HU191341B - Process for preparing benzoyl- and alpha-hydroxy-benzyl-phenyl-oxide derivatives - Google Patents

Process for preparing benzoyl- and alpha-hydroxy-benzyl-phenyl-oxide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191341B
HU191341B HU813167A HU316781A HU191341B HU 191341 B HU191341 B HU 191341B HU 813167 A HU813167 A HU 813167A HU 316781 A HU316781 A HU 316781A HU 191341 B HU191341 B HU 191341B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cork
xyl
compound
formula
meoh
Prior art date
Application number
HU813167A
Other languages
English (en)
Inventor
Francois Picart
Original Assignee
Societe De Recherches Industriellies,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Recherches Industriellies,Fr filed Critical Societe De Recherches Industriellies,Fr
Publication of HU191341B publication Critical patent/HU191341B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű benzoil- és a-hidroxi-benzíl-fenil-glikozid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületeknek értékes gyógyhatásúk van, elsősorban ulcus-ellenes szerként, vérlemezke-aggregációt gátló szerként, trombózisellenes és agyi vérellátást javító szerként alkalmazhatók.
Az irodalomból ismeretesek vírusellenes hatású fcnil-glikozidok [Arita, H.: Carbohydrate Research, 62, 143—154 (1978)]. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenil-glikozidoktól szerkezetileg különböző, egy benzoil- vagy α-hidroxi-benzil-csoportot tartalmazó vegyűletek különösen alkalmasak ulcusok és keringési rendellenességekkel kapcsolatos megbetegedések, és legfőképp öregkori agyműködési zavarok kezelésére.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyűletek, valamint — amennyiben a képletben Z jelentése =CHOH csoport — azok diasztereoizomerjeinek előállítása. Az (I) általános képletben
Z jelentése =CO vagy =CHOH képletű csoport; X2, X3, X4 és Xs azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, klóratom, metilcsoport, metoxicsoport, hidroxilcsoport vagy nitrocsoport;
X! jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, hidroxil-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, metil-, trifluor-metil-, metoxiesoport, -NCS, -NH-C(S)-OCH3 vagy -OC(CH3)2CO2-CH-(CH3)2 képletű csoport;
R jelentése β-D-xilozil- vagy (OAc)3-/3-D-xi!ozilcsoport.
Az -O-R csoport a Z csoporthoz viszonyítva orto-, méta- vagy para-helyzetben lehet.
Ha X, jelentése -NH-CS-O-CH3 vagy -O-C(CH3)2CO2-CH-(CH3)2 képletű csoport, úgy az előnyösen para-helyzetben van a Z csoporthoz képest, és ebben az esetben X2, X3, és Xs jelentése egyaránt hidrogénatom.
A találmány oltalmi körébe tehát a benzoil-fenil-glikozid-típusú karbonilszármazékok [az (I) általános képletben Z jelentése =CO képletű csoport] és az a-hidroxi-benzil-fenii-glikozid-típusú karbanolszármazékok [az (I) általános képletben Z jelentése =CHOH képletű csoport] előállítása tartozik.
A találmány szerint előállított vegyűletek közül előnyösek azok, ahol az (I) általános képletben X, jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, metil-, hidroxil-, metoxi-, nitro- vagy tiocianocsoport, azok, amelyek képletében X2, X3, X4 és X5 jelentése egyaránt hidrogénatom és X, a Z csoporthoz képest para-helyzetű, -OC-(CH3)2-CO2-CH(CH3)2 képletű vagy -NH-CS-OCH3 képletű csoport. ____
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyűletek önmagában ismert módon állíthatók elő egy (Ha) általános képletű fenil-fenol-származék - ahol a képletben Z, X1( X2, X3, X< és Xs jelentése a megadott — glikoziddá alakításával Koenig-Knorr módszere szerint [The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry, 2. kiadás, Academic Press, New York and London, 1972. 1A kötet, 295—301. oldalak]. Az eljárás során a (Ila) általános képletű fenolt egy halogén-acil-glikoziddal kondenzáljuk katalizátor, például higany-cianid,
Ag2O, AgCO3, CdCO3 vagy valamely tercier amin, például kollidin jelenlétében.
A glikoziddá alakítást végezhetjük Hclferich módszere szerint is [idézett mű, 292—294. oldal], úgy, hogy az acil-glikozidot (Ila) általnos képletű fenollal Lewissav jelenlétében kondenzáljuk.
A glikoziddá alakítást ezenkívül végezhetjük az úgynevezett orto-észter-módszerrel [idézett mű, 292-304. oldal].
Az előnyösen alkalmazható módszer a következő;
- egy (11) általános képletű fenil-fenol-származékot — ahol a képletben Ζ, X,, X2, X3, X4 és Xs jelentése a megadott, A jelentése hidrogénatom, vagy előnyösen nátrium- vagy káliumatom — egy glikozilszármazékkal, nevezetesen halogénezett gükozil-acetáttal vagy glikozil-acetáttal reagáltatunk inért oldószerben, a glikozil-acctát-származék reagenst a (11) általános képletű vegyület 1 móljára számított 1,1-1,2 mól mennyiségében alkalmazva, majd
- kívánt esetben a kapott terméket 1—4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban forraljuk visszafolyatás közben fém-alkoholát, előnyösen magnezium-metilát vagy nátrium-metiíát jelenlétében; így a vegyületet dezacetilezziik.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint 1 mól (11) általános képletű fenil-fenol-származékot - ahol a képletben A jelentése nátrium- vagy káliumalom — egy (Hl) általános képletű halogénezett glikozil-acctát — ahol a képletben Hal jelentése halogcnatom, előnyösen klór- vagy brómatom az optimális hozam elérése érdekében, R jelentése adott esetben helyettesített glikozilcsoport, amelynek hidroxil- és aminocsoportjai védettek; előnyös védőcsoport az acilcsoport — 1,1-1,2 mólnyi mennyiségével reagáltatjuk poláros vagy apoláros inért oldószerben. Oldószerként elsősorban dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, dioxánt, metanolt, etanolt, acetonitrilt, nitro-metánt, dimetil-szulfoxidot vagy ezek egymással, vagy halogén-alkánokkal képzett elegyét, elsősorban a dimetil-formamid—diklór-metilén, dimetil-formamid—kloroform és dimetil-formamid-diklór-etilén elegyeket alkalmazzuk. Előnyösen alkalmazható oldószerként az acetonitril, amelyben a (11) képletű vegyület reagáltatását a (III) képletű vegyülettel 0 °C és az elegy refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, még előnyösebben szobahőmérsékleten hajtjuk végre 10—40 perc reakcióidővel, előnyösen 10—20 perc reakcióidővel a karbonilvegyületek előállításánál, amelyek képletében Z jelentése =CO képletű csoport, és 20—30 perc reakcióidővel a karbinolvegyületek előállításánál, amelyek képletében Z jelentése =CHOH képletű csoport. A kapott származékot kívánt esetben dezacetílezhetjük.
Ha a képletben A jelentése hidrogénatom, előnyös a fent felsorolt katalizátorok valamelyikét, főképp Ag2O-0t alkalmazni.
A leírt eljáráson kívül, amellyel a karbonil- és karbinol-típusú (I) általános képletű vegyűletek egyaránt előállíthatok, egy másik eljárás is alkalmazható a megfelelő karbonilszármazék karbinolszármazékká redukálására. A redukciót úgy hajtjuk végre, hogy egy Z helyén =CO csoportot tartalmazó (I) általános kép-23
191 341 terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 150 °C, optikai forgatóképessége:
(“í? ~ —33,3° (c = 0,09, 1,2-diklór-etilénben).
letű vegyületet valamilyen komplex íém-hidriddel, például LiAlH4-tal vagy KBH4-tal reagáltatunk oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban vagy rövidszénláncú alkoholban, elsősorban metanolban vagy etanolban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben szobahőmérsékleten.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése =CHOH képletű csoport, ismert módszerekkel szétválaszthatok diasztereomerjeikre. A szétválasztást elsősorban frakcionált kristályosítással hajthatjuk végre. A diasztereomerek elegyének rezolválása előnyösen a következőképpen hajtható végre: a) az elegyet feloldjuk metanol és víz 1:1 arányú elegyében (térfogatarány) és átkristályosítjuk addig, amíg metanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében állandó lesz a forgatóképesség, így a jobbraforgató komponenst kapjuk, majd b) az átkristályosítási szűrleteket felvesszük metanol és víz 1:2 térfogatarányú elegyében és átkrístályosítjuk addig, amíg metanol és víz 1:2 térfogatarányú elegyében a forgatóképesség állandó lesz, így a balraforgató izomerhez jutunk.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk úgy, hogy valamely (1) általános képletű vegyületet, annak diasztereomerjét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze.
Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban mint ulcus-ellenes, vérlemezke-aggregációt gátló, trombízis-ellenes vagy agyi oxigénellátást javító készítmények hatóanyagai használhatók fel. Gyógyászati szempontból legjelentősebb az 1. példában előállított (kódszám 163), a 97. példában előállított (kódszám 265), a 98. példában előállított (kódszám 390) és a 99. példában előállított (kódszám 391) vegyületek, amelyek erős vénás trombózis-ellenes hatást mutatnak; a felsoroltak közül is legelőnyösebb a 97. példa szerinti vegyület.
A találmány szerinti megoldást a következő, nem korlátozó példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani. A példák a találmány oltalmi körébe nem tartozó, de az I általános képletű vegyületekhez nagyon hasonló vegyületek előállítását is bemutatják.
I. példa [4-(4-Nitro-benzoil)-feni!]-2,3,4-(0-acetil)-/3-D-xilopiranozid (236 kódszámú vegyület, 41. példa) előállítása
500 ml-es lombikba 65 ml dimctil-Formamid és 200 ml 1,2-diklór-etán elegyét tesszük, és ebben szuszpendáljuk a 4,1 g nátrium-hidroxid és 25 g 4’-p-nitro-benzoil-fenol reagáltatásával nyert száraz terméket.
Az elegyet forráshőmérsékletre melegítjük visszafolyatás közben, és gyorsan hozzáadunk 45 g 2,3,4-trí-(O-acetiI)-l-bróm-e-D-xilopiranózt. Az elegyet ezután visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat, majd a reakció lezajlása, után az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist 40 g/1 koncentrációjú nátrium-hidroxiddal mossuk, szárazra pároljuk; a kapott sárga olaj vízmentes éterből kikristályosítható. Végül az elegyet metanolból átkrístályosítjuk, így 22 g cím szerinti //. példa [4-(4-Nitro-benzoÍl)-fcnil]-j8-D-xilopiiaii0ZÍd (163 kódszámú vegyület, 1. példa) előállítása g, az I. példában leírt módon előállított acetilezett terméket forrón feloldunk 2 g magnézium-metilátot tartalmazó 300 ml térfogatú metanolban, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 2 óra hosszat. Ezután
1 liter metanolt adunk hozzá és újra forraljuk teljes feloldódásig. A kapott sárga oldatot szűrjük, az oldószert lepároljuk, így a cím szerinti terméket 90 %-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspont: 200 °C, optikai forgató20 [«Jp C = —26,6° (c = 0,06, metanolban).
Ili. példa [4-(4-Nitro-benzoil)-fenÍI]-2-(N-ace(ií)-/J-D-glÍ!kózamin (207 kódszámú vegyület, 44. példa) előállítása
500 ml-es lombikba 25 ml dimetil-formamid és 25 ml 1,2-diklór-etán elegyét tesszük, és ebben szuszpendáljuk a 0,540 g nátrium-hidrid és 5 g 4’-p-nitro-benzoil-fenol reagáltatásával nyert száraz terméket. A reakcióelegyhez 8,3 g acetil-kiór-glükózamint adunk és 3 óra hosszat 40 °C-on keverjük. Ezután a hidrolizált elegyet etilacetáttal extraháljuk, 40 g/1 koncentrációjú nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, és az oldószert lepároljuk. A kicsapódó olaj éterben kristályosodik; a kapott acetilezett származékot etil-acetátból átkrístályosítjuk (kitermelés 59 %, olvadáspont 283 °C).
A kapott anyagot 150 ml metanolban szuszpendáljuk, atnely 0,150 g nátrium-metilátot is tartalmaz. A reakcióe legyet 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd jégen hidrolizáljuk. Szűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkrístályosítjuk, így 4,4 g (kitermelés 80 %) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 204 °C, optikai forgatóképessé [<<C + 12,5° (c = 0,06, metanolban).
IV. példa [3-(4-Trifluormetil-benzoil)-fenilJ-/3-D-xilopiranozid (428 kódszámú vegyület, 53. példa) előállítása
Egy 250 ml-es lombikba egymás után a következő anyagokat adagoljuk: 9,4 g 3-(p-trifluormetil-benzoil)-fenol, 15 g acetil-bróm-xilóz, ezüst-oxid (frissen készítjük 40 g/l koncentrációjú nátrium-hidroxid és 14 g ezüst-nitrát reagáltatásával) és 100 ml acetonitril. Az elegyet 10-20 percig keverjük nitrogénatmoszférában, fény kizárásával. Szűrés és hidrolizálás után az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, 40 g/1 koncentrációjú nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után az elegyet átkrístályosítjuk metanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből. 10 g (kitermelés 55 %) acetilezett
191 341 származékot kapunk, amelynek olvadáspontja 90 °C. A kapott anyagot felvesszük 100 ml metanolban, amely 0,1 g nátrium-metilátot is tartalmaz. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd Amberlite ÍR 120 H gyantán átengedjük, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. Metanolból átkristályosítva 5 g (kitermelés 65 %) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 120 °C, optikai forgatóképesség.· [«Jp - -38° (c = 0, .05, metanolban).
V. példa [4-(4-Klór-benzoil)-fenil] -3,4,6-tri(ammónium-szulfát)-2-N-acetil-j3-D-glükózanún (358 kódszámú vegyület, 67. példa) előállítása —10 °C-on, nitrogénatmoszférában összekeverünk 15 g [4-(p-klór-benzoil)-fenil]-2-N-aceti!-/}-D-glükózamint, 29,6 ml piridint és 150 ml dimetil-formamidot. A keverékhez cseppenként hozzáadunk 12,3 ml szulfonil-kloridot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten (15-25 °C-on) keverjük 12 órán át, ezután pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 9-re állítjuk be. Etil-acetátos extrakció után a vizes fázist legfeljebb 35 °C hőmérsékleten bepároljuk, a terméket felvesszük 400 ml vízzel és szűrjük. A szűrletet háromszor engedjük át Lewatit OC1031 jelű adszorbens gyantán (a BAYER AG kísérleti terméke, polisztirol alapú, kémiai szempontból közömbös gyanta). Az alkoholos fázist bepároljuk, a maradékot felvesszük butanol: etanol: víz: ammónia = = 40:12:10:1 térfogatarányú elegyében és az oldatot átengedjük egy semleges alumínium-oxid oszlopon. Az oldószer lepárlása után 16,5 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 200 °C (bomlik), optikai forgatóképessége: [a]2D°^= 2,1° (c = 0, ,26, vízben).
VI. példa [4-(4-Nitro-«-hidroxi-benzil)-fenil]-/3-D-xilopiranozid (265 kódszámú vegyület, 97. példa) előállítása g (26,6 mmól) [4-(4-nitro-benzoil)-fenil]-0-xilopiranozidot (163 kódszámú vegyület, 1. példa, előállítható a II. példa szerint) szuszpendálunk 200 ml metanolban, majd a szuszpenzióhoz 1,56 g (26,6 mmól) KBH4-ot adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten (15-25 °C-on), miközben a reakció előrehaladását CCM-mel (oldószer toluol és metanol 3:1 térfogatarányú elegye) ellenőrizzük. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot felveszszük etil-acetátban, majd háromszor mossuk 50-50 ml vízzel, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot átkristályosítjuk metanol és víz 3:7 térfogatarányú elegyéből; 6,5 g (65 %) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 142 °C, az optikai forgatóképesség:
[ajp’*-' = —17° (c = 0,05, metanolban).
Vll. példa [4-(4-Nitro-a-hidroxi-benzil)-fenil]-2,3,4-tri(0-acctil)-/3-D-xilopiranozid (96. példa) előállítása
Fénytől elzárt és kalcíum-kloridos csővel felszerelt lombikba2,45g4-(4-nitro-a-hidroxi-bcnzil-fcnolt,3,4g acetil-bróm-xilózf, 2,4 g frissen készített ezüst-oxidot és 200 ml acetonitrilt teszünk. Az elegyet fél órát kever10 jük szobahőmérsékleten, majd zsugorított üvegszűrőn szűrjük. A szűrlet hidrolizálása után a terméket etil-acetáttal extraháljuk és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és az oldószert bepároljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon tisztítjuk és toluol és etil-acetát
4:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 2 g cím szerinti terméket kapunk (40 %), amelynek olvadáspontja 80 °C. Az optikai forgatóképesség:
|aj20 c — _25° (C = 0,05, metanolban).
Vili. példa
A Vll. példa szerint kapott terméket metanolban, magnézium-mctilát jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk, a metanolos oldatból a [4-(4-nitro-«-hidroxi-benzi()-fenílj-/3-D-xilopíranozidot a VI. példa szerint nyerjük ki.
IX. példa
A [4-(4-Nítro-a-hidroxi-benzil)-feniI]-0-D-xilopiranozid szétválasztása jobbraforgató diasztereomer35 jére (390. kódszámú vegyület, 98. példa) és balraforgató diasztereomerjére (391. kódszámú vegyület, 99. példa) g, a 97. példa szerinti terméket (265. kódszámú 40 vegyület) feloldunk 400 ml 1:1 térfogatarányú métáról : víz elegyben és az oldatot állandó forgatóképességig átkristályosítjuk. 16 g jobbraforgató diasztereomert kapunk, amelynek olvadáspontja 162 °C, optikai forgatóképesség:
(«3 °c = —50° (c = 0,048, metanolban).
Az előbbi kristályosításból visszamaradó szűrletet 300 ml 1:2 térfogatarányú metanol, vízelegyben vesszük fel és az oldatot állandó forgatóképesség eléréséig kristályosítjuk. 15 g balraforgató diasztereomert kapunk, amelynek olvadáspontja 158 °C, optikai forgatóképessége:
= —50° (c = 0,048, metanolban).
X. példa [2-(4-Nitro-benzoil)-fenil]-2,3,4-tri(0-acetil)-/3-D-xilopiranozid (141. példa) előállítása
100 ml-es lombikba 120 mg nátrium-hidridet és 10 ml dimetil-szulfoxidot teszünk. Az elegyhez 15 perc múlva 2XlO3 mól (486 mg) 2’-p-nitro-benzil-fenolt, majd 4xlO3 mól (1,3 g) acetil-bróm-xilózt és 5 ml dimetil4
191 341 .
-szulfoxidot adunk. Az elegyet 1 órát keverjük szobahőmérsékleten (15—20 °C), majd éterrel extraháljuk és az éteres fázist vízzel mossuk. Az éter lepárlása után 1,57 g extrahált nyers terméket kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk és toluol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálunk, így 400 mg cím szerinti tiszta terméket kapunk (kitermelés 40%), amelynek olvadáspontja 142’C.
XI. példa [2-(4-Nitro-benzoil)-feníl]-/l-D-xiIopiranozid (57. példa) előállítása
AII. példában leírt módon járunk el, 50 mg, a X. példában leírt módon nyert [2-(4-nitro-benzoil)-fenil]-2,3,4-tri(0-acetil)-/3-D-xilopiranozid felhasználásával, így 90 % kitermeléssel kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 164 °C.
A 3—7. táblázatokban ismertetett vizsgálati eredményeket az alábbiakban ismertetésre kerülő módszerek alkalmazásával nyertük.
Akut toxieitási vizsgálat
Az akut toxieitást egereken vizsgáltuk intraperitonális úton. Az eredményeket az LD50-értékek (a kísérleti állatok felére halálos dózis) és az LD0-értékek (a maximális nem halálos dózis) megadásával szemléltetjük.
Spontán aggregációs vizsgálat
Sanders módszere szerint járunk el [Laboratory Animál Science, 27, No. 5. 757-761 (1977)].
Felnőtt nőstény szaporodóképes patkányoknak intraperitoneálisan 100 mg/kg (az ettől eltérő dózist az 5. táblázatban megjelöltük) vizsgálandó anyagot adunk be, majd két vérmin tát veszünk, egyet nátríum-citrittal, egyet pedig formaldehides nátrium-ci tráttal kezelünk 5 órán át. A minták centrifugálása után meghatározzuk a felülúszóban levő vérlemezkék számát. A spontán aggregáciős indexet Wu és Hook szerint [Síroké, 6, 521—524 (1975)] a következőképpen számítjuk ki:
Vérlemezkék száma a formaldehides rögzítés után I=--Keringő vérlemezkék száma
Vénás trombózis vizsgálata
Peterson—Zucker módszeréhez [Thrombo. Diath. Haemorh. 23, 1 (1970)] hasonlóan járunk el.
A vizsgálandó vegyület beadása (100 mg/kg, intrapcritoneális) után 4—5 órávalcrelzám trombózist váltunk ki endoteliálisalterációés vénás sztázislőpcrccsegyüttcs alkalmazásával, a belső véna cava-ban, patkányokon.
, ! Aszpirin által kiváltott ulcus vizsgálata
A kísérletet Wistra törzsbe tartozó, 180-200 g-os nőstény patkányokon végezzük. Λ vizsgálandó vegyületet 100 mg/kg dózisban alkalmazzuk intraperitoneálisan; amennyiben eltérő dózist alkalmaztunk, azt a 4. táblázatban jelezzük.
A kísérlet kezdetekor a patkányokat éheztetjük és beadjuk az első dózist a vizsgálandó vegyületből.
óra elmúltával 192 mg aszpirin/kg beadásával (2 ml ulcus-képző szuszpenzió), majd a vizsgálandó vegyület másodszori beadásával kezeljük a patkányokat.
A 22. órában az állatokat leöljük és a fekélyképződést a következőképpen értékeljük:
— kis, pontszerű fekély: 1 egység, — kiterjedtebb fekély: 3 egység, — igen kiterjedt vagy nagyon mely fekély: 9 egység.
Ezt a skálát standardizáltuk egy kontrolihoz képest és cimetidin referenciavegyületre, amelyhez az 1-es indexet rendeltük.
Hypoxia-vizsgálat
A kísérletet Swiss törzsbe tartozó, 20—30 g-os nőstény egerek 20-as csoportjain végezzük. A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan adjuk be az egereknek az LDs0-érték 0,1-ének megfelelő dózisban, vagy ha az LD0-érték az adott vegyületre 800 mg/kg vagy annál nagyobb, 100 mg/kg dózisban. Az egereket 95:5 térfogatarányú nitrogén-oxigén atmoszférába helyezzük, majd mérjük a túlélési időt a 15 perces maximumig.
A 7. táblázatban megadott eredmények a százalékos túlélést szemléltetik a nem kezelt kontrollcsoporthoz, illetve az antihipoxiás hatású kontrollvegyülettel kezelt csoporthoz [„Duxil” néven ismert speciális készítmény, amely Almitrine-bisz(metán-szulfonát) és Raubasine 3:1 tömegarányú elegye] képest; az antihipoxiás referenciavegyületet 18 mg/kg dózisban alkalmazzuk intraperitoneálisan.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk. Elsősorban orálisan adagolható kapszulákat vagy tablettákat készítünk cukorral bevont vagy bevonatlan, 0,05—1 g, előnyösen 0,1-0,5 g hatóanyagot tartalmazó egységdózis formájában. Másrészt felhasználható a hatóanyag injekcióban beadható kiszerelésben. Az injekciós készítmény 2—10 cm3 desztillált vízben 0,05-0,3 g hatóanyagot tartalmaz. A gyógyszerkészítményeket naponta l—3-szor adagolhatjuk.
A táblázatokban a rövidítések jelentése a következő: Xyl: xilóz; Gál: galaktóz; Glu: glükóz; GluNHAc: N-acetil-glükóz-amin; Rham: ramnóz; Ac: acetil; MeOH: metanol; EtOH: etanol; AcOEt: etil-acetát.
-5191 341
1. táblázat (/) általános képle’ű vegyületek
Példa A vegyűlet kódszáma Z Xi X2 X3 X4 X5 Az -O-R csoport helyzete R
1. 163 CO 4-NO2 H H H H para β-D-Xyl
2. 459 - co 3-NO2 H H H H para β-D-Xyl
3. Hl co 4-CI H H H H para β-D-Xyl
4. 433 co 4-Br H H H H para β-D-Xyl
5. 456 co 2-C1 H H H H para β-D-Xyl
6. 511 co 2-NO2 H H H H para β-D-Xyl
7. 554 co 2-NH2 H H H H para β-D-Xyl
8. 193 co 4-NH2 H H H 11 para β-D-Xyl
9. 466 co 3-NHj 11 II II H para β-D-Xyl
10. 676 co 4-N- (CH3)2 H H H H para β-D-Xyl
il. 227 co 4-CF3 H H H H para β-D-Xyl
12. 229 co 4-CH3 H H H H para β-D-Xyl
13. 465 co 3-CF3 H H H H para β-D-Xyl
14. 435 co 2-CH3 H H H H para β-D-Xyl
15. — co 2-OCH3 H H H H para β-D-Xyl
16. 476 co 3-OCH3 H H H H para β-D-Xyl
17. 486 co 4-OCH3 H H H H para β-D-Xyl
18. 262 co H H H H H para β-D-Xyl
19. 228 co 4-NO2 H H H H para β-D-Glu
20. 264 co 4-NO2 H H H H para β-D-Gal
21. 243 co 2-CH3 H H 3-CH3 5-CH3 para β-D-Xyl
22. 560 co 4-CI H H 3-CH3 5-CH3 para β-D-Xyl
23. 487 co 4-NO2 H H 3-CH3 5-CH3 para β-D-Xyl
24. — co 4-NH2 H H 3-CH3 5-CH3 para β-D-Xyl
25. 241 co H H P 3-NO2 5-CH3 para β-D-Xyl
26. 242 co 2-CH3 H H 3-CHj 5-CH3 para β-D-Glu- -NHAc
27. 357 co 4-OH 2-CH3 11 3-CH3 5-CH3 para β-D-Glu
28. 572 co 4-CI H H 3-CH3 H para β-D-Xyl
29. 457 co 4-NO2 H H 3-CHa H para β-D-Xyl
30. — co 4-NH2 H H 3-CH3 H para β-D-Xyl
31. 431 co 2-C1 4-CI H H H para β-D-Xyl
32. 462 co . 2-CH3 4-CH3 6-CH3 H H para β-D-Xyl
33. 510 co 3-OCH3 4-OCll3 5-OCH, II II para β-D-Xyl
34. 652 co 2-CH3 4-CH3 6-CH3 3-CH3 5-CH3 para β-D-Xyl
35. — co 4-NO2 2-CH3 H 3-CH3 5-CH3 para β-D-Xyl
36. — co 4-NH2 2-CH3 H 3-CH3 5-CH3 para β-D-Xyl
37. 397 co 2-CH3 6-CH3 H 3-CH3 5-CH3 para β-D-Glu- -NHAc
38. — co 4-NH2 H H H H para β-D-Glu- -NHAc
39. — co 4-NHj H H H H para β-D-Glu
40. — co 4-NH2 H H H H para β-D-Gal
41. 236 co 4-NO2 H H H H para (OAc)3- -β-D-Xyl
42. 260 co 4-NCS H H H H para (OAc)3- -β-D-Xyl
43. 172 co 4-CI H H H H para β-D-Glu- -NHAc
44. 207 co 4-NO2 H H H H para β-D-Glu- -NHAc
45. 430 co H H H H H méta β-D-Xyl
46. 650 co 4-NO2 H H H H méta β-D-Xyl
47. — co 4-NH2 H H H H méta β-D-Xyl
-6191 341
1. táblázat (folytatás)
Az -O-R
Példa vegyület kódszáma Z Xi X2 X3 X4 X. csoport helyzete R
48. 427 CO 4-CI 1 H í H H H méta /3-D-Xyl
49. 432 co 4-CH3 H H H II méta /3-D-Xyl
50. — co 4-CH3 H H 4-CH3 H méta /3-D-Xyl
51. — co 3-CF3 H H H H méta /3-D-Xyl
52. 434 co 2-CH3 H H H H méta /3-D-Xyl
53. 428 co 4-CF3 H H H H méta /3-D-Xyl
54. 429 co 4-OCH3 H H H H méta /3-D-Xyl
55. — co H H H H H orto /3-D-Xyl
56. — co 4-CI H H H H orto /3-D-Xyl
57. — co 4-NOz H H H H orto /3-D-Xyl
58. — co 4-NH2 H H H 11 orto /3-D-Xyl
59. —. co 2-CH3 H H 5-CI H orto /3-D-Xyl
60. 677 co_ 2-CH3 H H 5-CHa H orto /3-D-Xyl
61. — co 4-NOa H H 5-CHa H orto /3-D-Xyl
62. — co 4-NH2 H H 5-CHa H orto /3-D-Xyl
63. — co 4-NO2 H H 5-CI H orto /3-D-Xyl
64. — co 4-NH2 H H 5-CI H orto /3-D-Xyl
65. 222 co 4-NHC- -OCHj H H H H para /3-D-Xyl
66. 289 co 4-OC- -co2-ch- (CH3)2 H H H H para /3-D-Xyl
67. 358 co 4-CI H H II 11 para (SD3NI (4/3- -/3-D-Glu- -NHAc
68. 416 co 2-CH3 H H 3-CH3 5-CHa para (SO3NH4)3- -/3-D-Glu- -NHAc
69 488 co 2-CH3 H H H H para (OAc)3- -/3-D-Xyl
70. 490 co 2-C1 H H H H para (OAc)3- -/3-D-Xyl
71. 497 co 2-CH3 4-CH3 6-CH3 H H méta /3-D-Xyl
72. 498 co 3-NO2 H H H H para (OSO3- Na)3- -jö-D-Xyl, 3-H2O
73. 499 co 2-CH3 4-CH3 6-CH3 H H para (OAc)a- -/3-D-Xyl
74. 500 co 2-C1 4-CI H H H para (OAc),- -/3-D-Xyl
75. 501 co 4-Br H H 11 H para (OAc)3- -/8-D-Xyl
76. 502 co 4-CH3 H H H H para (OAc)a- -/3-D-Xyl
77. 503 co 4-NHz H H H H para (OAc)a- -/3-D-Xyl
78. 518 co 2-NO2 H H H H para (OAc)a- -/3-D-Xy!
79. 519 co 3-OCHa 4-OCH3 5-OCH3 H FI para (OAc)a- -/3-D-Xyl
80. 520 co 3-NO2 H H H H para (OAc)3 -/3-D-Xyl
81. 521 co 4-OCH3 H H H H para (OAc)a- -/3-D-Xyl
82. 522 co 4-CI H H H H méta (OAc)3-
-/3-D-Xyl
-7191 341
/. táblázat (folytatás)
Példa A vegyület kódszáma Z X. X2 X3 Az -O-R
Kt Xs csoport helyzete R
83. 523 CO II 1 II 1 II II II méla (OAc)3- -/3-D-Xyl
84. 525 co 3-OCH3 4-OH 5-OCH3 H H para (OAc)3- -/3-D-Xyl
85. 477 co 2-CH3 H H 3-CH3 H para /3-D-Xyl
86. 512 CHOH 2-CI 4-CI H H H para /3-D-Xyl
87. 513 CHOH 3-NO2 H H H H para /3-D-Xyl
88. 514 CHOH 2-C1 H H H H para /3-D-Xyl
89. 515 CHOH 2-CH3 H H H H para /3-D-Xyl
90. 516 CHOH 4-CHs H H H H para /3-D-Xyl
91. 517 CHOH 4-CI H H H H para /8-D-Xyl
92. 526 CHOH H H H H H para j8-D-Xyl
93. 527 CHOH 3-CF3 H H H H para /3-D-Xyl
94. 528 CHOH 4-CI H Jl H II para /3-D-Xyl
95. 529 CHOH 4-Br II 11 H H para /3-D-Xyl
96. 559 CHOH 4-NO2 H H H H para (OAc)3- -/3-D-Xyl
97. (a) 265 CHOH 4-NO2 H H H H para /3-D-Xyl
98. (b) 390 CHOH 4-NO2 H H H H para' /3-D-Xyl
99. (c) 391 CHOH 4-NO2 H H H H para β-D-Xyl
100. 411 CHOH 4-CI H H H H para /3-D-Glu-
101. 555 CHOH 2-NO2 H H H H para /8-D-Xyl
102. 531 CO 2-C1 H H 3-CH3 5-CH3 para /3-D-Xyl
103. 550 CO 2-CH3 H H 3-CH3 H para (OAc)3- -/3-D-Xyl
104. 549 - CO 4-NO2 H H 3-CH3 H para (OAc)3- -/3-D-Xyl
105. 558 CHOH 2-CH3 H II 3-CH3 11 , para /3-D-Xyl
106. (d) 557 CHOH 4-CH3 H H H H méta /3-D-Xyl
107. (d) 556 CHOH 4-CH3 H H H H méta /8-D-Xyl
108. 541 CO 3-CF3 H H H H para (OAc)3- -/3-D-Xyl
109. 561 CO 4-NO2 H H H H para (OAc)3- -/3-D-Glu- -NHAc
110. 562 CO 4-NOa H H H H para (OAc)4- -/3-D-Glu
111. 563 CO 4-CH3 H H H H para /3-D-Glu- -NHAc
112. 564 CO 4-CH3 H H H H para (OAc)3- -/3-D-Glu- -NHAc
113. 565 CO 2-C1 H H 3-CH3 5-CH3 para (OAc)3- -/3-D-Xyl
114. 566 CO 4-CI H H 3-CH3 5-CH3 para (OAc)3- -/3-D-Xyl
115. 662 CHOH 4-NO2 H H H H para /3-D-Gal
116. 568 CO 4-N- (CH3)2 H H H H para (OAc)3- -/3-D-Xyl
117. 570 CHOH H H H H H méta /3-D-Xyl
118. 573 CO 4-CF3 H H H H para /3-D-Glu- -NHAc
119. 574 CO 4-NO2 H H 3-CH3 5-CH3 para /3-D-Glu-
-NHAc
-819134!
1. táblázat (folytatás)
A Az -O-R
Példa vegyület kódszáma z X» X2 X3 X4 X5 csoport helyzete R
120. 575 co 2-C1 1 H 1 H H H para β-D-Glu- -NHAc
121. 576 CO 2-CH3 H H H H para 0-D-Glu- -NHAc
122. 583 co 2-CH3 H H 3-CH3 H para 0-D-Glu- -NIIAc
123. 589 CHOH 4-NOa H H H H para 0-D-Glu- -NHAc
124. 590 CO 4-C1 H H H H para /3-D-Glu
125. 591 CO 2-OH H H H H para (8-D-Xyl
126. 602 CO H H H H H para β-D-Glu
127. 605 CO 4-CH3 H H H H para 0-D-Glu
128. 618 CHOH 4-CH3 H H H H para 0-D-Glu- -NHAc
129. 619 CHOH 4-NO2 H H H H para 0-D-Glu
130. 620 CO H H H H H para (3-D-Glu- -NHAc
131. 621 CHOH 4-CI H H H H para β-D-Glu
; 132. 680 CO 3-CP3 II 11 II 11 mctíi /1-D-Xyi
133. 651 CHOH 4-CH3 H H H H para 0-D-Glu
134. 653 CHOH H H H H H pára β-D-Glu
135. 679 CO 4-CH3 H H 4-CH3 H méta /9-D-Xyl
136. 678 CHOH 4-NO2 H H H H orto (3-D-Xyl
137. _ CO 4-CI H H H H para j8-D-Gal
138. — CHOH 4-NH2 H H H H para /3-D-Gal
139. — CO 4-NO2 H H H H para a-L-Rham
140. ' __ CO H H H 2-CH3 H para /J-D-Xyl
141. — CO 4-NO2 H H H H orto (OAc)3-
-/3-D-Xyl
Megjegyzések:
(a) : két diasztereomer elegye (b) : jobbraforgató diasztereomer (c) : balraforgatő diasztereomer (d) : diasztereomerek; optikai forgatóképességi adatok a 2. táblázatban
-9191 341
2. táblázol
Az 1. táblázatban feltüntetett egyes vegyületek fizikai tulajdonságai
Példa
A vegyület kódszáma
Optikai forgatóképesség
Olvadáspont (°C) [a]p°°c Koncentráció Oldószer
1. 163 200 -26,6 0,6 MeOH
2. 459 135 -30 0,15 MeOH
3. 171 174 -27,04 1.054 MeOH
4. 433 182 -23,8 0,84 MeOH
5. 456 90 —21 0,7 MeOH
6. 511 130 -23 0,5 MeOH
7. 554 183 - - —
8. 193 200 -26,5 0,49 MeOH
9. 466 150 -26 0,3 MeOH
10. 676 205 -47 0,5 MeOH
11. 227 160 -25,4 0,61 MeOH
12. 229 162 -26,7 0,6 MeOH
13. 465 100 -26 0,35 MeOH
14. 435 125 -21 0,5 MeOH
15. - 126 -6,8 0,5 MeOH
16. 476 154 -30 0,5 MeOH
17. 486 180 -26 0,5 MeOH
18. 262 140 -20 0,7 AoOEt
19. 228 196 -54,2 0,6 MeOH
20. 264 220 -39,34 0,61 Píridjn
21. 243 132 + 17,25 0,58 MeOH
22. 560 188 +32 0,5 MeOH
23. 487 185 + 13 0,25 MeOH
25. 241 100 -83,3 0,63 MeOH
26. 242 >265 -9,4 0,6 Piridin
27. 357 222 -12,8 0,7 Piridül
28. 572 230 - — —
29. 457 200 -27 0.2 MeOH
31. 431 172 -21,5 0,72 MeOH
32. 462 130 -24 0,5 MeOH
33. 510 170 -22 0,5 MeOH
34. 652 141 - — —
37. 397 220 + 17 0,2 MeOH
41. 236 150 -33,3 0,9 αοΜΞΗ,α
42. 260 143 - — —
43. 172 240 -8,8 0,91 Piridin
44. 207 206 + 12,5 0,6 MeOH
45. 430 140 -30 0,5 MeOH
46. 650 108 -29,6 0,5 MeOH
48. 427 80 -25,5 0,7 MeOH
-10191 341
2. táblázat (folytatás)
Példa
Optikai forgatóképesség
A vegyület Olvadáspont —--kódszáma (°C) [a] °c Koncentráció Oldószer
49. 432 154 -28,6 0,77 MeOH
52. 434 168 -32,5 0,8 McOII
53. 428 120 -38 0,5 MeOH
54. 429 140 -27 0,7 MeOH
56. - 129,5 - -
57. - 164 - - -
60. 677 187 -68 0,6 Aceton
65. 222 144 - - -
66. 289 144 -22,13 0,61 MeOH
67. 358 200 (bomlik) -2,1 2,6 H2O
68. 416 >265 + 11 1 h2o
69. 488 115 -22 0,52 MeOH
70. 490 165 -24 0,5 MeOH
71. 497 220 -33 0,5 MeOH
72. 498 - -40 0,2 MeOl 1
73. 499 153 -45 0,5 MeOH
74. 500 140 -20 0,5 MeOH
75. 501 150 -12 0,5 MeOH
76. 502 138 -22 0,5 MeOH
77. 503 170 -17 0,5 MeOH
78. 518 145 -25 0,5 MeOH
79. 519 114 -16 0,5 MeOH
80. 520 145 -26 0,5 MeOH
81. 521 144 -21 0,5 MeOH
82. 522 126 -26 0,5 MeOH
83. 523 148 -28 0,5 MeOH
84. 525 162 -48 0,5 MeOH
85. 477 135 -25 0,5 MeOH
86. 512 152 -16,7 0,54 MeOH
- 87. 513 125 -15 0,5 MeOH
88. 514 210 -23 0,5 MeOH
89. 515 210 -26 0,5 MeOH
90. 516 206 -24 0,5 MeOH
91. 517 185 -16 0,5 MeOH
92. 526 190 -26 0,5 MeOH
93. 527 168 -20 0,5 MeOH
94. 528 84 -37 0,5 MeOH
95. . 529 190 -23 0,5 MeOH
96. 559 80 -25 0,5 MeOH
97. 265 142 -17 0,5 MeOH
98. 390 162 +21 0,48 MeOH
99.391 158 -50 0,48 MeOH
99. 391 158 -50 0,48 MeOH
100. 411 218 + 13 0,5 MeOH
-11191 341
2. táblázat (folytatás)
Példa A vegyűlet kódszáma Olvadáspont — (°C) Optikai forgatóképesség
Koncentráció Oldószer
101. 555 198 -45 0,5 MeOH
102. 551 190 + 13 0,5 MeOH
103. 550 102 -33 0,5 MeOH
104. 549 164 -46 0,5 CHCIa
105. 558 110 -9,5 0,42 MeOH
106. 557 50 -24 0,41 MeOH
107. 556 50 -11 0,45 MeOH
108. 541 140 -27 0,5 MeOH
109. 561 240 -64 0,50 CHC13
110. 562 218 - - -
111. 563 212 +25 0,20 EtOH
112. 564 220 -12,7 0,55 chci3
113. 565 130 -8 0,50 chci3
114. 506 150 +40 0,50 CHCI3
115. 662 172 - - -
116. 568 152 - - -
117. 570 180 -2,3 0,44 MeOH
118. 573 238 +20 0,40 MeOH
119. 574 268 - - -
120. 575 226 +20 0,40 MeOH
121. 576 230 +22 0,50 MeOH
122. 583 238 +4 0,50 MeOH
123. 589 215 +20 0,50 MeOH
124. 590 152 - - -
125. 591 180 -60 0,40 MeOH
126. 602 163 -54 0,5 MeOH
127. 605 110 -55 0,48 MeOH
128. 618 210 +72 0,2 EtOH-H2O (4:1 térfogatarány)
129. 619 140 -66 0,5 MeOH
130. 620 250 +20 0,5 MeOH
131. 621 130 -64 0,5 MeOH
132. — 135 -66 0,5 MeOH
133. 651 84 -26,4 0,72 MeOH
134. 653 90 . -43,8 0,48 MeOH
135. 679 125 -66 0,6 MeOH
136. 678 207 - - -
137. - 202 - - - '
138. - 60 °C-on bomlik - - -
139. - 94 - - -
140. — 110 -61 0,3 MeOH
141. — 142 — — . .
-123. táblázat (folytatás)
3. táblázat
Akut toxicitás egereken (intraperiloniális alkalmazás)
Példa A vegyület kódszáma LD„ és LD5o értékek (mg/kg, intraperitoniális)
1. 163 LD0 >800
2. 459 LD0 >800
3. 171 LD0 > 800
4. 433 LD0 >800
5. 456 LD0 >800
6. 511 LDSO=600
7. 554 LD„ >800
8. 193 LD„ >800
11. 227 LD0 >800
12. 229 LD0 >800
13. 465 LDSO = 170
14. 435 LDSO = 740
16. 476 LE>0 >800
17. 486 LÜsfl = 1600
18. 262 LD0 > 1000
19. 228 LD0 > 800
20. 264 LD0 >800
21. 243 LD50 “ 600
22. 560 LDS0 = 500
23. 487 LD50 = 750
25. 241 LD60 = 330
26. 242 LDgo = 700
27. 357 LD0 >800
28. 572 LD0 >800
29. 457 LD0 >800
31. 431 LD0 >800
32. 462 LD0 >800
33. 510 LD0 >800
37. 397 LDso = 600
41. 236 LD0 >800
42. 260 LD0 >800
43. 172 LD0 >800
44. 207 LD0 >800
45. 430 LD0 >800
48. 427 LD», = 220
49. 432 LD0 >800
52. 434 LD0 >800
53. 428 LDS0 =550
54. 429 LD0 >800
65. 222 L,D0 >800
67. 358 LD0 >800
68. 416 LD„ >800
69. 488 LDso = 900
70. 490 LD0 >800
71. 497 LD„ > 800
72. 498 LD50 = 650
73. 499 LD0 >800
74. 500 LD0 >800
75. 501 LD0 >800
76. 502 LD0 >800
77. 503 LD0 >800
78. 518 LD0 >800
79. 519 LD0 >800
80. 520 LD0 >800
81. 521 LD0 >800
82. 522 LD0 >800
l’clda A vegyüld kódszáma LD0 és LDso énékek (mg/kg, intraperitoniális)
83. 523 LD0 = 800
84. 525 LD0 >800
85. 477 LDso = 550
86. 512 LDSO = 350
87. 513 LDso = 600
88. 514 LD0 > 800
89. 515 LD0 >800
90. 516 LD0 >800
91. 517 LD0 >800
92. 526 LDso = 1400
93. 527 LD0 >800
94. 528 LDSO = 330
95. 529 LD0 >800
97. 265 LD0 >1000
100. 411 LD0 >800
101, 555 LD0 >800
J02. 55! Lüo >800
103. 550 LD0 >800
104. 549 LD0 > 800
105. 558 LDso = 450
106. 557 LDso = 500
107. 556 LD50 =550
108. 541 LD0 >800
109. 561 LD0 >800
1 Kb 562 LD0 >800
Ili. 563 LDS0 = 750
112. 564 LD0 >800
113. 565 LDS0 = 630
114. 566 LD0 >800
116. 568 LD0 >800
117. 570 LDSO = 1000
118. 573 LD0 >800
119. 574 LD0 >800
120. 575 LD0 >800
121. 576 LDq >800
122. 583 LD0 >800
123. 589 LD0 >800
124. 590 LD0 >800
125. 591 LD50 = 1700
126. 602 LD0 >800
127. 605 LD5o = 700
128. 618 LD0 >800
129. 619 LD0 >800
130. 620 LD0 >800
131. 621 LDS0 = 730
-13— 11
191 341
4. táblázat (folytatás)
4. táblázat
Egyes találmány szerinti vegyületek ulcHS-ellenes hatása
Példa A vegyület kódszáma Ulcus-index
1. J63 0,56
2. 459 0,84
4. 433 1,04
6. 511 0,45
8. 193 0,25
11. 227 0 (200 mg/kg, p. o.)
12. 229 0,26
13. 465 0,46
16. 476 0,73
17. 486 0,69
19. 228 0,74
20. 264 0,62
21. 243 0,16
22. 560 1,46
23. 487 0,52
25. 241 0,54
26. 242 0,60
27. 357 0,42
31. 431 1,04
32. 462 0,54
33. 510 0,46
37. 397 1,02
41. 236 0,40
43. 172 0,52
44. 207 0,385
45. 430 1,11
48. 427 0,75
49. 432 1,21
53. 428 0,64
54. 429 0,57
67. 358 0,81
69. 488 0,78
70. 490 0,56
71. 497 0,98
72. 498 0,47
73'. 499 0,52
74. 500 0,91
75. 501 0,32
76. 502 0,38
80. 520 1,00
81. 521 0,64
86. 512 0,50
87. 513 0,35
88. 514 0,39
89. 515 0,88
90. 516 0,57
91. 517 0,72
95. 529 0,52
97. 265 0,52
100. 411 0,35
Példa A vegyület kódszáma Ulcus-iiidcx
101. 555 0,56
102. 551 0,49
103. 550 0,65
104. 549 0,84
108. 541 0,30
109. 561 0,65
110. 562 0,71
111. 563 0,42
112. 564 0,68
116. 568 0,44
117. 570 0,59
118. 573 0,53
119. 574 0,47
121. 576 0,39
122. 583 0,91
5. táblázat
Egyes találmány szerinti vegyületek vérlemezke-aggregációt gátló hatása
Példa A vegyület kódszáma A vérlemezke-aggregáció gátlása (a)
1. 163 + +
8. 193 + +
12. 229
14. ' 435 + + (75 mg/kg, i. p.)
21. 243 + +
54. 429 ++
67. 358 +
79. 519 + +
94. 529 + (33 mg/kg, i. p.)
97. 265 + +
102. 551 104. + +
104. 549 + +
105. 558 + (45 mg/kg, i. p.)
113. 565 + + (63 mg/kg)
114. 566 +
118. 573 +
Megjegyze's:
(a) A vérlemezke-aggregáció gátlásának százalékos értékei a következők:
+ 25-39 %-os gátlás, + + 40 %-os vagy annál nagyobb fokú gátlás
-1413
191 341
6. táblázat
Egyes találmány szerinti vegyületek vénás trombózis-ellenes hatása
Példa A vegyület kódszáma A vénás trombózisok csökkenése (a)
2. 459 +
3. 171 4“
4. 433 +
5. 456 + +
6. 511 4-
7. 554 ++
8. 193 ++
14. 435 + +
17. 486 +
18. 262 +
23. 487 +
29. 457 +
45. 430 +
54. 429 +
67. 358 +
69. 488 +
70. 490 4-
71. 497 +
75. 501 +
76. 502 +
77. 503 +
81. 521 +
85. 477 4-4-
86. 512 +
87. 513 ++
88. 514 ++
89. 515 ++
91. 517 4-
92. 526 +
97. 265 4 4-
98. 390 4“ 4
99. 391 +
101. 555 ++
102. 551 4~
106. 557 + + (50 mg/kg, i. p.)
108. 541 4~
119. 574 ++
123. 589 4-
125. 591 +
130. 620 4-
131. 621 4*
Megjegyzés:
(a) + 30—49 %-os gátlás, + + 50 %-os vagy annál nagyobb fokú gátiás.
7. táblázat
Egyes találmány szerinti vegyületek antihipoxiás hatása
Példa A vegyület kőd száma Túlélés (a)
1. 163 ++ +
3. 171 + + +
8. 193 4 4- 4“
11. 227 ++
12. 229 ++
13. 465 ++
16. 476 +
19. 228 ++
26. 242 +
28. 572 ++
41. 236 +++
43. 172 +++
44. 207 +++
76. 502 ++
83. 523 ++
85. 477 +
91. 517 ++ +
94 528 +
100. 411 ++
101. 555 +
102. 551 +++
103. 550 + +
104. 549 ++
108. 541 +
109. 561 ++
110. 562 ++
111. 563 ++
112. 564 ++
113. 565 +++
114. 566 ++
116. 568 +
117. 570 ++
118. 573 ++
119. 574 ++ +
120. 575 +++
121. 576 +
122. 583 +
123. 589 ++
124. 590 +
125. 591 +
126. 602 4-
127. 605 + +
128. 618 4-4-
130. 620 + +
131. 621 ++
Megjegyzés:

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az új (I) általános képletű benzoil- és a-hidroxi-benztl-fenil-glikozid-származékok — a képletben
    Z jelentése =CO vagy =CHOH képletű csoport;
    X2l X3, X4 és X5 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, klóratom, metilcsoport, metoxicsoport, hidroxilcsoport vagy nitrocsoport;
    Xi jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, hidroxil-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, metil-, trifluor-metil-, metoxiesoport, -NCS, -NH-C(S)-OCHa vagy -OC(CH3)2-CO2-CH-(CH3)2 képletű csoport;
    R jelentése /3-D-xilozil- vagy (OCOCH3)3-/J-D-xilozil-csoport, és amennyiben Z jelentése =CHOH képletű csoport, diasztereomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű fenil-fenol-származékot - a képletben Z, X,, X2, X3, X4 és X5 jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése hidrogén-, nátrium- vagy káliumatom a) közömbös, poláros vagy apoláros oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, 1,2-diklór-etánban, acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban vagy ezek egymással alkotott elegyeiben, előnyösen dimetil-formamid és 1,2-diklór-etán elegyében a (II) általános képletű vegyület 1 móljára számított 1,1-1,2 mól acetil-glikozilszármazékkal vagy (III) általános képletű halogénezett acetil-glikozil-származékkal - a glikozilcsoport jelentése a tárgyi körben R helyettesítőre megadott, Ro jelentése acetilezett R csoport, R jelentése a tárgyi körben megadott, és Hal jelentése fluor-, klór-, brómvagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom - reagáltatunk 0 ”C és a reakcióelegy fonáspontja közötti hőmérsékleten 10-40 percig, vagy
    b) (III) általános képletű vegyülettel - a helyettesítők jelentése az a) eljárásban megadott - fénytől védve merkuri-cianid, ezüst-oxid, ezüst-karbonát vagy kadmium-karbonát, előnyösen ezüst-oxid katalizátor alkalmazásával, tercier amin, például kollidin jelenlétében 45 szobahőmérsékleten 10-60 percig reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet dezacetilezzük, és/vagy amennyiben a kapott (I) általános képletű vegyületben Z jelentése =CO képletű csoport, azt 50 kívánt esetben Z helyettesítőként =CHOH kcpletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, és/vagy amennyiben a kapott (1) általános képletű vegyületben Z jelentése =CHOH képletű cso5 port, azt kívánt esetben kristályosítással rezolváljuk.
    ί !
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acetilezett (1) állalános képletű vegyületet
    Τθ - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban, fém-alkoholát, előnyösen magnézium-metilát vagy nátríum-mctilát jelenlétében visszafolyás mellett forralva dezacetilezzük.
    15 !
    3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Z helyettesítőként =CO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott - közömbös oldószerben, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, redukálószerrel, előnyösen LiAlH4-tal vagy KBH4-lal rcagáltatva redukáljuk a Z helyettesítőként =CH0H képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületé.
    4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Z helyettesítőként =CHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott - frakcionált kristályosítással rezolváljuk, úgy, hogy
    1) a diasztereomerek elegyét metanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében feloldjuk, és állandó optikai forgatóképesség eléréséig átkristályosítjuk, így a jobb35 raforgató diasztereomert kapjuk, majd
  2. 2) az 1) átkristályosítási lépés szűrletét metanol és víz 1:2 térfogatarányú elegyében vesszük fel, és állandó optikai forgatóképesség eléréséig átkristályosítjuk, így 4θ a balraforgató diasztereomert kapjuk.
    5. Eljárás ulcus-ellenes, vérlemezke-aggregációt gátló, trombózis-ellenes és agyi vérellátást javító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1—4. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a Z, R, X,, X2, X3, X4, Xs helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU813167A 1980-10-29 1981-10-28 Process for preparing benzoyl- and alpha-hydroxy-benzyl-phenyl-oxide derivatives HU191341B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8023133A FR2492830A1 (fr) 1980-10-29 1980-10-29 Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191341B true HU191341B (en) 1987-02-27

Family

ID=9247461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813167A HU191341B (en) 1980-10-29 1981-10-28 Process for preparing benzoyl- and alpha-hydroxy-benzyl-phenyl-oxide derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4432973A (hu)
EP (1) EP0051023B1 (hu)
JP (1) JPS57102899A (hu)
KR (1) KR870001926B1 (hu)
AT (1) ATE7701T1 (hu)
CA (1) CA1181745A (hu)
CS (1) CS224629B2 (hu)
DD (1) DD202157A5 (hu)
DE (1) DE3163912D1 (hu)
ES (1) ES8302019A1 (hu)
FR (1) FR2492830A1 (hu)
GR (1) GR75759B (hu)
HU (1) HU191341B (hu)
ZA (1) ZA817314B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2549476B1 (fr) * 1983-07-20 1986-04-25 Rech Ind Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JPS63215688A (ja) * 1987-03-04 1988-09-08 Jujo Paper Co Ltd フェノ−ル配糖体の製造法
FR2614893B1 (fr) * 1987-05-04 1989-12-22 Fournier Innovation Synergie Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4960758A (en) * 1987-05-04 1990-10-02 Fournier Innovation Et Synergie Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals
FR2614894B1 (fr) * 1987-05-06 1989-06-16 Adir Nouvelles oximes derivees de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
IE63544B1 (en) * 1988-10-18 1995-05-17 Fournier Ind & Sante Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy
CA2024476C (en) * 1989-09-22 1999-10-12 Soth Samreth Benzopyranone-.beta.-d-thioxylosides their method of preparation and their use in therapy
FR2652353B1 (fr) * 1989-09-22 1994-02-11 Fournier Industrie Sante Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
BR9911585A (pt) * 1998-06-24 2001-03-20 Fournier Ind & Sante Compostos derivados a partir de uma alfa-d-xilose, método para a preparação e uso terapêutico
US6680344B1 (en) 1999-06-01 2004-01-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives
US6646005B1 (en) 1999-06-01 2003-11-11 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using sulfonyl thyromimetic compounds
JP2003500432A (ja) 1999-06-01 2003-01-07 ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター ジフェニルエーテル誘導体を用いて脱毛症を処置する方法
US6291433B1 (en) 1999-06-11 2001-09-18 Fournier Industrie Et Sante Derivatives of α-D-Thioxyloside and their use against atheroma
FR2802930B1 (fr) * 1999-12-23 2003-10-10 Fournier Ind & Sante Benzophenone glycopyranosides, preparation et utilisation en therapeutique
FR2802929B1 (fr) * 1999-12-23 2003-06-06 Fournier Ind & Sante Benzophenone alpha-d-glycopyranosides, preparation et utilisation en therapeutique
US6794544B2 (en) * 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
FR2826367B1 (fr) * 2001-06-21 2004-01-30 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl] glycopyranoside, utilisation en tant que medicamment, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2826368B1 (fr) * 2001-06-21 2004-01-30 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl] glycofuranoside, utilisation en tant que medicamment, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2860234B1 (fr) 2003-09-25 2005-12-23 Fournier Lab Sa Nouveaux derives 666 du thioxylose
WO2005077382A1 (ja) * 2004-02-17 2005-08-25 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology プリオン増殖抑制剤
EP1911738A4 (en) * 2005-07-29 2009-12-16 Takeda Pharmaceutical PHENOXYALKANSÄUREVERBINDUNG
FR2903698B1 (fr) 2006-07-13 2009-01-30 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose.
FR2906248B1 (fr) 2006-09-27 2008-12-26 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose
FR2906247B1 (fr) * 2006-09-27 2008-12-26 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2218569A (en) * 1939-09-13 1940-10-22 Dow Chemical Co Glycosides of pentose ethers
US2798079A (en) * 1953-12-29 1957-07-02 Universal Oil Prod Co Condensation of aromatic hydrocarbon derivatives with carbohydrates and related materials
US3152115A (en) * 1960-11-17 1964-10-06 Geigy Chem Corp New aryl glucosaminides
US3356674A (en) * 1961-07-07 1967-12-05 Rikagaku Kenkyusho 3-c-hydroxymethyl-3, 5-didesoxy-l-lyxofuranose and its derivatives, and a process for the production thereof
US3496196A (en) * 1965-10-02 1970-02-17 Tanabe Pharm Co Ltd 4,6-diazido-4,6-dideoxy-myo-inositol tetraacylates
FR2141532B1 (hu) * 1971-06-14 1974-08-23 Anvar
US3960835A (en) * 1974-01-18 1976-06-01 Commercial Solvents Corporation Zearaline glycoside compounds
US4175123A (en) * 1976-12-23 1979-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Amino-sugar derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FR2492830B1 (hu) 1983-10-07
JPH024235B2 (hu) 1990-01-26
KR830007485A (ko) 1983-10-21
ES506660A0 (es) 1983-01-01
DD202157A5 (de) 1983-08-31
CS224629B2 (en) 1984-01-16
EP0051023A1 (fr) 1982-05-05
ES8302019A1 (es) 1983-01-01
CA1181745A (en) 1985-01-29
FR2492830A1 (fr) 1982-04-30
KR870001926B1 (ko) 1987-10-22
US4432973A (en) 1984-02-21
DE3163912D1 (en) 1984-07-05
GR75759B (hu) 1984-08-02
EP0051023B1 (fr) 1984-05-30
JPS57102899A (en) 1982-06-26
ZA817314B (en) 1982-10-27
ATE7701T1 (de) 1984-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191341B (en) Process for preparing benzoyl- and alpha-hydroxy-benzyl-phenyl-oxide derivatives
EP2933250B1 (en) Phenyl c-glucoside derivative containing deoxyglucose structure, preparation method and use thereof
CA2098875A1 (en) 2&#39;-deoxy-2&#39;-2&#39;-difluoro(4-substituted pyrimidine)nucleosides having anti-viral and anti-cancer activity and intermediates
IE881324L (en) Osides
US4348402A (en) 2-Hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-piperidine compounds, their production and their medicinal use
WO2007099392A2 (en) Convergent synthesis of carbohydrate building blocks
US4056322A (en) Preparation of ethers of monosaccharides
CA2123098A1 (en) Immunostimulating swainsonine analogs
US4649133A (en) Method for the treatment of pains or pyrexia due to the accentuation of central nerve
US4438260A (en) Sisomicin compounds
KR20040031784A (ko) Ｌ-리바비린의 제조 방법
JPH0144178B2 (hu)
JP2766319B2 (ja) グリセリン誘導体
HU225040B1 (en) Novel xanthine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP7336432B2 (ja) アザ糖とその中間体の合成
US4315921A (en) Pharmaceutical composition containing fara-amino-benzoic acid-N-D-xyloside as an active ingredient
JPH05221938A (ja) 置換アミノプロパン、それらの製造方法およびそれらの使用
KR920007273B1 (ko) 프로토카테큐알데히드류의 당유도체
EP0063481B1 (en) Water-soluble antitumor, antiviral and immunosuppressant compounds
JP2696393B2 (ja) チミン誘導体及びこれを含有する抗ｈｉｖ剤
IE75888B1 (en) Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds
US4322408A (en) Pharmaceutical composition containing a derivative of para-aminobenzoic acid as an active ingredient
JPH06211762A (ja) Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体
JPH0232091A (ja) 新規アルドホスフアミドグリコシド、その製造法及びその使用
RU1809607C (ru) 1-метил-3-(морфолинопропин-1-ил)пиразола гидрохлорид, обладающий противогипоксической активностью

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee