JPH032173A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/12—Antihypertensives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、或る置換したチアゾリジンジオン誘導体、こ
のような化合物の製法、このような化合物を含む製薬組
成物及びこのような化合物及び組成物の医薬品としての
使用に関する。
のような化合物の製法、このような化合物を含む製薬組
成物及びこのような化合物及び組成物の医薬品としての
使用に関する。
ヨーロッパ特許公開第0008203,0139421
゜0155845.0177353,0193256゜
0207581及び0208420号公報は、高血糖及
び高脂血の活性を有するものとして開示されているチア
ゾリジンジオン誘導体に間する。Chem。
゜0155845.0177353,0193256゜
0207581及び0208420号公報は、高血糖及
び高脂血の活性を有するものとして開示されているチア
ゾリジンジオン誘導体に間する。Chem。
Pharm、Bullユ0(10)3580〜3600
は、又高血糖及び高脂血の活性を有するチアゾリジンジ
オン誘導体に関する。
は、又高血糖及び高脂血の活性を有するチアゾリジンジ
オン誘導体に関する。
或る新規な置換したチアゾリジンジオン誘導体が改善し
た血糖低下活性を示し、それ故高血糖の治療及び/又は
予防に用いられる可能性がありそしてタイプ■糖尿病の
治療に@に用いられることが驚くべきことに見い出され
た・ これらの化合物は、又高脂崩、高面圧、心血管疾患及び
或る摂食障害を含む他の疾患の治療及び/又は予防に用
いられる可能性があることを示す。
た血糖低下活性を示し、それ故高血糖の治療及び/又は
予防に用いられる可能性がありそしてタイプ■糖尿病の
治療に@に用いられることが驚くべきことに見い出され
た・ これらの化合物は、又高脂崩、高面圧、心血管疾患及び
或る摂食障害を含む他の疾患の治療及び/又は予防に用
いられる可能性があることを示す。
従って9本発明は式(1)
〔式中R1は水素、アルキル、アルアルキル又はアリー
ルを表し、R富は水素を表すか又)′iR’及びR″は
一緒になって結合を表し; R3は水素を表しそしてR4は水素、アル中ル。
ルを表し、R富は水素を表すか又)′iR’及びR″は
一緒になって結合を表し; R3は水素を表しそしてR4は水素、アル中ル。
アルアルキル又はアリールを表すか又はR3及びR4は
一緒になって結合を表し; Xは結合、 >c=−o、 >CHO1’!、 0.
S、又はNR(ただしRはアルキル基である)を表し;
nは整数1.2又は3を表し; mは整数1,2又は3を表しそして ム寛及びム2はそれぞれ独立して3個以内の任意の置換
基を含む合計5個以内の置換基を有するベンゼン環を表
す〕 の化合物を提供する。
一緒になって結合を表し; Xは結合、 >c=−o、 >CHO1’!、 0.
S、又はNR(ただしRはアルキル基である)を表し;
nは整数1.2又は3を表し; mは整数1,2又は3を表しそして ム寛及びム2はそれぞれ独立して3個以内の任意の置換
基を含む合計5個以内の置換基を有するベンゼン環を表
す〕 の化合物を提供する。
適当には 11及びR1はそれぞれ水素を表す。
適当には、Rs及びR4はそれぞれ水素を表す。
適当には、Xは0.8又はNRを表す。
好ましくは、Xは結合を表す。
適当には、Xが結合を表すとき、(n+m)は整数2.
3.4.5又は6を表す。
3.4.5又は6を表す。
R意が水素であシそしてR1が水素でないとき、R1は
適当にはアルキル基例えばメチル基である。
適当にはアルキル基例えばメチル基である。
R3が水素であシそしてR4が水素でないとき、R4は
適当にはアルキル基例えばメチル基である。
適当にはアルキル基例えばメチル基である。
適当なA1は、任意の置換基を有しないベンゼン環を表
す。
す。
適当には、A!は任意の置換基を有しないベンゼン環を
表す。
表す。
一つの特別な態様では、本発明は式(IA)(式中BI
B及びRla はそれぞれ水素を表すか又はHtl及
びR鵞aは一緒になって結合を表し;Rla及びB11
はそれぞれ水素を表すか又はRsa及びR4aは一緒V
Cなって結合を表し;Xは結合、>C−O又は)CHO
Hを表し;Uは整数1.2又は3を表し;そして mは整数1.2又は3を表す) の化合物又はその互変異性型及び/又はその製薬上許容
しうる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を提
供する。
B及びRla はそれぞれ水素を表すか又はHtl及
びR鵞aは一緒になって結合を表し;Rla及びB11
はそれぞれ水素を表すか又はRsa及びR4aは一緒V
Cなって結合を表し;Xは結合、>C−O又は)CHO
Hを表し;Uは整数1.2又は3を表し;そして mは整数1.2又は3を表す) の化合物又はその互変異性型及び/又はその製薬上許容
しうる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を提
供する。
AI又はA” K関する適当な任意の置換基は、ハロケ
ン、置換又は非置換アルキル又はアルコキシを含む。
ン、置換又は非置換アルキル又はアルコキシを含む。
Rla R鵞a Rma 84B及びXI K関
する適当な、望ましいしかも好ましい基は、それぞれ可
変&R1,R” RI R4及びXについてここで
規定した通シである。
する適当な、望ましいしかも好ましい基は、それぞれ可
変&R1,R” RI R4及びXについてここで
規定した通シである。
繭記のように式(1)の化合物は数種の互変異性型の1
種で存在でき、そのすべては本発明によシ包含される。
種で存在でき、そのすべては本発明によシ包含される。
本発明は、個々の異性体として又は異性体の混合物とし
ての何れにせよ、そのどんな立体異性体の形も含む、式
(1)の化合物及びその製薬上許容しうる塩のすべての
異性体の形を包含する。
ての何れにせよ、そのどんな立体異性体の形も含む、式
(1)の化合物及びその製薬上許容しうる塩のすべての
異性体の形を包含する。
ここで用いるとき用語「ハロゲン」は弗章、堪素、臭素
及び沃素好ましくは壇素に関する。
及び沃素好ましくは壇素に関する。
ここで用いるとき用語「アルキル」及び「アルコキシ」
は、12個以内の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖の炭
素鎖を有する基VC関する。
は、12個以内の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖の炭
素鎖を有する基VC関する。
適当なアルキル基は、C1xt雪アルキル基特KCH−
−・アルキル基例えばメチル、エチル、n−プロピル、
イン−プロピル、n−ブチル、イソブチル又は第三級ブ
チル基である。
−・アルキル基例えばメチル、エチル、n−プロピル、
イン−プロピル、n−ブチル、イソブチル又は第三級ブ
チル基である。
任意のアルキル基に関する適当な置換基は、ハロゲン、
アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒド
ロキシル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカ
ルボニルオキシ又はアルキルカルボニル基から選ばれる
5個以内好ましくは3側以内の基を含む。
アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒド
ロキシル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカ
ルボニルオキシ又はアルキルカルボニル基から選ばれる
5個以内好ましくは3側以内の基を含む。
適当な製薬上許容しうる塩は、チアゾリジンジオン部分
の塩さらに適切ならばカルボキシ基の坩を含む。
の塩さらに適切ならばカルボキシ基の坩を含む。
チアゾリジンジオン部分の適当な製薬上許容しつる塩は
、金属塩特にアルカリ金属塩例えばリチウム、ナトリウ
ム及びカリウム塩を含む。
、金属塩特にアルカリ金属塩例えばリチウム、ナトリウ
ム及びカリウム塩を含む。
カルボキシ基の適当な製薬上許容しうる塩は、金属塩例
えばアルミニウム、アルカリ金属塩例えばナトリウム又
はカリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム又は
マグネシウム及びアンモニウム又は置換したアンモニウ
ム塩例えば延級アルキルアミン例えばトリエチルアミン
、ヒドロキシアルキルアミン例えば2−ヒドロキシエチ
ルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)−アミン又
kt ) IJ −(2−ヒドロキシエチル)−アiン
、シクロアルキルアミン例えばビシクロヘキシルアミン
とのもの、又はプロカイン、ジベンジルピペリジン、N
−ぺ/ジルーβ−7エネチルアミン、デヒドロアビエチ
ルアミン、N、N’−ビスデヒドロアビエチルアミン、
グルカミン、N−メチルグルカミ/又はピリジン型の塩
基例えばピリジン、コリジン又はキノリンとのものを含
む。
えばアルミニウム、アルカリ金属塩例えばナトリウム又
はカリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム又は
マグネシウム及びアンモニウム又は置換したアンモニウ
ム塩例えば延級アルキルアミン例えばトリエチルアミン
、ヒドロキシアルキルアミン例えば2−ヒドロキシエチ
ルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)−アミン又
kt ) IJ −(2−ヒドロキシエチル)−アiン
、シクロアルキルアミン例えばビシクロヘキシルアミン
とのもの、又はプロカイン、ジベンジルピペリジン、N
−ぺ/ジルーβ−7エネチルアミン、デヒドロアビエチ
ルアミン、N、N’−ビスデヒドロアビエチルアミン、
グルカミン、N−メチルグルカミ/又はピリジン型の塩
基例えばピリジン、コリジン又はキノリンとのものを含
む。
適当な11!薬上許容しうるF!媒和物は水和物を含む
。
。
他の態mVcおいて、本発明は文武(1m)(式中n、
m、A凰、A8及びXは式(1)に関して規定した通シ
であシ、Y及びYlはそれぞれ独立して−C)10又は
式(&) の部分を表すがただしY及びYlはともに式(a)の部
分を表さない) の化合物と2.4−チアゾリジンジオンとを反応させ; そして次にもし必要ならば1種以上の下記の任意の工程
: (1) 式(1)の化合物を式(1)の他の化合物に
転換する工程; (iD 式(1)の製薬上許容しうる塩及び/又はそ
の製薬上許容しうる溶媒和物を製造する工程;を行うこ
とよシなる式(1)の化合物又はその互変異性型及び/
又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許容
しうる溶媒和物を製造する方法を提供する。
m、A凰、A8及びXは式(1)に関して規定した通シ
であシ、Y及びYlはそれぞれ独立して−C)10又は
式(&) の部分を表すがただしY及びYlはともに式(a)の部
分を表さない) の化合物と2.4−チアゾリジンジオンとを反応させ; そして次にもし必要ならば1種以上の下記の任意の工程
: (1) 式(1)の化合物を式(1)の他の化合物に
転換する工程; (iD 式(1)の製薬上許容しうる塩及び/又はそ
の製薬上許容しうる溶媒和物を製造する工程;を行うこ
とよシなる式(1)の化合物又はその互変異性型及び/
又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許容
しうる溶媒和物を製造する方法を提供する。
式(IQの化合物と、2,4−チアゾリジンジオンとの
間の反応は、どんな適当な条件下で行うことができ、反
工3は好都合には溶媒例えばトルエン中で適当には高温
度例えば溶媒の還流温度でそして好ましくは適漁な触媒
例えばピペリジニウムアセテート又はピペリジニウムベ
ンゾエートの存在下行われる。望ましくは、式(II)
の化合物と2.4−チアゾリジンジオンとの間の反応に
おいて、反応中に生成する水は、例えばDean及び5
tark装置によυ1反応混合物から除去される。
間の反応は、どんな適当な条件下で行うことができ、反
工3は好都合には溶媒例えばトルエン中で適当には高温
度例えば溶媒の還流温度でそして好ましくは適漁な触媒
例えばピペリジニウムアセテート又はピペリジニウムベ
ンゾエートの存在下行われる。望ましくは、式(II)
の化合物と2.4−チアゾリジンジオンとの間の反応に
おいて、反応中に生成する水は、例えばDean及び5
tark装置によυ1反応混合物から除去される。
Y又はylが上記の規定した式(祠の部分を表す式(1
0の化合物は、式<m> (式中n、m、 人! A重及びXは式(1)に関し
て規定した通シでToり、Y”は−CHo 又はその保
護した形又は式(b) の部分を表し、そしてY3は一〇IO又はその保護した
形又は前記で規定した式(b)の部分を表し、ただしY
l又はY3の一つは部分(b)を表す)を還元し、そし
て次にもし必要ならば一〇HOの保護した形を脱保護基
して式(10の適切な化合物を提併することによシ製造
できる。
0の化合物は、式<m> (式中n、m、 人! A重及びXは式(1)に関し
て規定した通シでToり、Y”は−CHo 又はその保
護した形又は式(b) の部分を表し、そしてY3は一〇IO又はその保護した
形又は前記で規定した式(b)の部分を表し、ただしY
l又はY3の一つは部分(b)を表す)を還元し、そし
て次にもし必要ならば一〇HOの保護した形を脱保護基
して式(10の適切な化合物を提併することによシ製造
できる。
式(III)の化合物の還元は、式(!II)の化合物
に存在するすべてのケト部分を還元することなくそして
好ましくはすべての一〇HO基を還元することなく、部
分(b)を部分(a) K還元可卵な任意の適当な還元
法を用い【行うととができる。
に存在するすべてのケト部分を還元することなくそして
好ましくはすべての一〇HO基を還元することなく、部
分(b)を部分(a) K還元可卵な任意の適当な還元
法を用い【行うととができる。
望ましくは、反応は触*<よる還元を用いて行われる。
触媒還元に用いられる適当な触媒は、炭素上のパラジウ
ム触媒好ましくは木炭上10%パラジウム触媒であり、
還元は溶媒例えばジオキサン中で適当には高温度で行わ
れる。
ム触媒好ましくは木炭上10%パラジウム触媒であり、
還元は溶媒例えばジオキサン中で適当には高温度で行わ
れる。
式(II)の化合物は、前記の式(It) (式中Y及
びYlはともに−CH0を表す)の化合物と1モル当量
のチアゾリジンジオンとを反応させ、次にもし必要なら
ば得られた生成物中の任意の一〇HO基を保護すること
によシ製造できる。
びYlはともに−CH0を表す)の化合物と1モル当量
のチアゾリジンジオンとを反応させ、次にもし必要なら
ば得られた生成物中の任意の一〇HO基を保護すること
によシ製造できる。
式(IDの該化合物と2.4−チアゾリジンジオンとの
間の反応は、式(II)の化合物と2.4−チアゾリジ
ンジオンとの間の一般的な反応に関して前述したものと
同様な条件下で行うことができる。
間の反応は、式(II)の化合物と2.4−チアゾリジ
ンジオンとの間の一般的な反応に関して前述したものと
同様な条件下で行うことができる。
−CIO基の適当な保護した形は、−CIO基の好都合
に保唇した形例えばア七ター、1−rbで保護した一C
H0を含む。
に保唇した形例えばア七ター、1−rbで保護した一C
H0を含む。
仁のような保膿基の形成及び除去の方法は、保護される
分子に適切な従来の方法である。それ故例えば、アセタ
ール基は、酸性条件下で適切なアルデヒドをジオール例
えばエタン−1,2−ジオールによ多処理することによ
シ製造され1次に必要ならばアセタール基は適当には温
和な酸性条件下の加水分解により除去できる。
分子に適切な従来の方法である。それ故例えば、アセタ
ール基は、酸性条件下で適切なアルデヒドをジオール例
えばエタン−1,2−ジオールによ多処理することによ
シ製造され1次に必要ならばアセタール基は適当には温
和な酸性条件下の加水分解により除去できる。
他の態様において、本発明は、式(IV)(式中R”、
R’、 A”、 X、 n及びmは式(1)に関して
規定した通りであシそして2は脱離基を表す)の化合物
と式(V) 9重 (式中R1、Bl及びA1は式(1)に関して規定した
通りである) の化合物の活性化した形とを反応させ;そして次にもし
必要ならば1種以上の下記の任意の工程: (1)式(りの化合物を式(1)の他の化合物に転換す
る工程; (1υ 式(1)の製薬上許容しうる塩及び/又はその
製薬上許容しつる溶媒和物を製造する工程;を行うこと
よりなる式(1)の化合物又はその互変異性型及び/又
はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許容し
うる溶媒和物を製造する方法を提供する。
R’、 A”、 X、 n及びmは式(1)に関して
規定した通りであシそして2は脱離基を表す)の化合物
と式(V) 9重 (式中R1、Bl及びA1は式(1)に関して規定した
通りである) の化合物の活性化した形とを反応させ;そして次にもし
必要ならば1種以上の下記の任意の工程: (1)式(りの化合物を式(1)の他の化合物に転換す
る工程; (1υ 式(1)の製薬上許容しうる塩及び/又はその
製薬上許容しつる溶媒和物を製造する工程;を行うこと
よりなる式(1)の化合物又はその互変異性型及び/又
はその製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許容し
うる溶媒和物を製造する方法を提供する。
適当には、2はハロゲン原子例えば塩素又は臭gi子、
又はトルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオ
キシ基を表す。
又はトルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオ
キシ基を表す。
式(至)の化合物の適当な活性化した形は、塩基例えば
水素化ナトリウムによシ枡供きれるような堪の形である
。
水素化ナトリウムによシ枡供きれるような堪の形である
。
式(M)及び(V)の化合物間の反応は、好都合には非
プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド中で、必要
な生成物の形成の適当な速度を本たらす任意の温度で適
当には外界〜高温度例えば606〜120℃の範囲で、
そして好ましくは塩基の存在下で行われる。
プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド中で、必要
な生成物の形成の適当な速度を本たらす任意の温度で適
当には外界〜高温度例えば606〜120℃の範囲で、
そして好ましくは塩基の存在下で行われる。
式01>の化合物は、式(■)
(式中R’ R’及びhx ハ式(1)JcrJI#
t、テM定シた通υである) の化合物の活性化した形と式(■) Z’ −(Cut)n X (cut)m−z
(■)(式中X、 Z、 n及びmは式(F/)に
関して規定した通りでありそしてzlは2又はそれに転
換可能な基又は原子を表す) の化合物とを反応させることにより製造できる。
t、テM定シた通υである) の化合物の活性化した形と式(■) Z’ −(Cut)n X (cut)m−z
(■)(式中X、 Z、 n及びmは式(F/)に
関して規定した通りでありそしてzlは2又はそれに転
換可能な基又は原子を表す) の化合物とを反応させることにより製造できる。
式(M)及び(■)の化合物間の反応は、式(■)及び
(至)の化合物間の反応に用いられるのと同様な条件下
で行うことができる。
(至)の化合物間の反応に用いられるのと同様な条件下
で行うことができる。
特にA I == A 1のときの式(1)の化合物を
製造する方法の一つの好ましい態様では、式(IV)の
化合物は単離されず従って式(M)の化合物は、適切な
化学量論的比(少くとも2:1)で式(■)の化合物と
反応して式(I)の化合物を提供し5、次にもし必要な
らば1種以上の下記の任意の工程:申 式(1)の化合
物を式(1)の他の化合物に転換する工程; (iD 式(I)の化合物のI!I#−上許容しうる
塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を製造する
工程を行う。
製造する方法の一つの好ましい態様では、式(IV)の
化合物は単離されず従って式(M)の化合物は、適切な
化学量論的比(少くとも2:1)で式(■)の化合物と
反応して式(I)の化合物を提供し5、次にもし必要な
らば1種以上の下記の任意の工程:申 式(1)の化合
物を式(1)の他の化合物に転換する工程; (iD 式(I)の化合物のI!I#−上許容しうる
塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を製造する
工程を行う。
好ましくは式(■)の化合物において zlは2を表す
。
。
式(II)又は(III)の化合物は、適切ならば、式
(vm)の化合物と式(IX) (式中AIは式(I)に関して規定した通シであシそし
てY′は適切ならば上記のY又はYlである)の化合物
の活性化した形とを反応させ、次にもし必要ならば一〇
HO基の保護した形を脱保護基することによシ製造でき
る。
(vm)の化合物と式(IX) (式中AIは式(I)に関して規定した通シであシそし
てY′は適切ならば上記のY又はYlである)の化合物
の活性化した形とを反応させ、次にもし必要ならば一〇
HO基の保護した形を脱保護基することによシ製造でき
る。
式(VI[l)の化合物は、式(X)
(式中x、 z、 n及びmは式(IV )K関し
て規定した通りであシそしてySは適切ならば上記のY
l又はY3である) (式中人2及びySは式(V[[)に明して規定した通
りである) の化合物の活性化した形及び式(■)の前記化合物から
製造できる。
て規定した通りであシそしてySは適切ならば上記のY
l又はY3である) (式中人2及びySは式(V[[)に明して規定した通
りである) の化合物の活性化した形及び式(■)の前記化合物から
製造できる。
式(IX)又は(X)の化合物の適当に活性化した形は
、塩基例えば水素化ナトリウムによりもたらされる塩の
形である。
、塩基例えば水素化ナトリウムによりもたらされる塩の
形である。
式(Vl)及び(EX)又は(■)及び(X)の化合物
間の反応は、適当には式(IV)及び(ト)の化合物間
の反応について前述した条件下で行われる。
間の反応は、適当には式(IV)及び(ト)の化合物間
の反応について前述した条件下で行われる。
式(■)、(IX)及び(X)の化合物は周知の化合物
であるか又はこのような化合物を製造するのに用いられ
る方法に従って製造される。
であるか又はこのような化合物を製造するのに用いられ
る方法に従って製造される。
Y及びylがともに一〇HOを表す式(It)の化合物
は、周知の化合物であるか又はそれらは周知の化合物を
製造するのに用いられるものに似た方法により製造され
る化合物であり、例えばこれらの方法はJournal
of Organic Chemistry、 26
゜1961.474〜476に開示されている。
は、周知の化合物であるか又はそれらは周知の化合物を
製造するのに用いられるものに似た方法により製造され
る化合物であり、例えばこれらの方法はJournal
of Organic Chemistry、 26
゜1961.474〜476に開示されている。
式(1)の化合物の式(1)の他の化合物への前記の転
換は、下記の転換を含む。
換は、下記の転換を含む。
(&)式(I)(式中R1及びR1は一緒になって結合
を表す)の化合物を式(I)(式中Bl及びR鵞がそれ
ぞれ水素を表す)の化合物に還元する。
を表す)の化合物を式(I)(式中Bl及びR鵞がそれ
ぞれ水素を表す)の化合物に還元する。
(b) 式(I)(式中R3及びR4は一緒になって
結合を表す)の化合物を式(I)(式中Rs及びR4は
それぞれ水素を表す)の化合物に還元する。
結合を表す)の化合物を式(I)(式中Rs及びR4は
それぞれ水素を表す)の化合物に還元する。
(c) R’が水素のときR1をアルキル、アルアル
キル又はτリールに転換する。
キル又はτリールに転換する。
(d) R’カ水素のときR4をアルキル、アルアル
キル又はアリールに転換する。
キル又はアリールに転換する。
式(りの化合物の式(1)の他の化合物への転換は、任
意の適切な従来の方法を用いて行うことができる。
意の適切な従来の方法を用いて行うことができる。
前述の還元(a)及び(b)に関する適当な還元法は、
接触還元又は金属/溶媒還元系の使用を含む。
接触還元又は金属/溶媒還元系の使用を含む。
接触還元に用いられる適当な触媒は、炭素上パラジウム
触媒好ましくは木炭上10%パラジウム触媒であり、還
元は溶媒例えばジオキサン中で適当には高温度で行われ
る。
触媒好ましくは木炭上10%パラジウム触媒であり、還
元は溶媒例えばジオキサン中で適当には高温度で行われ
る。
適当な金属/溶媒還元系は、メタノール中のマグネシウ
ムを含む。
ムを含む。
転換(e)及び(d)において水素からアルキル、アル
アルキル又はアリールへBl又はR4を転換する適当な
方法は、従来のアルキル化、アルアルキル化又はアリー
ル化の技術を含み、例えば式(XI)u e −z
(XI )(式中Reは適切なアルキル
、アルアルキル又はアリール基を表しセして2は脱離基
例えば沃素原子のようなハロゲン原子を表す) の化合物との反応による。
アルキル又はアリールへBl又はR4を転換する適当な
方法は、従来のアルキル化、アルアルキル化又はアリー
ル化の技術を含み、例えば式(XI)u e −z
(XI )(式中Reは適切なアルキル
、アルアルキル又はアリール基を表しセして2は脱離基
例えば沃素原子のようなハロゲン原子を表す) の化合物との反応による。
式(IV)の化合物との反応は、任意の追補な溶媒例t
げ1.2−ジメトキシエタン中で、必要な生成物の形成
の好都合な速度をもたらす任意の温度で適当には外界温
度でそして好ましくは塩基例えばアルカリ金Jli#i
基例えば液体アンモニア中のカリウムアミドの存在下行
うことができる。
げ1.2−ジメトキシエタン中で、必要な生成物の形成
の好都合な速度をもたらす任意の温度で適当には外界温
度でそして好ましくは塩基例えばアルカリ金Jli#i
基例えば液体アンモニア中のカリウムアミドの存在下行
うことができる。
前記の転撲(@)、 (b)、 (e)又は(d)にお
いて式(1)の化合物の任意の反応基は、必要ならば従
来の化学上の実幹に従って保l#されることは理′@さ
れるだろう。
いて式(1)の化合物の任意の反応基は、必要ならば従
来の化学上の実幹に従って保l#されることは理′@さ
れるだろう。
適切ならば、式(1)の化合物の異性体の形及び七〇l
’!薬上許容しうる塩は、従来の化学上の方法を用いて
個々の異性体として製造できる。
’!薬上許容しうる塩は、従来の化学上の方法を用いて
個々の異性体として製造できる。
前述のように、本発明の化合物は、有用な治療上の性質
を有するものとして示される。
を有するものとして示される。
従って本発明は、活性治療物質として用いられる式(D
の化合物又はその互変異性の形及び/又はその製薬上許
容しつる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を
提供する。
の化合物又はその互変異性の形及び/又はその製薬上許
容しつる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を
提供する。
従って本発明は、高而糖の治療及び/又は予防に用いら
れる式(1)の化合物又はその互変異性の形及び/又は
その製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許容しう
る溶媒和物を提供する。
れる式(1)の化合物又はその互変異性の形及び/又は
その製薬上許容しうる塩及び/又はその製薬上許容しう
る溶媒和物を提供する。
他のり様において、本発明は又高脂崩の治療及び/又は
予防に用いられる式(1)の化合物又はその1し艷う当
)ま香番量」−−c、i[し’+3互賢異件の形及び/
又はその製 1ブ媒和物を提供する。
予防に用いられる式(1)の化合物又はその1し艷う当
)ま香番量」−−c、i[し’+3互賢異件の形及び/
又はその製 1ブ媒和物を提供する。
前述したように1本発明は、又高面圧、心血管疾患及び
或る摂食障害の治療に用いられる式(1)の化合物又は
その互変異性の形及び/又はその製薬上許容しうる塩及
び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を提供する。
或る摂食障害の治療に用いられる式(1)の化合物又は
その互変異性の形及び/又はその製薬上許容しうる塩及
び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を提供する。
式(1)の化合物又はその互変異性型及び/又はその製
薬上許容しうる壌及び/又はその製薬上許容しうる溶媒
和物は、そのままで投与されるか、又は好ましくは製薬
上許容しうる担体をも含む製薬組成物として投与できる
。
薬上許容しうる壌及び/又はその製薬上許容しうる溶媒
和物は、そのままで投与されるか、又は好ましくは製薬
上許容しうる担体をも含む製薬組成物として投与できる
。
従って、本発明は又一般式(1)の化合物又はその互変
異性型又はその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容
しつる溶媒和物及びそれに対する製薬上許容しうる担体
な含む製薬組成物を提供する。
異性型又はその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容
しつる溶媒和物及びそれに対する製薬上許容しうる担体
な含む製薬組成物を提供する。
ここで用いるとき用語「製薬上許容しうる」とは、ヒト
及び動物の両方の用途のための化合物、組成物及び成分
を包含し、例えは用語「製薬上許容しうる塩」は動物薬
上許容しうる塩を含む。
及び動物の両方の用途のための化合物、組成物及び成分
を包含し、例えは用語「製薬上許容しうる塩」は動物薬
上許容しうる塩を含む。
組成物は、所望ならば、使用のための手書き又は印刷さ
れた能書を入れたパックの形にできる。
れた能書を入れたパックの形にできる。
通常、本発明の製薬組成物は、経口投与用に適合される
が、他の経路例えば注射及び皮膚吸収による投与用の組
成物も又考えられる。
が、他の経路例えば注射及び皮膚吸収による投与用の組
成物も又考えられる。
軽口投与用の特に追補な組成物は、単位投与の形例えは
錠剤及びカプセルである。他の固定した単位投与の形例
えばパック中に存在する粉末も又用いられる。
錠剤及びカプセルである。他の固定した単位投与の形例
えばパック中に存在する粉末も又用いられる。
従来の製薬上の実地に従って担体は、希釈側。
充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤2着色剤、香味料又は
他の従来の助剤を含むことができる。
他の従来の助剤を含むことができる。
代表的な担体は、例えば、微結晶セルロース。
澱粉、ナトリウム澱粉グリコラート、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネ
シウム、ナトリウムラウリルサルフェート又は砂糖を含
む。
ドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネ
シウム、ナトリウムラウリルサルフェート又は砂糖を含
む。
最も適当には組成物は単位投与の形に処方される。この
ような単位投与物は、普通0.1〜1000岬さらに通
常0.1〜500Fそして嘔らに特に0.1〜250a
vの範囲の量の活性成分を含むだろう。
ような単位投与物は、普通0.1〜1000岬さらに通
常0.1〜500Fそして嘔らに特に0.1〜250a
vの範囲の量の活性成分を含むだろう。
本発明は、さらにヒト又はヒト以外の哺乳動物の高而糖
の治療及び/又は予防のための方法を提供し、それはそ
の必要のある高血糖のヒト又はヒト9外の哺乳動物に有
効且つ非毒性量の一般式(1)の化合物又はその互変異
性型及び/又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその
製薬上許容しうる溶媒和物を投与することよシなる。
の治療及び/又は予防のための方法を提供し、それはそ
の必要のある高血糖のヒト又はヒト9外の哺乳動物に有
効且つ非毒性量の一般式(1)の化合物又はその互変異
性型及び/又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその
製薬上許容しうる溶媒和物を投与することよシなる。
本発明はざらにヒト又はヒト以外の哺乳動物の高脂血の
治療法を貨供し、それはその必要のある高脂血のヒト又
はヒト以外の哺乳動物に、有効且つ非毒性量の式(1)
の化合物又はその互変異性型及び/又はその製薬上許容
しうる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を投
与することよシなる。
治療法を貨供し、それはその必要のある高脂血のヒト又
はヒト以外の哺乳動物に、有効且つ非毒性量の式(1)
の化合物又はその互変異性型及び/又はその製薬上許容
しうる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物を投
与することよシなる。
好都合には、活性成分は、ここに規定した製薬組成物と
して投与でき、そしてこれは本発明の特別な態様を形成
する。
して投与でき、そしてこれは本発明の特別な態様を形成
する。
高血糖のヒトの治療及び/又は予防及び/又は高脂血の
ヒトの治療及び/又は予防では、一般式(1)の化合物
又はその互受異性型及び/又はその製薬上許容しうる塩
及び/又はその製薬上許容しつる溶媒和物は、前述のよ
うな投与物で1日1〜6回採られて、70にの成人に対
する1日当りの全投与量は一般に0.1〜6000岬さ
もに一1!通には約1−1500qの範囲にあるだろう
。
ヒトの治療及び/又は予防では、一般式(1)の化合物
又はその互受異性型及び/又はその製薬上許容しうる塩
及び/又はその製薬上許容しつる溶媒和物は、前述のよ
うな投与物で1日1〜6回採られて、70にの成人に対
する1日当りの全投与量は一般に0.1〜6000岬さ
もに一1!通には約1−1500qの範囲にあるだろう
。
高血糖のヒト以外の哺乳動物特にイヌの治療及び/又は
予防では、活性成分は、通常1日1〜2回そして約o、
02 s W/V2〜2511P/Kf例えば0、1
11F/b 〜20 av/に9の範囲の量で経口で投
与できる。同様な投与の処方は、ヒト以外の哺乳動物の
高脂血の治療及び/又は予防に適当である。
予防では、活性成分は、通常1日1〜2回そして約o、
02 s W/V2〜2511P/Kf例えば0、1
11F/b 〜20 av/に9の範囲の量で経口で投
与できる。同様な投与の処方は、ヒト以外の哺乳動物の
高脂血の治療及び/又は予防に適当である。
高血圧、心血管疾患及び摂食障害の治療用の投与の処方
は、一般に高血糖に関して前述したものであろう。
は、一般に高血糖に関して前述したものであろう。
他の態様において、本発明は、高血糖の治療及び/又は
予防用の薬剤の製造のための式(1)の化合物又はその
互変異性型及び/又はその製薬上許容しうる塩及び/又
はその製薬上許容しうる溶媒和物の用途を揚併する。
予防用の薬剤の製造のための式(1)の化合物又はその
互変異性型及び/又はその製薬上許容しうる塩及び/又
はその製薬上許容しうる溶媒和物の用途を揚併する。
本発明は、又高脂血、高血圧、心血管疾患又は或る摂食
障害の治療及び/又は予防用の薬剤の製造のための式(
1)の化合物又はその互変異性型及び/又はその製薬上
許容しうる嬉及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物
の用途を柳供する。
障害の治療及び/又は予防用の薬剤の製造のための式(
1)の化合物又はその互変異性型及び/又はその製薬上
許容しうる嬉及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物
の用途を柳供する。
下記の方法及び実施例は本発明を説明するがそれを決し
て制限しない。
て制限しない。
実施例1
チアゾリジンIL/)メチル〕フェノキシ プロ/くン
ス);6.9(4H,d);7.2(4H,d);12
.0(2H。
ス);6.9(4H,d);7.2(4H,d);12
.0(2H。
s、 D雪Oと交換)0
実施例2
チアゾリジニル)メチレン)フェノΦシ〕プロパジオキ
サン(50mg)中の1.3−ビス−〔4−[5−(2
,4−ジオキソチアゾリジニル)メチレン〕フェノキシ
〕プロパン(3,6F)の懸濁液を、8時間水蒸気加熱
をしつつ約7 Kf/cm”(100psi)の水素で
木炭上101’ラジウム(3f)の存在下水素化しt:
。混合物を?mK冷却し、けいそう土を通して濾過し、
減圧下蒸発乾固した。表題化合物をメタノールからの結
晶化により純粋なものとして得た。(mp147〜8℃
)。
サン(50mg)中の1.3−ビス−〔4−[5−(2
,4−ジオキソチアゾリジニル)メチレン〕フェノキシ
〕プロパン(3,6F)の懸濁液を、8時間水蒸気加熱
をしつつ約7 Kf/cm”(100psi)の水素で
木炭上101’ラジウム(3f)の存在下水素化しt:
。混合物を?mK冷却し、けいそう土を通して濾過し、
減圧下蒸発乾固した。表題化合物をメタノールからの結
晶化により純粋なものとして得た。(mp147〜8℃
)。
’HNMRδ (nMso−da)
2.15−2.2(2)1.m);3.0−3.35(
4TI、:I:/ブレックス);4.15(4H,t)
;4.5s(za、コンプレツク2.4−チアゾリジン
ジオン(2,3F)及び1゜3−ビス−〔4−ホルζル
フエノキシ〕プロパン(2,8F)を、Dean及びg
tark !!置においてピペリジニウムアセテート(
触媒量)の存在下乾燥トルエン(100m)中で混合し
た。混合物を5時間還流下煮沸し、熱時炉遇しそして沈
澱を乾燥して表題化合物を得た。(mp296〜7℃)
。
4TI、:I:/ブレックス);4.15(4H,t)
;4.5s(za、コンプレツク2.4−チアゾリジン
ジオン(2,3F)及び1゜3−ビス−〔4−ホルζル
フエノキシ〕プロパン(2,8F)を、Dean及びg
tark !!置においてピペリジニウムアセテート(
触媒量)の存在下乾燥トルエン(100m)中で混合し
た。混合物を5時間還流下煮沸し、熱時炉遇しそして沈
澱を乾燥して表題化合物を得た。(mp296〜7℃)
。
実施例3
1.2−ビス−(4−(5−(2,4−ジオキソチアゾ
リジニル)メチル フェノキシ エタン表題化合物(m
pxss〜6℃、メタノール)を、実施例1に記載した
のと同様な方法にょシ1,2−ビス−(4−(5−(2
,4−ジオキンチアゾリジニル)メチレン〕フェノキシ
〕エタン(3,2t)から製造した。
リジニル)メチル フェノキシ エタン表題化合物(m
pxss〜6℃、メタノール)を、実施例1に記載した
のと同様な方法にょシ1,2−ビス−(4−(5−(2
,4−ジオキンチアゾリジニル)メチレン〕フェノキシ
〕エタン(3,2t)から製造した。
IHNMRδ(DMSO−ds)
3、o−3,2s(4n、コンプレックス) ; 4.
1−4.2 (4H。
1−4.2 (4H。
t);4.85(2H,コンプレックス) ;6,9(
4fl、 d);7.2 (4H,d ) ; 12−
0 (2H= s、 D鵞Oとの交換)。
4fl、 d);7.2 (4H,d ) ; 12−
0 (2H= s、 D鵞Oとの交換)。
実施例4
表題化合物(mp>aoo℃)を、実施例2に記載した
のと同様な方法によシ2,4−チアゾリジンジオン(2
,1?)及び1.2−ビス−(4−ホルミルフェノキシ
)エタン(2,45f)から製造した。
のと同様な方法によシ2,4−チアゾリジンジオン(2
,1?)及び1.2−ビス−(4−ホルミルフェノキシ
)エタン(2,45f)から製造した。
実施例5
チアゾリジニル)メチル〕フェノキシ〕フリン表題化合
物(mp175〜7℃、MIIOH)を、実施例1に記
載したのと同様な方法によシ1.4−ビス−(4−(5
−(2,4−ジオキソチアゾリジニル)メチレン〕フェ
ノキシ〕ブタン(6,Of ) カら製造した。
物(mp175〜7℃、MIIOH)を、実施例1に記
載したのと同様な方法によシ1.4−ビス−(4−(5
−(2,4−ジオキソチアゾリジニル)メチレン〕フェ
ノキシ〕ブタン(6,Of ) カら製造した。
凰HNMRδ (DMSO−ds)x、5s(4u
、t);3.o−a、3(4n、コンプレックス);3
.9(4H,t);4.85(21(、コンプレックス
);6.9(4H,d);7.2(4H,d);12.
0(2H,s。
、t);3.o−a、3(4n、コンプレックス);3
.9(4H,t);4.85(21(、コンプレックス
);6.9(4H,d);7.2(4H,d);12.
0(2H,s。
D雪Oとの交換)。
実施例6
表題化合物(mp253〜5℃)を、実施例2に記載し
たのと同様な方法によシ2,4−チアゾリジンジオン(
4,68F)及び1.4−ビス−〔4−ホルミルフエノ
キシ〕ブタンから製造した。
たのと同様な方法によシ2,4−チアゾリジンジオン(
4,68F)及び1.4−ビス−〔4−ホルミルフエノ
キシ〕ブタンから製造した。
実施例7
水素化ナトリウム(1,6f;油中60%分l!+物)
を、室温で攪拌しつつ窒素下乾燥ジメチルホルムアミド
(SOV)中の5−[:4−ヒドロキシベンジル]−2
,4−チアゾリジンジオール(4,46f)の溶液に一
度に加えた。激しい反応が終ったとき、乾燥ジメチルホ
ルムアミド(2osg)中の1.5−ジブロモペンタン
(2,30f)の溶液を攪拌しつつ滴下した。添加完了
後混合物を80℃に加熱しそして15時間攪拌しつつこ
の温度に保った。冷却後溶液を氷冷10チ塩酸(2oo
sg)に加えた。浴液なジクロロメタン(3X150d
)によハ抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩水(3X
200mg)によシ洗い、乾燥(ggso4) Lそし
て蒸発した。表題化合物(mp13〜4℃。
を、室温で攪拌しつつ窒素下乾燥ジメチルホルムアミド
(SOV)中の5−[:4−ヒドロキシベンジル]−2
,4−チアゾリジンジオール(4,46f)の溶液に一
度に加えた。激しい反応が終ったとき、乾燥ジメチルホ
ルムアミド(2osg)中の1.5−ジブロモペンタン
(2,30f)の溶液を攪拌しつつ滴下した。添加完了
後混合物を80℃に加熱しそして15時間攪拌しつつこ
の温度に保った。冷却後溶液を氷冷10チ塩酸(2oo
sg)に加えた。浴液なジクロロメタン(3X150d
)によハ抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩水(3X
200mg)によシ洗い、乾燥(ggso4) Lそし
て蒸発した。表題化合物(mp13〜4℃。
Meon)を、溶離液として2sメタノール・ジクロロ
メタンを用いる−717カゲルのクロマトグラフィの後
に得た。
メタンを用いる−717カゲルのクロマトグラフィの後
に得た。
IHNMRδ (DMSO−ds )
1.4−1.9 (6I(、コンプレックス); 3.
o−3,3s(4n。
o−3,3s(4n。
コンプレツクX)4.0(4H,t);4.85(2H
,m);6、Fl5((H,d)7.2(4H,d)
;12.0(2H,s。
,m);6、Fl5((H,d)7.2(4H,d)
;12.0(2H,s。
D、Oとの交換)
実施例8
表題化合物(mp154〜5℃、MeQH) を、実施
例1に記載したのと同様な方法によシ、1,6−ピスー
(4−(5−(2,4−ジオキソチアゾリジニル)メチ
レン〕フェノキシ〕ヘキサン(5,4f)から製造した
。
例1に記載したのと同様な方法によシ、1,6−ピスー
(4−(5−(2,4−ジオキソチアゾリジニル)メチ
レン〕フェノキシ〕ヘキサン(5,4f)から製造した
。
’HNMRδ (DMSO−Ds)
1.45(4H,コンプレックス) p 1.75 (
41(、コンプレックス); 2.95−3.4(4に
コンプレックス);3.9−4.0 (4Fl、コンプ
レックス);4.9(2H,コンプレックス) ; 6
.85 (4H,d) ;7.2 (4H,d) ;1
2.0 (2)I。
41(、コンプレックス); 2.95−3.4(4に
コンプレックス);3.9−4.0 (4Fl、コンプ
レックス);4.9(2H,コンプレックス) ; 6
.85 (4H,d) ;7.2 (4H,d) ;1
2.0 (2)I。
s、 D雪0との交換)。
実施例9
表題化合物(mp284〜6℃)を、実施例2に記載し
たのと同様な方法により2.4−チアゾリジンジオン(
6,1F)及び1.6−ビス−〔4−ホルミルフェノキ
シ〕ヘキサン(8,5f)から製造した。
たのと同様な方法により2.4−チアゾリジンジオン(
6,1F)及び1.6−ビス−〔4−ホルミルフェノキ
シ〕ヘキサン(8,5f)から製造した。
実施例10
エーテル
水素化ナトリウム(1,6t ;油中60−分散物)を
、室温で攪拌しつつ窒素下乾燥ジメチルホルムアミド(
50m)中の5−(4−ヒドロキシベンジル)チアゾリ
ジン−2,4−ジオン(4,46f)の溶液に一度に加
えた。激しい反応が終ったとき、乾燥ジメチルホルムア
之ド(15m/)中の2.2′−ジクロロエチルエーテ
ルの溶液を滴下した。混合物を80℃に加温し、6時間
この温度に保った。
、室温で攪拌しつつ窒素下乾燥ジメチルホルムアミド(
50m)中の5−(4−ヒドロキシベンジル)チアゾリ
ジン−2,4−ジオン(4,46f)の溶液に一度に加
えた。激しい反応が終ったとき、乾燥ジメチルホルムア
之ド(15m/)中の2.2′−ジクロロエチルエーテ
ルの溶液を滴下した。混合物を80℃に加温し、6時間
この温度に保った。
冷却後溶液を氷冷した水(25osg)に加えそして有
機抽出物を飽和塩水(3x250−)によシ洗い、乾燥
(硫酸マグネシウム)しそして蒸発乾固した。
機抽出物を飽和塩水(3x250−)によシ洗い、乾燥
(硫酸マグネシウム)しそして蒸発乾固した。
表題化合物(m9126〜7℃、MeOH)を、2チメ
タノール−ジクロロメタンのシリカゲルのクロマトグラ
フィ及び結晶化後に得た。
タノール−ジクロロメタンのシリカゲルのクロマトグラ
フィ及び結晶化後に得た。
’HNMRδ (DMSO−d・)
3.0−3.4 (41(、コンプレックス) ; 3
.7−3.8 (4H。
.7−3.8 (4H。
コンプレックス) ; 4.0−4.2(4H,コンプ
レックス);4.8−4.9 (21(、コンプレック
ス”) ; 6.9 (4H,ダブレット) ; 7.
2 (4H,ダブレット) ; 12.0 (2H,シ
ングレット、D雪0との交換)。
レックス);4.8−4.9 (21(、コンプレック
ス”) ; 6.9 (4H,ダブレット) ; 7.
2 (4H,ダブレット) ; 12.0 (2H,シ
ングレット、D雪0との交換)。
実施例11
ソチアゾリジニル)メチしノン〕フェノキシ〕エチ表題
化合物を、実施例1に記載したのと同様な方法により、
泡として2.2′−ビス−((4−(5−(2,4−ジ
オキソチアゾリジニル)メチレン〕フェノキシ〕エチル
〕メチルアミンから得た。
化合物を、実施例1に記載したのと同様な方法により、
泡として2.2′−ビス−((4−(5−(2,4−ジ
オキソチアゾリジニル)メチレン〕フェノキシ〕エチル
〕メチルアミンから得た。
IHNMRJ (DMSO−ds)
2.4(3L 畠);2.8(4H,t);3.0−3
.4(4H,コンプレックス) ;4.05 (4H,
t);4.5(zH,コンプレックス);6.9(4H
,d);7.2(4H,d);11.8−12.2(2
H,ブロードs、D*oとの交換)。
.4(4H,コンプレックス) ;4.05 (4H,
t);4.5(zH,コンプレックス);6.9(4H
,d);7.2(4H,d);11.8−12.2(2
H,ブロードs、D*oとの交換)。
実施例12
表題化合物(mp232℃)を、実施例2に記載された
のと同様な方法によシ、2.2’−ビス−〔〔4−ホル
ミルフェノキシ〕エチル〕メチルアミン及びF2,4−
チアゾリジンジオンから製造した。
のと同様な方法によシ、2.2’−ビス−〔〔4−ホル
ミルフェノキシ〕エチル〕メチルアミン及びF2,4−
チアゾリジンジオンから製造した。
鳳HNMRδ (DMSO−ds)
2.5(3H,s) ;2.9−3.1 (4H,t)
;4.2−4.4(4H。
;4.2−4.4(4H。
t);7.1(4H,d);7.5(4H,d);7.
8(2H,8)。
8(2H,8)。
実施例13
N−カルボベンジルオキシ−2,2′−ビス−〔〔フェ
ノキシ〕エチル アミン エタノール(12o−)及び塩酸(s o owt。
ノキシ〕エチル アミン エタノール(12o−)及び塩酸(s o owt。
6M)中のN−カルボベンジルオキシ−2,2’−ビス
−((4−(5−(2,4−ジオキソチアゾリジニル)
メチル〕フェノキシ〕エチル〕アミン(s、sr)の混
合物を24時間還流下煮沸した。
−((4−(5−(2,4−ジオキソチアゾリジニル)
メチル〕フェノキシ〕エチル〕アミン(s、sr)の混
合物を24時間還流下煮沸した。
冷却した混合物を炉遇しそして沈澱を酢酸エチル及び水
により洗い、60℃で真9乾燥して表題化合物(mp
22x℃;含水メタノール)を得た。
により洗い、60℃で真9乾燥して表題化合物(mp
22x℃;含水メタノール)を得た。
菫HNMRδ (0M80−d、+TFA−d)3.
1−3.55(4H,コンプレックス) ;3.7−3
.8(4H。
1−3.55(4H,コンプレックス) ;3.7−3
.8(4H。
t);4.3−4.5(4H,t);ts(zH,コン
プレックス);6.9(4H,d);7.25(4H,
d);12.9(6B、コンプレックス、D30との交
換)。
プレックス);6.9(4H,d);7.25(4H,
d);12.9(6B、コンプレックス、D30との交
換)。
遣」11L土
表題化合物を、実施例10にlv′!赦したのと同様な
方法により、5−(4−ヒドロキシベンジル)チアゾリ
ジン−2,4−ジオン及びN−カルざべ〆″シフ2.−
18−(ytpyxヤ□ユヤオヤ7エチル〕アミンから
得た。
方法により、5−(4−ヒドロキシベンジル)チアゾリ
ジン−2,4−ジオン及びN−カルざべ〆″シフ2.−
18−(ytpyxヤ□ユヤオヤ7エチル〕アミンから
得た。
’HNMRδ(DMSO−da)
2.9−3.4 (4H,コンプレックス);3.7(
4H,t);4.1 (4H,t ) ; 4.7−4
.9 (2H,コンプレックス);5.2 (2H=
s ) ; 6.8 (4Ft、 d ) ; 7.2
(4H,d ) ;7.4(5H,s)。
4H,t);4.1 (4H,t ) ; 4.7−4
.9 (2H,コンプレックス);5.2 (2H=
s ) ; 6.8 (4Ft、 d ) ; 7.2
(4H,d ) ;7.4(5H,s)。
化合物の有舊効性の立証
肥満マウス、経口グルコース耐性テストC57M/6肥
p(oblob)マウスを粉末オキソイド飼料で飼育し
た。少くとも1週間抜、マウスは粉末オキシイド飼料を
続けるか、又はテスト化合物を含む粉末オキソイド飼料
で飼育された。添加された飼料で8日後、すべてのマウ
スを、経口負荷のグルコース(3f/Kf)を与える5
時f’klj 繭絶食させた。グルコース分析用の血液
サンプルを、グルコース投与0,45.90及び135
分後に採り、そしてテスト化合物処理群が対照群と比べ
られる加糖曲線下の面積の低下鴫として、結果は下のよ
うに見える。7匹のマウスを各処理に用いた。
p(oblob)マウスを粉末オキソイド飼料で飼育し
た。少くとも1週間抜、マウスは粉末オキシイド飼料を
続けるか、又はテスト化合物を含む粉末オキソイド飼料
で飼育された。添加された飼料で8日後、すべてのマウ
スを、経口負荷のグルコース(3f/Kf)を与える5
時f’klj 繭絶食させた。グルコース分析用の血液
サンプルを、グルコース投与0,45.90及び135
分後に採り、そしてテスト化合物処理群が対照群と比べ
られる加糖曲線下の面積の低下鴫として、結果は下のよ
うに見える。7匹のマウスを各処理に用いた。
毒 性
毒性掌上の効果は、前記のテストのどんなものでも本発
明の化合物のどんなものについても示されなかった。
明の化合物のどんなものについても示されなかった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R^1は水素、アルキル、アルアルキル又はアリ
ールを表し、R^2は水素を表すか又はR^■及びR^
2は一緒になつて結合を表し; R^3は水素を表しそしてR^4は水素、アルキル、ア
ルアルキル又はアリールを表すか又はR^3及びR^4
は一緒になつて結合を表し; Xは結合、>C=O、>CHOH、O、S又はNR(た
だしRはアルキル基である)を表し; nは整数1、2又は3を表し; mは整数1、2又は3を表しそして A^1及びA^2はそれぞれ独立して3個以内の任意の
置換基を含む合計5個以内の置換基を有するベンゼン環
を表す〕 の化合物又はその互変異性型及び/又はその製薬上許容
しうる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物。 (2)R^1及びR^2がそれぞれ水素を表す請求項1
記載の化合物。 (3)R^3及びR^4がそれぞれ水素を表す請求項1
記載の化合物。 (4)Xが結合を表す請求項1〜3の何れか一つの項記
載の化合物。 (5)(n+m)が整数2、3、4、5又は6を表す請
求項4記載の化合物。 (6)A^1及びA^2がそれぞれ置換基のないベンゼ
ン環を表す請求項1〜5の何れか一つの項記載の化合物
。 (7)式( I A) ▲数式、化学式、表等があります▼( I A) (式中R^1^a及びR^2^aはそれぞれ水素を表す
か又はR^1^a及びR^2^aは一緒になつて結合を
表し;R^3^a及びR^4^aはそれぞれ水素を表す
か又はR^3^a及びR^4^aは一緒になつて結合を
表し; Xは結合、>C=O又は>CHOHを表し;nは整数1
、2又は3を表し;そして mは整数1、2又は3を表す) の化合物又はその互変異性型及び/又はその製薬上許容
しうる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和物。 (8)1、3−ビス−〔4−〔5−(2、4−ジオキソ
チアゾリジニル)メチル〕フェノキシ〕プロパン; 1、3−ビス−〔4−〔5−(2、4−ジオキソチアゾ
リジニル)メチレン〕フェノキシ〕プロパン; 1、2−ビス−〔4−〔5−(2、4−ジオキソチアゾ
リジニル)メチル〕フェノキシ〕エタン;1、2−ビス
−〔4−〔5−(2、4−ジオキソチアゾリジニル)メ
チレン〕フェノキシ〕エタン;1、4−ビス−〔4−〔
5−(2、4−ジオキソチアゾリジニル)メチル〕フェ
ノキシ〕ブタン;1、4−ビス−〔4−〔5−(2、4
−ジオキソチアゾリジニル)メチレン〕フェノキシ〕ブ
タン;1、5−ビス−〔4−〔5−(2、4−ジオキソ
チアゾリジニル)メチル〕フェノキシ〕ペンタン;1、
6−ビス−〔4−〔5−(2、4−ジオキソチアゾリジ
ニル)メチル〕フェノキシ〕ヘキサン;1、6−ビス−
〔4−〔5−(2、4−ジオキソチアゾリジニル)メチ
レン〕フェノキシ〕ヘキサン; 2、2′−ビス−〔4−〔5−(2、4−ジオキソチア
ゾリジニル)メチル〕フェノキシ〕ジエチルエーテル; 2、2′−ビス−〔〔4−〔5−(2、4−ジオキソチ
アゾリジニル)メチル〕フェノキシ〕エチル〕メチルア
ミン; 2、2′−ビス−〔〔4−〔5−(2、4−ジオキソチ
アゾリジニル)メチレン〕フェノキシ〕エチル〕メチル
アミン; 2、2′−ビス−〔〔4−〔5−(2、4−ジオキソチ
アゾリジニル)メチル〕フェノキシ〕エチル〕アミン;
及び N−カルボベンジルオキシ−2、2′−ビス−〔〔4−
〔5−(2、4−チアゾリジニル)メチル〕フェノキシ
〕エチル〕アミン よりなる群から選ばれる請求項1記載の化合物又はその
互変異性型及び/又はその製薬上許容しうる塩及び/又
はその製薬上許容しうる溶媒和物。 (9)(A)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中n、m、A^1、A^2及びXは式( I )に関
して規定した通りであり、Y及びY^1はそれぞれ独立
して−CHO又は式(a) ▲数式、化学式、表等があります▼(a) の部分を表す。ただしY及びY^1はともに式(a)の
部分を表さない) の化合物と2、4−チアゾリジンジオンとを反応させる
か;又は (B)式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中R^3、R^4、A^2、X、n及びmは式(
I )に関して規定した通りでありそしてZは脱離基を表
す)の化合物と式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中R^1、R^2及びA^1は式( I )に関して
規定した通りである) の化合物の活性化した形とを反応させ; そして次にもし必要ならば1種以上の下記の任意の工程
: (i)式( I )の化合物を式( I )の他の化合物に転
換する工程; (ii)式( I )の製薬上許容しうる塩及び/又はそ
の製薬上許容しうる溶媒和物を製造する工程; を行うことよりなる式( I )の化合物又はその互変異
性型及び/又はその製薬上許容しうる塩及び/又はその
製薬上許容しうる溶媒和物を製造する方法。 (10)一般式( I )の化合物又はその互変異性型又
はその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶
媒和物及びそれに対する製薬上許容しうる担体を含む製
薬組成物。(11)活性治療物質として用いられる式(
I )の化合物又はその互変異性型及び/又はその製薬
上許容しうる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和
物。 (12)高血糖の治療及び/又は予防の使用及び/又は
高脂血の治療及び/又は予防の使用及び/又は高血圧、
心血管疾患及び或る摂食障害の治療の使用のための式(
I )の化合物又はその互変異性型及び/又はその製薬
上許容しうる塩及び/又はその製薬上許容しうる溶媒和
物。 (13)高血糖の治療及び/又は予防及び/又は高脂血
、高血圧、心血管疾患又は或る摂食障害の治療及び/又
は予防のための薬剤の製造用の式( I )の化合物又は
その互変異性型及び/又はその製薬上許容しうる塩及び
/又はその製薬上許容しうる溶媒和物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898910639A GB8910639D0 (en) | 1989-05-09 | 1989-05-09 | Novel compounds |
GB8910639.7 | 1989-05-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH032173A true JPH032173A (ja) | 1991-01-08 |
Family
ID=10656452
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2116972A Pending JPH032173A (ja) | 1989-05-09 | 1990-05-08 | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5063240A (ja) |
EP (1) | EP0397453A1 (ja) |
JP (1) | JPH032173A (ja) |
GB (1) | GB8910639D0 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993003021A1 (en) * | 1991-07-30 | 1993-02-18 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel bisheterocyclic derivative or salt thereof |
US7028868B2 (en) | 2001-07-13 | 2006-04-18 | Heraeus Electro-Nite International N.V. | Refractory nozzle |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CA2086606A1 (en) * | 1990-07-03 | 1992-01-04 | Kunihiro Niigata | Bisheterocyclic compound |
NO302519B1 (no) * | 1991-12-26 | 1998-03-16 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser som inneholder en kinongruppe, og farmasöytisk preparat |
US5965589A (en) * | 1994-08-10 | 1999-10-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolidinedione derivatives, their production and use |
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