JPS59167517A - 単純ヘルペスウイルス感染症用組成物及び治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、単純ヘルススウイルスタイプ１又は２により
惹起されるウィルス感染症の治療に関する。

背量技術 単純ヘルペスウィルスタイプ１又は２（以下に１’−Ｈ
８Ｖ−１’Ｊ及びＨ８Ｖ−２と称する）はヒトに種々の
感染症を惹起する。急性の播種性−次感染、継続的又は
断続的ウィルスの発散（角膜ヘルペス及び口唇ヘルペス
）′ｆ：伴う慢性的感染症及び臨床的再発が起こる。

単純ヘルペスウィルス脳炎は米国Ｖこおいて最も頻繁に
生ずる風土病性の脳炎である。Ｈ８Ｖ−２は第二番目の
律ばで伝染される性病でめる（淋病に次ぐ）。それは父
子宮し４部癌を伴うものであった〔例えば、マーチン　
ラナー、１９３章、・・リンノの内科医学原理における
「単純ヘルペスウィルスによる感染症」、弔９版、マク
グローヒル社、１９８０年、第８４７〜８５１頁蚕照（
ＭａｒｔｉｎＬｅｒｎｅｒ、　Ｃｈａｐｔｅｒ　１９３
＋　’Ｊｎｆｅｃｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈＨｅｒｐｅｓ　
Ｓｉｍｐｌｅｘ　Ｖｉｒｕｓ″ｉｎ　Ｈａｒｒｉａｏｎ
’５Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　９ｔｈＥｄ、　、　ＭｃＧｒａｗ
−Ｈｉ　ｌ　ｌ　、　１９８０＋　ｐｐ、　８４７−８
５１　）。

これら及び以下の説明はこの本より引用したものであり
、この文献を本発明において準用する〕。

Ｈ８Ｖ−１による一次感染は、急性口内炎、鼻炎、角結
膜炎、髄膜脳炎、ヘルペス状湿疹及びヘルペスひようぞ
及び火傷患者における生身性の皮膚準線ヘルペスｋｎむ
外傷性ヘルペスを引き起こす。

潜伏期間は２〜１２日、平均６〜７日でめる。感染経路
は感染した皮膚或いは粘膜表面との接触である。

場＠ｊ（より、又その理由は足かではないが、Ｈ８Ｖ−
１は鼻の呼吸上皮から嗅覚経路への上昇を開始して脳の
前頭及び側頭領域に達する。しばしば致命的或いは深刻
な損傷を与える壊死性脳炎が発生する。患者は年令、性
別或いは如何なる社会経済的地位を問わず冒され得る。

Ｈ８Ｖ−２による感染は通常、性的に伝染される。

この感染は女性に見られる性器の小水泡及び／又は潰瘍
の最も普通の原因であり、男性においてはその様な病態
の原因として早期梅毒に絖くものである。ティーンエイ
ジャーが性器ヘルペス感染症の患者の１／４〜１／２を
占める。

イＰクスウリジン（５−ヨード−２′−デオキシウリジ
ン、ＩＤＵ）トリフルリジン及びアデニンアラビノシド
（９−ベーターＤ−アラビノｒフラノシルアデニン、Ａ
ｒａ−Ａ）は単純ヘルペスウィルス角膜炎において局所
的に憫゛効である。ヘルペス角膜炎には局所用ＩＤＵは
日中１時間毎に及び夜間２時間毎に０．１％溶液として
適用される。より簡単な適用手段は１日４〜５回の０．
５％の軟膏である。

本発明の剖には口唇ヘルペス或いは性器の単純ヘルペス
ウィルス感染症の治療における局所用調剤の有効性で支
持するコントロールされた臨床的試みはほとんどなかっ
た。

静脈内投与のＡｒａ−Ａも又播椎性の周生期感染症及び
脳炎において評価されている。Ａｒａ−Ａは確立された
ヘルペスウィルス試薬である。それは、Ｈ８Ｖ−１及び
Ｈ８Ｖ−２の組織培養物における細胞病的形１＃を防止
する活性ｅ！する。

米国及び世界中におけるヘルペスウィルス感染症の広範
囲の発生及び深刻さにも拘らず、ＩＤＵ。

トリフルリジン或いはＡｒａ−Ａ以外の治療は一般的に
有効であると認識されていない。

本発明はコール酸（ｃｈｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）及びその
誘導体に基づく治療方法を提供するものである。コール
酸及びデオキシコール酸は構造的にケニン酸（ｃｈｅｎ
ｉｃ　ａｃｉｄ）に関連した二つの胆汁酸であるが、ヒ
トの試みにおいて抗高脂固剤として評価されている。コ
ール酸は高コレステロール症患者における血清コレステ
ロールを減少することが示されている。デオキシコール
酸は正常及び高脂血症患者の両者において血清コレステ
ロール水準を減少させることが水爆れている。ケノデオ
キシコール酸（ケニンＶ）はコレステロール胆石の溶解
を誘発する有効な試薬であり、多くの臨床研究において
正常及び尚脂血症患４における血漿トリグリセリド水準
を相当に減少させることが報告さ在ている〔バーガーの
医化学、第４版、４１１部、ウォルフ編、１２４８貞（
Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　＋　４ｔｈ　ｂｔｔｔｏｎ、　Ｐａｒｔ　ｌ　、
　ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙＷｏｌｆｆ、　ｐａｇｅ　１２４
８’）参照〕。

これらの胆汁酸についてのその他の治療用途は幾つかの
米国特許に開示されている。米国特許第４．２４１，０
４７号明細書は胆汁結石症の治療のための経口医薬とし
てケニン酸と共に４−メチル−７＝ヒドロキシクマリン
の使用を論じている。米国特許ｇ４，２６３，２７２号
明細書はコレステロール起源の結石の溶解に適当な胆汁
酸を含有する離日用組成物を開示する。米国特許第２　
、２２０　、３３１号明細書は球菌、例えばニューモコ
ッカス （ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕａ　）、ゴノコツカス（ｇｏ
ｎｏｃｏｃｃｕｓ）、メニンゴコツカス（ｍｅｎｉｎｇ
ｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（ｓｔｒｅｐｔ
ｃｏｃｃｕａ）及び同様な球閉を殺傷或いは破壊するた
めの手段としてタウロコール酸す）　ＩＪウムのアルカ
リ性溶液の調製を論じている。米国特許第４，０２９，
７７５号明細脣も又、経口用抗菌組成物として有用なコ
ール酸及び誘導体に関連した化合物全記載している。こ
れらの化付物は、抗凶、抗生及び／又は静画特性を有す
ると説明されている。米国的・許第２，１５６．８９１
号明細簀は関節炎及び結合組織炎病全有する患者に注射
投与するための胆汁酸の用途を記載している。

これらの文献のいずｎも胆汁帳或いは胆汁酸誘導体の単
純ヘルペスウィルス感染症の治療への用途全示唆するも
のでもなく又その用途のための局所的投与に適した組成
物を示役するものでもない。

発明の開示 本発明はタイプ１及びタイプ２の単純ヘルペスウィルス
感染症のための有効且つ市川な治療方法を提供するもの
でるる。

即ち、不発明は下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物と
局所投与に適した担体と金言んでなることを特徴とする
動物におけるヘルペスウィルス感染症全治僚するための
組成物に関する： 〔式中、ＸはゝＣＭ−−Ｒ又はゝｃ＝ｏであり１、　　
　　　　　　ｌ　　　　　　　／Ｒ１及びＲ２は同−又
は異種であってもよ＜、−Ｈ又はＯＨであり、 Ｒ３はＣＨ３−ＣＨ〜（ＣＨ２）ｎ−Ｃ０Ｙであり、ｎ
Ｖｉｌ、２又は３であり、および ＹはＯＲ４又はＮＲ５Ｒ６である（但し、Ｒ４はＨｌ又
はＣ，−、Ｃ，□の分岐或いは未分岐アルキル基又は薬
学的に許容可能なカチオンであり、Ｒ５及びＲ６は同−
又は異種であってよく、Ｈ１未置換のＣ１，−ｃ］□の
分岐或いは未分岐アルキル基及び−ｃｏ２Ｒ４又は−８
０３Ｒ４により置換された分岐或いは未分岐の００−Ｃ
□２アルキル基からなる群から選りずれ、或いはＲ５及
びＲ６は窒素原子と共に複素環を形成してもよい）〕。

本発明は又タイプ１及びタイプ２の単純ヘルペスウィル
ス感染症の治療用のための特に局１′９ｒ投与による有
用な方法に関し、及び一般式（１）の化合物とその他の
０しウィルス試薬との組合わせに関する。

好咳しい実施態様の説明 本発明において有用な化合物は下記一般式（１）全有す
るものである： ＼ 〔式中、Ｘは／ＣＨ−−Ｒ１又は、Ｃ＝０であり、Ｒ□
及びＲ２は同−又は異種であってもよく、Ｈ及びＯＨか
らなる群から選ばれ、 Ｒ３はＣＨ３−占Ｈ〜（ＣＨ２）ｎ−Ｃ０Ｙであり、ｎ
は１．２又は３であり、 ＹはＯＲ４又はＮＲ５Ｒ６である（但し、Ｒ４はＨ１Ｃ
□−Ｃ１□の分岐或いは未分岐アルキル基又は薬学的に
許容可能なカチオンであり、Ｒ５及びＲ６は同−又は異
種でろってよく、Ｈ１未置換のＣ□−Ｃ１□の分岐或い
は未分岐アルキル基及び−ＣＯ２Ｒ４又は−８ｏ３Ｒ４
により置換された分岐或いは未分岐の０ｌ−Ｃ１□アル
キル基からなる群から選ばれ、或いはＲ及びＲ６は窒素
原子と共に複索環を形成してもよい）〕。

（この式及び以下の式において、不斉中心のまわりの立
体化学的配置な通常の記号により表わ濱れる、即ち実線
は紙の表面から外部にあることを示し、点線は紙の表面
かり内部にあること金示し、波緋（〜）はいずれの配置
も示す。） 好ましいものＢｎが２である化合物である。

好ましい化合物は又アルキル基がＣ１〜Ｃ６である化合
物であり、最も好捷しいのは低級アルキル基、しｌえは
メチル、エチル、プロピル、ブチル、インプロピルなど
である。

本発明の目的のたのに薬学的に許容ｃｉＴ能なカチオン
の中には薬学的に許容可能な金属カチオン、アンモニウ
ム、アミンカチオン又は四級アンモニウムカチオンがあ
る。

特に好ましい金属カチオンは、アルカリ金属、例えば、
リチウム、ナトリウム及びカリウム、及びアルカリ土類
金属、例えばマグネシウム及びカルシウムなどから得ら
れたものであるが、その他の金属のカチオン、例えばア
ルミニウム、亜鉛及び鉄なども本発明の範囲に含まれる
ものである。

薬理学的に許容可能なアミンカチオンは、−級、二級及
び三級アミンから得らｎたものである。適当なアミン類
の具体例としてはメチルアミン、ジメチルアミン、トリ
メチルアミン、エチルアミン、ジグチルアミン、トリイ
ソゾロビ′ルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デノ
ルアミン、ドブ・／ルアミン、アリルアミン、クロチル
アミン、シクロヘンチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ベンジルアミン１．ノペンジルアミン、アルファー
７二二ルエチルアミン、ベーターフェニルエチルアミン
、エチレンジアミン、ジエチレントリアミンなどの約１
８までの炭素数全含肩する脂肪族、環式脂肪族および芳
香脂肪族アミン類並びに複索環式アミン類、例えばピペ
リジン、モルホリン、−ロリジン、ピペラジン、及びそ
れらの低級アルキル誘導体、例えば１−メチルピペリジ
ン、４−エチルモルホリン、ｌ−インプロピルピロリジ
ン、２−メチルピロリジン、１．４−ジメチルピペラジ
ン、２−メチルピペリジンなど、並びに水可溶化性基或
いは親水基全含有するアミン類、例えばモノ−１ジー及
びトリエタノールアミン、エチルジェタノールアミン、
Ｎ−７”チルエタノールアミン、２−アミノ−１−ブチ
ロール、２−アミノ−２−エチル−１，３−ゾロノξン
ジオール、２−アミノ−２−メチル−１−グロパノール
、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フェ
ニルエタノールアミン、Ｎ　　　（ｐ　−ｔｅｒｔ−ア
ミル−フェニルジェタノールアミン、ガラクタミン、Ｎ
−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルガラクトサミン、エ
フェドリン、フェニレフリン、ゾロカインなトカ挙げら
れる。

適当な薬理学的に許容可能な四級アンモニウムカチオン
類としてｉｒｉテトラメチルアンモニウム、テトラエチ
ルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フ
ェニルトリエチルアンモニウムなどがある。

Ｘが〉ＣＨ−Ｒ，　（但し、Ｒ１は水素であり及びＲ２
はＯＨである）である化付物はデオキシコール酸族の誘
導体である。

ＸがンＣＨ−４１（但し、Ｒ工及びＲ２は共にＯＩ（で
ある）である化合物はコール酸族の誘導体である。

ＸがゝＣ−Ｏである化合物は、７−ケトコール酸／ 族の誘導体、例えば７−アルファーケトリンコール酸で
ある。

好ましい化合物の中ｖｃｒｔｓデオキシコール歌族の化
合物がめる。

本発明の最も好ましい化・片切の中には次式（旧で表わ
さｎる化合物がある： ｔｌ （Ｒ１及びＲ２は上記と同じであり、Ｍは楽学的に許容
可能なカチオンでろる）。

又、本発明の好ましい化−６物の中Ｖこは次式（１）で
表わされる化合物がある： （式中Ｒ７は一ＣＨ２−Ｃｏ２Ｒ４又は−ＣＨ２ＣＨ２
ＳＯ．Ｒ４であ５）。

こγしらへはぞ２１．−Ｃ′ｎグリコール識及びタウロ
コール酸のｄ４体である。

本発明の４Ｊｊ．素環式アミド誘導体は上記の過由なカ
チオン性破素環式アミンに挙げた俵素環、即ちピペリノ
ン、ピペラジン、ピロリジン、そｎ−シのアルキル誘導
体などｒ菖゛むものである。

本発明の化合物、′ユそれが胆汁酸の誘導体であるので
、天然のものであっても或いは画業４に公知の方法１／
Ｃ　Ｊ：り容易ｌこケトン類、カチオ／，虫、エステル
傾或いはアミド類に誘導することができるものである。

？ｌｌえは、フイーザ・−及びフイージー、「ステロ°
イ　ドｓＡＪ　　（　Ｆｉｅｓｅｒ　　ａｎｄ　　Ｆｉ
ｅｓｅｒ＋Ｓｔｅｒｏｉｄｓ　（Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ＋　１９５９１　１或いはデンブシー
の「ステロイド生合成の制御」［Ｉ　Ｄｅｍｐｓｅｙ，
　”Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＳｔｅｒｏｉｄＢｉ
ｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″ｉｎ　Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖｔ
ｅｗｓ　ｏｆＢｉｏｃｈｅｒｎｉｓｔｒｙ＋　　Ｖｏｌ
．４３　　（Ａｎｎｕａｌ　　ＲｅｖｉｅｗａＩｎｃ．
、　Ｐａｌｏ　Ａｌｔｏ，　１９７４）：ｌ　ｇ照。胆
汁酸化合物は又、米国の主たる化学品供冶者例えばシグ
マケミカル社（　Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｒｎｉｃａｌ　Ｃ
ｏｍｐａｎｙ（ＳａｉｎｔＬｏｕｉｓ＋　Ｍｉｓｓｏｕ
ｒｉ）　〕或いはアルドリッチケミカル社［　Ａｌｄｒ
ｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗ
ａｕｋｅｅ，　Ｗｉａｃｏｎｓｉｎ）　］か１７容易に
大手９吐である。

本発明の化合物は、単純ヘルペスウィルスタイプ１及び
タイプ２に由釆するウィルスの感染症の治療に有用であ
る。急性口内炎、外炎、角結膜炎、随膜脳灸、ヘルペス
湿疹及びヘルペスひようぞ及び全身化皮膚単純ヘルペス
のような外揚註ヘル啄スを治療することができる。ヘル
ペス爪周囲扱も又治療することができる。これらの化合
９勿ｆｉ又、−次感采、慢性感染及び臨床Ｐ発の治療ｖ
ｃも又有用である、。

これらの化合物は好ましくはＨ８Ｖ−１及びＨ８Ｖ−２
で感染した体の領域に局所投与により使用するのが好ま
しい。しかしながら、これらの化合物は経口、静脈内或
いは筋肉内経路により投与した場合にも又活註全示ずつ
任意の年令或いは性の患者をこれらの化合物により治療
することができる。

本発明による組成物全調製する際に有用な好ましい局所
担体の甲Ｑては一般的に知られている担体があり、例え
ば中程波の鎖長の脂肪酸（例、Ｃ５〜Ｃ２ｏ）或いはそ
れらのエステル類、例えばアルコール拳、セルロース類
、石油ペース類なトノ不、　　　　　　　活性物質が８
まわる。例えばクリーム、ゲル、ロージョイ、或いは幀
骨のペースに便用することかでさる。

有用な局所徐加剤及び担体の中Ｖこはセチルエステル類
ワックス、セチルアルコール、白色ワックス、グリセリ
ルモノステアレート、ゾロピレングリコールモノステア
レート、メチルステアレート、フェニルエチルアルコー
ノペナｌ−’Ｊ　’７ムラウリルザルフエート、グリセ
リン、鉱油、白色ワセリン、ポリエチレン、混和飽和脂
防酸エステル類、ステアリルアルコール、ポリソルベー
ト４０．イソゾロビルミリステート、セチルステアリル
アルゝコー／ヘラノリンアルコール、ニナトリウムエデ
テート、乳酸、ステアリン酸ポリオキシル４ｏステアレ
ート、ポリソルベート６ｏ１　ソルビトンモノステアレ
ート、液体ワセリン、ココアバター、ポリエチンンヮン
クスペースとグリセリルモノオレエート或いｕグリセリ
ルモノステアレートとのＭｌ　＝せ、ニナトリウムモノ
オレアミｒスルボスクシイ・−ト、クエン酸、ソルビン
酸、メチル・ぐラベン、プロピルパラベン或いはチメロ
ジールなどの保＠剤、メンンレータムのような芳香物質
並びに緩備欣及び純水などが挙げられる。

クリーム類は例えばモノ及びジグリセリド類、スクアレ
ン、ポリソルベート、セチルエステル類ワックス、ステ
アリルアルコール、ンルビタール溶液或いはそれらの組
付せ金含有するように配合することができる。

軟膏類は好′ましくけ白色ワセリン中において調製する
ことができる。

ゲル類は例えばアルコール、カルボキシビニルポリマー
、ゾロピレングリコール、ニナトリウムエデテート、ジ
イソプロノぐノールアミン或いはそれらの組合わせを用
いて配合することができる。

局所用或いはその他の投与用の組成物は活性成分を容積
当り０゜１〜９０Ｍ量俸、好ましくは容積当り１〜ＩＯ
重量％の範囲で富有する。

投与量は受埴省の年令、何頭及び体重、同時に行わｎる
治療、治療の頻度及び所望される効果の性質に応じて異
る。一般的には、活性成分化合物の母日の局所投与前は
罹患領域への溶液、ゲル、軟臂或いはクリームの約０．
０１〜１０ｍ１容であり、１〜数日間毎日一度以上或い
は臨床感栄の継続期間与えられる。

一般式（１）の化合物はそれ自体或いはその他の抗ウイ
ルス的に４１効な化８物と組合わせて使用することがで
きる。特に、本発明による好ましい組成物は抗ウイルス
的に有効量の１）一般式（１）の化合物及び２）下記一
般式（１ｖ）の組合せを含んでなるものである： 〔式中、ｍは２〜６の軒数であり、 Ｒ及びＲは同撞又は異種でるり、Ｈ又はＣ□−Ｃ１□の
分岐或いは未分岐のアルキル基、或いはＲ及びＲは窒紫
原子と共に複素環を形成してもよく、 ＲはＨ又はＣニーＣ工、の分岐或いは未分岐のアルキル
基であり、 Ｈｌ　ｌはＨ又はＣ□−Ｃ３アルキル基でらり、ＲはＨ
又はＨＯであり、 Ｑｖｉ／Ｃ＝Ｏ１；Ｎ−ＯＨ又は次式のものよりなる群
から選ばれた基であり： （Ｒ１３はＲ８又はゝＣ−Ｒ”ｆｌｌ））、及Ｄ’　Ｚ
　Ｉｄ、４”ｉ−０ 的に許容可能なアニオンである〕。

薬学的に許谷町ｉヒなアニオンは例えば塩化物、臭化９
勿、ヨウ化物、硫酸塩、恵硫酸塩、酒石酸アニオン、ス
クシネートメチルスルホネート、トルエンスルホネート
、ベンゼンスルホネート、フルオロスルホネート、ｐ−
ニトロベンゼンスルホネートなどがある。

一般式〇Ｓ’ｌの化合物はフランス特許第７６／７３２
０号及び英国特許明細書第１　、５６５　、３５１号（
１９７６年９月１３日出願、１９８０年４月１６日公告
）に記載されている。これらの刊行物の両者全本発明に
おいて全面的に準用する。

一般式σ１りの化合物は、それらの明細書中において抗
ウィルス活性含有するものとして開示されている。これ
は本発明において少なくとも前記二つの刊行物の好まし
い化合物ＴＸＯ４７（３−ベーター［２−（ジエチルア
ミン）エトキシツー旬−ベーターヒドロキシプレグン−
５−エン　メチルｐ−トルエンスルホネート）に関して
は確認されている。ＴＸＯ４７はそれ自体及び一般式（
１）の化合物と組合わせて抗Ｈ８Ｖ−１或いはＩＳＶ−
２試柴として有効で必る。

一般式（１）の化付物及び一般式（ＪＸすの化合＊１含
んでなる組成物は、不活性担体中Ｖｃ各積当９０．１〜
９０重量係の固化合物の組合わせを含有することができ
る。両化せ物の組合わせは通常任意の適当な不活性な薬
学的担体、好甘しくは前記の如き局所担体と配合するこ
とができる。組み合わせ中の化合物（１）対化合ｖＩＪ
（ＩＸリノ重量比ハ（ｐｂｗ　ＶＣテ）　Ｉ　：ＩＶ　
ノ１　：　１０〜１０　：　１、最モ好マシくハ約１：
１で変わりうる。

化合物（Ｉ）及び（Ｓ’）の組会わせを用いる投与、投
与量及びその他の治療の詳細は上記化合物（Ｉ）の使用
について説明したものと同様である。

以上、本発明を一般的に説明したが、以下に特定の具体
例を挙げて更に本発明全史に詳細ＶＣ説明するが、これ
らは例示全目的としたものであり、％−に断りのない限
り本発明を限定する趣旨のものではない。

例１ ｍ１当り１０　プラーク形成単位の力価をＭする１（Ｓ
Ｖ−１及び）ＩＳＶ−２の実験室菌株を緩衝化さｔた通
常の塩水中において５％（Ｗ／Ｖ　）のデオキシコール
酸金用いて或いは用いることなく３７℃で加分間インキ
ュベートした。これらの試料は、緩衝化さｎた通常の塩
水に対して４℃において１２時間透析した後、一連の棒
釈物についてアフリカミドリザルの腎帷細胞のＶｅｒｏ
細胞系細胞系統一て溶解活性（１ｙｔｉｃ　ａｃ目ｖｉ
ｔｙ）全分析した。デオキシコール酸で治療された未稀
釈の）ＩｓＶ−１或いはＩＳＶ−２については何等の溶
解活性（感染７日以内においてＶｅ　ｒ　ｏ　ａ　ｊ＠
　ｋ有する合流する３０ｍｍの皿内において全細胞溶解
全生成する能力）も観察されなかった。完全な溶解はデ
オキシコール酸塩処理のされなかった対照例の１０６（
１００万倍）の稀釈率のものについて観察された。

例２ ＤＯＣを用いたヒトの臨床的研究 臨床研究は古典的な二重盲目方式により３０％エタノー
ル及び５％ネオプルセリン（不活性な中程度鎖長の脂肪
酸の混曾＠）の水溶成田に１％のナトリウムデオキシコ
ール酸（ＤＯＣ）ｉ含有する番号を付したバイアルを用
いて行った。ゾラシーポはす）　ＩＪウムデオキシコー
ル咳ヲ欠く外は全く同−であったっ 結果を表１に示す： 表１ 苦　炎症 薫苦治療に従ったもの一治療数５８人の患者は次の観察
には来なかった。

ＴＸＯ４７で処理された患者： はぼ６０％の性器のヘルペス１．１０％の経口ヘルペス
。効果は触口感染の治ｇにおいて最も大キく、性器ヘル
ペスに対してはより効果が少なかったが、しかし明らか
に活性であり、且つ有用であった。

プラシーボで処理さ′ｎｆｃ、患者： はぼ６０％の性器、４０％の経口。

大多数（８０％より犬）に２いて貧弱な応答が見られ、
艮引き且つ悪化するｆａ１医が見られた。

ＤＯＣで処理された患者： はぼ５０チの性器、５０％の経口。

性器ヘルペス感染症に効果が見られ、又、程度は低いが
経口ヘルペスにも見られた。

これらの知見はＴＸＯ４７及びナトリウム、デオキシコ
ール酸の両者が紅斑、浮腫、水泡形成、潰瘍化、痛みな
どをよむ単純ヘルペス感染症の相当な徴候を顕著に減少
することができたことを示している。

例３ ＤＯＣ及びＴＸ　０４７の組合わせを用いたヒトの臨床
研究 プラシーボを１％ＤＯＣ及び１チＴＸＯ４７の組合わせ
配合と対比した外は例２と同様な組成物を調製した。本
研究における患者の性器対経ロヘルペスの比率は例２の
研究におけるものと同程度であった。結果を以下の表に
示す。

表２ これらの精米はＴＸＯ４７＋ＤＯＣの組合わせはＴＸＯ
４７単独（例２）或いはＤＯＣ単独（例２）の使用より
も（へこれていることを示す。

例４ ０．５〜２％ｗ／ｖのＴＸＯ４７及び１〜３φのｗ／ｖ
のデオキシコール酸（ナトリウム塩）を含有する組成物
を３０％エタノール及び５係ネオプルセリ／の水溶液中
において配合した。その様な組成物全局所的に適用した
際に、ヒトの患者におけるｆ（ＳＶ−１及びＨ８Ｖ−２
感染症を押割した。

以上、十分に本発明を説明したが、本発明の趣旨或いは
範囲或いはそｎらの任意の芙施態様に影響を及ぼすこと
なく、本発明が広範且つ同様な範囲の組成・物、投与量
、投与、化合物及びＨ８Ｖ−１−及びＨ８Ｖ−２−関連
感染症において実施することかでさることが当業者には
明らかであろう。

出願人代理人　　猪　　股　　　清 手続補正書 １．事件の表示 昭和５８年　特　許　願　　第２４３０１７号２、発明
の名称 単純ヘルペスウィルス感染症用 組成物及び治療方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 バービーズ、ファーマス−ティカル。

インコーホレーテッド ６、補正の対象 ７、補正の内容 （Ｊ）特許請求の範囲を別紙の辿りに補正する。

（２）明細書第３０頁下から第４行目、ｒ　Ｏｌ−Ｃ’
３アルキル基」とあるな Ｉ　ＣＩ　−０１２アルキル基」に補正する。

特許請求の範囲 Ｊ、抗ウイルス的に有効量の下記一般式で表わされる化
合物を薬学的に不活４ｔ＋な局所担体と共に含んでなる
ことを特徴とする単純ヘルペスウィルス感染症の局所治
療用組成物： Ｏ 〔式中、Ｘは：＄Ｈ−Ｒ，又はン０＝Ｏであり、Ｒ１及
びＲ２は同−又は異種であってもよく、−Ｈ又は−ＯＨ
であり、Ｒ３は０Ｈ３−ＯＨ，（ＯＨ２）ｎ−００Ｙで
あり、ｎはＪ、２又は３であり、Ｙ　＋ｚ　ＯＲ４又１
ｔｔＮＲ５Ｒ６である（但し、Ｒ４はＨ，ａｌ−ＣＩ２
の分岐或いは未分岐アルキル基又は薬学的に許容可能な
カチオンであり、Ｒ５及びＲ６は同−又は異種であって
もよく、Ｈ１未置換のＣＩ　−０１２の分岐或いは未分
岐アルキル基及び−Ｃ０２Ｒ４又は−８ｏ３Ｒ４により
岐換された分岐或いは未分岐のＣ１−０１２アルキル基
からなる群から選ばれ、或いはＲ５及びＲ６は窒素原子
と共に複素環を形成してもよい）〕。

２、　　ｘがフ四−Ｒ，であり、Ｒ□はＨであり、Ｒ２
がＯＨである、特許請求の範囲第１項記載の組成物。

ＸｆＪ″−′：；ｃＨ−Ｒ，テあり、Ｒ□及びＲ２が共
［ＯＨである、特許請求の範囲第１項記載の組成物。

ＸがンＣ，−０であり、Ｒ２がＨである、特許請求の範
囲第１項記載の組成物。

０、　　ｎが２である、特許請求の範囲第１項記載の組
成物。

６、該不活性な局所担体が中和度の鉛丹の脂肪酸又はエ
ステルを含む、特許請求の範囲第１項記載の組成物。

７、ゲル、軟膏、クリーム又はローションの形態である
、特許請求の範囲第１項記載の組成物。

８、化合物が、デオキシコール酸或いはその薬学的に許
容可能なカチオン塩である、特許請求の範囲第１項記載
の組成物。

９、下記成分を含んでなることを特徴とする特許ヘルペ
スウィルス感染症の治療に有用な組成物：（ａｌ　　一
般式（Ｉｌで表わされる化合物：式中、Ｘは、；０Ｈ−
Ｒ１又はンｃ＝ｏであり、Ｒ１及びＲ２は同−又は異種
であってもよく、−Ｈ又はＯＩ′１であり、Ｒ３はＣＩ
（３−ＣＨ〜（ＯＨ２）ｎ−００Ｙであり、ｎは１．２
又は３であり、ＹはＯＲ４又ハＮＲ５Ｒ６である（但し
、Ｒ４はＨ，Ｃ，−０１２の分岐或いは未分岐アルキル
基又は薬学的に許容可能なカチオンであり、Ｒ５及びＲ
６は同−又は異種であってもよく、■（、未置換のＣＩ
　　’１２の分岐或いは未分岐アルキル基及び−Ｃ０２
Ｒ４又は−８Ｏ３Ｒ４により俗：換された分岐或いは未
分岐のａｌ−Ｃ１゜アルキル基からなる群から選ばれ、
或いはＲ５及びＲ６は窒素原子と共に複素環を形成して
もよい）〕、及び （１））　　下記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物＝
〔式中、ｍは２〜６の整数であり、 Ｒ８及びＲ９は同種又は異種であり、Ｈ又は分岐或いは
未分岐の０１−０１２アルキル基、或いはＲ８及びＲ９
は窒素原子と共に複素環を形成してもよく、 Ｒ１０はＨ又は分岐慮いは未分離ＣｊＣ１２アルキル基
であり、 Ｒ＋１はＨ又は”ｌ＝！Ｅｘアルキル基であり、Ｒ１２
はＨ又はＨＯであり、 Ｑは一、Ｃ＝　Ｏｌ；Ｎ　−ＯＨ又は次式のものよりな
る群から選ばれた基であり： ？ （Ｒ１３ハＲ８又ハＭ　−Ｒ８テあり）、及びｚは薬学
的に許容可能なアニオンである〕。

１０、不活性な４字的（４体をも含有する、喘許スカ求
の卸囲第９項記載の組成物。

１］６局所投与に適した特許請求の範囲第１０項訃：載
の組成物。

１２、　　式（１）の化合％Ｉ　Ｋ　；ｔ６１．　’　
テ、Ｘが′：；０ｎ−Ｒ，テあり、Ｒ１かＨ及びＦ２が
ＯＨであり、及び式（１〜）の該化合物が である、特許請求の範囲第９項記載の組成物。

１３、式（Ｉ）の該化合物にお（・テ、Ｘが＞ｃａ−ｘ
１テ、ｉ、’）、Ｒ１がＯＲテあり、Ｒ２がＯＲテあり
、及び式（ＩＶ）の該化合物が ＯＨ３ である、特許請求の範囲第９項記載の組成物。

１４、　　式（Ｉ）の該化合物において、ＸがＪ−０で
あり、Ｒ２がＨであり、及び式（１Ｖ）の該化合物がで
ある、特許請求の範囲第９項記載の組成物。

１５．　　式（Ｉ）の該化合物がデオキシコール酸或い
はその薬学的に許容可能なカチオン塩であり、及び式（
ｒＶ）の該化合物が ＯＨ３ である、特許請求の範囲第９項記載の組成物。

１６、　　局所担体と共になる特許請求の範囲第１５項
記載の組成物。

スウイルス感染症を治療する方法において、該動物に下
記一般式（Ｉ）で表わされる化合物を投与することを特
徴とする方法： 〔式中、Ｘは；ａＨ−Ｒ１又はンｃ’−ｏであり、Ｒ１
及びＲ２は同−又は異種であってもよ（、−Ｈ又は−Ｏ
Ｈであり、 Ｒ３ハ０Ｈ３−ＯＨ，（Ｃ！Ｈ２）、−（：！ＯＹ　テ
あり、ｎは１．２又は３であり、 ＹばＯＲ４又はＮＲ５Ｒ６である（但し、Ｒ４はＨｌＣ
Ｉ−０１２の分岐或いは未分岐アルキル基又は薬学的に
許容可能なカチオンであり、 Ｒ５及びＲ６は同−又は異種であってもよく、Ｈ１未置
換の分岐或いは未分離ｃ１−０１２アルキル基及び−ｆ
：！０２Ｒ４又は−８ｏ３Ｒ４により置換さゎた分岐或
いは未分岐のＣ１−Ｃ１２アルキル基からなる群から選
ばれ、或いはＲ５及びＲ６は９素原子と共に複素環を形
成してもよい）〕。

１８、　　該投与が局所的である、特許請求の範囲第１
７項記載の方法。

１９０．該投与か静脈内投与である、特許請求の範囲第
１７項記載の方法。

２０、Ｘが’：ｘａ−Ｒ，であり、Ｒ１がＨであり及び
Ｒ２がＯＨである、特許請求の範囲第１７項記載σ）方
法。

２１、ｘがン０Ｈ−Ｒ１−（−あり、Ｒ＋及びＲ２が共
［ＯＨである、特許請求の範囲第１７項記載の方法。

２２、、Ｘがン０＝Ｏであり、Ｒ２がＨであする、特許
請求の範囲第１７項記載の方法。

２３．０が２である、特許請求の範囲第１７項記載の方
法。

２４、化合物がデオキシコール酸或いはその薬学的に許
容可能なカチオン塩である、特許請求の範囲第１７項記
載の方法。

２５、一般式（Ｉ）の該化合物が下記一般式（【■）で
表わされる化合物と共に投与される、特許請求の範囲第
１７項記載の方法： 〔式中、ｍは２〜６の整数であり、 Ｒ８及びＲ９は同種又は異種であり、Ｈ又は分岐或いは
未分岐の０１〜０１２アルキル基、或いはＲ８及びＲ９
は窄素原子と共に複素環を形成してもよく、 Ｒ１０はＨ又は分岐或いは未分岐のａｌ−Ｃ，□アルキ
ル基であり、 Ｒ１１はＨ又は分岐或いは未分岐の０１　　’１２アル
キル基であり、 Ｒ１２はＨ又はＨＯであり、。

Ｑは）−〇、＞Ｎ　−ＯＨ又は次式のものよりなる群か
ら選ばれた基であり： Ｐ （Ｒ１３はＲ８又はゝＯＢＢであり）、及びＺは薬Ｉ 学的に許容可能なアニオンである〕。

２６、該投与が局所投与である、特許請求の範囲第２５
項記載の方法。

２７、式（ＩＶ　）の該化合物が Ｈ３ である、特許請求の範囲第２５項記載の方法。

２尺　一般式（Ｉ）の該化合物がデオキシコール酸或い
はその薬学的に許容可能なカチオン塩である、特許請求
の範囲第２７項記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、抗ウイルス的に有効量の下記一般式で表わされる化
   合物を薬学的に不活性な局所担体と共に言んでなること
   ｔ％徴とする単純ヘルペスウィルス感染症の局所治僚用
   組ｔａ物ニ −１０ 〔式中、ＸはンＣＨ−Ｒ１又はンＣ＝Ｏであり、Ｒ１及
   びＲ２は同−又は異種であってもよく、−Ｈ又は−ＯＨ
   であり、Ｒ３はＣ馬−＆Ｈ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＹであり
   、ｎは１．２又は３でおり、ＹはＯＲ４又はＮＲ５Ｒ６
   である（但し、Ｒ４はＨＸＣ，−Ｃ，□の分岐或いは未
   分岐アルキル基又は薬学的に許容可能なカチオンであり
   、Ｒ及びＲ６は同一又は異種であってもよく、Ｈ１未置
   換の０ｌ−Ｃ１２の分岐或いは未分岐アルキル基及び−
   ＣＯ２Ｒ４又は−８０３Ｒ４により置換された分岐或い
   は未分岐のＣ，−Ｃ１□アルキル基からなる群から選ば
   れ、或いはＲ５及びＲ６は窒素原子と共に複素環を形成
   してもよい）〕。 ２、　Ｘが〉ＣＨ−Ｒであり、Ｒ□はＨであり、Ｒ２が
   ＯＨである、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、　Ｘが　ンＣＨ−Ｒ１であり、Ｒ１及びＲ２が共に
   ＯＨである、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４、　ＸがンＣ＝Ｏであり、Ｒ２がＨである、特許請求
   の範囲第１項記載の組成物。 ５、　ｎが２である、特許請求の範囲第１項記載の組成
   物。 ６、該不活性な局所担体が中程度の鎖長の脂肪酸又はエ
   ステルを含む、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ７６ゲル、軟膏、クリーム又はローションの形態である
   、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ８、化合物が、デオキシコール酸或いはその薬学的に許
   容可能なカチオン塩でおる、特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 ９、下記成分を含んでなることを特徴とする単純ヘルペ
   スウィルス感染症の治療Ｃ（有用な組成−二（ａ）一般
   式（１）で表わされる化合物：式中、ＸはンＣＨ−Ｒ１
   又はンｃ＝ｏであり、Ｒ１及びＲ２は同−又は異種であ
   ってもよく、■ 一■又はＯ）（’ｔあり、Ｒ３はＣＨ３−ＣＨ桐ＣＨ２
   ）。−ＣＯＹであり、ｎは１．２又は３でおり、ＹはＯ
   Ｒ４又はＮＲ５Ｒ６である（但し、Ｒ４はＨ，Ｃ１−Ｃ
   １□の分岐或いは未分岐アルキル基又は薬学的に許容可
   能なカチオンであり、Ｒ５及びＲ６は同−又は異種であ
   ってもよく、Ｈ１未置換のＣ１−Ｃ１□の分岐或いは未
   分岐アルキル基及び−ＣＯ２Ｒ４又は−８Ｏ３Ｒ４によ
   り置換された分岐或いは未分岐のＣ１−Ｃ１□アルキル
   基からなる群から選ばれ、或いはＲ５及びＲ６は窒素原
   子と共に複素環を形成してもよい）〕、及び （ｂ）　　下記一般式（ｌｔ＋　）で表わされる化合物
   ：〔式中、ｍは２〜６の整数であり、 Ｒ８及びＲ９は同種又は異種であり、Ｈ又は分１技或い
   は未分岐のＣニー０１□アルキル基、或いはＲ８及びＲ
   ９は窒素原子と共に複素環を形成してもよく、 Ｒ１０はＨ又は分岐或いは未分岐のＣ□−０１□アルキ
   ル基であり、 Ｒ１１はＨ又はＣ１−”３アルキル基であり、Ｒ１２は
   Ｈ又はＨＯであり、 ＱはゝＣ−０、”Ｎ−ＯＨ又は次式のものよりな／　　
   　　　　　　／ る群から選ばれた基であり： （Ｒ１３ハＲ”　又ハゝＣ−Ｒ８で、！＋す）、及びｚ
   は薬学的に許容可能なアニオンである〕。 １０、不活性な薬学的担体全も含有する、特許請求の範
   囲第９項記載の組成物。 １１、局所投与に適した特許請求の範囲第ｉｏ項記載の
   組成物。 １２、式（１）の化合物において、Ｘが／ＣＩ（−−Ｒ
   工であり、Ｒ１がＨ及びＲ２がＯＨであり、及び式（ｌ
   ｖ）の該化合物が である、特許請求の範囲第９項記載の組成物。 １３、式（１）の該化合物において、Ｘか、ＣＨ−Ｒ１
   であり、Ｒ工がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、及び式
   ＜’＋Ｖ）の該化合物が である、特許請求の範囲第９項記載の組成物。 １４、式（１）の該化合物において、Ｘが、Ｃ−０であ
   １１）、Ｒ２がＨであり、及び式（ＩＶ）の該化合物が である、特許請求の範囲第９項記載の組成物。 １５式（１）の該化合物がデオキシコール酸或いはその
   薬学的に許容可能なカチオン塩であり、及び式（■）の
   該化合物が である、特許請求の範囲第９項記載の組成物。 １６、局所担体と共になる特許請求の範囲第１５項記載
   の組成物。 １７、動物における単純ヘルペスウィルス感染症を治療
   する方法において、該！Ｓ物に下記一般式（１）で表わ
   される化合物を投与すること全特徴とする方法： 〔式中、ＸはンＣＨ−Ｒ□又はンｃ＝ｏであり、Ｒ□及
   びＲ２は同−又は異種であってもよく、−Ｈ又は−ＯＨ
   であり、 ＲはＣＨ−占Ｈ〜（ＣＨ２）ｎ−Ｃ０Ｙであり、３ ｎは１．２又は３であり、 ＹはＯＲ４又はＮＲ５Ｒ６である（但し、Ｒ４はＨｌＣ
   ｌ−Ｃ１２の分岐或いは未分岐アルキル基又は薬学的に
   許容可能なカチオンであり、 Ｒ５及びＲ６は同−又は異種であってもよく、１−１、
   未置換の分岐或いは未分岐Ｃ，−Ｃ□２アルキル基及び
   −ＣＯ２Ｒ４又は−８０３Ｒ４により置換された分岐或
   いは未分岐のＣ１−Ｃ１□アルキル基からなる群から選
   ばれ、或いはＲ５及びＲ６は窒素原子と共に複素環全形
   成してもよい）〕。 １８、該投与が局所的である、特許請求の範囲第１７項
   記載の方法。 １９、該投与が静脈内投与である、特許請求の範囲第１
   ７項自己載の方ｌ去。 ２０、Ｘが　ＣＭ−Ｒ１でめり、Ｒ□がＨであり及び／ Ｒ２がＯＨである、特許請求の範囲第１７項記載の方法
   。 ２１、Ｘがンｃ工１−Ｒ１であり、Ｒ１及びＲ２が共に
   ０Ｈである、特許請求の範囲第】７項記載の方法。 ２２、Ｘがンｃ＝ｏであり、Ｒ２がＩ（である、特許請
   求の範囲第１７項記載の方法。 ２３、ｎが２である、特許請求の範囲第１７項記載の方
   法。 ２４、化合物がデオキシコール酸或いはその薬学的に許
   容可能なカチオン塩である、特許請求の範囲第１７項記
   載の方法。 ２５、一般式（１）の該化合物が下ｄ己一般式（ＩＶ）
   で表わされる化合物と共に投与される、特許請求の範囲
   第１７項記載の方法： 〔式中、ｍは２〜６の整数であり、 Ｒ８及びＲ９は同種又は異種でｈす、Ｈ又は分岐或いは
   未分岐のＣ，−Ｃ１□アルキル基、或いはＲ８及びＲ９
   は窒素原子と共に複素環を形成してもよく、 Ｒ１０はＨ又は分メ克いは未分岐のＣ１−Ｃ１２アルキ
   ル基であり、 Ｒ１１はＨ又は分岐或いは未分岐のＣ１−Ｃ１□アルキ
   ル基であり１ 、Ｒ１２はＨ又はＨＯであり、 Ｑは”’：ｃ＝ｏ、；Ｎ−ｏＨ又は次式のものよりなる
   群から選ばれた基であり： ｅ （Ｒ１３はＲ８又は〜Ｃ−Ｒ８であり）、及びＺは１ 薬学的に許容可能なアニオンである〕。 ２６、該投与が局所投与である、特許請求の範囲第５項
   記載の方法。 ２７、式（ｈ′）の該化合物が である、特許請求の範囲第５項記載の方法。 ２８、一般式（１）の該化合物がデオキシコール酸或い
   はその薬学的に許容可能なカチオン塩である、特許請求
   の範囲第ｎ項記載の方法。