JPH08501533A - 新規生物活性組成物、その製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は外陰炎及び外陰膣炎の症状を治療及び緩和するための医薬組成物に関する。本発明の組成物は、葉酸０．０５〜０．５重量％、パンテノール０．２５〜２．５重量％、アラントイン０．１５〜１．５重量％、タンパク質水解物又はカゼイン水解物０．７５〜７．５重量％、ラクトース又はデキストロース３．０〜１５．０重量％、乳酸０．２５〜２．５重量％、硫酸マグネシウム０．２５〜２．５重量％及び塩化ナトリウム又は塩化アンモニウム０．７５〜７．５重量％を座剤、軟膏、溶液又はスプレーの形態で調剤してなる。

Description

【発明の詳細な説明】新規生物活性組成物、その製造及び使用 本発明は新規生物活性組成物とその製造、並びに外陰炎及び外陰膣炎（帯下） の症状の治療のためのその使用に関する。 膣の機能異常に起因する健康障害の回復は、疾患症状の治癒だけでなく、上皮 組織の迅速な再構成又はその可能性に結び付けられるので、上記症状及びその治 療には多数の より２件の論文“Ｔｈｅ Ｃａｕｓｅｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｅｎｉｔａｌ Ｆｌｕｏｒ”／Ｍ ｎａｌ ｏｆ Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｓｔｓ） ５４，ｐ ｐ．７−１２（１９９１）／及び“Ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｅｎ ｉｔａｌ Ｆｌｕｏｒ”／同書５４，ｐｐ．１８７−１９１（１９９１）／に論 じられている。 膣における乳酸桿菌の適切な正常微生物相の発生又は再構成が症状の抑制に役 立つことは知られているが、正常状態を回復するためには数種の可能性及び変形 が存在し、こ れらの効果を各症例で一様に確保することはできない。 ハンガリー特許第１９０，７３２号明細書には約１００種の成分が記載（開示 ）されており、これらの成分の約３０種の組み合わせの製造が膣における正常微 生物相の再構成のために提案されている。これらの組み合わせの目的は、夫々乳 酸桿菌の細菌数の増加又は病原もしくは疑似病原微生物の制限のような同一効果 に達することであるが、多数の症例で数種の組み合わせを試験しなければならず 、症状の抑制に時間がかかり、あるいは組み合わせが十分な活性を示さないとい う問題があった。 吸収の確保も治療用製剤の使用における重要な因子である。実験によると、従 来のＷ／Ｏ及びＷ／Ｏ型軟膏及びエマルジョン並びに水溶液又はアルコール（エ タノール）溶液は外陰炎の症状の治療に適切な効果を発揮するのを助長せず、阻 害しさえする。 本発明は一般に外陰炎及び外陰膣炎の症状を緩和するのに有用であると共に、 損傷及び／又は刺激を受けた上皮組織に再生及び強化効果を及ぼす組成物に係る 。 別の態様によると、本発明は組成物の安定化及び迅速吸収に係る。 本発明の組成物を製造するためには、葉酸０．０５〜０．５重量％、ｄ−パン テノール０．２５〜２．５重量％、アラントイン０．１５〜１．５重量％、タン パク質水解物又はカゼイン水解物０．７５〜７．５重量％、ラクトース又はデキ ストロース３．０〜１５．０重量％、乳酸０．２５〜２．５重量％、硫酸マグネ シウム０．２５〜２．５重量％及び塩化ナトリウム又は塩化アンモニウム０．７ ５〜７．５重量％を医薬的に許容可能なキャリヤー（賦形剤）及び／又は助剤（ 添加剤）と混合する。組成物は外陰炎及び外陰膣炎を治療するか又はその症状を 緩和するために有用な形態に形成される。組成物は座剤、軟膏、溶液又はスプレ ーの形態であり得る。ポリオキシエチレン及びポリオキシエチレンソルビタン脂 肪酸エステルが医薬的に許容可能なキャリヤーである。 座剤は葉酸０．０５〜０．５重量％、タンパク質水解物０．８〜１．５重量％ 、ラクトース８〜１４重量％、乳酸１．０〜２．０重量％、硫酸マグネシウム１ ．０〜２．１重量％、塩化ナトリウム又は塩化アンモニウム２．０〜４．０重量 ％、ポリオキシエチレン１５４０ ６０．０〜６８．０重量％及びソルボキセテ ンモノラウレート１０〜１５重 量％を含有する。実質的に座剤重量は各３．５〜４．０ｇである。 軟膏はｄ−パンテノール０．２重量％、タンパク質水解物０．７５〜１．５重 量％、ラクトース７〜１２．０重量％、乳酸０．５〜２．０重量％、硫酸マグネ シウム０．１〜０．５重量％、ソルボキセテンモノラウレート６．０〜１０．０ 重量％、ポリオキシエチレン４００ ２５〜７０．０重量％及びポリオキシエチ レン１５４０ ０．５〜５１．０重量％を含有する。 溶液又はスプレーは夫々ｄ−パンテノール０．２〜１．０重量％、タンパク質 水解物０．６〜２．０重量％、ラクトース０．５〜１０．０重量％、乳酸０．５ 〜１．０重量％、硫酸マグネシウム０．３〜０．５重量％、塩化ナトリウム２． ０〜３．０重量％、ポリオキシエチレン４００４４．５〜５０．０重量％、ソル ボキセテンモノラウレート７．５〜１２．０重量％、任意にポリオキシエチレン ４０００又は１５４０、及び蒸留水１９．０〜３３重量％を含有する。 組成物は安定である。生物実験によると、組成物は多種多様の膣炎及び外陰炎 の症状を緩和し、症状の回復又は抑 制を助長する。組成物の重要な利点は、一般に上記組成で使用することができる ので患者の状態に応じて試験する必要がないという点である。 従って、本発明の成分を含有する組成物は、帯下を正常化し、損傷した微生物 相を再構成し、上皮組織を再生及び強化し、膣感染に対する予防的保護を提供す るために有用である。 ビタミンＢ種のうちで葉酸は最も有効であることが判明したが、その適切な用 量（各用量当たり０．００１〜０．１ｇ）又は濃度（０．０３〜０．３％）の決 定も夫々重要である。更に、濃度０．５〜２％（各用量当たり０．２〜１．３ｇ ）のｄ−パンテノールを使用すると好適である。 本発明者らの知見によると、タンパク質水解物又はカゼイン水解物は安定性を 全３症例で確保できるので等しく適切な窒素源である。ラクトース及び数種の症 例ではデキストロースが有用な炭素源である。 「組成物」中にある種のイオン及び微量元素が存在することも不可欠である。 カチオンとしてはＮａ⁺、ＮＨ₄ ⁺及びＨｇ²⁺、アニオンとしてはＣｌ^-及びＳＯ^2- が最も重要であることが判明した。従って、塩化ナトリウム及び／又 は塩化アンモニウムと硫酸マグネシウムを使用した。製剤のｐＨ値（２〜３．５ ）及び最適濃度（０．１〜０．５％）を調節することも重要である。まず第１に 種々のレベルの疾患及び上皮損傷の結果として生じる刺激症状を治療するために はｄ−パンテノール、アラントイン及び葉酸が適切であり、これらの成分により 糖類及びヒト組織の水バランスを再構成することができる。収斂効果を得るため には乳酸を投与すると好都合である。 組成物の活性は、組成及び好ましくは医薬形態の選択に大幅に依存する。座剤 、ゲル及び溶液又はスプレーが有利な形態である。驚くべきことに、本発明の組 成物の調剤材料（添加剤）は活性を増加させ、活性成分の組み合わせの物理化学 的及び微生物学的安定性を予想外に高い程度まで確保した。 本発明者らの実験によると、ポリオキシエチレン及びポリオキシエチレン脂肪 酸エステル（類）を含有する座剤基剤（ベース）の利点は、水及び粉末材料の吸 収率が高く、種々の分子量の成分を混合することにより任意のコンシステンシー に達し、座剤基剤（ベース）とこれに配合する活性成分の安定性を増進するとい う点にある。 ポリオキシエチレンエステルの例としては、ポリオキシエチレンステアレート ［Ｍｉｒｊ（登録商標）］、ソルビタンエステル類［例えばソルビタンモノラウ レート（Ｓｐａｎ ２０（登録商標））］又はソルボキセテンエステル類［例え ばソルボキセテンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標））及びソルボキ セテンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ ９０（登録商標））］を挙げることができ る。 以下に列挙する組み合わせが最適であることが判明した。 座剤基剤（ベース）の吸湿性は効果を増加する因子であり、膣液の容量の増加 により活性成分の完全な溶解が助長されるので、座剤基剤（ベース）は生物活性 材料の活性を増進した。更に、座剤は崩壊に時間がかかるため、持続作用（ｉｎ ｖｉｖｏ で数時間）を発揮する。 座剤基剤（ベース）の別の利点は、微生物学的に不安定な系を安定に維持する ことができるという点にある。 ゲル形態は座剤に類似の利点を提供する。２種の異なるゲルの一方は約５０％ のポリオキシエチレングリコール１５４０と３０〜３５％のポリオキシエチレン グリコール４００を含有し、他方は主要部分を占めるポリオキシエチレングリコ ール４００と１〜２％のポリオキシエチレングリコール１５４０を含有する（マ クロゲル）。 任意に機械的スプレーとして溶液形態で調剤した組成物を製造するためには、 総重量に依存する量の成分を水相に溶解し、ポリオキシエチレングリコール４０ ０と水、次いでポリオキシエチレングリコール１５４０及び４０００を加える。 以下、実施例により本発明を詳細に説明する。実施例１ 注：上記百分率は重量各3.5〜4.0gの座剤に関する。 座剤は下記のように製造した。 葉酸を適量のラクトースと混合後、ラクトースの残余、硫酸マグネシウム及び 塩化ナトリウムを撹拌下に順次加えた。すぐにタンパク質水解物を粉末混合物に 混合した後、懸濁液を調製した。同時に、ポリオキシエチレングリコール及びポ リオキシエチレングリコール脂肪酸エステルを溶融し、６０℃の温度にした後、 乳酸を溶融液に混合し、乳酸を含有する液体座剤ベースに粉末混合物を懸濁した 後、基剤をコロイドミルで均質化した。約５５℃の温度で基剤 を冷却鋳型に充填した。実施例２ ポリオキシエチレングリコールとポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステ ル、任意に水素化ひまし油とエチレンオキシドの縮合物の溶融液を約５０℃に冷 却後、まず最初にパンテノールを溶融物に溶解し、基剤を４０〜４５℃に更に冷 却後、適当に（VIの篩寸法に）粉砕して予め相互 に混合した粉末材料を懸濁した。最後に乳酸を混合し、完全に冷却するまで系を 撹拌した。実施例３ 約６０℃の温度に暖めた蒸留水に粉末成分及びパンテノールを順次滴下した。 同時に「脂肪相」の成分を溶融した。 ２相を約６０℃の温度で混合した後、冷却するまで撹拌した。実施例４ Ｓｅｍｍｅｌｗｅｉｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ （ＳＯＴＥ ） Ｂｕｄａｐｅｓｔ、ハンガリーの産 Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ （ＳＺＯＴＥ）Ｓｚｅｇｅｄ、ハンガ リーの産婦人科の双方で実施例１の座剤の臨床試験を行った。臨床試験の目的は 、座剤の有効性を決定し、治療効率が婦人科学で使用されている標準治療の効率 レベル以上であることを立証することであつた。 複合試験は膣の所謂純度試験、細菌及び真菌類の培養、膣鏡検査及び細胞学試 験、婦人科双合診、ｐＨ値の測定及び自覚症状の評価に及んだ。治療作用下の顕 著な変化を被験者のｐＨ値で表した。治療前後のＳＯＴＥ試験に基づいて頸部、 膣及び外陰部の変化を評価した。結果を表Ｉに要約する。 以上の結果から明らかなように、ｐＨ値は全３試験部位で本発明の座剤により 負の方向に転じた。 評価にあたり、当業者に公知の（標準）治療の実施には患者に複雑で煩瑣な専 門的な指示が必要であることを考慮すべきである。 ＳＺＯＴＥの試験の目的は膣を検査することであった。これらの結果を表IIに 要約する。治療後１カ月に実施した検査の結果を表IIの第３列に示す。 座剤の有効性は表IIの結果からも明らかである。作用期間は当業者に公知の（ 標準）治療方法との大きな開きを示す。 ＳＯＴＥ試験に基づき自覚症状の発生を表IIIに示す。刺激、疼痛、発赤及び 分泌の４症状を該当患者及び医師の両者により評価した。 症状の重篤度を以下の評点：０＝徴候なし；１＝軽度徴候；２＝並の徴候；３ ＝重度徴候として表した。 自覚症状に関しては、全４症状、特に刺激、疼痛及び分泌における改善が顕著 である点に着目できる。徴候の複合評価によると、徴候の顕著な緩和が観察され た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 9/08 Ｅ 9455−4Ｃ Ｖ 9455−4Ｃ 9/12 Ｌ 9455−4Ｃ 31/16 ＡＢＥ 9455−4Ｃ 31/19 ＡＧＺ 31/415 ＡＤＡ 31/505 9454−4Ｃ 31/70 9454−4Ｃ 33/06 9454−4Ｃ 33/20 9454−4Ｃ 38/00 47/34 7433−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 233/88 7019−4Ｃ 475/04 9360−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 1/38 8828−4Ｂ (72)発明者 バーモス，ジエルジ ハンガリー国、ハー・―1121・ブダペシユ ト、ツグリゲテイウツツア・50 (72)発明者 メヘス，エルノー ハンガリー国、ハー・―1016・ブダペシュ ト、テイグリス ウツツア・46 (72)発明者 メヘス，エルノーニ ハンガリー国、ハー・―1016・ブダペシュ ト、テイグリス ウツツア・46

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．葉酸０．０５〜０．５重量％、パンテノール０．２５〜２．５重量％及び／ 又はアラントイン０．１５〜１．５重量％、タンパク質水解物又はカゼイン水解 物０．７５〜７．５重量％、ラクトース又はデキストロース３．０〜１５．０重 量％、乳酸０．２５〜２．５重量％、硫酸マグネシウム０．２５〜２．５重量％ 及び塩化ナトリウム又は塩化アンモニウム０．７５〜７．５重量％を医薬的に許 容可能なキャリヤー及び／又は助剤と混合してなる、外陰炎又は外膣炎の症状の 治療用医薬組成物。 ２．ポリオキシエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ ステルを医薬的に許容可能なキャリヤーとして含有する請求項１に記載の組成物 。 ３．葉酸０．０５〜０．５重量％、タンパク質水解物０．８〜１．５重量％、ラ クトース８〜１４重量％、乳酸１．０〜２．０重量％、硫酸マグネシウム１．０ 〜２．１重量％、塩化ナトリウム又は塩化アンモニウム２．０〜４．０重量％、 ポリオキシエチレングリコール１５４０ ６０．０〜６８．０重量％及びポリオ キシエチレングリコールモノラウレート１０〜１５重量％を含有する請求項１に 記載 の座剤組成物。 ４．ｄ−パンテノール０．２重量％、タンパク質水解物０．７５〜１．５重量％ 、ラクトース７〜１２．０重量％、乳酸０．５〜２．０重量％、硫酸マグネシウ ム０．１〜０．５重量％、ポリオキシエチレングリコールモノラウレート６．０ 〜１０．０重量％、ポリオキシエチレングリコール４００ ２５〜７０．０重量 ％及びポリオキシエチレングリコール１５４０ ０．５〜５１．０重量％を含有 する請求項１に記載の軟膏組成物。 ５．ｄ−パンテノール０．２〜１．０重量％、タンパク質水解物０．６〜２．０ 重量％、ラクトース０．５〜１０．０重量％、乳酸０．５〜１．０重量％、硫酸 マグネシウム０．３〜０．５重量％、塩化ナトリウム２．０〜３．０重量％、ポ リオキシエチレングリコール４００ ４４．５〜５０．０重量％、ポリオキシエ チレングリコールモノラウレート７．５〜１２．０重量％及び蒸留水１９．０〜 ３３重量％を含有する請求項１に記載の溶液又はスプレー組成物。 ６．葉酸０．０５〜０．５重量％、パンテノール０．２５〜２．５重量％及び／ 又はアラントイン０．１５〜１．５ 重量％、タンパク質水解物又はカゼイン水解物０．７５〜７．５重量％、ラクト ース又はデキストロース３．０〜１５．０重量％、乳酸０．２５〜２．５重量％ 、硫酸マグネシウム０．２５〜２．５重量％及び塩化ナトリウム又は塩化アンモ ニウム０．７５〜７．５重量％を医薬的に許容可能なキャリヤー及び／又は助剤 と混合し、混合物を夫々外陰膣炎又は外陰炎の症状の治療及び緩和に有用な座剤 、軟膏、溶液又はスプレーに形成することからなる医薬組成物の製造方法。 ７．医薬的に許容可能なキャリヤーとしてポリオキシエチレングリコール又はポ リオキシエチレングリコールソルビタン脂肪酸を使用する請求項６に記載の方法 。 ８．適切には座剤形態の請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物を１日量 ３．５〜４．０ｇで患者に投与することを特徴とする、外陰膣炎及び外陰炎の症 状の治療並びにこのような健康障害の予防方法。 ９．外陰炎及び外陰膣炎の症状を緩和又は予防するための請求項１から５のいず れか一項に記載の組成物の使用。