NO802939L

NO802939L - 2-hydroksyalkyl-3,4,5-trihydroksy-piperidiner, fremgangsmaal te til deres fremstilling og deres anvendelse som legemidde

Info

Publication number: NO802939L
Application number: NO802939A
Authority: NO
Inventors: Guenther Kinast; Lutz Mueller; Ruediger Sitt; Walter Puls
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1979-10-19
Filing date: 1980-10-03
Publication date: 1981-04-21
Also published as: ZA806399B; GR71207B; JPS5665869A; FI803264L; ATE4642T1; IL61285A0; JPH01131156A; DE3064835D1; DE2942365A1; DK441180A; HU181203B; CA1161439A; AU6319480A; ES496038A0; JPS646191B2; EP0027908A3; EP0027908A2; US4348402A; ES8106891A1; EP0027908B1

Description

Oppfinnelsenj vedrører hye derivater av 2-hydroksy-alkyl-3 , 4 , 5-tr ihydroksypiper idin, fremgangsmåte til deres! fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel, spesielt mot diabetes, hyperlipoproteinemi, aterosklerose og adipositas.

Det er allerede kjent at N-alkyl- og N-alkenyl-derivater av 2-hydroksymetyl-3 , 4 , 5--tr ihydroksypiper id in er potente inhibitorer for a-glukosidhydrolaser (europeisk allmenn tilgjengelig søknad 947)..'

Det er nå funnet nye.derivater av 2-hydroksyalkyl-3 , 4 , 5-tr ihydroksy-piper idin som hai: en forsterket virkning på a-glukosidhydrolaser. De nye forbindelser tilsvarer formel (I)

hvor i

R-^betyr hydrogen eller en rettlinjet eller for-grenet eventuelt substituert alifatisk rest,

1*2 betyr eventuelt substituert alkyl, alkenyl eller aryl og

R-s betyr hydrogen, sulfo eller hydroksy.

Forbindelser med formel (I) får man når forbindelser- med formel (II) j hvor Rp har ovennevnte betydning, omsettes med svoveldioksyd, de dannede forbindelser med formel I, hvori R-, betyr hydrogen og R^betyr SO^H eventuelt omsettes med baser eller basiske ioneutvekslede til forbindelser med formel. I, hvori R-j betyr OH, disse reduseres eventuelt til forbindelser med formel I, hvori R^og R^betyr hydrogen og disse alkyleres eventuelt med aldehyder reduserende eller med alkylhalogenider til forbindelser med formel I, hvori R^ betyr hydrogen og R-^har ovennevnte betydning med unntak av hydrogen.

Forbindelser med formel II fremstilles f.eks. etter følgende reaksjonsskjerna: '

For aminogruppen kan f..eks. anvendes benzyloksy-karbonyl eller acetyl som beskyttelsesgruppe. Forbindelsene med formel III, hvori R betyr CH^ eller BzO- er viktige mellomforbindelser til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen I. De er en ytterligere gjenstand for oppfinnelsen.

Detaljer er omtalt i utførelseseksemplene.

Omsetningen av II med SC^ under avspaltning i isopropylidengruppen og dannelse av piperidinringen gjennom-føres således at man metter den vandige eller vannholdige alkoholiske oppløsning av forbindelsene med formel II med

! o

S0o og'oppbevarer flere dager ved temperaturer mellom 20 C

og 50 C. Forbindelser med formel I fremkommer da som for det meste godt krystalliserende bisulfit-addukter (R^= -SO^H), hvorav det lar seg frigjøré forbindelsene med formel I (R^ = -OH) ved hjelp av f.eks. vandig Ba(OH)2.

Reduksjonen av forbindelser med formel I med R-^OH til forbindelser med formel I med R3=H foregår ved anvendelse av alkalimetallborhydrider, alkalimetallcyanoborhydrider eller også av dialkylaminoboraner. Foretrukket er anvendelsen av natriumcyanoborhydrid i vandig oppløsning eller i et med vann blandbart vahnholdig organisk oppløsnings- middel som eksempelvis metanol ved vær.elsestemperatur eller eventuelt forhøyet temperatur. Helt spesielt foretrukket foregår reduksjonen imidlertid katalytisk med Pt eller Pd som katalysator eller i nærvær av Raney-nikkel. Derved arbeider man fortrinnsvis i vandig oppløsning ved værelsestemperatur.

For den reduktive alkylering anvendes som hydrogen-■ .i* donor-reduksjonsmiddel alkalimetallcyanoborhydrider, dialkylaminoboraner og alkalimetallborhydrider. Spesielt foretrukket i denne fremgangsmåtevariant er anvendelsen av natriumcyanoborhydrid. Reduksjonen gjennomføres vanligvis ved temperaturer mellom -20°C og værelsestemperatur. Det kan imidlertid også være gunstig å oppvarme til tilbakeløpstempe-ratur.

Fremgangsmåten gjennomføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel. Enskjønt vannfrie aprotiske oppløsnings-'midler kan anvendes (f.eks. tetrahydrofuran når reduksjons-midlet er mor folinoboran) anvendes 'vanligvis dessuten et protisk oppløsningsmiddel. Som sådant egner det seg spesielt en lavere alkanol. Det kan imidlertid også anvendes vann eller et vandig lavere alkanol (f.eks. vandig metanol eller etanol) eller andre vandige oppløsningsmiddelsys.temer som f.eks. vandig dimetylformamid, vandig heksametylfosforsyre-triamid, vandig tetrahydrofuran eller vandig etylenglykol- . dimetyleter.

Fremgangsmåten gjennomføres vanligvis i et pH-område fra 1 til 11, fortrinnsvis et pH-område mellom 4 og 7.

-1

Hal betyr Br, J, Cl, 0 Mesyl, 0 tosyl

Base = K2C03, NaOH, KOH

Oppløsningsmiddel = DMF, DMSO, blandinger med H20.

En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen hvori R., = H, lar seg vise ved følgende reaksjonssk jerna.

Fremstillingen av det anvendte aldehyd IV kan f.eks. foregå ved oksydasjon av deri tilsvarende alkohol med dicykloheksylkarbodiimid i DMSO i nærvær av fosforsyre.

Fremstillingen av den tilsvarende alkohol er omtalt i eksempel 3.

To fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsen IV lar seg gjengi ved følgendejformelskjerna:

Forbindelsen IV,. den tilsvarende alkohol og

' & N,7-0-cyklokarbamato-2-hydroksymetyl-3,4,5-trihydroksypipe-

i

ridin er viktige mellomprodukter for fremstilling av forbindelse I.

Disse forbindelsene er iderfor en ytterligere gjenstand for oppfinnelsen.

i formel I betyr eksempelvis hydrogen,' eventuelt med hydroksy eller C^-C^-alkoksy substituert ci~ ciq~ alkyl, C^-Cg-alkenyl eller C^-C^Q-ålkadienyl. R^ kan like-ledes bety restene

idet R4 betyr hydrogen, C -C4-alkyl, C^-C^-alkoksy, halogen-nitro eller cyan.. j

R2i formel I er eksempelvis eventuelt med hydroksy, C-^-C^-alkoksy eller fenyl, som på sin side kan være substituert med C^-C^-alkyl, C^-C4~alkoksy, halogen, nitro eller cyan, substituert C^-C-^Q-alkyl, C2-Cg-alkenyl, C4-ClQ-alkadienyl eller eventuelt med C^-C^-alkyl, C1~C4~^~^ > alkoksy, halogen, nitro eller cyan 1 substituert fenyl.

Fortrinnsvis betyr R^hydrogen, C-^-C^-alkyl, hydroksyetyl, fenyloksyetyl, allyl, buten-2-yl, pentadien-2,4-yl, heksadien-2,4-yl eller heptadien-2,4-yl, CH2-CH=CH-R2betyr C-^-Cg-alkyl, allyl, benzyl eller fenyl og R^betyr hydrogen, sulfo eller hydroksy.

I helt spesielt foretrukne forbindelser med formel I betyr R^hydrogen eller metyl, etyl-, propyl, heksyl, allyl, 2-propen-l-yl, 2,4-heksadien-l-yl, kinnamyl, 2-fenyloksyetyl, R2 betyr metyl eller etyl og R3betyr hydrogen resp. betyr hydrogen, R2 metyl og R3sulfo eller hydroksy.

Inhibitorene ifølge oppfinnelsen egner seg som

terapeutika på følgende indikasjoner hos mennesker og dyr: Prediabetes, gastritis, obstipasjon, karies, infeksjoner av gastro-fordøyelseskanalen, meteorismus, flatulens, hypertensjon og spesielt aterosklerose, adiposi.--tas, diabetes og hyper lipoprote inerr.i .

For utvidelse av det virksomme spektrum kan det lønne seg å kombinere inhibitor forj glykosidhydrolaser som • kornpliterer seg gjensidig i deres virkning, enten det dreier seg om kombinasjoner av inhibitorene 'ifølge oppfinnelsen med hverandre eller om kombinasjoner av inhibitorene ifølge opp- ' finnelsen med. allerede kjente.

Fordelaktig er i mange tilfelle også kombinasjoner av inhibitorene ifølge oppfinnelsen med kjente orale anti-diabetika (3-cytotrope sulfonyluriristoffderivater og/eller blodsukkervirksomme biguan.ider) samt med blodlipid-senkende virksomme stoffer som f.eks. klofibrat, nikotinsyré, kole-styramin og andre.

Forbindelsene kan appliseres uten fortynning, som f.eks. som pulver eller i en gelatinhylse eller i kombinasjon med et bærestoff i en farmasøytisk. sammensetning.

Farmasøytiske tilberedninger kan inneholde en større eller mindre mengde av inhibitoren, f.eks. 0,1% til.. 99,5% i kombinasjon med et farmasøytisk tålbart ikke-toksisk, inert bærestoff, idet bærestoffet kan inneholde en eller flere faste, halvfaste eller flytende fortynningsmidler, fyllstoffer og/eller ikke-toksiske,! inerte og farmasøytisk tålbare formuleringshjelpemidler. [Slike farmasøytiske tilberedninger foreligger fortrinnsvis i form av doseringsenheter dvs. fysikalske- delinger, en bestemt mengde av inhibitoren inneholder enheter som tilsvarer en brøkdel eller et multi-plum av dosen som er nødvendig til tilveiebringelse av den ønskede hemmevirkning. Doseringsenhetene kan inneholde 1, 2, 3, 4 eller flere enkeltdoser eller h, 1/3 eller 1/4 av en enkeltdose.

En enkeltdose inneholder fortrinnsvis en til-strekkelig mengde virksomt stoff for ved en applikasjon i henhold til et på forhånd bestemt doseringsskjerna av en eller flere doser ingsenheter å oppnå den ønskede hemmevirkning, idet det administreres en hel, en halv eller en tredjedel

•eller en fjerdedel av dagsdosen vanligvis til alle hoved-

og bimåltider om dagen.

Andre terapeutiske midler kan også inntas. En-skjønt doseringen og doseringsskjerna i ethvert tilfelle skal avveies omhyggelig under anvendelse av grundig fagmannsk vurdering og under iakttagelse av ai lder, vekt og tilstanden^ av pasienten, type og tyngde av sykdom, ligger doseringen vanligvis i et område mellom ca. 0,!05 til 10 mg/kg legems-vekt pr. dag. I mange tilfeller oppnår man derved en til-strekkelig terapeutisk virkning med en mindre dose, mens i andre tilfeller er det nødvendig med en høyere dose.

I det europeiske allmenn tilgjengelige skrift

i

947 omtales på hvilken måte forbindelsen ifølge oppfinnelsen formuleres og appliseres.

Fremstillingseksempler

1 a) 5-acetamido-3-0-benzyl-5-de.soksy-l, 2-0-isopropyliden-6-0-trifenylmetyl-a-D-glukofuranose

551 g 5-amino-5-desoksy-3-0-benzyl-l,2-O-isopropyli-den-6-O-trifenylmetyl-a-D-glukofuranose (S. Inouye,

T. Tsurnoka, T. Ito og T. Niida, Tetrahedron 24, 2125-2144 (1968)), 400 ml diklormetan, 400 ml pyridin og 200 ml acetanhydrid has sammen ved 0-20°C og omrøres 24 timer ved værelsestemperatur.. Deretter fjernes'metylen-klorid i vakuum, ' residuet blarides med 300 g is og omrøres i 30 minutter. Blandingen ekstraheres tre ganger med hver gang 300 ml kloroform, ekstraktet vaskes to ganger med vann og to ganger med natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning, tørkes over natriumsulfat og ihnd.ampes i vakuum ved 40°C badtemperatur. Utbytte: 600 g.

b) 5-acetamido-3-0-benzyl-5-desoksy-l,2-O-isopropyliden-a-D-glukofuranose

600 g rå 5-acetamido-5-desoksy-3-0-benzyl-l,2-O-isopropy liden- 6-0- tr i f enylmetyl-a-D-glukof ur anose opp-løses i 1,5 ml iseddik og blandes med 600 ml vann, om-

røres 2 timer ved 70°C og omrøres natten over ved 20°C. Omsetningen følges tynnsjiktskromatografisk (kloroform/, eddikester 3:1 og kloroform/metanol 10:1). Utfellingen-, frasuges, vaskes med iseddik/vann 1:1 og kasseres. De forenede filtrater inndampes ved 50°C i vakuum. Residuet opptas i 1 liter eddiksyreetylester, uoppløselige bestanddeler frafiltreres, eddikesterfasen nøytralvaskes med vann og med natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den dannede olje krystalliserer fra metanol/vann. Utbytte 101 g

av smeltepunkt 84-88°C. Moderluten inndampes, opptas i litt eter, has på en kiselgelsøyle og elueres i rekke-følge med 6 liter eter, 5 liter eddikester og 2% liter metanol. Eter-eluatet kasseres, eddikester- og metanol-eluatet inndampes hver gang og residuet krystalliseres, fra metanol/vann..Tilsammen får man 214 g (61%) av smeltepunkt 84-88°C.

c) 5-acetamido-3-0-benzyl-5-desoksy-l,2,0-isopropyliden-a-D-glukofuranose. 51 g 5-acetamido-6-0-acetyl-3-0-benzyl-5-desoksy-1,2-O-isopropyliden-a-D-glukofuranose (H-Saeki et al, Chem.. Pharm. Bull 26, 2477 (1968)), 160 ml metanol og 0,2 g natriummetylat omrøres natten over ved værelsestemperatur. Deretter nøytraliseres blandingen med C02 (tørris), inndampes i vakuum, residuet opptas i eddiksyreetylester, vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum og residuet krystalliseres fra eter/petroleter. Utbytte i43 g (94% av det teoretiske). Smeltepunkt 88°C. d) 5-acetamido-3-0-benzyl-5-desoksy-l,2-0-isopropyliden-a-D-gluko-heksodialdo-1,4-furanose: 21 g 5-acetamido-3-0-benzyl-5-desoksy-l,2-O-iso-propyliden-a-D-glukof uranose , 54 ml dimetylsulfoksyd, 15 ml benzen, 3 g fosforsyre og 37,5 g dicykloheksylkarbodiimid has sammen undér isavkjøling og omrøres 3 timer ved 20-25°C. For opparbeidelse blandes langsomt med 12 g oksalsyre, omrøres 30 minutter og utfellingen frasuges, vaskes med eddikester, filtratet vaskes med 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og den vandige fase vaskes tre.ganger med hver gang 5.0 ml eddiksyreetylester. De forenede eddikester-ekstrakter. tørkes over natriumsulfat, vaskes to.ganger med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat to ganger og inndampes i vakuum ved 20.C. Det dannede rå-, produkt (19 g) videreomsettes|med en gang. e) 5-acetamido-3-0-benzyl-5,7-didesoksy-1,2-0-isopropyliden-D (L) -glysero-ct-D-glukohepto-1,4-furanose: Til 16,7 g magnesiumspon i 50 ml vannfri eter lar., man det tildryppe 39 ml metyljodid i 300 ml vannfr i eter, således at eteren koker lett og deretter koker 30 minutter under tilbakeløp. Til denne oppløsning drypper man ved 20-25°C 19 g rå acetamido-3-0-benzyl-5-desoksy-l,2-O-isopropyliden-a-D-gluko-heksodialdo-1,4-furanose i 200 ml vannfri eter og omrøref natten over ved værelsestemperatur. Deretter tilsetter man under isavkjøling forsiktig 500 ml 20 %-ig ammoniumklor.idoppløsning, ad-skiller eterfasen og ekstraherer tre ganger med hver gang ' 100 ml eddiksyreetylester. De forenede organiske faser vaskes med natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum og residuet omkry-stalliseres fra isopropanol..Utbytte 3,5 g av smeltepunkt 179-181°C. f) 5-amino-3-0-benzyl-5,7-didesoksy-1,2-O-isopropyliden-D(L)-glysero-a-D-glukohepto-1,4-furanose: 2,4 g 5-acetamido-3-0-benzyl-5,7-didesoksy-l,2-0-. isopropyl iden-D (L) glysero-a-D-fglukohepto-1,4-furanose,

40 ml etylenglykol, 8 ml vann'og 2 g kaliumhydroksyd

oppvarmes 3 timer ved 150°C. ,Etter avkjøling nøytrali- ' seres med CC^, reaksjonsblåndingen inndampes i høyvakuum', residuet digereres med varm etanol, oppløsningen inndampes og residuet renses søylekromatografisk på 250 g kiselgel med ammoniakk-mettet, kloroform/etanol 10:1.

Man får 1,9 g av den ønskede forbindelse som olje.

g ) 5-acetamido-5 , 7-d idesoksy-1, -2--0-isopropyl iden-D (L) -

glysero-a-D-glukohepto-1,4-furanose:

20 g 5-acetamido-3-0-benzyl-5,7-didesoksy-l,2-0-isopropyliden-D(L)-glysero-a-D-glukohepto-1,4-furanon ble oppløst i 80 ml metanol og 50 ml iseddik og hydro- • genert på 15 g 5 %-ig palladium på kull.under 3,5 atmosfærer ved 30°C i 8 timer. Deretter ble blandingen fil-trert, innrotert, residuet opptatt i eddikester, nøytral-vasket med natronlut, tørket og innrotert. Man får

13,7 g av en olj e.

h) 5-amino-5,7-didesoksy-l,2-O-isopropyliden-D(L)-glysero-a-D-glukohepto-1 , 4-f ur anose : j

i

13 g 5-acetamido-5,7-didesoksy-l,2-0-isopropyliden-D(L)-glysero-a-D-glukohepto-1,4-furanose, 24,7 g Ba(0H)2x t^O og 180 ml vann kokes natten over under tilbakeløp-. Deretter tilsetter man 18 g ammoniumhydrogenkarbonat,

omrører i 2 timer ved værelsestemperatur, frasuger utfellingen, vasker den med vann, inndamper eluatet, har det på en søyle med 250 ml sterk basisk ioneutveksler ("Lewatit n 500") og eluerer med vann. Etter innrotering krystalliseres residuet fra kloroform. Utbytte: 8,5 g, smeltepunkt 127-131°C.

i) 5-amino-5,7-didesoksy-l,2-0-isopropyliden-D(L)-glysero-a-D-glukohepto-1 , 4-f uranose : I

Til 1,9 g 6-amino-3-0-benzyl-5,7-didesoksy-l,2-0-isopropyliden-D (L)-glysero-a-D-glukohepto-1,4-furanose

i 100 ml flytende ammoniakk setter man 4 g natrium og omrører ved -70°C natten over.; Deretter tilsetter man 6 g ammoniumklorid og 250 ml metanol, lar det oppvarme

til værelsestemperatur, frafiltrerer saltene, inndamper filtratet og kromatograferer residuet på 80 g kiselgel med en blanding av eddikester/metanol/konsentrert vandig ammoniakk 100:60:2. Eluatet inndampes, opptas i varm isopropanol, filtreres og produktet helles med tre ganger

mengden petroleter. Utbytte: 0,6 g.

j) 5-amino-5,7-didesoksy-D(L)-glysero-D-glukoheptose,

bisulfit-addukt:

I en oppløsning av 320 mg 5-amino-5,7-didesoksy-1,2-0-isopropyliden-D(L)-glysero-a-D-glukohepto-1,4-furanose i 2 ml vann innfører man 20 timer ved værelsestemperatur og deretter 20 timer ved 40°C svoveldioksyd*-. Deretter tilsetter man 20 ml metanol, hvorpå det ønskede

produkt utkrystalliserer. Utbytte: 200 mg av smeltepunkt 128-130°C. j k) 5-amino-5,7-didesoksy-D(L)-glysero-O-glukoheptose:

120 mg 5-amino-5,7-didesoksy-D(L)-glysero-D-

i glukoheptose-bisulfit-addukt oppløses i 5 ml vann, blandes med sterk basisk ioneutveksler, omrøres 30 minutter, filtreres, vaskes med vann og inndampes i vakuum ved 20°C. Utbytte 70 mg.

1) 1,5,7-tr idesoksy-1,5-imino-D(L)-glysero-D-glukoheptit: 120 mg 5-amino-5,7-didesoksy-D(L)-glysero-D-glukoheptose-bisulfit-addukt oppløses i 15 ml vann, blandes med 173 mg bariumhydroksyd x 8 H^O og 400 mg Raney-nikkel og hydrogeneres 7 timer under 3 atmosfærer ved værelsestemperatur. Deretter 1 filtreres reaksjonsblandingen, inndampes i vakuum og residuet renses søylekroma-tografisk på 20 g kisel.gel med eter/metanol/konsentrert vandig ammoniakk (5:6:2). Utbytte: 40,7 mg olje, som krystalliserer i løpet av fa timer. Smeltepunkt 165-166 C. m) 1,5,7-tridesoksy-1,5-imino-N-metyl-D(L)-glysero-D-gluko-heptit: 32 mg (0,18 mmol) 1, 5 ,.7-tr idesoksy-1, 5-imino-D (L) - glysero-D-gluko-heptit oppløses i 2 ml metanol, blandes, med 20 mg natr iumcyanobor hydr id-, 0,05 ml. f ormalinoppløs-ning (40 %-ig) og 0,02 ml iseddik og omrøres 4 timer ved værelsestemperatur. Deretter inndampes reaksjonsblandingen, residuet oppløses i 0,5 ml IN HC1 og 0,5 ml metanol, has på en søyle med sterkt sur ioneutveksler ("Lewatit TSW 40"):, vaskes med vann og metanol/vann 10:1 og elueres med metanol/vann/konsentrert vandig ammoniakk 10:1:0,2. Eluatet inndampes i vakuum. Utbytte: 25 mg. n) N-etyl-1,5,7-tridesoksy-1,5-imino-D(L)-glysero-D-glukoheptit: 500 mg 1,5,7-tridesoksy-1,5-imino-D(L)-glysero-D-glukoheptit oppløses i 20 mi metanol, tilsettes 170'?mg .. acetaldehyd, 315 mg natriumcyanoborhydrid og 350 yl iseddik, omrøres natten over ved værelsestemperatur og kokes 2 timer under tilbakeløp. For opparbeidelse tilsetter man 5 ml IN saltsyre, inndamper blandingen, har residuet på 30 ml av en sterkt sur ioneutveksler ("Lewatit TSW 40"), vasker med vann, metanol/vann 10:1 og eluerer med metanol/vann/ammoniakk 10:1:1. Etter innrotering av eluatet får man 500 mg av den ønskede for--bindelse. Massespektrum: m/e = 160 (100%, M<+>- CH3~CH-OH). 2) På.analog måte fremstilles følgende 1,5,7-tridesoksy-1,5-imino-D(L)-glysero-D-glukoheptit-N-alkylderivater, idet . acetaldehyd ble erstattet med angitt aldehyd i reaksjonen: a) 1, 5 , 7-tr idesoksy-1, 5-imirio-N-propyl-D (L) -glysero-D-glukoheptit, anvendt aldehyd:

Propionaldehyd. Massespektrum: m/e = 174, 100 %,

M+ - CH3-CHOH).

b) l,5,7-tridesoksy-l,5-imino-N-heksyl-D(L)-glysero-D-glukoheptit, anvendt aldehyd: i

Heksanol. Massespektrum: m/el- 216 (M - CH-.-CH0H) .

c) 1,5,7-tr idesoksy-1,5-imino-N-(2-propen-l-yl)-D(L)-gly-sero-D-glukoheptit, anvendt aldehyd: Akrolein. Massespektrum: m/e = 172 (60 %, M<+>- .CH^-CHOH) , 41 (100%, CH2-CH=CH2) d) N-(2-buten-l-yl)-l,5,7-tr idesoksy-1,5-imino-D(L)-glysero-D-glukoheptit,.anvendt aldehyd: Krotonaldehyd. Masse-spektrum: m/e = 186 (70%, M+ - CH3CHOH), 55 (100%, CH2-CH=CH-CH3) e) .1, 5 , 7-tr idesoksy-1, 5-imino-N- ( 2 , 4-heksadien-l-yl) -D (L) - glysero-D-glukoheptit, anvendt: aldehyd: Sor binaldehyd . Massespektrum: m/e = 212 (70%, M<+>- CH-j-C.HOH) , 81 (100 %, CH2-CH=CH-CH-CH3). f) N-cinnamyl-1, 5 , 7-tr ides.oksy-1, 5-imino-D (L) -glysero-D-glykoheptit, anvendt aldehyd: : Kanelaldehyd. Massespektrum: m/e = 248 (30%, M<+>- CH3CH-0H), 117 (100%, CH2—CH=CH—CgH^). i s g) 1,5,7-tridesoksy-1,5-imino-N-(2-fenyloksyetyl)-D(L)-glysero-D-glukoheptit, anvendé aldehyd: Fenyloksy-acetaldehyd. h) 1,5,7-tridesoksy-N-etyl-1,5-imino-D(L)-glysero-D-gluko-heptit, anvendt aldehyd: acetaldehyd. Massespektrum:

m/e 160 (100%, M<+>- CH3-CHOH).

j) N-butyl-l,5,7-tr idesoksy-1,5-imino-D(L)-glysero-D-gluko-hepti.t, anvendt aldehyd: Butanal.

Massespektrum: m/e = 188 (100%, M+ - CH3-CHOH)

k) 1,5,7-tridesoksy-1,5-imino-N-(2-fenyletyl)-D(L)-glysero-D-glukoheptit , anvendt aldehyd: Fenyl-acetaldehyd. Massespektrum: m/e = 250 (100%, M<+>- CH3-CH0H), 188 ' (30%) , 146 (30%) .

1) N-Cinnamyl-1,5,7-tridesoksy-1,5-imino-D(L)-glysero-D-glukoheptit: 500 mg 1,5,7-tridesoksy-1,5-imino-D(C)-glysero-D-glukoheptit , 5,2 ml dimetylf ormamid, 600 mg kaliurn-karbonat og 770 mg cinnamylbromid omrøres 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter Ifrasuges saltene, 10 ml vann settes til filtratet og ekstraheres med to ganger med eter. Den vandige fase innroteres, residuet ut-røres med aceton, utfellingen fraskilles, filtratet inndampes og residuet renses søylekromatografisk på 100 g kiselgel med kloroform/metanol 8:2.

Analogt fremstilles følgende forbindelser: 1,5,7-tr idesoksy-1,5-imino-N-(2,4-heksadien-l-yl)-D(L)-glysero-D-glukoheptit med sorbylbromid.

N-(2-buten-l-yl)-1,5,7-tridesoksy-1,5-imino-D(L)-glysero-D-glukoheptit med krotonylbromid.

3 a) 2-a-hydroksyetyl-3,4,5-trihydroksypiperidin •

2,0 g N-benzoyl, 2-ct-hydroksyetyl, 3 , 4 , 5-tr i-0-benzyl-3,4,5-trihydroksypiperidin ,i 6 ml absolutt tetrahydrofuran dryppes ved -70°C langsomt til en oppløsning av 2,0 g natrium i 13,5 ml flytende ammoniakk og 5 ml absolutt tetrahydrofuran. ■ Det omrørés 4 timer ved -70°C og en time ved -40°C. Deretter tilsettes 5 g NaNH^Cl og ammoniakken avdampes natten over. Residuet utrøres med etanol, saltene frasuges og oppløsningen inndampes til tørrhet.Residuet kromatograferes over en med kiselgel fylt søyle. Først ble det eluert med CHC13/CH30H 4:1 og deretter med eter/CH3OH/25.%-ig NH3 5:6:2. Det ble oppnådd 150 mg råprodukt.! Dette ble for ytterligere rensing påført på en med "Ambérlite IR 120" (H+<->form) fylt søyle. Det ble i første rekke eluert med vann,

deretter med 2 %-ig ammoniakk: Utbytte: 100 mg 2-a-hydroksyetyl-3,4,5-trihydroksypiperidin som harpiks.

i

b) N-benzoyl-2-a-hydroksyetyl-3,4,5-tri-0-benzyl, 3,4,5-trihydroksypiperidin

2,6 g N-benzoyl-3,4,5-tri-O-benzyl-3,4,5-dihydroksy-

piper idin-2-aldehyd i 25 ml eter ble dryppet ved værelsestemperatur til en Grignard-oppløsning av 1,03 g Mg-spon og 2,26 ml CH^J i 5 ml absolutt eter. Det ble oppvarmet 2 .timer under tilbakeløp. Deretter ble det spaltet med NH^Cl-oppløsning og surgjort med fortynnet HC1. Eterfasen ble fraskilt, det ble- ekstrahert 3 ganger med eter. De forenede eteroppløsninger ble tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert med kloroform som elueringsmiddel over en kiselgelsøyle. Utbytte: 2 g N-benzoyl-2-a-hydroksyetyl-3,4,5-tri-d-benzyl, 3,4,5-trihydroksypiperidin som harpiks.

.o) N-benzoyl-3,4,5-tr i-O-benzyl-3,4,5-tr ihydroksypiper idin-2-aldehyd

i

'i

I

Til 3,125 g dicykloheksylkarbodiimid i 4,4 ml absolutt dimetylsulfoksyd og 2,4 ml benzen ble det ved 20°C under omrøring satt 2,685 g N-benzoyl-2-hydroksy-, mety1-3,4,5-tr i-O-benzyl-3,4,5-tr ihydroksypiper id in og 0,25 g krystallinsk ortofosforsyre. Man holder tempera-turen ved værelsestemperatur og etteromrører i 3 timer. Deretter tilsatte man 1 g oksalsyre og etter 30 minutter 25 ml eddikester. Utfellingen ble fraskilt og etter-vasket med eddikester. De forenede eddikesteroppløsninger ble i første rekke vasket med jmettet NaHCO^-oppløsning og deretter med mettet kokesaltoppløsning. Eddikester-oppløsningen ble tørket over MgSO^og oppløsningsmidlet fjernet. Man får 2,6 g N-benzoyl-3,4,5-tri-O-benzyl-3,4,5-trihydroksypiperidin-2-aldehyd som harpiks.

d) N-benzoyl-2-hydroksymetyl-3,4,5-tri-O-benzyl-3,4,5-trihydroksypiperidin

1,84 g N, 7-O-cyklokarbonato-2-hydroksyrnety1-3,4,5-tri-O-benzyl-3,4,5-trihydroksypiperidin i 25 ml*

absolutt THF ble dryppet til én Grignard-oppløsning av 1,03 g Mg-spon og 6,28 g brombenzen i 5 ml absolutt

THF og omrørt 2 timer ved 40°C. Deretter ble det hatt. på 100 ml isvann og.innstilt nøytralt med NH^Cl og fortynnet HC1. Det ble ekstrahert med CHCl^, kloroform-oppløsningen tørket og inndampet. For krystalliser ing ble residuet blandet med eter.i Utbytte: 1,2 g N-benzoyl-2-hydroksyrnety1-3,4,5-tri-0-benzyl,3,4,5-trihydroksypiperidin av smeltepunkt 104-106°C. 2. 28 g N-benzoyl,7-0-tr.it.yl,-3,4,5-tri-0-benzyl-2-hydroksymetyl, 3,4,5-trihydroksypiperidin ble oppløst i 200 ml 80 %-ig eddiksyre og oppvarmet 4 timer ved 60-70°C. Etter avkjøling ble utfelt trifenylkarbinol frasuget.Moderluten ble deretter inndampet i vakuum og residuet

i

blandet med metanol. Det utfelte trifenylkarbinol ble frasuget og moderluten igjen inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert over en med k.iselgel fylt

i

søyle. Det ble først eluert med CHC1-,, deretter med CHCl3/MeOH 98:2. Utbytte 11, 3j g N-benzoyl-2-hydroksymetyl-3,4,5-tr i-O-benzyl-3,4,5-trihydroksypiper idin med smeltepunkt 106°C. :

N,7-O-cyklokar barnato-2-hydrok syrnetyl, 3,4,5-tri-O-benzyl, 3,4,5-trihydroksypiperidin

9,8 g KOH-pulver og 2,9 g N,7-O-cyklokarbarnato-2-hydroksymetyl, 3,4,5-trihydroksypiperidin i 100 ml DMSO ble oppvarmet 30 minutter under omrøring ved 60°C. Deretter ble det tildryppet ved 60°C 17,6 ml benzyl-klorid. Det ble omrørt ytterligere 30 minutter ved 60°C. Deretter ble DMSO avdestillert under oljepumpe.Residuet ble hatt på isvann og vannfasen ble gjort nøy-tral med konsentrert HC1. Deretter ble det ekstrahert med kloroform. Kloroformoppløsningen ble tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert over en med kiselgel fylt søyle (elueringsmiddél: CHCl^/MeOH 40:1). Utbytte: 4,6 g N,7-O-cyklokarbamato-2-hydroksymetyl, 3,4,5-tri-O-benzyl, 3,4,5-trihydroksypiperidin.

Ved utdrivning med cykloheksan eller med litt metanol ble stoffet.krystallinsk. Smeltepunkt: 104-105°C.

N,7-O-cyklokar barnato-2-hydroksyrnetyl, 3,4,5-tr ihydroksypiper idin.

Til en blanding av 2,4 g 1-deoksynojirimycin og 3,2 g f inpulver isert K2C03i.50- ml absolutt DMF ble det ved 15°C langsomt tildryppet under omrøring 2,58 ml klormaursyreetylester. Det ble omrørt en time ved

i

værelsestemperatur og deretter oppvarmet 3 timer ved 100°C. Deretter ble det frasuget fra saltene, DMF-oppløsningen ble inndampet i vakuum og residuet krystal-lisert med etanol. Utbytte: 2 g N,7-O-cyklokarbamato-2-hydroksynrety1-3,4,5-tr ihydroksypiper idin.

For ytterligere rensing kan stoffet omkrystalli-seres fra etanol/litt vann. Smeltepunkt: 218°C..

.N-benzoyl, 7-O-trityl, 2-hydroksymetyl, 3,4,5-tri-O-benzyl, 3,4,5-trihydroksypiperid in

1,35 g 80 %-ig NaH ble utrørt med 50 ml n-heksan. N-heksan ble avdekantert og erstattet med 50 ml absolutt DMSO. Deretter ble det oppvarmet under N2i en time ved 60-70°C. Etter avkjøling ble !det tildryppet 5,1 g N-benzoyl, 7-O-tr ityl-2-hydrok'symetyl, 3 , 4 , 5-tr ihydroksy-piperidin i 30 ml absolutt DMSO og omrørt i en time ved værelsestemperatur. Deretter ble det tildryppet 4,2 g be.nzylklor id i 25 ml DMSO og djet ble omrørt natten over.. Reaksjonsblandingen ble blandet med 300 ml CH2C12og ut-rystet med 200 ml H20. Cf^C^-fasen ble dessuten vasket to ganger med vann, tørket over Na2S04og inndampet i vakuum. Utbytte: 6,5 g av et rått N-benzoyl-7-O-trityl- : 2-hydr oksymetyl, 3 ,-4 , 5-tr i-O-benzyl-3 , 4 , 5-tr ihydroksy-piperidin.: Råproduktet anvendes i neste reaksjonstrinn. N-benzoyl-7-O-tr ityl-2-hydroksymetyl-3,4,5-tr ihydroksypiper idin

i

63,9 g N-benzoyl-2-hydrioksymetyl-3 , 4 , 5-tr ihydroksy-piperidin og 79,9 g tritylklorid i 250 ml absolutt pyridin ble omrørt 24 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt ytterligere 80 g tritylklorid og det ble ennu omrørt en gang 48 timer. Utfellingen ble suget fra moderluten inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i CHCl^og kloroformoppløsningen vasket med H20. Kloroformfasen ble tørket med Na2SO^ og inndampet i

vakuum. Residet ble opptatt deretter i litt toluen. Ved inndrypping av toluenoppløsningen i et stort over-skudd cykloheksan ble reaksjonsproduktet utfelt. Utfellingen ble suget fra og tørket. Utbytte: 90 g rått N-benzdyl-7-O-tr ityl-2-hydroksymetyl, 3,4,5-tr ihydroksy-piperidin. Råproduktet kan renses ytterligere ved utdrivning med eter eller ved omkrystallisering fra litt toluen. Smeltepunkt: 185-187<C>|iC.

N-benzoy 1-2-hydroksymety 1-3 , 4 ,'5-tr ihydroksypiper idin

Til en oppløsning av 30 g 1-desoksynojirimycin i 120 ml H20, 350 ml CH3OH,og 30 ml trietylamin ble det ved 30-35 C dryppet 27 ml benzoylklorid i 300 ml eddikester. Det ble etteromrørt; en time ved værelsestemperatur og deretter tildryppet ved 30-35°C ytterligere 15 ml trietylamin og 13,5 ml benzoylklorid i 150 ml eddikester. Etter en times omrøring ble- reaksjonsblandingen bragt til tørrhet i vakuum. Residuet ble opptatt i vann og ekstrahert med eter. Den vandige fase ble igjen inndampet til tørrhet i vakuum og residuet utrørt med aceton. Det utfelte trietylaminhydroklorid suges fra. Ved gjen-tatt inndampning av acetonoppløsning og opptak av residuet i litt aceton, ble resterende trietylaminhydroklorid adskilt. Etter fjerning av oppløsningsmidlet får man produktet som harpiks. Etter^grundig tørkning kan denne harpiks anvendes i neste trinn. Utbytte: 56 g av rått N-benzoyl-3,4,5-trihydroksypiperidin. Etter langsom henstand krystalliserer forbindelsen fra aceton. Smeltepunkt: 159°C.

Analogt eksemplene 3a og 3b ble det fremstilt: Eksempel 4: (med etylmagnesiumjodid ved værelsestemperatur) 2-a-hydroksypropyl-3 ,4,5-trihydroksypiperidin

I

Det ikke-krystallinske Iprodukt blekarakterisertved protonresonansspektrura ved 250 'MHz.

Rf-verdi: 0,52

Rf-verdi for 1-desoksynojirimycin: 0,31

i

[DC-f erdigplater, kiselgel 60F 254 ,; Merck (Darmstadt), elueringsmiddel: CHCl3/MeOH)25 %-ig NH^, 4:3:1].

Eksempel 5: (med n-butyllitium ved -70°C)

2-a-hydroksypenty1-3,4,5-trihydroksypiperidin

Rf-verdi: 0,65 (kromatografibetingelser som i eksempel 4).

Eksempel 6: (med fenylmagnesiumbromid ved -20°C

2-a-hydroksybenzyl-3,4,5-trihydroksypiperid in

Rf-verdi: 0,82 (kromatografibeting.elser som i eksempel 4).

Claims

1. 2-hydroksyalkyl-3,4,5-trihydroksypiperidin-forbindelser med formel

hvori i betyr hydrogen eller en mettet eller umettet eventuelt substituert alifatisk rest, R2 betyr eventuelt substituert alkyl, alkenyl eller aryl og R-j betyr hydrogen, sulfo eller hydroksy.

2. Forbindelsene ifølge krav 1, hvoriR^ betyr hydrogen eller eventuelt med hydroksy eller C^-C^-alkoksy substituert C^ -C^n -alkyl., C^ -Cg-alkenyl eller C^-C-^g-alkadienyl eller

med R4 .= hydrogen, C^ -C^ -alkyl, C^ -fC^ -alkoksy, halogen, nitro.eller cyan, R2 betyr eventuelt med jhydroksy, C^ -C^ -alkoksy eller fenyl, på sin side kan være substituert med C-^-C^-alkyl, C^ -C^ -alkoksy, halogen, nitro. eller cyan, substituert C]_-C]_o~ alkyl, C2 -Cg-alkenyl, C4 -C10 -alkandienyl eller eventuelt med C1~ C4-alkyl, C^ -C^-alkoksy, halogen, nitro eller cyan substituert fenyl.

3. Forbindelser ifølge'krav 1, hvori R, betyr hydrogen, C^-C^g-alkyl, hydroksyetyl, metoksyetyl, allyl, buten-2-yl, pentadien-2,4-yl, heksadien-2,4-yl' eller heptad ien-2,4-yl;

R2 betyr C^-Cg-alkyl, allyl, benzyl eller fenyl og R- betyr hydrogen, sulfo eller hydroksy og R^ har den i krav 2 angitte betydning.

4. Forbindelser•ifølge krav 1, hvori R^ betyr hydrogen eller metyl, etyl, propyl, heksyl, allyl, 2-propen-l-yl, 2,4-heksadien-l-yl, cinnamyl, i 2-fenyloksyetyl, R2 betyr metyl eller etyl, R-. betyr hydrogen, respi.. R^ betyr hydrogen, R2 betyr metyl og R^ betyr sulfo eller hydroksy.

5. Forbindelser med formel

hvori Bz betyr benzylresten og R betyr CH3 eller Bz.

6. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at det omsettes forbindelser med formel

I i hvori R2 har ovennevnte betydning rrj ed svoveldioksyd, de dannede forbindelser med formel I, hvori betyr hydrogen og R_2 betyr SO^ H omsettes eventuelt med baser eller basiske ioneutvekslere til forbindelser med formel I, hvori R^ betyr OH, disse reduseres eventuelt til forbindelser med formel I, hvori R^ og R^ betyr hydrogen og disse alkyleres eventuelt med aldehyder reduserende til forbindelser med formel I, hvori R-j betyr hydrogen og R^ .har den nevnte betydningen med unntak av hydrogen.

7. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 med formel

r karakterisert ved ' at et aldehyd med formel <!>

omsettes med en Grignard-forbindelse R2MgX, hvori R2 har den i krav. 1 angitte betydning og X betyr halogen og det således dannede Grignard-addisjonsprodukt omsettes, med natrium i flytende ammoniakk til sluttproduktet.

'__8_. ! Forbindelse med formel

hvori Bz betyr benzyl og Ph betyr fenyl.9_i__j Forbindelse med formel

hvori"-' Bz betyr benzyl og Ph betyr fenyl.-J-JLi_J Forbindelse med formel

hvori Bz betyr benzyl.