MX2008013855A - Formulaciones de co-enzima topica q10 y tratamiento de dolor, fatiga y heridas. - Google Patents

Abstract

CoQ10 tiene un efecto estimulante sobre los fibroblastos y queratinocitos, incrementa producción de ATP, disminuye el dolor. Las formulaciones son útiles para promover curación de heridas agudas, fatiga y tratamiento de dolor agudo y crónico.

Description

FORMULACIONES DE CO-ENZIMA TÓPICA QIO Y TRATAMIENTO DE DOLOR, FATIGA Y HERIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden co-enzima QIO (CoQlO) y métodos para usar CoQlO para el tratamiento de dolor, fatiga muscular, curación de heridas, artritis y similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un área de investigación es el desarrollo de métodos más seguros y efectivos para reducir o eliminar el dolor usando formulaciones analgésicas transdérmicas . Mientras que muchas formulaciones analgésicas actualmente disponibles reducen el dolor a algún grado, sin embargo, existe un interés continuo para identificar nuevas formulaciones que provean el alivio de dolor más duradero en un tiempo más corto. Por lo tanto es un objeto de la presente invención proveer una composición tópica segura que proporciones alivio del dolor efectivo en un tiempo suficientemente corto y también trate la fatiga, y acelere la curación de heridas. Los objetos adicionales de la presente invención serán evidentes a partir de las presentes descripciones.

SUMARIO La invención provee una composición que comprende CoQlO y liposomas de fosfolipidos . La presente invención también se dirige a método para tratar el dolor, la fatiga, curación de heridas y producción de ATP disminuida. En una modalidad preferida, una composición tópica para el tratamiento de dolor, fatiga y curación de heridas que comprende CoQlO, liposomas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición comprende entre aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p de Coenzima Q10. En otra modalidad preferida, la composición tiene forma de un gel, ungüento, crema, bálsamo, loción, crema, espuma, rociador y/o aerosol. En otra modalidad preferida, un método para tratar el dolor asociado con cáncer comprende administrar tópicamente a un paciente que necesita del mismo una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de CoQlO, liposomas y un vehículo farmacéuticamente aceptable al área de dolor. Preferiblemente, la composición comprende entre aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) de Co-enzima Q10. En otra modalidad preferida, un método para tratar dolor asociado con el dolor muscular comprende administrar tópicamente a un paciente que necesita del mismo una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de CoQlO, liposomas y un vehículo farmacéuticamente acéptale al área de dolor. Preferiblemente, la composición comprende entre aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) de la Coenzima Q10. En otra modalidad preferida, un método para tratar dolor asociado con dolor de articulaciones comprende administrar tópicamente a un paciente que necesita del mismo, una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de CoQlO, liposomas y un vehículo farmacéuticamente aceptable al área de dolor. Preferiblemente, la composición comprende entre aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) de la Coenzima Q10. En otra modalidad preferida, un método para tratar dolor, fatiga y curación de heridas que comprende administrar tópicamente a un paciente que necesita del mismo, una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de CoQlO, liposomas y un vehículo farmacéuticamente aceptable al área de dolor. Preferiblemente, la composición comprende entre aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) de la Co-enzima Q10. El dolor puede ser el resultado de dicha aflicción, tal como por ejemplo, daño físico, cortadas, quemaduras, cirugía, de articulaciones, muscular, de cabeza, cuello, cáncer, enfermedad relacionada con la edad, y similares . En otra modalidad preferida, un método para tratar fatiga muscular comprende administración tópica a un paciente que necesita del mismo, una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de CoQlO, liposomas y un vehículo farmacéuticamente aceptable al músculo. Preferiblemente, la composición comprende entre aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) de la Coenzima Q10. En otra modalidad preferida, un método para incrementar producción de ATP en músculos, comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende la co-enzima Q10, liposomas en un vehículo farmacéuticamente aceptable a los músculos. Sin embargo, el incremento en producción de ATP puede ser en cualquier célula. En otra modalidad preferida, un método para acelerar la curación de heridas comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva la coenzima Q10, liposimas en un vehículo farmacéuticamente aceptable a los músculos. En otra modalidad preferida, una composición para el tratamiento de dolor y curación de heridas comprende CoQlO, liposomas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición comprende entre aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) de la Coenzima Q10. En otra modalidad preferida, la composición comprende además citoquinas, factores de crecimiento, factores de diferenciación, hormonas, analgésicos y eliminadores de dolor. Ejemplos de citoquinas son los factores de crecimiento, factores migratorios, monocinas, linfocinas e incluyen, pero no se limitan a: Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) ; Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF, por su siglas en inglés) ; Factores de Crecimiento de Fibroblastos (FGI, por sus siglas en inglés); Factores-ß de Crecimiento de Transformación (TGFs-ß, por sus siglas en inglés); Factor-a de Crecimiento de Transformación (TGF-a, por sus siglas en inglés) ; Eritropoyetina (Epo) ; Factor-I de Crecimiento similares a Insulina (IGF-I, por sus siglas en inglés); Factor-II de Crecimiento similar a Insulina (IGF-II); Interleucina-I (IL-1; por sus siglas en inglés); Interleucina-2 (IL-2); Interleucina-6 (IL-6); Interleucina-8 (IL-8); Factor-o¡ de Necrosis Tumoral (TNF-a, por sus siglas en inglés) ; Factor-ß de Necrosis Tumoral (TNF-ß, por sus siglas en inglés); Interferon-? (INF-?); Factores de Estimulación de Colonias (CSF, por sus siglas en inglés) y similares. Otros aspectos de la invención se describen más adelante .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención se señala particularmente en las reivindicaciones anexas. Las ventajas anteriores y adicionales de esta invención se pueden entender mejor haciendo referencia a la siguiente descripción tomada junto con los dibujos anexos, en los cuales: La Figura 1, es una gráfica que muestra el efecto de la coenzima Q10 y producción de ATP en células del músculo liso aórticas humanas. *Significante comparado con ctrl., P<0.05, ANOVA de Una vía y de Dunnett. La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto de la coenzima Q10 sobre la producción de ATP en células del músculo liso aórticas humanas. *Significante comparado con Ctrl, P0.05; ANOVA de una vía y de Dunnett. La Figura 3 es una gráfica que muestra el efectote la composición que comprende entre aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) de Coenzima Q10 sobre la proliferación celular del músculo liso aórtico humano. Significante comparado con ctrl., P<0.05; ANOVA de una vía y Dunnet . La Figura 4 es una ilustración esquemática del diseño experimental para el tratamiento en animales. La Figura 5 es una ilustración esquemática que muestra el diagrama de evaluación de migración epidérmica. Las Figuras 6A-6E son gráficas que muestran los efectos de la composición que comprende aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) de Coenzima Q10 en curación de heridas. En el dia 5, mostrado en la Figura 6A, ninguna de las heridas en algún grupo de tratamiento se re-epitelizaron completamente. El dia 6 (Figura 6B) , ochenta por ciento (80%) de las heridas del grupo tratado con CoQ 10A se re-epitelizaron completamente, comparado con el veinte por ciento (20%) para los tratados con CoQ 10B, y no hubo heridas del grupo no tratado. El dia 7 (Figura 6C) , cien por ciento (100%) de las heridas tratadas con CoQ A y con CoQ B se re-epitelizaron completamente comparado con porcentaje cero de heridas del grupo no tratado. El día 8 (Figura 6D) cien por ciento (100%) de las heridas tratadas con CoQ A y con CoQ B se re-epitelizaron completamente comparado con cero por ciento de las heridas del grupo no tratado. El día 9 (Figura 6E) , todas las heridas en cada grupo de tratamiento se re-epitelizaron completamente.

La Figura 7 es una gráfica que muestra el efecto de Q10 en la migración de fibroblastos. La Figura 8 es una gráfica que muestrea el efecto de Q10 en migración de queratinocitos . La Figura 9 es una gráfica que muestra el efecto de Q10 en la proliferación de fibroblastos. La Figura 10 es una gráfica que muestra el efecto de proliferación de queratinocitos . La Figura 11 es una gráfica que muestra el efecto de la coenzima Q10 en la producción de ATP en las células del músculo liso aórtico humano. *Significante comparado con ctrl., P<0.05 (ANOVA de una vía y método de Dunnett). La Figura 12 es una gráfica que muestra una evaluación general de datos obtenidos del estudio clínico del alivio de dolor después del tratamiento con la composición de CoQlO o placebo. La Figura 13 es una gráfica que muestra los datos del estudio clínico del alivio de dolor después del tratamiento con la composición CoQlO o placebo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA La invención provee una composición que comprende CoQlO y liposomas de fosfolípidos . La presente invención también se dirige a métodos para tratar dolor, fatiga, curación de heridas, y producción de ATP disminuida.

Definiciones De acuerdo con la presente invención y como se usa en la presente, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que se establezca explícitamente de otra manera. Como se usa en la presente, "un", "uno" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Como se usa en la presente, un componente "farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para el uso con seres humanos y/o animales sin efectos laterales adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación y repuesta alérgica) conmensurado con una relación de beneficio/riesgo razonable . Como se usa en la presente, el término "cantidad segura y terapéutica efectiva" se refiere a la cantidad de un componente que es suficiente para dar una respuesta terapéutica deseada sin los efectos laterales adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) conmensurada con una relación de beneficio/riesgo razonable cuando se usa en la manera de esta invención. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende una cantidad de un compuesto de la presente invención efectiva para dar la respuesta terapéutica deseada. Por ejemplo, la curación de heridas acelerada, alivio de dolor y fatiga. La cantidad especifica segura y efectiva o cantidad terapéuticamente efectiva variar con dichos factores como la condición particular que se está tratando, la condición física del paciente, el tipo de mamífero o animal que se está tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza de terapia concurrente (si hay alguna; y las formulaciones específicas empleados y la estructura de los compuestos o sus derivados. Como se usa en la presente, una "sal farmacéutica" incluye, pero no se limita a, sales minerales o de ácido orgánico de residuos básicos tales como aminas; álcali o sales orgánicas de residuos de ácidos tales como ácidos carboxílieos . Preferiblemente las sales se hacen usando un ácido orgánico o inorgánico. Las sales de ácido referidas son cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formatos, tartratos, maleatos, malatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos, y similares. La sal más preferida es la sal de clorhidrato. "Diagnóstico" o "diagnosticado" significa identificar la presencia de la naturaleza de una condición patológica. Los métodos de diagnóstico difieren en su sensibilidad y especificidad. La "sensibilidad" de un análisis de diagnóstico es el porcentaje de individuos enfermos que prueba es positiva (porcentaje de "positivos verdaderos"). Los individuos enfermos no detectados por el análisis son "negativos falsos". Los sujetos que no están enfermos y cuya prueba dio negativa en el análisis, se llaman "negativos verdaderos". La "especificidad" de un análisis de diagnóstico es 1 menos el régimen de positivo falso, en donde el régimen de "positivo falso" se definió como la proporción de aquellos sin la enfermedad cuya prueba dio positivo. Mientras que un método de diagnóstico particular puede no proveer un diagnostico definitivo de una condición, es suficiente si el método provee una indicación positiva que ayuda al diagnóstico. Los términos "paciente" o "individuo" se usan intercambiablemente en la presente y se refiera un sujeto mamífero que será tratado, siendo preferidos los pacientes humanos. En algunos casos, los métodos de la invención encuentran uso en animales experimentales, en aplicación veterinaria y en el desarrollo de modelos de animales para la enfermedad, incluyendo, pero no limitado a, roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres, y primates. "muestra" se usa en la presente en su sentido más amplio. Una muestra que comprende polinucleótidos , polipéptidos , péptidos, anticuerpos y similares pueden comprender un fluido corporal; una fracción soluble de una preparación celular, o medios en los cuales se desarrollan las células; un cromosoma, un organelo, o membrana aislada o extraída de una célula; ADN genómico, ARN o ADNc, polipépidos o péptidos en solución o unidos a un sustrato, una célula; un tejido, una impresión de tejido; una huella digital, piel o cabello, y similares. "tratamiento" es una intervención realizada con la intención de evitar el desarrollo o alteración de la patología o síntomas de un trastorno. Consecuentemente, "tratamiento" se refiere al tratamiento terapéutico y medidas profilácticas o preventivas. Los que necesitan el tratamiento incluyen aquellos que ya están con el trastorno así como aquellos en los cuales será evitado el trastorno. Como se usa en la presente, "disminución" o "tratamiento" se refiere a un síntoma que se acerca a un valor normalizado (por ejemplo, un valor obtenido en un paciente o individuo saludable), v.gr, es menor a 50% diferente de un valor normalizado, preferiblemente es menor a aproximadamente 25% diferente de un valor normalizado, más preferiblemente, es menor a 10% diferente de un valor normalizado, y aún más preferiblemente no es significativamente diferente de un valor normalizado como se determinó usando pruebas estadísticas de rutina. Como se usa en la presente, "síntoma disminuido" o "síntoma tratado" se refiere a un síntoma que se acerca a un valor normalizado, v.gr., es menor al 50% diferente de un valor normalizado, preferiblemente es menor a aproximadamente 25% diferente de un valor normalizado, más preferiblemente es menor al 10% diferente de un valor normalizado, y aún más preferiblemente, no es significativamente diferente de un valor normalizado determinado usando pruebas estadísticas de rutina . El termino "atleta" se refiere a un individuo que participa en deportes a cualquier nivel y quien usa disminuir la fatiga muscular, dolor, curación de heridas y similares. Sin embargo, los atletas que son ciclistas, corredores de distancias largas, corredores de distancias cortas también se beneficiarán de los efectos de la presente invención. Un atleta puede tener un duro entrenamiento, es decir, realiza actividades deportivas intensamente más de tres días a la semana o para competencia. Un atleta puede ser un entusiasta de condicionamiento quien trabaja durante aproximadamente 1-2 horas alrededor de 1-3 veces a la semana. El término "curación de heridas" y "curación de heridas mejorada" se refiere a la curación de heridas usando las composiciones de la invención. El término abarca no solo la curación de heridas acelerada, es decir, comparado con 1) un control en donde el paciente no es tratado y 2) tratamiento con medicamentos de curación de heridas conocidos. El término también abarca otros parámetros relacionados con la calidad mejorada y cantidad de curación. Esto puede incluir, peor no limitarse a la curación más rápida, curación más fuerte, menos dolor, tejido de cicatrización reducido, resultados cosméticos mejorados y promoción de otros procesos asociados con la curación de heridas .

Suj etos Los sujetos de muchas especies diferentes pueden tratase con las composiciones de la invención. Una lista ilustrativa no exhaustiva de dichos animales incluye mamíferos tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, caballos, ganado vacuno, perros, gatos, y primates tales como monos, chimpancés, y seres humanos. Los sujetos animales conocidos por sufrir fatiga muscular, dolor, heridas, se prefieren para usarse en la invención. En particular, los pacientes humanos que sufren de daños, cirugía, artritis, fatiga muscular y similares son sujetos animales adecuados para usarse en la invención. Adaptando los métodos que se enseñan en la presente a otros métodos conocidos en medicina o ciencia veterinaria (v.gr., ajustar dosis de sustancias administradas de acuerdo con el peso del animal), las composiciones utilizadas en la invención pueden optimizarse fácilmente para usarse en otros animales.

Composiciones Farmacéuticas y Administración a un Sujeto En una modalidad preferida, la invención provee composiciones de CoQlO para el tratamiento de heridas, dolor, fatiga y similares. Las preparaciones transdérmica , oral e intravenosa de 2, 3-dimetoxi-5-metil-6-decaprenil-l , 4-benzoquinona (coenzima Q-10) comprende, entre otros, agentes auxiliares, una cantidad efectiva de agente tensioactivo pulmonar, y/o en combinación con liposomas. En una modalidad preferida, la invención provee composiciones de CoQlO para dolor, fatiga y curación de heridas. Preferiblemente, las composiciones comprenden por lo menos aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) de Coenzima Q10. El suministro de una composición que contiene CoQlO, se puede usar cualquier vehículo adecuado. Los liposomas, por ejemplo, se pueden usar como un vehículo. Una formulación liposomal ilustrativa se compone de Phospholipon 90G (American Lechitin, Stanford, CT) , Phospholipon 90H (American Lechitin, Stanford, CT) , Glicerol, hidroxitolueno butilado (BHT, por sus siglas en inglés), etanol, triglicéridos de cadena mediana (MCT, por sus siglas en inglés), lavanda ( Sigma-Aldrich, St . Louis, O) y Coenzima Q10 (Puré Prescriptions , San Diego, CA) . Un ejemplo de un protocolo para preparar esta formulación abarca disolver primero 10 g de Phospholipon 90H, 5 g de Phospholipon 90G, con 1.5 g MCT, 0.3 g BHT, y 9 mi de etanol a 75°C. Después, se agregan 1.1 de Coenzima Q10 se disuelven en la mezcla. 65 mi de solución reguladora de fosfato 1 mM (pH 8.2) preparado con agua saturada con nitrógeno, 13.3 g glicerol y 50 µ? de una lavanda. La mezcla anterior se mezcla en una mezcladora de alta velocidad a 12, 000 RPM para formar una crema. La crema se almacena a 4°C hasta que se utiliza. En una modalidad preferida, las composiciones de CoQlO pueden comprender además CoqlO, liposimas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición comprende entre aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) de la Coenzima Q10. Por ejemplo, Q-soothe comprende 1% p/p de la coenzima Q10. En otra modalidad preferida, la composición comprende además citoquinas, factores de crecimiento, factores de diferenciación, hormonas, eliminadores de dolor y/o analgésicos. Ejemplos de citoquinas son factores de crecimiento, factores migratorios, monocinas, linfocinas. Ejemplos de factores de crecimiento adecuados son factor de crecimiento de fibroblastos (BFGF) , factor de crecimiento endotelial vascular (VEGA) , factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factores de crecimiento de transformación (TGFa y TGFp), factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , factor de crecimiento similar a insulina (IGF), insulina, eritropoyetina (EPO) , y factor de estimulación de colonias (CSF) . Ejemplos de aditivos de medio de hormonas adecuado son estrógeno, progesterona, testosterona o glucocorticoides tal como desametasona . Ejemplos de citoquinas son interferones , interleucinas o factor-a de necrosis tumoral (TNF-a) . Algunos ejemplos de interleucina incluyen IL-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9, -10, -11, -12, -13, -14, -15, -16, -17-, -18, -19, -20, y -21. Ejemplos de analgésicos o anti-inflamatorios para aliviar el dolor, incluyen, por ejemplo, NSAIDS e inhibidores de Cox-2-. Cuando se usan de dicha manera, por ejemplo, la composición en la presente puede proveer un efecto de alivio de dolor mejorado y/o de aditivo. Otros eliminadores de dolor que se pueden incluir en la composición son, por ejemplo, agentes similares a morfina, tales como codeina, opiáceos, oxi-contina, Percocet, Demorol y Vicadin. Cuando se usan en tal forma, por ejemplo, los agentes similares a morfina, junto con cualquiera de las formulaciones de la presente invención, pueden lograr un efecto analgésico que puede requerir de alguna manera una dosis superior de opióides pero con menos efectos laterales. En la modalidad preferida, las composiciones que comprenden CoQlO se administran tópicamente. Se prefiere que presente el ingrediente activo, es decir, CoQlO como una formulación farmacéutica. La coenzima Q10 está comercialmente disponible. Las composiciones ilustrativas se describen en detalle en los siguientes ejemplos, El ingrediente activo puede comprender, para la administración tópica, de 0.001% a alrededor de 60% p/p, en peso de la formulación en el producto final, aunque puede comprender tanto como 80% p/p, preferiblemente de aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% p/p de la formulación. Las formulaciones tópicas de la presente invención comprenden un ingrediente activo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para lo mismo y opcionalmente cualquier otro ingrediente terapéutico. El vehículo deberá ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de los mismos. La composición de la invención se puede administrar a un paciente ya sea por ellos mismos o en composiciones farmacéuticas en donde se mezcla con vehículos o excipientes adecuados. Para tratar a un paciente que exhibe un trastorno de interés, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente o gentes tales como estos. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad del compuesto que da como resultado la disminución de síntomas o una prolongación de supervivencia en un paciente. La toxicidad y eficacia terapéutica de dichos compuestos puede determinarse por procedimientos farmacéuticos normales en cultivos celulares o animales experimentales, v.gr., para determinar LD50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) . La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación de LD50/ED50. Se prefieren los compuestos que exhiben grandes índices terapéuticos. Los datos obtenidos de estos análisis de cultivo de células y los estudios de animales se puede usar para formular un rango de dosis para el uso en seres humanos. La dosis de dichos compuestos está preferiblemente dentro de un rango de concentraciones circulares que incluyen ED50 como se determina en el cultivo celular. Dicha información puede usarse para determinar más precisamente las dosis útiles en seres humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, por CLAR. La formulación exacta, la ruta de administración y dosis puede elegirse por el médico individual en vista de la condición del paciente. (Véase v.gr, Fingí y otros, en The Pharmacological Basis of Therapeutics , 1975, Ch . 1 p. 1). Deberá observarse que el médico que atiende puede saber cómo y cuando termina, interrumpe o ajusta la administración debida a la toxicidad, o a disfunciones de órganos. Inversamente, el médico que atiende podría saber también como ajustar el tratamiento a niveles superiores si la respuesta clínica no fuera adecuada (afectando la toxicidad) . La magnitud de una dosis administrada en el manejo del trastorno oncogénico de interés variará con la severidad de la condición que será tratada y a la ruta de administración. La severidad de la condición, por ejemplo, se puede evaluar, en parte, por métodos de evaluación de pronóstico normal. Además, la dosis y tal vez la frecuencia de dosis, también variará de acuerdo con la edad, peso corporal, y respuesta del paciente individual. Un programa comparable con el tratado antes puede usarse en medicina veterinaria. Las composiciones de la invención se pueden aplicar a un paciente por modalidades de tratamiento que se confeccionan para el paciente, tal como el tipo de daño, severidad del daño, ubicación del daño. Por ejemplo, el porcentaje de la composición activa puede modularse durante el transcurso de tratamiento de nuevo dependiendo de la severidad, tipo de daño, etc. CoQlO el ingrediente activo puede comprender, de 0.001% a alrededor de 60% p/p, en peso de la formulación en el producto final, aunque puede comprender tanto como 80% p/p, preferiblemente de aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% p/p de la formulación . Las composiciones se pueden aplicar a un paciente por lo menos una vez al día. En otras modalidades las composiciones farmacéuticas pueden aplicarse, dos veces al día, tres veces al día o más. Los tiempos y composiciones que contienen los ingredientes activos pueden determinarse fácilmente por un clínico. Dependiendo de las condiciones específicas que se están tratando, dichos agentes pueden formularse y administrarse sistémica o localmente. Las técnicas para la formulación y administración pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. ed., ack Publishing Co . , Easton, Pa . (1990). Las rutas adecuadas pueden incluir el suministro oral, rectal, transdérmica , vaginal, transmucosal , o intestinal; suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares , asi como inyecciones intratecales , intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal , intranasal, o intraocular, por nombrar solo unas cuantas. Las composiciones descritas antes pueden administrase a un sujeto en cualquier formulación adecuada. Además, del tratamiento de cáncer con formulaciones tópicas de CoQlO, en otros aspectos de la invención CoQlO puede suministrarse por otros métodos. Por ejemplo, CoQlO puede formularse para suministro parenteral, v.gr., para inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intratumoral . Otros métodos de suministro, por ejemplo, se puede usar suministro liposomal o difusión de un dispositivo impregnado con la composición. Las composiciones pueden administrarse en un solo bolo, múltiples inyecciones o por infusión continua (por ejemplo, intravenosamente o por diálisis peritoneal). Para la administración parenteral, las composiciones preferiblemente se formulan en una forma libre de pirógenos esterilizada. Las composiciones de la invención también pueden administrarse invito a una celda (por ejemplo, para la producción de ATP en una célula o un cultivo in Vitro) simplemente agregando la composición al fluido en el cual está contenida de célula. Dependiendo de las condiciones especificas que serán tratadas, dichos agentes pueden formularse y administrarse sistémica o localmente. La técnicas de la formulación y administración se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. ed., ack Publishing Co . , Easton, Pa. (1990)). Las rutas adecuadas pueden incluir el suministro oral, rectal, transdérmico, vaginal, transmucosal, o intestinal; suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramucosales , subcutáneas, intramedular , asi como inyecciones intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal , intranasal, o intraocular, por nombrar solo algunas. Para la inyección, los agentes de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, preferiblemente en soluciones reguladoras fisiológicamente compatibles tales como la solución de Hank, solución de Ringer, o solución reguladora salina fisiológica. Para dicha administración transmucosal, los penetrantes apropiados a la barrera que será perneada se usan en la formulación. Dichos penetrantes generalmente son conocidos en la materia. El uso de los vehículos farmacéuticamente aceptables para formular los compuestos de la presente descritos para la práctica de la invención en dosis adecuadas para la administración sistémica está dentro del alcance de la invención. Con la elección apropiada de vehículo y práctica de manufactura adecuada, las composiciones de la presente invención, en particular, las formuladas como soluciones se pueden administrar parenteralmente, tales como por inyección intravenosa. Los compuestos pueden formularse fácilmente usando los vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la materia en dosis adecuadas para la administración oral. Dichos vehículos permite que los compuestos de la invención se formulen como tabletas, pildoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente que será tratado. Los agentes que se pretende que sean administrados intracelularmente pueden administrarse usando técnicas bien conocidos por lo expertos en la materia. Por ejemplo, dichos agentes pueden encapsularse en liposomas, luego administrarse como se describió antes. Los liposomas son bicapas de lípidos esféricas con interiores acuosos. Todas las moléculas presentes en una solución acuosa en el momento de formación de liposimas se incorporan en el interior acuso. Los contenidos liposomales se protegen del microambiente externo y, debido a que los liposomas se fusionan con las membranas celulares, se suministran eficientemente en el citoplasma celular. Adicionalmente, debido a su hidrofobicidad, las pequeñas moléculas orgánicas pueden administrarse directamente de manera intracelular . Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usarse en la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para logar su propósito pretendido, la determinación de las cantidades efectivas está bien dentro de la capacidad de los expertos en la materia, especialmente en vista de la descripción detallada provista en la presente. Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el proceso de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Las preparaciones formuladas para la administración oral pueden tener la forma de tabletas, grageas, cápsulas o soluciones. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden manufacturar en una forma que es conocida, v.gr., por medio de procesos de mezclado, disolución, granulación, formación de grageas, levitación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización convencionales. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel al sitio en donde se requiere el tratamiento, tales como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la administración al ojo, oído o nariz. Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones acuosas u oleosas estériles o suspensiones que pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservador adecuado e incluyendo preferiblemente un agente activo en la superficie. La solución resultante puede aclararse y esterilizarse por filtración y transferirse al contenido por una técnica aséptica. Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuadas para la inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0.002%), cloruro de benzalconio (0.01%) y acetato de clorohexidina (0.01%). Los solventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol . Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen aquellas adecuadas para la aplicación a la piel o los ojos. Una loción para ojos puede comprender una solución acuosa estéril conteniendo opcionalmente un bactericida y se puede preparar por métodos similares a aquellos para la preparación de las gotas. Las lociones o linimentos para la aplicación a la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de araquis. Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semi-sólidas del ingrediente activo para la aplicación externa. Pueden hacerse mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o en polvo, solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinara adecuada, con una base gaseosa o no grasosa. La base puede comprender hidrocarbonos tales como parafina dura, suave o liquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico, un mucilago, un aceite de orden natural tal como aceite de almendra, maíz, araquis, ricino o de oliva; lanolina o sus derivados o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o macrolidos. La formulación puede incorporar cualquier agente activo de superficie adecuada tal como una superficie activa aniónica, catiónica o no iónica tal como esteres de sorbitán o derivados de polioxietileno de los mimos. Los agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa y materiales inorgánicos tales como sílice silicaceas, y otros ingredientes tales como lanolina, también pueden incluirse. Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones de inyección oleosa apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí, esteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos , o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agente que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden obtenerse combinando los compuestos activos con excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados, en particular, son rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; las preparaciones de celulosa tal como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboxi-metil celulosa de sodio, y/o polivinil pirrolidona PVP) . Si se desea, los agente desintegrantes pueden agregarse tal como polivinil pirrolidona entrelazado, agar, o acido alginico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Los núcleos de grageas se proveen con revestimiento adecuado. Para este fin, se pueden usar las soluciones de azúcar concentradas, que opcionalmente pueden contener goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol , y/o dióxido de titanio, las soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Los colorantes o pigmentos pueden agregarse a las tabletas o revestimientos de grageas para la identificación o caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos . Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar incluyen oralmente cápsulas duras hechas de gelatina, asi como cápsulas suaves, selladas, hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con filtro tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceite grasos, parafina liquida, o glicoles de polietileno líquidos. Además, se pueden agregar estabilizantes.

La composición puede incluir un sistema regulador de pH, si se desea. Los sistemas reguladores de pH se eligen para mantener o regular el pH de las composiciones dentro de un rango deseado. El término "sistema regulador de pH" o "regulador de pH" como se usa en la presente, se refiere a un agente o agentes de solutos que, cuando están en solución de agua, estabilizan dicha solución contra un cambio principal en pH (o concentraciones de iones de hidrógeno o actividad) cuando los ácidos o bases se agregan a la presente. El agente o agentes de solutos que por lo tanto son responsables de una resistencia o cambio en pH de un valor de pH regulado de partida en el rango indicado antes son bien conocidos. Mientras que hay reguladores adecuados incontables, un regulador preferido es el monohidrato de fosfato de potasio. El valor de pH final de la composición farmacéutica puede variar dentro del rango compatible fisiológico. De manera necesaria, el valor de pH final es una que no irrita a la piel de seres humados y preferiblemente de manera que se facilita el transporte transdérmico del compuesto activo, es decir, CoQlO. Sin violar esta restricción, el pH puede seleccionarse para mejorar la estabilidad del compuesto de CoQlO y ajusfar la consistencia cuando se requiere. En una modalidad, el valor de pH preferido es de aproximadamente 3.0 a alrededor de 7.4, más preferiblemente de aproximadamente 3.0 a alrededor de 6.5, más preferiblemente de aproximadamente 3.5 a alrededor de 6.0. Para vehículos de suministro tópico preferido el componente restante de la composición es agua, que necesariamente es agua purificada, v.gr., desionizada. Dichas composiciones de vehículos de suministro contiene agua en el rango de más de aproximadamente 50 a alrededor de 95 por ciento, basado en el peso total de la composición. La cantidad específica de agua presente no es crítica, sin embargo, siendo ajustable para obtener la viscosidad deseada (usualmente de aproximadamente 50 cps a alrededor de 10,000 cps) y/o concentración de los otros componentes. El vehículo de suministró tópico preferiblemente tiene una viscosidad de por lo menos aproximadamente 30 centiopoises. Otros mejoradotes de penetración de piel transdérmica conocidos también pueden usarse para facilitar el suministro de CoQlO. Son ilustrativos los sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) y similares; las amidas cíclicas tales como l--dodecilaacicloheptano-2-ona (Azone™, una marca registrada de Nelson Resarch, Inc.) y similares; amidas tal como ?,?-dimetil acetamida (DMA) N,N-dietil toluamida, ?,?-trimetil formamida, ?,?-dimetil octamida, N,N-dimetil decamida, y similares; derivados de pirrolidona tal como N-metil-2-pirrolidona , 2-pirrolidona , ácido 2-pirrolidona-5-carboxílico, ?-2-hidroxietil ) -2-pirrolidona o esteres de ácido graso de la misma, l-lauril-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, n-seboalquilpirrolidonas , y similares, los polioles tales como propilenglicol , etilenglicol , polietilenglicol , dipropilenglicol , glicerol, hexanotriol, y similares; los ácidos grasos lineales y ramificados tales como ácido oleico, linoleico, laurico, valerico heptanoico, caproico, miristico, isovalerico, neopentanoico, trimetil hexanoico, isoesteárico , y similares: los alcoholes tales como etanol, propanol, butanol, octanol, oleilo, estearilo, linoleilo, y similares; agentes tensioactivos aniónicos, tal como laurato de sodio, laurel sulfato de sodio, y similares; agentes tensioactivos catiónicos tal como cloruro de benzalconio, cloruro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de ceiltrimetilaminio, y similares; agentes tensioactivos no iónicos tal como los éteres de polioxietileno propoxilado, v.gr., Poloxamero 231, Poloxamero 182, poloxamero 184, y similares, los ácidos grasos etoxilados, v.gr., Tween 20, Myrj 45, y similares, los derivados de sorbitán, v.gr., Tween 40, Tween 60, Tween 80, Span 60, y similares, los alcoholes etoxilados, v.gr., éter laurilico de polioxietileno (4) (Brij 30), éter oleilico de polioxietileno (2) (Brij 93) , y similares, lecitina y derivados de lecitina, y similares; los terpenos tal como D-limoneno, a-pineno, ß-careno, -terpineol, carbol, carvona, mentona, óxido de limoneno, óxido de a-pineno, aceite de eucalipto y similares. También son adecuados los mejoradotes de penetración son ácidos orgánicos y esteres tales como ácido salicilico, salicilato de metilo, ácido cítrico, ácido succínico, y similares.

Cantidades efectivas Las composiciones descritas antes se administran preferiblemente a un sujeto en una cantidad efectiva. Una cantidad efectiva es una cantidad que es capaz de producir un resultado conveniente en un animal tratado o célula. Como se sabe bien, en las técnicas médicas y veterinarias, la dosis para cualquier animal depende en muchos factores, incluyendo el tamaño particular del animal, el área superficial del cuerpo, edad, la composición particular que será administrada, el tiempo y ruta de administración, la salud general y otros fármacos siendo administrados concurrentemente. Se espera que una dosis apropiada para la administración tópica de las composiciones de la invención pueden estar en la escala de 0.1 - 2.50 mg (CoQ10/kg de peso corporal (v.gr., 10-500 mg para sujetos que varían de 50 kg a 136 kg . Una cantidad efectiva para usarse con una célula en el cultivo variará también, peor puede determinarse fácilmente de manera empírico (por ejemplo, agregando las concentraciones variables a la célula y seleccionando la concentración que produce mejor el resultado desead) . Se espera que una concentración apropiada puede estar en la escala de aproximadamente 1 - 250 µ?.

Condiciones /Trastornos En una modalidad preferida, las composiciones de la invención, es decir, que comprenden Coenzima Q10 como el ingrediente activo se usan para tratar la fatiga muscular y del músculo esquelético, acelerar la curación de heridas, proveer curación de heridas mejorada, dolor tal como dolor de las articulaciones, fatiga general y similares. Sin desear estar unido por una teoría, se piensa que las composiciones incrementan ATP en una célula. ATP es una molécula de nucleótidos que tiene tres moléculas de fosfato unidas a un grupo hidroxilo en una ribosa de adenosina, que tiene el nombre formal de 5'-trifosfato adenosina. ATP es un compuesto ampliamente presente en cualquier tejido u organismo vivo incluyendo músculos de animales o células de levadura. ATP tiene dos enlaces de fosfato de alta energía por molécula, dando así una energía libre de aproximadamente 7.3 kcal/mol cuando se hidroliza alrededor de un pH neutro y siendo convertido en difosfato de adenosina. Por lo tanto, la energía que se da de la hidrólisis de ATP, permite la síntesis de ácido nucleico así como varios metabolismos incluyendo metabolismo de proteínas, metabolismo de carbohidratos y/o metabolismo de lípidos. Un compuesto que tiene un enlace de ester de fosfato provistos de ATP entrarán un "estado activado" para contribuir a varias reacciones de síntesis . ATP es la molécula de producción de energía esencial para cada célula en el cuerpo. Los compuestos ricos de fosfatos similares también se encuentran en cada organismo con un ATP relacionado con compuestos suministrando toda la energía celular. En 1982, Chaudry en los resultados publicados por Yale Medical School que muestran que ATP están presentes en fluidos intracelulares o intersticiales, sugiriendo así la importancia biológica expandida en gran parte de ATP. ATP y su adenosina de producto de ruptura también se implican inherentemente en un número de procesos extracelulares similares a aquellos de contracción muscular como se descrió antes. Por ejemplo, algunos de estos procesos extracelulares como el de la concentración del músculo como se describió antes. Por ejemplo, algunos de estos procesos extracelulares incluyen la neurotransmisión, función cardiaca, función de plaquetas, vasodilatación y metabolismo de glicógeno de hígado. Como puede apreciarse, estos papeles biológicos adicionales dan origen a varias aflicciones clínicas de ATP y adenosina. Por ejemplo, las aplicaciones clínicas pueden incluir aplicaciones de ATP y adenosina como un anestésico neuropático e isquémico, un agente hipotensivo para el hipertensión inducida por trauma o enfermedad tal como hipertensión pulmonar, un hipoglicémico moderado en diabetes tipo II y por lo menos evidencia preliminar de que el ATP puede ser útil como una terapia adjunta para tratamiento de cáncer por radiación. ATP y los compuestos relacionados se han investigado externamente para los usos posibles del fármaco (véase Daly, J. ed. Chem., 25:197, (1982)). La más difundida de estas aplicaciones es en varios tratamientos cardíacos incluyendo la prevención de daño por reperfusión después de isquemia cardiaca o apoplejía y el tratamiento de hipertensión (véase Jacobson, y otros, J. Med., Chem, 35, 407-422 (1992)) así como el tratamiento de taquicardia supra-ventricular paroxismal (véase Pantely, y otros, Circulation, 82, 1854 (1990) ) . Con respecto al desempeño de seres humaos específicamente, la división de ATP para formar difosfato de adenosina (AD) es de importancia crítica en el funcionamiento del músculo, dado que esta es la reacción que suministra energía directamente a miosina y actina para facilitar la contracción muscular normal. En muchos casos, este requerimiento se cumple por la reconstrucción real de ATP como se usa, en lugar de almacenar una cantidad muy grande de ATP en el músculo. Sin embargo, bajo condiciones de demanda excepcional tal como desempeño atlético pico o ciertos estados de deficiencia inducidos por nutrición inadecuada o varias enfermedades, la disponibilidad de ATP prueban ser un paso limitante para accionar el desempeño muscular pico. La importancia de las composiciones de la presente invención puede observarse con aplicaciones ampliamente diseminadas de dicha composiciones. Curación de heridas: De acuerdo con el método de la invención, las composiciones descritas en la presente se aplican a tejido herido en cantidades suficientes para incrementar el régimen de curación de tejido. Estos compuestos pueden acelerar significativamente el régimen de curación a niveles nanomolares in vivo. Para cualquier agente activo dado, la concentración óptima para una formulación dada puede determinarse empíricamente usando no más de la experimentación de rutina. En general, una cantidad de agente activo adecuada para usarse de acuerdo con la presente invención, varía de aproximadamente 0.001 µg a alrededor de 10 mg por peso corporal en kilogramos. Las composiciones de la invención se pueden aplicar, preferiblemente con un componente liposomal.

En otra modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden el ingrediente activo, Coenzima Q10, preferiblemente en una composición farmacéutica y un hidrogel. Como se apreciará por los expertos en la materia, los hidrogeles son redes macromoleculares que absorben agua y por lo tanto se hinchan pero no se disuelven en agua. Es decir, los hidrogeles contienen grupos funcionales hidrofilicos que proveen absorción de agua, pero los hidrogeles comprenden polímeros entrelazados que originan insolubilidad acuosa. Generalmente, los hidrogeles comprenden polímeros hidrofilicos entrelazados tales como un poliuretano, un alcohol polivinílico, un ácido poliacrílico, un polioxietileno, una polivinilpirrolidona, un poli (metacrilato de hidroxietilo ( (poli (HEMD) ) , o un copolimero o mezcla del mismo. Si la composición será aplicada como un líquido, se puede emplear cualquier tipo de medios de aplicación que permite el influjo de los agentes activos en el tejido durante un tiempo. Por ejemplo, una solución acuosa puede aplicarse al tejido herido a través de un vendaje o tira de gasa, o dicha solución puede formularse de manera que se puede obtener una perfusión con tiempo controlado (usando, v.gr., liposomas, ungüentos, micelos, etc.). Los métodos para la producción de estas formulaciones con los compuestos de la presente invención son evidentes para los expertos en la materia. Si se van a suministrar las composiciones en una forma liquida, preferiblemente, se emplea una solución de matriz o mezclar en el agente activo presente en un rango de concentración de 1 ng/ml - 5,000 µ?/ml o 30-500 yg/ml. Un rango de concentración preferido que es conveniente será de por lo menos 30 pg/ml. Una solución de matriz particular es un polímero de politielenglicol semi-sólido vendido bajo la marca comercial HYDRON por Hydro Med Sciences, New Brunswick, NH. Otra solución preferida es una solución micelar vendida ajo el nombre comercial Pluronics F108 por BASF, Ludwigshafen, Alemania. Bajo condiciones de temperatura ambiente, esta solución es un líquido pero cuando se aplica a tejido la solución forma un gel que permite la infusión del agente activo en el tejido herido durante un tiempo de varios días. Otras comulaciones preferidas incluyen preparaciones de carboximetil celulosa, preparaciones cristaloides (v.gr, salina, solución salina de lactato de Ringer, solución sal una regulada con fosfato, etc.), viscoelasticos . Polietilen-glicoles, polipropilenglicoles y vendajes para heridas (v.gr., vendajes, etc.). Los efectos de curación de los compuestos de la presente invención pueden proveerse en una variedad de casos. La loción, crema, ungüento, et., pueden aplicarse tópicamente al tejido herido de la superficie en el tratamiento de úlceras, lesiones, lastimaduras, úlceras diabéticas, quemaduras, traumas, ulceras estáticas, condiciones periodontales , laceraciones y otras condiciones. Además, el tejido herido intraperitoneal tal como el que resulta de cirugía evasiva puede tratarse con una composición de acuerdo con la presente invención para acelerar la curación. Por ejemplo, después de la remoción quirúrgica de una sección del colon u otro tejido, el plano quirúrgico puede revestirse con una solución de agente activo antes de cerrar el sitio quirúrgico con el fin de acelerar la perfusión capilar interna y curación. Además, el régimen de curación localizada puede incrementarse por la administración subdérmica como resultado del ejercicio físico o edad avanzada. Además, el dolor de las articulaciones puede ocurrir como resultado de artritis u otras enfermedades de articulaciones degenerativas, que también pueden ocasionar indirectamente las dolencias en la mayoría de los mamíferos, y, en particular, ocurrir en seres humanos, caballos, perros y gatos. Las dolencias crean muchos problemas, tales como realizar acciones de mamíferos normales difíciles y dolorosas. Estas acciones incluyen caminar, ponerse en cuclillas, correr, sujetar, etc. para aliviar esta incomodidad, se deben tomar múltiples analgésicos para el dolor, v.gr., un analgésico para dirigirlo al dolor muscular y otro para dirigirlo a las articulaciones. Múltiples analgésicos, v.gr., pildoras o tabletas, pueden ser difíciles de administrar en los mismos mamíferos, tales como caballos, perros y gatos. Además, hay costos importantes asociados con la compra de múltiples analgésicos contra el dolor. Las composiciones de la invención proveen una forma barata y efectiva para manejar el dolor. Véase, los siguientes ejemplos. Preferiblemente, las composiciones se administran sobre una base requerida. Las composiciones pueden incluir penetrantes para permitir la penetración de tejido profunda. Sin embargo, las composiciones pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración efectiva para disminuir el dolor de las articulaciones. Por lo tanto, la expresión "cantidad efectiva ara reducir el dolor muscular y de articulaciones", como se usa en la presente, se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente de la composición para proveer la reducción deseada en el dolor muscular y de articulaciones. La cantidad exacta requerida variará de huésped a huésped, dependiendo de las especies, edad, tamaño, peso, y condición general del huésped individual, la severidad del dolor, la formulación química particular y su modo de administración y similares. Las composiciones presentes pueden usarse para tratar dolor asociado con muchas condiciones aplicando tópicamente las composiciones al área de dolor. Específicamente, las composiciones presentes pueden usarse para tratar dolor, incluyendo, peor no limitado a, artritis olor asociado con cáncer, dolor de cuello, dolor de hombros, dolor de espalda, dolor quirúrgico, dolor preoperativo y postoperativo, síndrome de articulación mandibular temporal, síndrome de túnel del carpo y dolor por lesión en huesos. Las composiciones presentes también se pueden usar pata tratar dolor asociado con osteoratritis , enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide y artritis psoriática, gota, pseudos gota, espondilits anquilosante, artritis juvenil, lupus sistémico eritematoso, artritis asociada con infección, escleroderma y fibromialgia . Además, las presentes composiciones pueden usarse para tratar dolor muscular, dolor asociado con tensión muscular, fatiga, curvatura de la espina, compresión de disco espinal menor y mayor, nervios perforados, músculos tensos o distendidos, y tensión nerviosa. Además, las composiciones presentes se pueden usar para tratar dolor asociado con daños traumáticos, hormonas, mioscitis, síndromes de espalda inferior, estenosis espinal, dolor de articulaciones, dolor de huesos y fracturas de huesos ocasionadas por cáncer metaestático, tal como cáncer de mama, pulmón o próstata. Otros cánceres pueden ocasionar dolor incluyendo sarcomas u osteosarcomas . La composición presente también se puede usar para tratar el dolor muscular, óseo y de articulaciones asociado generalmente con cáncer.

Las composiciones presentes pueden usarse para tratar dolor asociado con fracturas osteopróticas de la espina lumbar y otros sitios, y fracturas de huesos traumáticas, incluyendo fracturas de pelvis. Con respecto al dolor de articulaciones, las presentes composiciones pueden usarse para disminuir la rigidez de articulaciones general e incrementar la movilidad de las articulaciones. Las composiciones presentes pueden también usarse para tratar dolor asociado con procedimientos ortopédicos quirúrgicos y post-quirúrgicos . Por ejemplo, las composiciones presentes pueden aplicarse para tratar dicho dolor antes o después de la artroscopia, especialmente en los hombros o rodillas. Además, las composiciones presentes se pueden usar para tratar dolor asociado con la recuperación ortopedia post-quirúrgica , tal como reparación de tendones, músculos y huesos, asi como el reemplazo de las articulaciones, incluyendo reemplazo de cadera o rodillas. Por ejemplo, las fracturas de huesos requieren el uso de placas, tornillos u otros medios de unión para unir los huesos. La colocación de estos dispositivos requiere cirugía, y el dolor post-quirúrgico que resulta del mismo puede tratarse con las composiciones presentes. Además, la composición presente puede usarse para tratar dolor ocasionado por núcleo pulposo herniado (disco desviado) , dolor músculo-esquelético, dislocaciones de articulaciones, disco invertebrado herniado, disco intervertebral desprendido (incluyendo lumbar y cervical), disco roto, daños de esguince cervical, fibromioscitis , dolor de costillas intercostal, desgarre muscular, tendonitis, bursitis, desgarre de meniscos, desgarre de tendones, y espolones de huesos. Las presentes composiciones también se pueden usar para tratar dolor tal como hiperactividad de músculo cervical (espasmo) , una condición extremadamente común con muchas causas, incluyendo tensión, respuesta a una articulación inflamada o subluxada, cambios artríticos, postura o hábitos de trabajo pobres, trauma, enfermedad sistémica y patología adyacente. Las composiciones de la presente invención se pueden usarse para tratar dolor ocasionado por lesiones relacionadas con los deportes. Dichas lesiones relacionadas con los deportes incluyen, peor no se limitan a, hematomas, contusiones, torceduras (v.gr., torcedura de tobillo), espasmos musculares (v.gr., músculos contraídos), desgarres parciales de tendones, tendonitis, bursitis, mioscitis, artritis traumática e inserción posterior de dislocación de articulaciones. Para tratar el dolor asociado con lesiones relacionadas con deportes, las composiciones presentes pueden aplicarse al área de dolor como se describió en la presente. Las composiciones presentes pueden usarse en combinación con técnicas de terapia de lesiones por deportes tales como terapia física, acupuntura, entrenamiento con pesas, técnicas de retroalimentación, entre otros. Las composiciones presentes también se pueden usar para tratar el dolor únicamente a personas mayores. La mayor parte del dolor de huesos, articulaciones o músculos experimentado por las personas mayores resulta de una combinación de fuentes. Algunas de estas fuentes son conocidas, otras no lo son. En ciertos casos, el dolor es una consecuencia natural de las enfermedades que resultan del proceso de envejecimiento, que incluye dolor acompañado con función motora disminuida, atrofia, cambios en la dieta, entre otros. Consecuentemente, el manejo del dolor en los adultos es difícil. Frecuentemente, se requiere que los adultos mayores tomen múltiples medicamentos diariamente con el fin de manejar efectivamente su dolor. Esto tiene inconvenientes importantes para los adultos mayores, tales como efectos laterales de los medicamentos, reacciones adversas en la mezcla de medicamentos, así como costos excesivos y esfuerzo para mantener el régimen de medicamentos requerido sobre una ase diaria. Por lo tanto, el uso de las composiciones presentes para tratar dolor de huesos, articulaciones o músculos en los adultos mayores puede ser efectivo para reducir al mínimo los medicamentos para aliviar el dolor que ya consumen, o puede requerir tomar en el futuro. También, el dolor en los adultos mayores contribuye a la depresión, inactividad e inmovilidad en el grupo de esta edad. La disminución en dolor que resulta del uso de las composiciones presentes puede dar como resultado independencia mayor, actividad incrementada, socialización, apetito y sensación general de bienestar en un paciente de mayor edad. Además, las composiciones de la presente invención pueden usarse como un adjunto a la terapia física. Generalmente, la terapia física implica tratamientos pasivos y activos o metodologías de músculos, tendones, huesos y articulaciones reforzados y/o regenerados. Los inconvenientes de terapia físico incluyen el dolor e incomodo del paciente. Las formulaciones de la presente invención pueden usarse para tratar dicho dolor. Por ejemplo, la presente formulación se puede aplicar al área del dolor (como se describió en la presente) antes, durante, y/o depuse de cada tratamiento de terapia física. Las composiciones presentes también se pueden usar para tratar dolor asociado con tejido inmovilizado. El tratamiento de músculos, huesos, tendones y articulaciones dañados con frecuencia requiere que los tejidos se inmovilizaron durante un periodo extendido de tiempo. En estas circunstancias, el tejido se mantiene inmovilizado por una variedad de dispositivos incluyendo, pero no limitados a, sujetadores, cabestrillos, yesos, vendajes y entablillados. Con frecuencia, cuando se remueve el dispositivo y después el paciente experimenta dolor muscular, óseo, de tendones y/o articulaciones en o alrededor del aérea inmovilizada. La presente formulación se puede usar para tratar el dolor aplicando la formulación al área de dolor en la forma descrita en la presente. TENS o estimulo eléctrico transcutáneo de nervios se caracteriza por corriente sensorial de alto voltaje y se usa para bloquear el dolor. Las composiciones presentes se pueden usar junto con el estimulo neuromuscular eléctrico para incrementar la efectividad del tratamiento del dolor aplicando la formulación al área del dolor en la forma descrita en la presente. La presente composición también se puede usar en combinación con inyecciones locales u otras de un anestésico, tal como lidocaina (con y sin esferoides) . Por ejemplo, una jeringa con lidocaina (con o sin un esferoide) se puede inyectar en la piel cubriendo el área del dolor. Esta área de la piel puede anestesiarse además aplicando la presente composición en o alrededor del sitio de la inyección antes o después de la inyección. Además, la presente composición se puede usar en combinación con analgésicos orales o anti-inflamatorios (v.gr., NSAIDS e inhibidores de Cox-2) para aliviar el dolor.

Cuando se usa en tal manera, por ejemplo, la presente composición puede proveer un efecto de alivio de dolor incrementado y/o aditivo. La presente composición también puede usarse en combinación con dispositivos de tratamiento de calor incluyendo, pero no limitado a, empaques calientes tales como almohadillas de calentamiento o toallas calientes. Dichos dispositivos también pueden incluir Diatermia que es un tratamiento de calor para tejidos profundos, en donde la temperatura de los tejidos dañados se eleva por corriente de alta frecuencia, ondas ultrasónicas o radiación por microondas. La diatermia se usa para reducir el dolor, aliviar espasmos musculares, disminuir contracturas de tejido blanco, resolver inflamación y promover la curación. Las composiciones presentes pueden usarse en combinación con empaques de calor o Diatermia para proveer un efecto de alivio mejorado y/o aditivo. Además, la presente composición puede usarse en combinación con agentes similares a morfina, tales como codeína, opiáceos, oxi-contina, Percocet, Demorol, y Vicadin. Cuando se usan en tal forma, por ejemplo, los agentes similares a morfina, junto con cualquiera de las formulaciones de la presente invención, pueden lograr un efecto analgésico que puede requerir de alguna manera una dosis superior de opióides pero con mejores efectos laterales . Además, la composción presente se puede usar en combinación con técnicas de bioretroalimentación . La bioretroalimentación es una técnica útil para lograr reducción del estrés, reduciendo ansiedad y síntomas psicosomáticos de alivio monitoreando y controlando ciertos procesos fisiológicos. El uso de técnicas de bioretraoalimentación en combinación con las presentes composiciones peden permitir que el paciente logre un mayor control sobre sus procesos fisiológicos y lograr una reducción mayor en el dolor que mediante el uso de dichas técnicas . Las composiciones presentes también se pueden usar en combinación con terapia de acupuntura. La terapia de acupuntura generalmente implica la inserción de agujas diminutas en ciertos puntos específicos en la superficie del cuerpo. La acupuntura ha probado tener eficacia para aliviar el dolor. La acupuntura también puede ser útil para el tratamiento de osteoartritis, dolor de espalda baja, síndrome del túnel de caro, fibromialgia, y otras condiciones que ocasionan dolor crónico. Las presentes composiciones pueden proveer un efecto de alivio mejorado y/o aditivo cuando se usan en combinación con acupuntura.

El dolor asociado con cáncer es una de las formas más severas de dolor. Dicho dolor puede incrementarse más por tratamientos de cáncer, incluyendo terapia de radiación y quimioterapia. Las composiciones presentes pueden usarse para tratar dolor asociado con cáncer en músculos huesos y articulaciones. Las composiciones presentes también se pueden usar en combinación con tratamientos actualmente disponibles de dicho dolor para proveer un efecto de alivio incrementado y/o aditivo. El uso de las composiciones presentes para reducir el dolor en pacientes con cáncer puede producir, por ejemplo, estado de ánimo y motivación mejorados del paciente, asi como alivio del dolor del propio cáncer y el dolo producido por los tratamientos de terapia contra el cáncer continuos del paciente. También, cuando se trata en tal forma, el paciente puede experimentar movilidad mejorada, incrementando asi las oportunidades del paciente para llevar a cabo exitosamente las actividades diarias y mejorar el bienestar general del paciente. Usando las composiciones presentes, el paciente también puede experimentar la flexibilidad mayor de sesiones de tratamiento para el cáncer.

Equipos En una modalidad preferida, la invención provee equipos que comprenden composiciones de CoQlO para el tratamiento de heridas, dolor, fatiga y similares. Las preparaciones transdérmicas, orales e intravenosas de 2,3-dimetoxi-5-metil-6-decaprenil-l , 4 -benzoquinona (coenzima Q-10) comprenden entre otras cosas, agentes auxiliares, una cantidad efectiva de agente tensioactivo pulmonar, y/o en combinación con liposomas. En una modalidad preferida, las composiciones de CoQlO pueden comprender además CoQlO, liposomas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición comprende entre aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) de Coenzima Q10. Los siguientes ejemplos se ofrecen a manera de ilustración, no a manera de limitación. Mientras que se han provisto ejemplos específicos, la descripción anterior es ilustrativa y no restrictiva. Cualquiera de uno o más de los aspectos de las modalidades previamente descritas pueden combinarse de cualquier manera con uno o más aspectos de cualquier otra modalidad en la presente invención. Además, muchas variaciones de la invención serán evidentes para los expertos en la materia al revisar la especificación. Todas las publicaciones y documentos presentes citados en esta aplicación se incorporan por referencia en la parte pertinente para todos los fines del mismo grado que se denotó individualmente cada publicación individual o documento de patentes. Por su cita de varias referencias en este documento, los solicitantes no admiten referencia particular como "técnica anterior" a su invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Un estudio in Vitro para probar su efecto en la Proliferación de Células del Músculo Liso y Producción de ATP del ingrediente activo Q10 La composición es una formulación tópica que contiene liposomas de fosfolipidos que encapsulan el productor de energia intracelular , Coenzima Q10 (Q10). Los datos muestran una correlación directa entre Q10 usada en nuestra formulación tópica y producción de energia. Se ha investigado el efecto de Q10 en producción de ATP en Células del Músculo Liso Aórtico Humano (HASMC) . Esta linea celular se eligió para el estudio basado en su capacidad de producir ATP a niveles detectable siró el análisis de ATP de Luciferina-Luciferasa . Se ha estudiado el efecto de la composcion que comprende aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) Coenzima Q10 sobre la proliferación de Células Musculares. Los datos mostraron que Q10 provee ATP a las células de músculo proliferativas . Se obtuvieron Células de Músculo Liso Aórtico Humano (HASMC) de la recopilación de Cultivo de Tipo Americano (ATCC, Richmond, VA) a P16 en ciro-vial. Medio 231, Tirosina-EDTA, Inhibidor de Tripsina Definido, DTI, solución de PSA (Penicilina, Estreptomicina, y Anfotericina B) y SMGS se obtuvieron de Cascade Biologics™ (Portland, OR) . D-( + )-glucosa, Coenzima Q10, Hidroxitolueno butilado (BHT) , Fosfato de sodio, Glicerol y Acido Tricloroacético (TCA) se obtuvieron todos de Sigma-Aldrich®, (St. Louis, MO) . Phospholipon 90 (95% fosfolipidos ) se obtuvo de American Lechitin Company (Oxford, CT) . Triglicérido de Cadena Mediana (MCT, por sus siglas en inglés) se obtuvieron de Jonson & Jonson (Evansville, IN) . El equipo de Análisis de ATP se obtuvo de Calbiochem®, (San Diego, CA) y 75 cm2 y placa de cultivo de 6 pozos se obtuvieron de Corning®, (Atlanta, GA) . Cultivo de HASMC: El frasco vial se congeló en Nitrógeno liquido al recibirse hasta que se inició un cultivo. El contenido del frasco vial se mezcló con Medio 231 y SMGS después de descongelarse en un baño de agua. Los cultivos (P16-P20) se mantuvieron en matraces de cultivo de 75 cm . Los cultivos se incubaron a 37 °C usando carbonato y Médium 231 reculado con HEPES conteniendo 5% de suero, otros suplementos de crecimiento y una solución de 500 x PSA. Preparación celular: A una confluencia de aproximadamente 80%, las células se subcultivaron usando Tripsina-EDTA para separar las células e Inhibidor de Tripsina Definido, DTI para neutralizar la suspensión celular antes de la centrifugación a 2500 RPM durante 8 minutos. El sobrenadante se aspiró y desechó. La pella de células resultantes se resuspendió luego en Medio 231 fresco. Un conteo celular se llevó a cabo usando hemocitometro antes de sembrar las placas de 6 pozos experimentales a 200,000 células/pozo. Perforación de Reactivos: Q10 se disolvió en etanol y la solución se diluyó con Medio 231 a las concentraciones requeridas. El Vehículo usado para preparar la composición comprendiendo alrededor de 0.001% a alrededor de 60% (p/p) Coenzima Q10 se compuso de MCT, BHT, Glicerol, y Fosfato de Sodio regulado a pH 7.2 y se sometió a tratamiento en sonido, luego se diluyó con Medio 231 a concentraciones experimentales . Establecimiento Experimental: D- (+) -glucosa a 10 mM (Peiro y otros, Brit. Tour. Of Pharmacology 133: 967-974 (2001)) se usó como un sustrato de energía para la producción de ATP. Los pozos de la placa de 6 pozos se incubaron con 0-20 ug/ml de CoQlO, 1 pg y 20 g/ml CoQlO, o 1 yg y 20 ug/ml del Vehículo de Coenzima Q10, todos en el Medio 231. Las palcas de pozos se incubaron a 37 °C y 5% de C02 durante periodos experimentales específicos. El Medio 231 contiene 4.6 mM Glu originalmente, por lo tanto solo 5.4 mM adicional agregados al medio (Dr. Gary D. Shipley, Cascade Biologics, Portland, OR) .

Conteos Celulares: Las palcas de pozos se decantaron para vaciar los pozos de los reactivos y cualquier residuo se aspiró cuidadosamente con una pipeta electrónica. 0.5 mi de Tripsina-EDTA se agregaron a cada pozo durante 5-7 minutos para ayudar a la separación. Al completar la separación se determinó bajo un microscopio, 0.5 mi Medio 231 se agregó a la suspensión celular resultante para neutralizar la tripsina. 0.5 mi de esta suspensión celular se tomó para leer en un contador de células Coulter. Análisis de ATP: Después de la incubación, el medio se removió y reemplazó con Acido Tricloroacético frió (4°C) 1% p/p (TCA) como la solución reguladora de lisis. Esta solución regulador ocasiona inhibición casi instantánea de ATPasas (Kangs y otros, Med. Biol . 62: 3378-343 (1984)). Los pozos se incubaron con TCA a temperatura ambiente durante 5 min con agitación suave. Cada pozo se raspó para desacoplar las células unidas y formular una suspensión de listaos de células. Los lisatos en cada pozo se pipetearon ascendentemente y descendentemente unas cuantas veces para formar una suspensión uniforme. Las muestras se tomaron de cada pozo y un Análisis de ATP se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones del fabricante en un Luminometro Berthold® (Bundoora, Australia) . Análisis de Datos: Los resultados se analizaron para significancia estadística por ANOVA usando el software SigmaStat™. Las comparaciones Posthoc se hicieron usando la prueba de Dunnett con alfa ajustado a 0.05. Resultados : Se incubaron las células HASM a 37 °C y 5% C02 con 0-20 g/ml de Coenzima Q10. Las palcas de 6 pozos se incubaron durante 24 h en Medio 231. Después del tratamiento con solución reguladora de lisis de células TCA frías y raspado suave, se mezclaron las células mediante la pipeta. Se tomaron muestran para cuantificación de ATP usando Análisis de ATP de Luciferina-Luciferasa . (Figura 1 ; * Importancia comparado con ctrl., P<0.05, ANOVA de una vía y Cunnett ) . En la Figura 2, se incubaron células HASM a 37°C y 5% C02 con 0-20 µg/ l Coenzima Q10. La composción comprendiendo de aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) Coenzima Q10, y el vehículo (V) usado en la composción comprendiendo de aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) Coenzima Q10. Las placas de 6 pozos se incubaron durante 24 h en Medio 231. Después del tratamiento con tripsina-EDTA y raspado suave, se neutralizaron células con Medio 231 y se mezclaron con la pipeta. Se tomaron muestras para cuantificación usando un contador de células Coulter. ( *Significante comparado con ctrl., P<0.05; ANOVA de Una vía y Dunnett ) .

Tabla 1 La Figura 3: Se incubaron Células HAM a 37°C y 5% C02 con 0-20 g/ml. La composición comprendiendo de aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) Coenzima Q10. Las palcas de 6 pozos se incubaron durante 24-60 hr en Medio 231. Después del tratamiento con Tripsina-EDTA y raspado suave, se neutralizaron las células con el Medio 231 y se mezclaron con pipeteo. Las muestras luego se tomaron para su cuantificación por un contador de células Coulter. ( *Significante comparado con Ctrl. P<0.05; ANOVA de una vía y Dunnet ) . Estos resultados indican que Coenzima Q10 tiene un efecto estimulador en producción de ATP en HASTMC. Los datos indican una correlación entre concentración incrementada de Q10 y niveles superiores de producción de ATP celular en estas células. Además se probó el efecto de Q10 en la proliferación de HASTMC. Como se presentó en la Fig. 2, la incubación con las composiciones conducidas a niveles superiores de proliferación comparados con el Vehículo o control . Tomados juntos, los datos sugieren que la administración de Q10 a células de músculo liso aórtico humano incrementa la producción de ATP e implica que el vehículo de fosfolípidos es efectivo para suministrar Q10 exógeno a células. Dado lo anterior, una formulación tópica de Q10 puede facilitar el suministro de Q10 a la vasculatura dérmica subyacente e impulsar la producción de ATP. Además, Q10 es un antioxidante potente y puede actuar como un eliminador de radicales libres y reducir la tensión oxidativa relacionada con músculos fatigados y articulaciones adoloridas .

Ejemplo 2: Para examinar el efecto de la composición curación de heridas gruesas parciales profundas El objetivo de este estudio fue examinar el efecto de la composición de CoQlO en la curación de heridas gruesas parciales profundas en un modelo de porcinos. Animales Experimentales: Un modelo de porciones se usó para nuestra investigación experimental a las similitudes morfológicas entre la piel de cerdos y piel humana. Dos cerdos libres de patógenos específicos hembras jóvenes (SPF: Ken-O-Kaw Farms, Windsor, IL) que pesan 25-30 kg se mantuvieron en el hogar durante dos semanas antes de iniciar el experimento. Estos animales se alimentaron con una dieta basal a libre demanda y se alojaron individualmente en nuestras instalaciones de animales (que cumplen con la American Asociation for Accreditation of Laboratory Animal Care [AAALCA] ) con temperatura controlada (10-21°C) y luz <812 h/12H LD) . Los protocolos de animales experimentales usados para este estudio se probaron por University of Miami Institutional Animal Care and Use Comité y todos los procedimientos seguidos por los lineamientos federales pare al cuidado y uso de animales de laboratorio (U.S. Department of Health and Human Services, U.S. Department of Agricultura) . Los estudios se llevaron a cabo en cumplimiento con el University of Miami' s Department of Dermatology and Cutaneous Surgery Estándar Operating Procedure (SOP) . Se monitorearon diariamente los anmales para cualquier signo obsérvale de dolor o incomodidad. Con el fin de ayudar a reducir la incomodidad posible, se dio buprenorfina analgésica 0.03 mg/kg (Buprenex inyectable; Reckitt Benckiser Hull, Inglaterra) a cada animal en el primer día y cada tercer día después, mientras estaba bajo anestesia; un sistema transdérmico de fetanilo: 25 µq/hr (Duragesic; Alza Corp. Mountain View, CA) se usó durante todo el experimento.

Técnica de Curación de Heridas: El costado y espalda de animales experimentales se sujetó con sujetadores de animales normales en el día del experimento. La piel de ambos lados de cada animal se preparó para curación lavando con un jabón no antibiótico (Neutrógena Soap Bar; Jonson and Jonson, Los Angeles, CA) y agua estéril. Cada animal se anestesio intramuscularmente con HC1 de etiletamina más zolazepam (1.4 mg/kg) (Telazol; Laderle Parenterals Incl, Carolina, Puerto Rico), xilazina (2.0 mg/kg) (Chorro X; Phoenix Scientific Inc., St . Joseph, MO) , y atropian (0.04 mg/kg) (Atrojet SA; Phoenix Scientific Inc., St . Joseph, MO) seguido por inhalación con máscara de isoflurano (Isothesia; Abbott Laboratorios, Chicago, IL) y combinación de oxigeno. Aproximadamente 90 heridas rectangulares midiendo 10 mm x 7 mm x 0.5 mm de profundidad se hicieron en el área paravertebral y torácica con un electroqueratoma especializado ajustado con una cuchilla de 7 mm. Las heridas se separaron entre ellos durante aproximadamente 15 mm de piel no herida. Tratamientos : Treinta (30) heridas se asignarán aleatoriamente a cada grupo de tratamiento de acuerdo con el diseño experimental mostrado en la Figura 4. Las heridas serán tratadas con un ungüentos tópicos respectivos una vez al día durante cinco días.

Evaluación de Migración Epidérmica: Iniciando en el día 5 después de la herida (Día 0), y en cada dia después durante hasta cinco días, cinco (5) heridas y la piel normal circundante de cada grupo de tratamiento se extirparon usando electroqueratoma con una cuchilla de 22 mm colocada a una profundidad de 0.7 mm. Se descartaron todos los especímenes que no se extirparon intactos. La piel extirpada conteniendo el sitio de herida se incubó en bromuro de sodio 0.5 M a 37 °C durante 24 horas, permitiendo una separación de la dermis de la epidermis (véase diagrama) . Después de la separación, se examinó la hoja epidérmica microscópicamente para defectos. Los defectos se definieron como orificios en la hoja epidérmica o como una falta de continuidad epidérmica en el área de la herida. La epitelización se consideró completa (curada) si no hay defectos; cualquier defecto en el área de la herida indica que es incompleta la curación. Las muestras montadas se retuvieron para un registro permanente. La Figura 5 es una ilustración esquemática que muestra el diagrama de evaluación de migración epidérmica. Resultados: en el Día 5, mostrado en la Figura 6A, ninguna de las heridas en ningún grupo de tratamiento se re-epitelizaron completamente. El día 6 (Figura 6B) , ochenta por ciento (80%) de las heridas del grupo tratado con CoQ A (1% p/p Coenzima Q10) se re-epitelizaron completamente, comparado con veinte por ciento (20%) para aquéllos tratados con CoQ B (placebo), y no hubo heridas del grupo no tratado. En el día 7 (Figura 6C) , cien por ciento (100%) de las heridas tratadas con CoQ A y con CoQ B se re-epitelizaron completamente comparado con cero por ciento de heridas del grupo no tratado. En el Día 8 (Figura 6D) cien por ciento (100%) de las heridas tratadas con CoQ A y con CoQ B se re-epitelizaron completamente comparado con cero por ciento de heridas del grupo no tratado. En el día 9 (Figura 6E) , todas las heridas en cada grupo de tratamiento se re-epitelizaron completamente.

Tabla 2: Resultados de Re-epitelización Ejemplo 3: Coenzima Q10 Incrementa la Proliferación y Migración de Fibroblastos y Queratinocitos : Implicaciones para Curación de Heridas La proliferación y migración de queratinocitos y fibroblastos son superiores para la restauración de la arquitectura cutánea. Los estudios han sugerido que la Coenzima Q10 (Q10) protege a las células normales cundo se exponen a estímulos apoptóticos (v.gr., abstención de suero, Irradiación de UV, etc) . Q10 es un antioxidante potente esencial en la producción de ATP vía fosforilación oxidativa en mitocondrias y se ha mostrado que incrementa la producción de ATP en una variedad de tipos celulares. Para probar el efecto de Q10 en fibroblastos neonatales y queratinocitos , se empleó un modelo de heridas de incisión in Vitro. Se sembraron células en placas de cultivo de tejidos de 6 pozos con medios suplementados ye incubados durante 48 horas para facilitar un nivel de confluencia del 90% antes de la experimentación. Un espacio "herido" transversal se realizó entre la monocapa confluente de células en el centro de cada pozo. Las células separadas se lavaron con medio. Cada pozo se llenó con medio con o sin Q10. Los cultivos celulares se examinaron y se capturaron imágenes usando un microscopio invertido Zeiss Axiovert 200 con una cámara digital en varios intervalos de tiempo. El centro de la cruz se usó para colocación del espacio. La migración celular se cuantificó por tiempo y porcentaje de espacio de "herida" cubierto por células que migraron en el campo del espacio. El porcentaje de espacio llenado (PGF) se calculó como PGF = (1-At/A0) x 100, en donde At es el área del espacio en el tiempo t, y A0 es el parea del espacio en el tiempo 0. Los análisis estadísticos se llevaron a cabo usando la prueba-t de estudiante. Los datos indican un incremento estadísticamente importante en el régimen de la cobertura del espacio en el grupo tratado contra el control. Estos datos sugieren que Q10 pueden ser de apoyo en curación de heridas y establece un patrón para garantizar investigación adicional. Métodos : Los fibroblastos neonatales humanos (NFIB) y queratinocitos neonatales humanaos (SC-KC) se desarrollaron a ~90% confluencia en matraces T-75 en cuyo tiempo se tripsinizaron y sembraron en placas de cultivo de tejidos de 6-pozos. Las palcas se incubaron a 37 °C bajo condiciones humidificadas y 5% C02. Al alcanzar un nivel de confluencia del 90%, se formó un espacio en forma de cruz en cada pozo para imitar una herida de incisión usando una punta de pipeta de P-200. El medio cambió a tratamientos indicados inmediatamente después de la inducción de cruz significando tiempo 0. Los cultivos celulares se examinaron y las imágenes se capturaron usando un microscopio invertido Zeiss Axiover 200 con una cámara digital en varios intervalos de tiempo. La migración celular se cuantificó por tiempo y porcentaje de espacios de "herbicidas" cubiertos por células que migraron en el campo de espacios. El porcentaje de los espacios llenos (PGf) se calculó como PGf= (1-At/A0) x 100, en donde A(t) es el área del espacio en el tiempo t, y A(0) es el área de espacios en el tiempo 0. Se llevó a cabo el análisis estadístico usando la prueba t- de estudiante. Las Figuras 7-10 muestran los resultados obtenidos. La Figura 7 muestra el efecto de Q10 en la migración de fibroblastos; la Figura 8 muestra el efecto de Q10 en migración de queratinocitos ; La Figura 9 muestra el efecto de Q10 en proliferación de fibroblastos; la Figura 10 muestra el efecto en proliferación de queratinocitos. Estos datos sugieren el uso de Coenzima Q10 en curación de heridas y la coenzima Q10 en la curación de heridas y la coenzima Q10 aumenta la migración y proliferación de queratinocitos y fibroblastos normales. La Figura 11 muestra el efecto de la coenzima Q10 en la producción de ATP en células del músculo liso aórtico humanas. Las Células de Músculo Liso Apoptico Humanas (HASMC) se incubaron a 37°C y 5% de C02 con 0-20 g/ml de Coenzima Q10. Las palcas de 6 pozos se incubaron durante 24 hr en Medio 231. Después del tratamiento con solución reguladora de lisis de células de TCA frías, un análisis de ATP se llevó a cabo usando el método de Luciferina-Luciferasa . *Significante comparado con Ctrl. P<0.05 (ANOVA de una vía y método de Dunnett) . En resumen, los efectos potenciales de CoQlO en curación de heridas, incluye la proliferación y migración celular; demanda de ATP incrementada; cambios en el equilibro de por-oxidante-antioxidante ; cambios en células y estabilidad de membranas de organelos; y, apoptosis. Ejemplo 4: Composición de CoQlO - Ensayo Clínico Este ensayo clínico es un estudio doble ciego aprobado por IRB en la University of Miami Athletic Department. La composición de CoqlO se administra a sujetos con dolor en las articulaciones o fatiga muscular. Cada sujeto se evaluó para mejorar el dolor, fatiga, dolencias, y bienestar general. La Figura 13 muestra los datos preliminares del estudio clínico del alivio de dolor después del tratamiento con la composición de CoQlO o placebo.

OTRAS MODALIDADES Se deberá entender que mientras que se ha descrito la invención junto con la descripción detallada de los mismos, se pretende que la descripción anterior ilustre y no limite el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones .

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES 1. - Una composición tópica para el tratamiento de dolor, fatiga y curación de heridas comprendiendo CoQlO, liposomas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 2. - La composición tópica de la reivindicación 1, en donde la composición comprende entre aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) de Coenzima Q10. 3. - La composición tópica de la reivindicación 1, en donde la composición está en forma de un gel . 4. - La composición tópica de la reivindicación 1, en donde la composición está en forma de un ungüento . 5. - La composición tópica de la reivindicación 1, en donde la composición está en forma de una . crema. 6. - La composición tópica de la reivindicación 1, en donde la composición está en forma de un bálsamo . 7. - La composición tópica de la reivindicación 1, en donde la composición está en forma de una . loción. 8. - La composición tópica de la reivindicación 1, en donde la composición está en forma de un rociador . 9. - La composición tópica de la reivindicación 1, en donde la composición está en forma de un aerosol . 10 .- La composición tópica de la reivindicación I r en donde la composición está en forma de unai crema . 11. - La composición tópica de la reivindicación 1, en donde la composición está en forma de una espuma. 12. - Un método para tratar dolor asociado con cáncer comprendiendo administrar tópicamente a un paciente que necesita del mismo, una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la reivindicación 1 al área de dolor. 13. - Un método para tratar dolor asociado con dolor muscular comprendiendo administrar tópicamente a un paciente que necesita del mismo, una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la reivindicación 1 al área de dolor. 14. - Un método para tratar dolor asociado con dolor de articulaciones comprendiendo administrar tópicamente a un paciente que necesita del mismo, una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la reivindicación 1 al área de dolor. 15. - Un método para tratar dolor comprendiendo administrar tópicamente a un paciente que necesita del mismo, una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la reivindicación 1 al área de dolor. 16. - Un método para tratar dolor comprendiendo administrar tópicamente a un paciente que necesita del mismo, una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la reivindicación 1 al músculo. 17. - Un método para incrementar la producción de ATP en células o tejidos, comprendiendo administrar a un paciente que necesita del mismo, una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la reivindicación 1 a las células o tejidos. 18. - Un método para acelerar la curación de heridas comprendiendo administrar a un paciente que necesita del mismo, una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la reivindicación 1 a una herida. 19. - Un método para tratar quemaduras, comprendiendo administrar a un paciente que necesita del mismo, una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la reivindicación 1 a una herida. 20. - Una composición para el tratamiento del dolor, fatiga y curación de heridas que comprende CoQlO, liposomas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 21. - La composición de la reivindicación 20, en donde la composición comprende entre aproximadamente 0.001% a alrededor de 60% (p/p) de la Coenzima Q10. 22. - La composición de la reivindicación 20, en donde la composición además comprende citoquinas, factores de crecimiento, factores de diferenciación, hormonas, analgésicos y eliminadores de dolor. 23.- La composición de la reivindicación 22, en donde las citoquinas son factores de crecimiento, factores migratorios, monocinas, linfocinas.