DE1219937B - Verfahren zur Herstellung des antibakteriell wirksamen 1-Methyl-3-carboxy-6, 7-dimethoxy-4-(1H)-chinolons - Google Patents

Verfahren zur Herstellung des antibakteriell wirksamen 1-Methyl-3-carboxy-6, 7-dimethoxy-4-(1H)-chinolons

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DE1219937B
DE1219937B DEW35402A DEW0035402A DE1219937B DE 1219937 B DE1219937 B DE 1219937B DE W35402 A DEW35402 A DE W35402A DE W0035402 A DEW0035402 A DE W0035402A DE 1219937 B DE1219937 B DE 1219937B
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DE
Germany
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dimethoxy
methyl
carboxy
quinolone
preparation
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Pending
Application number
DEW35402A
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English (en)
Inventor
Daniel Kaminsky
Robert Israel Meltzer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Pharmaceutical Co
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Int. Cl.:
C07d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ρ-1/10
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
W35402IVd/12p
10. Oktober 1963
30. Juni 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des zur Behandlung von bakteriellen Infektionen insbesondere von Proteusinfektionen geeigneten l-Methyl-3-carboxy-6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolins.
Die Proteusgruppe von Bakterien besteht aus in mehreren Formen vorkommenden, gramnegativen, Infektionen verursachenden Bazillen, die beispielsweise das genito-urinale System, den Magen- und Darmtrakt sowie das Mittelohr infizieren können, wobei einige dieser Bakterien, wie z.B. Proteusvulgaris Geissein besitzen und außerordentlich beweglich sind. Wegen ihrer außerordentlichen Beweglichkeit und ihrer Fähigkeit, drogenfest zu werden, gibt es nur wenige chemotherapeutische Präparate zur Behandlung von Proteusinfektionen insbesondere im Harntrakt.
Die Verabreichung bekannter Mittel, wie der Sulfonamide, zur Behandlung von durch Proteus vulgaris verursachten Infektionen hat nur geringen Wert; so erwies sich z. B. Sulfathiazol bei einer Verdünnung von 1 : 1000 als unwirksam. Der Hemmwert von Streptomycin lag zwar bei 5,0 Einheiten je Milliliter, für Proteus vulgaris jedoch wurden diese Organismen in manchen Fällen dagegen resistent.
Diese hier angegebenen Werte stammen aus dem Artikel »The treatment of urinary treat infections with streptomycin« aus »Physicians Bulletin«, Dezember 1947, veröffentlicht von Eli Lilly Co., insbesondere S. 137. Ferner sei auf den Artikel von H. Keller, W. Krupe, H. Sous, H. Mückter, »Versuche zur Toxicitätsminderung basischer Streptomycin-Antibiotika« in Arznei-Forschung, Bd. 10, S. 585 (1956), verwiesen sowie auf den Artikel von D. T. C a r r , H. A. Brown, C. H. Hodgson und F. R. H e i 1 m a η η , »Neurotoxic Reaction to Dihydrostreptomycin«,
Verfahren zur Herstellung des antibakteriell
wirksamen l-Methyl-S-carboxy-oJ-dimethoxy-4-(lH)-chinolons
Anmelder:
Warner-Lambert Pharmaceutical Company,
Morris Plains, N. J. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. phil. G. Henkel
und Dr. rer. nat. W. D. Henkel, Patentanwälte,
München 9, Eduard-Schmid-Str. 2
Als Erfinder benannt:
Daniel Kaminsky, East Patterson, N. J.,
Robert Israel Meltzer, White Meadow Lake,
Rockaway, N. J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. ν. Amerika vom 16. Oktober 1962
(231 024)
veröffentlicht in »The Journal of the American Medical Association«, Bd. 143, S. 1223 bis 1225 (1950), Bezug genommen, bei dem in der Zusammenfassung darauf hingewiesen wird, daß, wenn die tägliche Höchstkonzentration 60 Mikrogramm je Milliliter Serum während einiger Wochen aufrechterhalten wird, häufig mit Schädigungen des vesticularen oder Hörsystems zu rechnen ist.
überraschenderweise wurde nun gefunden, daß l-Methyl-3-carboxy-6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolon der Formel
COOH
und dessen Salze bemerkenswert wirksame therapheutische Mittel zur Behandlung von Proteusinfektionen in einem infizierten Körperteil darstellen.
Diese Verbindung wird zweckmäßig in Form eines therapeutischen Präparats verwendet, das Methyl-
3-carboxy-6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolon als freie Base oder Salz als Wirkstoff und eine inerte, pharmazeutische Trägersubstanz enthält.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des antibakteriell wirksamen l-Methyl-3-carboxy-
609 587/435
6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolons ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l-Methyl-3-carbäthoxy-6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolon, vorzugsweise in alkalischem Medium, hydrolysiert.
Das Ausgangsmaterial hierfür läßt sich beispielsweise durch Methylieren von 3-Carbäthoxy-6,7-dimethoxy-4-chinolinol mit Dimethylsulfat in alkalischem Milieu gewinnen. Das 3-Cart>äthoxy-6,7-dimethoxy-4-chinolinol kann man beispielsweise durch Umsetzen von 3,4-Dimethoxyanilin mit Diäthyläthoxymethylenmalonat nach dem in J. amer. ehem. Soc, Bd. 68 (1946), S. 264, beschriebenen Verfahren herstellen. Für dieses Herstellungsverfahren des Ausgangsmaterials wird kein Schutz beansprucht.
Das Beispiel dient zur näheren Erläuterung, wobei alle Teile auf Gewicht bezogen sind.
Beispiel
a) Ein Gemisch aus 6 Teilen 3-Carbäthoxy-6,7-dimethoxy-4-chinolinol und 4,2 Teilen Kaliumhydroxyd in 50 Teilen Wasser wird im Verlauf von 2 Stunden in drei Portionen zu 4,2 Teilen Dimethylsulfat zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 16 bis 24 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt und danach filtriert, wodurch l-Methyl-S-carbäthoxy-o^-dimethoxy-4-(l H)-chinolon als graubraune Festmasse vom Schmelzpunkt 194 bis 202°C anfällt. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt die Substanz bei 214 bis 2160C.
b) Herstellung von
l-Methyl-3-carboxy-6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolon
15 Teile 1 - Methyl - 3 - carbäthoxy - 6,7 - dimethoxy-4-(l H)-chinolon und 5 Teile Natriumhydroxyd wurden in einem Gemisch aus je 100 Teilen Wasser und Äthanol aufgelöst und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt; dabei wurde die Mischung noch in der Hitze mit entfärbender Holzkohle behandelt und abfiltriert. Das angesäuerte Filtrat ergab weißes, festes l-Methyl-3-carboxy-6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolon. vom Schmelzpunkt 279 bis 283° C. Eine nochmalige Behandlung mit Alkali und entfärbender Holzkohle ergab ein farbloses Festprodukt vom Schmelzpunkt 284 bis 287°C.
Das obige Beispiel dient nur zur Erläuterung, und für den Fachmann sind viele Abänderungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung naheliegend.
Versuchsbericht
Versuch 1
Man verglich die Wirkung des erfindungsgemäß hergestellten 1 - Methyl - 3 - carboxy - 6,7 - dimethoxy-4-(l H)-chinolin mit derjenigen der l-Äthyl-7-methyll,8-naphthyridin-4-on-3-carboxylsäure, eines in der therapeutischen Praxis bekannten Antiproteusmittels der folgenden Formel
CH2CH3
CH
COOH
Bei diesem Versuch wurden Tabletten mit etwa 50 mg aktivem Bestandteil in abgestuften Dosen an vorher mit Proteus vulgaris M 240 infizierte Meerschweinchen verabreicht. Dabei wurde die jeweilige Minimaldosis, die den Tod bei 50%, der infizierten Tiere verhinderte, bestimmt und diese Dosis als ED50 in mg/kg bezeichnet. Je geringer also die ED50, desto wirksamer ist die Arznei.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung weist eine ED50 von 42,8 mg/kg auf. Die l-Äthyl-7-methyll,8-naphthyridin-4-on-3-carboxylsäure besitzt zwar ebenfalls eine ED50 von 42,8 mg/kg; gleichzeitig bewirkt dieses Präparat aber ein Mutieren und Resistentwerden der Mikroorganismen, so daß dieses Mittel für längere therapeutische Anwendung, wie z. B. zur Behandlung von chronischen Proteusinfektionen des Harntraktes, ungeeignet ist.
Das erfindungsgemäß hergestellte l-Methyl-3-carboxy-6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolin ruft dagegen keinerlei Resistenz hervor.
Versuch 2
Es wurde die Wirkung des erfindungsgemäß hergestellten 1 - Methyl - 3 - carboxy - 6,7 - dimethoxy-4-(l H)-chinolons mit aus der belgischen Patentschrift 564 863 bekannten Verbindungen der Formel
CH3
O2N
COOH
hinsichtlich der Verhinderung von Proteusinfektionen bei Meerschweinchen verglichen. Dabei stellte sich heraus, daß bei der bekannten Verbindung eine 50 mg/kg übersteigende Dosis erforderlich war.
Darüber hinaus besitzt die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung noch den Vorteil, die Bildung von Star (im Auge) nicht zu begünstigen. Dies ist beispielsweise bei der obengenannten aus der belgischen Patentschrift 564 863 bekannten Verbindung der Fall.
Wie die beiden Versuche zeigen, besitzt die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung gegenüber bekannten Chinolonderivaten ähnlicher Struktur überragende Eigenschaften zur Bekämpfung von Proteusinfektionen.
Der Wegfall vorgenannter Nebenwirkungen bei dem erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoff ist um so wichtiger, als für Proteusinfektionen gewöhnlich eine längere Behandlungsdauer erforderlich ist.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung des antibakteriell wirksamen 1 - Methyl - 3 - carboxy- 6,7 - dimethoxy-4 - (1 H) - chinolons, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1 - Methyl - 3 - carbäthoxy - 6,7 - dimethoxy-4-(l H)-chinolon, vorzugsweise in alkalischem Medium, hydrolysiert.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Belgische Patentschrift Nr. 564 863.
    609 587/435 6.66 © Bundesdruckerei Berlin
DEW35402A 1962-10-16 1963-10-10 Verfahren zur Herstellung des antibakteriell wirksamen 1-Methyl-3-carboxy-6, 7-dimethoxy-4-(1H)-chinolons Pending DE1219937B (de)

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE564863A (fr) * 1957-02-15 1960-07-15 Ici Ltd Nouveaux composes organiques.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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BE564863A (fr) * 1957-02-15 1960-07-15 Ici Ltd Nouveaux composes organiques.

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