PT1326599E - Utilização d aivlosina para o tratamento ou prevenção de infecções por lawsonia em porcos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE AIVLOSINA PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE INFECÇÕES POR LAWSONIA EM PORCOS" A presente invenção refere-se à utilização de antibióticos como medicamentos veterinários para o tratamento ou profilaxia de doenças e infecções de animais, especialmente porcos.

Os porcos, especialmente aqueles que são criados intensivamente ou criados em operações em grande escala, têm uma tendência para sofrer ou risco de serem contaminados por várias doenças e infecções, por exemplo, doenças provocadas por Mycoplasma, infecções pela Lawsonia e disenteria suina. Foram propostos ou utilizados medicamentos para o tratamento de doenças ou infecções individuais destes tipos. Pensa-se que tais medicamentos não são no geral, altamente eficazes numa vasta gama de doenças ou infecções ou pensa-se que não sejam eficazes a níveis de dosagem baixos. Assim, por exemplo, a eritromicina, que é utilizada contra Mycoplasma, não apresentou efeito contra a disenteria suína ou Lawsonia.

De um modo surpreendente, verificou-se agora que o conhecido antibiótico aivlosina (conhecido de outro modo como 3-0-acetil-4''-O-isovaleril-tilosina), que foi previamente utilizado em doses elevadas para o tratamento e controlo de doenças provocadas por Mycoplasma em aves domésticas, é também eficaz na prevenção e tratamento de infecções pela Lawsonia (ileite) em porcos. 1

Deste modo, a presente invenção refere-se à utilização de aivlosina, como tal ou como um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável, na preparação de um medicamento veterinário para o tratamento ou profilaxia de infecções pela Lawsonia em porcos.

Inclui, também, uma composição revestida estável para adição a ração de animais compreendendo aivlosina na forma particulada, revestida com polivinilpirrolidona.

Na Descrição da Patente Britânica N° 1539907 são revelados derivados de tilosina com grupos acilo nas posições 3 e 4'' e seus sais de adição de ácido, especialmente, os sais de adição de ácido tartárico, acético, propiónico, cítrico, succínico, clorídrico, sulfúrico e fosfórico. Entre os derivados de tilosina especificamente revelados, encontra-se 3-0-acetil-4''--O-isovaleril-tilosina, que é normalmente conhecida como aivlosina. Este composto tem a fórmula

(I) onde Ri é acetilo e R2 é isovalerilo. É também revelado um processo para a produção de aivlosina por acilação bioquímica da 2 tilosina ou uma tilosina parcialmente acilada, de um modo apropriado, através de um microorganismo de acilação apropriado do género Streptomyces, especialmente um seleccionado de Streptomyces thermotolerans (ATCC11416), Streptomyces fungicidus subsp. espinomyceticus (ATCC 21574), Streptomyces mycarofaciens (ATCC 21454) e Streptomyces hygroscopicus (ATCC 21582), na presença do doador de acilo apropriado, especialmente, acetil CoA, isovaleril CoA, ácido acético, ácido isovalérico, sais de potássio, amónio ou sódio desses ácidos, ésteres metílico e etilico desses ácidos, amidas destes ácidos e ácido α-oxovalérico. A referida Descrição refere que os derivados de tilosina podem ser administrados a humanos ou animais e refere-se à sua actividade contra várias bactérias gram-positivas, incluindo algumas bactérias resistentes a fármacos, mas não se refere, especificamente, à utilização de derivados no tratamento ou controlo de doenças ou infecções específicas de animais, embora afirme que podem ser empregues em humanos, gado, animais domésticos, animais de laboratório e aves domésticas e no controlo tópico, parentérico ou entérico de doenças infecciosas de um modo semelhante como para fármacos antibióticos macrólidos conhecidos.

De facto, a aivlosina com base no seu registo de comercialização Japonês inicial (N° 4 chika AC1771) tem sido, até à data, comercializada e aprovada para venda, apenas para o tratamento e controlo de doenças provocadas por Mycoplasma em porcos e aves domésticas, a doses elevadas de 200 até 500 ppm, na ração. Não deverá existir razão para supor que será adequada para o tratamento e profilaxia de outras infecções e doenças em porcos e, em particular, outros antibióticos macrólidos com uma 3 eficácia contra doenças por Mycoplasma, tais como eritromicina, não tendo qualquer efeito ou qualquer efeito siqnificativo contra outras infecções em porcos, tais como as mencionadas acima. É, com certeza, uma caracteristica dos esquemas aprovados, que é aplicada em todos os principais países, que um medicamento veterinário, que é aprovado para comercialização para um objectivo específico, não pode ser vendido ou recomendado para utilização com qualquer outro objectivo específico, sem uma autorização ou aprovação em separado da

Autoridade competente. Existe, assim, um forte contra-incentivo para a utilização de antibióticos, mesmo que conhecidos, para novas utilizações veterinárias.

No entanto, verificou-se e confirmou-se, a partir de um extenso trabalho de ensaios ín vítro e ín vivo (animal), que a aivlosina e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são eficazes na prevenção e tratamento de infecções por Lawsonia em porcos, em proporções de dose razoáveis. A aivlosina está disponível na forma livre como um pó branco cristalino com um ponto de fusão de 180-184 °C, solúvel em álcoois inferiores, tal como etanol, cetonas, tal como acetona, éteres, tal como, éter dietílico, ésteres, tal como acetato de etilo, e hidrocarbonetos aromáticos, tal como tolueno, embora seja pouco solúvel em n-hexano e éter de petróleo. É muito solúvel em soluções aquosas a pH perto e abaixo de 7, mas menos solúvel em soluções aquosas a pH superior. Porque é um composto básico, forma sais de adição de ácidos e a utilização de tais sais, que são farmacologicamente aceitáveis, está também incluída na presente invenção. Os ácidos para formarem sais de adição de ácidos, incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico 4 tais como ácido tartárico, e ácidos orgânicos, tais como ácido tartárico, acético, propiónico, cítrico e succínico. Exemplos específicos de derivados aceitáveis são cloridrato de aivlosina (ponto de fusão de 129-133 °C) e tartarato de aivlosina (ponto de fusão de 119-122 °C) . Tais derivados são, frequentemente, mais solúveis em água que a própria aivlosina e a sua utilização pode, por esse motivo, ter vantagens na formulação. A aivlosina e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados de acordo com a presente invenção em medicamentos veterinários, por meios conhecidos, por exemplo, para proporcionar composições para administração parentérica, entérica ou oral, por mistura com veículos líquidos ou sólidos e excipientes apropriados para a via de administração desejada. Os ingredientes convencionais podem ser utilizados como veículos e excipientes, por exemplo, água e soluções de sal para formulações líquidas e materiais silicatados - sílica e silicatos (tal como silicato de magnésio hidratado) -, produtos de cereais (tais como farinha de rebentos de soja e farinha de trigo) e outros sólidos farmacologicamente aceitáveis, para formulações sólidas para administração oral. As formulações podem, também, conter outros auxiliares e aditivos, tais como minerais, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes de humidificação, emulsionantes, tampões e materiais corantes ou aromatizantes, de um modo convencional. Na profilaxia ou controlo de infecções pela Lawsoniâ é particularmente conveniente incluir a aivlosina ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis como um aditivo para ração ou água de beber de animais, mas pode ser incluído numa solução injectável, ou num comprimido, cápsula ou xarope, se desejado. 5 A aivlosina (como tal ou na forma de um sal de adição de ácido apropriado, tal como o tartarato) pode ser formulado em pré-misturas em várias potências desde 1 até 10% em peso. Uma composição particularmente adequada para a produção de tais pré-misturas compreende sal de aivlosina, enchimento, tal como pó de rebentos de soja, e aditivos, tal como hidroxipropilcelulose, e tem uma potência de 180 até 220 mg/g.

De modo a garantir a estabilidade da aivlosina em ração para animais que foi submetida a processamento a temperatura elevada para ração extrudada ou sedimentada, é desejável proporcionar uma aivlosina revestida (como tal ou na forma de um sal de adição de ácido apropriado, tal como o tartarato) na forma particulada, revestida com polivinilpirrolidona. As proporções em peso adequadas estão na gama de ingrediente activo:polivinilpirrolidona de 50:1 até 1:1. Podem estar presentes enchimentos inertes e outros ingredientes em tais composições, sendo a concentração global de polivinilpirrolidona, de um modo preferido, de 0,1 até 10% em peso.

As formulações para medicamentos veterinários podem conter também outros ingredientes activos úteis no tratamento de infecções por Lawsonia em porcos, tais como outros antibióticos, em particular antibióticos de tetraciclina, para esse objectivo.

As formulações de medicamentos veterinários para utilização como aditivos de ração ou como preparações administradas directamente, podem conter qualquer proporção conveniente de aivlosina, por exemplo, de 1% ou menos até 90% ou mais, em peso. As formulações liquidas contêm, tipicamente, 50 até 90% em peso, enquanto as formulações sólidas contêm, tipicamente, 1 até 25% 6 em peso.

Tais formulações podem, por exemplo, ser administradas em ração numa proporção de 40 até 120 ppm em peso (40-120 g por 1000 kg de ração) durante um período de tempo longo o suficiente para controlar ou tratar a doença com sucesso, por exemplo, 7 a 14 dias. Por exemplo, podem ser utilizados valores de 40 até 100 ou 50 até 80 ppm. Uma proporção de 50 ppm durante 10 dias é normalmente eficaz no controlo da doença e uma proporção de 100 ppm durante 10 dias, é normalmente muito eficaz no tratamento desta.

Quando a aivlosina ou um derivado é administrado directamente para o tratamento ou controlo de infecções por Lawsonia, os níveis de administração baseados no peso corporal podem estar na gama de 1 até 8, de um modo preferido, 1 até 5 mg/kg de peso corporal/dia.

Os Exemplos que se seguem, nos quais as partes são em peso, ilustram a utilização de aivlosina na preparação de medicamentos veterinários ou preparações de acordo com a invenção.

Exemplo 1 20 partes de API de aivlosina (ingrediente farmacêutico activo) tornado numa solução em água é misturado com 80 partes de farinha de rebentos de soja e a mistura é seca por vaporização para proporcionar um aditivo sólido para ração contendo 200 kg de actividade de aivlosina por 1000 kg. Esta formulação pode ser adicionada a ração de porcos para proporcionar uma concentração de aivlosina na ração de 25 até 7 200 g de aivlosina por 1000 kg de ração final.

Exemplo 2 25 partes de aivlosina a 20% são misturadas com 50 partes de silicato de magnésio hidratado (uma silica inerte), 24 partes de farinha de trigo para ração e 1 parte de parafina liquida EP como uma mistura em pó, para proporcionar um aditivo sólido para matéria prima de ração contendo 50 kg de actividade de aivlosina por 1000 kg. Esta formulação pode ser utilizada em ração de porcos como no Exemplo 1.

Exemplo 3 5 partes de aivlosina a 20% como utilizada no Exemplo 2 são misturadas com 40 partes de silicato de magnésio hidratado, 54 partes de farinha de trigo para ração e 1 parte de parafina liquida EP como uma mistura em pó, para proporcionar um aditivo sólido para matéria prima para ração contendo 10 kg de actividade de aivlosina por 1000 kg. Esta formulação pode ser utilizada em ração para porcos como no Exemplo 1.

Exemplo 4 A aivlosina é dissolvida em água para proporcionar uma solução aquosa contendo 80-90% de actividade de aivlosina, para utilização em água de beber para porcos. Esta formulação pode ser adicionada a água de beber para proporcionar concentrações de aivlosina na água de beber na gama de 25 até 100 g por 200 litros de água de beber.

Exemplo 5 O API de aivlosina contendo mais de 80% p/p de tartarato de aivlosina foi misturada num lote de 850 kg compreendendo:

Hidroxipropilcelulose. Ph. Eur. Água, Ph. Eur. API de Aivlosina 163-169 kg 8,2-8,5 kg 800-1200 litros Pó de rebentos de soja não gordo 720 kg O lote foi processado e a água foi removida durante o processamento. A entrada de API de aivlosina foi ajustada para o valor de conteúdo em base livre, determinado por HPLC, do material em bruto, para alcançar uma potência do produto final no bioensaio de 180-220 mg/g. O produto (AIVLOSIN FG 200), que pode também ser produzido noutros tamanhos de lote, foi adequado para preparar pré-misturas de aivlosina em várias potências desde 1% até 10%.

Exemplo 6

As formulações de aivlosina revestidas, possuindo estabilidade em ração para animais após processamento a temperatura elevada para ração extrudada ou sedimentada, foram produzidos em lotes de 1000 kg (embora possam ser utilizados outros tamanhos de lote) a partir dos seguintes ingredientes: 9 250.0 kg 10.0 kg 240.0 kg 10.0 kg-100,0 kg até 1000,0 kg

Aivlosina FG 200 (ver Exemplo 5) Parafina, Líquido Leve, Ph.Eur. Farinha de trigo para ração Polivinilpirrolidona Sepiolite

Resultados dos Ensaios

As infecções por Lawsonia (ileíte ou enteropatia suína proliferativa) em porcos são causadas pelo patogénio Lawsonia intracellularis, que foi isolado apenas há seis anos e é uma bactéria que reside nas células da parede intestinal do intestino delgado inferior dos porcos. Até à data, foram reconhecidos poucos antimicrobianos como eficazes na prevenção e tratamento da doença, que está disseminada por todo o mundo na sua incidência e é de importância económica considerável na criação e procriação de porcos. Um intenso trabalho experimental in vitro e in vivo em porcos, demonstrou que a aivlosina é muito eficaz no tratamento da doença e na prevenção da sua disseminação num ambiente infeccioso. A seguinte Tabela 1 apresenta os resultados clínicos de um estudo da eficácia da aivlosina na enteropatia proliferativa suína realizada pela requerente. 10

Tabela 1

Grupo Taxa de Mortalidade (%) & [n] Incidência da Lesão (%) Gravidade da Lesão (ins.) Controlo 15,1 [3] 80,0 43,1 Aivlosina 50 ppm 13,3 [4] 73,3 36,2 Aivlosina 100 ppm - 33,3* 3,15* *Estatisticamente significativo [P < 0,001] dos outros grupos.

Verificou-se também uma melhoria significativa na ingestão de ração, aumento de peso e eficiência na alimentação nos grupos tratados com aivlosina. Para todos estes parâmetros de produção, a aivlosina teve um bom desempenho. A aivlosina, a uma taxa de inclusão de 50 gramas por tonelada (1000 kg) de ração (50 ppm), proporcionada durante 10 dias, foi eficaz no controlo da doença, enquanto a 100 ppm durante 10 dias, o surto foi tratado com muito sucesso.

Lisboa, 7 de Março de 2007 11

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de 3-0-acetil-4'' -O-isovaleril-tilosina ou um seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável para a preparação de um medicamento veterinário para o tratamento ou profilaxia de infecções por Lawsoníâ em porcos.
2. 2. Utilização como reivindicado na reivindicação 1, em que o medicamento veterinário é um aditivo para ração ou água de beber.
3. 3. Utilização como reivindicado na reivindicação 1 ou 2, em que o medicamento é formulado como uma ração para porcos, contendo 25 a 200 ppm de 3-0-acetil-4''-O-isovaleril-tilosina ou um seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável.
4. 4. Utilização como reivindicado na reivindicação 3, em que a concentração de 3-0-acetil-4''-O-isovaleril-tilosina na ração é 40 até 120 ppm.
5. 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 até 4, em que o aditivo para ração é formulado como uma composição revestida estável, na forma particulada, revestidas com polivinilpirrolidina.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o medicamento é formulado para ser administrado a porcos, na sua água de beber, a uma concentração na gama de 25 até 100 g por 200 litros. 1
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento é adaptado para ser administrado a porcos numa dosagem na gama de 1 até 8 mg/kg de peso corporal/dia. Lisboa, 7 de Março de 2007 2