JPH0680570A - 骨代謝改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 骨代謝改善剤の有効成分として下記一般式
（１）で示される１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジ
ン誘導体を配合する。 【化１】 〔式中Ｒ¹は水素原子、ビニル基又は−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ⁴基
（ここでＲ⁴は水酸基、アセチルオキシ基、サクシニル
オキシ基又はハロゲン原子）を示し、Ｒ²，Ｒ³はそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換の低級
アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。〕 【効果】 上記骨代謝改善剤は、骨代謝異常の改善効果
に優れている上、副作用がほとんどなく、しかも投与方
法の制限もないので、骨代謝異常症、例えばヒト副甲状
腺ホルモン異常による骨粗鬆症、ヒト副甲状腺ホルモン
関連タンパク質による高カルシウム血症、歯周病原性細
菌の内毒素による歯槽骨吸収及びペーチェット病、リウ
マチ性関節炎に対し優れた予防、改善効果を与える。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、骨代謝異常症の予防、
治療剤として好適な１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラ
ジン誘導体を有効成分とする骨代謝改善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】骨代謝
異常症とは、骨粗鬆症、歯周病にともなう歯槽骨の吸
収、高カルシウム血症、ペーチェット病、リウマチ性関
節炎等の総称であり、全身的に、または限局的に骨の質
量、組成、形態が病的に変化した状態をいう。

【０００３】骨代謝異常症の治療法としては、タンパク
同化ステロイド、カルシトニン、エストロゲン、活性型
ビタミンＤ₃、ビスホスホネイト等の薬剤が経口、経
皮、外用、注射で全身的または局所的に投与されてい
る。

【０００４】しかし、タンパク同化ホルモンやエストロ
ゲンは副作用が強く、カルシトニンは薬剤の耐性が出現
しやすく、ビスホスホネイトは骨形成を阻害してしまう
という欠点があった。また、活性型ビタミンＤ₃は局所
投与では骨吸収作用を示すため経皮、外用での投与が難
しく、投与方法に注意を要するものであった。

【０００５】それ故、上述した欠点がない骨代謝異常改
善効果に優れた新規な骨代謝改善剤の開発が要望されて
いた。

【０００６】本発明は上記要望に応えるためなされたも
ので、優れた骨代謝異常改善効果を有する上、副作用が
ほとんどなく、しかも種々の方法で投与可能であり、骨
代謝異常症の予防、治療剤として有用な骨代謝改善剤を
提供することを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段及び作用】本発明者は、上
記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、下記一般
式（１）で示される１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラ
ジン誘導体を有効成分として配合することにより、骨吸
収阻止効果等の骨代謝異常改善効果に優れている上、重
篤な副作用がなく、かつ経口投与、静注、塗布、さらに
は各種口腔用組成物中に配合適用するなど、いずれの投
与方法によっても上述した効果が満足に発揮され、様々
な投与方法で適用可能な骨代謝改善剤が得られることを
知見した。

【０００８】

【化２】 〔式中Ｒ¹は水素原子、ビニル基又は−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ⁴基
（ここでＲ⁴は水酸基、アセチルオキシ基、サクシニル
オキシ基又はハロゲン原子）を示し、Ｒ²，Ｒ³はそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換の低級
アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。〕

【０００９】即ち、上記式（１）の１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体は安全性に富み、血小板
凝集作用や皮膚の美白作用を有する化合物として特開平
２−１０１０７８号、同３−２８７５１３号公報等に記
載されているが、本発明者は上記１Ｈ−ピラゾロ〔３，
４−ｂ〕ピラジン誘導体が意外にも優れた骨代謝改善効
果を有し、骨代謝改善剤の有効成分として好適であるこ
とを知見し、本発明をなすに至ったものである。

【００１０】以下、本発明につき更に詳述すると、本発
明の骨代謝改善剤は、下記一般式（１）で示される１Ｈ
−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体を有効成分と
して含有するものである。

【００１１】

【化３】 〔式中Ｒ¹は水素原子、ビニル基又は−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ⁴基
（ここでＲ⁴は水酸基、アセチルオキシ基、サクシニル
オキシ基又はハロゲン原子）を示し、Ｒ²，Ｒ³はそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換の低級
アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。〕

【００１２】ここで、上記式（１）中のＲ¹としては、
例えば水素原子、ビニル基又は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ
などが挙げられる。Ｒ²，Ｒ³はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子（例えば塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、
置換もしくは非置換の低級アルキル基（一般式−Ｃ_nＨ
_2n+1（ｎ＝１〜４））、低級アルコキシ基（一般式−Ｏ
Ｃ_nＨ_2n+1（ｎ＝１〜４））である。なお、Ｒ²及びＲ³
が同一基であることが好ましい。

【００１３】このような式（１）の１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体として具体的には、下記
化合物が例示される。

【００１４】５，６−ビス（ｐ−クロロフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−クロロフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−ク
ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジ
ン ５，６−ビス（ｐ−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−フルオロフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−フ
ルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラ
ジン ５，６−ビス（ｐ−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−メチルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メ
チルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジ
ン ５，６−ビス（ｐ−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−エチルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−エ
チルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジ
ン ５，６−ビス（ｐ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−ブチルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−ブ
チルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジ
ン ５，６−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラ
ジン １−（２−クロロエチル）−５，６−ビス（ｐ−メトキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−（２−アセトキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラ
ジン １−（２−サクシニルオキシエチル）−５，６−ビス
（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピラジン ５，６−ビス（ｐ−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−エトキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−エ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラ
ジン １−（２−クロロエチル）−５，６−ビス（ｐ−エトキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−（２−アセトキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−エ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラ
ジン １−（２−サクシニルオキシエチル）−５，６−ビス
（ｐ−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピラジン ５，６−ビス（ｐ−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−プロポキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−プ
ロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
ラジン １−（２−クロロエチル）−５，６−ビス（ｐ−プロポ
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジ
ン １−（２−アセトキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−プ
ロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
ラジン １−（２−サクシニルオキシエチル）−５，６−ビス
（ｐ−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４
−ｂ〕ピラジン

【００１５】上記式（１）の１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピラジン誘導体の配合量は、製剤全体の０．００１
〜８０％（重量％、以下同様）、特に０．０１〜６０％
とすることが適当であり、０．００１％に満たないと薬
効が十分に発揮されない場合があり、８０％を超えると
製剤上溶解性に問題のある場合がある。

【００１６】また、式（１）の１Ｈ−ピラゾロ〔３，４
−ｂ〕ピラジン誘導体の投与量は１〜６０００ｍｇ、特
に１０〜３０００ｍｇの範囲であることが好ましく、こ
の範囲内で患部への１日当り１回〜数回投与し得るよう
に製剤化することが好ましい。投与量が１ｍｇに満たな
いと薬効が十分に発揮されないが場合があり、６０００
ｍｇを越えると製剤上溶解性に問題のある場合がある。

【００１７】本発明の骨代謝改善剤は、上記有効成分以
外に製剤調製時に繁用されている賦形剤又は補助剤等の
添加剤を加えて適当な剤型、例えば圧縮錠剤、被覆錠
剤、硬又は軟弾性ゼラチンカプセル、エタノール溶液、
油性又は水溶液又は懸濁液、塗布剤、注射剤等として調
製することができる。この場合、その他の添加剤として
は、例えば製剤化（安定化）のためにグリセリン、ソル
ビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、デキストラン、メチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチ
ン、アルギン酸塩、トラガントガム、ペクチン、アラビ
アゴム、可溶性デンプン等を添加することができる。

【００１８】更に本発明の骨代謝改善剤は、例えば歯周
ポケット挿入剤、口腔用パスタ、マッサージクリーム、
練歯磨、水歯磨等の歯磨類その他の口腔用組成物の剤型
に調製することも可能である。

【００１９】

【発明の効果】本発明の骨代謝改善剤は、骨代謝異常の
改善効果に優れている上、副作用がほとんどなく、しか
も投与方法の制限もないので、骨異常症、例えばヒト副
甲状腺ホルモン異常による骨粗鬆症、ヒト副甲状腺ホル
モン関連タンパク質による高カルシウム血症、歯周病原
性細菌の内毒素による歯槽骨吸収及びペーチェット病、
リウマチ性関節炎などの予防、治療剤として有効であ
る。

【００２０】

【実施例】以下、実験例と実施例を示し、本発明を具体
的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるも
のではない。

【００２１】〔実験例１〕ＢＡＬＢ／ｃマウスの新生仔
（５−６日齢）の頭蓋骨を摘出し、これを２分割し、そ
れぞれ３ｍｌ中のα−ＭＥＭ培地中で２４時間ＣＯ₂イ
ンキュベータ内において前培養した。その後、分割した
１方の頭蓋骨にはポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐ
ｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）３
８１株，又はアクチノバチルス・アクチノミセテムコミ
タンス（Ａｃｔｉｎｏｖａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏ
ｍｙｃｅｔｅｍｃｏｎｉｔａｎｓ）Ｙ４から分離調製し
た内毒素（ＬＰＳ、各１μｇ／ｍｌ）、他方の頭蓋骨に
は同量の内毒素と被験薬剤を所定の濃度となるように添
加し、４８時間ＣＯ₂インキュベータ内で培養した。各
培地中に遊離してきたＣａ⁺⁺をチバ・コーニング５５０
で測定した。結果を表１に示す。なお、結果は、マウス
頭蓋骨をＬＰＳで刺激したときに遊離したＣａ量を示
す。

【００２２】

【表１】 コントロールａ：薬剤無添加でＬＰＳのみ添加 コントロールｂ：薬剤無添加でＬＰＳ無添加 化合物Ａ：１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４
−ｂ〕ピラジン 化合物Ｂ：１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジ
フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン

【００２３】〔実験例２〕ＢＡＬＢ／ｃマウスの新生仔
（５−６日齢）の頭蓋骨を摘出し、これを２分割し、そ
れぞれ３ｍｌ中のα−ＭＥＭ培地中で２４時間ＣＯ₂イ
ンキュベータ内において前培養した。その後、分割した
１方の頭蓋骨には、ヒト副甲状腺ホルモン１−３４（Ｐ
ａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ １−３４）１
０ｎＭと１０Ｕ／ｍｌのへパリン又はヒト副甲状腺ホル
モン関連タンパク質１−３４（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ
Ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ
１−３４）１０ｎＭと１０Ｕ／ｍｌのへパリンを加え、
他方の頭蓋骨には同量のＰＴＨ１−３４とヘパリン、又
は、ＰＴＨｒＰ１−３４とヘパリンと１−（２−ヒドロ
キシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メトキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジンを所定の濃度
となるように添加し、１０％非働化済牛胎仔血清（ＦＢ
Ｓ）加α−ＭＥＭ培地中で７２時間ＣＯ₂インキュベー
タ内で培養した。各培地中に遊離してきたＣａ⁺⁺をチバ
・コーニング５５０で測定した。結果を表２に示す。な
お結果は、マウス頭蓋骨をＰＴＨ１−３４又はＰＴＨｒ
Ｐ１−３４で刺激したときに遊離したＣａ量を示す。

【００２４】

【表２】 ＊１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−
メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
ラジン コントロールａ：薬剤無添加で刺激剤のみ添加 コントロールｂ：薬剤無添加で刺激剤無添加

【００２５】表１，２の結果に示されるように、試験に
供した１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体
は、非常に低濃度で歯周病原性細菌のＬＰＳやＰＴＨ、
ＰＴＨｒＰ刺激による骨吸収活性を強く抑制した。

【００２６】〔実験例３〕マウス急性毒性試験を行っ
た。ｄｄｙ系雄マウス（５週齢、体重約２０ｇ）及び雌
マウス（５週齢、体重１８ｇ）を各々５匹ずつ用い、一
晩絶食させた後、１−（２−ヒドロキシエチル）−５，
６−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピラジン２０００ｍｇ／ｋｇを一回経口
投与した。なお、被験薬は、５％アラビアゴム懸濁液と
して０．２５ｍｌ／１０ｇ体重を投与し、２週間の死亡
数を測定した。結果を表３に示す

【００２７】

【表３】

【００２８】表３からも明らかなように、１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジンでは、死
亡例はなく、また遅延毒性も認められなかった。一般症
状として顕著なものは認められなかった。

【００２９】〔実施例１〕カプセル剤 １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メト キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン ２００ｇ トウモロコシデンプン １５０ｇ タルク ８０ｇ ステアリン酸マグネシウム ３０ｇ 以上を十分混和し、６０メッシュの金網を通過させて粒
度を調整した後、１０００個のゼラチンカプセルに充填
する。これは、１日当り１〜３カプセルを経口投与す
る。

【００３０】〔実施例２〕カプセル剤 １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メト キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １８０ｇ 無水ケイ酸 １５０ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体をアセト
ンに溶解し、無水ケイ酸を加えて分散した後、アセトン
を留去し、粒状化する。この粒子を６０メッシュの金網
を通過させて粒度を調整した後、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えて混合してなめらかにし、これを１０００個
のゼラチンカプセルに充填する。

【００３１】〔実施例３〕錠剤 １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジフェニル− １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン ２００ｇ 乳糖 ５０ｇ トウモロコシデンプン ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 上記各成分を混和し、６０メッシュの金網を通過させて
粒度を調整した後、打錠機を用いて１０００個の錠剤を
製造する。これは１日当り１〜３錠を経口投与する。

【００３２】〔実施例４〕注射剤 １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−フルオロフェニル）− １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン ４００ｍｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５００ｍｇ 注射用蒸留水 全量 １０ｍｌ 上記の処方に従い、常法により注射剤を調製し、１アン
プル２ｍｌずつ充填する。

【００３３】〔実施例５〕注射剤 １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジフェニル− １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン ５０ｍｇ Ｎ−エトキシメチル−５−フルオロウラシル ５００ｍｇ トリスアミノメタン ８００ｍｇ 注射用蒸留水 全量 １０ｍｌ 上記の処方に従い、常法により注射剤を調製し、１アン
プル５ｍｌずつ充填する。

【００３４】〔実施例６〕歯周ポケット挿入剤 １−（２−クロロエチル）−５，６−ビス（ｐ−エトキシ フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １０重量％ ポリビニルアルコール ５０ アルギン酸ナトリウム １５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ コラーゲン ５プロピレングリコール １０ 計 計 １００．０％

【００３５】〔実施例７〕口腔用パスタ ５，６−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ 〔３，４−ｂ〕ピラジン １．０重量％ セタノール １０．０ スクワラン ２０．０ 沈降性シリカ ５．０ ポリオキシエチレン（４０モル）硬化ヒマシ油 ０．１ ソルビタンモノオレイン酸エステル １．０ ラウリル硫酸ナトリウム ０．２ β−グリチルレチン酸 ０．１ サッカリンナトリウム ０．６ オイゲノール ０．１ 香料 ０．６水 残 計 計 １００．０％

【００３６】〔実施例８〕トローチ １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メト キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン ５重量％ アラビアゴム ２０ フルクトース ２０ グルコース ２０ マルトース ３０水 残 計 計 １００．０％

【００３７】〔実施例９〕口腔用マッサージクリーム １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メト キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １重量％ 白色ワセリン １０ ステアリルアルコール １０ プロピレングリコール ４ ポリエチレングリコール＃４０００ ２５ ポリエチレングリコール＃４００ ４０エタノール １０ 計 計 １００．０％

【００３８】〔実施例１０〕練歯磨 １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メト キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン １重量％ リン酸カルシウム ５０ キサンタンガム １ ソルビット ２０ プロピレングリコール ５ アルキル硫酸ナトリウム ２ ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート ０．３ β−グリチルレチン酸 ０．０１ 塩化ナトリウム ５ 塩化カリウム ５ 黄蓮エキス ０．０５ エチルパラベン ０．１ サッカリンナトリウム ０．１ 香料 １．０精製水 残 計 計 １００．０％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 487/04 １４１ 7019−4Ｃ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）で示される１Ｈ−ピラ
   ゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体を含有してなること
   を特徴とする骨代謝改善剤。 【化１】 〔式中Ｒ¹は水素原子、ビニル基又は−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ⁴基
   （ここでＲ⁴は水酸基、アセチルオキシ基、サクシニル
   オキシ基又はハロゲン原子）を示し、Ｒ²，Ｒ³はそれぞ
   れ水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換の低級
   アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。〕
2. 【請求項２】 歯磨等の口腔用組成物の形態を有する請
   求項１記載の骨代謝改善剤。