Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia miawych kwasów indolokarboksylowych o ogól¬ nym wzorze 1, w któryni Ri i R2 oznaczaja nizsza grupe 'alkilowa lub lalkofcsylowa lub atom chlo¬ rowca, przy czym Ri ii R2 isitanowia jednakowe lub Tózne podstawniki ii Ri razem z R2 tmoga równiez tworzyc mostek alkilenowy o 3—5 atomach wegla.Wiadomo, ze kwas indolakarboksylowy-2 i nie¬ które jednopodsitawione kwasy indolokarboksylo- we-2 ma szczurach i ma doswiadczalnych myszach chorych ma cukrzyce alloksanowa wykazuja dzia¬ lanie obnizajace poziom cukru we krwi [Raumiam i wspólpraoowiniicy, Biochemioal PharmiaooiLoigy 18, 1241—1243]. Od tego czasu zwlaszcza kwas 5-me- itaksyindolokarboksylowy-2 (MICA) byl z powodu swych znakomitych wlasciwosci poddawany dal¬ szym badaniom przez wiele grup badawczych. Po- -niadito z cytowanej publikacji wynika, ze bardzo podobne zwiazki, rózniace sie tylko polozeniem podsitawndka lub zastapieniem jednej grupy przez inna, moga nie wykazywac oczekiwanego dzialania.Stwierdzono, ze szereg dotychczas nieznanych, dwupodsrbawionych w polozeniaoh-4,5 kwasów indo- lokarboksylowych-2, oraz niektóre, iczesaiowo zna¬ ne z opracowan chemicznych, jedniopodstawione w polozeniu-4 kwasy indolokairbaksylawe-2 wykazuja nieoczekiwanie silniejsize dzialanie obnizajace po¬ ziom cukru we knwi niz znany ktwas 5nmeto(ksyin- dolokairboksylowy-2, przy czym wszystkie te zwiaz¬ ki objete ogólnym wzorem 1, w którym Ri ozna- 2 cza nizsza grupe alkilowa lub alkdksylowa lub aitom chlorowca, R2 loznacza nizsza grupe laJkilowa lub lalkoksylowa lub atom chlorowca, przy czym Ri irazem z R2 moga równiez itworzyc mostek al¬ kilenowy 10 3—5 atomach wegla ewentualnie za¬ wierajacy tez wiazanie podwójne i w przypadku gdy Ri oznacza nizsza grupe alkilowa lub alko- Iksylowa to R2 moze równiez loznaczac etom wo- idoru. Do zbioru tak silnie dzialajacych zwiazków nalezy zaliczyc takze fiarmiakologicznie dopuszczal¬ ne S'Ole i estry zwiazków o wzorze 1.Pod pojeciem nizszych grup alkilowych lub niz¬ szych grup ^alkoksylowych nalezy rozumiec grupe zawierajaca 1^5 atomów wegla, a zwlaszcza 1—2 atomów wegla. Jako chlorowiec nalezy rozumiec fluor, chlor i tarom, przy czyni/ szczególnie chlor..Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza siie przez redukcje zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, a R loznacza atom wodoru lub 'nizsza gru¬ pe alkilowa, srodkami redukujacymi, przy czym z grupy nitrowej przejsciowo powstajaca grupe aminowa eyklizuje sie bezzwlocznie z grupa keto z utworzeniem pochodnej' indolowej, po czym ewentualnie zmydla sie ester do wolnego kwasu karboksylowego, który ewentualnie przeksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalna sól.Soibstraty o wzorze 2 najlatwiej otrzymuje sie ma dradze kondensacji estrowej z odpowiednio pod¬ stawionego o-nitrotoluenu i szczawianu dwualkilo- SM93 )3 89 093 4 wago, przy.czym kazdorazowo jako srodek konden¬ sacyjny szczególnie odpowiedni jest alkoholan po¬ tasowy. Zmieniajac obróbke chemiczna mozna otrzymac substancje o wzorze 2 w postaci estrów, (R stanowi nizsza grupe alkilowa) lub w postaci wolnych kwasów (R oznacza atom wodoru).Redukcje grupy mitrowej w zwiazku o wzomze 2 mozna wywolac bardzo róznorodnymi srodkami re¬ dukujacymi, przy czym szczególnie odpowiednimi sa metale (np. pyl cynkowy) z kwasami lub zwiaz¬ ki metali o nizszym stopniu utleniania, takie jak sole zelazowe w obecnosai zasad, korzystnie w obecnosci roztworu amoniaku, ponadto ione srodki redukcyjne, takie jiak padsiarczyn sodowy lub tak¬ ze\wodór w obecnosci katalizatorów.Do sofli dopuszczalnych farmakologicznie zalicza¬ ja i&ie zwlaszcza sole metali alkalicznych, metali ziem al^ltcznych i sole (amoniowe, oraz sole iz za- sadoprynii zwiazkami obnizajacymi poziom cukru we krwi, miianowicie z bigujanidyna. Wytwarzanie tych soli zachodzi w znany sposób, np. ma drodze reakcji z odpowiednimi wolnymi zasadami lub we¬ glanami.Jako preparaty zawierajace wytworzona sposo¬ bem wedlug wynalazku substancje czynna, obniza¬ jaca poziom cukru we krwi, stosuje sie wszystkie znane doustne i pozajelitowe postacie uzytkowe leków, takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, syro¬ py, roztwory, zawiesiny, kropelki, czopki itd. W tym celu miesza sie substancje czynna ze stalymi lub je ksztaltuje. Jako stale nosniki stosuje sie np. skrobie, laktoze, mannit, metyloceluloze, talk, ko¬ loidalny kwas krzemowy, wielkoczasteczkowe kwa¬ sy tluszczowe (takie jak kwas stearynowy), zela¬ tyna, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian ma¬ gnezu, tluszcze zwierzece i roslinne, stale wielko¬ czasteczkowe polimery (takie jak glikole poliety¬ lenowe). Preparty odpowiednie do podawania do¬ ustnego moga ewentualnie zawierac substancje po¬ lepszajace smak i slodzace. Jako srodowisko roz¬ tworu do wstrzykiwan stosuje sie korzystnie wo¬ de, która moze zawierac znane w roztworach do wstrzykiwan dodatki, takie jak srodki stabilizuja¬ ce, rozpuszczalniki wspomcagajace i/lub aubstancje buforowe. Tego rodzaju dodatkami sa np. bufory octanowe lub wiiniamowe, etanol, substancje kom- pleksotwóreze (takie jak kwas etylonodwuamino- czterooctowy i jego nietoksyczne sole), oraz wiel¬ koczasteczkowe polimery (takie jak ciekly tlenek polietylenu) do regulowania lepkosci.Metody badan nowych substancji oraz sposób wedlug wynalazku omówiono w nizej podlanych przykladach.Czynnosc kwasów toarbofcsylowych, wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku, obnizajaca po¬ ziom cukru we krwi badano na róznych gatun¬ kach zwierzat, porównujac ja z dzialaniem ,MICA (kwasu 5nmetoksyindolokiarbofcsylowego-2).Badanie A. Substancje czynine w postaci roz¬ tworu soli sodowej podawano dootrzewnowo beda¬ cym na czczo meskim osobnikom szczurów Spra- gue-Dawley^ o ciezarze ciala 200—220 g. W po¬ danej nizej tablicy 1 wyszczególniono dawki pro¬ gowe wyraznie obnizajace poziom cukru we krwi, oraz uzyskana czynnosc wzgledna (odniesiona do czynnosci zwiazku MICA przyjetej za 1).Tablica I Nazwa substancji czynnej 1 MICA (kwas 5-nutoksy- indolokarboksylowy-2) kwas 3H-benzo(e)indolo- karboksylowy-2 kwas 4-metyloindolokar- boksylowy-2 kwas 4-metoksyindolokar- karboksylowy-2 kwas 4,5-dwumetyloindo- lokarboksylowy-2 kwas 5-metoksy-4-metylo- indolokarboksylowy kwas 4,5-trójmetylenoin- J dolokarboksylowy-2 J kwas 4-etylo-5-metyloin- dolokarboksylowy-2 kwas 4-metoksy-5-metylo- indolokarboksylowy-2 kwas 4-chlorol-5-metyloin- dolokarboksylowy-2 kwas 5-chloro-4-metyloin- dolokarboksylowy-2 kwas 5-chloro-4-metoksy- indolokarboksylowy-2 kwas 5-fluoro-4-metyloin- dolokarboksylowy-2 Dawka Czynnosc progowa 1 wzgledna mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg —20 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg | 10 mg/kg 1 1,25 2,5 okolo 2 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 2,5 Badanie B. Substancje czynne w postaci roz¬ tworu soli sodowej podawano dozylnie bedacym na czczo meskim i zenskim osobnikom królików o cie- 40 Tablica II Nazwa substancji czynnej MICA (kwas 5-metoksy- indolokarboksylowy-2) kwas 3H-benzo(e)indolo- karboksylowy-2 1 kwas 4-melyloindolokarbo- ksylowy-2 kwas 4-metoksyindolokar- 1 boksyIowy-2 kwas 4,5-dwumetyloindo- lokarboksylowy- 2 kwas 5-metoksy-4-metylo- indolokarboksylowy-2 kwas 4,5-trójmetylenoin- dolokarboksylowy-2 kwas 4-chloro-5-metyloin- dolokarboksylowy-2 kwas 4-chloro-5-metoksy- indolokarboksylowy-2 kwas 4-chloro-4-metyloin- 1 dolokarboksylowy-2 Dawka progowa 50 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg —25 mg/kg mg/kg 40 mg/kg mg/kg 40 mg/kg mg/kg Czynnosc wzgledna 1 | 2 2,5 4 2—2,5 2,5 1,25 1,7' 1,25 2,55 S0493 ó zarze ciala okolo 2 leg. Nizej w tablicy 2 podano dawM progowe wyraznie obnizajace poziom cukru we krwi, oraz uzyskana czynnosc wzgledna (odnie¬ siona do lozyinmiasci zwiazku MICA przyjetej aa 1).Biadanie C. Subsitanioje czynne w postaoi roz¬ tworu soli sodowej podawano dootrzewnowo beda¬ cymi ina czczo (meskim losobnikorn swinek morskich (o ciezarze ciala do 400 g). Nizej w (tablicy III po¬ dano -dawki progowe wyraznie obnizajace poziom cukru we kiwi, oraz uzyisikaina czynnosc wzgled¬ na (odniesiona do iczyminiosci zwiazku MICA przy¬ jetej za 1).Tablica III Tablica IV Nazwa substancji I czynnej 1 MICA (kwas 5-metoksy- indolokarboksyloway-2) \ kwas 3JI-benzo(e)indolo- | karboksylowy-2 kwas 4-metyloindolok»r- 1 boksyIowy-2 1 kwas 4-metoksyindolokar- boksylowy-2 1 kwas 4,5-dwumetyloindo- 1 lokarboksylowy-2 kwas 4,5-trójmetylenoin- 1 dolokarboksylowy-2 kwas 4,5-czterometyleno- indolokarboksylowy-2 kwas 5-metoksy-4-metylo- indolokarboksylowy-2 I kwas 4-chloro-metyloindo- lokarboksylowy-2 kwas 4-chloro-5-metoksy- 1 indolokarboksylowy-2 kwas 5-chloro-4-metyloin- 1 dolokarboksylowy-2 Dawka progowa 75 mg/kg 40 mg/kg mg/kg 60 mg/kg mg/kg 40 mg/kg 40 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg ' 50 mg/kg Czynnosc wzgledna 1 | okolo 2 2,5 okolo 1,2 2,5 okolo 2 okolo 2 2,5 2,5 okolo 4 1,5 | Badanie D. Substancje czynne w dawce mg/kg wstrzykiwano dootrzewnowo w postaci isoli siodowych zenskim osobmikoim chorych ima cu¬ krzyce ialloksiainowa myszy o ciezarze co najmniej g, wykazujacych na czczo srednio 500 nifc cu¬ kru we kiwi. Cukier we kirwi badano po uplywie 0,2 i 4 godzin od momentu .podania substancji i w iym celu pobierano 0,1 ml kirwi, z której okre¬ slano wedlug metody heksokiniazowej na drodze hemolitycznej zawartosc glikozy.Wyniki zebrano w podanej nizej tablicy IV, przy czym kazda wartosc odpowiada wartosci sredniej otrzymanej dla 10—20 zwierzat. Okazalo sie, ze wytworzona sposobem wedlug wynalazku substancja czynna wykazuje wyraznie silniejsze i dluzej utrzymujace isie dzialanie niz znana sub¬ stancja porównawcza MICA.Nastepujace przepisy wyjasniaja przykladowo oporzadzanie niektórych preparatów.Przepis A. Preparat farmaceutyczny w po¬ staci tabletek.W celu sporzadzenia 1 tabletki przesiewa i mie- 40 45 55 60 65 Wartosci cukru we Czas w godzinach kwas 5-metoksy- indolokarboksylo- | Iowy (MICA) kwas 4,5-dwume- tyloindolokarbo- I ksylowy-2 | Sprawdzian krwi w mg (% K) 0 mg% 500 * 500 500 %K 100 100 % i w % 2 mg% 310 165 410 %K 76 40 sprawdzianu 4 \ mg% 315 260 325 %K 97 1 80 | sza sie 200 mg subtelnie zmielonego kwasu 4-me- tyloindolotoarboksylowego-2. 50 mg sproszkowanej laktozy, oraz 65,5 mg sfcrobii kukurydzianej.Z 10 mg skrobdi kukurydzianej sporzadza sie % iklajsiter, za pomoca którego podana wyzej .mieszanine granuluje sie w gniotowniku. Wilgotny granulat przeciera: sie przez sdto o 1,9 mm sred¬ nicy otworu i suszy. Suchy granulat rozciera sie na isioie o 1,4 mm srednicy otworu, a nastepnie miesza sie z 10 mg soli sodowej karboksymetylo- amylopektyny, 12 mg talku i 2,5 mg stearynianu magnezu. Z gotowej masy wytlacza siie .prostoka¬ tne tabletki z nacieciem przelamowym, przy czym waza one po 350 mg kazda przy srednicy 6 mm i dlugosci 13 mm.Kwas 4-me^yloin'dolokarboksylowy-2 mozna wy¬ twarzac wedlug Andrisano i wspólpracowników [Gazz. chim. ital. 87, 949 (1957)].Przepis B. Preparat farmaceutyczny w kap¬ sulkach zelatynowych. 107,5 mg soli sodowej kwasu 4,5-dwumetyleno- indolokarboksylowego-2 (odpowiadajacej 150 nig wolnego kwasu) umieszcza isie w specjalnej otoczce zelatynowej (produkowanej przez injp. firme Sche- rer) o nastepujacym iskladzie chemicznym: lokolo 70% zelatyny USP okolo 15% gliceryny okolo 10% siorbitu Okolo l,5°/o mannitu okolp 3% oligosiacharydów lokolo 0,7% dwutlenku tytanu okolo 0,2—3% dopuszczalnego w srodkach zyw¬ nosciowych barwnika.Przepis C. Preirjarait farmaceutyczny w po¬ staci eliksiru w jednym flakonie zawiera: sól siodowa kwasu 4-metoksyindolo- karboksylowego-2 syrop skrobiowy glinka koalinowa sól sodowa sacharyny slodka esencja pomaranczowa p-hydroksybanzoesian butylowy woda destylowania uzupelniajaca do objetosci 4,46 g~ ,00 , g ,00 g 0,30 g 0,10 ml 0,03 \ g 100,00 mlV B»OM Lyzeczka (o pojemnosci 5 ml) tego eliksiru za¬ wiera 200 mg kwasu 4-metoksyindolokarboksylo- wego-2.Kwas 4-metoksyMdolokairoksylowy-2 mozna wy¬ twarzac sposobem podan*~n przez Pappalardo i wspólpracowników w (Gazz. Chim. itaL 88,. 574 (1958).Przepis D. Ampulki.W celu sporzadzenia 1 .ampulka: 165,6,. mg soli siodowej kwasu 3H-benzo[e]indolo- karboksylowego-i2 (odpowiadajacej 150 mg wolnego kwasu karboksylowego) oraz - 4,5 mg chlorku sodowego rozpuszcza sie w redesitylawanej wodzie, uzupel¬ nia woda do objetosci 5 ml, saczy przez filtr membranowy (produkcji firmy Scjileicher i Schuell) er 11121, napelnia biale maczynUJo ampulkowe i wy¬ jalawia w ciagu 20 minut w temperaturze 121°C.Wyzej podana sól siodowa mozna wytwarzac spo¬ sobem podanym przez E.A. Goldsmittta i H.G.Lindwall'a [J. Ong. Chem. 18, 507 (1953)].Nastepujace iprzyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, iniie ograniczajac jego zakresu.Pr .2 y k l a d I. Kwas 4,5-dwfumetylododolokiarbo- ksyiowy-2. ' g ¦, 2,3;4^trójmetyloniitrobenzenu w warunkach kondensacji estrowej poddaje sie reakcji z 38 g szczawianu dwuetyiowego i swiezo sporzadzonego (z 9,5 g potasu i 36 g etanolu) etylanu ipotasowego, w srodowisku eteru. Po dwudobowym pozostawie¬ niu, otrzymana krystaliczna brzeczke odsacza sie pod zmniejszonym dsnieiiiem, rozpuszcza w wo¬ dzie, przemywa eterem (odrzucajac eter) i ;zakwa¬ sza. Wytracony kwais 3-/2,3-dwumetylo-6-nitrofe- nylo/^pirogronowy oczyszcza sie na drodze ogrze¬ wania w lemperaturze wrzenia z toluenem i chlor¬ kiem metylenu, otrzymujac 20 g (73°/o wydajnosci teoretycznej) itegio kwasu, wykazujacego tempera¬ ture topnienia 144—146°C. (Taki kwas Jest wystar¬ czajaco czysty dla dalszego etapu reakcji). Po do¬ datkowym przekrysitaliaowianiiu z itoluenu wykazu¬ je on temperature topnienia 151—153°C 19,3 g kwasu 3-/2,3-dwumetylo-6-nitrofenylo/- -pirogronowego rozpuszcza sie w 400 ml etanolu i uwodarnia wobec katalizatora palladowego na nosniku weglowym w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem normalnym. Po ustaniu wchla- nianiia wodoru (6,1 litra), katalizator odsacza sie, przesacz zatezal do siucha, a z pozostalosci i lugu potasowego wytwarza sie sól potasowa, która prze- krystalizowuje sie z iniewielkiej ilosci wody. Na¬ stepnie sól te rozpuszcza sie w znacznej ilosci wody i zakwasza kwasem' solnym, otrzymujac z wydajnoscia równa 57% wydajnosci teoretycznej czysty kwas 4,5-dwumetyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 248°C (z rozkladem).W lanalogiczny sposób otrzymuje sde kwas 4-me- tofcsy-4^metyloindolofcarboksylowy-2, o tempera¬ turze 'topnienia 222^224°C z rozkladem (krystali¬ zowany z loctamu etylu).Wytwarzanie zachodzi przez iprodukty przejscio¬ we, mianowicie 2,6-dwumetylo-3Hnitroainizol, o tem- ? peraturze wrzenia 94—98°C, pod cisnieniem 0,4 mm Hg i kwas 4-/2-metotesy-3nmetylo-6-nitrofenylD/- -pmrógroinowy, o temperaturze tofcniefnia 140—142°C, kwas 4,5Hdwoinietoksyttih^lokarbolfflylowy-2, otem- iperartHjrze itopnienia 245^247°C z rozkladem (kry- - 5 istalizowany z ukladu etairaol-woda).Wytwarzanie zachodzi przez przejsciowy kwas 3-12,3-dwumetoksy-6nniittrofenylo/-pdragronowy, o temperaturze topnienia 131—133°C, kwa& 4-etylo- J5Hmetyloindolokarboiksylowy-2, o temperaturze io /topnienia 244—246°C z rozkladem (krysitalizowany z ukladu etanol-woda). Wytwarzanie zachodzi przez przejsciowy 3-etylo-2,4-dwumetylonitrobenzen o temperaturze wrzenia 141—145°C pod cisnieniem 11 mm Hg i przejsciowy kwas 3-/2-etylo-3-metylo- -6^nitrofenylo/-pirogranowy o temperaturze top¬ nienia 135°C z rozkladem, oraz kwas 4-butoksy-5-metyloindolokiarboksylowy-2, o temperaturze itopnienia 149—150°C, przy czym wy¬ twarzanie zaehodzi przez przejsciowy 3-butoksy- -2,4-dwumetylonitrobenzen, o temperaturze wrzenia 129-—131°C pod cisnieniem 0,4 mim Hg i przejscio¬ wy kwas 3-/2-butoksy-3-metylo-6^nitrofenylo/-piro- gromowy o temperaturze topnienia 90—91 °C.Przyklad II. 4,5- dwumetyloindolokarboksy- lan-2 etylowy i ikwas 4,5-dwumetyloindolokarbo- ksylowy-2. g 2,3,4-trójmetylonitrobenzenu w warunkach kondensacji estrowej poddaje sie reakcji z 19,8 g szczawianu dwuetylowego i swiezo sporzadzonego (z 7,4 g potasu i 28 g etanolu) etylanu potasowego, w srodowiisiku eteru. Po dwudobowym pozostawie¬ niu, otrzymana (krystaliczna brzeczke rozpuszcza sie w Absolutnym etanolu, a roztwór zobojetnia sie kwasem octowym lodowatym. Nastepnie calosc zateza sie, pozostalosc rozprowadza w wodzie, oleisty ester ekstrahuje eterem, roztwór eterowy suszy i zateza. 18 g otrzymanego estru, bez dodat¬ kowego oczyszczania, rozpuszcza isie w 100 ml eta- 40 molu i uwodarnia w obecnosci katalizatora palla¬ dowego na nosniku weglowym w temperaturze pokojowej i ipod cisnieniem normalnym, do wchlo¬ niecia 4,9 litra wodoru. Po ostaniu wchlaniania wodoru, katalizator odsacza sde, a roztwór aat^za 4. w celu krystalizacji.Otrzymuje sie 9,0 g (61*/o wydajnosci teoretycz¬ nej)! 4,5-dwumetyloindolokarboksylami-2 etylowego o temperaturze topnienia 143—145°C.Po izmydleniu 19 g tego estru etylowego za po- 50 moca 15 g wodorotlenku potasowego w 120 ml metanolu, przekryistaMzowaniu soli potasowej z niewielkiej ilosci wody i zakwaszeniu rozcienczo¬ nego roztworu wodnego kwasem isolnym, otrzymu¬ je sie 14,0 (85e/o wydajnosci teoretycznej) kwasu 55 4,5-idwumetylaiindolokialrboksylowegio-2 o itemperatu- rze topnienia 250°C z rozkladem.W aniologiczny sposób otrzymuje sie: -metoksy-4-metyloindolokarboksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 158°C (krystalizowany z «o toluenu) i kwas 5-metoksy-4-metyloindololkarboksy- lowy-2 o temperaturze topnienia 233°C z rozkla¬ dem (krystalizowany z 2nnitropropanu). Wytwarza¬ nie zachodzi przez przejsciowy 3-/3-metoksy-2-me- ftylo-6-nitrofenylo/-pirogronian etylowy o tempera- 65 turze topnienia 80°C, loraz 4Hmetdksy-5-metylo-89 093 inidolokarboksylan-2 etylowy o temperaturze top- nieniia 117—120°C (krystalizowany z etanolu) i kwas 4Hrnetatey-5-metyloindolidk:a(rbolksylawy-2 o tempe¬ raturze topnienia 222—224°C z rozkladem krystali¬ zowany z octanu etylowego, przy czym wytwa¬ rzanie zachodzi przez przejsciowy 3-/2-metoiksy-3- metylo-6-Hnditrofenylo/^pirogrionian etylowy, o f po¬ stacioleistej. , Przyklad III. Kwas 4-chloro-5-metyloiindolo- karboksylowy-2.Analogicznie . jak w przykladzie I, na drodze ^kondensacji estrowej 78,1 g 3-chloro-2,4-dwumety- lanitrobenzenu (o temperaturze wrzenia 115°C pod cisnieniem 6 mm Hg ii o temperaturze topnienia 42—43°/oC, wytworzonego z wydajnoscia równa 85% wydajnosci teoretycznej z 2,6-dwumetylo-3- -nitroaniliny ma drodze reakcji Sandmeyer'a) ze 170,5 cml szczawianu dwuetylowego wobec etylanu potasowego (wytworzonego z 31,8 g potasu i 143 ml etanolu) w srodowisku eteru, wytwarza sie kwas 3-/2-chloro-3-metylo-6Hnitrofenylo/-pirogrono(wy o temperaturze topnienia 120—122°C, otrzymujac 39,7 g (36,6% wydajnosci teoretycznej) tego pro- dulktu. 35,0 g tej substancji rozpuszcza sie w 470 ml wody oraz 63 ml 2n lugu sodowego i silnie mie¬ szajac wprowadza sie malymi porcjami okolo 60 g podisiarczynu sodowego, do ustania wzrostu tem¬ peratury roztworu reakcyjnego. Reakcje uznaje sie za zakonczona, jesli po dodaniu dalszej ilosci lugu. sodowego nie wystepuje czerwone zabarwienie ani wobec dodatku podsiarozynu mie podwyzsza sie temperatura. Na drodze zakwaszenia stezonym kwasem solnym wytraca sie kwas 4-chloro-5-me- tyloindolokarboiksylowy-2,, który po odsaczeniu przeprowadza sie ponownie w sól sodowa, dajaca sie przekrystalizowac z niewielkiej ilosci wody.Nastepnie ponownie wytraca sie wolny kwas, któ¬ ry iprzekrystaljzowuje sie z octanu etylowego, otrzymujac 17,4 g (61% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 275—281 °C (z rozkladem).Analogicznie jak w przykladzie III wytwarza sie: kwas 5-bromo-4-metyloindolokarboksylowy-2 przez przejsciowy kwas 3-/3-bromo-2-metylo-6-niitrofeny- lo/-piirogronowy, kwas 4-chloro-5-metoiksyindolo- fearbotosylowy-2, o temperaturze topnienia 273— 274°C z rozkladem (krystalizowany z ukladu me- tainol-wodia), przez przejsciowy kwas 3-/2-chloro-3- -metoksy-6-nitrofenylo/Hpirogronowy (o tempera¬ turze topnienia 210—215°C), kwas 5-chloro-4-me- toksyindolokarboksylowy-2, o temperaturze itopnie- oia 253—255°C z rozkladem (krystalizowany z octanu etylowego) przez przejsciowy kwas 3-/3- chloro-2-metofesy-6-initr temperaturze topnienia 85—87°C), kwas 5^chloro- -4-metylomdoilokarbokisylowy-2, o temperaturze topnienia 256°C (krystalizowany z ukladu octan etyttowy-benzen), przez przejsciowy 4-ichloro-2,3- dwumetylonitrobenzen (o temperaturze topnienia 57—58°C) i przejsciowy kwas 3-/3-chloro-2-metyl)o- -6Hnitrofenylo/-pirogroniowy (o postaci oleistej), kwas 5-fluoro-4Hmetyloindoiokairboksylowy-2, o temperaturze topnienia 220—222°C z rozkladem ^krystalizowany z ukladu etariol^woda) przez przejsciowy kwas 3-/3-fluoro-2-metylo-6-nitrofeny- lo/npirogronowy (o temperaturze topnienia 126— 128°C, kwas 4-bromo-5-metylodndolokarboitosylo- wy-2, o temperaturze topnienia 278—279°C (kry¬ stalizowany z octanu - etylowego) przez przejsciowy* 3-bromo-2,4-dwumetylonitrobenzen (o temperaturze topnienia 52°C) i przejsciowy kwas 3T/2-bromo-3- io ^metylo-6Hnitjroifenylo/-pirogronowy (o temperatu¬ rze topnienia 196°C), kwas 4,5-dwuchloroindolo- » ikairbctosylowy-2,. o temperaturze topnienia 249— 253°C (z octanu etylowego) przez przejsciowa 3,4- ^dwuchlorofenylohydrazyne i przejsciowy 3,4-/dwu- !5 chlorofenylo/-hydrazion pirogronianu etylowego (o temperaturze topnienia 108—111°C) na drodze cy- klizacji w obecnosci kwasu polifosforowego i zmy- dlania powstalego estru, kwas 4,5-trójmetylenoindoliolkarboiksyk)wy-2, o tem- peraturze topnienia 230—233°C z rozkladem (kry¬ stalizowany z ukladu etanol^woda), z 5-aminohy- drindenu, poprzez przejsciowy 4,5-trójmetylenodin- ^olokarboksylan-2 etylowy (o temperaturze top¬ nienia 169—170°C).Przyklad IV. Sól 1-fenyloetylobiguanidyny i kwasu 3H-benzo[e]indolokarboksylowego-2.' Kw,as 3H-benzo[e]mdolokarboksylowy-2 rozpusz¬ cza sie w teoretycznie obliczonej ilosci 2tn lugu so- dowego ii rozprowadzajac staly chlorek sodowy w mieszaninie wytraca sie kwas 3H^benzo[e].indolo- fcairboksylowy-2, który odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przemywa niewielka iloscia wody i suszy. 11,7 g tej soli sodowej i 11,4 g chlorowodorku 1-fenyloetylobiguanidyny ogrzewa sie w ciagu 3. godzin w 50 ml etanolu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Utworzony chlorek sodowy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, prze¬ sacz, zateza sie, a pozostalosc przekrystalizowuje, przy czym zwiazek krystalizuje lacznie z 1 molem wody ikrystalizacyjinie zwiazanej. Otrzymuje Sie 17,2 g (80% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 149—152°C. Kwas 3H- -benzo[e]Hindolokarboksylowy-2 mozna wytwarzac inip. isposóbem opisanym przez Goidsmiith'a i wspól¬ pracowników w J. Org. Chem. 18, 507 (1953).' Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki: sól 1-butylobiguanidyny i kwasu 3H-benzo{e]indo- ilokarbaksyloweg072 (o temperaturze topnienia 145— 148°C, krystalizowana z wody, oraz sól 1-fenyloetylobiguanidyny i kwasu 4,5-diwume- tyloindolokarboksylowego-2 (o temperaturze top- nieniaN147—149°C, krystalizowana z wody).Y89 093 li zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 rruaja wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru lub .nizsza .grupe alkilowa, traktuje sie srodkami redukujacymi, przy czym z grupy mitro¬ wej przejsciowo powstajaca grupe aminowa cykli- 12 zuje sie bezzwlocznie z grupa keto z utworzeniem pochodnej indoilowej, po czym ewentualnie zimydla sie ester do wolnego kwasu •karboksylowego i otrzymany kwas karboksylowy ewentualnie prze¬ prowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól.COOH WZÓR 1 CH-C-COOR 2 II O WZÓR 2 WZGraf. Z-d Nr 2, zam. 397/77, A4, 110 Cena 10 zl PL