktu.

Teplota tání produktu je 120 °C;

^{C =} ³⁸° (^konc· = θ»5 g/1; metanol).

Přeprava V

Získání [4-(4-chlorbenzoyl)fenyl]-3,4,6-tri-(amoniumsulfát)-2-N-acetyl-beta-D-glukózaminidu (číslo kódu 358; příklad 67)

Pod atmosférou dusíku se při teplotě -10 °C smísí 15 g [4-(parachlorbenzoyl)fenyl]-2-N-асеtyl-beta-D-glukózaminidu, 29,6 ml pyridinu a 150 ml dimetylformamidu. Ke směsi se potom po kapkách přidá 12,3 ml sulfonylchloridu. Po míchání reakční směsi při teplotě okolí (15 až 25 °C) po dobu 12 hodin se upraví pH roztoku na hodnotu 9 přídavkem hydrogenuhliči7 224629 tanu sodného. Po extrakci etylacetátem se . odpaří vodná fáze při teplotě maximálně 35 .°^C.

Zbytek se převede do 400 m. vody a směs se zfiltuije. Filtrát se nechá třikrát projít pryskyřicí OC1031. ”

Mkoholická fáze se potom' odppří. Zbytek se převede do směsi butanol-etanol-ooda-amoniak (objemově 40:12:10:1) a roztok se nechá přeeít přes sloupec neuUrální.aluminy.'Po . odpaření rozpouštědla se získá *6,5 g požadovaného produktu. .

Teplota tání produktu je 200 °C (za rozkladu);

^ep^{0 C} _ -²⁾¹° ^(konc. =2,6 gA.; vo(°a). _:

Příprava VI ^Zís^kání ^[ 4- ⁽4-nitoo-a^f ^-^ciooxybenzyl^enjrlj^e^-D-^y^pyrímos^u (číslo kódu 265; příklad 97) ^{00 g (}26,⁶ milimoW ^-U-nitrobenzoyOfe^ll^e^-D-xy^pyrÉmosito ^(číslo ^kódu 163; příklad 1; příprava II) se suspenduje ve 200 ml meeanolu, načež se k suspenzi přidá 1,56 g (26,6 milimolů) KBH₄. Takto získaná reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě (15 až 25 °C). Průběh redukce se kontroluje chгomm-ooga-ií na tenké vrstvě [oozpouštědlo: toluen/metanol (objemově 3:1)]. Po metanolu za vakua se zbytek převede do octanu etylnatého a promyje vodou (3 o 50 ml), načež se vysuší nad símeem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla se ^krystalizuje ve směsi metιřlol/v°Oa (objemově 3:7. Při*tom se získá 6,5 g (výtěžek = 65 -) požadovaného produktu.

Teplota ^tání ^otoktu je 1⁴² °^C;

“2° °C = _|7° (k^c. = 0,5 ^g/1; rneeaiwo).

Příprava VII

Zírání [ 4-·(4“nitr°-al-a-hy⁰r°o^χbent^zχlfen^tχl]-²,3,⁴-^tri-^:0-ceeXll)-·^eeta-Doyy^ooχy-ш°si^ou (příklad 96)

Do baňky chráněné před přísuupem světla a vybavené uzávěrem s chlordeem vápenatým se vloží 2,45 g 4-(4-nitro-a^χ-a-Уod°oxχbetzyl)ftto^χu, 3,4 g acetobromoXÓzy, 2,4 g kysličníku stříbrného, který byl čerstvě připraven, a 200 ml -cett°ttriiu. Získaná směs se míchá po dobu 30 minut p^i teplotě okooí, načež se zfiltuje na skleněné fritě. Po hydrolýze - · filtáátu se fiirát extrahuje octanem etylnatým, načež se uromxje vodou. Orgiaiická fáze se vysuší, zfiltuje, načež se z ní odstraní rozpouštědlo odpařením. Získá - se olej, který se přečistí na koloně se sloupcem silkaagelu [eluční činidlo: toluen/octan etyl^natý (objemově 41)]. Získej se dva gramy (výtěžek = 40 %) požadovaného produktu.

Teplota tání produktu je 80 °C;

-2O °^c _ _25^o (konc. = 0,5 ^g/1^; metalo). Příprava VIII —^X-cí produktu, který byl získán postupem, popsaným v předchááející přípravě VII, spoočív-ící v zahříváni k varu pod zpětným chladičem v metanolu v uříoomnossi meeylátu hoře^atého ' se z^^ [⁴-⁽4-tⁱtoo-alfa-^yod°ox^χbete^χlfet^χí|-^je^-a-^->-2^χl°op^χrřt°si^{o (k}terý byl ' předmětem přípravy VI, popsané v předcházejícím teotu).

Příprava IX

Separace pravotočivého (číslo' kódu 390; příklad 98) a levotočivého (číslo kódu 391; pMklad ^{99) d}ia8tereoi3omeru ^[4-⁽⁴-nitro-al^aahhydroxybenzyl)-fenyl] -beta-D-xylo^pyr^anosidu

Rozpustí· se 40 g produktu z příkladu 97 (číslo kódu 265) ve 400 ml směsi meeanol/voda (obj^<^mbvě 1:1) a roztok ‘se nechá krystalovat až k dosažení konstantní stáčivossi.

Takto se získá 16 g pravotočivého diastereossomeru.

Teplota t^ání ^produktu je · ¹⁶2 °C;

“d° °^C = +21° (k^c. = 0,48· ^g/1^; ^tanzo).

Matečný louh z předcháázeící kristalizace, získaný odfiltowánm krystalů, se převede do 300 ml směsi metanol/vrdn (objemově 1:2) a roztok se nechá krystalovat k dosažení konstantní o^ptické stáčivossi. Získá se 1 5 g levotočivého dia8tereo8romeru.

^Te^plota t,ání ^produktu je ¹58 °^C; a|⁰ °^C = -50° (konc. = 0,48 ^g/1j ^O^oI).

fžjpraygX

Získání [2-(4-nitrobenzzoh)ltnzl]-2,3,4-tгi-(Oactthyl)-bata-IXhyOohynιnl0 8idu (příklad 141)

Do banky o obsahu 100 ml se zavede 120 mg hydridu sodného a 10 cm· dimeetlsulloxidu. ^po ¹⁵ minutác^h se · přid^á 2 x ¹0’³ molu ⁽486 mg) 2*-parazitrobtzzylfenolu a potom 4 x W“³ •molu (1,3 g) neetobromoxylózh a 5 mL dimeetlsulloxidu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okooí (15 až 20 °C).

Ředění směs se potom extrahuje éterem a éterová láze se promne vodou. Po odpaření éteru se získá 1,57 g surového požadovaného produktu, který se chrommaografuje na sloupci silkktgelu [eluční činidlo: Oolutz/tthlacttát (objemově 4:1)J, přieemž se jímá 400 mg (výtěžek = 40 %) požadovaného produktu.

^Teplota -t-ání ^produktu je ¹4² °C.

mpan_xi

Získání · £ 2-(4-zitoobezzoyl)fenhl]-ttaa-D-xy0opyaazo8idu (příklad 57)

Postupem, popsaným v předcházejícím textu v přípravě II, se z 50 mg £2-(4-zitrobtzzooh)ltzyl]-2,3,4-trio(acatet)l)ebata-]X·xyOohyazzo8idu, získaného v přípravě X, získá požadovaný produkt ve výtěžku 90 %.

^Tóplota tání ^produktu je ¹⁶4 °C. ’

V dále uvedené tabulce I jsou uvedeny některé sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I (ve kterém se jednooiivé s^est^en^ mohou nacházet v někooika možiných polohách a počítání vrcholů lenylových jader se začíná od ceenrální skupiny Z).

V tabulce II jsou uvedeny fyzikální vlastnossi těchto sloučenin, a to teplota tání a optická stáčivost, přieemž u optické stáčivossi jsou ještě uvedeny typ rozpouštědla a koncentrace (v g/1).

V tabulkách III а VII jsou uvedeny výsledky testů (toxicita, antiulcerózní účinnost, účinnost proti agregaci krevních destiček, antitrombotická účinnost a antihypoxická účinnost), provedených s některými sloučeninami podle vynálezu. Přitom bylo použito následujících testovacích metod.

Akutní toxicita

Akutní toxicita sloučenin podle vynálezu byla studována u myší za použití intraperitoneální aplikace. Tato toxicita je vyjádřena jako dávka (letální dávka způsobující úmrtnost poloviny testovaných zvířat) nebo jako dávka DLq (= maximální neletální dávka). Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce III.

Spon.t.ánnX,. agregace

Při tomto testu bylo použito Sandersovy techniky, popsané v Laboratory Animal Science 27 (č. 5), strany 757 až 761 (1977).

Po intraperitoneální aplikaci dávky 100 mg/kg (v případě, že je použito jiné dávky, je to v tabulce V výslovně uvedeno) testovaného produktu starým krysím samečkům se odeberou vždy dva vzorky krve, a to jeden pro sloučení s citrátem sodným a druhý pro sloučení citrátem sodným, na který se působí formalinem v Čase t = 5 h.

Po odstředění vzorků se provede stanovení počtu krevních destiček v supernatantu. Index spontánní agregace podle WU et HOOK Stroke 6_f 521 až 524 (1975) je vyjádřen následujícím poměrem.

počet krevních destiček po formalinové fixaci

I = ---------------------------------------------------------------!---------------počet cirkulujících krevních destiček

Získané výsledky, vyjádřené jako procentická inhibice agregace krevních destiček, jsou uvedeny v následující tabulce V.

Venózní trombóza

Při tomto testu se použije techniky, která je obdobná technice, popsané autory Petersonem a Zuckerem v Thrombo. Diath. Haemorh. 23. 1 , (1970).

Vytvoří se okluzívní trombus v dolní duté žíle (véna vava) krysy kombinovaným účinkem endotheliální,aiterace a venostázy během 15 minut a 4 až 5 hodin po podání pěstovaného produktu (Ю0 mg/kg I. P·). Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce VI.

Aspirinová ulcerace

Při tomto testu se použije krysích samečků kmene Wistar o tělesné hmotnosti od 180 do 200 g. Testované produkty se podávají v dávce 100 mg/kg intraperitoneálně (v případě, že se použije jiné dávky, je to v tabulce IV výslovně uvedeno).

Při t = 0 se krysy podrobí půstu a současně se podá první dávka testovaného'produktu.

Při t = i8 hodin se podají per os 2 ml ulcerogenní suspenze v dávce 192 mg aspirinu na kg, načež se podá druhá dávka testovaného produktu. > ·

O

Při t = 22 hodin · se testovací zvířata usmrtí a vyhocdotí se rezultující ulcerace:

- rdé punOiČkovité vředy = známka 1;

- rozsáhlejší ulcerace = známka 3;

- velmi rozsáhlé ulcerace nebo velmi hluboká = známka 9.

Uvedené vyhodnocení je normalizováno · vzhledem ke skupině konn-rolnícl zvířat a k cimetidinu (referenční · · produuk), kterému je přisouzen index 1. .

HpoXe

Tento test' se · provádí na skupinách 20 m^ích samečků typu SW1SS s tělesnou hroonnsSí od 20 do·30 g. Těmto m^dm se podává iotraperisonehlně každý testovaný produkt v dávce odpooídající 1/10 · dávky DL^q nebo v dávce 100 mg/kg v případě, že dávka DL-0 , je vyšší nebo rovna dávce 800 mm/kg. Myši se umlítí do · atmosféry dudk/kysUk (objemově 95:5). Potom se mmří čas přeeití mrší až do 15 minut od umístění myší do uvedené at^os^Ty.

Získané výsledky jsou uvedeny v následduící tabulce VII, přičemž jsou vyjádřeny vzhledem ke· skupině kontrolních zvířat, jimž produkt·nebyl aplikován a ke skupině ksnOrslodcl zvířat, jimž byl aplikován referenční antihypoxický produkt [produkt známý pod označením Duli, který je tvořen směsí bis-rethOll1fonhtóvéls AlmUznim a Raubasinu ve hmo0nostodm poměru · 3:lJ, přčeemž uvedený referenční aitihypoxický produkt je podáván v dávce 18 mg/kg I. P.

Výsledky týkající se hltillcerOuoí úδionosSi produktu obecného vzorce 1 jsou uvedeny v následnicí tabulce IV.

Produkty obecného·vzorce I mohou být podávány zejména perorálně ve formě želé, tablet nebo dražé, které obšírní 0,05 až 1 g alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I jakožto účinnou ·látku, s výhodou 0,1 až 0,5 g, nebo mohou být podávány prostřednictvím injekcí ve · foímě roztoto obsahní^^ ^0,05 až ^0,3 ^g účin^ ldty ve 2 až ¹⁰ cm^{3 de}stitovand vody. Tyto galenické formy mohou být podávány 1 až Зкз^Ъ denně.

Příklad	kódu	Z	X	^X2	^X3	^X4	^X5	Poloha -O-R	R
1	163	CO	4-NOg	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
2	459	cc	3-NO₂	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
3	171	CO	4-C1	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
4	433	co	4-Br ' ’	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
5	456	co	2-C1	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
6	511	co	2-NO₂	H	H '	H	H	para	beta-D-xyl
7	554	co	2-NH₂	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
8	193	co	4-NH₂	H	H	H	H	para	beta-D-xyl

pokračování tabulky I

Příklad	Číslo kódu	Z	^X1	^X2	^X3	^X4	^X5	Poloha -O-R	R
9	466	CO	3-NH2	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
10	676	co	4-N(CH₃)2	H	H	H	H	para ·	beta-D-xyl
11	227	co	4-CF3	H .	H	H	H	para	beta-D-xyl .
'12	229	co	4-CH3	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
13	465	co	3-CF₃	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
14	435	co	2-CH3	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
15	-	co	2-OCH₃	H	H	H	H	para	beta-Dxyl
16	476	co	3-och₃	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
17	486	co	4-^OCH₃	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
18	262	co	H	H	H	H	H	para	beta-D-:xyl
19	228	co	4-NOg	H	H	H	H	para	beta-D-glu-
20	264	co	4-NO2	H	H	H	H	para	beta-D-gal ’
21	243	co	2-CH3	H	H	2-CH3	5-CH3	para	beta-D-xyl
22	560	co	4-C1	H	H	3-CH₃	5-CH₃	pára	beta-D^xyl
23	487	co	4-NOg	H	H	3-ch₃	5-^CH ₃	para	beta-D-xyl .
24	-	co	4-NH2	H	H	3-CH₃	^5-CH3	para	beta-D-xyl
25	241	co	H	H	H	3-NO2	5-CH₃	para	beta-D-xyl
26	242	co	2-CH3	H	H	3-CH₃	5-CH₃	para	bete-D-glu-NHAc
27	357	co	4-OH	2-CH3	H	3-CH₃	5-CH₃	para	beta-D-glu
28	572	co	4-CL	H	H	3-CH₃	H	para	beta-D-xyl
29	457	co	4-NOg	H	H	3-CH₃	H	para	beta-D-xyl
30	-	co	4-NHg	H	H	3-CH₃	H	para	beta-D-xyl'
31	431	co	2-C1	4-C1	H	H	H	para	beta-D-xyl
32	462	co	2-CH3	4-CH₃	6-CH₃	H	H	para	beta-D-xyl
33	510	co	3-och₃	4-OCH₃	5-OCH₃	H	H	para	beta-D-xyl
34	652	co	2-CH3	4-CH3	6-CH₃	3-CH₃	⁵“^CH3	para	beta-Dyyl
35	-	co	4-NOg	2-CH₃	H	^3-CH3	5^-CH3	para	beta-D-xyl
36	-	co	4-NH2	2-CH₃	H	3-ch₃	5-CH3	para	beta-D-χρΙ
37	397	co	2-CH₃	6-CH₃	H	3-CH₃	-^CH ₃	para	beta-D-glu-NHAc
38	-	co	4-NH2	H	H	H -	H	.para	beta-D-glu- -NHAc
39	-	co	4-NH2	⁴ H	H	H	H	para	beta-D-glu
40	-	co	4-NHg	H	H '	H	H	para	beta-D-gal
41	236	co	4-NOg	H	H	H .	H	para	(OAc^-beta- -D-xy!
42	260	co	4-NCS	. H	H	H	H	para	(OAc^-beta-D-xyl
43	172	co	4-C1	H	H	H	H	para	be ta-D-gu-NHHAc

pokračování tabulky I

Příklad	Číslo kódu	Z	^X1	X₂	^X3	^X4	^X5	Poloha -O-R	R
44	207	. co	4-N0₂	H	H	H	H	para	beta-D-glu-NHAc
45	430	CO	H	H	H	H	H	meta	beta-D-xyl
46	650	CO	4-NO₂	H	H	H	H	meta	beta-D-xyl
47	-	CO	4-NH₂	H	H	H	H	meta	beta-D-xyl
48	427	CO	4-C1	H	H	H	H	meta	beta-D-xyl
49	432	CO	4-CH₃	H	H	H	H	meta	beta-D-xyl
50	-	CO	4-CH₃	H	H	4-CH₃	H	meta	beta-D-xyl
51	-	CO	3-CF₃	H	H	H	H	meta	beta-D-xyl
52	434	CO	2-^снз,	H	H	H	H	meta	beta-D-xyl
53	428	co	4-CF₃	H	H	H	H	meta	beta-D-xyl
54	429	co	4-0CH₃	H	H	H	H	meta	beta-D-xyl
55		co	H	H	H	H	H	ortho	beta-D-xyl
56	-	co	4-C1 ,	H	H	H	H	ortho	beta-D-xyl
57	-	co	4-N0₂	H	H	H	H	ortho	beta-D-xyl
58	-	čo	4-NH₂	H	H	H	H	ortho	beta-D-xyl
59	-	co	2-CH₃	H	H	5-C1	H	ortho	beta-D-xyl
60	677	co	2-^CH ₃	H	H	5-CH₃	H	ortho	beta-D-xyl
⁶¹	-	co	4-NO₂	H	H	5-CH₃	H	ortho	beta-D-xyl
62	-	co	4-NH₂	H	H	5-CH₃	H	ortho	beta-D-xyl
63.	-	co	4-NO₂	H	H	5-C1	II	ortho	beta-D-xyl
64	-	co	4-NH₂	H	H	5-C1	H	ortho	beta-D-xyl
65	222	co	4-NHC-OCH^ II ³ S - CH. 1 ^J	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
66	289	co	4-OC-CO₂-CH(CH₃)₂ H CH₃	H	H	H	para	beta-D-xyl
67	358	co	4-C1	H	H	H	H	para	(SO₃NH₄)₃-beta- -D-glu-NHAc
68	416	co	2-^снз	H	H	3-CH₃	5-CH₃	para	(SO₃NH₄)₃~beta- -D-glu-NHAc
69	'488	co	2-СИ₃	H	H	H	H	para	(0Ac)₃-beta-D- -xyl
70	490	co	2-C1 ·	H	H	H	H	para	(OAc)₃~beta-D- -xyl
71	497	co	2^CH3	4-CH₃	6-CH₃	H	H	meta	beta-D-xyl
72	498	co	3-NO₂	H	H	H	H	para	(OSO₃Na)₃-beta-

-D-xyl, 3 H^O ’ 13 224629 pokračování tabulky I

.Příklad	Číslo kódu	Z	^X1	^X2	^X3	^X4	^X5	Poloha -O-R	R
73	499	CO	2-CHy	4-CHy	6-CHy	H	H	para	(OAc)y-beta-D- -xyl
74	500	CO	2-C1	4-C1	H	H	H	para	(OAc)y-beta-D- -xyl
75	501	CO	4-Br	H	H	H	H	para	(OAc)y-beta-D- -xyl
76	502	CO	4-CHy	H	H	H	H	para	(OAc)y-beta-D- -xyl
. 77	503	CO	4-NH₂	H	h·	H	H	para	(OAc)y-beta-D- -xyl
78	518	CO	2-NO₂	H	H	H	H	para	(OAc)y-beta-D- -xyl
79	519	CO	3-och₃	4-OCHy	5-0CHy	H	H	para	(OAc )y)-beta-D* -xyl
80	520	CO	3-NO2	H	H	H	H	para	(OAc)y-beta-D- -xyl
81	521	CO	4-OCHy	H	H	H	H	para	(OAc)j-beta-D- -xyl
82	522	CO	4-C1	H	H	H	H	meta	(OAc)y-beta-D- -xyl
83	523	CO	H	H	H	H	H	meta	(OAc)y-beta-D- -xýl
84	523	CO	3-och₃	4-OH	5-OCHy	H	H	para	(OAc)y-beta-D- -xyl
85	477	CO	2-CHy	H	H	3-ch₃	H	para	beta-D-xyl
86	512 '	CHOH	2-C1	4-C1	H	H	H	para	beta-D-xyl
87	513	CHOH	3-no₂	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
88	514	CHOH	2-C1	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
89	515	CHOH	2-CHy	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
90	51 6	CHOH	4-CHy	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
91	517	CHOH	4-C1 .	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
92	526	CHOH	1 H	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
93	527	CHOH	3-ce₃	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
94	528	CHOH	4-C1	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
95	529	Choh	4-Br	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
96	559	CHOH	4-NO₂	H	H	H	H .	para	(OAc)y-beta-D-xyl

pokračování- tabulky I

Příklad	číslo kódu	Z	^X1	x₂	^X3	^X4	^X5	Poloha -O-R	R
97®)	265	CHOH	4-NO₂	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
98^b)	390	CHOH	4-NOg	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
99^c)	391	CHOH	4-NO₂	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
100	411	CHOH	4-C1	H	H	H	H	para	beta-D-glu-NHAc
101	555	CHOH	2-NO₂	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
102	551	CO	2-C1	H	H	3-CH3	5-CH₃	para	beta-D-xyl
103	550	CO	2-CH.j	H	H	3-cn₃	H	para	(0Ac)₃-betauDu -xyl
104	549	CO .	4-NO₂	H	H	3-CH₃	h ·	para	(OAc^-beta-D- -xyl
105	558	CHOH	2-CH3	H	H	3-CH3	H	para	beta-D-xyl
1 06^d)	557	CHOH	4-CH₃	H	H	H	H	meta	beta-D-xyl
107^d)	556	CHOH	4-CH₃	H	H	H	H	meta	beta-D-xyl
108	541	CO	3-CF₃	H	H	H	H	para	(0Cc)3-beta-D- -xy^
109	561	CO	4-NO₂	H	H	H	H	para	(OAc^-beta-D- -^grli-NHUc
110	562	CO	4-NO₂	H	H	H	H	para	(OAc^-beta-D- -gli
111	. 563	CO	4-CH3	H	H	H	H	para	beta-D-gl—HHCc
112	564	CO	4-CH₃	H	H .	H	H	para	(OAc^-beta-D-
113	565	CO	2-C1	H	H	3-CH₃	5-CH₃	para	(OAc^-beta-D- -xyl
114	566	CO	4-C1	H	H	3-CH₃	5-CH₃	para	(OAc ^-beta-D- -xyl
115	662	CHOH	4-NO₂	H	H	H	H	para	beta-D-gal
116	568	CO	4-N(CH₃).₂	H	H	H	H	para	(OAc^-beta-D- -xyl
117	570	CHOH	H	H	H	11	H	meta	beta-D-xyl
1 18	573	CO	4-CF3	H	H	H	H	para	beta-D-gl—NHCc
119	574	CO	4-NO₂	H	H	3-CH₃	5-CH3	para	beta-D-gl-HlCc
120	575	CO	2-C1	H	H	H	H	para	beta-D-gl-HCc
121	576	CO	2-CH₃	H	H	H	H	para	beta-D-gl—HCAc
122	583	CO	2-CH3	H	H	3-CH₃	H	para	beta-D-gl-HiCc

pokračováni tabulky I

Příklad	S^slo kódu	Z	^X1	X₂	^X3	^X4	^X5	Poloha -O-R	R
123	589	CHOH	4-NO₂	H	H	H	H	para	beta-D-glti-HAc
124	590	CO	4-C1	.H	H	H	H	para	. beta-D-glu
125	591	CO	2-OH	H	H	H	H	para	beta-D-xyl
126	602	CO	H	H	H	H	H	para	beta-D-glu
127	605	CO	4-CH₃	H	H	H	H	para	beta-D-glu
128	618	CHOH	4-CH₃ '	H	H	H	H	para	beta-D-guu-№Ac
129	619	CHOH	4-NO₂	H	H	H	H	para	beta-D-glu
130	620	CO	N	H	H	H	H	para	bet. a-D-gui—NřAc
131	621	CHOH	4-C1	H	H	H	H	para	beta-D-glu
132	680	CO	3-CF3	H	H	H	H	meta	beta-D-ςρΙ
133	651	CHOH	4-CH₃	H	H	H	H	para	beta-D-glu
135	679	CO	4-CH₃	H	H	4-CH₃	H	meta	beta-D-xrl
136	678	CHOH	4-NO₂	H	H	H	H	ortho	beta-D-:xyl
137	-	CO	4-C1	H	H	H	H	para	beta-D-gal
138	-	CHOH	4-NH₂	H	H	H	H	para	beta-D-gal
139	-	CO	4-NO₂	H	H	H	H	para	alfa-L-hhm
1 40	-	CO	H	H	H	2-CH₃	H	para	beta-D-xyl
141	-	CO	4-N0₂	H	H	H	H	ortho	(OAc^-beta-D-

-xyi

Vysvětlivky: ^a) směs obou diastereoisomerů

b) pravotočivý diavteresisomer ^c) levotočivý diaitereoSsomer

d) příklady 106 a 107 jsou diaitereoisomers (viz stáč^os! v tabulce II)

Tabulka II

Fyzikální vlastnosti

Příklad	Číslo kódu	Teplota tání ·(°C)	_a20 °C D	Oppická itéδivsit koncentrace	,Rooppušttdlo
1	1 63	200	-26 s 6	0,6	MeOH
2	459	135	-30	0,15	MeOH
3	171	174	-27,04	1 ,054	MeOH
4	433	182	-23,8	0,84	MeOH
5	456	90	-21	0,7	MeOH
6	511	130	-23	0,5	MeOH

pokračování tabulky II

Příklad	Číslo kódu	Teplota tání (°C)	_a20 °C	Optická stáčivost koncentrace	Rozpouštědlo
8	’· Ί 93	200	-26,5	0,49	MeOH
9	466	150	-26	0,3	MeOH
10	676	205	-47	0,5	MeOH
11	227	160	-25,4	0,61	MeOH
12	229	162	-26,7	0,6	MeOH
13	465	100	-26	0,35	MeOH
14	435	125	-21	0,5	MeOH
15	-	126	- 6,8	0,5	MeOH
16	476	154	-30	0,5	MeOH
17	406	180	-26	0,5	MeOH
18	262	140	-20	0,7	etylacetát
19	228	196	-54,2	0,6	MeOH
20	264	220	-39,34	0,61	pyridin
21	243	132	+17,25	0,58	MeOH
22	560	188	+32	0,5	MeOH
23	487	185	+ 13	0,25	MeOH
25	241	100	-83,3	0,63	MeOH
26	242 ₍	vyšší než 265	- 9,4	0,6	pyridin
27	357	222	-12,8	' 0,7	pyridin
29	457	200	-27	0,2	MeOH
31	431	172	-21,5	0,72	MeOH
32	462	130	-24	0,5	MeOH
33	5Ю	170	-22	0,5	MeOH
37	397	220	+ 17	0,2	MeOH
41	236	150	-33,3	0,9	cich₂ch₂ci
42	260	143	-	-	-
43 J	172	240	- 8,8	0,91	pyridin
44 >	207	206	+ 12,5	0,6	MeOH
45	430	140	-30	0,5	MeOH
46	650	108	-29,5	0,5	MeOH
48	427	80	-25,5	0,7	MeOH
49	432	154	-28,6	0,77	MeOH
52	434	168	-32,5	0,8	MeOH
53	428	120	-38	0,5	MeOH
54	429	140	-27	0,7	MeOH
56	-	129,5 .	-	-	-
57	-	164	-	-	-
60	677	187	-68	0,6	aceton
66	289	144	-22,13	0,61	MeOH

pokračování tabulky II

Příklad	číslo kódu	Teplota tání (°C)	a20 °C	Optické stáčivost koncentrace	Rozpouštědlo
67	358	200 (za rozkladu)	- 2,1	2,6	H₂O
68	41 6	vyšší než 265	+ 1 1	1	^H2°
69	488	115	-22	0,52	MeOH
70	490	165	-24	0,5	MeOH
71	497	220	-33	0,5	MeOH
72	498	-	-40	0,2	MeOH
73	499	153	-45	0,5	MeOH
74	500	140	-20	0,5	MeOH
75	501	150	-12	0,5	MeOH
76	502	138	-22	0,5	MeOH
77	503	170	-17	0,5	MeOH
78	518	145	-25	0,5	MeOH
79	519	114	-16	0,5	MeOH
80	520	145	-26	0,5	MeOH
81	521	144	-21	0,5	MeOH
82	522	126	-26	0,5	MeOH
83	523	148	-28	0,5	MeOH
84	525	162	-48	0,5	MeOH
85	477	135	-25	0,5	MeOH
86	512	152	-16,7	0,54	MeOH
87	513	125	-15	0,5	MeOH
88	514	210	-23	0,5	MeOH
89	515	210	-26	0,5	MeOH
90	516	206	-24	0,5	MeOH
91	. 517	185	-16	0,5	MeOH
92	526	190	-26	0,5	MeOH
93	527	168	-20	0,5	MeOH
94	528	84	-37	0,5	MeOH
95	529	190	-23	0,5	MeOH
96	559	80	-25	0,5	MeOH
97	265	142	-17	0,5	MeOH
80	520	145	-26	0,5	MeOH
81	521	144	-21	0,5	MeOH
82	522	126	-26	0,5	MeOH
83	523	148	-28	0,5	MeOH
84	525	1 62	-48	0,5	MeOH
85	477	135	-25	0,5	. MeOH
86	51 2	152	-16,7	0,54	MeOH

pokračování tabulky II

Příklad	Číslo kódu	Teplota tání (°C)	„20 °C D	Oppická stáčivost koncentrace	Rozpouštědlo
87	513	125	-15	0,5	MeOH
88	514	210	-23	0,5	MeOH
89	515	210	-26	0,5	MeOH
90	516	206	-24	0,5	MeOH
91	517	185	-16	0,5	MeOH
92	526	190	-26	0,5	MeOH
93	527	168	-20	0,5	MeOH
94	528	84	-37	0,5	MeOH
95	529	190	-23	0,5	MeOH
96	559	80	-25	0,5	MeOH
97	265	142	-17	0,5	MeOH
98	390	162	+21	0,48	MeOH
99	391	158	-50	0,48	MeOH
100	411	218	+13	0,5	MeOH
101	555	198	-45	0,5	MeOH
102	551	190	+13	0,5	MeOH
103	550	102	-33	0,5	MeOH
104	549	163	-46	0,5	CHCl-j
105	558	110	- 9,5	0,42	MeOH
106	557	50	-24	0,41	MeOH
107	556	50	-11	0,45	MeOH
108	541	140	-27	0,5 '	MeOH
109	561	240	-64	0,50	CHC1₃
110	562	218	-	-	-
111	563	21 2	+25	0,20	EtOH
112	564	220	+12,7	0,55	CHCl-j
113	565	130	- 8	0,50	CHCI3
114	506	150	' +40 .	0,50	CHCI3
115	662	172	-	-	-
116	‘568	152	-	-	-
117	570	180	- 2,3	0,44	MeOH
118	573	238	+20	0,40	MeOH
119	574	268	-	, -	-
120	575	226	+ 20	0,40	MeOH
121	576	230	+22	0,50	MeOH
122	583	238	4 4	0,50	MeOH
123	589	215	+20	0,50	MeOH
124	590	152	-	-	-
125	591	180	-60	0,40	MeOH

pokračování tabulky II

Příklad	číslo kódu	Teplota tání (°C)	20 °C “d ·	Optická stáčivost Rozpouštědlo koncentrace
126	602	163	-54	0,5	MeOH
127	605	110	-55	0,48	MeOH
128	618	210	+72 *	0,2	EtOH-H₂O (obj.' 4:1 )
129	619	140	-66	, 0,5	MeOH
130	620	250	+20	0,5	MeOH
131	621	130	-64	0,5	MeOH
132		135	-66	0,5	MeOH
133	651	84	-26,4	0,72	MeOH
134	653	90	-43,8	0,48	MeOH
135	679	125	-66	0,6	MeOH
136	678	207	-	-	. -
137	-	202	-	-	-
138	-	roz^kla^d při ⁶⁰ °C	-	-	-
139	-	94	-	-	-
140	-	110	-61	0,3	MeOH
141	-	142	-	-	-
V tabulce	II MeOH znamená meeylalkohol a EtOH	znamená	etylalkohol
T a b u 1	k a III
Alkitní toxicita u myší -	intraperitoneální aplikace
Příklad		Číslo kódu			DL-0, DL-50 (mj/kg) IP
1		163			DL-0 vyšší než 800
2		459			DL-0 vyšší než 800
3		171			DL-0 vyšší než 800
4		433			DL-0 vyšší než 800
5		456			DL-0 vyšší než 800
6		511			DL-50 = 600
7		554			DL-0 vyšší než 800
8		193			DL-0 vyšší než 800
11		227			DL-0 vyšší než 800
12		229			DL-0 vyšší než 800
13		465			DL-50 = 170
14		435			DL-50 = 740
16 '		476			DL-0 vyšší než 800
17		486			DL-50 = 1 600

pokračování tabulky III

Příklad	číslo kódu	DL-0, DL-50 (mg/kg) IP
18 '	262		DL-50 vyšší než 1 000
19	228		DL-0 vyšší než 800
20	264		DL-0 vyšší než 800
21	243		DL-50 = 600
22	560		DL-50 = 500
23	487		DL-50 = 750
25	241		DL-50 = 330
26	242		DL-50 = 700
27	357		DL-0 vyšší než 800
28	572		DL-0 vyšší než 800
29	457		DL-0 vyšší než 800
31	431		DL-0 vyšší než 800
32	462		DL-0 vyšší než 800
33	51 0		DL-0 vyšší než 800
37	397		DL-50 ='600
41	236		DL-0 vyšší než 800
42	260		Dl-0 vyšší než 800
43	172		DL-0 vyšší než 800
44	207		Dl-0 vyšší než 800
45	430		DL-0 vyšší než 800
48	427		DL-50 = 220
49	432		DL-0 vyšší než 800
52	434		DL-0 vyšší než 800
53	428		DL-50 = ' 550
54	429		DL-0 vyšší než 800
65	222		DL-0 vyšší než .800
67	358		DL-0 vyšší než 800
68	416		DL-0 vyšší než 800
69	488		DL-50 = 900
70	490		DL-0 vyšší než 800
71	497		Dl-0 vyšší než 800
72	498		DIl-50 = 650
73	499		DL-0 vyšší než 800
74	500		DL-0 vyšší než 800
75	501		Dl-0 vyšší než 800
76	502		DL-0 vyšší než 800
77	503		DL-0 vyšší než 800
78	518		DL-0 vyšší než 800
79	519		DL-0 vyšší než 800

pokračování tabulky III

Poklad	Číslo kódu	DL-0, DL-50 (mg/kg) IP
80	520	DL-0 vyšší než 800
81	521	DL-0 vyšší než 8Q0
82	522	DL-0 vyšší-než 800
83	523	DL-0 vyšší než 800
84	525	DL-0 vyšší než 800
85	477	DL-50 = 550
86	512	DL-50 = 350
87	513	DL-50 = 600
’ 88	514	DL-0 vyšší než 800
89	515	DL-0 vyšší než 800
90	51 6	DL-0 vyšší než 800
91	517	DL-0 vyšší než 800
92	526	DL-50 = 1 400
93	527	DL-0 vyšší než 800
94	528	DL-50 = 330
95	529	DL-0 vyšší než 800
97	265	DL-50 vyšší než 1 000
1 00	41 1	DL-0 vyšší než 800
101	555	DL-0 vyšší než 800
1 02	551	DL-0 vyšší než 800
103	550	DL-0 vyšší než 800
104	549	DL-0 vyšší než 800
105	558	DL-50 = 450
1 06	557	DL-50 = 500
1 07	556	DL-50 = 550
108	541	DL-0 vyšší než 800
109	561	DL-0 vyšší než 800
110	562	DL-0 vyšší než 800
111	563	DL-50 = 750
112	564	DL-0 vyšší než 800
113	565	DL-50 = ’630
114 '	566	DL-0 vyšší než 800
116	568	DL-0 vyšší než- 800
117	570	.DL-50 = 1 000
118	573	DL-0 vyšší- než 800
119	574	DL-0 vyšší než 800 .
1 20	575	DL-0 vyšší než 800
1 21	576	DL-0 vyšší než 800
122	583	DL-0 vyšší než 800

pokračování tabulky III

Příklad	Číslo kódu	DL-0, DL-50 (mg/kg) IP
123	589	DL-0 vyšší než 800
124	590	DL-0 vyšší než 800
125	591	DL-50 = 1 700
126	602	DL-0 vyšší než 800
127	605	DL-50 = 700
128	618	DL-0 vyšší než 800
129	619	DL-0 vyšší než 800
130	620	DL-0 vyšší než 800
131	621	DL-50 = 730

Tab u Ulk a IV Aitiulceróžní účinnost

Příklad	Číslo ^kódu	Ulcerační index
. 1	163	0,56
2	459	0,84
4	433	1,34
6 .	511	0,45
8	193	0,25
11 '	227	0 (200 mg/kg P. 0.)
12	229	0,26
13	456	0,46
16	476	0,73
17	486	0,69
19	228	0,74
20	264	0,62
21	243	0,16
22	560	1 ,46
23	487	0,52
25	241	0,54
26	242	0,60
27	357	0,42
31	431	. 1,04
32	462	0,54
33	510	0,46
37	397	1 ,02
41	236 .	0,40
43	172	0,52

pokračování tabulky IV

Příklad	Číslo kódu	Ulcerózní index
44	207	0,385
45	430	1,11
48	427	0,75
49	432	r,ai
53	428	0,64
54	429	0,57
67	358	0,81
69	488	0,78
70	490	0,56
71	497	0,98
72	498	0,47
73	499	0,52
74	500	0,91
75	501	0,32
76	502	0,38
80	520	1 ,00
81	521	0,64
86	512	0,50
87	513	0,35
88	514	0,39
89	515	0,88
90	51 6	0,57
91	517	0,72
95	529	0,52
97	265	0,52
100	411	0,35
101	555	0,56
102	551	0,49
103	550	0,65
1 04	549	0,84
108	541	0,30
109	561	0,65
110	562	0,71
111	563	0,42
112	564	0,68
1 1 6	568	0,44
117	570	0,59
1¹⁸	573	0,5,3
119	574	0,47

pokračování tabulky IV

Poklad	Číslo kodu	Ulcerozní index
121	576		0,39
122	583	s.	0,91

Tabulka V · Inhibiční účinnost agregace krevních destiček
Příklad	^čívlo kodu	Inhibice agregace krevních destiček (a)
1	163	++
8	193	++
12	229	+
14	435	++ (75 mg/kg IP)
21	243	++
54	429	++
67	358	+
79	519	++
94	529	+ (33 mg/kg IP)
97	265	++
102	551	++
104	549	++
105	558	+ (45 mg/kg IP)
113	565	++ (63 mg/kg IP)
114	566	+ .
118	573	+
Vysvětlivky: (a) procentická inhibice agregace	krevních destiček:

+ = inhibice od 25 do 29 % ++ = inhibice vyšší nebo' rovná 40 %

Tabulka VI ;

Áititoombotická venozní účinnost

Poklad	Číslo ko^du	Mtice venozní trom^boz^y(a)
2	459	' +
3	171	+
4	433	. +
5	456	++
6	511	+ ’
7	554	++

pokračování tabulky VI

Příklad	Číslo kódu	Inhibice venózní trombózy (a)
8	193	++ <&>
14	435	++
17	486
18	262	+
23	487	+
29	457	+
45	430	+
54	429	+
67	358
69	488	- +
70	490	+
71	497
75	501	+
76	• 502	+
77	503	+
81	521	+
85	477	++
86	512	+
87	513	++
88	514	++
89	• 515	++
91	517	+
92	526
97	265	++
98	390	++
99	391
101	555	++
102	551	+
1 06	557	++ (50 mg/kg IP)
1 08	541	+
1 i9	574	++
123	589
125	591	+
130	620	+
131	621	+
Vysvětlivky:	(a) + = inhibice od 30 do 49 % ++ = inhibice vyšší nebo rovná 50 %

224629 26

Tabulka VII

Antihypoxická účinnost

Příklad	Číslo kódu	Přežití (a)
1	163	+++
3	171	+++
8	193	+++
11	227	++
12	229	++
13	465	++
16	476	+
19	228	++
26	242	+
28	572	++
41	236	+++
43	172	+++
44	207	+++
76	502	++
83	523	++
85	477	+
91	517	+++
94	528	+
100	411	++
101	555	+
102	551	+++
103	550	++
104	549	++
108	541	+
109	561	++
110	562	++
111	563	++
112	564	++
113	565	+++
114	566	++
116	568	+
117	570	++
¹¹⁸	573	++
119	574	+++
120	575	+++
121	576	+
122	583	+
’ 123	589	++
124	590	+
125	591	+
126	602	+
127	605	++
128	605	++
130	620	++
131	⁶²¹	+ +

Vysvětlivky! (a) procento přežití při hypoxickém Soku: + od 30 do 49 % ++ od 50 do 79 % +++ vyšší nebo rovné 80 %

Claims

1. Způsob přípravy nových benzoyl- a alfa-hydroxybenzylfenylglykosidových derivátů obecného vzorce I ve kterém

Z znamená skupinu CO nebo skupinu CHOH,

X-, . a X_G, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají každý atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až < uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu ε 1 až 4 uhlíkovými atomy substituovanou alespoň Jedním atomem halogenu, nitrosktpinu, kyanoskupinu, thiokyanoskupinu, isothiokyanoskupinu, skupinu .NR*R' *, kd_e H a R**, které jsou totožné nebo odlišné, zϊaaшenají každý &-1ош vooíkt nebo alkylovot skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

X, znamená aomm voěa^k^u, aooni halogenu? alkylovou skupinu o · až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s ' > až 4 uhlíkovými atomy substituovánou alespoň jedním atomem halogenu, hyd:roxllovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlí kmými atomy, alkoxylovou skupinu b í až 4 uhlíkovými atomy substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, nitrosktpinu, kyaneskupinu, thioklanoakuρi.nu, :ίsothioklanoskuDinu_t skupinu ‘ kde B* a R, které jsou totožné nebo odlišné, znalnonεjí každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 Uhlíkovýma atomy, skupinu -NH-C3-G-CH-, nebo skupinu -O-CCH-pj-CCp-B *'_ř kde R*** . znamená alkylovou .skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s výhodou isop rocylovou skupinu, a !₄, SO^Na aminovou skupinou

K znamená nehyάroílzovete'l·-ot glycidickot jednotku obecného vzorce (CIH^O) , přičemž každá hydroxylova skupina této jednotky může týt. acy?Lována_? výhodné . skupinou СОССЦ, alkylována, výhodně skupinou CH-, nebo CH^C^tý, nebe sulfatována, výhodně skupinou SO^KH nebo SO-ýK, a hydroxylové skupina uhlíkového atomíu v poloze 2 může být, nahrazena skupinou, která může být acylována, výhodně skupinou COCH_V alkylována, výhodně CH, nebo CH^C^H^, nebo .'•tlfatována, výhodně skupinou SíýNý, 30-Ma nebo -SO^K, jakož i jejich diastereossomerů v případě, ' že v reakci po dobu alespoň 10 minut při teplotě při teplotě 0 až 25 °C, ťenli.íer^w1ový derivát

Z znamená C.HOH, vyznačený tí^m, že se uvede ⁰ °^C až teplotě vart reakční soěči^, výhodné o^becného vzorce H . (И) ve kterém

Z^C л₂, Xp X4 a Xj mm jí výše uvedený význem a

A znamená atom vodíku nebo s výhodou atom sodíku nebo atom (1η&£·?υίΗ.υ_ί s glykosidovým derivoůt.. zvoleným zo skupiny zahrnující odpi·vídijj·^:í halogenacylglykózy a acylglykozy, v iner·..- ... rozpouštědle v poměru. 1 molu sloučeniny obecného vzorce II ne.

1,1 až 1,2 molu g1lkcsidovéhc· derivátu, načež' se případně provede deticylační reakce zahřé224629 tím acylovaného derivátu v alkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v přítomnooti alkoholátu kovu k varu pod zpětným chladičem po dobu alespoň 2 hodin, přičemž se s výhodou jako alkoholu pouuije metanolu a jako alkoholátu se s výhodou použije meeylátu hořečnatého nebo metylátu sodného, nebo se případně převede sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z znamená

CO, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Z znamená CHOH, redukcí v inertním rozpouš- , tědle redukčním činidlem, výhodně zvoleným ze skupiny zahrnující LiAlH^ a při teplo- * tě 0 až 50 °C, přičemž se vytvoření diastereoioomery popřípadě štěpí. i

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se uvede v reakci při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi po dobu 10 až 40 minut 1 mol fenylfenolového derivátu obecného vzorce II, ve kterém A znamená atom sadíku nebo atom draslíku, s 1,1 až 1,2 molu halogenacylglykozy obecného vzorce

Hal-iio (111) ve kterém

Hal znamená atom halogenu ze skupiny zahrnuJící fluor, chlor, brom a Jod, s výhodou chlor nebo brom, a

Ro znamená acylovanou glycidickou jednotku R, v inertním rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnuuící polární a apolární rozpouštědla, výhodně dimetylformamid, dioxan, tetrchydrofuran, metanol, etano‘1, aceeosrtril_í nitrometan nebo dimetylsulfoxid a jejich vzájemné sm^í^ÍL nebo smíí^^ s halogenalkany, zejména směsi dimc-tylforraгrid-CHнCCl,, dim^-tyl^.forrnam.d-CHC1₃ a dimetyioommamid-ClCH^C^Cl. .

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se směs diasteгeoiooreoů obecného vzorce 1, kde Z znamená CHOH, štěpí Trakční krystalizací tak, že se rozpustí směs diastereosoomerů ve směsi metanol-voda v objemovém poměru 1:1, načež se provedou následné krystalizace k získání pravotočivého diastereoioortou, a potom se krystalizační filtrát z předchozího stupně převede do směsi m^e^i^i^c^l^.-voda v objemovém poměru 1:2, načež se provedou následné krystalizace do dosažení konstantní optické otáčivosti.