JPS646191B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な２―ヒドロキシアルキル―３，
４，５―トリヒドロキシピペリジン化合物、その
製造方法及びその薬剤としての使用、殊に糖尿病
（diabetes）、高リポタンパク血症（hyperli―
poproteinaemia）、動脈硬化症（arteriosc―
lerosis）及び脂肪症（adiposity）に対する薬剤
としての使用に関する。 ２―ヒドロキシメチル―３，４，５―トリヒド
ロキシピペリジンのＮ―アルキル及びＮ―アルケ
ニル誘導体はα―グルコシド加水分解酵素に対す
る強力な抑制剤であることは既に報告されている
（European Published Patent Application947参
照）。 本発明に従えば一般式 式中、 R₁は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、C₄〜C₁₀―アルカジエニル基、シンナミ
ル基、フエノキシエチル基、フエニル―低級アル
キル基またはベンゾイル基を表わし； R₂は水素原子、低級アルキル基またはフエニ
ル基を表わし；そして R₃は水素原子、スルホ基またはヒドロキシ基
を表わす、 の２―ヒドロキシ―３，４，５―トリヒドロキシ
ピペリジンである化合物が提供される。 本発明の新規化合物はα―グルコシド加水分解
酵素に対する増大した作用を有する。 本発明に従えば、 (a) 一般式 式中、R₂は上記の意味を有する、 の化合物を二酸化硫黄と反応させて、R₁が水
素原子を表わしそしてR₃がSO₃H基を表わす式
（）の化合物を生成させ； この得られる化合物を必要に応じて塩基また
は塩基性イオン交換体と反応させて、R₃がOH
基を表わす式（）の化合物を生成させ； この得られる化合物を必要に応じて還元し
て、R₁及びR₃が水素原子を表わす式（）の
化合物を生成させ；そして この得られる化物を必要に応じて、水素を除
去しながら、アルデヒドによる還元アルキル化
またはアルキルハライドによるアルキル化に付
して、R₃が水素原子を表わしそしてR₁が上記
の意味を有する式（）の化合物を生成させる
か、或いは (b) R₁及びR₃は水素原子を表わす式（）の化
合物を所望とする場合には、一般式 式中、Bzは

【式】を表わし、そ してPhはフエニル基を表わす、 の化合物を化合物R₂MgX〔ここで、R₂は式（）
におけると同じ意味を有し、そしてＸはハロゲン
原子を表わす〕と反応させ、そして得られる一般
式 式中、Bz、Ph及びR₂は上記の意味を有する、 の化合物を液体アンモニア中でナトリウムと反応
させて一般式 式中、R₂は上記の意味を有する、 の化合物を生成させることからなる本発明の化合
物の製造方法が提供される。 下記に示す出発化合物を用いて式（）の化合
物を製造する方法は次の反応式によつて示され
る： アミノ基に対する保護基として、例えばベンジ
ルオキシカルボニルまたはアセチル基を用いるこ
とができる。ＲはCH₃―またはBzO―を表わす式
の化合物は本発明の式（）の化合物を製造す
る際の重要な中間化合物である。式（）の化合
物は本発明の主題の一つである。 上記の新規な中間化合物の例及びその製法は製
造実施例に示してある。 更に、反応方法(a)の詳細は以下の通りである： イソプロピリデン基の離脱及びピペリジン環の
生成を伴う式（）の化合物とSO₂との反応工程
は、式（）の化合物の水溶液または含水アルコ
ール性溶液をSO₂で飽和させ、20℃乃至50℃間の
温度に数日間保持する方法によつて一般に行われ
る。かくして式（）の化合物が重亜硫酸塩付加
物として得られ（ここでR₃は―SO₃Hを表わす）、
このものはほとんどの場合によく結晶化し、この
ものから式（）の化合物（ここでR₃は―OHを
表わす）を次の工程で、例えば水性Ba（OH）₂に
よつて遊離させることができる。 R₃がOHを表わす式（）の化合物を還元して
R₃が水素原子を表わす式（）の化合物を生成
させる工程は一般にアルカリ金属水素化ホウ素化
物、アルカリ金属シアノボロヒドリド（cyano―
borohydride）またはジアルキルアミノボランを
用いて行われる。水溶液または水混和性含水有機
溶媒例えばメタノール中のナトリウムシアノボロ
ヒドリドを用いて室温または適当ならば昇温下で
行うことが好ましい。しかしながら、この還元を
触媒としてPtもしくはPdを用いて触媒的に、或
いはラネーニツケルの存在下において行うことが
極めて好適である。この方法は好ましくは室温に
て水溶液中で行われる。 還元アルキル化工程に対する水素供与体還元剤
として、アルカリ金属シアノポロヒドリド、ジア
ルキルアミノボラン及びアルカリ金属水素化ホウ
素化物を用いることができる。この方法におい
て、ナトリウムシアノボロヒドリドを用いること
が殊に好ましい。この反応は一般に−20℃乃至室
温間の温度で行われる。しかしながらまた、混合
物を還流温度に加熱することも好ましい。 還元アルキル化工程は通常不活性溶媒中で行わ
れる。無水の非プロトン性溶媒（還元剤がモルホ
リノボランの場合、例えばテトラヒドロフラン）
を用いることができるが、しかし通常プロトン性
溶媒が用いられる。殊に適当なプロトン性溶媒は
C₁〜C₆―アルカノールである。しかしながら、
また水または水性C₁〜C₆―アルカノール（例え
ば水性メタノールもしくはエタノール）、或いは
他の水性溶媒系、例えば水性ジメチルホルムアミ
ド、水性ヘキサメチルリン酸トリアミド、水性テ
トラヒドロフランまたは水性エチレングリコール
ジメチルエーテルを用いることもできる。 還元アルキル化工程は通常PH値範囲１〜11で行
われ、PH値４〜７の範囲が好ましい。 アルキル化工程は下記の反応原料を用いて次の
反応式によつて示される； 式中、R₁は

【式】CH₃ ―CH＝CH―CH＝CH―CH₂―またはCH₃―CH
＝CH―CH₂―を表わし、「Hal」はBr、Ｉ、Cl、
Ｏ―メシルまたはＯ―トシルを表わし、「塩基」
はK₂CO₃、NaOHまたはKOHを表わし、「溶媒」
はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
またはそのH₂Oとの混合物を表わす。 反応方法(b)において、用いる式（）のアルデ
ヒドは、リン酸の存在下において、対応するアル
コールをジメチルスルホキシド中のジシクロヘキ
シルカルボジイミドで酸化することにより製造す
ることができる。 化合物の製造に対する２つの方法は次の反応
式で示される： 化合物、対応するアルコール及びＮ，７―Ｏ
―シクロカルバマト―２―ヒドロキシメチル―
３，４，５―トリヒドロキシピペリジンは本発明
の式の化合物を製造する際の重要な中間化合物
である。 従つて、上記３つの化合物及びその製造方法は
更に本発明の主題である。 本発明の殊に好適な式（）の化合物は、R₁
が水素原子またはC₁〜C₆―アルキル、フエノキ
シエチル、アリル、ブト―２―エニル、ペンタ―
２，４―ジエニル、ヘキサ―２，４―ジエニル、
ヘプタ―２，４―ジエニルもしくは

【式】基を表わし、R₂が C₁〜C₆―アルキル、またはフエニル基を表わし、
そしてR₃が上記の意味を有する化合物である。 本発明の式（）の極めて好適な化合物は、
R₁が水素原子またはメチル、エチル、プロピル、
ヘキシル、アリル、２―プロペン―１―イル、
２，４―ヘキサジエン―１―イル、シンナミルも
しくは２―フエノキシエチル基を表わし、R₂が
メチルまたはエチル基を表わし、そしてR₃が水
素原子を表わすもの、或いはR₁が水素原子を表
わし、R₂がメチル基を表わし、そしてR₃がスル
ホまたはヒドロキシル基を表わすものである。 本発明における抑制剤は人間及び動物における
下記の症状の治療剤として適している：糖尿病前
症（prediabetes）、胃炎（gastritis）、便秘
（constipation）、カリエス（caries）、胃腸管の感
染、鼓腸（meteorism）、鼓脹（flatule―nce）、
高血圧症（hypertension）並びに殊に動脈硬化
症、脂肪症、糖尿病及び高リポタンパク血症。 その作用において互に補足するグリコシド加水
分解酵素に対する抑制剤の組合せは作用範囲は広
げるために推奨することができ、この組合せは本
発明における抑制剤との相互の組合せ、或いは本
発明における抑制剤とすでに公知である抑制剤と
の組合せのいずれかである。 ある場合には、本発明における抑制剤と公知の
経口抗糖尿剤〔β―細胞向性（cytotropic）スル
ホニル尿素誘導体及び／または血糖レベルに作用
するビグアニド類）との組合せ、並びに血中脂質
レベルを低下させる活性化合物、例えばクロフイ
ブレート（clofibrate）、ニコチン酸、コレスチ
ラミン（cholestyramine）等との組合せもまた
有利である。 本発明の化合物の優れた活性は以下の試験管内
でのリツカラーゼ抑制試験により示すことができ
る； 試験管内でのサツカラーゼ抑制試験 試験管内でのサツカラーゼ抑制試験を用いれ
ば、基質の酵素抑制活性を、抑制剤（精査下での
化合物）の存在下に及び不存在下（所謂100％値）
における可溶化された腸のジサツカライダーゼ複
合体の活性の比較によつて決定することも可能で
ある。阻止試験の評価を行なう基質としては実質
的にグルコースを含まないサクローズ（グルコー
ス＜100ppm）を用いる；酵素活性の決定は、グ
ルコース・デヒドロゲナーゼ及びニコチンアミド
―アデニンジヌクレオチドを共因子として用いる
ことにより、分光学的に遊離したグルコースを決
定することからなる。 １サツカラーゼ抑制剤単位（SIU）とは、限ら
れた試験バツチにおいて１単位（サツカラーゼ単
位＝SU）だけ与えられた糖分解活性を減ずる抑
制活性として定義される；ここにサツカラーゼ単
位とは、与えられた条件にサクローズ1μモル／
分を開裂する、即ち試験で測定するグルコース及
び試験で記録しないフラクトースの各μモルを遊
離する酵素活性として定義される。 腸のジサツカライダーゼ複合体は、豚の小腸の
粘膜から、トリプトシンで消化させ、66％エタノ
ール中に−20℃で沈殿させ、沈殿を100mM燐酸
塩緩衝液、PH7.0中へ入れ、及び最後に同一の緩
衝液に対して透析することによつて得られる。 試験バツチの吸光度が少くとも10％であり、
100％値の吸光度以下25％より大きいように調製
した試料溶液10μlに、0.1Mマレイン酸塩緩衝液、
PH6.25、中腸のジサツカライダーゼ複合体の稀釈
溶液1.00μlを添加し、及び混合物を37℃で10分間
予備培養する。この場合ジサツカライダーゼ複合
体の稀釈は普通0.1SU／mlの活性に調節すべきで
ある。 0.1Mマレイン酸塩緩衝液、PH6.25、中サクロ
ーズ（“SERVA 35579”）0.4M溶液100μlを添加
することにより糖分解反応を開始し、37℃で20分
間培養した後、0.5Mトリス緩衝液（PH7.6）250
mlに溶解したグルコース・デヒドロゲナーゼ試薬
〔凍結乾燥したグルコース・デヒドロゲナーゼ／
ムタロターゼ混合物（“Merck 14053”）小ビン
１本〕１ml及びβ―ニコチンアミド―アデニン・
ジヌクレオチド（純度１の“BOEHRINGER”
級の遊離酸）331.7mgを添加して反応を停止させ
た。グルコースの濃度を決定するために、混合物
を37℃で30分間培養し、最後にブランク試料（酵
素を含むが、サクローズを含有しない試料）に対
し、340nmで分光学的に測定を行なつた。 抑制剤の抑制活性の計算は、試験系における僅
かな変化でさえ、例えば測定毎に僅かに変わる
100％値でさえ、無視できない程のかなりの影響
を試験結果に及ぼすから困難となる。これらの困
難さは、測定毎に標準液を流すことによつて回避
できる；標準液としては、77.700SIU／ｇの比抑
制活性を有し且つ10〜20ngの量で試験に用いた
とき、上述の大きさの程度抑制する式
C₂₅H₄₃O₁₈Nのサツカラーゼ抑制剤が用いられる。
100％値の及び標準液によつて抑制されたバツチ
の340nmにおける吸光度間の差が公知であるなら
ば、サツカラーゼ抑制剤単位／ｇ（SIU／ｇ）で
表わされる抑制剤の比抑制活性は、公知の方法に
従い、抑制剤の使用量を考慮することにより、
100％値及び試料溶液で抑制されたバツチ間の吸
光度の差から計算することができる。

【表】 また、本発明の化合物、例えば実施例１（）
の化合物の急性毒性LD₅₀は＞2000mg／Kgi.p（マウ
ス）である。 本化合物は希釈せずに、例えば粉剤としてまた
はゼラチン製カプセルに入れて、或いは賦形剤と
配合した製薬学的調製物として投与することがで
きる。 上記の如く、また本発明は本発明の化合物の人
間医薬及び獣医薬における用途に関する。 本発明は本発明の化合物を活性成分として、固
体または液化した気体の希釈剤或いは表面活性剤
が存在する場合を除いて分子量が200よりも小さ
い（好ましくは350よりも小さい）溶媒以外の液
体希釈剤との混合物として含有する製薬学的組成
物を提供する。 更に本発明は本発明の化合物を活性成分として
無菌の及び／または生理学的等張水溶液の形態で
含有する製薬学的組成物を提供する。 また、本発明は本発明の化合物からなる投与単
位形態における薬剤を提供する。 また、本発明は本発明の化合物を含有する錠剤
〔ロゼンジン（lozenge）及び顆粒も含む〕、糖衣
丸、カプセル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の
形態における薬剤を提供する。 本明細書において用いる「薬剤」とは医薬投与
に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形態にお
ける薬剤」とは、担体との混合物として及び／ま
たはエンベロプ（enuelope）内に含ませた本発
明の化合物の１日当りの投薬量またはその倍数
（４倍まで）もしくは約数（1/40まで）を各々含
有する医薬投与に適する物理的に分離した一体の
部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬量を含む
か或いは例えば１日当りの投薬量の1/2、1/3もし
くは1/4を含むかによつて、投与する薬剤はそれ
ぞれ１日に１回または例えば２、３もしくは４回
になろう。 製薬学的組成物は例えば軟膏、ゲル、ペース
ト、クリーム、スプレー（エーロゾルを含む）、
ローシヨン、水性もしくは非水性希釈剤中の活性
成分の懸濁液、溶液及び乳液、シロツプ、顆粒ま
たは粉末の形態をとることができる。 本発明による製薬学的組成物は全組成物の重量
に対して活性成分を一般に0.1〜99.5重量％含有
する。 本発明の化合物に加えて、また本発明による製
薬学的組成物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化
合物を含ませることができる。また該組成物は本
発明の化合物の複数を含むことができる。 本発明の薬剤における全ての希釈剤は本発明の
製薬学的組成物について上に述べたいずれかの希
釈剤であることができる。かかる薬剤は単独の希
釈剤として分子量が200よりも小さい溶媒を含む
ことができる。 本発明による薬剤を構成する分離した一体部分
は一般に、その形状または包装の理由により、医
薬投与に適合し、且つ例えば次のいずれかである
ことができる：錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）
丸剤、糖衣丸、カプセル剤、坐薬及びアンプル
剤。これらの形態のあるものは活性成分を徐放性
にすることができる。カプセル剤の如きものは保
護エンベロプを含み、これは薬剤部分を物理的に
分離し、そして一体にさせる。 本発明の薬剤の投与に対する好適な１日当りの
投薬量は活性成分25〜500mgである。 上記の製薬学的調製物及び薬剤の製造は本分野
においては公知の方法によつて、例えば１種もし
くはそれ以上の活性成分と１種もしくはそれ以上
の希釈剤とを混合して製薬学的組成物（例えば顆
粒）をつくり、次に該組成物を薬剤（例えば錠
剤）にすることによつて行なわれる。 更に本発明は本発明の化合物を単独で、または
希釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態
で人間及び人間以外の動物に投与して該動物にお
ける上記の病気を防除（予防、救済及び治療を含
む）する方法を提供する。 一般に、効果的な成果を得るために、通常１日
中のすべての主食事時及び第二の食事時に0.05〜
10mg／Kg体重／日の量を投与することが有利であ
ることがわかつた。しかしながら、時には上記の
投薬量からはずれる必要があり、殊にそのことは
処置を受ける人間または動物の性質及び体重、処
置に対する個々の反応、活性成分を投与する調製
物のタイプ及び投与方法、並びに病気の進行時点
または投与間隔に依存する。かくして或る場合に
は上記の最小投薬量より少ない量を用いて十分で
あり、一方他の場合には所望の成果を得るため
に、上記の上限を超えなければならない場合も起
るであろう。多量に投与する場合には、１日分を
数回に分けて投与することが有利である。 本発明における化合物はEuropean Published
Patent Application947に記載された方法と同様
にして処方し、そして投与することができる。 以下の実施例は本発明の化合物の製造方法をさ
らに説明するものである。 実施例 １ (a) ５―アセトアミド―３―Ｏ―ベンジル―５―
デソキシ―１，２―Ｏ―イソプロピリデン―６
―Ｏ―トリフエニルメチル―α―Ｄ―グルコフ
ラノース ５―アミノ―５―デソキシ―３―Ｏ―ベンジル
―１，２―Ｏ―イソプロピリデン―６―Ｏ―トリ
フエニルメチル―α―Ｄ―グルコフラノース〔S.
Inouye，T.Tsurnoka，T.Ito及びT.Niida，
Tetrahedron24，2125―2144（1968）参照〕551
ｇ、塩化メチレン400ml、ピリジン400ml及び無水
酢酸200mlを０〜20℃で一緒にし、この混合物を
室温で24時間撹拌した。次に塩化メチレンを真空
下でストリツピングし、残渣に氷300ｇを加え、
この混合物を30分間撹拌した。このものをクロロ
ホルム各300mlで３回抽出し、抽出液を水で２回
及び重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、浴温40℃にて真空下で濃縮
した。 収量：600ｇ。 (b) ５―アセトアミド―３―Ｏ―ベンジル―５―
デソキシ―１，２―Ｏ―イソプロピリデン―α
―Ｄ―グルコフラノース 粗製の５―アセトアミド―５―デソキシ―３―
Ｏ―ベンジル―１，２―Ｏ―イソプロピリデン―
６―Ｏ―トリフエニルメチル―α―Ｄ―グルコフ
ラノース600ｇを氷酢酸1.5ml及び水600mlに溶解
し、この混合物を70℃で２時間及び20℃で一夜撹
拌した。この反応を薄層クロマトグラフ（クロロ
ホルム／酢酸エチル３：１及びクロロホルム／メ
タノール10：１）によつて追跡した。沈殿物を
別し、氷酢酸／水１：１で洗浄し、そしてすて
た。合液した液を真空下にて50℃で蒸発させ
た。残渣を酢酸エチル１に採り入れ、不溶性成
分を別し、酢酸エチル相を中性になるまで水及
び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。生じた油を
メタノール／水から結晶化させた；収量：融点84
〜88℃の生成物101ｇ。母液を蒸発させ、残渣を
少量のエーテルに採り入れ、この混合物をシリカ
ゲルカラムに入れ、このカラムを順次エーテル６
、酢酸エチル５及びメタノール2.5で溶離
した。エーテル溶離液はすて、酢酸エチル溶離液
及びメタノール溶離液を各々蒸発させ、残渣をメ
タノール／水から結晶化させた。融点84〜88℃の
生成物合計214ｇ（61％）が得られた。 (c) ５―アセトアミド―３―Ｏ―ベンジル―５―
デソキシ―１，２―Ｏ―イソプロピリデン―α
―Ｄ―グルコフラノース ５―アセトアミド―６―Ｏ―アセチル―３―Ｏ
―ベンジル―５―デソキシ―１，２―Ｏ―イソプ
ロピリデン―α―Ｄ―グルコフラノース〔H.
Saeki等、Chem.Pharm.Bull.26、2477（1968）参
照〕51ｇ、メタノール160ml及びナトリウムメチ
レート0.2ｇを室温で一夜撹拌した。次にこのバ
ツチをCO₂（ドライアイス）で中和し、真空下で
蒸発させ、残渣を酢酸エチルに採り入れ、酢酸エ
チル混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空下で蒸発させ、残渣をエーテル／
石油エーテルから結晶化させた。収量：融点88℃
の生成物43ｇ（理論量の94％）。 (d) ５―アセトアミド―３―Ｏ―ベンジル―５―
デソキシ―１，２―Ｏ―イソプロピリデン―α
―Ｄ―グルコーヘキソジアルド―１，４―フラ
ノース ５―アセトアミド―３―Ｏ―ベンジル―５―デ
ソキシ―１，２―Ｏ―イソプロピリデン―α―Ｄ
―グルコフラノース21ｇ、ジメチルスルホキシド
54ml、ベンゼン15ml、リン酸39ｇ及びジシクロヘ
キシルカルボジイミド37.5ｇを氷で冷却しながら
一緒にし、この混合物を20〜25℃で３時間撹拌し
た。処理するために、シユウ酸12ｇを徐々に加
え、この混合物を30分間撹拌し、沈澱物を別
し、酢酸エチルで洗浄し、液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、水相を酢酸エチル各50mlで
３回洗浄した。合液した酢酸エチル抽出液を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で２回乾燥し、真空
下にて20℃で蒸発させた。得られた粗製の生成物
（19ｇ）は直接次の反応に用いた。 (e) ５―アセトアミド―３―Ｏ―ベンジル―５，
７―ジデソキシ―１，２―Ｏ―イソプロピリデ
ン―Ｄ（Ｌ）―グリセロ―α―Ｄ―グルコヘプ
ト―１，４―フラノース 無水エーテル300ml中のヨウ化メチル39mlを無
水エーテル50ml中のマグネシウム細片16.7ｇに、
エーテルが沸謄するようにして滴下し、この混合
物を30分間還流下で沸謄させた。この溶液に無水
エーテル200ml中の粗製のアセトアミド―３―Ｏ
―ベンジル―５―デソキシ―１，２―Ｏ―イソプ
ロピリデン―α―Ｄ―グルコーヘキソジアルド―
１，４―フラノース19ｇを20〜25℃で滴下し、こ
の混合物を室温で一夜撹拌した。次に氷冷しなが
ら、20％塩化アンモニウム溶液500mlを注意して
加え、エーテル相を分離し、酢酸エチル各100ml
３回抽出した。合液した有機相を重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で蒸発させ、残渣をイソプロパノールから再
結晶した。収量：融点179〜181℃の生成物3.5ｇ。 (f) ５―アミノ―３―Ｏ―ベンジル―５，７―ジ
デソキシ―１，２―Ｏ―イソプロピリデン―Ｄ
―（Ｌ）―グリセロ―α―Ｄ―グルコヘプト―
１，４―フラノース ５―アセトアミド―３―Ｏ―ベンジル―５，７
―ジデソキシ―１，２―Ｏ―イソプロピリデン―
Ｄ（Ｌ）グリセロ―α―Ｄ―グルコヘプト―１，
４―フラノース2.4ｇ、エチレングリコール40ml、
水８ml及び水酸化カリウム２ｇを150℃に３時間
加熱した。冷却後、反応混合物をCO₂で中和し、
高真空下で蒸発させ、残渣を熱エタノールと共に
砕解し、この溶液を蒸発させ、残渣をカラムクロ
マトグラフイーによつて、アンモニア飽和クロロ
ホルム／エーテル10：１を用いてシリカゲル250
ｇ上で精製した。油として所望の化合物1.9ｇが
得られた。 (g) ５―アセトアミド―５，７―ジデソキシ―１
―２―Ｏ―イソプロピリデン―Ｄ(L)―グリセロ
―α―Ｄ―グルコヘプト―１，４―フラノース ５―アセトミド―３―Ｏ―ベンジル―５，７―
ジデソキシ―１，２―Ｏ―イソプロピリデン―Ｄ
(L)―グリセロ―α―Ｄ―グルコヘプト―１，４―
フラノース20ｇをメタノール80ml及び氷酢酸50ml
に溶解し、木炭に担持させた５％パラジウム1.5
ｇにより、30℃で８時間、3.5気圧で水素添加し
た。次にこのバツチを過し、液を回転蒸発機
中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採り入れ、酢酸
エチル混合物を中性になるまで水酸化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発機で濃縮
した。油13.7ｇが得られた。 (h) ５―アミノ―５，７―ジデソキシ―１，２―
Ｏ―イソプロピリデン―Ｄ(L)―グリセロ―α―
Ｄ―グルコヘプト―１，４―フラノース ５―アセトアミド―５，７―ジデソキシ―１，
２―Ｏ―イソプロピリデン―Ｄ(L)―グリセロ―α
―Ｄ―グルコヘプト―１，４―フラノース13ｇ、
Ba（OH）₂・8H₂O24.7ｇ及び水180mlを還流下で
一夜沸騰させた。次に重炭酸アンモニウム18ｇを
加え、この混合物を室温で２時間撹拌し、沈殿物
を別し、残渣を強塩基性イオン交換体
（Lewatit n500）250mlを含むカラムに入れ、こ
のカラムを水で溶離した。溶離液を回転蒸発機で
濃縮した後、残渣をクロロホルムから再結晶し
た。収量；8.5ｇ、融点127〜131℃。 (i) ５―アミノ―５，７―ジデソキシ―１，２―
Ｏ―イソプロピリデン―Ｄ(L)―グリセロ―α―
Ｄ―グルコヘプト―１，４―フラノース 液体アンモニア100ml中の６―アミノ―３―Ｏ
―ベンジル―５，７―ジデソキシ―１，２―Ｏ―
イソプロピリデン―Ｄ(L)―グリセロ―α―Ｄ―グ
ルコヘプト―１，４―フラノース1.9ｇにナトリ
ウム４ｇを加え、この混合物を−70℃で一夜撹拌
した。次に塩化アンモニウム６ｇ及びメタノール
250mlを加え、混合物を放置して室温にし、塩を
別し、液を蒸発させ、残渣をシリカゲル80ｇ
上で、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水
100：60：２の混合物によつてクロマトグラフイ
ーにかけた。溶離液を蒸発させ、残渣を熱イソプ
ロパノールに採り入れ、イソプロパノール混合物
を過し、生成物を多量の石油エーテルで３回沈
殿させた。収量：0.6ｇ。 (j) ５―アミノ―５，７―ジデソキシ―Ｄ(L)―グ
リセロ―Ｄ―グルコヘプトースの重亜硫酸塩付
加物 水２ml中の５―アミノ―５，７―ジデソキシ―
Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ―グルコヘプトース320mgの
溶液に、二酸化硫黄を室温で20時間、そして40℃
で20時間通した。次いでメタノール20mlを加え、
その際に所望の生成物が晶出した。収量：融点
128〜130℃の生成物200mg。 (k) ５―アミノ―５，７―ジデソキシ―Ｄ(L)―グ
リセロ―Ｏ―グルコヘプトース ５―アミノ―５，７―ジデソキシ―Ｄ(L)―グリ
セロ―Ｄ―グルコヘプトースの重亜硫酸塩付加物
120mgを水５mlに溶解し、強塩基性イオン交換体
を加え、この混合物を30分間撹拌し、残渣を水で
洗浄し、液を真空下にて20℃で蒸発させた。収
量：70mg。 (l) 1.5，７―トリデソキシ―１，５―イミノ―
Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ―グルコヘプチトール ５―アミノ―５，７―ジデソキシ―Ｄ(L)―グリ
セロ―Ｄ―グルコヘプトースの重亜硫酸塩付加物
120mgを水酸化バリウム8H₂O173mgと共に水15ml
に溶解し、ラネーニツケル400mgを加え、３気圧
下にて室温で７時間水素添加を行つた。次に反応
混合物を過し、液を真空下で蒸発させ、残渣
をシリカゲル20ｇ上で、エーテル／メタノール／
濃アンモニア水（５：６：２）でカラムクロマト
グラフイーによつて精製した。収量：数時間以内
に結晶化する油40.7mg。融点165〜166℃。 （ｍ） １，５，７―トリデソキシ―１，５―イ
ミノ―Ｎ―メチル―Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ―グリ
コヘプチトール １，５，７―トリデソキシ―１，５―イミノ―
Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ―グルコヘプチトール32mg
（0.18モル）をメタノール２mlに溶解し、ナトリ
ウムシアノボロヒドリド20mg、ホルマリン溶液
（40％）0.05ml及び氷酢酸0.02mlを加え、この反
応混合物を室温で４時間撹拌した。次にこのもの
を蒸発させ、残渣を1N HCl0.5ml及びメタノー
ル0.5mlに溶解し、この溶解を強酸性イオン交換
体（Lewatit TSW40）を含むカラムに入れ、こ
のカラムを水及びメタノール／水10：１で洗浄
し、メタノール／水／濃アンモニア水10：１：
0.2で溶離した。溶離液を真空下で蒸発させた。
収量：25mg。 （ｎ） Ｎ―エチル―１，５，７―トリデソキシ
―１，５―イミノ―Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ―グル
コヘプチトール １，５，７―トリデソキシ―１，５―イミノ―
Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ―グルコヘプチトール500mg
をメタノール20mlに溶解し、アセトアルデヒド
170mg、ナトリウムシアノボロヒドリド315mg及び
氷酢酸350μlを加え、この混合物を室温で一夜撹
拌し、２時間還流下で沸騰させた。処理するため
に、1N塩酸５mlを加え、このパツチを濃縮し、
残渣を強酸性イオン交換体（Lewatit TSW40）
30ml上に入れ、イオン交換体を水及びメタノー
ル／水10：１で洗浄し、メタノール／水／アンモ
ニア10：１：１で溶離した。溶離液を回転蒸発機
中で濃縮した後、所望の化合物500mgが得られた。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝160（100％，M⁺−CH₃
―CH―CH）。 実施例 ２ 実施例１と同様の方法で次の１，５，７―トリ
デソキシ―１，５―イミノ―Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ
―グルコヘプチトールを製造した；但し該反応に
おけるアセトアルデヒドを下記のアルデヒドにか
えた： (a) １，５，７―トリデソキシ―１，５―イミノ
―Ｎ―プロピル―Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ―グルコ
ヘプチトール、使用アルデヒド：プロピオンア
ルデヒド。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝174（100
％，M⁺−CH₃―CHOH）。 (b) １，５，７―トリデソキシ―１，５―イミノ
―Ｎ―ヘキシル―Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ―グルコ
ヘプチトール、使用アルデヒド：ヘキサナー
ル。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝126（M⁺―
CH₃CHOH）。 (c) １，５，７―トリデソキシ―イミノ―Ｎ―
（２―プロペン―１―イル）―Ｄ(L)―グリセロ
―Ｄ―グルコヘプチトール、使用アルデヒド：
アクロレイン。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝172
（60％，M⁺―CH₃―CHOH），41（100％，CH₂
―CH＝CH₂）。 (d) Ｎ―（２―プテン―１―イル）―１，５，７
―トリデソキシ―１，５―イミノ―Ｄ(L)―グリ
セロ―Ｄ―グルコヘプチトール、使用アルデヒ
ド：クロトンアルデヒド。質量スペクトル：
ｍ／ｅ＝186（70％，Ｍ＋―CH₃―CHOH），55
（100％，CH₂―CH＝CH―CH₃）。 (e) １，５，７―トリデソキシ―１，５―イミノ
―Ｎ―（２，４―ヘキサジエン―１―イル）―
Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ―グルコヘプチトール、使
用アルデヒド：ソルブアルデヒド。質量スペク
トル：ｍ／ｅ＝212（70％，M⁺―CH₃CHOH），
81（100％，CH₂CH＝CH―CH―CH₃）。 (f) Ｎ―シンナミル―１，５，７―トリデソキシ
―１，５―イミノ―Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ―グリ
コヘプチトール、使用アルデヒド：シンナムア
ルデヒド。質量スペクトル：ym／ｅ＝248（30
％，M⁺―CH₃CH―OH），117（100％，CH₂―
CH＝CH―C₆H₅）。 (g) １，５，７―トリデソキシ―１，５―イミノ
―Ｎ―（２―フエノキシエチル）―Ｄ(L)―グリ
セロ―Ｄ―グルコヘプチトール、使用アルデヒ
ド：フエノキシアセトアルデヒド。 (h) １，５，７―トリデソキシ―Ｎ―エチル―
１，５―イミノ―Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ―グルコ
ヘプチトール、使用アルデヒド：アセトアルデ
ヒド。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝160（100％，
M⁺―CH₃CHOH）。 (i) Ｎ―ブチル―１，５，７―トリデソキシ―
１，５―イミノ―Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ―グルコ
ヘプチトール、使用アルデヒド：ブタナール。
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝188（100％，M⁺―
CH₃―CHOH）。 (j) １，５，７―トリデソキシ―１，５―イミノ
―Ｎ―（２―フエニルエチル）―Ｄ(L)―グリセ
ロ―Ｄ―グルコヘプチトール、使用アルデヒ
ド：フエニルアセトアルデヒド。質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝250（100％，M⁺―CH₃―
CHOH），188（30％），146（30％）。 (k) Ｎ―シンナミル―１，５，７―トリデソキシ
―１，５―イミノ―Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ―グル
コヘプチトール １，５，７―トリデソキシ―１，５―イミノ―
Ｄ(L)―グリセロ―Ｄ―グルコヘプチトール500mg、
ジメチルホルムアミド5.2ml、炭酸カリウム600mg
及びシンナミルブロマイド770mgを室温で３時間
撹拌した。次に塩を別し、液に水10mlを加
え、この混合物をエーテルで２回抽出した。水相
を回転蒸発機で濃縮し、残渣をアセトンと共に撹
拌して抽出し、沈殿物を別し、液を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル100ｇ上でクロロホルム／
メタノール８：２によりカラムクロマトグラフイ
ーによつて精製した。 同様の方法で次の化合物を製造した：ソルピル
ブロマイドを用いて、１，５，７―トリデソキシ
―１，５―イミノ―Ｎ―（２，４―ヘキサジエン
―１―イル）―Ｄ(L)―グリセル―Ｄ―グルコヘプ
チトール、及びクロトニルブロマイドを用いて、
Ｎ―（２―ブテン―１―イル）―１，５，７―ト
リデソキシ―１，５―イミノ―Ｄ(L)―グリセロ―
Ｄ―グルコヘプチトール。 実施例 ３ (a) ２―α―ヒドロキシエチル―３，４，５―ト
リヒドロキシピペリジン 液体アンモニア13.5ml及び無水テトラヒドロフ
ラン５ml中のナトリウム2.0ｇの溶液に−70℃で、
無水テトラヒドロフラン６ml中のＮ―ベンゾイル
―２―α―ヒドロキシエチル―３，４，５―トリ
―Ｏ―ベンジル―３，４，５―トリヒドロキシピ
ペリジン2.0ｇを徐々に滴下した。この混合物を
−70℃で４時間、そして−40℃で１時間撹拌し
た。次にNH₄Cl5ｇを加え、アンモニアを一夜蒸
発させた。残渣をエタノールと共に撹拌しながら
抽出し、塩を別し、この溶液を濃縮乾固させ
た。残渣を、シリカゲルを充填したカラムでクロ
マトグラフイーにかけた。このカラムをまず
CHCl₃／CH₃OH4：１で、次にエーテル／
CH₃OH／25％NH₃5：６：２で溶離した。粗製
の生成物150mgが得られた。更に精製するために、
この生成物を、アンバーライト（Amber―lite）
IR120（Ｈ○＋型）を充填したカラムに入れた。こ
のカラムをまず水で、次に２％アンモニアで溶離
した。収量：樹脂として２―α―ヒドロキシエチ
ル―３，４，５―トリヒドロキシピペリジン100
mg。 (b) Ｎ―ベンゾイル―２―α―ヒドロキシエチル
―３，４，５―トリ―Ｏ―ベンジル―３，４，
５―トリヒドロキシピペリジン 無水エーテル５ml中のMg細片1.03ｇ及び
CH₃I2.26mlのグリニアール溶液に、エーテル25
ml中のＮ―ベンゾイル―３，４，５―トリ―Ｏ―
ベンジル―３，４，５―ジヒドロキシ―ピペリジ
ンン―２―アルデヒド2.6ｇを室温で滴下した。
この混合物を還流下で２時間加温した。次に
NH₄Cl溶液と反応させ、希釈HClで酸性にした。
エーテル相を分離し、残つた混合物をエーテルで
３回抽出した。合液したエーテル溶液を乾燥し、
そして濃縮した。残渣を、流動相としてクロロホ
ルムを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフイーにかけた。収量：樹脂としてＮ―ベンゾ
イル―２―α―ヒドロキシエチル―３，４，５―
トリ―Ｏ―ベンジル―３，４，５―トリヒドロキ
シピペリジン２ｇ。 (c) Ｎ―ベンゾイル―３，４，５―トリ―Ｏ―ベ
ンジル―３，４，５―トリヒドロキシピペリジ
ン―２―アルデヒド 無水ジメチルスルホキシド4.4ml及びベンゼン
2.5ml中のジシクロヘキシルカルボジイミド3.125
ｇに室温で撹拌しながら、Ｎ―ベンゾイル―２―
ヒドロキシメチル―３，４，５―トリ―Ｏ―ベン
ジル―３，４，５―トリヒドロキシピペリジン
2.685ｇ及び結晶オルトリン酸0.25ｇを加えた。
温度を室温に保持し、次いでこの混合物を３時間
撹拌した。次にシユウ酸１ｇを加え、30分後、酢
酸エチル25mlを加えた。沈殿物を分離し、酢酸エ
チルですすいだ。合液した酢酸エチル溶液をまず
飽和NaHCO₃溶液で、次に飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄した。酢酸エチル溶液をMgSO₄上で
乾燥し、溶媒を除去した。樹脂としてＮ―ベンゾ
イル―３，４，５―トリ―Ｏ―ベンジル―３，
４，５―トリヒドロキシピペリジン―２―アルデ
ヒド2.6ｇが得られた。 (d) Ｎ―ベンゾイル―２―ヒドロキシメチル―
３，４，５―トリ―Ｏ―ベンジル―３，４，５
―トリヒドロキシピペリジン 無水テトラヒドロフラン５ml中のMg細片1.03
ｇ及びブロモベンゼン6.28ｇをグリニアール溶液
に、無水テトラヒドロフラン25ml中のＮ，７―Ｏ
―シクロカルボナト―２―ヒドロキシメチル―
３，４，５―トリ―Ｏ―ベンジル―３，４，５―
トリヒドロキシピペリジン1.84ｇを滴下し、この
混合物を40℃で２時間撹拌した。次にこのものを
氷水100mlに注ぎ、NH₄Clで中和し、そしてHCl
で希釈した。この混合物をCHCl₃で抽出し、クロ
ロホルム溶液を乾燥し、そして濃縮した。結晶化
させるために、残渣にエーテルを加えた。収量；
融点104〜106℃のＮ―ベンゾイル―２―ヒドロキ
シメチル―３，４，５―トリ―Ｏ―ベンジル―
３，４，５―トリヒドロキシピペリジン1.2ｇ。 (e) Ｎ―ベンゾイル―２―ヒドロキシメチル―
３，４，５―トリ―Ｏ―ベンジル―３，４，５
―トリヒドロキシピペリジン Ｎ―ベンゾイル―７―Ｏ―トリチル―３，４，
５―トリ―Ｏ―ベンジル―２―ヒドロキシメチル
―３，４，５―トリヒドロキシピペリジン28ｇを
80％酢酸200mlに溶解し、この溶液を４時間60〜
70℃に加熱した。冷却後、沈殿したトリフエニル
カルビノールを別した。母液を真空下で濃縮
し、残渣にメタノールを加えた。沈殿したトリフ
エニルカルビノールを別し、母液を再び濃縮乾
固させた。残渣をシリカゲルを充填したカラム上
でクロマトグラフイーにかけた。このカラムをま
ずCHCl₃で次にCHCl₃／MeOH98：２で溶離し
た。収量：融点106℃のＮ―ベンゾイル―２―ヒ
ドロキシメチル―３，４，５―トリ―Ｏ―ベンジ
ル―３，４，５―トリヒドロキシピペリジン11.3
ｇ。 (f) Ｎ，７―Ｏ―シクロカルバマト―２―ヒドロ
キシメチル―３，４，５―トリ―Ｏ―ベンジル
―３，４，５―トリヒドロキシペピリジン ジメチルスルホキシド100ml中のKOH粉末9.8
ｇ及びＮ，７―Ｏ―シクロカルバマト―２―ヒド
ロキシメチル―３，４，５―トリヒドロキシピペ
リジン2.9ｇを撹拌しながら30分間60℃に加熱し
た。次にベンジルクロライド17.6mlを60℃で滴下
した。この混合物を更に30分間60℃で撹拌した。
次にオイルポンプを用いてジメチルスルホキシド
を留去した。残渣を氷水に導入し、水相を濃HCl
で中和した。次にこの混合物をクロロホルムで抽
出した。クロロホルム溶液を乾燥し、そして濃縮
した。残渣をシリカゲルを充填したカラム上でク
ロマトグラフイーにかけた（溶離剤；CHCl₃／
MeOH40：１）。収量：Ｎ，７―Ｏ―シクロカル
バマト―２―ヒドロキシメチル―３，４，５―ト
リ―Ｏ―ベンジル―３，４，５―トリヒドロキシ
ペピリジン4.6ｇ。この物質はシクロヘキサンま
たは少量のメタノールと共に磨砕した際に結晶化
し始めた。融点104〜105℃。 (g) Ｎ，７―Ｏ―シクロカルバマト―２―ヒドロ
キシメチル―３，４，５―トリヒドロキシペピ
リジン 無水ジメチルホルムアミド50ml中の１―デソキ
シ―ノジイリミジン2.4ｇ及び細かく粉末にした
K₂CO₃3.2ｇの混合物に15℃で撹拌しながら、ク
ロロギ酸エチルエステル2.58mlを徐々に滴下し
た。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に100
℃に３時間加熱した。塩を別し、ジメチルホル
ムアミド溶液を真空下で濃縮し、残渣をエタノー
ルから結晶化させた。収量：Ｎ，７―Ｏ―シクロ
カルバマト―２―ヒドロキシメチル―３，４，５
―トリヒドロキシピペリジン２ｇ。 更に精製するために、この物質をエタノール／
少量の水から再結晶することができた。融点218
℃。 (h) Ｎ―ベンゾイル―７―Ｏ―トリチル―２―ヒ
ドロキシメチル―３，４，５―トリ―Ｏ―ベン
ジル―３，４，５―トリヒドロキシペピリジン 80％純度のNaH1.35ｇをｎ―ヘキサン50mlと
共に撹拌した。ｎ―ヘキサンをデカンテーシヨン
し、無水ジメチルスルホキシド50mlと置換した。
次にこの混合物をN₂下で１時間60〜70℃に加温
した。冷却後、無水ジメチルスルホキシド30ml中
のＮ―ベンゾイル―７―Ｏ―トリチル―２―ヒド
ロキシメチル―３，４，５―トリヒドロキシピペ
リジン5.1ｇを滴下し、この混合物を室温で１時
間撹拌した。ジメチルスルホキシド25ml中のベン
ジルクロライド4.2ｇを滴下し、この混合物を一
夜撹拌した。この反応混合物にCH₂Cl₂300mlを加
え、この混合物をH₂O200mlと共に振盪して抽出
した。CH₂Cl₂相を水で２回洗浄し、Na₂SO₄上で
乾燥し、真空下で濃縮した。収量：粗製のＮ―ベ
ンゾイル―７―Ｏ―トリチル―２―ヒドロキシメ
チル―３，４，５―トリ―Ｏ―ベンジル―３，
４，５―トリヒドロキシピペリジン6.5ｇ。この
粗製の生成物を次の反応に用いた。 (i) Ｎ―ベンゾイル―７―Ｏ―トリチル―２―ヒ
ドロキシメチル―３，４，５―トリヒドロキシ
ピペリジン 無水ピリジン250ml中のＮ―ベンゾイル―２―
ヒドロキシメチル―３，４，５―トリヒドロキシ
ピペリジン63.9ｇ及びトリチルクロライド79.9ｇ
を室温で24時間撹拌した。更にトリチルクロライ
ド80ｇを加え、この混合物を再び48時間撹拌し
た。沈殿物を別し、母液を真空下で濃縮した。
残渣をCHCl₃に溶解し、クロロホルム溶液をH₂O
で洗浄した。クロロホルム相をNa₂SO₄で乾燥
し、真空下で濃縮した。残渣を少量のトルエンに
採り入れた。反応生成物を、大過剰量のシクロヘ
キサンにトルエン溶液を加えることによつて沈殿
させた。沈殿物を別し、そして乾燥した。収
量：粗製のＮ―ベンゾイル―７―Ｏ―トリチル―
２―ヒドロキシメチル―３，４，５―トリヒドロ
キシピペリジン90ｇ。この粗製の生成物を更にエ
ーテルと共に磨砕してまたは少量のトルエンから
再結晶することにより精製した。融点185〜187
℃。 (j) Ｎ―ベンゾイル―２―ヒドロキシメチル―
３，４，５―トリヒドロキシピペリジン H₂O120ml、CH₃OH350ml及びトリエチルアミ
ン30ml中の１―デソキシノジリマイシン30ｇの溶
液に30〜35℃で酢酸エチル300ml中のベンゾイル
クロライド27mlを滴下した。次にこの混合物を室
温で１時間撹拌し、更に酢酸エチル150ml中のト
リエチルアミン15ml及びベンゾイルクロライド
13.5mlを30〜35℃で滴下した。１時間撹拌した
後、反応混合物を真空下で蒸発乾固させた。残渣
を水に採り入れ、水性混合物をエーテルで抽出し
た。水相を再び真空下で濃縮乾固させ、残渣をア
セトンと共に撹拌した。 沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を別した。
残つたトリエチルアミン塩酸塩を、アセトン溶液
を再濃縮しそして残渣を少量のアセトンに採り入
れることによつて分離した。溶媒を除去した後、
生成物が樹脂として得られた。乾燥した後、この
樹脂を次の反応に用いることができた。収量：粗
製のＮ―ベンゾイル―３，４，５―トリヒドロキ
シピペリジン56ｇ。比較的長期間放置した後、こ
の化合物がアセトンから結晶化した。融点159℃。 実施例3a及び3bと同様にして次のものを製造
した； 実施例４ （室温でエチル―マグネシウムアイオ
ダイドを用いて） ２―α―ヒドロキシプロピル―３，４，５―ト
リヒドロキシピペリジン 非結晶性生成物を250MHzでプロトン核磁気共
嗚スペクトルで同定した。 Rf値：0.52 １―デソキシノジリマイシンに対するRf値：
0.31 〔前もつてコーテイングした薄層クロマトグラフ
イープレート、Silica60F254、Merck
（Darmstadt）：流動相：CHCl₃／MeOH／25％
NH₃、４：３：１〕。 実施例５ （−70℃でｎ―ブチル―リチウムを用
いて） ２―α―ヒドロキシペンチル―３，４，５―ト
リヒドロキシピペリジン Rf値：0.65（実施例４におけると同様のクロマ
トグラフイー条件） 実施例６ （−20℃でフエニル―マグネシウムブ
ロマイドを用いて） ２―α―ヒドロキシベンジル―３，４，５―ト
リヒドロキシピペリジン Rf値：0.82（実施例４におけると同様のクロマト
グラフイー条件）。 また本発明は本発明の活性化合物の製剤上許容
し得る生物学的前駆動物質に関する。 この目的に対する本発明の活性化合物の「製薬
学的に許容し得る生物学的前駆物質（bioprecur
―sor）」なる語は、活性化合物とは異なる構造式
を有するが、しかしながら動物または人間に投与
した際に、患者の体内で活性化合物に転化される
化合物を意味する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、 R₁は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
   ニル基、C₄〜C₁₀―アルカジエニル基、シンナミ
   ル基、フエノキシエチル基、フエニル―低級アル
   キル基またはベンゾイル基を表わし； R₂は水素原子、低級アルキル基またはフエニ
   ル基を表わし；そして R₃は水素原子、スルホ基またはヒドロキシル
   基を表わす、 の２―ヒドロキシアルキル―３，４，５―トリヒ
   ドロキシピペリジン類。 ２ R₁が水素原子またはC₁〜C₆―アルキル、フ
   エノキシエチル、アリル、ブト―２―エニル、ペ
   ンタ―２，４―ジエニル、ヘキサ―２，４―ジエ
   ニル、ヘプタ―２，４―ジエニルもしくはシンナ
   ミル基を表わし、R₂がC₁〜C₆―アルキルまたは
   フエニル基を表わし、そしてR₃が特許請求の範
   囲第１項に記載したと同じ意味を有する特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３ R₁が水素原子またはC₁〜C₆―アルキル、ア
   リル、ブト―２―エニル、ペンタ―２，４―ジエ
   ニル、ヘキサ―２，４―ジエニルもしくはヘプタ
   ―２，４―ジエニル基を表わす特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ４ R₁が水素原子またはメチル、エチル、プロ
   ピル、ヘキシル、アリル、２―プロペン―１―イ
   ル、２，４―ヘキサジエン―１―イル、シンナミ
   ルもしくは２―フエノキシエチル基を表わし、
   R₂がメチルまたはエチル基を表わし、そしてR₃
   が水素原子を表わす特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５ R₁が水素原子を表わし、R₂がメチル基を表
   わし、そしてR₃がスルホまたはヒドロキシル基
   を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ R₁が水素原子またはメチル基を表わし、R₂
   がメチル基を表わし、そしてR₃が水素原子を表
   わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 一般式 式中、 R₁は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
   ニル基、C₄〜C₁₀―アルカジエニル基、シンナミ
   ル基、フエノキシエチル基、フエニル―低級アル
   キル基またはベンゾイル基を表わし； R₂は水素原子、低級アルキル基またはフエニ
   ル基を表わし；そして R₃は水素原子、スルホ基またはヒドロキシル
   基を表わす、 の２―ヒドロキシアルキル―３，４，５―トリヒ
   ドロキシピペリジン類を製造するにあたり、一般
   式 式中、R₂は上記の意味を有する、 の化合物を二酸化硫黄と反応させ、得られるR₃
   がスルホを表わす場合の一般式（）の化合物を
   必要に応じて塩基または塩基性イオン交換体と反
   応させてR₃がヒドロキシルを表わす場合の一般
   式（）の化合物を生成させ、そして該化合物を
   必要に応じて還元してR₃が水素を表わす場合の
   一般式（）の化合物を生成させることを特徴と
   する前記一般式（）の２―ヒドロキシアルキル
   ―３，４，５―トリヒドロキシピペリジン類の製
   造方法。 ８ 一般式 式中、 R₁は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
   ニル基、C₄〜C₁₀―アルカジエニル基、シンナミ
   ル基、フエノキシエチル基、フエニル―低級アル
   キル基またはベンゾイル基を表わし；そして R₂は水素原子、低級アルキル基またはフエニ
   ル基を表わす。 の２―ヒドロキシアルキル―３，４，５―トリヒ
   ドロキシピペリジン類を製造するにあたり、一般
   式 式中、 Bzはベンジルを表わし、 Phはフエニルを表わす、 のアルデヒドを式 R₂MgX 式中、 R₂は上記の意味を有し、 Ｘはハロゲンを表わす、 のグリニヤ化合物と反応させ、かくして得られる
   グリニヤ付加生成物を液体アンモニア中でナトリ
   ウムと反応させることを特徴とする前記一般式
   （ａ）の２―ヒドロキシアルキル―３，４，５
   ―トリヒドロキシピペリジン類の製造方法。 ９ 一般式 式中、 R₁は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
   ニル基、C₄〜C₁₀―アルカジエニル基、シンナミ
   ル基、フエノキシエチル基、フエニル―低級アル
   キル基またはベンゾイル基を表わし； R₂は水素原子、低級アルキル基またはフエニ
   ル基を表わし；そして R₃は水素原子、スルホ基またはヒドロキシル
   基を表わす、 の２―ヒドロキシアルキル―３，４，５―トリヒ
   ドロキシピペリジンを有効成分として含有するこ
   とを特徴とする抗糖尿病剤。 １０ 固体もしくは液化した気体の希釈剤との混
   合物として、または表面活性剤が存在する場合を
   除いて分子量が200よりも小さい溶媒以外の液体
   希釈剤との混合物として、一般式（）の化合物
   を活性成分として含有する特許請求の範囲第９項
   記載の抗糖尿病剤。 １１ 無菌のまたは生理学的に等張の水溶液の形
   態で一般式（）の化合物を活性成分として含有
   する特許請求の範囲第９項記載の抗糖尿病剤。 １２ 該活性成分を0.1〜99.5重量％を含む特許
   請求の範囲第１０または１１項記載の抗糖尿病
   剤。 １３ 投与単位形態である特許請求の範囲第９項
   記載の抗糖尿病剤。 １４ 錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、アンプ
   ル剤または坐薬の形態である特許請求の範囲第９
   項記載の抗糖尿病剤。