BG62036B1

BG62036B1 - Нов биоактивен състав, неговото получаване и използването му

Info

Publication number: BG62036B1
Application number: BG99360A
Authority: BG
Inventors: Gyoergy Hangay; Gaborne Olah; Edit Tokos; Gyoergy Vamos; Erno Mehesz; Ernone Mehesz
Original assignee: Vepex Kft.
Priority date: 1992-07-22
Filing date: 1995-01-20
Publication date: 1999-01-29
Also published as: DE69320968T2; DE69320968D1; CZ283011B6; AU688260B2; PL307256A1; CA2140630A1; SK7795A3; HU9202398D0; FI950290A; US5622927A; RO111735B1; AU3903193A; CZ15395A3; JPH08501533A; BG99360A; HUT64840A; ATE170752T1; RU2117479C1; EP0651641A1; WO1994002148A1

Description

Изобретението се отнася до нов биоактивен състав, до неговото получаване и използването му за лечение симптомите на вулвит и вулвовагинит (генитална флуора).

Предшестващо състояние на техниката

Посочените симптоми и лечението им пораждат множество проблеми при възстановяване на увреждане на здравето от ненормалното функциониране на вагината, което е свързано също с бързо възстановяване или с възможността за бързо възстановяване на епителните тъкани, а не само с лечение на симптомите на заболяването. Характерът на лечението на гениталната флуора се разглежда от Dr. S. Gardo в “The Causes and Treatment of Genital Fluor”, Magar Noorvosok Lapja ( Journal of Hungarian Gynecologists ) 54, c. 7 -12 ( 1991 ) и “The Treatment of Genital Fluor”, пак там 54, c. 187 - 191 (1991).

Известно е, че развитието или възстановяването на необходимата нормална микрофлора на млечния бацил във влагалището се изразява в подтискане на симптомите, като понякога това изисква няколко възможности и варианти за възстановяване на нормалното състояние, при което ефектът не може да бъде еднакво сигурен за всеки отделен случай.

В HU 190732 са описани около сто компонента и приблизително четиридесет състава, които се предлага да се приготвят за възстановяване на нормалната микрофлора във влагалището.

С тези състави авторите се стремят да постигнат еднакъв ефект както за увеличаване в зародиш на млечния бацил, така и за ограничаване на патогенните или псевдопатогенните микроорганизми, респ. няколко състава са изпитвани в редица случаи, при което подтискането на симптомите е много продължително, от време на време или съставът не е избиран с адекватна активност.

Гарантирането на абсорбцията е също важен фактор при използването на терапевтичните продукти. Съгласно опита с традиционните W/О и О/W видове мехлеми и емулсии, както и с водни или алкохолни (етанолни) разтвори, не се ускорява, а даже се подтиска развиването на необходимия ефект за лечение симптомите на вулвита.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до състав, който най-общо се използва за облекчаване симптомите на вулвит и вулвовагинит и упражнява възстановителен ефект върху увредените и възпалени епителни тъкани.

Друг аспект на изобретението се отнася до стабилизиране и подобряване абсорбцията на състава.

Полученият състав съгласно изобретението включва в тегл.% 0.05 - 0.5 фолиева киселина, 0.25 - 2.5 а-пантенол, 0.15 - 1.5 алантоин, 0.75 - 7.5 протеинов хидролизат или казеинов хидролизат, 3.0 - 15.0 лактоза или декстроза, 0.25 - 2.5 млечна киселина, 0.25 2.5 магнезиев сулфат и 0.75 - 7.5 натриев хлорид или амониев хлорид, смесени с фармацевтично приемлив носител (свързващо вещество) и/или спомагателни вещества (добавки). Съставът се получева и може да се използва за лекуване на вулвит и вулвовагинит и за облекчаване на симптомите им. Съставът може да бъде под формата на супозиторий, мехлем, разтвор или спрей. Полиоксиетиленът и естерите на полиоксиетилен-сорбитановата мастна киселина се използват като фармацевтично приемливи носители.

Супозиториите съдържат в тегл.% 0.05

- 0.5 фолиева киселина, 0.8 - 1.5 протеинов хидролизат, 8.0 - 14.0 лактоза, 1.0 - 2.0 млечна киселина, 1.0 - 2.1 магнезиев сулфат и 2.0

- 4.0 натриев хлорид или амониев хлорид, 60.0

- 68.0 полиоксиетилен 1540 и 10.0 - 15.0 сорбоксетен монолаурат. Практически, всеки от супозиториите тежи 3.5 - 4.0 д.

Мехлемите съдържат в тегл.%: 0.2 dпантенол, 0.75 - 1.5 протеинов хидролизат, 7.0

- 12.0 лактоза, 0.5 - 2.0 млечна киселина, 0.1

- 0.5 магнезиев сулфат, 6.0 - 10.0 сорбоксетен монолаурат, 25.0 - 70.0 полиоксиетилен 400 и 0.5 - 51.0 полиоксиетилен 1540.

Разтворите или спрейовете, респ. съдържат в тегл.% 0.2 - 1.0 d -пантенол, 0.6 - 2.0 протеинов хидролизат, 5.0 - 10.0 лактоза, 0.5 - 1.0 млечна киселина, 0.3 - 0.5 магнезиев сулфат, 2.0 - 3.0 натриев хлорид, 44.5 - 50.0 полиоксиетилен 400, 7.5 - 12.0 сорбоксетен монолаурат, по желание полиоксиетилен 400 или 1540, както и 19.0 - 33.0 дестилирана вода.

Съставите са стабилни. Както доказват биологичните експерименти, те облекчават симптомите на повечето различни видове вагинит и вулвит, като ускоряват възстановяването или подтискат симптомите. Важно предимство на съставите се състои в това, че използването им не изисква никакво изпитание, зависещо от условията на пациента, като рецептурите, които могат обикновено да се употребяват, са посочени по-горе.

Така съставите, съдържащи компонентите съгласно изобретението, се използват, за да нормализират вагиналната флора, да възстановят увредената микрофлора, да регенерират епителните тъкани и да осигурят превантивни (профилактични) мерки против вагинални инфекции.

Между различните разновидности на витамин В фолиевата киселина е най-ефективна, но определянето на нейните подходящи дози (0.001 - 0.1 g за всяка доза) или концентрации (0.03 - 0.3%) също така е важно. Използването на d-пантенол в концентрация 0.5 2.0% (0.2-1.3 g за всяка доза) се предпочита.

Съгласно наши данни протеиновият хидролизат или казеиновият хидролизат са еднакво подходящи азотни източници, тъй като стабилността може да се гарантира във всичките три случая. Лактозата и в няколко случаи декстрозата са полезни въглеродни източници.

Присъствието на някои йони и следи от елементи в “съставите” също така е съществено. Между катионите Na⁺, NH₄ ⁺ и Hg²⁺, a между анионите С1‘ и SO²’ се оказват найважни. Следователно натриев хлорид и/или амониев хлорид, както и магнезиев сулфат могат да се използват. Довеждането на рН-стойностите до 2 - 3.5 и оптимални концентрации до 0.1 - 0.5% на продуктите е от голямо зна5 чение. Посочените първоначално d-пантенол, алантоин и фолиева киселина са подходящи за лечение на дразнещи симптоми, разпространени като следствие от заболявания и епителни наранявания на различни нива - водният баланс на захарите и човешки тъкани могат да се възстановяват чрез тях. Млечната киселина е удобна за приложение, с което се постига астрингентен ефект.

Активността на състава е значително зависима от формулировката и избора на предпочитаната фармацевтична форма. Супозиторий, гел и разтвор или спрей са подходящите форми. Изненадващо материалите от форму- лировките (добавките) на съставите съгласно изобретението увеличават активността и осигуряват физикохимична и микробиологична стабилност на комбинациите от активните компоненти до висока степен, която е над очаква25 ната.

Съгласно изследванията ни предимствата на супозиторните маси (бази), съдържащи полиоксиетилен и естер/и на полиоксиетилен мастна киселина, са следните: голямо поглъщане на вода и прахообразни материали, създаване на желаната консистенция чрез смес ване на разновидности с различни молекулни тегла, и увеличаване стабилността на супози торната маса (база) и активните компоненти, съдържащи се в нея.

Полиоксиетиленов стеарат (Mirj®), сорбитанови естери, например сорбитанов монолаурат ( Span 20®) или сорбоксетенови естери, такива ¢0 като сорбоксетенов монолаурат (Tween 20®), както и сорбоксетенов моноолеат (Tween 90®) мо гат да се споменат като примери за полиокси етиленови естери.

Доказано е, че посочените комбинации са най-сполучливи:

I II

сорбоксетенов монолаурат	15-20%	-
полиоксиетиленов стеарат	-	5-10%
полиоксиетиленгликол 1540	75 - 85 %	90 - 95 %

Супозиторната маса (база) увеличава активността на биоактивните материали, тъй като хигроскопичността на масата (базата) е фактор, повишаващ ефекта, при което завършващото разпадане на активните компоненти се усилва чрез увеличаване обема на вагиналния флуид. В допълнение, супозиториите упражняват очаквано поносимо въздействие (за няколко часа in vivo) спрямо бавната дезинтеграция.

Друго предимство на супозиторната маса (база) се състои в това, че тя се прави с възможност да се запази устойчива в микробиологичната неустойчива система.

Гелната форма има предимства, подобни на тези на супозиториите. Един от двата различни видове гелове съдържа около 50% полиоксиетилен гликол 1540 и 30 - 35% поли оксиетилен гликол 400, докато другият вид съдържа полиоксиетилен гликол 400 в неговата преобладаваща част и само 1-2% полиоксиетилен гликол 1540 ( макрогел).

За приготвяне на съставите, получени под формата на разтвори, по желание като механични спрейове, компонентите взети в количество, зависещо от общото тегло, се разтварят във водната фаза, полиоксиетилен гликол 400 и вода, след което се добавят полиоксиетилен гликол 1540 и 400.

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се илюстрира по-подробно със следните примери.

Пример 1. Супозитории

Компоненти	Състав, тегл.%
1	2
Фолиева киселина	0.05	0.2
Алантоин	-	0.5
Протеинов хидролизат	1.25	0.8
Лактоза	14.0	8.0
Млечна киселина	2.0	1.0
Магнезиев сулфат	1.4	1.0
Натриев хлорид	4.0	2.0
Полиоксиетилен гликол 1540	63.0	66.5
Полиоксиетилен сорбитанов монолаурат	14.3	15.0
Полиоксиетилен сорбитанов моностеарат	-	5.0

Забележка: Посочените проценти се отнасят до тегло 3.5 - 4.0 g за всеки от супозито- 33 риите.

Супозиториите се получават, както следва. След смесване на фолиева киселина с адекватно количество лактоза остатъкът от лактозата, магнезиев сулфат и натриев хлорид после- 40 дователно се прибавят при разбъркване. Протеиновият хидролизат веднага се смесва с прахообразната смес преди приготвяне на суспензията. Едновременно, след стопяване на поли оксиетилен гликола и естерите на полиоксиетилен гликол мастната киселина и достигането на температура 60ОС, млечната киселина се смес1а със стопилката, прахообразната смес се суспендира в течната супозиторна база, съдържаща млечна киселина, след това масата се хомогенизира в колоидна мелница. При температура от около 55DC масата се напълва в охладени калъпи (форми).

Пример 2. Мехлем

Компоненти	Състав, тегл. %
3	4
d - пантенол	1.0	0.5
Протеинов хидролизат	1.0	0.75
Лактоза	7.0	12.0
Млечна киселина	0.5	1.0

Продължение

Магнезиев сулфат	0.5	0.5
Полиоксиетилен гликол 400	31.0	25.75
Полиоксиетилен гликол 1540	51.0	42.0
Полиоксиетилен сорбитанов монолаурат	6.0	10.0
Кондензат от хидрогенирано рициново масло
с етиленов оксид (40 mol)	-	3.5

След охлаждане до около 50DC на стопилката от полиоксиетилен гликол и естери на полиоксиетилен гликол мастна киселина, по желание кондензат от хидрогенирано рициново масло с етиленов оксид, пантенолът бързо се разтваря в нея и след охлаждане на получената маса до 40-45 СС прахообразните

1θ материали, подходящо пресяти (през сито с размер VI) и предварително смесени, се суспендират в стопил ката. Накрая млечната киселина се смесва допълнително и системата се разбърква, докато завърши охлаждането.

Пример 3 . Разтвор или спрей

Компоненти	Състав, в тегл. %
5	6
d-пантенол	0.2	1.0
Протеинов хидролизат	0.6	2.0
Лактоза	5.0	10.0
Млечна киселина	0.5	0.5
Магнезиев сулфат	0.5	0.3
Натриев хлорид	2.0	3.0
Алантоин	-	0.2
Полиоксиетилен гликол 400	46.5	49.5
Полиоксиетилен сорбитанов монолаурат	12.0	7.5
Полиоксиетилен сорбитанов моноолеат	-	2.0
Дестилирана вода	32.7	24.0

Прахообразните компоненти и пантенолът се прибавят последователно, на части към затоплена дестилирана вода при температура около 60СС. Едновременно компонентите от “мастната фаза” се стопяват. Двете фази се смесват при температура от около 60 ГС и след това се разбъркват, докато се охладят.

Пример 4.

Клиничните изследвания на супозиториите съгласно пример 1 са проведени едновременно в Department of Obstetrics and Gynecology of the Semmelweis Medical University (SOTE) Budapest, Hungary и в Department of Obsteltrics and Gynecology of the Szent-Gyorgyi Albert Medical University (SZOTE) Szeged, Hungary. Клиничните изпитания имат за цел да определят ефективността на супозиториите и да докажат, че ефективността на лечението достига или превишава ефективното ниво на стандартното лечение, прилагано в гинекологията.

Комплексното изследване се простира до така нареченото изпитание за чистота на вагината, култивиране на бактерии и фунги, както и до колпоскопия и цитодиагностични тестове, бимануално гинекологично изследване, определяне на pH стойностите и извършване на субективно преценяване на оплакванията. Значителна промяна на ефекта след лечение се забелязва в pH стойностите при изследваните пациенти. Промените в шийката, вагината и вулвата се оценяват въз основа на опита със SOTE преди и след лечението. Резултатите са резюмирани в таблица 1.

Таблица 1

Промени в pH стойностите от ефекта на лечение

Преди лечение След лечение

Лечение	Шийка	Вагина	Вулва	Шийка	Вагина	Вулва
Супозитории от изобретението	5.00 ± 0.50	4.77 ± 0.64	4.85 ± 0.69	4.59 ± 0.47	4.42 ± 0.60	4.27 ± 0.60
Стандартно лечение	4.82 ± 0.59	4.69 ± 0.60	4.70 ± 0.54	4.52 ± 0.58	4.39 ± 0.58	4.35 ± 0.67

Очевидно е от резултатите, че pH стойностите се изместват в отрицателна посока чрез супозиториите съгласно изобретението при всичките три места на изследванията.

Би могло да се счита от оценката, че прилагането на (стандартното) лечение, известно от нивото на техниката, изисква комплексни, подробни и професионални инструкции за пациента.

Изпитанията с SZOTE имат за цел да контролират вагината. Тези резултати са резюмирани в таблица 2. Резултатите от проверочните изпитания, извършени един месец след лечението, също така са показани в колона 3 на таблица 2.

Таблица 2.

Промени в pH стойностите непосредствено и един месец след лечение

Лечение	Преди лечение	Непосредствено след лечение	1 месец след лечение
Супозитории от изобретението Стандартно лечение	5.87 ± 0.98 6.48 ± 1.33	5.28 ± 0.65 5.47 ± 0.66	5.43 ± 0.25 6.07 ± 0.61

Ефективността на супозиториите се доказва също чрез резултатите от таблица 2. Продължителността на ефекта показва значителни различия от стандартния метод на лечение, известен от нивото на техниката.

Възникването на субективни оплаквания е показано в таблица 3, които са на база на изпитанията на SOTE. Четирите синдрома, т.е. възпаление, болка, зачервяване и облекчаване, се оценяват от заинтересованите пациенти и лекари.

Строгостта на синдромите се изразява чрез следния резултат:

= без оплаквания; 1 = леки оплаквания;

= умерени оплаквания; 3 = значителни оплаквания.

Таблица 3.

Оценка чрез отбелязаните субективни параметри

Синдром	Супозитории	(Традиционно) лечение, известно от нивото на техниката
Преди лечение	След лечение	Преди лечение	След лечение
Пациент	Лекар	Пациент	'Лекар	Пациент	Лекар	Пациент	Лекар
Възпаление				!
0	8	20	24	i I 26	7	20	15	22
1	17	7	3	ί 1	12	4	12	5
2	2	-			8	3	-	-
3	-	-			-	-	-

Продължение

Болка
0	19	-	26	-	15	-	25
1	6	-	1	-	12	-	2
2	-	-		-	-	-	-
3	-	-	-	-	-	-	-
Облекчаване
0	4	1	5	6	2	3	6	4
1		1	19	15	1	1	16	14
2	20	20	2	4	15	19	5	9
3	3	3	1	-	9	5
Зачервяване
0	1	3	14	13	2	4	13	11
1	16	12	13	12	13	10	13	13
2	10	12	-	2	11	13	1	3
3	-	-		-	1	-	-

4. Състав на мехлем

Трябва да се подчертае във връзка със субективните оплаквания, че подобрението при всичките четири синдрома, по-специално при случаите на възпаление, болка и облекчаване, е значително. Значително облекчаване на оплакванията се наблюдава при общата им оценка.

Claims

Патентни претенции

1. Фармацевтичен състав за лечение симптомите на вулвит или вулвовагинит, характеризиращ се с това, че съдържа в тегл.%: 0.05 - 0.5 фолиева киселина, 0.25 - 2.5 пантенол и/или 0.15 - 1.5 алантоин, 0.75 - 7.5 протеинов хидролизат или казеинов хидролизат, 3.0 - 15.0 лактоза или декстроза, 0.25 - 2.5 млечна киселина, 0.25 - 2.5 магнезиев сулфат и 0.75 - 7.5 натриев хлорид или амониев хлорид и добавка фармацевтично приемлив носител и/или допълнителни субстанции.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа полиоксиетилен гликол и естер на полиоксиетилен сорбитанова мастна киселина като фармацевтични носители.
3. Супозиторен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа в тегл.%: 0.05 - 0.1 фолиева киселина, 0.8 - 1.5 протеинов хидролизат, 8.0 - 14.0 лактоза, 1.0 2.0 млечна киселина, 1.0-2.1 магнезиев сулфат, 2.0 - 4.0 натриев хлорид или амониев хлорид, 60.0 - 68.0 полиоксиетилен гликол 1540 и 10.0 - 15.0 полиоксиетилен гликол монолаурат.

съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа в тегл.%: 0.2 d-пантенол, 0.75 - 1.5 протеинов хидролизат, 7.0 - 12.0 лактоза, 0.5 - 2.0 млечна киселина, 0.1 - 0.5 магнезиев сулфат, 6.0 10.0 полиоксиетилен гликол монолаурат, 25.0 - 70.0 полиоксиетилен гликол 400 и 0.5 - 51.0 полиоксиетилен гликол 1540.

5. Състав на разтвор или спрей съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа в тегл.%: 0.2 - 1.0 d-пантенол, 0.6 -

30 2.0 протеинов хидролизат, 5.0 - 10.0 лактоза, 0.5 - 1.0 млечна киселина, 0.3 - 0.5 магнезиев сулфат, 2.0 - 3.0 натриев хлорид, 44.5 - 50.0 полиоксиетилен гликол 400, 7.5 - 12.0 полиоксиетилен гликол монолаурат и 19.0 - 33.0 35 дестилирана вода.

6. Метод за получаване на фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че се състои в смесване в тегл.% на: 0.05 - 0.5 фолиева киселина, 0.25 - 2.5 пантенол и/или 0.15
4θ - 1.5 алантоин, 0.75 - 7.5 протеинов хидролизат или казеинов хидролизат, 3.0 - 15.0 лактоза или декстроза, 0.25 - 2.5 млечна киселина, 0.25 - 2.5 магнезиев сулфат и 0.75 - 7.5 натриев хлорид или амониев хлорид с фармацев45 / тично приемлив носител и/или допълнителни субстанции и образуване на смес за супозитории, мехлем, разтвор или спрей, съответно приложими за лечение или облекчаване симпто мите на вулвовагинит или вулвит.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че се състои в използва не на полиоксиетилен гликол или естер на полиоксиетилен гликол сорбитановата мастна киселина като фармацевтично приемливи носители.
8. Метод за лечение симптомите на вулвовагинит и вулвит и за предотвратяване (профилактика) на такова увреждане на здравето, характеризиращ се с това, че се прилага спря мо пациента състав съгласно която и да е претенция от 1 до 3, подходящ под формата на супозитории при дневна доза от 3.5 - 4.0 g.
9. Приложение на състав съгласно която и да е претенция от 1 до 5 за облекчаване симптомите на вулвит и вулвовагинит или за предотвратяване на такива наранявания.