HU181203B - Process for preparing pharmaceutical preparations containing 2-hydroxy-alkyl-3,4,5-trihydroxy-piperidines as active materials and process for the production of active materials - Google Patents

Process for preparing pharmaceutical preparations containing 2-hydroxy-alkyl-3,4,5-trihydroxy-piperidines as active materials and process for the production of active materials Download PDF

Info

Publication number
HU181203B
HU181203B HU80802527A HU252780A HU181203B HU 181203 B HU181203 B HU 181203B HU 80802527 A HU80802527 A HU 80802527A HU 252780 A HU252780 A HU 252780A HU 181203 B HU181203 B HU 181203B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
alkyl
glycero
Prior art date
Application number
HU80802527A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenther Kinast
Lutz Mueller
Ruediger Sitt
Walter Plus
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU181203B publication Critical patent/HU181203B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H9/04—Cyclic acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/02—Acyclic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Eljárás hatóanyagként 2-hidroxi-alkil-3 gyógyszerkészítmények és
A találmány tárgya eljárás az új 2-hidroxi-alkil-3,4,5-trihidroxi-piperidin származékok előállítására, és ezek felhasználása diabetes, hyperlipoproteinemie, ateriosklerozis és adipozitás ellen hatásos gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. <
Ismert, hogy a 2 hidroxi-metil-3,4,5-trihidroxi-piperidin N-alkil- és N-alkenil származékai az α-glükozid-hidrolázok potenciális inhibitorai (lásd 947. számú európai közrebocsátási irat).
Úgy találtuk, hogy az új 2-hidroxi-alkil-3,4,5-tri- μ hidroxi-piperidinek erősebb hatást gyakorolnak az α-glükozid-hidrolázokra. Az új vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. Az (I) általános képletben
R] jelentése hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkil- i; csoport, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 5—8 szénatomos alkadienil-csoport vagy egy (a) vagy (b) képletü csoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, 2
R3 jelentése hidrogénatom, szulfo- vagy hidroxilcsoport.
Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatók, ha valamely (II) általános képletü vegyületet — a 2 képletben R2 a fenti jelentésű — kéndioxiddal reagáltatunk, és a keletkező olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése szulfocsoport, kívánt esetben bázissal vagy bázikus ioncserélővel olyan (I) általános képletü 3 181203 ,4,5trihidroxi-piperidineket tartalmazó i hatóanyagok előállítására vegyületté alakítjuk, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, ezt kívánt esetben olyan (I) általános képierű vegyületté redukáljuk, ahol Rí és R3 jelentése hidrogénatom, és ezt kívánt esetben reduktív körülmények között aldehiddel vagy alkil-halogeniddel olyan (I) általános képletü vegyületté alkilezzük, ahol R3 jelentése halogénatom és R2 a hidrogénatom kivételével a fenti jelentésű.
A (II) általános képletü vegyület előállítható > például az A reakcióvázlat szerint.
Az aminocsoportot benzoil-oxi-karbonil- vagy acetilcsoporttal védhetjük. Azok a (III) általános képletü vegyületek, amelyekben R jelentése metil- vagy benzü-oxicsoport, az (I) általános képletü vegyületek i előállításának fontos köztitermékei. Ezek a vegyületek újak.
A részleteket az előállítási példák tartalmazzák.
A (II) általános képletü vegyület reakcióját kéndioxiddal, melynek során az izo-propilidéncsoport ) lefasad és piperidingyűrű képződik, úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletü vegyület vizes vagy víztartalmú alkoholos oldatát kén-dioxiddal telítjük, és több napig 20—50 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Eközben az (I) általános kép5 letű vegyület általában jól kristályosodó biszulfitaddukt formájában (R3 = — SO3H) válik ki, amiből az (I) általános képletü vegyület (R3 = —OH) vizes Ba(OH)2 segítségével kicsapható.
Az (I) általános képletü vegyületek R3 = OH 3 csoportjának redukciója R3 = H csoportra alkálifém
-bor-hidridek, alkálifém-ciano-bor-hidridek vagy dialkil-amino-boránok segítségével végezhető el. Előnyös a nátrium-ciano-bor-hidrid vizes oldatának vagy vízzel elegyedő szerves oldószerrel, így metanollal készített oldatának alkalmazása, szoba- vagy adott esetben magasabb hőmérsékleten. A legelőnyösebb azonban a katalikus redukció Pt, Pd vagy Ranney-nikkel katalizátor jelenlétében. Ekkor általában vizes oldatban, szobahőmérsékleten dolgozunk.
A reduktív alkilezéshez hidrogéndonor-redukálószerként alkálifém-ciano-bor-hidrideket, dialkil-amino-boránokat és alkálifém-bor-hidrideket használhatunk. Ebben az eljárásváltozatban előnyös a nátrium-ciano-bor-hidrid használata. A reakciót általában —20 C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, de előnyös lehet a forráspontra emelt hőmérséklet is.
Az eljárást általában inért oldószerben hajtjuk végre. Noha vízmentes aprotikus oldószert is használhatunk (például tetrahidrofuránt morfolinoborán redukálószerhez), általában mégis protikus oldószert használunk. Mint iiyen, legalkalmasabb egy alacsony szénatomszámú alkohol. Lehet azonban víz is vagy vizes, alacsony szénatomszámú alkohol (például vizes metanol vagy etanol), vagy más vizes oldószer keverék, így vizes tetrahidrofurán vagy vizes etilén-glikol-dimetil-éter.
Az eljárást általában 1-11 közötti pH-η, előnyösen 4—7 közötti pH-η hajtjuk végre.
Az eljárást a B reakcióvázlat szemlélteti. Itt R1 előnyös jelentése 3-fenil-prop-2-enil-, hex-2,4-dienilvagy but-2-enilcsoport, Hal jelentése bróm-, jód· vagy klóratom, 0-mezil- vagy O-tozilcsoport, bázisként kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, oldószerként vizes dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk.
Az (1/1) általános képletü vegyületek előállításának egy másik módját a C reakcióvázlat szemlélteti. A felhasznált (IV) általános képletü aldehid előállítható a megfelelő alkohol oxidációjával diciklo-hexil-karbo-diimiddel dimetil-szulfoxid és foszforsav jelenlétében. A megfelelő alkohol előállítása a 3. példában van leírva.
A (IV) általános képletü vegyületek előállítási módjait a D, és az E reakcióvázlatok szemléltetik. A (IV) általános képletü vegyület, a megfelelő alkohol és az 1,5,6,7,8,8a-hexahidio-oxazolo[3,4-a]piridin-3-on az (I) általános képletü vegyületek előállításának fontos köztitermékei. Ezek a vegyületek is újak.
Előnyös (I) általános képletü vegyületek azok, amelyeknek (I) általános képletében Rj jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, hexil-, allil-, 2-propen-l-il-, 2,4-hexadien-l-il-csoport; R2 jelentése metil- vagy etilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom, illetve Rj jelentése hidrogénatom; R2 jelentése metilcsoport; és R3 jelentése szulfo- vagy hidroxi-csoport.
A találmány szerinti készítmények a következő emberi és állati megbetegedések gyógykezelésére használhatók:
prediabetes, gastritis, obstipation, caries, a gastro-intestinális rendszer fertőzése, meteorismus, flatulentia, hypertensio és különösképpen az atherosclerozis, adipositas, hyperlipoproteinemia.
Λ hatáskör kiszélesítése érdekében ajánlható α-glükozidhidrolázok inhibitorait, melyek egymás hatását kölcsönösen kiegészítik, kombinálni, legyen ez a találmány szerinti inhibitorok egymás közti, vagy egyéb már ismert anyagokkal történő kombinációja.
Néhány esetben előnyös a találmány szerinti inhibitorok kombinációja ismert orális antidiabetikákkal (β-citotrop szulfonil-származékok és/vagy vércukorhatású biguanidinok), valamint vérlipid csökkentő hatóanyagokkal, így például klofibráttal, nikotinsavval, koleszteraminnal vagy másokkal.
A hatóanyagot felhasználhatjuk hígítás nélkül, például por alakban vagy zselatinburokban, vagy gyógyászati készítmények formájában, hordozóanyagokkal kombinálva.
A gyógyászati készítmények hatóanyag tartalma széles tartományban, 0,1-99,5 súly % között változhat. A gyógyászatilag alkalmas nem toxikus inért hordozóanyag lehet egy vagy több szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószer, töltőanyag és/vagy nem toxikus, inért és gyógyászatilag alkalmas kikészítési segédanyag. Ezek a gyógyászati készítmények előnyösen adagolási egységet, azaz fizikailag diszkrét, az inhibitor meghatározott mennyiségét tartalmazó egységet jelentenek, melyek a kívánt gyógyhatás eléréséhez szükséges dózis törtrészét vagy sokszorosát tartalmazzák.
Az adagolási egységek tartalmazhatnak 1, 2, 3, 4 vagy több dózisegységet, vagy ennek 1/2, 1/3 vagy 1/4 részét. Egy dózisegység előnyösen egy vagy több adagolási egység előre meghatározott adagolási terv szerinti felhasználása esetén a kívánt gyógyhatás eléréséhez szükséges mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A felhasználás során a napi adagot illetve annak felét, harmadát vagy negyedét általában a napi fő- és mellékétkezésekhez adagoljuk.
Egyéb gyógyhatású anyagokat is felhasználhatunk. Noha az adagolást és az adagolási tervet minden esetben gondosan mérlegelni kell, alapos szakmai megfontolás és a beteg korának, súlyának és állapotának, a betegség fajtájának és súlyosságának figyelembevétele esetén az adagolás általában 0,05-10 mg/kg testsúly közötti napi adagokban történik. Egyes esetekben kielégítő terápiás hatást érünk el csekélyebb dózissal, míg más esetekben nagyobb dózis szükséges.
A 947 számú európai közrebocsátást irat tartalmaz útmutatást a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek formulázásáról és felhasználásáról.
A találmány szerinti vegyületek hatásosságát az alábbi táblázat adataival szemléltetjük.
Táblázat
Szacharáz-inhibitor-egység (SIE/g); az EP-A-0 000 947 számú európai közrebocsátást irat szerint határozzuk meg.
-2181203 (I) általános képletü vegyület
Rí Rí r3 SIE/g
a) H ch3 H 3 784 000
b) H ch3 OH 1 173 000
c) H ch3 so3h 1 072 000
d) (4. példa) H Etil H 1 624 000
e) (5. példa) H Butil H 707 000
Előállítási példák
1. példa
a) 5-Acetamido-3-0-benzil-5-dezoxi-l ,2,0-izo-propilidén-6-O-trifenil-metil-a-D-glukofuranóz
551 g 5-amino-5-dezoxi-3-O-benzil-l,2-O-izo-propilidén-6-O-trifenil- metil-a-D-glukofuranózt [előállítás: Inouye, T. Tsurnoka, T. Ito és T. Niida, Tetrahedron 24, 2125—2144 (1968)] 400 ml dildór-metánt, 400 ml piridint és 200 ml ecetsav-anhidridet 0—20 °C közötti hőmérsékleten elegyítünk és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Ezután a metilén-kloridot vákuumban leszívatjuk, a maradékot 300 g jéggel elegyítjük és 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet háromszor 300-300 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumot kétszer vízzel és kétszer nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban 40 °C-os fürdőhőmérséklet mellett bepároljuk. Kitermelés: 600 g.
b) 5-Acetamido-3-O-benzil-5-dezoxi-l,2,0-izo-propilidén-a-D-glukofuranóz
600 g nyers 5-acetamido-5-dezoxi-3-O-benzil-l ,2-O-izo-propilidén-6- O-trifenil-metil-a-D-glukofuranózt 1,5 ml jégecetben oldunk és 600 ml vízzel elegyítünk, és 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten és egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetünk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük (klorof orm/etilacetát 3 :1 és kloroform/metánol 10 :1). A csapadékot leszűrjük jégecet és víz 1:1 arányú elegyével mossuk és eldobjuk.
Az egyesített szűrleteket 50 °C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 liter etilacetátban felvesszük, a fel nem oldott részeket kiszűrjük, az etilacetátos fázist vízzel és nátrium-hidrogén karbonát-oldattal semlegesre mossuk nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A keletkezett olajat vizes metanolban kristályosítjuk, kitermelés: 101 g, olvadáspont: 84—88 °C.
Az anyalúgot bepároljuk, kevés éterben felveszszük és egy Kieselgel-oszlopra öntjük. Egymás után 6 liter éterrel, 5 liter etilacetáttal és 2,5 liter metanollal eluáljuk. Az éteres eluátumot elöntjük, és az etilacetátos és metanolos eluátumokat bepároljuk, a maradékot vizes metanolban kristályosítjuk. Együttesen 214 g (az elméleti 61%-a) terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 84-88 °C.
c) 5-Acetamido-3-0-benzil-5-dezoxi-l ,2-O-izopropilidén-a-D-glukofuranóz g 5-acetamido-6-O-acetil-3-O-benzil-5-dezoxi-1,2-0- izo-propilidén-a-D-glukofuranózt [H. Saeki és munkatársa, Chem. Pharm. Bull, 26, 2477 (1968)], 160 ml metanolt és 0,2 g nátrium-metilátot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet szárazjéggel (CO2) semlegesítjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük, kétszer vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot éter-petroléter elegyében kristályosítjuk. Ily módon 43 g (az elméleti 94%-a) terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 88 °C.
d) 5-Acetamido-3-O-benzil-5-dezoxi-l,2-O-izo-propil idén-a-D-glukohexo dialdo-1,4-furanóz g 5-acetamido-3-0-benzil-5-dezoxi-l,2,-0-izo-propilidén-a-D-glukofuranózt, 54 ml dimetil-szulfoxidot, 15 ml benzolt, 3g foszforsavat és 37,5 g diciklo-hexil-karbodiimidet jéghűtés mellett elegyítünk, és 3 órán keresztül 20—25 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután lassan 12 g oxálsawal elegyítjük, 30 percig kevertetjük, a csapadékot leszűrjük, etilacetáttal mossuk, a szűrletet 50 ml telített nátrium-hiirogén-karbonát oldattal mossuk és a vizes fázist háromszor 50—50 ml etilacetáttal mossuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat nátrium-szulfáton szárítjuk, kétszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton kétszer szárítjuk és vákuumban 20 °C hőmérsékleten bepároljuk. A keletkező nyersterméket (19 g) rögtön felhasználjuk.
e) 5-Acetamido-3-O-benzil-5,7-di-dezoxi-l,2-O-izopropilidén-D(L)-glicero-a-D -glukohepto-1,4furanóz
16,7g magnéziumforgácshoz 50 ml vízmentes éterben 300 ml vízmentes éterben oldott 39 ml metil-jodidot csepegtetünk úgy, hogy az éter lassan forrjon, majd 30 percen keresztül visszafolyatással főzzük.
Ehhez az oldathoz 20—25 °C hőmérsékleten 19 g nyers acetamido-3-O-benzil-5-dezoxi-l ,2-O-izo-propiiidén-a-D-gluko-hexodialdo-l,4-furanóz 200ml vízmentes éteres oldatát csepegtetjük, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután jéghűtés mellett óvatosan 500 ml 20%-os ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, az éteres fázist elválasztjuk és háromszor 100—100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfátor szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot izo-propanolban átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,5 g, olvadáspont: 179—181 °C.
f) 5-Amino-3-O-benzil-5,7-di-dezoxi-l ,2-0-izo-propilidén-D(L)-glicero-a-D-glukohepto-l,4-furanóz
2,4 g 5-acetamido-3-O-benzil-5,7-di-dezoxi-l,2-O-izo-propilidén- D(L)-glicero-a-D-glukohepto-1,4-furanózt, 40 ml etilén-glikolt, 8 ml vizet és 2 g kálium-hidroxidot 3 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten hevítünk. Lehűlés után CO2 gázzal semlegesítjük a reakcióelegyet, majd nagy vákuumban bepároljuk, a maradékot forró etanolban digeráljuk, az oldatot bepároljuk és a maradékot 250 g Kieselgelen ammóniával telített kloroform/etanol 10 :1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 1,9 g kívánt vegyületet kapunk olajos formában.
g) 5-Acetamido-5,7-di-dezoxi-l,2-O-izo-propilidén-D(L)-glicero-a-D-glukohepto-1,4-furanóz g 5-acetamido-3-0-benzil-5,7-di-dezoxi-l,2-0-izo- propilidén-D(L)-glicero-a-D-glukohepto-l ,4-furanózt 80 ml metanolban és 50 ml jégecetben oldunk és 15 g, 5% palládium tartalmú szénen 3,5 atm nyomáson 30 °C hőmérsékleten 8 órán keresztül hidrogénezzük. Ezután a maradékot leszűrjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban felveszszük, nátrium-hidroxid oldattal semlegesre mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon
13,7 g terméket kapunk olajos formában.
h) 5-Amino-5,7-di-dezoxi-l,2-O-izo-propilidén-D(L)-glicero-a-D-glukohepto-1,4-furanóz g 5-acetamido-5,7-di-dezoxi-l,2-O-izo-propilidén-D(L)-glicero-a-D-glukohepto-l,4-furanózt, 24,7 g Ba(OH)2 x 8H2 O-t és 180 ml vizet egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután 18 g ammonium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel kimossuk, és az eluátumot bepároljuk, 250 ml erősen bázikus ioncserélővel (Lewatit n 500) töltött oszlopra öntjük és vízzel eluáljuk. Vákuumbepárlás után a maradékot kloroformban átkristályositjuk. Kitermelés: 8,5 g, olvadáspont: 127-131 °C.
i) 5-Amino-5,7-di-dezoxi-l ,2-O-izo-propilidén-D(L)-glicero-a-D-glukohepto-1,4-furanóz
1,9 g 5-amino-3-0-benzil-5,7-di-dezoxi-l,2-0-izopropilidén-D(L)-glicero-a-D-glukohepto-1,4-furanózhoz 100 ml folyékony ammóniában 4g fém nátriumot adunk és egy éjszakán keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 6 g ammonium-kloridot és 250 ml metanolt adunk hozzá, majd mikor szobahőmérsékletre melegedett, a sót leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 80 g Kieselgelen kromatografáljuk etilacetát/metanol/tömény vizes ammónia 100 : 60 : 2 elegyével. Az eluátumot bepároljuk, forró izo-propanolban felvesszük, szűrjük és a terméket háromszoros mennyiségű petroléterrel kicsapjuk. Kitermelés: 0,6 g.
j) 5-Amino-5,7-di-dezoxi-D(L)-glicero-D-glukoheptóz-biszulfít addukt
320 mg 5-amino-5,7-di-dezoxi-l,2-O-izo-propilidén- D(L)-glicero-a-D-glukohepto-l,4-furanóz 2 ml vizes oldatába 20 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 20 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kén-dioxid gázt vezetünk. Ezután 20 ml metanolt adunk hozzá, mire a kívánt termék kikristályosodik. Kitermelés: 200 mg, olvadáspont: 128—130 °C.
k) 5-Amino-5,7-di-dezoxi-D(L)-glicero-D-glukoheptóz
120 mg 5-amino-5,7-di-dezoxi-D(L)-glicero-D-glukoheptóz-biszulfit adduktot 5 ml vízben oldunk, erősen bázisos ioncserélővel elegyítjük, 30 percen keresztül kevertetjük, leszűrjük, vízzel kimossuk és vákuumban 20 °C hőmérsékleten bepároljuk. Kitermelés: 70 mg. A kapott vegyület olaj.
l) 1,5,7-T ri-dezoxi-1,5 -imino-D(L)-
-gli cero-D-glukoheptit
120 mg 5-amino-5,7-dezoxi-D(L)-glicero-D-glukoheptóz-biszulfit adduktot 15 ml vízben oldunk, 173 mg Ba(0H)2x 8H2 O-val és 400 mg Raney-nikkellel elegyítjük és 7 órán keresztül 3 atm nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a reakció-elegyet leszűrjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot 20 g Kieselgel-en éter/metanol/tömény vizes ammónia: 5:6:2 elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 40,7 mg olaj, amely néhány órán belül kristályosodik. Olvadáspont: 165-166 °C.
m) 1,5,7-Tri-dezoxi-l ,5-imino-N-metil-D(L)-glicero-D-glukoheptit mg (0,18 mmól) l,5,7-tri-dezoxi-l,5-imino-D(L)-glicero-D-glukoheptitet 2 ml metanolban oldunk, 20 mg nátrium-ciano-bor-hidriddel, 0,05 ml 40%-os formaiin oldattal és 0,02 ml jégecettel elegyítünk és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 0,5 ml 1 n sósavban és 0,5 ml metanolban oldjuk, erősen savanyú ioncserélővel (Lewatit TSW 40) töltött oszlopra öntjük, vízzel és metanol/víz 10 :1 elegyével mossuk és metanol/víz/tömény vizes ammónia 10:1:0,2 elegyével eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 25 mg.
n) N-Etil-1,5,7-tri-dezoxi-1,5 -imino-D(L)-glicero-D-glukoheptit
500 mg l,5,7-tri-dezoxi-l,5-imino-D(L)-glicero-D-glukoheptitet 20 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 170 mg acetaldehidet, 315 mg nátrium-ciano-bor-hidridet és 350 μΐ jégecetet, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk és 2 órán keresztül visszafolyatással főzzük. Ezután 5 ml 1 n sósavat adunk hozzá, bepároljuk és a maradékhoz 30 ml erősen savanyú ioncserélőt (Lewatit TSW 40) adunk, vízzel, metanol/víz 10:1 elegyével mossuk, metanol/víz/ammónia 10 :1 :1 elegyével eluáljuk.
-4181203
Az eluátum vákuumbepárlása után 500 mg kívánt terméket kapunk. Tömegspektrum: m/e = 160 (100% M+ -CH3-CH-OH).
2. példa
Hasonló módon állíthatók elő a következő
1,5,7-tri-dezoxi-l ,5-imino-D(L)-gIicero-D-glukoheptit-N-alkil-származékok, azonban az acetaldehid helyett a megadott aldehidekkel reagáltatunk:
a) 1,5,7-Tri-dezoxi-l ,5-imino-N-propil-D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: propionaldehid, tömegspektrum.· m/e = 174 (100%, M —CH3—COH).
b) 1,5,7-Tri-dezoxi-l ,5-imino-N-hexil-D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: hexanol, tömegspektrum: m/e = 216 (M+ -CH3-CHOH).
c) 1,5,7-Tri-dezoxi-l,5-imino-N-(2-propen-l-il)- 2θ D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: akrolein, tömegspektrum: m/e = = 172 (60%, M+ -CH3-CHOH) 41 (100%, CH2-CH=CH2).
d) N-(2-Buten-l-il)-l,5,7-tri-dezoxi-l,5-imino-D(L)- 2s -glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: krotonaldehid, tömegspektrum: m/e = 186 (70%, M+ -CH3-CHOH), 55 (100%, CH2-CH = CH-CH3). 30
e) 1,5,7-tri-dezoxi-1,5 -imino-N-(2,4-hexadien-1 -il)D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: szorbinaldehid, tömegspektrum: m/e = 212 (70%, M+ -CH3—CHOH) 81 (100%, CH2 -CH = CH-CH2 -CH3). 35
f) N-Cinnamil-l,5,7-tri-dezoxi-l,5-imino- D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: fahéjaldehid, tömegspektrum: m/e = 248 (30%, M+ -CH3-CH0H), 117 (100%, CH2-CH-CH-C6H5).
g) 1,5,7-Tri-dezoxi-l,5-imino-N-(2-fenil-oxietil)- 4q D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: fenil-oxiacetaldehid.
h) l,5,7-Tri-dezoxi-N-etil-l,5-imino- D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: acetaldehid, tömegspektrum: 45 m/e = 160 (100%, M+ -CH3-CHOH).
j) N-Butil-l,5,7-tri-dezoxi-l,5-imino- D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: butánál, tömegspektrum: m/e = = 188 (100%, M+ -CH3-CHOH). 50
k) 1,5,7-Tri-dezoxi-l,5-imino-N-(2-fenil-etil)-D(L)-glicero-D-glukoheptit felhasznált aldehid: fenil-acetaldehid, tömegspektrum: M/e = 250 (100%, M+ -CH3-CH0H), 188 (30%) 146 (30%). 55
l) N-Cinnamil-l,5,7-tri-dezoxi-l ,5-imino-D(L)-glicero-D-glukoheptit.
500 mg l,5,7-tri-dezoxi-l,5-imino-D(L)-glicero-D-glukoheptitet, 5,2 ml dimetil-formamidot, 600 mg go kálium-karbonátot és 770 mg cinnamil-bromidot 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Ezután a sót leszűrjük, a szűrlethez 10 ml vizet adunk és kétszer éterrel extraháljuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonnal elkeverjük, a 65 csapadékot elválasztjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 g Kiesel-gélen kloroform/metanol 8 : 2 elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
1,5,7-Tri-dezoxi-l ,5-imino-N-(2,4-hexadien-l-il)-D(L}glicero-D-glukoheptit szorbil-bromiddal,
N-(2-Butan-l-il)-l,5,7-tri-dezoxi-l,5-imino-D(L)-gliceio-D-glukoheptit krotonil-bromiddal.
3. példa
a) 2-«-Hidroxi-etil-3,4,5-trihidroxi-piperidin [(l) képlet]
2,0 g N-benzoil-2-a-hidroxi-etil-3,4,5-tribenziloxi-piperidint 6 ml abszolút tetrahidro-furánban -70 °C hőmérsékleten lassan 2,0 g fém nátrium 13,5 ml folyékony ammóniás és 5 ml abszolút tetrahidro-furános oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten és 1 órán keresztül —40 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5 g ammónium-kloridot adunk hozzá és az ammóniát egy éjszakán át elpárologtatjuk. A maradékot etanollal elkeverjük, a sót leszűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot Kieselgellel töltött oszlopon kromatografáljuk. Először kloroform/metanol 4:1, majd éter/metanol/25%-os ammónia 5:6:2 elegyével eluálunk. Ily módon 150 mg nyersterméket kapunk. Ezt további tisztítás céljából Amberlite IR 120 gyantával töltött oszlopra visszük fel. Először vízzé’, majd 2%-os ammóniával eluálunk. Kitermelés: 100 mg (1) képletü vegyület gyanta formájában.
b) N Benzoil-2-l-hidroxi-etil-3,4,5-tribenziloxi-piperidin [(2) képlet]
2,6 g N-benzoil-3,4,5-tribenziloxi-piperidin-2-karbaldehid 25 ml éteres oldatát szobahőmérsékleten 1,03 g magnéziumforgács és 2,26 ml metil-jodid 5 ml abszolút éteres oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Végül ammónium-klorid oldattal elegyítjük és hígított sósavval megsavanyítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor éténél extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.
A maradékot kloroformmal egy Kiesel-géllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Kitermelés: 2 g (2) képletü vegyület gyanta formájában.
c) N-Benzoil-3,4,5-tribenziloxi-piperidin-2-karbaldehid [(3) képlet]
3,125 g diciklo-hexil-karbo-diimid 4,4 ml abszolút dimetil-szulfoxidos és 2,5 ml benzolos oldatához 20 °C hőmérsékleten keverés közben 2,685 g N-benzoil- 2-hidroxi-metil-3,4,5-tribenziloxi-piperidint és 0,25 g kristályos ortofoszforsavat adunk. A reakció5
-5181203 elegy hőmérsékletét szobahőmérsékleten tartjuk és 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután 1 g oxálsavat adunk hozzá, majd 30 perc elteltével 25 ml etilacetátot. A csapadékot elválasztjuk és etilacetáttal mossuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített konyhasó oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Ily módon 2,6 g (3) képletű vegyületet kapunk gyanta formájában.
d) N-Benzoil-2-hidroxi-metil-3,4,5-tribenziloxi-
-piperidin [(4) képlet]
1,84 g 6,7,8-Tribenziloxi-l,5,6,7,8,8a-hexahidrooxazolo[3,4-a]piridin-3-on 25 ml abszolút tetrahidro-furános oldatát 1,03 g magnéziumforgács, 6,28 g bróm-benzol és 5 ml abszolút tetrahidro-furán elegyéhez csepegtetjük és 2 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 100 ml jeges vizet adunk hozzá, majd ammónium-kloriddal és hígított sósavval semlegesítjük. A reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradé/ kot éterben kristályosítjuk. Kitermelés: 1,2 g (4) képletű vegyület, olvadáspont: 104-106 °C, vagy l-Benzoil-3,4,5-tribenziloxi-2-tritiloximetil-piridint 28 g 200 ml 80%-os ecetsavban oldunk, és 4 órán keresztül 60—70 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a kiváló trifenil-karbinolt leszűrjük. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, és a maradékot metanollal elegyítjük. A kicsapódó trifenil-karbinolt ismét leszűrjük, és az anyalúgot szárazra pároljuk. A maradékot Kiesel-géllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Először kloroformmal, majd kloroform/metanol 98 : 2 elegyével eluáljuk. Kitermelés: 11,3 g (4) képletű vegyület, melynek olvadáspontja: 106 °C.
e) 6,7,8-Tribenziloxi-perhi dro-oxazolo[ 3,4-a]piridin-3-on [(5) képletű vegyület]
9,8 g porított kálium-hidroxidot és 2,9 g
6,7,8-trihidroxi-perhidro-oxazolo[3,4-a]piridin-3-ont 100 ml dimetil-szulfoxidban 30 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetünk. Ezután 60 °C hőmérsékleten 17,6 ml benzil-kloridot csepegtetünk hozzá, és további 30 percig 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Végül a dimetil-szulfoxidot vákuumban leszívatjuk, a maradékot jeges vízre öntjük és a vizes ' fázist koncentrált sósavval semlegesítjük. Ezután klo- roformmal extrahálunk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kiesel-géllel töltött oszlopon kromatografáljuk (eluálószer: kloroform/metanol 40 : 1). Kitermelés: 4,6 g (5) képletű vegyület. Ciklohexánnal vagy kevés metanollal elkeverve az anyag kristályosodik. Olvadáspont: 104-105 °C.
f) 6,7,8-Trihidroxi-perhidro-oxazolo[ 3,4-a]piridin-3-on [(6) képletű vegyület]
2,4 g 1 -dezoxinojirimicin, 3,2 g finoman porított kálium-karbonát és 50 ml abszolút dimetil-formamid elegyéhez 15 °C hőmérsékleten 2,58 ml klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk lassan keverés közben. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten, és 3 órán keresztül 100 °C hőmérsékletre melegítve kevertetjük. Ezután a sót leszűrjük és a dimetil-formamid oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban kristályosítjuk. Kitermelés: 2 g (6) képletű vegyület. További tisztításhoz a vegyület etanol/kevés vízben átkristályosítható. Olvadáspont: 218 °C.
g) l-Benzoil-3,4,5-tribenziloxi-2-tritiloximetil-
-piperidin [(7) képletű vegyület]
1,35 g 80%-os nátrium-hidridet 50 ml n-hexánnal elkeverünk. A n-hexánt dekantáljuk és 50 ml abszolút dimetil-szulfoxiddal pótoljuk. Ezután N2 atmoszférában 1 órán keresztül 60—70 °C hőmérsékletre melegítjük. Lehűlés után 5,1 g l-benzoil-3,4,5-trihidroxi-2-tritiloximetil-piperidin 30 ml abszolút dimetil-szulfoxidos oldatát csepegtetjük hozzá, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 4,2 g benzil-klorid 25 ml dimetil-szulfoxidos oldatát csepegtetjük hozzá, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 300 ml diklór-metánnal elegyítjük és 200 ml vízzel kirázzuk. A diklór-metános fázist kétszer mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 6,5 g nyers (7) képletű vegyület. A nyersterméket felhasználjuk a következő reakciólépcsőhöz.
h) l-Benzoil-3,4,5-trihidroxi-2-tritiloximetíl-piperidin [(8) képletű vegyület]
63,9 g l-benzoil-2-hidroxi-metil-3,4,5-trihidroxi-piperidint és 79,9 g tritil-kloridot 250 ml abszolút piperidinben 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Majd további 80 g tritil-kloridot adunk hozzá, és mégegyszer 48 órán keresztül kevertetjük. A csapadékot leszűrjük és az anyalúgot vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és a kloroformos oldatot vízzel mossuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés toluolban vesszük fel. A toluolos oldatot nagy feleslegű ciklohexánba csepegtetve kicsapjuk a reakcióterméket. A csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Kitermelés: 90 g nyers (8) képletű vegyület. A nyerstermék éterrel elkeverve, vagy kevés toluolban átkristályosítva tisztítható. Olvadáspont: 185-187 °C.
j) 1 -Benzoil-2-hidroxi-metil-3,4,5-trihidroxi-piperidin [(9) képletű vegyület]
120 ml víz, 350 ml metanol és 30 ml trietil-amin elegyében oldott 30 g 1-dezoxinojirimicinhez 30— -35 °C hőmérsékleten 27 ml benzoil-klorid 300 ml etilacetátos oldatát csepegtetjük. Ezután 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 30-35 °C hőmérsékleten további 15 ml trietil-amint és 13,5 ml benzoil-kloridot adunk hozzá 150 ml etilacetátban. 1 órás keverés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és éterrel extraháljuk. A vizes fázist vákuumban ismét szárazra pároljuk és a maradékot
-613 acetonnal elkeverjük. A kicsapódó trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük. Az acetonos oldat ismételt bepárlásával és a maradék acetonos elkeverésével a maradék trietil-amin-hidrokloridot is leválasztjuk. Az oldószer eltávolítása után gyanta szerű terméket ka- 5 púnk. Alapos szárítás után ez a gyanta felhasználható a következő reakciólépcsőben. Kitermelés: 56 g nyers (9) képletü vegyület. Hosszabb állás után acetonból kikristályosodik az anyag. Olvadáspont: 159 °C. 10
A 3.a) és 3.b) példákkal analóg módon állíthatók elő:
4. példa
2< 1 -Hidroxi-propil)-3,4,5 -trihidroxi-piperidin [(10) képletü vegyület]
Etil-magnéziumjodidot alkalmazunk szobahőmérsékleten. A nem kristályosodó terméket 250 MHz-es protonrezonanciaspektrummal jellemeztük.
Rf érték: 0,5225
1-dezoxinojirimicin Rf értéke: 0,31 [VRK-készlemez: Kieselgel 60 F 254, Merek (Darmstadt), futtatószer: kloroform/metanol/25%-os ammónia 4:3:1]30
5. példa
2-( 1 -Hidroxi-pentil)-3,4,5-trihidroxi-piperidin35 [(11) képletü vegyület] n-Butil-lítiumot alkalmazunk -70 °C hőmérsékleten.
Rf érték: 0,65 (kromatográfiás körülmények a 4. példa szerint).

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletü 2-hidroxi-alkil-3,4,5-trihidroxi- piperidin-származékok előállítására
- az (I) általános képletben
Rí jelentése hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 5-8 szénatomos alkadienilcsoport vagy egy (a) vagy (b) képletü csoport,
R2 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, szulfo- vagy hidroxilcsoport azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletü vegyületet — a képletben R2 a tárgyi körben megadott jelentésű kéndioxiddal reagáltatunk, és a keletkező olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol R] jelentése hidrogénatom, R3 jelentése szulfocsoport, kívánt esetben bázissal vagy bázikus ioncserélővel olyan (I) általános képletü vegyületté alakítjuk, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, ezt kívánt esetben olyan (I) általános képletü vegyületté redukáljuk, ahol Rí és R3 jelentése hidrogénatom, és ezt kívánt esetben aldehiddel reduktív körülmények között vagy alkil-halogeniddel olyan (I) általános képletü vegyületté alkilezzük, ahol R3 jelentése hidrogénatom és Rj a hidrogénatom kivételével a fenti jelentésű;
b) az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körébe tartozó (1/1) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (IV) általános képletü aldehidet — a képletben
Bz jelentése benzilcsoport, Ph jelentése fenilcsoport valamely R2MGX képletü Grignard-vegyülettel - a képletben R2 a fenti jelentésű, X jelentése halogénatom — reagáltatunk és a keletkező Grignard-addíciós terméket folyékony ammóniában fém nátriummal reagáltatjuk.
6. példa
2-a-Hidroxi-benzil-3,4,5-trihidroxi-piperidin [(12) képletü vegyület]
Fenil-magnézium-bromidot alkalmazunk -20 °C hőmérsékleten.
Rf érték: 0,82 (kromatográfiás körülmények a 4. példa szerint).
45 2. Eljárás szénhidrát- és/vagy zsíranyagcsere, valamint adipositás, diabetes és/vagy hiperlipoproteinémia betegségek ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü ve50 gyületből — a képletben Rí, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és stabilizálóanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményeket, előnyösen tablettákat, szuppozitóriumokat, oldatokat készítünk.
HU80802527A 1979-10-19 1980-10-17 Process for preparing pharmaceutical preparations containing 2-hydroxy-alkyl-3,4,5-trihydroxy-piperidines as active materials and process for the production of active materials HU181203B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792942365 DE2942365A1 (de) 1979-10-19 1979-10-19 2-hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-(pi)-peridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181203B true HU181203B (en) 1983-06-28

Family

ID=6083911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80802527A HU181203B (en) 1979-10-19 1980-10-17 Process for preparing pharmaceutical preparations containing 2-hydroxy-alkyl-3,4,5-trihydroxy-piperidines as active materials and process for the production of active materials

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4348402A (hu)
EP (1) EP0027908B1 (hu)
JP (2) JPS5665869A (hu)
AT (1) ATE4642T1 (hu)
AU (1) AU6319480A (hu)
CA (1) CA1161439A (hu)
DE (2) DE2942365A1 (hu)
DK (1) DK441180A (hu)
ES (1) ES8106891A1 (hu)
FI (1) FI803264L (hu)
GR (1) GR71207B (hu)
HU (1) HU181203B (hu)
IL (1) IL61285A (hu)
NO (1) NO802939L (hu)
ZA (1) ZA806399B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU582758B2 (en) * 1984-06-28 1989-04-13 Mect Corporation Sialic acid derivatives, galactose derivatives and method for producing the same
US4634765A (en) * 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
US5231185A (en) * 1985-11-19 1993-07-27 Cornell Research Foundation, Inc. Monosaccharide analog-based glycosidase inhibitors
DE3611841A1 (de) * 1986-04-09 1987-10-15 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-desoxynojirimycin und dessen n-derivaten
US5192772A (en) * 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
US5144037A (en) * 1988-11-03 1992-09-01 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol derivatives
US5221746A (en) * 1988-11-03 1993-06-22 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
US5003072A (en) * 1988-11-03 1991-03-26 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
US5310745A (en) * 1988-11-03 1994-05-10 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds
US5026713A (en) * 1989-08-29 1991-06-25 Monsanto Company 1,3-dideoxy-3-fluoronojirimycin which inhibits glycosidase activity
US5175168A (en) * 1989-07-27 1992-12-29 Monsanto Company Intermediates for 1,2-dideoxy-2-fluoronojirimycin
US5025021A (en) * 1989-07-27 1991-06-18 Monsanto Company 1,2-dideoxy-2-fluoronojirimycin as glycosidase inhibitors
US5218121A (en) * 1989-08-29 1993-06-08 Monsanto Company Synthesis of 1,3-dideoxy-3-fluoronojirimycin
US5130320A (en) * 1989-08-29 1992-07-14 Monsanto Company Glycosidase inhibiting 1,3-dideoxy-3-fluoronojirimycin
JPH0556770U (ja) * 1991-10-25 1993-07-27 井関農機株式会社 走行クロ−ラにおけるスライド装置
AU9646598A (en) * 1997-10-23 1999-05-10 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused imidazopyridine derivatives, process for producing the same, and preparations containing the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1555654A (en) * 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
GB1554117A (en) * 1976-12-23 1979-10-17 Bayer Ag Inhibitors for a-glucosidases
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS5470955A (en) * 1977-11-15 1979-06-07 Baasatairu Mfg Ltd Rotary type combine
JPS54106477A (en) * 1978-02-03 1979-08-21 Nippon Shinyaku Co Ltd Moranoline derivative
GB2020278B (en) * 1978-05-03 1983-02-23 Nippon Shinyaku Co Ltd Moranoline dervitives
JPS5515365A (en) * 1978-07-20 1980-02-02 Mitsubishi Heavy Ind Ltd Hull remodelling method

Also Published As

Publication number Publication date
ES496038A0 (es) 1981-09-16
CA1161439A (en) 1984-01-31
FI803264L (fi) 1981-04-20
EP0027908A2 (de) 1981-05-06
GR71207B (hu) 1983-04-11
NO802939L (no) 1981-04-21
IL61285A0 (en) 1980-12-31
DE2942365A1 (de) 1981-05-14
EP0027908B1 (de) 1983-09-14
JPS5665869A (en) 1981-06-03
JPS646191B2 (hu) 1989-02-02
IL61285A (en) 1984-10-31
DE3064835D1 (en) 1983-10-20
AU6319480A (en) 1981-04-30
DK441180A (da) 1981-04-20
US4348402A (en) 1982-09-07
JPH01131156A (ja) 1989-05-24
EP0027908A3 (en) 1981-08-05
ZA806399B (en) 1981-10-28
ATE4642T1 (de) 1983-09-15
ES8106891A1 (es) 1981-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU181203B (en) Process for preparing pharmaceutical preparations containing 2-hydroxy-alkyl-3,4,5-trihydroxy-piperidines as active materials and process for the production of active materials
HU177650B (en) Process for preparing triphenyl-alkene derivatives
KR100537843B1 (ko) 아릴피페리디놀및아릴피페리딘유도체및이들을함유하는약제
IL36237A (en) Substituted benzylimidazolidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4381398A (en) Amino-alcohol derivatives
JPS6033818B2 (ja) 新ナフタレン誘導体の製法
US4312872A (en) 1-Alka-2,4-dienyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidines as inhibitors of α-glucoside hydrolases
FI63012B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya alfa-substituerade benshydrolderivat
US4366166A (en) Filaricidal 2-nitroimidazole compounds
IL102216A (en) 4) 5 (-Amidazoles and aromatase-inhibiting pharmaceutical preparations with selectivity containing them
HU180264B (en) Process for producing 6-aryl-piridasin-3-one derivatives
FI61693B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva indolderivat
JPS6312063B2 (hu)
CA1150265A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l&#39;indole
HUT61966A (en) Process for producing new phenylalkyl aminoalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH0375542B2 (hu)
CA1132983A (fr) Procedes de preparation de nouvelles piperazines monosubstituees
US4305955A (en) Carboxylic acid therapeutic agents
CH632261A5 (fr) Nouveaux derives du chromene et leurs procedes de preparation.
JPS6044292B2 (ja) （ｌ）−１−（４−ヒドロキシフエノキシ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロパンの製法
EP0266246A1 (fr) Dérivés d&#39;imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4374148A (en) Carboxylic acid therapeutic agents
US4714789A (en) Halo-biphenyl tertiary alcohols useful in therapy in the treatment of atherosclerosis
US4528297A (en) Neuroleptic 3-azetidinylethyl-1-phenyl-2-imidazolidinones
US3812129A (en) Piperazinyl substituted alkoxy benzophenones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee