CN114423412A - 包含大麻二酚的外用制剂、制备组合物的方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

公开了一种水醇凝胶组合物，其用于缓解个体的银屑病或关节炎的症状(诸如由关节炎疾病和/或银屑病关节炎引起的疼痛)和/或神经痛(诸如由硬化(例如多发性硬化)引起的疼痛)。这种组合物尤其可包含0.1‑20％的大麻二酚、皮肤渗透增强剂、乙醇和一种或多种增稠剂和/或胶凝剂。

Description

包含大麻二酚的外用制剂、制备组合物的方法及其用途
技术领域
本发明涉及包含大麻二酚的外用水醇凝胶组合物，其用作化妆品剂和/或用于制备局部外用(local topical application)的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或缓解哺乳动物的银屑病症状或者由关节炎疾病和/或银屑病关节炎引起的症状(诸如疼痛)和/或神经痛(诸如由硬化(例如多发性硬化)引起的疼痛)。
背景技术
已知各种大麻素的临床用途可提供镇痛和神经保护，有助于缓解恶心和呕吐，以及治疗癫痫、焦虑症和青光眼。
大麻二酚(“CBD”)也广为人知，特别是其温和的镇痛作用以及抗炎作用。此外，众所周知，大麻二酚缺乏在许多其它大麻素(包括Δ<9>-四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC))中所见的精神活性作用。后者(THC)目前以口服剂型提供，以商品名
Figure BDA0003558064650000011
出售。
多种疾病与个体中由免疫系统调节的炎性过程有关。炎症可由过度活跃的免疫反应诸如过敏反应或皮炎、自身免疫反应诸如某些形式的多发性硬化、炎症性肠病和关节炎引起。无论炎症的根本原因如何，在这些情况下，治疗上需要调节免疫系统并缓解导致这些疾病的炎症反应。
银屑病是一种非传染性的、持续时间长的自身免疫性疾病，其特征在于异常皮肤斑块，通常为发红、干燥、发痒和/或鳞状皮肤的小的局部斑块或较大区域(例如全身)。皮肤损伤可能引发银屑病皮肤变化(同形反应(Koebner phenomenon))。
内在机制被认为涉及免疫系统对皮肤细胞的反应，这导致角质形成细胞过度增殖。角质形成细胞约占表皮的90％。在正常皮肤中，表皮细胞的细胞增殖导致大约30天的再生周期，而在银屑病影响的皮肤区域中，细胞增殖的再生周期仅为3-5天。
银屑病有五种主要类型：斑块型、点滴型、反转型、脓疱型和红皮病型。斑块型银屑病通常表现为红色斑块，顶部有白色鳞片。患病区域通常为前臂后部、胫部、肚脐区域以及头皮或面部。手指甲和和脚趾甲也经常在某个时间点受到银屑病的影响，并且可能导致指甲凹陷和/或指甲颜色发生变化。脓疱型银屑病被视为充满脓液的小(非感染性)水疱。反转型银屑病在皮肤褶皱中形成红色斑块。红皮病型银屑病可由任何其它类型发展而来，并且通常在皮疹变得非常普遍时发生。
银屑病通常被认为是一种由环境因素引发的遗传性疾病。提示遗传因素使人易患银屑病。在冬季以及服用/使用某些药物(诸如β阻断剂或NSAID)时，症状可能会恶化。感染和心理应激也可能会产生影响。
目前尚无治愈银屑病的方法；然而，各种治疗可有助于控制症状。治疗包括类固醇乳膏、维生素D3乳膏、紫外线和免疫系统抑制药物(例如甲氨蝶呤)。银屑病的症状通常可以单独用乳膏来控制。银屑病与银屑病关节炎、淋巴瘤、心血管疾病、克罗恩病和抑郁症的风险增加相关。银屑病关节炎影响高达30％的银屑病患者。
类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎在患病关节中引起疼痛，并且与类风湿性关节炎相关的疼痛可能会致残。
已经证明某些大麻素调节免疫反应中的各个步骤，并且可以在某些炎症性疾病的治疗中显示出一些治疗益处。
已发现大麻素可用作类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎以及继发于其它自身免疫疾病(诸如炎症性肠病、多发性硬化和系统性红斑狼疮)的关节疼痛的辅助治疗。
大麻素通常口服给药，从而影响个体全身。除了上述治疗益处之外，大麻素还具有多种药理学益处，包括但不限于：抗炎、抗惊厥、抗精神病、抗氧化、神经保护、抗癌和免疫调节作用。
当考虑这些全身治疗益处时，开发一种其中全身递送大麻二酚(CAS号：3956-29-1)以在患者中实现治疗有效血浆浓度的组合物将是有利的。然而，大麻素口服剂型(包括大麻二酚)必须克服几个障碍才能达到全身浓度。首先，大麻素(包括大麻二酚)通常是高度亲脂性的。其有限的水溶性因此限制了可用于在胃肠道中吸收的大麻素的量。
当从人体胃肠道吸收时，大麻二酚与其它大麻素一样进行代谢。因此，口服给药至个体的大麻素(诸如大麻二酚)的总体有效摄取因个体而异，并且难以控制其剂量。因此，实际上，通过口服给药大麻素非常难以在患者中达到治疗有效血浆浓度，并且这可能导致一些个体接受的治疗剂量过高，而向其他个体给药的剂量则低于达到治疗有效血浆浓度所需的剂量。
因此，希望提供一种递送方法，以将治疗有效量的大麻二酚递送至有需要的哺乳动物，用于局部治疗一种或多种对大麻二酚有反应的医学病症，特别是与银屑病相关的皮肤病症或与关节炎相关的疼痛，如上所述，该方法是通过提供不依赖于从哺乳动物的胃肠道吸收并且在从胃肠道吸收后不经历首过代谢的给药途径而进行的。用于全身递送大麻二酚的一种非口服给药途径是透皮给药。
不幸的是，由于其高度疏水性，大麻二酚难以通过膜(诸如哺乳动物(包括人类)的皮肤)吸收。因此，在合理的时间范围内向需要这种治疗的哺乳动物透皮给药治疗有效量的大麻二酚的成功是相当有限的。
为了增加皮肤渗透性，已经提出给药大麻二酚和/或其它大麻素的前药。然后，前药在渗透进入表皮后在表皮中部分代谢，然后在渗透进入表皮后转化为例如大麻二酚和副产物。然而，这些副产物是不希望的，因为它们的生理作用是未知的，并且可能引起未知的或不希望的副作用。
因此，仍然需要在开发适用于皮肤美容调理的外用组合物的组合物方面取得显著进步。
特别是，仍然需要在开发适合于外用递送大麻二酚的组合物方面的显著进步，以减轻或缓解银屑病或关节炎(诸如类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎和/或银屑病关节炎)的局部症状所必需的治疗有效量，改善大麻二酚在哺乳动物局部给药部位的利用度。
令人惊讶和出乎意料得是，本申请发明人已经能够提供解决现有技术的当前需要和局限性的组合物。
发明概述
因此，本发明的目的可以看作是提供一种新型组合物，例如外用组合物，特别是：
(I)化妆品组合物，其用于改善个体(诸如人类、哺乳动物或其它动物)的整体美容外观或状况，例如保湿(moisturizing)/补水(hydration)，减少皮肤干燥、发红、“冬季易感(winter prone)”皮肤的倾向，和/或减少皱纹的形成和/或减少其它健康皮肤的皱纹的进一步发展；
(II)药物组合物，其用于以减轻或缓解银屑病和/或关节炎(诸如类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎或银屑病关节炎)和/或神经痛(诸如由硬化(特别是多发性硬化)引起的疼痛)的局部症状所必需的治疗有效量外用递送活性成分，以改善活性成分(包括大麻二酚、薄荷醇、樟脑和/或桉树油)在个体(诸如人类、哺乳动物或其他动物)的局部给药部位的利用度，以及
(III)药物组合物，其适于以减轻或缓解局部症状(诸如皮肤或关节的炎症、局部疼痛、发红、干燥和/或受刺激的皮肤、发痒)所必需的治疗有效量外用递送活性成分(包括大麻二酚、薄荷醇、樟脑和/或桉树油)，以改善活性成分在个体(诸如人类、哺乳动物或其它动物)的局部给药部位的利用度。
在第一方面，本发明涉及一种水醇凝胶组合物，其包含：
a.大麻二酚，其以0.1-20％，诸如0.1-10％或更优选0.2-5％(按重量计)的量存在，
b.皮肤渗透增强剂，其以0.5-1.5％(按重量计)的量存在，
c.乙醇，其以10-30％(按重量计)的量存在，
d.一种或多种增稠剂或胶凝剂，其以0.4-2％(按重量计)的总量存在，以及
e.水，其量使所述组合物的总量为100％(按重量计)。
在一些实施方案中，大麻二酚以晶体形式或纯品形式提供，诸如大麻二酚制剂包含少于1.5％、1.0％或0.5％(按重量计)的以下中的任一种：次大麻二酚(Cannabidivarin，CBDV)、大麻二酚酸(Cannabidiolic acid，CBDA)、大麻萜酚(Cannabigerol，CBG)、大麻酚(Cannabinol，CBN)和/或少于1.0％的四氢大麻酚(THC)。
在第二方面，本发明涉及根据第一方面的组合物，其用作局部外用的药物组合物，用于治疗或缓解个体(诸如人类、哺乳动物或其它动物)的由关节炎(特别是类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎和/或银屑病关节炎)引起的症状(诸如疼痛)和/或神经痛(诸如由硬化(例如多发性硬化)引起的疼痛)。
在第三方面，本发明涉及根据第一方面或第二方面的组合物作为药物的用途，所述药物诸如用于治疗或缓解个体(诸如人类、哺乳动物或其它动物)的由关节炎(特别是类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎和/或银屑病关节炎)引起的症状(诸如疼痛)和/或神经痛(诸如由硬化(例如多发性硬化)引起的疼痛)的药物。
在第四方面，本发明涉及一种包含根据第一方面或第二方面的组合物的药盒，其包括使用说明书。
发明详述
定义：
在本发明的上下文中，单词的单数形式可以包括复数形式，反之亦然，除非上下文另有明确说明。因此，提及“a”、“an”和“the”通常包括相应术语的复数。例如，提及“一种成分”或“一种方法”可包括多种这样的“成分”或“方法”。
类似地，词语“包含”、“包括”和“含有”应被解释为包含性的，而非排他性的。本公开提供的实施方案可缺少本文未具体公开的任何元素。因此，使用术语“包含”定义的实施方案的公开也是“基本上由…组成”和“由所公开的组分组成”的实施方案的公开。当在本文中使用时，术语如“例如”、“如”或“诸如”(特别是当其后跟着一列术语时)仅仅是示例性和说明性的，并且不应该被认为是排他性的或全面的。本文公开的任何实施方案可以与本文公开的任何其它实施方案组合。
短语“在一些实施方案中”可与“在一个或多个实施方案中”互换使用。
除非另有说明，否则本文中表示的所有百分比均按组合物总重量的重量计。
如本文所用，“约”应理解为是指数值范围内的数字，例如所提及数字的+/-10，+/-5，+/-2，+/-1，+/-0.5，+/-0.1％的范围。在一些实施方案中，该范围是所提及数字的+/-20％。此外，本文中的所有数值范围应理解为包括该范围内的所有整数、全部或分数。“约”还可以表示本领域中惯用的变化和/或不确定性。
“个体”可以为例如人类或动物，诸如哺乳动物、鸟类、爬行动物、畜牧业动物或宠物。本公开不应被解释为限于特定的动物、人类和/或种群。在一些实施方案中，个体为人类。在一些实施方案中，个体为动物。在一些实施方案中，动物为哺乳动物，诸如猫、狗或马。在一些实施方案中，动物为鸟类、爬行动物、畜牧业动物或宠物。在一些实施方案中，个体为人类，诸如婴儿、儿童、青少年、成年人或老年人。
本发明组合物对易患银屑病的皮肤区域中患病皮肤的正常化具有积极作用。因此，局部施用本发明的组合物一段时间可减少或甚至消除患病区域中的银屑病症状(红斑、发痒(itch)/瘙痒(pruritus)和鳞状皮肤)。初步试验表明，在患病皮肤区域上每天使用1-5次水醇凝胶，外用持续1-3周，可减少皮肤发红、斑点的鳞状外观，并大大减少患病皮肤区域的发痒/瘙痒。水醇凝胶可引起增殖活性抑制。由于银屑病是一种炎症性皮肤病，其会产生角质形成细胞的过度增生，因此本发明的水醇凝胶可有益于这种疾病的治疗。
本发明的组合物还似乎在风湿病的局部治疗中具有积极作用。因此，本发明的组合物的局部施用可减少风湿病患病关节的疼痛。因此，本发明的组合物可用作局部施用的温和镇痛剂，并且因此可减少患者对其它NSAIDS或其它抗风湿病的处方药的摄入。在轻度风湿病的情况下或在患者疼痛水平低的时期，本发明的组合物甚至可以代替NSAID或其他针对患者风湿病而服用的药物。类似地，本发明的组合物在局部治疗神经痛(诸如由硬化(例如多发性硬化)引起的疼痛)中还表现出积极作用。
本发明的组合物在治疗、缓解和/或减少个体(诸如哺乳动物，特别是人类)的病症中具有积极作用。所述病症可包括银屑病和/或银屑病相关病症，诸如关节炎、风湿病，和/或关节炎和/或风湿病相关病症，诸如关节疼痛、关节肿胀等。CBD对关节炎和/或银屑病相关症状的主要作用见表A：
表A.CBD的主要作用以及关节炎和银屑病的症状
Figure BDA0003558064650000061
Figure BDA0003558064650000071
水醇凝胶还是无毒的，并且在局部施用于皮肤时增加大麻二酚的透皮递送。通过皮肤/表皮对大麻二酚的吸收可高达所施用的大麻二酚的46％以上。相比之下，当口服给药大麻二酚时，只有少于10％的大麻二酚通过胃肠道被吸收。
因此，大麻二酚在施用水醇凝胶的表皮和/或皮肤下组织(例如肌腱、肌肉、软骨等)的局部区域变得更容易利用。这可减少或消除由口服给药引起的任何副作用并降低成本，因为外用且局部给药于人的大麻二酚的量大大减少(相对于口服给药)，而不会减少大麻二酚在缓解银屑病和/或不同类型关节炎的症状方面的局部作用。
水醇凝胶对于溶解大麻二酚也是优异的，因为大麻二酚是亲脂性的，因此容易溶解在乙醇中，而大麻二酚在水性介质中溶解性很差。因此，大麻二酚的溶解可以如下进行：首先将大麻二酚溶解于乙醇中，然后将含大麻二酚的乙醇级分与包含其余成分的含水级分混合以制备水醇凝胶。此外，由于乙醇是大麻二酚的良溶剂，所以水醇凝胶中乙醇的存在也可作为大麻二酚的皮肤渗透增强剂。
大麻二酚以0.1-20％，诸如0.1-10％的量存在。体外实验表明，水醇凝胶中浓度为0.1-5％(按重量计)，特别是1％或更多的大麻二酚可提供上述治疗效果。
水醇凝胶还包含以0.5-1.5％(按重量计)量的存在的至少一种皮肤渗透增强剂，以进一步增强高亲脂性大麻二酚和/或其它活性成分(包括薄荷醇、樟脑和/或桉树油)的皮肤渗透。因此，优选的渗透增强剂为油性物质。优选的渗透增强剂包含例如：肉豆蔻酸异丙酯(Cas reg.no：110-27-0)、二甲亚砜(DMSO)(Cas re.no：67-68-5)、脲/尿素(Cas reg.no：57-13-6)或其任意组合。最优选的渗透增强剂为肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，水醇凝胶包含0.5-1.5％(按重量计)的皮肤渗透增强剂，其选自：肉豆蔻酸异丙酯、二甲亚砜(DMSO)、脲及其任意组合。
水醇凝胶中存在的肉豆蔻酸异丙酯和乙醇的特定组合可极大地增强大麻二酚的皮肤渗透性。乙醇也可增强大麻二酚的皮肤渗透性。据信皮肤与乙醇接触会在皮肤中产生微裂纹。微裂纹的形成允许其它渗透增强剂(诸如肉豆蔻酸异丙酯和/或樟脑、薄荷醇等，如下文进一步描述的)表现出增加的皮肤渗透性。因此，大麻二酚的皮肤渗透性也进一步增加。
乙醇以10-30％(按重量计)的量存在于水醇凝胶中。优选地，水醇凝胶包含15-25％(按重量计)的乙醇。
为了提供水醇凝胶的凝胶或凝胶状质地，一种或多种增稠剂或胶凝剂以0.4-2％(按重量计)的总量存在。优选的增稠剂/胶凝剂选自丙烯酸酯交联聚合物(特别是C10-C30烷基丙烯酸酯交联聚合物(诸如通常以商品名
Figure BDA0003558064650000081
销售))、羟乙基纤维素、黄原胶和/或其任意组合。所提及的增稠剂的量足以确保凝胶在施用过程中不会流失。在一些实施方案中，水醇凝胶包含选自丙烯酸酯交联聚合物、羟乙基纤维素、黄原胶和/或其任意组合的增稠剂和/或胶凝剂。
水醇凝胶还可包含一种或多种药学上可接受的辅剂，诸如抗氧化剂、乳化剂、pH调节剂(诸如酸、碱或其盐)、稳定剂、着色剂或其任意组合中的一种或多种。
还可使用一种或多种乳化剂以提供凝胶中存在的水相和油性物质的乳液。合适的乳化剂为例如硬脂酰谷氨酸钠(以例如
Figure BDA0003558064650000082
销售)。乳化剂优选以0.01-0.03％(按重量计)的总量存在。此类合适的硬脂酰谷氨酸钠乳化剂的实例以商品名Carbopol 980、Carbopol 974p或Carbopol 9409销售。
水醇凝胶含有余量的水，其量使组合物总计达到100％。除非另有说明，否则水为饮用水质量，MilliQ水(例如，电阻率为至少18.2MΩ.cm(在25℃下)且TOC值低于5ppb的纯化水)或蒸馏水。
水醇凝胶可优选进一步包含10-25％(按重量计)的氯化钠，特别是海盐，或更优选死海盐(Dead Sea salt)。水醇凝胶中氯化钠的存在对于银屑病具有积极作用，因为氯化钠有助于延缓瘙痒和/或从皮肤表面去除死皮细胞。在一些实施方案中，组合物包含10-15％、15-20％或20-25％(按重量计)的氯化钠，诸如死海盐。
组合物可优选地进一步包含一种或多种皮肤护理剂或皮肤补水剂/保湿剂，其选自
i.0.01-1％(按重量计)的库拉索芦荟(aloe barbadensis)叶提取物，
ii.1-5％(按重量计)的泛醇，
iii.0.1-1-5％(按重量计)的棕榈酸视黄酯，
iv.0.5-5％(按重量计)的甘油，
或其任意组合，当将皮肤保湿剂施用于易患银屑病的皮肤时，可进一步舒缓易患银屑病的皮肤并缓解症状，特别是发红的鳞状皮肤和/或发痒/瘙痒。保湿剂还可以抵消由施用存在于水醇凝胶中的乙醇引起的任何皮肤干燥(并因此可能去除皮肤上的保护性脂肪层)。此外，似乎大麻二酚增强了上述一种或多种保湿剂的效果，反之亦然，因此实际上可以在施用组合物的皮肤的再生和/或再水合/保湿中提供协同作用。
除非另有说明，“库拉索芦荟叶”是指冻干叶，通常为粉末形式。
一种或多种皮肤护理剂或皮肤补水剂/保湿剂的优选量列举如下：
i.0.01-0.5％(按重量计)，或更优选0.01-0.2％(按重量计)的库拉索芦荟叶提取物，
ii.1-5％(按重量计)，或更优选2-3％(按重量计)的泛醇，
iii.0.1-1％(按重量计)，或更优选0.1-0.5％(按重量计)的棕榈酸视黄酯，
iv.0.5-5％(按重量计)，或更优选0.5-2.5％(按重量计)的甘油。
外用组合物可优选进一步包含一种或多种选自以下的其它组分：0.5-5％(按重量计)薄荷醇和/或0.1-2％(按重量计)樟脑。薄荷醇优选以1-4重量％或更优选1.5-3％(按重量计)的量存在。樟脑优选以0.2-1.0％(按重量计)或更优选0.4-0.8重量％的量存在。此外，桉树油可以优选以0.5-1.5％(按重量计)，或更优选0.4-0.8重量％的量加入，以进一步增强高亲脂性大麻二酚的皮肤渗透性。
当施用于皮肤时，薄荷醇、樟脑和/或桉树油会提供清凉感，其可以缓解或减轻患有风湿病的关节中的疼痛水平。此外，樟脑、薄荷醇和/或桉树油还可以作为渗透增强剂，并甚至进一步改善大麻二酚的皮肤渗透性。在一些实施方案中，水醇凝胶包含0.5-5％(按重量计)薄荷醇，0.1-2％(按重量计)樟脑和/或0.5-1.5％(按重量计)桉树油。
外用组合物可优选进一步包含一种或多种药学上可接受的辅剂，其选自抗氧化剂、pH调节剂(诸如酸或碱)、稳定剂、着色剂或其任意组合。
优选的抗氧化剂为维生素E(生育酚)或其一种或多种衍生物，关节醋酸生育酚(articular tocopheryl acetate)(CAS no：58-95-7)。抗氧化剂(诸如醋酸生育酚)可以1-3％(按重量计)的总量存在。此外，已知醋酸生育酚在外用施用时提供改善的伤口愈合并减少瘢痕组织的形成，这对于治疗或减轻银屑病症状将是非常有益的。
其它合适的抗氧化剂的实例可包括柠檬酸、抗坏血酸和/或其组合。后者还用作pH调节剂。磷酸也可用作pH调节剂，并可确保水醇凝胶中稳定的pH，因为它在水醇凝胶中提供磷酸盐缓冲体系。
例如，可添加植酸(CAS.No：83-86-3)。植酸可以释放磷酸根离子，并因此由于在凝胶中产生磷酸盐缓冲作用而能够提供pH稳定性。
碱性pH调节剂包括常用的水溶性且无毒的碱，诸如，例如氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地，水醇凝胶的pH为5-9，或优选6-8.5。在一些实施方案中，凝胶的pH模拟皮肤的pH，诸如微酸性pH。因此，在一些实施方案中，该pH为4.5-6.5。在一些实施方案中，水醇凝胶的pH为4.5-5.5、5.0-6.0、5.5-6.5、6.0-7.0、6.5-7.5、7.0-8.0、7.5-8.5或8.0-9.0。
用于制备水醇凝胶的大麻二酚可以为结晶粉末。结晶大麻二酚粉末是从天然大麻植物中获得的，并且具有非常高的纯度和非常低或甚至极低水平的残留痕量的其它天然存在的大麻素，特别是具有精神活性作用的大麻素，诸如THC，因为全身性精神活性作用是局部给药凝胶的不希望的副作用。结晶大麻二酚具有非常低水平的痕量的其它大麻素，其总量小于2％(按重量计)，并且包含少于0.1％(按重量计)的THC。
在一些实施方案中，结晶CBD可以表征如下(表B)：
表B：结晶CBD的一些特性(
Figure BDA0003558064650000113
产品说明书)
Figure BDA0003558064650000111
CBDV＝次大麻二酚(也称为Cannabidivarol)，CBDA＝大麻二酚酸，CBG＝大麻萜酚，CBN＝大麻酚，THC＝四氢大麻酚
大麻二酚(CBD)CAS号为13956-29-1。其化学式为C21H30O2。CBD的化学结构如下给出：
Figure BDA0003558064650000112
令人惊讶和出乎意料的是，本发明人发现使用具有高纯度的CBD(诸如“结晶CBD”)可在如本文公开的水醇凝胶的配制和使用中提供一个或多个优点。首先，通常将CBD溶解于载体油(诸如植物油，例如椰子油或大麻籽油)中而提供。通常，这种“CBD油”包含浓度为约10％(按重量计)的CBD。因此，CBD油的使用会使制剂中具有显著量的(植物)油。例如，以1％的CBD浓度配制的凝胶将包含10％的油。在一些实施方案中，在制剂中不希望使用和/或存在油(诸如植物油)，因为油甚至可导致过敏反应。不希望受任何理论束缚，令人惊讶的是，考虑到许多包含植物油的外用组合物(包括软膏剂，例如止疼软膏剂)，包含植物油的制剂不如本文公开的不含植物油的制剂有效。其次，与纯CBD(诸如结晶CBD)相比，从CBD油提供CBD导致需要显著更高的CBD剂量，以便提供类似和/或相当的效果。这是非常令人惊讶的，因为现有技术教导在更粗制的CBD制剂(诸如CBD油)中存在其它活性组分可提供有益的协同效应。
在一些实施方案中，当与具有纯的结晶CBD的制剂相比时，需要至少10％、20％、50％或甚至100％或更多的来自CBD油的CBD来提供类似的效果。
在一些实施方案中，水醇凝胶组合物不包含植物油和/或矿物油。在一些实施方案中，该组合物包含少于5％、1％或0.1％(按重量计)的油，诸如植物油和/或矿物油。
在一些实施方案中，CBD是“纯的”或“结晶的”CBD，诸如这样的CBD组合物，其包含少于1.5％(按重量计)的以下中的任一种：次大麻二酚(CBDV)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻萜酚(CBG)、大麻酚(CBN)；和/或少于1.0％(按重量计)的四氢大麻酚(THC)。在一些实施方案中，该“纯的”或“结晶的”CBD包含少于1.0％(按重量计)的以下中的任一种：CBDV、CBDA、CBG、CBN；和/或THC。在一些实施方案中，“纯的”或“结晶的”CBD包含少于0.50％、0.2％或0.1％(按重量计)的以下中的任一种：CBDV、CBDA、CBG、CBN；和/或THC。在一些实施方案中，CBDV、CBDA、CBG和CBN均以不大于1.5重量％的浓度存在，且THC以不大于1％(按重量计)的浓度存在。在一些实施方案中，CBDV、CBDA、CBG、CBN和THC均以不大于1.0重量％、0.5重量％、0.2重量％或0.1重量％的浓度存在。
该组合物也适于作为对表皮提供补水/保湿效果的美容护肤产品使用。此外，大麻二酚作为抗菌剂的特性也可以保护皮肤表面免受轻度感染。
本文所述的组合物还可适用于治疗、减轻和/或缓解银屑病的症状。通常，银屑病的严重程度可分为“轻度”，即低于3％的皮肤表面有银屑病；“中度”，3-10％的皮肤表面有银屑病，以及“重度”，超过10％的皮肤表面有银屑病。
在一些实施方案中，水醇凝胶组合物适用于治疗、减轻和/或缓解轻度银屑病症状。
在一些实施方案中，水醇凝胶组合物适用于治疗、减轻和/或缓解中度银屑病症状。
在一些实施方案中，水醇凝胶组合物适用于治疗、减轻和/或缓解重度银屑病症状。
在一些实施方案中，水醇凝胶组合物适用于治疗、减轻和/或缓解轻度、中度和/或重度银屑病症状，即轻度、中度和/或重度银屑病症状的任意组合。
用于局部外用以减轻或缓解银屑病症状的水醇凝胶组合物在本文中也可称为“银屑病凝胶”。
用于局部外用以减轻或缓解银屑病症状的水醇凝胶组合物可以例如包含盐(例如海盐，例如死海盐)、乙醇、水、泛醇、醋酸生育酚、羟基纤维素、大麻二酚、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸视黄酯、甘油F(Glycerin F)、库拉索芦荟叶和柠檬酸。
在一些实施方案中，银屑病凝胶包含：死海盐、甘油F、变性乙醇(Ethanol denat)96％、肉豆蔻酸异丙酯、库拉索芦荟叶、水、泛醇、羟乙基纤维素、大麻二酚CBD、黄原胶、棕榈酸视黄酯、醋酸生育酚和任选存在的氢氧化钠(例如氢氧化钠水溶液)。
适用于治疗/减轻和/或缓解银屑病的银屑病凝胶的其它实例在上文和/或下文中给出，包括各成分的合适范围。
为减轻或缓解银屑病症状而特别制备用于局部外用的更优选的水醇凝胶组合物包含以下，基本上由以下组成和/或可以通过将以下组合而提供：
0.1-20％(按重量计)或更优选0.1-10％(按重量计)的大麻二酚，
0.5-1.5％(按重量计)的皮肤渗透增强剂，特别是肉豆蔻酸异丙酯，
0.5-1.5％(按重量计)的甘油，
10-30％(按重量计)的乙醇，
总量为0.4-2％(按重量计)的一种或多种增稠剂或胶凝剂，如上所述，
12-18％(按重量计)的氯化钠，特别是海盐，或更优选死海盐，
0.01-1％(按重量计)的库拉索芦荟叶提取物，
1-5％(按重量计)的泛醇，
0.1-1.5％(按重量计)的棕榈酸视黄酯，
0.5-5％(按重量计)的甘油，以及
水，其量使组合物的总量为100％。
为减轻或缓解银屑病症状而特别制备用于局部外用的其它水醇凝胶组合物可以基本上由以下组成，其可以包含以下，和/或其可以通过将以下组合而提供：
0.5-2.0％(按重量计)或更优选～1.0％(按重量计)的大麻二酚，
0.3-1.5％(按重量计)或更优选～0.9％(按重量计)的皮肤渗透增强剂，特别是肉豆蔻酸异丙酯，
0.1-0.5％(按重量计)或更优选～0.2％(按重量计)的甘油，
10-30％(按重量计)的乙醇或更优选～15％(按重量计)的乙醇，特别是96％的乙醇，诸如96％的变性乙醇，
0.5-2.5％(按重量计)或更优选～1.5％(按重量计)的一种或多种增稠剂或胶凝剂，特别是羟乙基纤维素，
10-20％(按重量计)或更优选～15.0％(按重量计)的氯化钠，特别是海盐，或更优选死海盐，
0.01-1％(按重量计)或更优选～0.05％(按重量计)的库拉索芦荟叶提取物，
1.5-4.0％(按重量计)或更优选～2.75％(按重量计)的泛醇，
0.1-0.5％(按重量计)或更优选～0.3％(按重量计)的棕榈酸视黄酯，
0.1-0.3％(按重量计)或更优选～0.2％(按重量计)的甘油，
0.01-0.03％(按重量计)或更优选～0.02％(按重量计)的抗氧化剂，诸如柠檬酸，并且特别是柠檬酸一水合物，以及
水，其量为使组合物的总量为100％(按重量计)，诸如75.88-53.83％(按重量计)，更优选～61.28％(按重量计)，所述水优选为饮用水质量的水。
银屑病凝胶可引起增殖活性抑制。由于银屑病是一种炎症性皮肤病，其会引起角质形成细胞的过度增生，因此如下文给出的实施例中所示，测试物质可有益于这种疾病的治疗。
为减轻或缓解由一个或多个关节中的风湿病引起的局部症状(例如疼痛)和/或降低一个或多个关节中的炎症水平和/或减少神经痛(诸如由硬化(例如多发性硬化)引起的疼痛)而特别制备用于局部外用的高度优选的水醇凝胶组合物包含：
0.1-10％(按重量计)的大麻二酚，或更优选0.-2.0％(按重量计)的大麻二酚，
0.5-1.5％(按重量计)的皮肤渗透增强剂，特别是肉豆蔻酸异丙酯，
20-30％(按重量计)的乙醇，
总量为0.5-1.5％(按重量计)或更优选总量为0.8-1.2％(按重量计)的一种或多种增稠剂或胶凝剂，如上所述，
1.5-2.5％(按重量计)的薄荷醇，
0.4-0.7％(按重量计)的樟脑，以及
水，其量使组合物的总量为100％。
为减轻或缓解银屑病症状而特别制备用于局部外用的高度优选的水醇凝胶组合物包含：
0.1-10％(按重量计)或更优选0.5-2.0％(按重量计)的大麻二酚，
0.5-1.5％(按重量计)的皮肤渗透增强剂，特别是肉豆蔻酸异丙酯，
0.5-1.5％(按重量计)的甘油，
10-20％(按重量计)的乙醇，
总量为0.4-2％(按重量计)的一种或多种增稠剂或胶凝剂，如上所述，
12-18％(按重量计)的氯化钠，特别是海盐，或更优选死海盐，
0.01-1％(按重量计)的库拉索芦荟叶提取物，
2-3％(按重量计)的泛醇，
0.1-0.5％(按重量计)的棕榈酸视黄酯，
1-5％(按重量计)的甘油，以及
水，其量使组合物的总量为100％。
不希望受任何理论束缚，据信银屑病凝胶可引起增殖活性抑制。由于银屑病是一种会引起角质形成细胞的过度增生的炎症性皮肤病，因此如下文给出的实施例中所示，测试物质可有益于这种疾病的治疗。
银屑病(诸如轻度、中度和/或重度银屑病)的治疗可包括：
通过将适量的凝胶轻轻地按摩到待治疗的身体部位上(例如，0.25g约豌豆大小至手、手腕或肘(约25cm2)，或0.5g 2个豌豆大小至脚、脚踝或膝盖(约50cm2))，从而施用于皮肤表面上的银屑病处。
剂量：每天1-5次，优选每天1-3次，更优选每天1-2次。
在一些实施方案中，在一定时间后将皮肤表面的凝胶洗掉。据信，可保留某些皮肤亲和(skin-affine)化妆品物质(如皮肤护理产品)。
在大约30分钟、45分钟或最迟1小时后，用水(诸如温自来水)冲洗或清洗皮肤，主要是为了去除过量的盐。
为减轻或缓解由一个或多个关节中的风湿病引起的症状(例如疼痛)和/或降低一个或多个关节中的炎症水平，用于局部外用的水醇凝胶组合物在本文中也可称为“关节炎凝胶”。
为减轻或缓解由一个或多个关节中的风湿病引起的局部症状(例如疼痛)和/或降低一个或多个关节中的炎症水平而特别制备用于局部外用的最优选的水醇凝胶组合物包含：
0.2-5％(按重量计)或更优选0.2-2％(按重量计)大麻二酚，
0.7-1.1％(按重量计)的皮肤渗透增强剂，特别是肉豆蔻酸异丙酯，
20-30％(按重量计)的乙醇，
总量为0.5-1.5％(按重量计)或更优选总量为0.8-1.2％(按重量计)的一种或多种增稠剂或胶凝剂，如上所述，
1.5-2.5％(按重量计)的薄荷醇，
0.4-0.7％(按重量计)的樟脑，
0.05-0.3％(按重量计)植酸(50％纯度)，以及
水，其量使组合物的总量为100％。
为减轻或缓解银屑病症状而特别制备的用于局部外用的最优选的水醇凝胶组合物包含：
0.2-5％(按重量计)或更优选0.2-2.0％(按重量计)的大麻二酚，
0.7-1.1％(按重量计)的皮肤渗透增强剂，特别是肉豆蔻酸异丙酯，
0.5-1.5％(按重量计)的甘油，
10-20％(按重量计)的乙醇，
总量为0.4-2％(按重量计)的一种或多种增稠剂或胶凝剂，如上所述，
12-18％(按重量计)的氯化钠，特别是海盐，或更优选死海盐，
0.01-0.1％(按重量计)的库拉索芦荟叶提取物，
2-3％(按重量计)的泛醇(75％纯度)，
1.0-3.0％(按重量计)的醋酸生育酚，
0.1-0.5％(按重量计)的棕榈酸视黄酯，
1-3％(按重量计)的甘油，
0.01-0.03％(按重量计)硬脂酰谷氨酸钠(水包油乳化剂)，
0.01-0.03％(按重量计)的柠檬酸(一水合物)，以及
水，其量使组合物的总量为100％。
银屑病凝胶可引起增殖活性抑制。由于银屑病是一种会引起角质形成细胞的过度增生的炎症性皮肤病，因此如下文给出的实施例中所示，测试物质可有益于这种疾病的治疗。
上述组合物适于用作局部外用的药物组合物，用于治疗或缓解个体(诸如人类、哺乳动物或其它动物，诸如猫、狗或马)中由关节炎(特别是类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎和/或银屑病关节炎)引起的症状，特别是疼痛。
在一些实施方案中，上述组合物适于用作局部外用的药物组合物，用于治疗或缓解个体(诸如人类、哺乳动物或其它动物)的银屑病症状，特别是发红、干燥、发痒和/或鳞状皮肤。
外用凝胶组合物每天1-5次外用施用于个体(诸如人类、哺乳动物或其它动物)的表皮局部区域。在一些实施方案中，凝胶组合物每天施用一次或两次。在一些实施方案中，该组合物每天施用3次、4次或更多次。用于个体(诸如人类)的合适剂量为例如0.25g(大约豌豆大小)施用至手、手腕或肘(诸如约25cm2的面积)，或0.5g 2个豌豆大小施用至脚、脚踝或膝盖(例如50cm2)。
在一些实施方案中，本文公开的凝胶组合物以每次施用2-250mg/cm2、5-100mg/cm2或10-50mg/cm2的量外用施用于个体的局部皮肤区域。
在一些实施方案中，施用一种或多种外用凝胶组合物以缓解与关节炎相关的疼痛病症和/或一个或多个关节发热和/或肿胀。
通常，除非另有说明，否则本文公开的组合物为外用组合物。
本文公开的组合物还可以为化妆品组合物。在一些实施方案中，该组合物为美容皮肤补水或皮肤护理组合物。
通常，认为本发明组合物中醇的存在可通过快速蒸发在经治疗的皮肤表面上提供清凉效果而为个体提供有益效果。
本文公开的凝胶的使用说明书的实例在实施例11和12中给出。
在一些实施方案中，本文公开的组合物是药盒的一部分，所述药盒包含使用说明书，诸如实施例11或12中所公开的使用说明书。通常，将组合物包装在合适的容器(诸如可反复打开和关闭的容器或一次性使用的容器)中。在一些实施方案中，该容器为一次性使用容器(诸如密封袋)。在一些实施方案中，该容器为带盖的玻璃或塑料容器。在一些实施方案中，该容器是管(诸如挤压和/或可折叠的，或本领域已知的另一种可折叠的包装)。在一些实施方案中，本文公开的组合物提供在容器(诸如药盒，其还可包含使用说明书)中。
以下实施例和附图中还公开了本发明的其它实施方案。
附图说明
图1-7显示了以下实施例1-7的结果的图。
实施例
缩写
NAF：氟化钠
LPS：脂多糖
IL：白细胞介素
TNF：肿瘤坏死因子
PGE2：前列腺素E2
r.l.u.：相对光单位
SD：标准偏差
DMEM：Dulbecco′s Modified Eagle培养基
FBS：胎牛血清
EF-1α：延伸因子1α
实施例1-用于体外试验的银屑病水醇凝胶和安慰剂银屑病凝胶的制备
按照以下组成制备银屑病凝胶和安慰剂凝胶：
Figure BDA0003558064650000191
表1.银屑病凝胶和相应的安慰剂凝胶的组成
在室温下将乙醇与大麻二酚、甘油和肉豆蔻酸异丙酯混合。
也在室温下将水与其余成分混合。然后，将乙醇级分倒入含水级分中并搅拌直至获得均匀的混合物。在与乙醇级分混合之前将增稠剂加入到水级分中和/或将增稠剂加入到乙醇级分和水级分的混合物中。
对于安慰剂凝胶，所有成分在室温下充分混合。
实施例2-用于体外试验的关节炎水醇凝胶和安慰剂关节炎凝胶的制备
以以下组成如实施例1所述制备关节炎凝胶和安慰剂关节炎凝胶：
Figure BDA0003558064650000201
表2.关节炎凝胶和相应的安慰剂凝胶的组成
实施例3-关节炎凝胶/安慰剂对人单核细胞活力的影响
单核细胞培养
按照标准化操作由健康人献血者的血沉棕黄层(buffy coat)制备人原代单核细胞。
单核细胞处理和Alamar-Blue测定
将细胞以220000个细胞/孔的密度接种于96孔板中，用于活力测量。
将关节炎凝胶和安慰剂关节炎凝胶(实施例2中制备的测试品)分别溶于细胞培养基中。每孔(100μl)加入1μl储备溶液或稀释液。将单核细胞接种于96孔中并与以下物质一起温育：NAF(100μg/ml)阳性对照、培养基对照和浓度递增的测试品。
将单核细胞接种于96孔中，并与8种不同浓度的测试品一起温育。
NAF用作阳性对照，未处理的细胞用作阴性对照。测试品的测试浓度如图1所示。
温育24小时后，向各孔中加入10μl
Figure BDA0003558064650000211
(Biosource，USA)。2小时后，使用荧光分光光度计通过544EX nm/590EM nm滤光器设置测量荧光。荧光的量与活细胞的数量成比例，并对应于细胞代谢活性。受损的和无活力的细胞具有较低的先天代谢活性，并因此产生比健康细胞成比例地更低的信号。
Figure BDA0003558064650000212
(刃天青)的活性成分是一种无毒的、可渗透细胞的化合物，呈蓝色，几乎无荧光。进入细胞后，刃天青被还原成试卤灵(resorufin)，其产生非常亮的红色荧光。有活力的细胞不断地将刃天青转化成试卤灵，从而产生活力和细胞毒性的定量测量。
对人单核细胞中细胞活力的影响如图1所示。结果表示为与对照(100％)相比的存活率％(平均值：n＝4±标准偏差)。
高达500μg/ml的测试品(即关节炎凝胶和安慰剂关节炎凝胶)均无细胞毒性。
实施例4-银屑病凝胶/安慰剂对人单核细胞活力的影响
对实施例1中制备的测试品重复实施例3中的测试，以测试银屑病凝胶和安慰剂银屑病凝胶对人单核细胞的细胞毒性。
对人单核细胞中细胞活力的影响的结果示于图2。
结果表示为与对照相比的％活力(平均值：n＝4±标准偏差)。
高达1000μg/ml的测试品均无细胞毒性。
在浓度≥500μg/ml时，安慰剂显示出“更高的活力”，这可能是由于干扰了荧光测量。
实施例5-关节炎凝胶对LPS诱导的IL-6释放和PGE 2 释放的影响
从3名健康人献血者的血沉棕黄层分离出人原代单核细胞。
将细胞以2200000个细胞/孔的密度接种于24孔板中，用于ELISA测量。
将单核细胞分别与实施例2中制备的测试品(分别为关节炎凝胶和安慰剂凝胶(5种不同浓度，所用浓度如图3所示))温育24小时。
在用测试品开始治疗后30分钟添加LPS(10ng/ml，鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimurium)SL1181)。
24小时后，除去上清液，离心并使用制造商的方案(n＝6，3个不同供体)在ELISA中研究IL-6浓度(图3)。
图3所示的结果表示为LPS值的％(LPS＝100％，平均值：n＝6±标准偏差)。
两种测试品(安慰剂和关节炎verum)对人单核细胞中LPS诱导的IL-6释放均无影响。
对LPS刺激的PGE2释放的影响如图4所示。
结果表示为LPS值的％(LPS＝100％，平均值：n＝6±标准偏差)。
在最高测试浓度下，关节炎凝胶(verum)抑制了LPS诱导的PGE2释放，而关节炎安慰剂凝胶略微增强了LPS诱导的PGE2释放。
实施例6-银屑病凝胶对LPS诱导的TNF释放的影响
用LPS(10ng/ml)刺激三个不同供体的人单核细胞，并与增加浓度的实施例1中制备的测试品(即银屑病凝胶和安慰剂银屑病凝胶)一起温育。测试品的使用浓度如图5所示。结果表示为LPS值的％(LPS＝100％，平均值：n＝6±标准偏差)。
两种测试品(银屑病凝胶(verum)和安慰剂)对LPS诱导的TNFα释放均无影响。
实施例7-银屑病凝胶对角质形成细胞增殖的影响
测试银屑病凝胶(PG)和安慰剂银屑病凝胶(PPG)对角质形成细胞增殖的影响。
研究以下浓度对增殖的影响：10、25、50、100、250、500、1000μg/ml。
角质形成细胞细胞培养：
将细胞系HaCaT和HaCaT-NucLight-Red(角质形成细胞)在含有10％FBS和1％抗生素青霉素/链霉素的补充DMEM培养基(DMEM完全培养基)中在37℃下，在5％CO2的加湿气氛中培养。HaCaT-NucLight-Red细胞是在我们的实验室中通过在EF-1α启动子下用编码核限制性红色荧光蛋白的慢病毒感染产生的。
增殖测定
IncuCyteTMLive-Cell Imaging System与NucLight试剂相结合，提供用于测量增殖的活细胞动力学测定(Essen BioScience)。在37℃下，在5％CO2的加湿气氛中，将HaCaT-NucLight-Red细胞以5x103个细胞/孔的密度接种于96孔板中。然后，在含有10％FBS的DMEM培养基中，用选定浓度的测试物质处理细胞培养物，将板引入IncuCyte ZOOM活细胞显微镜(Essen BioScience)中，每24小时拍摄图像，再持续72小时。通过实时细胞内涵成像系统(live content cell imaging system)IncuCyte HD(Essen BioScience,Hertfordshire,UK)的总积分强度(RCUxμm2xWell)分析数据。测试品的每个浓度的测定在一式三份的孔中进行。
HaCaT-NucLight-Red细胞用指定剂量的测试物质或安慰剂处理24、48和72小时。通过IncuCyte ZOOM Live-Cell Imaging System评价增殖活性。结果如图7所示。
在24、48和72小时后，与剂量为1000μg/ml的安慰剂相比，测试物质减少了增殖，如图7所示。其余剂量未发现显著变化(图7)。
实施例8-银屑病凝胶的人体测试
四名测试者(均为女性)接受测试根据实施例1制备的银屑病凝胶(verum/安慰剂)。
所有四人均具有活动性银屑病斑，如下表3所示。在测试期间，测试人员均未服用任何其他药物。
要求每个测试者在测试凝胶之前以及在测试期间(即在将凝胶施用于表3中提到的银屑病斑之后1小时并作为一天的平均值)以0-10等级(0＝无症状，10＝最严重的银屑病症状)对症状进行评分。-测试凝胶后表3中提到的天数类似。
在测试期间(表3中提到的期间)，每个测试者每天两次在指定的部位给药银屑病凝胶(verum或安慰剂)。
测试者1、2和4报告在施用凝胶后约1小时出现盐层。用湿布容易地去除盐层。
测试者1、2和4均报告在施用后10-20分钟内瘙痒消失。测试者1和4报告在施用凝胶后不久感受到热感。
Figure BDA0003558064650000231
Figure BDA0003558064650000241
表3.银屑病凝胶测试
测试清楚地表明，当每天施用两次时，verum银屑病凝胶可减少银屑病的发痒、起鳞、发红和持续时间。安慰剂凝胶未显著减少任何发痒、起鳞或发红症状。
实施例9
三名测试者测试了关节炎凝胶。两名测试者的右肘患有骨关节炎症状，第三名测试者的颈部患有症状。
要求每名测试者在测试凝胶之前以及测试期间(即在将凝胶施用于肘/颈后1小时，作为一天中的平均值)以0-10的等级(0＝无症状，10＝最严重的关节炎疼痛)对症状进行评分。-测试凝胶后的天数类似。
测试者均未服用针对骨关节炎的处方药物。所有三名测试者在测试期开始时均服用了非处方止痛药。在测试期间，测试者1和2每天服用布洛芬3次(400mg)，测试者3每天服用对乙酰氨基酚2×500mg 4次。
每名测试者在测试期间(表4中提及的期间)或当出现疼痛时每天两次在提及的关节上施用关节炎凝胶(verum)。
所有三名测试者均报告在施用凝胶后数分钟内疼痛轻微缓解，1-2小时后疼痛接近零。
Figure BDA0003558064650000242
Figure BDA0003558064650000251
表4：关节炎凝胶对关节炎引起的疼痛的测试
测试清楚地表明，当每天施用两次时，verum关节炎凝胶可减少关节疼痛。
实施例10
两名患有轻度多发性硬化(MS)的测试者测试了关节炎凝胶相关性和对由MS引起的局部神经痛的影响。两名测试者的手臂均患有MS引起的疼痛。一名测试者仅右臂出现MS相关的疼痛，而一名测试者双臂均出现MS相关的疼痛。
要求每名测试者在测试凝胶之前以及测试期间(即在将凝胶施用于右臂后1小时，作为一天中的平均值)以0-10等级(0＝无症状，10＝最严重的关节炎疼痛)对神经痛进行评分。-测试凝胶后的天数类似。
两名测试者均服用针对MS的药物，在这两种情况下均为
Figure BDA0003558064650000252
(Interferonβ-1a(CHO-zellen，22mg)，每周三次。在测试期间，无人降低其每周剂量。在疼痛发作期间，两名测试者每天服用布洛芬400mg 3次。
每名测试者在测试期间(表5中提到的期间)在他们的右臂上施用关节炎凝胶(verum)，每天两次。第二名测试者的左臂未接受治疗。第一名测试者在14天内遭受MS发作。第二名测试者在60天内遭受MS发作。两名测试者均测试了关节炎凝胶14天。
两名测试者均报告称，在施用凝胶后数分钟内疼痛有所缓解，2小时后，右臂疼痛接近于零，而第二名测试者的左臂疼痛未减轻。
Figure BDA0003558064650000261
表5：关节炎凝胶对与MS相关的疼痛的测试
测试结果的结论：
关节炎凝胶安慰剂和关节炎凝胶(verum)：
在最高测试浓度(500μg/ml)下，关节炎凝胶AT-0918-400-02verum抑制了LPS诱导的PGE2释放，而安慰剂则略微增强了LPS诱导的PGE2释放。
前列腺素E2(PGE-2)通常通过血管壁释放以响应感染或炎症，并作用于大脑以诱导发热和/或感知疼痛。因此，通过抑制LPS诱导的PGE2释放，Verum关节炎凝胶也可因此有助于降低局部治疗区域的温度升高和感觉疼痛的水平。
此外，已知樟脑以及薄荷醇可改善外用施用樟脑和/或薄荷醇的皮肤区域中的血液循环。因此，水醇凝胶中薄荷醇、樟脑和大麻二酚的组合似乎可改善大麻二酚的皮肤渗透性以及增强彼此，并促进用关节炎凝胶治疗的局部外用区域附近的疼痛缓解。
实施例9中的测试者的测试清楚地表明，verum关节炎凝胶可减少关节的疼痛。每天至少施用两次即可看到效果。
安慰剂银屑病凝胶和银屑病凝胶(verum)：
两种测试品(安慰剂和verum)对LPS诱导的TNFα释放均无影响。
初步分析了测试品对HaCaT活力的影响。高达1000μg/ml的测试品均无细胞毒性。
因此，研究了以下浓度对增殖的影响：10、25、50、100、250、500、1000μg/ml。
银屑病凝胶(verum)可产生增殖活性抑制。然而，应当考虑到，在安慰剂中也观察到这些作用，但程度低于verum。由于银屑病是一种会产生角质形成细胞的过度增生的炎症性皮肤病，因此测试物质可有益于这种疾病的治疗。
此外，当对实施例8中的测试者进行测试时，测试清楚地表明，verum银屑病凝胶可减少银屑病的发痒、起鳞、发红和持续时间。每天至少施用两次即可看到效果。安慰剂凝胶不会对发痒、起鳞或发红症状给出任何显著减轻。
关节炎凝胶(verum)对MS的神经痛的影响：
实施例10中的测试清楚地表明，verum关节炎凝胶可减轻MS发作引起的疼痛。每天至少施用两次即可看到效果。
实施例11
使用说明书-关节炎凝胶
关节炎凝胶如何起作用？
关节炎凝胶是一种具有乙醇/水混合物的凝胶制剂，其
-减少类风湿性关节炎中出现的疼痛病症
-产生传导清凉(conductive cooling)效果
关节炎凝胶是一种医疗器械。已根据European Directive on Medical Devices(93/42/EEC)测试了有效性和安全性。
关节炎凝胶的活性原理：
关节炎凝胶以凝胶制剂的形式外用施用于发热和肿胀关节的疼痛病症。其用于支持关节炎的外部治疗并减少这些患者中出现的疼痛病症。主要的物理效应是由乙醇/水混合物引起的。当将凝胶施用于皮肤上时，乙醇会蒸发，从而在治疗的皮肤表面上产生更快的传导清凉效果。
应用领域
该医疗器械用于支持关节炎的外部治疗并减少发热和肿胀关节的疼痛病症。
给药说明、施用类型和施用持续时间
应该何时、多久使用一次关节炎凝胶以及使用多长时间？
根据需要，可以每天从管中使用数次，施用并按摩到相关身体部位。剂量推荐：将0.25g豌豆大小施用于手、手腕或肘，将0.5g 2个豌豆大小施用于脚、脚踝或膝盖。如果在治疗开始后2-3天内未观察到改善，或者如果症状明显恶化，请咨询医生。
该产品仅供临时使用。
对乙醇或成分过敏的人不应使用该产品。
请注意
请避免儿童接触。
没有证据反对在妊娠或哺乳期间使用该凝胶。
禁忌症
如果已知对任何成分过敏，则不应使用关节炎凝胶。请勿与他人同时在皮肤表面使用该产品。
相互作用
为避免药物相互作用，应当间隔1-2小时用药或咨询医生。
关于医疗器械耐久性的说明和信息
关节炎凝胶仅可在包装盒上标明的“使用期限”之前使用。
药物形式和含量
原始包装含有50ml凝胶。
组成
活性成分：乙醇/水混合物
其他成分：
薄荷醇、氢氧化钠溶液、大麻二酚、丙烯酸酯交联聚合物、肉豆蔻酸异丙酯、樟脑、植酸
不含防腐剂。
保持凉爽，干燥并避光。微小的颜色变化对本产品的功效没有影响。开管必须在30天内使用。
实施例12
使用说明-银屑病凝胶
银屑病凝胶如何起作用？
银屑病凝胶是一种具有死海盐的凝胶制剂，其
-缓解和支持银屑病的外部治疗
-促进脱屑过程并减少皮屑和干燥相关的发红
银屑病凝胶是一种医疗器械。已根据European Directive on Medical Devices(93/42/EEC)测试了有效性和安全性。
银屑病凝胶作用原理
银屑病凝胶是一种以凝胶形式施用于皮肤上的死海盐的外用制剂。该医疗器械的预期效应是由死海盐引起的。作用方式是促进脱屑过程并减少皮屑和与干燥有关的发红。施用凝胶后，会产生渗透和润湿效果(保湿效果)。在这种情况下，水被高渗盐水溶液吸收并保留在凝胶中。这得到来自乙醇的物理传导清凉效果的支持。此外，银屑病凝胶在医疗器械中含有主要成分，其可改善皮肤水合并因此对抗新的皮屑。
应用领域
银屑病凝胶用于缓解和支持银屑病的外部治疗，所述银屑病具有典型的症状，诸如干燥、发红和皮屑增多。
给药说明、施用类型和施用持续时间
应该何时、多久使用一次银屑病凝胶以及使用多长时间？
根据需要，可以每天从管数次取用相应的量，施用并按摩到相关的身体部位。
剂量推荐：将0.25g(1个豌豆大小)施用于手、手腕或肘，将0.5g(2个豌豆大小)施用于脚、脚踝或膝盖。
凝胶必须在最多1小时内从皮肤表面洗去(以去除盐)。在皮肤表面上施用和连续施用可以长达30天。
如果在治疗开始后2-3天内未观察到改善，或者如果症状明显恶化，请咨询医生。
该产品仅供临时使用。
对成分过敏者不应使用该产品。
请注意
请避免儿童接触。
没有证据反对在妊娠或哺乳期间使用该凝胶。
禁忌症
如果已知对任何成分过敏，则不应使用银屑病凝胶。请勿与他人同时在皮肤表面使用该产品。
相互作用
为避免药物相互作用，应当间隔1-2小时用药或咨询医生。
关于医疗器械耐久性的说明和信息
银屑病凝胶仅可在包装盒上标明的“使用期限”之前使用。
药物形式和含量
原始包装含有50ml凝胶。
组成
活性成分：死海盐
其他成分：
乙醇/水、泛醇、醋酸生育酚、羟乙基纤维素、大麻二酚、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸视黄酯、甘油F、库拉索芦荟叶、柠檬酸
凝胶含有乙醇。
该凝胶禁止用于已知对其中任何成分过敏的人。
保持凉爽干燥，避光。

Claims (19)

1.水醇凝胶组合物，其包含：
a.大麻二酚，其以0.1-20％，诸如0.1-10％或更优选0.2-5％(按重量计)的量存在，并且任选地，其中所述大麻二酚以晶体形式或纯品形式提供；
b.皮肤渗透增强剂，其以0.5-1.5％(按重量计)的量存在；
c.乙醇，其以10-30％(按重量计)的量存在；
d.一种或多种增稠剂或胶凝剂，其以0.4-2％(按重量计)的总量存在；
e.水，其量使所述组合物的总量为100％(按重量计)。
2.根据权利要求1的组合物，其中用于制备所述凝胶的大麻二酚以晶体形式或纯品形式提供。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述大麻二酚包含少于1.5％、1.0％或0.5％(按重量计)的以下中的任一种：次大麻二酚(CBDV)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻萜酚(CBG)、大麻酚(CBN)；和/或少于1.0％的四氢大麻酚(THC)。
4.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物包含少于2.0％、1.0％、0.5％或0.1％(按重量计)的油，诸如植物油和/或矿物油。
5.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物还包含10-25％(按重量计)的氯化钠，特别是海盐，或更优选死海盐。
6.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种皮肤护理剂或皮肤补水剂/保湿剂，所述皮肤护理剂或皮肤补水剂/保湿剂选自：
i.0.01-1％(按重量计)的库拉索芦荟(aloe barbadensis)叶提取物，
ii.1-5％(按重量计)的泛醇，
iii.0.1-1-5％(按重量计)的棕榈酸视黄酯，
iv.0.5-5％(按重量计)的甘油，
或其任意组合。
7.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种另外的组分，所述另外的组分选自0.5-5％(按重量计)的薄荷醇和/或0.1-2％(按重量计)的樟脑和/或0.5-1.5％(按重量计)的桉树油。
8.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述皮肤渗透增强剂选自肉豆蔻酸异丙酯、二甲亚砜(DMSO)、脲或其任意组合。
9.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述增稠剂和/或胶凝剂选自丙烯酸酯交联聚合物、羟乙基纤维素、黄原胶和/或其任意组合。
10.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅剂，所述药学上可接受的辅剂选自抗氧化剂、乳化剂、pH调节剂诸如酸或碱、稳定剂、着色剂或其任意组合。
11.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物为外用组合物。
12.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物为美容皮肤补水或皮肤护理组合物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用作局部外用的药物组合物，用于治疗或缓解个体的由关节炎引起的症状和/或神经痛，所述个体诸如为人类、哺乳动物或其它动物，所述由关节炎引起的症状特别是疼痛，所述关节炎特别是类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎和/或银屑病关节炎，所述神经痛诸如为由硬化例如多发性硬化引起的疼痛。
14.根据前述权利要求中任一项的组合物，其用作药物组合物，以缓解个体中与一个或多个发热和/或肿胀关节相关的疼痛病症，所述个体诸如为人类、哺乳动物或其它动物。
15.根据前述权利要求中任一项的组合物，其用作局部外用的药物组合物，用于治疗或缓解个体的银屑病症状，特别是发红、干燥、发痒和/或鳞状皮肤，所述个体诸如为人类、哺乳动物或其它动物。
16.根据前述权利要求中任一项的组合物，其用作药物组合物，以缓解个体中与发红、干燥、发痒和/或鳞状皮肤中的一种或多种相关的疼痛病症，所述个体诸如为人类、哺乳动物或其它动物。
17.根据权利要求10-14中任一项的组合物，其中所述外用凝胶组合物每天1-5次外用施用于个体的局部皮肤区域，所述个体诸如为人类、哺乳动物或其它动物。
18.根据权利要求10-14中任一项的组合物，其中所述外用凝胶组合物以每次施用5-100mg/cm2或10-50mg/cm2的量外用施用于个体的局部皮肤区域。
19.药盒，其包含在容器中的根据前述权利要求中任一项的组合物和任选存在的使用说明书。
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