DE2203542C2 - - Google Patents

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DE2203542C2
DE2203542C2 DE2203542A DE2203542A DE2203542C2 DE 2203542 C2 DE2203542 C2 DE 2203542C2 DE 2203542 A DE2203542 A DE 2203542A DE 2203542 A DE2203542 A DE 2203542A DE 2203542 C2 DE2203542 C2 DE 2203542C2
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Manfred Dr.Rer.Nat. 6700 Ludwigshafen De Huebner
Manfred Dr.Rer.Nat. Kuhr
Felix Helmut Dr.Rer.Nat. 6800 Mannheim De Schmidt
Walter Dr. 6233 Kelkheim De Aumueller
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Description

Es ist bekannt, daß Indol-2-carbonsäure und einige mono-substi­ tuierte Indol-2-carbonsäuren an Ratten und alloxandiabetischen Mäusen eine blutzuckersenkende Wirkung zeigen [Bauman et al, Biochemical Pharmcoalogy 18, 1241-1243 (1969)]. Insbesondere die 5-Methoxy-indol-2-carbonsäure (MICA) ist wegen ihrer aus­ geprägten Wirkung seither von mehreren Arbeitsgruppen weiter untersucht worden. Andererseits geht aus der zitierten Arbeit hervor, daß sehr ähnliche Verbindungen, die sich nur durch die Stellung des Substituenten oder durch den Austausch einer Gruppe gegen eine andere unterscheiden, unwirksam sein können.
Es wurde nun gefunden, daß eine Gruppe von bisher unbekannten, in 4,5-Stellung disubstituierten Indol-2-carbonsäuren, sowie einige, teilweise aus chemischen Arbeiten bekannte, in 4-Stellung mono-substituierte Indol-2-carbonsäuren überraschenderweise eine stärkere blutzuckersenkende Wirkung aufweisen als die bekannte 5-Methoxy-indol-2-carbonsäure.
Die 4-Methylindol-2-carbonsäure ist von Andrisano et al. [Gazz. chim. ital. 87, 949 (1957)] beschrieben, die 4-Methoxyindol-2- carbonsäure von Pappalardo et al. [Gazz. chim. ital. 88, 574 (1958)]. Eine Verwendung dieser Substanz als Arzneimittel ist nicht angegeben.
Gegenstand der Erfindung sind somit blutzuckersenkende Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R₁ die Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe,
R₂ die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom
bedeuten,
wobei R₁ zusammen mit R₂ auch eine Alkylenbrücke mit 3 Kohlen­ stoffatomen bilden kann und für den Fall, daß R₁ die Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, R₂ auch ein Wasser­ stoffatom sein kann,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner die neuen Indolcarbonsäuren der allgemeinen Formel Ia
in der
R₁ die Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe,
R₂ die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom
bedeuten,
wobei R₁ zusammen mit R₂ auch eine Alkylenbrücke mit 3 Kohlen­ stoffatomen bilden kann,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie pharmazeu­ tische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der all­ gemeinen Formel I bzw. Ia und/oder deren physiologisch unbe­ denklichen Salzen bzw. Estern.
Die oben genannten Verbindungen können über die aus der Literatur geläufigen Verfahren zur Herstellung von Indol-2-carbonsäuren her­ gestellt werden; vorzugsweise indem man entweder:
  • a) Verbindungen der allgemeinen Formel II in der
    R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und
    R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,
    mit Reduktionsmitteln behandelt, wobei die aus der Nitrogruppe intermediär entstehende Aminogruppe so­ fort mit der Ketogruppe unter Bildung eines Indol­ derivates cyclisiert, worauf ein so erhaltener Ester zur freien Carbonsäure verseift wird, oder
  • b) Substanzen der allgemeinen Formel III in der
    R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit sauer reagierenden Kondensationsmitteln behan­ delt, wobei unter Abspaltung von Ammoniak ein Indol­ derivat gebildet wird, worauf ein so erhaltener Ester zur Carbonsäure verseift wird, oder
  • c) Indolderivate der allgemeinen Formel IV in der
    R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und X einen leicht zur Carboxylgruppe oxidierbaren Rest darstellt,
    mit geeigneten Oxidationsmitteln behandelt und die so erhaltene Carbonsäure gegebenenfalls in physio­ logisch unbedenkliche Salze überführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II lassen sich am einfachsten durch Esterkondensation aus einem entsprechend substituierten o-Nitrotoluol und Oxalsäuredialkylester erhalten, wobei als Konden­ sationsmittel das jeweilige Kaliumalkoholat besonders geeignet ist. Durch Variation der Aufarbeitung lassen sich die Substanzen der allgemeinen Formel II als Ester (R=niedere Aklykgruppe) oder freie Säuren (R=Wasserstoff) isolieren.
Die Reduktion der Nitrogruppe der Verbindungen II läßt sich mit mehr unterschiedlichen Reduktionsmitteln bewirken; besonders geeignet sind Metalle (z. B. Zinkstaub) mit Säuren oder Metall­ verbindungen in niederen Oxidationsstufen, wie z. B. Eisen(II)- salze in Gegenwart von Alkalien, vorzugsweise Ammoniaklösung, ferner andere Reduktionsmittel wie z. B. Natriumdithionit oder auch Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III lassen sich in bekannter Weise entweder aus dem entsprechend substituierten Phenylhydrazin und Brenztraubensäure bzw. deren Estern erhalten oder nach der ebenfalls bekannten Methode von Japp-Klingemann, wobei ein ent­ sprechend substituiertes Anilin diozotiert wird, worauf man die Lösung des Diazoniumsalzes mit einer alkalischen Lösung von 2-Methylacetessigsäurealkylester oder 2-Oxal-propionsäure­ dialkylester [nach J. Org. Chem. 34, 3002 (1969)] umsetzt.
Die Cyclisierung der Hydrazone III läßt sich mit Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Sulfonsäuren und stark sauren Ionenaustauschern, in polaren Lösungsmitteln wie z. B. Alkohol, Eisessig oder Wasser durchführen, aber es können auch Polyphosphorsäure oder Katalysatoren wie Bortri­ fluorid, Metallsalze (z. B. Kupfer- oder Zinkchlorid) oder Metall­ oxide, z. B. Aluminiumoxid bei höherer Temperatur verwendet werden.
Als oxidierbare Gruppe X in Substanzen der Formel IV kommen vor­ zugsweise Hydroxymethyl-, Aminomethyl-, Formyl- und Acetylgruppen oder deren funktionelle Derivate infrage, die mit den üblichen Oxidationsmitteln, wie z. B. Permanganaten oder Dichromaten, im Fall der Acetylgruppe besonders mit Hypohalogenitlösung ("Haloformrekation"), im Fall der Formylgruppe auch mit Luftsauerstoff, leicht zur Carboxylgruppe oxidiert werden können.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit blut­ zuckersenkend wirksamen basischen Verbindungen, vornehmlich Biguaniden, infrage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden freien Basen oder Carbonaten.
Als erfindungsgemäße blutzuckersenkende Zubereitungen kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen infrage, bei­ spielsweise Tabletten, Kapseln, Drag´es, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppostorien etc. Zu diesem Zweck ver­ mischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Träger­ stoffen und bringt sie anschließend in die gewünschte Form. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl­ cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calcium­ phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können ge­ wünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Acetat- oder Tartrat- Puffer, Aethanol, Komplexbildner (wie Aethylendiamin-tetra­ essigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolikulare Polymere (wie flüssiges Polyaethylenoxid) zur Viskositäts­ regulierung.
Die neuen Substanzen, das erfindungsgemäßen Verfahren, die Prüfmethoden und die pharmazeutischen Zubereitungen werden nachstehend erläutert.
Versuchsprotokoll
Die blutzuckersenkende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Indolcarbonsäuren wurde an verschiedenen Tieren im Ver­ gleich zu MICA geprüft.
Versuch A
Die Substanzen wurden nüchtern, männlichen Sprague-Dawley- Ratten von 200-220 g Körpergwicht intraperitoneal als Lösung des Natriumsalzes verabreicht; angegeben ist die Schwellen­ dosis, das heißt diejenige Dosis, die bei der gegebenen Tierzahl (n=6) die Blutglukosekonzentration gegenüber einer entsprechenden Kontrollgruppe signifikant gesenkt (p≦0,05) ist. Unter den angegebenen Versuchsbedingungen beträgt eine solche Senkung ca. 10%. Daraus wurde die relative Wirkung erreichnet (bezogen auf MICA=1).
Versuch B
Die Substanzen wurden nüchternen Kaninchen beiderlei Geschlechts von ca. 2 kg Körpergewicht intravenös als Lösung des Natrium­ salzes verabreicht; angegeben ist die Schwellendosis, die von Blutzucker signifikant senkt. Daraus wurde die relative Wirkung errechnet (bezogen auf MICA=1).
Versuch C
Die Substanzen wurden nüchtern männlichen Meerschweinchen (bis 400 g Körpergewicht) intraperitoneal als Lösung des Natriumsalzes verabreicht; angegeben ist die Schwellendosis, die den Blutzucker signifikant senkt. Daraus wurde die relative Wirkung errechnet (bezogen auf MICA=1).
Versuch D
Weibliche alloxandiabetische Mäuse im Gewicht von mindestens 20 g mit einem durchschnittlichen nüchternen Blutzucker von 500 mg % erhielten die Substanzen in einer Dosierung von 25 mg/kg in Form der Natriumsalze intraperitoneal eingespritzt. Der Blutzucker wurde 0,2 und 4 Stunden nach der Applikation untersucht, wozu 0,1 ml Blut entnommen und nach der Hexokinase- Methode in Form der Hämolysattechnik der Glucoseghalt be­ stimmt wurde.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt, wobei jeder Wert dem Durchschnittswert bei 10-20 Tieren ent­ spricht. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäße Substanz (MMICA) eine signifikant stärkere und länger anhaltende Wirkung besitzt, als die bekannte Vergleichsverbindung MICA.
Tabelle
Blutzuckerwerte in mg % und % der Kontrolle
Versuch E (Vergleich mit Phenformin)
Aufgrund der mitochondral-cytosolischen Verteilung der glykogenetischen Schlüsselenzyme für die Substanzen mit diesem Wirkungsmechanismus das in bezug auf die Vergleichbarkeit mit dem Menschen relevante Tier das nüchterne Meerschweinchen.
Durch Applikation von subtoxischen Dosen von Phenformin, MICA und MMICA wurde ein hypoglykämischer Schock erzeugt. Durch die intra­ peritoneale Verabreichung einer genügenden Glukosemenge gelingt es, bei MICA und MMICA den hypoglykämischen Schock auszugleichen, während bei Phenformin die Tiere trotz Glukosegabe an der vorliegenden Lactatacidose versterben. Das Vorliegen einer Lactatacidose läßt sich durch die Bestimmung des Lactatspiegels im Blut analytisch nachweisen.
In der folgenden Tabelle sind die mit nüchternen Meer­ schweinchen (n=6 pro Substanz) durchgeführten Versuche ausgeführt. Die Substanz wird ip. in physiologischer Koch­ salzlösung appliziert. Ausgangsblutzuckerwert und Ausgangs­ lactatwert werden aus einer aus der Ohrvene entnommenen ge­ ringen Blutprobe nach bekannten Micromethoden bestimmt. 1,5 Stunden nach der Applikation der Substanzen, wenn der Glukoseverbrauch zu einer Hypoglykämie führt, die bei noch längerem Anhalten zum Versterben aller Tiere führen würde, wird ip. 2 g Glukose pro kg Körpergewicht in 20%iger wäßriger Lösung appliziert. Diese therapeutische Behandlung führt bei den mit MICA und MMICA behandelten Tieren zu einer weitgehenden Normalisierung der Blutglukosekonzentration und damit des Gesundheitszustandes der Tiere, während die mit Phenformin behandelten Tiere durch eine übermäßig ge­ steigerte Glykoserate die zugegebene Glykose zu Lactat abbauen und an einer Übersäuerung des Blutes (Lactatacidose) innerhalb von einer weiteren halben Stunde versterben. Glukose- und Lactatspiegel werden 2 Stunden nach Versuchs­ beginn bzw. eine halbe Stunde nach Glukoseinfusion bzw. unmittelbar nach dem Tod der betreffenden Tiere bestimmt. Bei den verstorbenen Tieren wird Blut dabei durch Punktion des rechten Ventrikels entnommen, bei den überlebenden Tieren aus der Ohrvene.
Beispiel 1 4,5-Dimethyl-indol-2-carbonsäure
20 g 2,3,4-Trimethylnitrobenzol werden unter den Bedindungen einer Esterkondensation mit 38 g Oxalsäurediäthylester und frisch be­ reitetem Kaliumäthylat (aus 9,5 g Kalium und 36 g Äthanol) in Äther umgesetzt. Nach zweitägigem Stehen wird der entstandene Kristallbrei abgesaugt, in Wasser gelöst, die Lösung ausge­ äthert (Äther verwerfen) und angesäuert. Die dadurch aus­ gefällte 3-(2,3-Dimethyl-6-nitro-phenyl)-brenztraubensäure wird gereinigt durch Auskochen mit Toluol und Methylenchlorid und schmilzt dann bei 144-146°C; Ausbeute: 20 g=73% d. Th.. (Diese Säure ist genügend rein für die Weiterverarbeitung; nach dem Umkristallisieren aus Toluol schmilzt sie bei 151-153°C.)
19,3 g 3-(2,3-Dimethyl-6-nitro-phenyl)-brenztraubensäure werden in 400 ml Äthanol gelöst und an Palladium/Kohle bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (6,1 Liter) filtriert man vom Katalysator ab, dampft zur Trockene ein, stellt aus dem Rückstand mit Kalilauge das Kaliumsalz her und kristallisiert dieses aus wenig Wasser um. Danach wird das Salz in viel Wasser gelöst; durch Ansäuren mit Salzsäure erhält man die reine 4,5-Dimethyl- indol-2-carbonsäure in 57% Ausbeute; Fp. 248°C (Z.).
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
  • 4-Methoxy-5-methyl-indol-2-carbonsäure
    Fp. 222-224°C (Z.) (aus Essigester) [Die Darstellung erfolgt über 2,6-Dimethyl-3-nitro-anisol, Kp0,4 : 94-98°C und 3-(2-Methoxy-3-methyl-6-nitro-phenyl)- brenztraubensäure, Fp. 140-142°C.]
  • 4,5-Dimethoxy-indol-2-carbonsäure
    Fp. 245-247°C (Z.) (aus Äthanol/Wasser) [Die Darstellung erfolgt über 3-(2,3-Dimethoxy-6-nitro- phenyl)-brenztraubensäure, Fp. 131-133°C.]
  • 4-Äthyl-5-methyl-indol-2-carbonsäure
    Fp. 244-246°C (Z.) (aus Äthanol/Wasser) [Die Darstellung erfolgt über 3-Äthyl-2,4-dimethyl-nitro- benzol, Kp₁₁ : 141-145°C, und 3-(2-Äthyl-3-methyl-6-nitro- phenyl)-brenztraubensäure, Fp. 135°C (Z.).]
Beispiel 2 4,5-Dimethyl-indol-2-carbonsäure
20 g 2,3,4-Trimethylnitrobenzol werden unter den Bedingungen einer Esterkondensation mit 19,8 g Oxalsäurediäthylester und frisch bereitetem Kaliumäthylat (aus 7,4 g Kalium und 28 g Äthanol) in Äther umgesetzt. Nach zweitägigem Stehen wird der ent­ standene Kristallbrei in abs. Äthanol gelöst und die Lösung mit Eisessig neutralisiert. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, der ölige Ester ausgeäthert, die Ätherlösung getrocknet und eingeengt. Der Ester (18 g) wird ohne weitere Reinigung in 100 ml Äthanol gelöst und an Palladium/ Kohle bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert (Wasserstoff­ aufnahme 4,9 l). Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab und engt die Lösung bis zur Kristalli­ sation ein. Der 4,5-Dimethyl-indol-2-carbonsäureäthylester schmilzt bei 143-145°C; Ausbeute 9,0 g=61% d. Th.
Nach Verseifung von 19 g dieses Äthylesters mit 15 g Kalium­ hydroxid in 120 ml Methanol, Umkristallisieren des Kalium­ salzes aus wenig Wasser und Ansäuern der verdünnten wäßrigen Lösung mit Salzsäure erhält man 14,0 g (=85% d. Th.) 4,5-Dimethyl-indol-2-carbonsäure; Fp. 250°C (Z.).
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
  • a) 5-Methoxy-4-methyl-indol-2-carbonsäure (MMICA) Äthylester (Ausgangsverbindung):Fp. 158°C (aus Toluol) SäureFp. 233°C (Z.) (aus 2-Nitropropan)[Die Darstellung erfolgt über den 3-(3-Methoxy-2-methyl- 6-nitro-phenyl)-brenztraubensäureäthylester, Fp. 80°C.]
  • b) 4-Methoxy-5-methyl-indol-2-carbonsäure
    Äthylester (Ausgangsverbindung):Fp. 117-120°C (aus Äthanol) SäureFp. 222-224°C (Z.) (aus Essigester) [Die Darstellung erfolgt über den 3-(2-Methoxy-3-methyl- 6-nitro-phenyl)-brenztraubensäureäthylester, ölig.]
Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man:
  • 5-Chlor-4-methoxy-indol-2-carbonsäure
    Fp. 253-255°C (Z.) (aus Essigester) [Die Darstellung erfolgt über 3-(3-Chlor-2-methoxy-6-nitro- phenyl)-brenztraubensäure; Fp. 85-87°C.]
  • 5-Chlor-4-methyl-indol-2-carbonsäure
    Fp. 256°C (aus Essigester/Benzol) [Die Darstellung erfolgt über 4-Chlor-2,3-dimethyl-nitrobenzol, Fp. 57-58°C, und 3-(3-Chlor-2-methyl-6-nitro-phenyl)-brenztrauben­ säure, ölig.]
  • 5-Fluor-4-methyl-indol-2-carbonsäure
    Fp. 220-222°C (Z.) (aus Äthanol/Wasser) [Die Darstellung erfolgt über 3-(3-Fluor-2-methyl-6- nitro-phenyl)-brenztraubensäure, Fp. 126-128°C.]
Beispiel 4 4,5-Dimethyl-indol-2-carbonsäure
In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, werden 60,6 g 3,4-Dimethylanilin mit 37,0 g Natriumnitrit diazotiert und mit 73,0 g 2-Methylacetessigsäure-äthylester zu Brenztraubensäure- äthylester-(3,4-dimethyl-phenylhydrazon) umgesetzt, das nicht kristallisiert. Ein großer Teil der tiefbraunen Verunreinigungen läßt sich entfernen durch Behandeln der Lösung des Hydrazons in Ligroin mit Kieselgel. Nach Verdampfen des Ligroins wird das Hydrazon (81,1 g=49% d. Th.) in Äthanol gelöst und Chlor­ wasserstoff unter Eiskühlung bis zur Sättigung eingeleitet. Dann erhitzt man unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoff 15 Minuten unter Rückfluß, kühlt das Reaktionsgemisch und saugt ab. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit warmem Ligroin mehrmals digeriert. Das Ligroin wird etwas eingeengt und abgekühlt, der dabei auskristalli­ sierende Ester (31,6 g=42% d. Th.) wird abgesaugt und zur Verseifung mit 27 g Kaliumhydroxid in 230 ml Methanol eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird abgekühlt, abge­ saugt, das Filtrat mit Aktivkohle behandelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, noch­ mals mit Aktivkohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird abgesaugt und zweimal aus Isopropanol um­ kristallisiert; die 4,5-Dimethyl-indol-2-carbonsäure (3,6 g=13% d. Th.) zeigt dann einen Schmelzpunkt von 247-250°C (Z.).
In analoger Weise erhält man aus 5-Amino-indan die
  • 4,5-Trimethylen-indol-2-carbonsäure
    Fp. 230-233°C (Z.) (aus Äthanol/Wasser)
über den 4,5-Trimethylen-indol-2-carbonsäureäthylester, Fp. 169-170°C.
Beispiel 5 1-Phenäthylbiguanidsalz der 4,5-Dimethylindol-2-carbonsäure
4,5-Dimethylindol-2-carbonsäure wird in der berechneten Menge 2n Natronlauge gelöst und durch Einrühren von festem Natrium­ chlorid das Natriumsalz der 4,5-Dimethylindol-2-carbonsäure aus­ gefällt, das abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet wird.
11,7 g dieses Natriumsalzes und 11,4 g 1-Phenäthylbiguanid­ hydrochlorid werden in 500 ml Äthanol 3 Stunden unter Rück­ fluß erhitzt. Das gebildete Natriumchlorid wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Wasser umkri­ stallisiert (=80% d. Th.); Fp. 147-149°C.
Beispiel 6 Pharmazeutische Zubereitung in Tablettenform
Es werden pro Tablette
200 mg4-Methylindol-2-carbonsäure, fein gemahlen  50 mgLactose, gepulvert  65,5 mgMaisstärke
gesiebt und gemischt. Aus 10 mg Maisstärke wird ein 15%iger Kleister bereitet. Mit diesem Kleister wird die obige Mischung im Kneter granuliert. Das feuchte Granulat wird durch ein 1,9-mm-Sieb gegeben und getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein 1,4-mm-Sieb gegeben, sodann mit 10 mg Natrium­ carboxymethylamylopektin, 12 mg Talkum und 2,5 mg Magnesium­ stearat gemischt. Die fertige Masse wird zu Oblong-Tabletten mit Bruchrille verpreßt; sie wiegen 350 g bei einem Durch­ messer von 6 mm und 13 mm Länge.
4-Methylindol-2-carbonsäure kann z. B. nach Andrisano et al [Gazz. chim. ital. 87, 949 (1957)] hergestellt werden.
Beispiel 7 Pharmazeutische Zubereitung in Gelatine-Kapseln
Man füllt 167,5 mg 4,5-Dimethylindol-2-carbonsaures Natrium (entsprechend 150 mg freier Carbonsäure) in Spezial-Gelatine- Hüllen der Firma Scherer, deren Zusammensetzung wie folgt ist:
ca. 70%Galatine USP ca. 15%Glycerin ca. 10%Sorbit ca.  1,5%Mannit ca.  3%Oligosaccharide ca.  0,7%Titandioxid ca.  0,2-3%zugelassene Lebensmittelfarbstoffe
Beispiel 8 Pharmazeutische Zubereitung in Saftform
4-Methoxyindol-2-carbonsaures Natrium  4,46 g Stärkesirup 65,00 g Weißer Ton  5,00 g Saccharin-Natrium  0,30 g Orangen-Sweet-Essenz  0,10 ml p-Hydroxybenzoesäure-butylester  0,30 g destilliertes Wasser ad100,00 ml
Ein Teelöffel (5 ml) dieses Saftes enthält 200 mg 4-Methoxyindol-2-carbonsäure.
4-Methoxyindol-2-carbonsäure kann nach Pappalardo et al [Gazz. chim. ital. 88, 574 (1958)] hergestellt werden.

Claims (3)

1. Indolcarbonsäuren der allgemeinen Formel Ia in der
R₁ die Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe,
R₂ die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom
bedeuten,
wobei R₁ zusammen mit R₂ auch eine Alkylenbrücke mit 3 Kohlen­ stoffatomen bilden kann,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An­ spruch 1, in der R₁ und R₂ die vorstehend genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
  • a) Verbindungen der allgemeinen Formel II in der
    R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und
    R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,
    mit Reduktionsmitteln behandelt, wobei die aus der Nitrogruppe intermediär entstehende Aminogruppe so­ fort mit der Ketogruppe unter Bildung eines Indol­ derivates cyclisiert, worauf ein so erhaltener Ester zur freien Carbonsäure verseift wird, oder
  •  Substanzen der allgemeinen Formel III in der
    R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit sauer reagierenden Kondensationsmitteln behan­ delt, wobei unter Abspaltung von Ammoniak ein Indol­ derivat gebildet wird, worauf ein so erhaltener Ester zur Carbonsäure verseift wird, oder
  • c) Indolderivate der allgemeinen Formel IV in der
    R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutung haben und
    X einen leicht zur Carboxylgruppe oxidierbaren Rest darstellt,
    mit geeigneten Oxidationsmitteln behandelt und die so erhaltene Charbonsäure gegebenenfalls in physio­ logisch unbedenkliche Salze überführt.
3. Blutzuckersenkende Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I in der
R₁ die Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe,
R₂ die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom
bedeuten,
wobei R₁ zusammen mit R₂ auch eine Alkylenbrücke mit 3 Kohlen­ stoffatomen bilden kann und für den Fall, daß R₁ die Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, R₂ auch ein Wasser­ stoffatom sein kann,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
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