CS224629B2 - Method for producing new derivates of benzoyl-a alfa-hydroxybenzylphenylglykoside - Google Patents
Method for producing new derivates of benzoyl-a alfa-hydroxybenzylphenylglykoside Download PDFInfo
- Publication number
- CS224629B2 CS224629B2 CS817961A CS796181A CS224629B2 CS 224629 B2 CS224629 B2 CS 224629B2 CS 817961 A CS817961 A CS 817961A CS 796181 A CS796181 A CS 796181A CS 224629 B2 CS224629 B2 CS 224629B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- beta
- meoh
- steam
- xyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- -1 isothiocyano group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 388
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 2
- BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[(s)-(2-iodophenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound IC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100202589 Drosophila melanogaster scrib gene Proteins 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical group CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N noncarboxylic acid Natural products CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- 125000005031 thiocyano group Chemical group S(C#N)* 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 5
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N beta-D-xylose Chemical group O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KKWCPKGIYOZPTF-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxyphenyl)-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound OC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 KKWCPKGIYOZPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUISDWOKJLVMA-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1h-pyrrole Chemical compound CC(C)C1=CC=CN1 YYUISDWOKJLVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000490229 Eucephalus Species 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- AVNRQUICFRHQDY-YTWAJWBKSA-N [(3r,4s,5r,6r)-4,5-diacetyloxy-6-bromooxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AVNRQUICFRHQDY-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- GRTOGORTSDXSFK-UHFFFAOYSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CC4C(C)OC=C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000011 cadmium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GKDXQAKPHKQZSC-UHFFFAOYSA-L cadmium(2+);carbonate Chemical compound [Cd+2].[O-]C([O-])=O GKDXQAKPHKQZSC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- ZLQMRLSBXKQKMG-UHFFFAOYSA-N rauniticine Natural products COC(=O)C1=CC2CC3N(CCc4c3[nH]c5ccccc45)CC2C(C)O1 ZLQMRLSBXKQKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových benzoyl- a alfa-hydroxybenzylfenylglykosidových derivátů a jejich použití v terapii, zejména jakožto antiulcerózních prostředků, prostředků inhibujících agregaci krevních destiček, antitrombotických prostředků a cerebrálních oxigenátorů.
Je známo, že v minulosti bylo navrženo použití fenylglykosidů jakožto prostředků majících antivirální účinek (o tom viz článek autora Hitoshi Arita v Carbohydrate Research 62, 143 až 154 (1978).
Nyní bylo s překvapením nově zjištěno, že sloučeniny, které jsou strukturně odlišné Od fenylglykosidů (neboí oproti nim obsahují zejména benzoylovou nebo alfa-hydroxybenzylovou skupinu), mohou být použity při léčbě vředů a nemocí spojených s poruchami krevního oběhu, zejména při léčbě nemocí spojených se stárnutím mozkových cév.
Vynález se týká způsobu přípravy nových benzoyl- a alfa-hydroxybenzylfenylglykosidových derivátů obecného vzorce I
(I) ve kterém
Z znamená stopinu CO nebo skupinu CHOH,
X2, Xj, X4 . a Xg, které jsou totožné nebo odlišné, znameeají každý atom vodíku, atom halogenu, alkylovou stopinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, hydroxylovou stopinu, alkoxylovou stopinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aikoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy sub vanou aiespoň jedním atomem hal^enu, nitoostopinu, tyanostopinu, thiokyjмoskupinu, isotoioly^ostopinu, stopinu NR*R**, kde R* a R, které jsou totožné nebo odlišné, znamenal každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu s . 1 až 4 uhlíkovými atomy,
X1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou stopinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou stopinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituovanюt alespoň jedním atomem halogenu, hydroxylovou stopinu, alkoxylovou stopinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, nitoostopinu, kyano stopinu, thiokyanoskupinu, isothookyanoskupinu, stopinu NRrR*, kde R* a R'*, které jsou totožné nebo odlišné, znamennaí každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato^, stopinu -NH-CS-C-CHj nebo stopinu -O-C/CH^/gCOO-Rkde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s výhodou isoprcpylovct stopinu, a ♦
R znamená nnlhУdolyzovjtnlnou glycidickou jednotku obecného vzorce (CH20)n> přieemž každá hydroxylové skupina této jednotky může být acylována, výhodně stopinou COCHp alkylována, výhodně skupinou CH^ nebo CHzgC^Hg, nebo sulfatována,·výhodně stopinou SO^NH^, SO-Na nebo SOýK, a hydroxylové stopina uMlkového atomu v poloze 2 může být nahražena aminovou stopinou, která může být acylována, výhodně stopinou COCHh, alkylovéna, výhodně stopinou CH3 nebo CH^CgHg, nebo·sulfatována, výhodně skupinou SO^NH^, SO^Na nebo SO^K, jakož i · jejich dijstereoSooenrů v případě, že Z znamená CHOH.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadaaí adiční sooi s kyselinami sloučenin obecného vzorce I v případě, kdy alespoň jedna ze skupin χ, X2, X^, X^, X- a R zahrnuje bázickou skupinu.
Stopina -0-R, která byla uvedena v obecném vzorci I v předcházejícím textu, může být v poloze ortho, meta nebo pare vzhledem ke stopině Z·
Obecný substituent R znamenat zejména glykosylový radikál, jako například beta-D-glukosylový radikál, beta-D-xylosylový radikál, beta-D-galaktosylový radikál, -D-glukosomiinylový radikál nebo alfa-L-haminosylový radikál, přieemž hydroxylové skupiny a aminové stopiny mohou být případně sub8tituovány acylovou, alkylovou nebo sulfátovou skupinou.
S výhodou když X, znamená skupinu -NH-CS-O-CH^ nebo skupinu -O-C/CH^/^CO^-R a tato skupina se·nachází v poloze para vzhledem ke stopině Z, potom každá ze stopin X2, Xj, X4 a ·' Xg znamená atom vodíku.
Výrazem atom halogenu se zde rozumí atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, přieemž výhodnými halogeny jsou íHuor, chlor a brom; z těchto halogenů jsou z hlediska terapeutického poouití nejvýhodnnjěí chlor a brom.
Vzhledem k výše uvedené deeinici významů obecného subbsituentu Z zahrnuje vynález karbonylové deriváty (Z = CO) bnnzoyУfnnylglykosadového typu a karbinolové deriváty (Z = CHOH) alfa-^yrdroзybnnzylfnnylglykosaOovéhů typu. r
Z výhodných sloučenin obecného vzorce I je možné zejména uvést glykosidové deriváty, ve kterých
Z znamená skupinu CO nebo skupinu CHOH,
X^, X2, Xp X^ a X^, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají každý atom vodíku, atom chloru, atom bromu, skupinu CHj, skupinu CF^, skupinu OH, skupinu OCH^, skupinu NOg, skupinu NH^, skupinu NCCH^Jg» skupinu NCS, přičemž X1 může rovněž znamenat skupinu -OC(CH^)2CO2CH(CH^)2 nebo skupinu -NH-CS-OCH^ v poloze para vzhledem ke skupině Z, když X2 = X3 = X4 = X5 = H, a
R znamená uvedenou glycidickou jednotku, zejména beta-D-glukosylový radikál, beta-D-xylosylový radikál, beta-D-galaktosylový radikál, alfa-L-rhamnoaylový radikál a beta-D-glukosaminylový radikál, přičemž atom vodíku skupin OH uvedené glycidické jednotky může být případně nahražen zbytkem COCH^, CHp СН2С^Н^, SO^NH^, SO^Na a SO^K a aminová skupina může být substituována skupinou COCH^*
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny o sobě známou metodou podle klasického reakčního mechanismu. Rovněž lze provést glykosidači fenylfenolu obecného vzorce Ila
kde
Z, Xp X2, Xp X4 a X^ mají výše uvedený význam,
- metodou Koenig-Knorrovou [^popsanou v publikaci The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry (2. vydání, Academie Press, New York-Londýn 1972), sv. IA, strany 295 až 301] spočívající v kondenzaci fenolů obecného vzorce Ila s halogenacylglykózou v přítomnosti katalyzátoru, jakým je například kyanid rtulnatý, kysličník stříbrný, uhličitan stříbrný, uhličitan kademnatý, nebo terciárního aminu, jakým je například kollidin;
- metodou Helferichovou (popsanou tamtéž na stranách 292 až 294) spočívající v kondenzaci acylglykosidu s fenolem obecného vzorce Ila v přítomnosti Lewisovy kyseliny;
nebo
- orthoesterovou metodou (popsanou tamtéž na stranách 300 až 304).
Nyní byl nalezen výhodný způsob přípravy nových benzoyl- a alfa-hydroxybenzylfenylglykosidových derivátů uvedeného obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci po dobu alespoň 10 minut při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi, výhodně při teplotě 0 až 25 °C, fenylfenolový derivát obecného vzorce II
vé kterém
Z, Xj , Xg, Xp X^ a X5 mají výše uvedený význam, a
A znamená atom vodíku nebo s výhodou atom sodíku nebo atom draslíku, s glykosidovým -derivátem, zvoleným ze skupiny zahrnující odpovíddáící halogenacylglykózy a acylglykózy, v inertním ’ roz^uštěďLe v poměru 1 molu složeniny obecného vzorce II na
1,1 až 1,2 molu glykosdovéého derivátu, načež se přppddně provede deacylační reakce zahřátím acylovaného derivátu v alkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v ořdttomnooSi alkoholátu kovu k varu ood zOět^ný^m ^ladičem po dobu alespoň 2 ^din, přičemž se s výhodou jako alkoholu Oouuije m^e^o^c^lu a jako alkoholátu kovu se s výhodou pobije · meeylátu hořečnatého nebo metylátu sodného, nebo se případně převede sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z znamená CO, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Z znamená CHOH, redukcí v inertním rozpouštědle redukčním činideem, výhodně zvoleným ze skupiny zahrnnuící LiAlH^ a KEH^, při teplotě 0 až 50 °C.
Při způsobu podle vynálezu se s výhodou postupuje tak, že se uvede v reakci při teplotě 0 °C až teplot-ě varu reakční směsi po dobu 10 až 40 minut 1 mol ^nyl^nc^vé^ derivátu obecného vzorce II, ve kterém A znamená atom sodíku nebo atom draslíku, s 1,1. až 1,2 molu halogenacclglykozy obecného vzorce · III
Hal-Ro (III) ve kterém
Hal znamená · atom halogenu ze skupiny zahrnnuící fluor, chlor, brom a jod, s výhodou chlor nebo brom., a
Ro znamená a^lovanou glycidickou jednotku R, v inertním rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahimuící polární a apoOární rozpouštědla, výhodně dimetylfornumid, dioxan, tetrahydrofuran, metanoo, a^ceto^t^itri, niroometan nebo direetУsuUfvxid a jejich vzájemné soOsí nebo směsi s halogenalkany, zejména směsi d.metylVormamid-CH2C12, dimetylfvrmamid»-CClc a dimetyfVomammi--ClHH2CH2Cl.
štěpení smmsi diastereoivortru obecného vzorce I podle · bodu 1, kde Z znamená CHOH, frakční krystalizací se podle vynálezu výhodně provádí tak, že se rozpuusí směs ^aster^isomerů ve směsi retшlol-vvda v objemovém poměru 1:1, načež se provedou následné krystalizace k získání o:rlívtvčivéhv a potom se krystalizační filtrát z předchozího · stupně převede do smmBi retanol-vvdl v objemovém poměru 1:2, načež se provedou následné krystaizzace do dosažení konstantní optické otáčivos!.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu CHOH mohou být tedy rozštěpeny na jejich dva ά^^β^ο^ο^^ o sobě známou metodou, zejména frakční krystalizací.
S výhodou může být tedy rozdělení směsi dilttereotvortrů provedeno
a) rozpuštěním uvedené smmsi ve směsi mee,anolu a vody v objemovém poměru 1:1 a rekrystalizací · až k dosažení konstntní optické otáči^asi ve směsi retanol-íoda v objemovém poměru 1:1 k získání pra^^č^ého derivátu a potom
b) rozpuštěním rekryttalZaaδuírv matečného louhu ve směsi rotanol--vvdl v objemovém poměru 1:2 a rekrystalizací k dosažení konstantní optické otáčivos^ ve směsi retanol-ívdl v' objemovém poměru 1:2 k získání levotočivého derivátu.
Sloučenin obecného vzorce I mlže být pouužto jako terapeutických prostředků, které kromě ^z^lo^^y Dři^néHo ιχο1°^ο^ · obsadu! altspvň jednu složeninu ze skupiny zahrnující produkty obecného vzorce I a jejich diastereoisomery, jakož i jejich netoxické soli.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné v terappi jakožto entiulcerózní prostředky, prostředky inhibující agregaci krevních destiček, antitoombotické prostředky a cerebrélní ' oxigenétory.
Pro terappi nejúčinnějšími prostředky jsou produkty z příkladu 1, příkladu 97, příkladu 98 a z příkladu 99, které jsou indikovány jakožto cévní aititrombotické prostředky, přičemž výhodnou sloučeninou je produkt z příkladu 97.
Vynález bude v následujícím textu blíže objasněn formou příkladů provedení, přieemž tyto příklady maaí pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu nikterak neomezzuí·
Příprava I
Získání [4-(4-nirrbbenzorl)fenyl]-2,3,4-rri-(0-aeety-)-ba-a-IX-xyloprrnnlsidž (číslo kódu 236, příklad 41)
Do baňky o obsahu 500 ml se předloží suspenze bezvodého lenolátu, získaná působením
4,1 g hydroxidu sodného na 25 g 4 *-parεnirobeenzlylfenolu ve směsi 65 ml dimetylfomamidu a 200 ml dichlor-1,2-etanu.
Tato reakční směs se přivede k varu pod· zpětným chladičem, načež se k ní rychle přidá g 2,3,4-tri~(-accetyl)-1-‘brom-alf--D-xylopyranózy. Směs se potom zuřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po proběhrniuí hydrolýzy se směs extrahuje etylacetátm a organická fáze se promyje roztokem hydroxidu sodného o konccenraci 40 g/1. Tato fáze se potom odpaří k suchu, přičemž se získá žlutý olej, který krystalizuje v bezvodém éteru. Potom se produkt rekrystalizuje z meanolu. Získá se tímto způsobem 22 g požadovaného produktu.
Bod tání pr^uktu je )50 °C. .
°C = _33 )3o (konc« = 0,9 g/1; , . ClCH^H^l). .
Příprava II
Získání [ 4-(4-nítrobenzlyl)-fentl]-eta--D-xylopyrímlsidž (číslo kódu 163, příklad )) g acetylovaného produktu získaného podle předcházejjcí přípravy I se za tepla. rozpustí ve 300 ml metanolu a 2 g Mg^C^^. Získaná směs. se přivede k varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá 1 litr mtanolu a směs opět záiřívá až k úplnému rozpuštění pevné fáze. Takto získaný žlutý roztok se zliltruje. Po odpaření rozpouštědla se získá požadovaný produkt s výtěžkem 90 %.
Teplota tání pr^uktu je 200 °C a20 °C _ 26,6° (konc. = 0,6 g/) metaino).
Příprava III
Zí skáni [ 4-(4-nitrobenzoyl)fenyl]-2-(N-acetyl)-be ta-D-glukó zaminidu (číslo kódu 207; příklad 44)
Do baňky o obsahu 500 ml se předloží suspenze bezvodého fenolátu, získaného působením
O, 540 g hydridu sodného na 5 g 4*-paranitrobenzoylfenolu, ve směsi 25 ml dimetylformamidu a 25 ml dichloretanu. Potom se к reakční směsi přidá 8,3 g acetochlorglukózaminu a získaná směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 40 °C. Po proběhnutí hydrolýzy se reakční směs extrahuje etylacetátem a organická fáze se promyje roztokem hydroxidu sodného o koncentraci 40 g/1 a potom vodou.
Po odpaření rozpouštědla se získá olej, který se vysráží v éteru. Získaný acetylovaný derivát se rekryetalizuje z etylacetátu (výtěžek = 59 %; teplota produktu tání je 238 °C).
Tento acetylovaný derivát se suspenduje ve 150 ml metanolu s 0,150 g metylátu sodného. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě okolí, načež se hydrolyzuje na ledu.
P, o zfiltrování, promytí vodou a rekrystalizaci z metanolu se získá 4,4 g (výtěžek = 80 %) požadovaného produktu.
Teplota tání získaného produktu je 204 °C;
C = +12,5° (konc. = 0,6 g/1, métanol).
Příprava IV
Získání [ 3-(4-trifluormetylbenzoyl)fenyl]-beta-D-xylopyranosidu (číslo kódu 428; příklad 53)
Do baňky o obsahu 250 ml se přidá v následujícím pořádku: 9,4 g 3-(paratrifluormetylbenzoyl)fenolu, 15 g acetobromoxylózy, množství bezvodého kysličníku stříbrného, čerstvě připravené účinkem roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 40 g/1 na 14 g dusičnanu stříbrného, a 100 ml acetonitrilu. Takto získaná reakční směs se míchá po dobu 10 až 20 minut pod atmosférou dusíku za nepřístupu světla.
Po hydrolýze a následné filtraci se reakční směs extrahuje octanem etylnatým, organická fáze se promyje roztokem hydroxidu sodného o koncentraci 40 g/1 a potom vodou· Po odpaření rozpouštědla se zbytek rekrystalizuje ze směsi metanol/voda (objemově 1:1). Tímto způsobem se získá 10 g (výtěžek = 55 %) acetylovaného derivátu (teplota tání = 90 °C), který se potom převede do 100 ml metanolu s 0,1 g metylátu sodného. Směs se míchá po dobu 1 Hodiny, načež se uvede do styku s pryskyřicí Amberlite IR 120 H, zfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Po rekrystalizaci z metanolu se získá 5 g (výtěžek = 65 %) požadovaného produktu.
Teplota tání produktu je 120 °C;
C = 38° (konc· = θ»5 g/1; metanol).
Přeprava V
Získání [4-(4-chlorbenzoyl)fenyl]-3,4,6-tri-(amoniumsulfát)-2-N-acetyl-beta-D-glukózaminidu (číslo kódu 358; příklad 67)
Pod atmosférou dusíku se při teplotě -10 °C smísí 15 g [4-(parachlorbenzoyl)fenyl]-2-N-асеtyl-beta-D-glukózaminidu, 29,6 ml pyridinu a 150 ml dimetylformamidu. Ke směsi se potom po kapkách přidá 12,3 ml sulfonylchloridu. Po míchání reakční směsi při teplotě okolí (15 až 25 °C) po dobu 12 hodin se upraví pH roztoku na hodnotu 9 přídavkem hydrogenuhliči7 224629 tanu sodného. Po extrakci etylacetátem se . odpaří vodná fáze při teplotě maximálně 35 .°C.
Zbytek se převede do 400 m. vody a směs se zfiltuije. Filtrát se nechá třikrát projít pryskyřicí OC1031. ”
Mkoholická fáze se potom' odppří. Zbytek se převede do směsi butanol-etanol-ooda-amoniak (objemově 40:12:10:1) a roztok se nechá přeeít přes sloupec neuUrální.aluminy.'Po . odpaření rozpouštědla se získá *6,5 g požadovaného produktu. .
Teplota tání produktu je 200 °C (za rozkladu);
ep0 C _ -2)1° (konc. =2,6 gA.; vo(°a). :
Příprava VI Získání [ 4- (4-nitoo-af ^-^ciooxybenzyl^enjrlj^e^-D-^y^pyrímos^u (číslo kódu 265; příklad 97) 00 g (26,6 milimoW ^-U-nitrobenzoyOfe^ll^e^-D-xy^pyrÉmosito (číslo kódu 163; příklad 1; příprava II) se suspenduje ve 200 ml meeanolu, načež se k suspenzi přidá 1,56 g (26,6 milimolů) KBH4. Takto získaná reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě (15 až 25 °C). Průběh redukce se kontroluje chгomm-ooga-ií na tenké vrstvě [oozpouštědlo: toluen/metanol (objemově 3:1)]. Po metanolu za vakua se zbytek převede do octanu etylnatého a promyje vodou (3 o 50 ml), načež se vysuší nad símeem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla se ^krystalizuje ve směsi metιřlol/v°Oa (objemově 3:7. Při*tom se získá 6,5 g (výtěžek = 65 -) požadovaného produktu.
Teplota tání ^otoktu je 142 °C;
“2° °C = _|7° (k^c. = 0,5 g/1; rneeaiwo).
Příprava VII
Zírání [ 4-·(4“nitr°-al-a-hy0r°oχbentzχlfentχl]-2,3,4-tri-:0-ceeXll)-·eeta-Doyyooχy-ш°siou (příklad 96)
Do baňky chráněné před přísuupem světla a vybavené uzávěrem s chlordeem vápenatým se vloží 2,45 g 4-(4-nitro-aχ-a-Уod°oxχbetzyl)fttoχu, 3,4 g acetobromoXÓzy, 2,4 g kysličníku stříbrného, který byl čerstvě připraven, a 200 ml -cett°ttriiu. Získaná směs se míchá po dobu 30 minut p^i teplotě okooí, načež se zfiltuje na skleněné fritě. Po hydrolýze - · filtáátu se fiirát extrahuje octanem etylnatým, načež se uromxje vodou. Orgiaiická fáze se vysuší, zfiltuje, načež se z ní odstraní rozpouštědlo odpařením. Získá - se olej, který se přečistí na koloně se sloupcem silkaagelu [eluční činidlo: toluen/octan etyl^natý (objemově 41)]. Získej se dva gramy (výtěžek = 40 %) požadovaného produktu.
Teplota tání produktu je 80 °C;
-2O °c _ _25o (konc. = 0,5 g/1; metalo). Příprava VIII —^X-cí produktu, který byl získán postupem, popsaným v předchááející přípravě VII, spoočív-ící v zahříváni k varu pod zpětným chladičem v metanolu v uříoomnossi meeylátu hoře^atého ' se z^^ [4-(4-titoo-alfa-yod°oxχbeteχlfetχí|-je-a-->-2χl°opχrřt°sio (který byl ' předmětem přípravy VI, popsané v předcházejícím teotu).
Příprava IX
Separace pravotočivého (číslo' kódu 390; příklad 98) a levotočivého (číslo kódu 391; pMklad 99) dia8tereoi3omeru [4-(4-nitro-alaahhydroxybenzyl)-fenyl] -beta-D-xylopyranosidu
Rozpustí· se 40 g produktu z příkladu 97 (číslo kódu 265) ve 400 ml směsi meeanol/voda (obj^<^mbvě 1:1) a roztok ‘se nechá krystalovat až k dosažení konstantní stáčivossi.
Takto se získá 16 g pravotočivého diastereossomeru.
Teplota tání produktu je · 162 °C;
“d° °C = +21° (k^c. = 0,48· g/1; ^tanzo).
Matečný louh z předcháázeící kristalizace, získaný odfiltowánm krystalů, se převede do 300 ml směsi metanol/vrdn (objemově 1:2) a roztok se nechá krystalovat k dosažení konstantní optické stáčivossi. Získá se 1 5 g levotočivého dia8tereo8romeru.
Teplota t,ání produktu je 158 °C; a|0 °C = -50° (konc. = 0,48 g/1j ^O^oI).
fžjpraygX
Získání [2-(4-nitrobenzzoh)ltnzl]-2,3,4-tгi-(Oactthyl)-bata-IXhyOohynιnl0 8idu (příklad 141)
Do banky o obsahu 100 ml se zavede 120 mg hydridu sodného a 10 cm· dimeetlsulloxidu. po 15 minutách se · přidá 2 x 10’3 molu (486 mg) 2*-parazitrobtzzylfenolu a potom 4 x W“3 •molu (1,3 g) neetobromoxylózh a 5 mL dimeetlsulloxidu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okooí (15 až 20 °C).
Ředění směs se potom extrahuje éterem a éterová láze se promne vodou. Po odpaření éteru se získá 1,57 g surového požadovaného produktu, který se chrommaografuje na sloupci silkktgelu [eluční činidlo: Oolutz/tthlacttát (objemově 4:1)J, přieemž se jímá 400 mg (výtěžek = 40 %) požadovaného produktu.
Teplota -t-ání produktu je 142 °C.
mpan_xi
Získání · £ 2-(4-zitoobezzoyl)fenhl]-ttaa-D-xy0opyaazo8idu (příklad 57)
Postupem, popsaným v předcházejícím textu v přípravě II, se z 50 mg £2-(4-zitrobtzzooh)ltzyl]-2,3,4-trio(acatet)l)ebata-]X·xyOohyazzo8idu, získaného v přípravě X, získá požadovaný produkt ve výtěžku 90 %.
Tóplota tání produktu je 164 °C. ’
V dále uvedené tabulce I jsou uvedeny některé sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I (ve kterém se jednooiivé s^est^en^ mohou nacházet v někooika možiných polohách a počítání vrcholů lenylových jader se začíná od ceenrální skupiny Z).
V tabulce II jsou uvedeny fyzikální vlastnossi těchto sloučenin, a to teplota tání a optická stáčivost, přieemž u optické stáčivossi jsou ještě uvedeny typ rozpouštědla a koncentrace (v g/1).
V tabulkách III а VII jsou uvedeny výsledky testů (toxicita, antiulcerózní účinnost, účinnost proti agregaci krevních destiček, antitrombotická účinnost a antihypoxická účinnost), provedených s některými sloučeninami podle vynálezu. Přitom bylo použito následujících testovacích metod.
Akutní toxicita
Akutní toxicita sloučenin podle vynálezu byla studována u myší za použití intraperitoneální aplikace. Tato toxicita je vyjádřena jako dávka (letální dávka způsobující úmrtnost poloviny testovaných zvířat) nebo jako dávka DLq (= maximální neletální dávka). Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce III.
Spon.t.ánnX,. agregace
Při tomto testu bylo použito Sandersovy techniky, popsané v Laboratory Animal Science 27 (č. 5), strany 757 až 761 (1977).
Po intraperitoneální aplikaci dávky 100 mg/kg (v případě, že je použito jiné dávky, je to v tabulce V výslovně uvedeno) testovaného produktu starým krysím samečkům se odeberou vždy dva vzorky krve, a to jeden pro sloučení s citrátem sodným a druhý pro sloučení citrátem sodným, na který se působí formalinem v Čase t = 5 h.
Po odstředění vzorků se provede stanovení počtu krevních destiček v supernatantu. Index spontánní agregace podle WU et HOOK Stroke 6f 521 až 524 (1975) je vyjádřen následujícím poměrem.
počet krevních destiček po formalinové fixaci
I = ---------------------------------------------------------------!---------------počet cirkulujících krevních destiček
Získané výsledky, vyjádřené jako procentická inhibice agregace krevních destiček, jsou uvedeny v následující tabulce V.
Venózní trombóza
Při tomto testu se použije techniky, která je obdobná technice, popsané autory Petersonem a Zuckerem v Thrombo. Diath. Haemorh. 23. 1 , (1970).
Vytvoří se okluzívní trombus v dolní duté žíle (véna vava) krysy kombinovaným účinkem endotheliální,aiterace a venostázy během 15 minut a 4 až 5 hodin po podání pěstovaného produktu (Ю0 mg/kg I. P·). Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce VI.
Aspirinová ulcerace
Při tomto testu se použije krysích samečků kmene Wistar o tělesné hmotnosti od 180 do 200 g. Testované produkty se podávají v dávce 100 mg/kg intraperitoneálně (v případě, že se použije jiné dávky, je to v tabulce IV výslovně uvedeno).
Při t = 0 se krysy podrobí půstu a současně se podá první dávka testovaného'produktu.
Při t = i8 hodin se podají per os 2 ml ulcerogenní suspenze v dávce 192 mg aspirinu na kg, načež se podá druhá dávka testovaného produktu. > ·
O
Při t = 22 hodin · se testovací zvířata usmrtí a vyhocdotí se rezultující ulcerace:
- rdé punOiČkovité vředy = známka 1;
- rozsáhlejší ulcerace = známka 3;
- velmi rozsáhlé ulcerace nebo velmi hluboká = známka 9.
Uvedené vyhodnocení je normalizováno · vzhledem ke skupině konn-rolnícl zvířat a k cimetidinu (referenční · · produuk), kterému je přisouzen index 1. .
HpoXe
Tento test' se · provádí na skupinách 20 m^ích samečků typu SW1SS s tělesnou hroonnsSí od 20 do·30 g. Těmto m^dm se podává iotraperisonehlně každý testovaný produkt v dávce odpooídající 1/10 · dávky DL^q nebo v dávce 100 mg/kg v případě, že dávka DL-0 , je vyšší nebo rovna dávce 800 mm/kg. Myši se umlítí do · atmosféry dudk/kysUk (objemově 95:5). Potom se mmří čas přeeití mrší až do 15 minut od umístění myší do uvedené at^os^Ty.
Získané výsledky jsou uvedeny v následduící tabulce VII, přičemž jsou vyjádřeny vzhledem ke· skupině kontrolních zvířat, jimž produkt·nebyl aplikován a ke skupině ksnOrslodcl zvířat, jimž byl aplikován referenční antihypoxický produkt [produkt známý pod označením Duli, který je tvořen směsí bis-rethOll1fonhtóvéls AlmUznim a Raubasinu ve hmo0nostodm poměru · 3:lJ, přčeemž uvedený referenční aitihypoxický produkt je podáván v dávce 18 mg/kg I. P.
Výsledky týkající se hltillcerOuoí úδionosSi produktu obecného vzorce 1 jsou uvedeny v následnicí tabulce IV.
Produkty obecného·vzorce I mohou být podávány zejména perorálně ve formě želé, tablet nebo dražé, které obšírní 0,05 až 1 g alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I jakožto účinnou ·látku, s výhodou 0,1 až 0,5 g, nebo mohou být podávány prostřednictvím injekcí ve · foímě roztoto obsahní^^ 0,05 až 0,3 g účin^ ldty ve 2 až 10 cm3 destitovand vody. Tyto galenické formy mohou být podávány 1 až Зкз^Ъ denně.
| Příklad | kódu | Z | X | X2 | X3 | X4 | X5 | Poloha -O-R | R |
| 1 | 163 | CO | 4-NOg | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 2 | 459 | cc | 3-NO2 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 3 | 171 | CO | 4-C1 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 4 | 433 | co | 4-Br ' ’ | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 5 | 456 | co | 2-C1 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 6 | 511 | co | 2-NO2 | H | H ' | H | H | para | beta-D-xyl |
| 7 | 554 | co | 2-NH2 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 8 | 193 | co | 4-NH2 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
pokračování tabulky I
| Příklad | Číslo kódu | Z | X1 | X2 | X3 | X4 | X5 | Poloha -O-R | R |
| 9 | 466 | CO | 3-NH2 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 10 | 676 | co | 4-N(CH3)2 | H | H | H | H | para · | beta-D-xyl |
| 11 | 227 | co | 4-CF3 | H . | H | H | H | para | beta-D-xyl . |
| '12 | 229 | co | 4-CH3 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 13 | 465 | co | 3-CF3 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 14 | 435 | co | 2-CH3 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 15 | - | co | 2-OCH3 | H | H | H | H | para | beta-Dxyl |
| 16 | 476 | co | 3-och3 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 17 | 486 | co | 4-^OCH3 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 18 | 262 | co | H | H | H | H | H | para | beta-D-:xyl |
| 19 | 228 | co | 4-NOg | H | H | H | H | para | beta-D-glu- |
| 20 | 264 | co | 4-NO2 | H | H | H | H | para | beta-D-gal ’ |
| 21 | 243 | co | 2-CH3 | H | H | 2-CH3 | 5-CH3 | para | beta-D-xyl |
| 22 | 560 | co | 4-C1 | H | H | 3-CH3 | 5-CH3 | pára | beta-D^xyl |
| 23 | 487 | co | 4-NOg | H | H | 3-ch3 | 5-CH 3 | para | beta-D-xyl . |
| 24 | - | co | 4-NH2 | H | H | 3-CH3 | 5-CH3 | para | beta-D-xyl |
| 25 | 241 | co | H | H | H | 3-NO2 | 5-CH3 | para | beta-D-xyl |
| 26 | 242 | co | 2-CH3 | H | H | 3-CH3 | 5-CH3 | para | bete-D-glu-NHAc |
| 27 | 357 | co | 4-OH | 2-CH3 | H | 3-CH3 | 5-CH3 | para | beta-D-glu |
| 28 | 572 | co | 4-CL | H | H | 3-CH3 | H | para | beta-D-xyl |
| 29 | 457 | co | 4-NOg | H | H | 3-CH3 | H | para | beta-D-xyl |
| 30 | - | co | 4-NHg | H | H | 3-CH3 | H | para | beta-D-xyl' |
| 31 | 431 | co | 2-C1 | 4-C1 | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 32 | 462 | co | 2-CH3 | 4-CH3 | 6-CH3 | H | H | para | beta-D-xyl |
| 33 | 510 | co | 3-och3 | 4-OCH3 | 5-OCH3 | H | H | para | beta-D-xyl |
| 34 | 652 | co | 2-CH3 | 4-CH3 | 6-CH3 | 3-CH3 | 5“CH3 | para | beta-Dyyl |
| 35 | - | co | 4-NOg | 2-CH3 | H | 3-CH3 | 5-CH3 | para | beta-D-xyl |
| 36 | - | co | 4-NH2 | 2-CH3 | H | 3-ch3 | 5-CH3 | para | beta-D-χρΙ |
| 37 | 397 | co | 2-CH3 | 6-CH3 | H | 3-CH3 | -CH 3 | para | beta-D-glu-NHAc |
| 38 | - | co | 4-NH2 | H | H | H - | H | .para | beta-D-glu- -NHAc |
| 39 | - | co | 4-NH2 | 4 H | H | H | H | para | beta-D-glu |
| 40 | - | co | 4-NHg | H | H ' | H | H | para | beta-D-gal |
| 41 | 236 | co | 4-NOg | H | H | H . | H | para | (OAc^-beta- -D-xy! |
| 42 | 260 | co | 4-NCS | . H | H | H | H | para | (OAc^-beta-D-xyl |
| 43 | 172 | co | 4-C1 | H | H | H | H | para | be ta-D-gu-NHHAc |
pokračování tabulky I
| Příklad | Číslo kódu | Z | X1 | X2 | X3 | X4 | X5 | Poloha -O-R | R |
| 44 | 207 | . co | 4-N02 | H | H | H | H | para | beta-D-glu-NHAc |
| 45 | 430 | CO | H | H | H | H | H | meta | beta-D-xyl |
| 46 | 650 | CO | 4-NO2 | H | H | H | H | meta | beta-D-xyl |
| 47 | - | CO | 4-NH2 | H | H | H | H | meta | beta-D-xyl |
| 48 | 427 | CO | 4-C1 | H | H | H | H | meta | beta-D-xyl |
| 49 | 432 | CO | 4-CH3 | H | H | H | H | meta | beta-D-xyl |
| 50 | - | CO | 4-CH3 | H | H | 4-CH3 | H | meta | beta-D-xyl |
| 51 | - | CO | 3-CF3 | H | H | H | H | meta | beta-D-xyl |
| 52 | 434 | CO | 2-снз, | H | H | H | H | meta | beta-D-xyl |
| 53 | 428 | co | 4-CF3 | H | H | H | H | meta | beta-D-xyl |
| 54 | 429 | co | 4-0CH3 | H | H | H | H | meta | beta-D-xyl |
| 55 | co | H | H | H | H | H | ortho | beta-D-xyl | |
| 56 | - | co | 4-C1 , | H | H | H | H | ortho | beta-D-xyl |
| 57 | - | co | 4-N02 | H | H | H | H | ortho | beta-D-xyl |
| 58 | - | čo | 4-NH2 | H | H | H | H | ortho | beta-D-xyl |
| 59 | - | co | 2-CH3 | H | H | 5-C1 | H | ortho | beta-D-xyl |
| 60 | 677 | co | 2-CH 3 | H | H | 5-CH3 | H | ortho | beta-D-xyl |
| 61 | - | co | 4-NO2 | H | H | 5-CH3 | H | ortho | beta-D-xyl |
| 62 | - | co | 4-NH2 | H | H | 5-CH3 | H | ortho | beta-D-xyl |
| 63. | - | co | 4-NO2 | H | H | 5-C1 | II | ortho | beta-D-xyl |
| 64 | - | co | 4-NH2 | H | H | 5-C1 | H | ortho | beta-D-xyl |
| 65 | 222 | co | 4-NHC-OCH^ II 3 S - CH. 1 J | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 66 | 289 | co | 4-OC-CO2-CH(CH3)2 H CH3 | H | H | H | para | beta-D-xyl | |
| 67 | 358 | co | 4-C1 | H | H | H | H | para | (SO3NH4)3-beta- -D-glu-NHAc |
| 68 | 416 | co | 2-снз | H | H | 3-CH3 | 5-CH3 | para | (SO3NH4)3~beta- -D-glu-NHAc |
| 69 | '488 | co | 2-СИ3 | H | H | H | H | para | (0Ac)3-beta-D- -xyl |
| 70 | 490 | co | 2-C1 · | H | H | H | H | para | (OAc)3~beta-D- -xyl |
| 71 | 497 | co | 2CH3 | 4-CH3 | 6-CH3 | H | H | meta | beta-D-xyl |
| 72 | 498 | co | 3-NO2 | H | H | H | H | para | (OSO3Na)3-beta- |
-D-xyl, 3 H^O ’ 13 224629 pokračování tabulky I
| .Příklad | Číslo kódu | Z | X1 | X2 | X3 | X4 | X5 | Poloha -O-R | R |
| 73 | 499 | CO | 2-CHy | 4-CHy | 6-CHy | H | H | para | (OAc)y-beta-D- -xyl |
| 74 | 500 | CO | 2-C1 | 4-C1 | H | H | H | para | (OAc)y-beta-D- -xyl |
| 75 | 501 | CO | 4-Br | H | H | H | H | para | (OAc)y-beta-D- -xyl |
| 76 | 502 | CO | 4-CHy | H | H | H | H | para | (OAc)y-beta-D- -xyl |
| . 77 | 503 | CO | 4-NH2 | H | h· | H | H | para | (OAc)y-beta-D- -xyl |
| 78 | 518 | CO | 2-NO2 | H | H | H | H | para | (OAc)y-beta-D- -xyl |
| 79 | 519 | CO | 3-och3 | 4-OCHy | 5-0CHy | H | H | para | (OAc )y)-beta-D* -xyl |
| 80 | 520 | CO | 3-NO2 | H | H | H | H | para | (OAc)y-beta-D- -xyl |
| 81 | 521 | CO | 4-OCHy | H | H | H | H | para | (OAc)j-beta-D- -xyl |
| 82 | 522 | CO | 4-C1 | H | H | H | H | meta | (OAc)y-beta-D- -xyl |
| 83 | 523 | CO | H | H | H | H | H | meta | (OAc)y-beta-D- -xýl |
| 84 | 523 | CO | 3-och3 | 4-OH | 5-OCHy | H | H | para | (OAc)y-beta-D- -xyl |
| 85 | 477 | CO | 2-CHy | H | H | 3-ch3 | H | para | beta-D-xyl |
| 86 | 512 ' | CHOH | 2-C1 | 4-C1 | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 87 | 513 | CHOH | 3-no2 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 88 | 514 | CHOH | 2-C1 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 89 | 515 | CHOH | 2-CHy | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 90 | 51 6 | CHOH | 4-CHy | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 91 | 517 | CHOH | 4-C1 . | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 92 | 526 | CHOH | 1 H | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 93 | 527 | CHOH | 3-ce3 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 94 | 528 | CHOH | 4-C1 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 95 | 529 | Choh | 4-Br | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 96 | 559 | CHOH | 4-NO2 | H | H | H | H . | para | (OAc)y-beta-D-xyl |
pokračování- tabulky I
| Příklad | číslo kódu | Z | X1 | x2 | X3 | X4 | X5 | Poloha -O-R | R |
| 97®) | 265 | CHOH | 4-NO2 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 98b) | 390 | CHOH | 4-NOg | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 99c) | 391 | CHOH | 4-NO2 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 100 | 411 | CHOH | 4-C1 | H | H | H | H | para | beta-D-glu-NHAc |
| 101 | 555 | CHOH | 2-NO2 | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 102 | 551 | CO | 2-C1 | H | H | 3-CH3 | 5-CH3 | para | beta-D-xyl |
| 103 | 550 | CO | 2-CH.j | H | H | 3-cn3 | H | para | (0Ac)3-betauDu -xyl |
| 104 | 549 | CO . | 4-NO2 | H | H | 3-CH3 | h · | para | (OAc^-beta-D- -xyl |
| 105 | 558 | CHOH | 2-CH3 | H | H | 3-CH3 | H | para | beta-D-xyl |
| 1 06d) | 557 | CHOH | 4-CH3 | H | H | H | H | meta | beta-D-xyl |
| 107d) | 556 | CHOH | 4-CH3 | H | H | H | H | meta | beta-D-xyl |
| 108 | 541 | CO | 3-CF3 | H | H | H | H | para | (0Cc)3-beta-D- -xy^ |
| 109 | 561 | CO | 4-NO2 | H | H | H | H | para | (OAc^-beta-D- -^grli-NHUc |
| 110 | 562 | CO | 4-NO2 | H | H | H | H | para | (OAc^-beta-D- -gli |
| 111 | . 563 | CO | 4-CH3 | H | H | H | H | para | beta-D-gl—HHCc |
| 112 | 564 | CO | 4-CH3 | H | H . | H | H | para | (OAc^-beta-D- |
| 113 | 565 | CO | 2-C1 | H | H | 3-CH3 | 5-CH3 | para | (OAc^-beta-D- -xyl |
| 114 | 566 | CO | 4-C1 | H | H | 3-CH3 | 5-CH3 | para | (OAc ^-beta-D- -xyl |
| 115 | 662 | CHOH | 4-NO2 | H | H | H | H | para | beta-D-gal |
| 116 | 568 | CO | 4-N(CH3).2 | H | H | H | H | para | (OAc^-beta-D- -xyl |
| 117 | 570 | CHOH | H | H | H | 11 | H | meta | beta-D-xyl |
| 1 18 | 573 | CO | 4-CF3 | H | H | H | H | para | beta-D-gl—NHCc |
| 119 | 574 | CO | 4-NO2 | H | H | 3-CH3 | 5-CH3 | para | beta-D-gl-HlCc |
| 120 | 575 | CO | 2-C1 | H | H | H | H | para | beta-D-gl-HCc |
| 121 | 576 | CO | 2-CH3 | H | H | H | H | para | beta-D-gl—HCAc |
| 122 | 583 | CO | 2-CH3 | H | H | 3-CH3 | H | para | beta-D-gl-HiCc |
pokračováni tabulky I
| Příklad | S^slo kódu | Z | X1 | X2 | X3 | X4 | X5 | Poloha -O-R | R |
| 123 | 589 | CHOH | 4-NO2 | H | H | H | H | para | beta-D-glti-HAc |
| 124 | 590 | CO | 4-C1 | .H | H | H | H | para | . beta-D-glu |
| 125 | 591 | CO | 2-OH | H | H | H | H | para | beta-D-xyl |
| 126 | 602 | CO | H | H | H | H | H | para | beta-D-glu |
| 127 | 605 | CO | 4-CH3 | H | H | H | H | para | beta-D-glu |
| 128 | 618 | CHOH | 4-CH3 ' | H | H | H | H | para | beta-D-guu-№Ac |
| 129 | 619 | CHOH | 4-NO2 | H | H | H | H | para | beta-D-glu |
| 130 | 620 | CO | N | H | H | H | H | para | bet. a-D-gui—NřAc |
| 131 | 621 | CHOH | 4-C1 | H | H | H | H | para | beta-D-glu |
| 132 | 680 | CO | 3-CF3 | H | H | H | H | meta | beta-D-ςρΙ |
| 133 | 651 | CHOH | 4-CH3 | H | H | H | H | para | beta-D-glu |
| 135 | 679 | CO | 4-CH3 | H | H | 4-CH3 | H | meta | beta-D-xrl |
| 136 | 678 | CHOH | 4-NO2 | H | H | H | H | ortho | beta-D-:xyl |
| 137 | - | CO | 4-C1 | H | H | H | H | para | beta-D-gal |
| 138 | - | CHOH | 4-NH2 | H | H | H | H | para | beta-D-gal |
| 139 | - | CO | 4-NO2 | H | H | H | H | para | alfa-L-hhm |
| 1 40 | - | CO | H | H | H | 2-CH3 | H | para | beta-D-xyl |
| 141 | - | CO | 4-N02 | H | H | H | H | ortho | (OAc^-beta-D- |
-xyi
Vysvětlivky: a) směs obou diastereoisomerů
b) pravotočivý diavteresisomer c) levotočivý diaitereoSsomer
d) příklady 106 a 107 jsou diaitereoisomers (viz stáč^os! v tabulce II)
Tabulka II
Fyzikální vlastnosti
| Příklad | Číslo kódu | Teplota tání ·(°C) | a20 °C D | Oppická itéδivsit koncentrace | ,Rooppušttdlo |
| 1 | 1 63 | 200 | -26 s 6 | 0,6 | MeOH |
| 2 | 459 | 135 | -30 | 0,15 | MeOH |
| 3 | 171 | 174 | -27,04 | 1 ,054 | MeOH |
| 4 | 433 | 182 | -23,8 | 0,84 | MeOH |
| 5 | 456 | 90 | -21 | 0,7 | MeOH |
| 6 | 511 | 130 | -23 | 0,5 | MeOH |
pokračování tabulky II
| Příklad | Číslo kódu | Teplota tání (°C) | a20 °C | Optická stáčivost koncentrace | Rozpouštědlo |
| 8 | ’· Ί 93 | 200 | -26,5 | 0,49 | MeOH |
| 9 | 466 | 150 | -26 | 0,3 | MeOH |
| 10 | 676 | 205 | -47 | 0,5 | MeOH |
| 11 | 227 | 160 | -25,4 | 0,61 | MeOH |
| 12 | 229 | 162 | -26,7 | 0,6 | MeOH |
| 13 | 465 | 100 | -26 | 0,35 | MeOH |
| 14 | 435 | 125 | -21 | 0,5 | MeOH |
| 15 | - | 126 | - 6,8 | 0,5 | MeOH |
| 16 | 476 | 154 | -30 | 0,5 | MeOH |
| 17 | 406 | 180 | -26 | 0,5 | MeOH |
| 18 | 262 | 140 | -20 | 0,7 | etylacetát |
| 19 | 228 | 196 | -54,2 | 0,6 | MeOH |
| 20 | 264 | 220 | -39,34 | 0,61 | pyridin |
| 21 | 243 | 132 | +17,25 | 0,58 | MeOH |
| 22 | 560 | 188 | +32 | 0,5 | MeOH |
| 23 | 487 | 185 | + 13 | 0,25 | MeOH |
| 25 | 241 | 100 | -83,3 | 0,63 | MeOH |
| 26 | 242 ( | vyšší než 265 | - 9,4 | 0,6 | pyridin |
| 27 | 357 | 222 | -12,8 | ' 0,7 | pyridin |
| 29 | 457 | 200 | -27 | 0,2 | MeOH |
| 31 | 431 | 172 | -21,5 | 0,72 | MeOH |
| 32 | 462 | 130 | -24 | 0,5 | MeOH |
| 33 | 5Ю | 170 | -22 | 0,5 | MeOH |
| 37 | 397 | 220 | + 17 | 0,2 | MeOH |
| 41 | 236 | 150 | -33,3 | 0,9 | cich2ch2ci |
| 42 | 260 | 143 | - | - | - |
| 43 J | 172 | 240 | - 8,8 | 0,91 | pyridin |
| 44 > | 207 | 206 | + 12,5 | 0,6 | MeOH |
| 45 | 430 | 140 | -30 | 0,5 | MeOH |
| 46 | 650 | 108 | -29,5 | 0,5 | MeOH |
| 48 | 427 | 80 | -25,5 | 0,7 | MeOH |
| 49 | 432 | 154 | -28,6 | 0,77 | MeOH |
| 52 | 434 | 168 | -32,5 | 0,8 | MeOH |
| 53 | 428 | 120 | -38 | 0,5 | MeOH |
| 54 | 429 | 140 | -27 | 0,7 | MeOH |
| 56 | - | 129,5 . | - | - | - |
| 57 | - | 164 | - | - | - |
| 60 | 677 | 187 | -68 | 0,6 | aceton |
| 66 | 289 | 144 | -22,13 | 0,61 | MeOH |
pokračování tabulky II
| Příklad | číslo kódu | Teplota tání (°C) | a20 °C | Optické stáčivost koncentrace | Rozpouštědlo |
| 67 | 358 | 200 (za rozkladu) | - 2,1 | 2,6 | H2O |
| 68 | 41 6 | vyšší než 265 | + 1 1 | 1 | H2° |
| 69 | 488 | 115 | -22 | 0,52 | MeOH |
| 70 | 490 | 165 | -24 | 0,5 | MeOH |
| 71 | 497 | 220 | -33 | 0,5 | MeOH |
| 72 | 498 | - | -40 | 0,2 | MeOH |
| 73 | 499 | 153 | -45 | 0,5 | MeOH |
| 74 | 500 | 140 | -20 | 0,5 | MeOH |
| 75 | 501 | 150 | -12 | 0,5 | MeOH |
| 76 | 502 | 138 | -22 | 0,5 | MeOH |
| 77 | 503 | 170 | -17 | 0,5 | MeOH |
| 78 | 518 | 145 | -25 | 0,5 | MeOH |
| 79 | 519 | 114 | -16 | 0,5 | MeOH |
| 80 | 520 | 145 | -26 | 0,5 | MeOH |
| 81 | 521 | 144 | -21 | 0,5 | MeOH |
| 82 | 522 | 126 | -26 | 0,5 | MeOH |
| 83 | 523 | 148 | -28 | 0,5 | MeOH |
| 84 | 525 | 162 | -48 | 0,5 | MeOH |
| 85 | 477 | 135 | -25 | 0,5 | MeOH |
| 86 | 512 | 152 | -16,7 | 0,54 | MeOH |
| 87 | 513 | 125 | -15 | 0,5 | MeOH |
| 88 | 514 | 210 | -23 | 0,5 | MeOH |
| 89 | 515 | 210 | -26 | 0,5 | MeOH |
| 90 | 516 | 206 | -24 | 0,5 | MeOH |
| 91 | . 517 | 185 | -16 | 0,5 | MeOH |
| 92 | 526 | 190 | -26 | 0,5 | MeOH |
| 93 | 527 | 168 | -20 | 0,5 | MeOH |
| 94 | 528 | 84 | -37 | 0,5 | MeOH |
| 95 | 529 | 190 | -23 | 0,5 | MeOH |
| 96 | 559 | 80 | -25 | 0,5 | MeOH |
| 97 | 265 | 142 | -17 | 0,5 | MeOH |
| 80 | 520 | 145 | -26 | 0,5 | MeOH |
| 81 | 521 | 144 | -21 | 0,5 | MeOH |
| 82 | 522 | 126 | -26 | 0,5 | MeOH |
| 83 | 523 | 148 | -28 | 0,5 | MeOH |
| 84 | 525 | 1 62 | -48 | 0,5 | MeOH |
| 85 | 477 | 135 | -25 | 0,5 | . MeOH |
| 86 | 51 2 | 152 | -16,7 | 0,54 | MeOH |
pokračování tabulky II
| Příklad | Číslo kódu | Teplota tání (°C) | „20 °C D | Oppická stáčivost koncentrace | Rozpouštědlo |
| 87 | 513 | 125 | -15 | 0,5 | MeOH |
| 88 | 514 | 210 | -23 | 0,5 | MeOH |
| 89 | 515 | 210 | -26 | 0,5 | MeOH |
| 90 | 516 | 206 | -24 | 0,5 | MeOH |
| 91 | 517 | 185 | -16 | 0,5 | MeOH |
| 92 | 526 | 190 | -26 | 0,5 | MeOH |
| 93 | 527 | 168 | -20 | 0,5 | MeOH |
| 94 | 528 | 84 | -37 | 0,5 | MeOH |
| 95 | 529 | 190 | -23 | 0,5 | MeOH |
| 96 | 559 | 80 | -25 | 0,5 | MeOH |
| 97 | 265 | 142 | -17 | 0,5 | MeOH |
| 98 | 390 | 162 | +21 | 0,48 | MeOH |
| 99 | 391 | 158 | -50 | 0,48 | MeOH |
| 100 | 411 | 218 | +13 | 0,5 | MeOH |
| 101 | 555 | 198 | -45 | 0,5 | MeOH |
| 102 | 551 | 190 | +13 | 0,5 | MeOH |
| 103 | 550 | 102 | -33 | 0,5 | MeOH |
| 104 | 549 | 163 | -46 | 0,5 | CHCl-j |
| 105 | 558 | 110 | - 9,5 | 0,42 | MeOH |
| 106 | 557 | 50 | -24 | 0,41 | MeOH |
| 107 | 556 | 50 | -11 | 0,45 | MeOH |
| 108 | 541 | 140 | -27 | 0,5 ' | MeOH |
| 109 | 561 | 240 | -64 | 0,50 | CHC13 |
| 110 | 562 | 218 | - | - | - |
| 111 | 563 | 21 2 | +25 | 0,20 | EtOH |
| 112 | 564 | 220 | +12,7 | 0,55 | CHCl-j |
| 113 | 565 | 130 | - 8 | 0,50 | CHCI3 |
| 114 | 506 | 150 | ' +40 . | 0,50 | CHCI3 |
| 115 | 662 | 172 | - | - | - |
| 116 | ‘568 | 152 | - | - | - |
| 117 | 570 | 180 | - 2,3 | 0,44 | MeOH |
| 118 | 573 | 238 | +20 | 0,40 | MeOH |
| 119 | 574 | 268 | - | , - | - |
| 120 | 575 | 226 | + 20 | 0,40 | MeOH |
| 121 | 576 | 230 | +22 | 0,50 | MeOH |
| 122 | 583 | 238 | 4 4 | 0,50 | MeOH |
| 123 | 589 | 215 | +20 | 0,50 | MeOH |
| 124 | 590 | 152 | - | - | - |
| 125 | 591 | 180 | -60 | 0,40 | MeOH |
pokračování tabulky II
| Příklad | číslo kódu | Teplota tání (°C) | 20 °C “d · | Optická stáčivost Rozpouštědlo koncentrace | |
| 126 | 602 | 163 | -54 | 0,5 | MeOH |
| 127 | 605 | 110 | -55 | 0,48 | MeOH |
| 128 | 618 | 210 | +72 * | 0,2 | EtOH-H2O (obj.' 4:1 ) |
| 129 | 619 | 140 | -66 | , 0,5 | MeOH |
| 130 | 620 | 250 | +20 | 0,5 | MeOH |
| 131 | 621 | 130 | -64 | 0,5 | MeOH |
| 132 | 135 | -66 | 0,5 | MeOH | |
| 133 | 651 | 84 | -26,4 | 0,72 | MeOH |
| 134 | 653 | 90 | -43,8 | 0,48 | MeOH |
| 135 | 679 | 125 | -66 | 0,6 | MeOH |
| 136 | 678 | 207 | - | - | . - |
| 137 | - | 202 | - | - | - |
| 138 | - | rozklad při 60 °C | - | - | - |
| 139 | - | 94 | - | - | - |
| 140 | - | 110 | -61 | 0,3 | MeOH |
| 141 | - | 142 | - | - | - |
| V tabulce | II MeOH znamená meeylalkohol a EtOH | znamená | etylalkohol | ||
| T a b u 1 | k a III | ||||
| Alkitní toxicita u myší - | intraperitoneální aplikace | ||||
| Příklad | Číslo kódu | DL-0, DL-50 (mj/kg) IP | |||
| 1 | 163 | DL-0 vyšší než 800 | |||
| 2 | 459 | DL-0 vyšší než 800 | |||
| 3 | 171 | DL-0 vyšší než 800 | |||
| 4 | 433 | DL-0 vyšší než 800 | |||
| 5 | 456 | DL-0 vyšší než 800 | |||
| 6 | 511 | DL-50 = 600 | |||
| 7 | 554 | DL-0 vyšší než 800 | |||
| 8 | 193 | DL-0 vyšší než 800 | |||
| 11 | 227 | DL-0 vyšší než 800 | |||
| 12 | 229 | DL-0 vyšší než 800 | |||
| 13 | 465 | DL-50 = 170 | |||
| 14 | 435 | DL-50 = 740 | |||
| 16 ' | 476 | DL-0 vyšší než 800 | |||
| 17 | 486 | DL-50 = 1 600 |
pokračování tabulky III
| Příklad | číslo kódu | DL-0, DL-50 (mg/kg) IP | |
| 18 ' | 262 | DL-50 vyšší než 1 000 | |
| 19 | 228 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 20 | 264 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 21 | 243 | DL-50 = 600 | |
| 22 | 560 | DL-50 = 500 | |
| 23 | 487 | DL-50 = 750 | |
| 25 | 241 | DL-50 = 330 | |
| 26 | 242 | DL-50 = 700 | |
| 27 | 357 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 28 | 572 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 29 | 457 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 31 | 431 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 32 | 462 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 33 | 51 0 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 37 | 397 | DL-50 ='600 | |
| 41 | 236 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 42 | 260 | Dl-0 vyšší než 800 | |
| 43 | 172 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 44 | 207 | Dl-0 vyšší než 800 | |
| 45 | 430 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 48 | 427 | DL-50 = 220 | |
| 49 | 432 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 52 | 434 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 53 | 428 | DL-50 = ' 550 | |
| 54 | 429 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 65 | 222 | DL-0 vyšší než .800 | |
| 67 | 358 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 68 | 416 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 69 | 488 | DL-50 = 900 | |
| 70 | 490 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 71 | 497 | Dl-0 vyšší než 800 | |
| 72 | 498 | DIl-50 = 650 | |
| 73 | 499 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 74 | 500 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 75 | 501 | Dl-0 vyšší než 800 | |
| 76 | 502 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 77 | 503 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 78 | 518 | DL-0 vyšší než 800 | |
| 79 | 519 | DL-0 vyšší než 800 |
pokračování tabulky III
| Poklad | Číslo kódu | DL-0, DL-50 (mg/kg) IP |
| 80 | 520 | DL-0 vyšší než 800 |
| 81 | 521 | DL-0 vyšší než 8Q0 |
| 82 | 522 | DL-0 vyšší-než 800 |
| 83 | 523 | DL-0 vyšší než 800 |
| 84 | 525 | DL-0 vyšší než 800 |
| 85 | 477 | DL-50 = 550 |
| 86 | 512 | DL-50 = 350 |
| 87 | 513 | DL-50 = 600 |
| ’ 88 | 514 | DL-0 vyšší než 800 |
| 89 | 515 | DL-0 vyšší než 800 |
| 90 | 51 6 | DL-0 vyšší než 800 |
| 91 | 517 | DL-0 vyšší než 800 |
| 92 | 526 | DL-50 = 1 400 |
| 93 | 527 | DL-0 vyšší než 800 |
| 94 | 528 | DL-50 = 330 |
| 95 | 529 | DL-0 vyšší než 800 |
| 97 | 265 | DL-50 vyšší než 1 000 |
| 1 00 | 41 1 | DL-0 vyšší než 800 |
| 101 | 555 | DL-0 vyšší než 800 |
| 1 02 | 551 | DL-0 vyšší než 800 |
| 103 | 550 | DL-0 vyšší než 800 |
| 104 | 549 | DL-0 vyšší než 800 |
| 105 | 558 | DL-50 = 450 |
| 1 06 | 557 | DL-50 = 500 |
| 1 07 | 556 | DL-50 = 550 |
| 108 | 541 | DL-0 vyšší než 800 |
| 109 | 561 | DL-0 vyšší než 800 |
| 110 | 562 | DL-0 vyšší než 800 |
| 111 | 563 | DL-50 = 750 |
| 112 | 564 | DL-0 vyšší než 800 |
| 113 | 565 | DL-50 = ’630 |
| 114 ' | 566 | DL-0 vyšší než 800 |
| 116 | 568 | DL-0 vyšší než- 800 |
| 117 | 570 | .DL-50 = 1 000 |
| 118 | 573 | DL-0 vyšší- než 800 |
| 119 | 574 | DL-0 vyšší než 800 . |
| 1 20 | 575 | DL-0 vyšší než 800 |
| 1 21 | 576 | DL-0 vyšší než 800 |
| 122 | 583 | DL-0 vyšší než 800 |
pokračování tabulky III
| Příklad | Číslo kódu | DL-0, DL-50 (mg/kg) IP |
| 123 | 589 | DL-0 vyšší než 800 |
| 124 | 590 | DL-0 vyšší než 800 |
| 125 | 591 | DL-50 = 1 700 |
| 126 | 602 | DL-0 vyšší než 800 |
| 127 | 605 | DL-50 = 700 |
| 128 | 618 | DL-0 vyšší než 800 |
| 129 | 619 | DL-0 vyšší než 800 |
| 130 | 620 | DL-0 vyšší než 800 |
| 131 | 621 | DL-50 = 730 |
Tab u Ulk a IV Aitiulceróžní účinnost
| Příklad | Číslo kódu | Ulcerační index |
| . 1 | 163 | 0,56 |
| 2 | 459 | 0,84 |
| 4 | 433 | 1,34 |
| 6 . | 511 | 0,45 |
| 8 | 193 | 0,25 |
| 11 ' | 227 | 0 (200 mg/kg P. 0.) |
| 12 | 229 | 0,26 |
| 13 | 456 | 0,46 |
| 16 | 476 | 0,73 |
| 17 | 486 | 0,69 |
| 19 | 228 | 0,74 |
| 20 | 264 | 0,62 |
| 21 | 243 | 0,16 |
| 22 | 560 | 1 ,46 |
| 23 | 487 | 0,52 |
| 25 | 241 | 0,54 |
| 26 | 242 | 0,60 |
| 27 | 357 | 0,42 |
| 31 | 431 | . 1,04 |
| 32 | 462 | 0,54 |
| 33 | 510 | 0,46 |
| 37 | 397 | 1 ,02 |
| 41 | 236 . | 0,40 |
| 43 | 172 | 0,52 |
pokračování tabulky IV
| Příklad | Číslo kódu | Ulcerózní index |
| 44 | 207 | 0,385 |
| 45 | 430 | 1,11 |
| 48 | 427 | 0,75 |
| 49 | 432 | r,ai |
| 53 | 428 | 0,64 |
| 54 | 429 | 0,57 |
| 67 | 358 | 0,81 |
| 69 | 488 | 0,78 |
| 70 | 490 | 0,56 |
| 71 | 497 | 0,98 |
| 72 | 498 | 0,47 |
| 73 | 499 | 0,52 |
| 74 | 500 | 0,91 |
| 75 | 501 | 0,32 |
| 76 | 502 | 0,38 |
| 80 | 520 | 1 ,00 |
| 81 | 521 | 0,64 |
| 86 | 512 | 0,50 |
| 87 | 513 | 0,35 |
| 88 | 514 | 0,39 |
| 89 | 515 | 0,88 |
| 90 | 51 6 | 0,57 |
| 91 | 517 | 0,72 |
| 95 | 529 | 0,52 |
| 97 | 265 | 0,52 |
| 100 | 411 | 0,35 |
| 101 | 555 | 0,56 |
| 102 | 551 | 0,49 |
| 103 | 550 | 0,65 |
| 1 04 | 549 | 0,84 |
| 108 | 541 | 0,30 |
| 109 | 561 | 0,65 |
| 110 | 562 | 0,71 |
| 111 | 563 | 0,42 |
| 112 | 564 | 0,68 |
| 1 1 6 | 568 | 0,44 |
| 117 | 570 | 0,59 |
| 118 | 573 | 0,5,3 |
| 119 | 574 | 0,47 |
pokračování tabulky IV
| Poklad | Číslo kodu | Ulcerozní index | |
| 121 | 576 | 0,39 | |
| 122 | 583 | s. | 0,91 |
| Tabulka V · Inhibiční účinnost agregace krevních destiček | ||
| Příklad | čívlo kodu | Inhibice agregace krevních destiček (a) |
| 1 | 163 | ++ |
| 8 | 193 | ++ |
| 12 | 229 | + |
| 14 | 435 | ++ (75 mg/kg IP) |
| 21 | 243 | ++ |
| 54 | 429 | ++ |
| 67 | 358 | + |
| 79 | 519 | ++ |
| 94 | 529 | + (33 mg/kg IP) |
| 97 | 265 | ++ |
| 102 | 551 | ++ |
| 104 | 549 | ++ |
| 105 | 558 | + (45 mg/kg IP) |
| 113 | 565 | ++ (63 mg/kg IP) |
| 114 | 566 | + . |
| 118 | 573 | + |
| Vysvětlivky: (a) procentická inhibice agregace | krevních destiček: |
+ = inhibice od 25 do 29 % ++ = inhibice vyšší nebo' rovná 40 %
Tabulka VI ;
Áititoombotická venozní účinnost
| Poklad | Číslo kodu | Mtice venozní trombozy (a) |
| 2 | 459 | ' + |
| 3 | 171 | + |
| 4 | 433 | . + |
| 5 | 456 | ++ |
| 6 | 511 | + ’ |
| 7 | 554 | ++ |
pokračování tabulky VI
| Příklad | Číslo kódu | Inhibice venózní trombózy (a) |
| 8 | 193 | ++ <&> |
| 14 | 435 | ++ |
| 17 | 486 | |
| 18 | 262 | + |
| 23 | 487 | + |
| 29 | 457 | + |
| 45 | 430 | + |
| 54 | 429 | + |
| 67 | 358 | |
| 69 | 488 | - + |
| 70 | 490 | + |
| 71 | 497 | |
| 75 | 501 | + |
| 76 | • 502 | + |
| 77 | 503 | + |
| 81 | 521 | + |
| 85 | 477 | ++ |
| 86 | 512 | + |
| 87 | 513 | ++ |
| 88 | 514 | ++ |
| 89 | • 515 | ++ |
| 91 | 517 | + |
| 92 | 526 | |
| 97 | 265 | ++ |
| 98 | 390 | ++ |
| 99 | 391 | |
| 101 | 555 | ++ |
| 102 | 551 | + |
| 1 06 | 557 | ++ (50 mg/kg IP) |
| 1 08 | 541 | + |
| 1 i9 | 574 | ++ |
| 123 | 589 | |
| 125 | 591 | + |
| 130 | 620 | + |
| 131 | 621 | + |
| Vysvětlivky: | (a) + = inhibice od 30 do 49 % ++ = inhibice vyšší nebo rovná 50 % |
224629 26
Tabulka VII
Antihypoxická účinnost
| Příklad | Číslo kódu | Přežití (a) |
| 1 | 163 | +++ |
| 3 | 171 | +++ |
| 8 | 193 | +++ |
| 11 | 227 | ++ |
| 12 | 229 | ++ |
| 13 | 465 | ++ |
| 16 | 476 | + |
| 19 | 228 | ++ |
| 26 | 242 | + |
| 28 | 572 | ++ |
| 41 | 236 | +++ |
| 43 | 172 | +++ |
| 44 | 207 | +++ |
| 76 | 502 | ++ |
| 83 | 523 | ++ |
| 85 | 477 | + |
| 91 | 517 | +++ |
| 94 | 528 | + |
| 100 | 411 | ++ |
| 101 | 555 | + |
| 102 | 551 | +++ |
| 103 | 550 | ++ |
| 104 | 549 | ++ |
| 108 | 541 | + |
| 109 | 561 | ++ |
| 110 | 562 | ++ |
| 111 | 563 | ++ |
| 112 | 564 | ++ |
| 113 | 565 | +++ |
| 114 | 566 | ++ |
| 116 | 568 | + |
| 117 | 570 | ++ |
| 118 | 573 | ++ |
| 119 | 574 | +++ |
| 120 | 575 | +++ |
| 121 | 576 | + |
| 122 | 583 | + |
| ’ 123 | 589 | ++ |
| 124 | 590 | + |
| 125 | 591 | + |
| 126 | 602 | + |
| 127 | 605 | ++ |
| 128 | 605 | ++ |
| 130 | 620 | ++ |
| 131 | 621 | + + |
Vysvětlivky! (a) procento přežití při hypoxickém Soku: + od 30 do 49 % ++ od 50 do 79 % +++ vyšší nebo rovné 80 %
Claims (3)
1. Způsob přípravy nových benzoyl- a alfa-hydroxybenzylfenylglykosidových derivátů obecného vzorce I ve kterém
Z znamená skupinu CO nebo skupinu CHOH,
X-, . a XG, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají každý atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až < uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu ε 1 až 4 uhlíkovými atomy substituovanou alespoň Jedním atomem halogenu, nitrosktpinu, kyanoskupinu, thiokyanoskupinu, isothiokyanoskupinu, skupinu .NR*R' *, kde H a R**, které jsou totožné nebo odlišné, zϊaaшenají každý &-1ош vooíkt nebo alkylovot skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
X, znamená aomm voěa^k^u, aooni halogenu? alkylovou skupinu o · až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s ' > až 4 uhlíkovými atomy substituovánou alespoň jedním atomem halogenu, hyd:roxllovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlí kmými atomy, alkoxylovou skupinu b í až 4 uhlíkovými atomy substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, nitrosktpinu, kyaneskupinu, thioklanoakuρi.nu, :ίsothioklanoskuDinut skupinu ‘ kde B* a R, které jsou totožné nebo odlišné, znalnonεjí každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 Uhlíkovýma atomy, skupinu -NH-C3-G-CH-, nebo skupinu -O-CCH-pj-CCp-B *'ř kde R*** . znamená alkylovou .skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s výhodou isop rocylovou skupinu, a !4, SO^Na aminovou skupinou
K znamená nehyάroílzovete'l·-ot glycidickot jednotku obecného vzorce (CIH^O) , přičemž každá hydroxylova skupina této jednotky může týt. acy?Lována? výhodné . skupinou СОССЦ, alkylována, výhodně skupinou CH-, nebo CH^C^tý, nebe sulfatována, výhodně skupinou SO^KH nebo SO-ýK, a hydroxylové skupina uhlíkového atomíu v poloze 2 může být, nahrazena skupinou, která může být acylována, výhodně skupinou COCHV alkylována, výhodně CH, nebo CH^C^H^, nebo .'•tlfatována, výhodně skupinou SíýNý, 30-Ma nebo -SO^K, jakož i jejich diastereossomerů v případě, ' že v reakci po dobu alespoň 10 minut při teplotě při teplotě 0 až 25 °C, ťenli.íer^w1ový derivát
Z znamená C.HOH, vyznačený tí^m, že se uvede 0 °C až teplotě vart reakční soěči, výhodné obecného vzorce H . (И) ve kterém
Z^C л2, Xp X4 a Xj mm jí výše uvedený význem a
A znamená atom vodíku nebo s výhodou atom sodíku nebo atom (1η&£·?υίΗ.υί s glykosidovým derivoůt.. zvoleným zo skupiny zahrnující odpi·vídijj·^:í halogenacylglykózy a acylglykozy, v iner·..- ... rozpouštědle v poměru. 1 molu sloučeniny obecného vzorce II ne.
1,1 až 1,2 molu g1lkcsidovéhc· derivátu, načež' se případně provede deticylační reakce zahřé224629 tím acylovaného derivátu v alkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v přítomnooti alkoholátu kovu k varu pod zpětným chladičem po dobu alespoň 2 hodin, přičemž se s výhodou jako alkoholu pouuije metanolu a jako alkoholátu se s výhodou použije meeylátu hořečnatého nebo metylátu sodného, nebo se případně převede sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z znamená
CO, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Z znamená CHOH, redukcí v inertním rozpouš- , tědle redukčním činidlem, výhodně zvoleným ze skupiny zahrnující LiAlH^ a při teplo- * tě 0 až 50 °C, přičemž se vytvoření diastereoioomery popřípadě štěpí. i
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se uvede v reakci při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi po dobu 10 až 40 minut 1 mol fenylfenolového derivátu obecného vzorce II, ve kterém A znamená atom sadíku nebo atom draslíku, s 1,1 až 1,2 molu halogenacylglykozy obecného vzorce
Hal-iio (111) ve kterém
Hal znamená atom halogenu ze skupiny zahrnuJící fluor, chlor, brom a Jod, s výhodou chlor nebo brom, a
Ro znamená acylovanou glycidickou jednotku R, v inertním rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnuuící polární a apolární rozpouštědla, výhodně dimetylformamid, dioxan, tetrchydrofuran, metanol, etano‘1, aceeosrtrilí nitrometan nebo dimetylsulfoxid a jejich vzájemné sm^í^ÍL nebo smíí^^ s halogenalkany, zejména směsi dimc-tylforraгrid-CHнCCl,, dim^-tyl^.forrnam.d-CHC13 a dimetyioommamid-ClCH^C^Cl. .
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se směs diasteгeoiooreoů obecného vzorce 1, kde Z znamená CHOH, štěpí Trakční krystalizací tak, že se rozpustí směs diastereosoomerů ve směsi metanol-voda v objemovém poměru 1:1, načež se provedou následné krystalizace k získání pravotočivého diastereoioortou, a potom se krystalizační filtrát z předchozího stupně převede do směsi m^e^i^i^c^l^.-voda v objemovém poměru 1:2, načež se provedou následné krystalizace do dosažení konstantní optické otáčivosti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8023133A FR2492830A1 (fr) | 1980-10-29 | 1980-10-29 | Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS224629B2 true CS224629B2 (en) | 1984-01-16 |
Family
ID=9247461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS817961A CS224629B2 (en) | 1980-10-29 | 1981-10-29 | Method for producing new derivates of benzoyl-a alfa-hydroxybenzylphenylglykoside |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4432973A (cs) |
| EP (1) | EP0051023B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57102899A (cs) |
| KR (1) | KR870001926B1 (cs) |
| AT (1) | ATE7701T1 (cs) |
| CA (1) | CA1181745A (cs) |
| CS (1) | CS224629B2 (cs) |
| DD (1) | DD202157A5 (cs) |
| DE (1) | DE3163912D1 (cs) |
| ES (1) | ES8302019A1 (cs) |
| FR (1) | FR2492830A1 (cs) |
| GR (1) | GR75759B (cs) |
| HU (1) | HU191341B (cs) |
| ZA (1) | ZA817314B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549476B1 (fr) * | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| JPS63215688A (ja) * | 1987-03-04 | 1988-09-08 | Jujo Paper Co Ltd | フェノ−ル配糖体の製造法 |
| FR2614893B1 (fr) * | 1987-05-04 | 1989-12-22 | Fournier Innovation Synergie | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US4960758A (en) * | 1987-05-04 | 1990-10-02 | Fournier Innovation Et Synergie | Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals |
| FR2614894B1 (fr) * | 1987-05-06 | 1989-06-16 | Adir | Nouvelles oximes derivees de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| IE63544B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-05-17 | Fournier Ind & Sante | Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy |
| DE69014064T2 (de) * | 1989-09-22 | 1995-05-18 | Fournier Ind & Sante | Benzopyranon-beta-D-thioxyloside, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. |
| FR2652353B1 (fr) * | 1989-09-22 | 1994-02-11 | Fournier Industrie Sante | Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| TR200003797T2 (tr) * | 1998-06-24 | 2001-06-21 | Fournier Industrie Et Sante | Alfa-D-ksiloz'dan türetilen yeni terkipler, bunların hazırlanma yöntemleri ve tedavi maksatlı kullanımları. |
| US6680344B1 (en) | 1999-06-01 | 2004-01-20 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives |
| AU3507700A (en) | 1999-06-01 | 2000-12-18 | University Of Texas Southwestern Medical Center, The | Method of treating hair loss using diphenylether derivatives |
| MXPA01012494A (es) | 1999-06-01 | 2002-07-02 | Univ Texas Southwestern Med Ct | Metodo para tratar perdida capilar con el uso de compuestos sulfonil tiromimeticos. |
| US6291433B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-09-18 | Fournier Industrie Et Sante | Derivatives of α-D-Thioxyloside and their use against atheroma |
| FR2802929B1 (fr) * | 1999-12-23 | 2003-06-06 | Fournier Ind & Sante | Benzophenone alpha-d-glycopyranosides, preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2802930B1 (fr) * | 1999-12-23 | 2003-10-10 | Fournier Ind & Sante | Benzophenone glycopyranosides, preparation et utilisation en therapeutique |
| US6794544B2 (en) * | 2000-03-10 | 2004-09-21 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| FR2826367B1 (fr) * | 2001-06-21 | 2004-01-30 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl] glycopyranoside, utilisation en tant que medicamment, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2826368B1 (fr) * | 2001-06-21 | 2004-01-30 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl] glycofuranoside, utilisation en tant que medicamment, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2860234B1 (fr) | 2003-09-25 | 2005-12-23 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 666 du thioxylose |
| JP4753022B2 (ja) * | 2004-02-17 | 2011-08-17 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | プリオン増殖抑制剤 |
| JPWO2007013694A1 (ja) * | 2005-07-29 | 2009-02-12 | 武田薬品工業株式会社 | フェノキシアルカン酸化合物 |
| FR2903698B1 (fr) | 2006-07-13 | 2009-01-30 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose. |
| FR2906247B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
| FR2906248B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2218569A (en) * | 1939-09-13 | 1940-10-22 | Dow Chemical Co | Glycosides of pentose ethers |
| US2798079A (en) * | 1953-12-29 | 1957-07-02 | Universal Oil Prod Co | Condensation of aromatic hydrocarbon derivatives with carbohydrates and related materials |
| US3152115A (en) * | 1960-11-17 | 1964-10-06 | Geigy Chem Corp | New aryl glucosaminides |
| US3356674A (en) * | 1961-07-07 | 1967-12-05 | Rikagaku Kenkyusho | 3-c-hydroxymethyl-3, 5-didesoxy-l-lyxofuranose and its derivatives, and a process for the production thereof |
| US3496196A (en) * | 1965-10-02 | 1970-02-17 | Tanabe Pharm Co Ltd | 4,6-diazido-4,6-dideoxy-myo-inositol tetraacylates |
| FR2141532B1 (cs) * | 1971-06-14 | 1974-08-23 | Anvar | |
| US3960835A (en) * | 1974-01-18 | 1976-06-01 | Commercial Solvents Corporation | Zearaline glycoside compounds |
| US4175123A (en) * | 1976-12-23 | 1979-11-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino-sugar derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof |
-
1980
- 1980-10-29 FR FR8023133A patent/FR2492830A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-10-21 EP EP81401654A patent/EP0051023B1/fr not_active Expired
- 1981-10-21 AT AT81401654T patent/ATE7701T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-21 DE DE8181401654T patent/DE3163912D1/de not_active Expired
- 1981-10-22 US US06/314,032 patent/US4432973A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-10-22 ZA ZA817314A patent/ZA817314B/xx unknown
- 1981-10-23 GR GR66343A patent/GR75759B/el unknown
- 1981-10-28 HU HU813167A patent/HU191341B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-10-28 ES ES506660A patent/ES8302019A1/es not_active Expired
- 1981-10-29 KR KR1019810004143A patent/KR870001926B1/ko not_active Expired
- 1981-10-29 CA CA000389050A patent/CA1181745A/en not_active Expired
- 1981-10-29 CS CS817961A patent/CS224629B2/cs unknown
- 1981-10-29 DD DD81234458A patent/DD202157A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-29 JP JP56172183A patent/JPS57102899A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES506660A0 (es) | 1983-01-01 |
| CA1181745A (en) | 1985-01-29 |
| KR830007485A (ko) | 1983-10-21 |
| JPH024235B2 (cs) | 1990-01-26 |
| ES8302019A1 (es) | 1983-01-01 |
| HU191341B (en) | 1987-02-27 |
| ATE7701T1 (de) | 1984-06-15 |
| FR2492830B1 (cs) | 1983-10-07 |
| JPS57102899A (en) | 1982-06-26 |
| EP0051023A1 (fr) | 1982-05-05 |
| US4432973A (en) | 1984-02-21 |
| GR75759B (cs) | 1984-08-02 |
| ZA817314B (en) | 1982-10-27 |
| KR870001926B1 (ko) | 1987-10-22 |
| EP0051023B1 (fr) | 1984-05-30 |
| DD202157A5 (de) | 1983-08-31 |
| DE3163912D1 (en) | 1984-07-05 |
| FR2492830A1 (fr) | 1982-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS224629B2 (en) | Method for producing new derivates of benzoyl-a alfa-hydroxybenzylphenylglykoside | |
| Sayre | The identity of Heilpern's “pinacolylthiourea” and the preparation of authentic 2-thiono-4, 4, 5, 5-tetramethylimidazolidine | |
| DE69000364T2 (de) | Von benzocyclischen oder benzoheterocyclischen saeuren abgeleitete sulfonamide, ihre herstellung und ihre anwendung in der heilkunde. | |
| PL190034B1 (pl) | Nowe pochodne heterocykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne heterocykliczne | |
| DE69312567T2 (de) | 2-Formylpyridin-Thiosemicarbazonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Antitumor Mittel | |
| HU197879B (en) | Process for producing new phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| SK3702001A3 (en) | 2-phenylpyran-4-one derivatives | |
| EP0349432B1 (fr) | Sel de strontium, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| US3574210A (en) | 2,4-disubstituted-6-nitro-and 6-a minoquinazolines | |
| SU1277892A3 (ru) | Способ получени этаноновых соединений | |
| US2783240A (en) | Heterocyclic sulfonamides | |
| US4087613A (en) | 1,3,5- Or 1,3,6-naphthalenetriyltris(sulfonylimino)aryl acids and salts | |
| EP0071150B1 (de) | Sulfimine, deren Salze und deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| Lednicer et al. | Synthesis and Antifertility Activity of 4-and5-(ι-Arylalkyl) oxazolidinethiones | |
| RU2181722C2 (ru) | Способ получения и промежуточные соединения для получения ингибиторов 5-липоксигеназы | |
| Thurston et al. | Asymmetric syntheses. IV. The action of optically active nitrates on 2-bromo-fluorene | |
| CH498854A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten | |
| US4161533A (en) | 5-Sulfamoyl-orthanilic acids and process for their preparation | |
| US3459742A (en) | Sulfanilamide derivatives and processes | |
| US3251855A (en) | Derivatives of phthalimide | |
| KR950011412B1 (ko) | 신규한 이소퀴놀린 화합물(들)과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그들의 제조방법 | |
| EP0445039B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pyridylsulfonylurée et de la pyridylsulfonylthiourée leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent | |
| CN110790686B (zh) | 一种化合物及其在制备抗炎以及治疗急性肺损伤、慢阻肺、哮喘或肺纤维化药物中的应用 | |
| JPH04316561A (ja) | 新規イミダゾール化合物 | |
| US2456051A (en) | N'-dodecanoylsulfanilamides |