DE1219937B - Verfahren zur Herstellung des antibakteriell wirksamen 1-Methyl-3-carboxy-6, 7-dimethoxy-4-(1H)-chinolons - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des antibakteriell wirksamen 1-Methyl-3-carboxy-6, 7-dimethoxy-4-(1H)-chinolonsInfo
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Description
Int. Cl.:
C07d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ρ-1/10
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
W35402IVd/12p
10. Oktober 1963
30. Juni 1966
10. Oktober 1963
30. Juni 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des zur Behandlung von bakteriellen Infektionen
insbesondere von Proteusinfektionen geeigneten l-Methyl-3-carboxy-6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolins.
Die Proteusgruppe von Bakterien besteht aus in mehreren Formen vorkommenden, gramnegativen,
Infektionen verursachenden Bazillen, die beispielsweise das genito-urinale System, den Magen- und
Darmtrakt sowie das Mittelohr infizieren können, wobei einige dieser Bakterien, wie z.B. Proteusvulgaris
Geissein besitzen und außerordentlich beweglich sind. Wegen ihrer außerordentlichen Beweglichkeit
und ihrer Fähigkeit, drogenfest zu werden, gibt es nur wenige chemotherapeutische Präparate zur Behandlung
von Proteusinfektionen insbesondere im Harntrakt.
Die Verabreichung bekannter Mittel, wie der Sulfonamide, zur Behandlung von durch Proteus
vulgaris verursachten Infektionen hat nur geringen Wert; so erwies sich z. B. Sulfathiazol bei einer Verdünnung
von 1 : 1000 als unwirksam. Der Hemmwert von Streptomycin lag zwar bei 5,0 Einheiten
je Milliliter, für Proteus vulgaris jedoch wurden diese Organismen in manchen Fällen dagegen
resistent.
Diese hier angegebenen Werte stammen aus dem Artikel »The treatment of urinary treat infections
with streptomycin« aus »Physicians Bulletin«, Dezember 1947, veröffentlicht von Eli Lilly Co., insbesondere
S. 137. Ferner sei auf den Artikel von H. Keller, W. Krupe, H. Sous, H. Mückter, »Versuche zur Toxicitätsminderung
basischer Streptomycin-Antibiotika« in Arznei-Forschung, Bd. 10, S. 585 (1956), verwiesen sowie
auf den Artikel von D. T. C a r r , H. A. Brown, C. H. Hodgson und F. R. H e i 1 m a η η ,
»Neurotoxic Reaction to Dihydrostreptomycin«,
Verfahren zur Herstellung des antibakteriell
wirksamen l-Methyl-S-carboxy-oJ-dimethoxy-4-(lH)-chinolons
wirksamen l-Methyl-S-carboxy-oJ-dimethoxy-4-(lH)-chinolons
Anmelder:
Warner-Lambert Pharmaceutical Company,
Morris Plains, N. J. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. phil. G. Henkel
und Dr. rer. nat. W. D. Henkel, Patentanwälte,
München 9, Eduard-Schmid-Str. 2
Als Erfinder benannt:
Daniel Kaminsky, East Patterson, N. J.,
Robert Israel Meltzer, White Meadow Lake,
Rockaway, N. J. (V. St. A.)
Daniel Kaminsky, East Patterson, N. J.,
Robert Israel Meltzer, White Meadow Lake,
Rockaway, N. J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. ν. Amerika vom 16. Oktober 1962
(231 024)
V. St. ν. Amerika vom 16. Oktober 1962
(231 024)
veröffentlicht in »The Journal of the American Medical Association«, Bd. 143, S. 1223 bis 1225
(1950), Bezug genommen, bei dem in der Zusammenfassung darauf hingewiesen wird, daß, wenn die
tägliche Höchstkonzentration 60 Mikrogramm je Milliliter Serum während einiger Wochen aufrechterhalten
wird, häufig mit Schädigungen des vesticularen oder Hörsystems zu rechnen ist.
überraschenderweise wurde nun gefunden, daß l-Methyl-3-carboxy-6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolon
der Formel
COOH
und dessen Salze bemerkenswert wirksame therapheutische Mittel zur Behandlung von Proteusinfektionen
in einem infizierten Körperteil darstellen.
Diese Verbindung wird zweckmäßig in Form eines therapeutischen Präparats verwendet, das Methyl-
3-carboxy-6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolon als freie Base oder Salz als Wirkstoff und eine inerte, pharmazeutische
Trägersubstanz enthält.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des antibakteriell wirksamen l-Methyl-3-carboxy-
609 587/435
6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolons ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
l-Methyl-3-carbäthoxy-6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolon, vorzugsweise in alkalischem Medium, hydrolysiert.
Das Ausgangsmaterial hierfür läßt sich beispielsweise
durch Methylieren von 3-Carbäthoxy-6,7-dimethoxy-4-chinolinol
mit Dimethylsulfat in alkalischem Milieu gewinnen. Das 3-Cart>äthoxy-6,7-dimethoxy-4-chinolinol
kann man beispielsweise durch Umsetzen von 3,4-Dimethoxyanilin mit Diäthyläthoxymethylenmalonat
nach dem in J. amer. ehem. Soc, Bd. 68 (1946), S. 264, beschriebenen Verfahren
herstellen. Für dieses Herstellungsverfahren des Ausgangsmaterials wird kein Schutz beansprucht.
Das Beispiel dient zur näheren Erläuterung, wobei alle Teile auf Gewicht bezogen sind.
a) Ein Gemisch aus 6 Teilen 3-Carbäthoxy-6,7-dimethoxy-4-chinolinol
und 4,2 Teilen Kaliumhydroxyd in 50 Teilen Wasser wird im Verlauf von 2 Stunden in drei Portionen zu 4,2 Teilen Dimethylsulfat
zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 16 bis 24 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt und danach
filtriert, wodurch l-Methyl-S-carbäthoxy-o^-dimethoxy-4-(l
H)-chinolon als graubraune Festmasse vom Schmelzpunkt 194 bis 202°C anfällt. Nach
dem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt die Substanz bei 214 bis 2160C.
b) Herstellung von
l-Methyl-3-carboxy-6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolon
l-Methyl-3-carboxy-6,7-dimethoxy-4-(l H)-chinolon
15 Teile 1 - Methyl - 3 - carbäthoxy - 6,7 - dimethoxy-4-(l
H)-chinolon und 5 Teile Natriumhydroxyd wurden in einem Gemisch aus je 100 Teilen Wasser
und Äthanol aufgelöst und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt; dabei wurde die
Mischung noch in der Hitze mit entfärbender Holzkohle behandelt und abfiltriert. Das angesäuerte
Filtrat ergab weißes, festes l-Methyl-3-carboxy-6,7-dimethoxy-4-(l
H)-chinolon. vom Schmelzpunkt 279 bis 283° C. Eine nochmalige Behandlung mit
Alkali und entfärbender Holzkohle ergab ein farbloses Festprodukt vom Schmelzpunkt 284 bis 287°C.
Das obige Beispiel dient nur zur Erläuterung, und für den Fachmann sind viele Abänderungen im
Rahmen der vorliegenden Erfindung naheliegend.
Versuchsbericht
Versuch 1
Versuch 1
Man verglich die Wirkung des erfindungsgemäß hergestellten 1 - Methyl - 3 - carboxy - 6,7 - dimethoxy-4-(l
H)-chinolin mit derjenigen der l-Äthyl-7-methyll,8-naphthyridin-4-on-3-carboxylsäure,
eines in der therapeutischen Praxis bekannten Antiproteusmittels der folgenden Formel
CH2CH3
CH
COOH
Bei diesem Versuch wurden Tabletten mit etwa 50 mg aktivem Bestandteil in abgestuften Dosen
an vorher mit Proteus vulgaris M 240 infizierte Meerschweinchen verabreicht. Dabei wurde die
jeweilige Minimaldosis, die den Tod bei 50%, der infizierten Tiere verhinderte, bestimmt und diese
Dosis als ED50 in mg/kg bezeichnet. Je geringer also die ED50, desto wirksamer ist die Arznei.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung weist eine ED50 von 42,8 mg/kg auf. Die l-Äthyl-7-methyll,8-naphthyridin-4-on-3-carboxylsäure
besitzt zwar ebenfalls eine ED50 von 42,8 mg/kg; gleichzeitig bewirkt dieses Präparat aber ein Mutieren und
Resistentwerden der Mikroorganismen, so daß dieses Mittel für längere therapeutische Anwendung,
wie z. B. zur Behandlung von chronischen Proteusinfektionen des Harntraktes, ungeeignet ist.
Das erfindungsgemäß hergestellte l-Methyl-3-carboxy-6,7-dimethoxy-4-(l
H)-chinolin ruft dagegen keinerlei Resistenz hervor.
Versuch 2
Es wurde die Wirkung des erfindungsgemäß hergestellten 1 - Methyl - 3 - carboxy - 6,7 - dimethoxy-4-(l
H)-chinolons mit aus der belgischen Patentschrift 564 863 bekannten Verbindungen der Formel
CH3
O2N
COOH
hinsichtlich der Verhinderung von Proteusinfektionen bei Meerschweinchen verglichen. Dabei stellte sich
heraus, daß bei der bekannten Verbindung eine 50 mg/kg übersteigende Dosis erforderlich war.
Darüber hinaus besitzt die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung noch den Vorteil, die Bildung
von Star (im Auge) nicht zu begünstigen. Dies ist beispielsweise bei der obengenannten aus der belgischen
Patentschrift 564 863 bekannten Verbindung der Fall.
Wie die beiden Versuche zeigen, besitzt die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung gegenüber
bekannten Chinolonderivaten ähnlicher Struktur überragende Eigenschaften zur Bekämpfung von
Proteusinfektionen.
Der Wegfall vorgenannter Nebenwirkungen bei dem erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoff ist
um so wichtiger, als für Proteusinfektionen gewöhnlich eine längere Behandlungsdauer erforderlich ist.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung des antibakteriell wirksamen 1 - Methyl - 3 - carboxy- 6,7 - dimethoxy-4 - (1 H) - chinolons, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1 - Methyl - 3 - carbäthoxy - 6,7 - dimethoxy-4-(l H)-chinolon, vorzugsweise in alkalischem Medium, hydrolysiert.In Betracht gezogene Druckschriften:
Belgische Patentschrift Nr. 564 863.609 587/435 6.66 © Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1219937XA | 1962-10-16 | 1962-10-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1219937B true DE1219937B (de) | 1966-06-30 |
Family
ID=22399939
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEW35402A Pending DE1219937B (de) | 1962-10-16 | 1963-10-10 | Verfahren zur Herstellung des antibakteriell wirksamen 1-Methyl-3-carboxy-6, 7-dimethoxy-4-(1H)-chinolons |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1219937B (de) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE564863A (fr) * | 1957-02-15 | 1960-07-15 | Ici Ltd | Nouveaux composes organiques. |
-
1963
- 1963-10-10 DE DEW35402A patent/DE1219937B/de active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE564863A (fr) * | 1957-02-15 | 1960-07-15 | Ici Ltd | Nouveaux composes organiques. |
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