DE2508443A1 - Pharmazeutisches mischpraeparat mit antibiotischer wirkung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mischpräparat mit antibiotischer Wirkung. Im einzelnen betrifft die Erfindung ein Mischpräparat, das eine Kephalosporin-Verbindung oder ein Salz davon und eine Penicillin-Verbindung oder ein Salz davon enthält.

Kephalosporin-Verbindungen und Penicillin-Verbindungen und ihre Salze sind als Antibiotika bekannt, die einen breiten Bereich an antibakteriellem Spektrum besitzen.

Nach umfangreichen Forschungen wurde nunmehr gefunden, daß einige spezielle Kephalosporin-Verbindungen oder ihre Salze durch Kombination mit Penicillin-Verbindungen oder ihren Salzen eine synergistische antibakterielle Wirkung besitzen, d.h. die Kombination der Kephalosporin-Verbindungen oder ihrer Salze mit den Penicillin-Verbindungen oder ihren Salzen ergibt eine starke antibakterielle Aktivität gegen pathogene Bakterien im Menschen oder Tier, insbesondere gegen gramm-negative

Bakterien wie Citrobacter und Proteus, gegen die die Kephalosporin-Verbindungen und Penicillin-Verbindungen keine oder nur eine geringe antibakterielle Aktivität besitzen, wenn sie jeweils allein angewandt werden, sowie gegen Bakterien, die resistent gegen Kephalosporin-Verbindungen und Penicillin-Verbindungen sind.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabenstellung zugrunde, ein antibakteriell wirksames Gemisch zu finden, das in vorteilhafter Weise angewandt werden kann gegen pathogene Bakterien im Menschen oder im Tier, gegen die die Kephalosporin-Verbindungen oder die Penicillin-Verbindungen alleine nicht wirksam sind. Dieses Gemisch umfaßt Kephalosporin-Verbindungen oder deren Salze und Penicillin-Verbindungen oder deren Salze.

Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabenstellung zugrunde, ein antibakteriell wirksames Gemisch zu finden, das vorteilhafte Eigenschaften gegenüber Bakterien besitzt, die gegen Kephalosporin-Verbindungen oder Penicillin-Verbindungen resistent sind.

Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabenstellung zugrunde, ein antibakteriell wirksames Gemisch zu finden, das eine ausgezeichnete bakterizide Wirkung und einen verbesserten therapeutischen und vorbeugenden Effekt besitzt.

Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabenstellung zugrunde, ein antibakteriell wirksames Gemisch zu finden, das nützlich zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Tierkrankheiten ist, die durch pathogene Bakterien verursacht werden, insbesondere Mastitis beim Rind oder anderen Tieren.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein pharmazeutisches Mischpräparat mit antibakterieller Wirkung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in Kombination enthält eine Kephalosporin-Verbindung der Formel (I)

worin R[tief]1 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe darstellt,

oder ein Salz dieser Verbindung und eine Penicillin-Verbindung der Formel (II)

worin R[tief]2 eine Acylgruppe darstellt,

oder ein Salz davon.

Die heterocyclische Gruppe (R[tief]1) in der obigen Kephalosporin-Verbindung der Formel I ist eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Stickstoffatom enthält. Beispiele hierfür sind Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können. Bevorzugte heterocyclische Gruppen sind 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 1-Methyl-1,3,4-triazol-2-yl und 1-Methyltetrazol-5-yl. Die Substituenten können auch andere Alkylgruppen sein, und die genannten heterocyclischen Gruppen können in ihren verschiedenen isomeren Formen vorliegen. Die Tetrazolylacetamido-Gruppe in der 7-Position der Kephalosporin-Verbindung der Formel I umfaßt (Tetrazol-1-yl)acetamido und (Tetrazol-2-yl)acetamido.

Die Salze der Kephalosporin-Verbindungen der Formel I umfassen physiologisch annehmbare Salze wie Metallsalze (z.B. Natrium-, Kalium- oder Kalzium-Salze), Ammoniumsalze, Aminsalze (z.B. Trimethylamin-, Triäthylamin-, Procain- oder Dibenzylamin-Salze), Salze mit basischen Aminosäuren oder ähnliche Salze, die bei Kephalosporin-Verbindungen üblich bzw. bekannt sind.

Beispiele für bevorzugte Kephalosporin-Verbindungen der Formel I sind 7-(Tetrazol-1-yl)acetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (d.h. Cefazolin), 7-(Tetrazol-1-yl)acetamido-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (nachfolgend als FR-10123- bezeichnet) und 7-(Tetrazol-1-yl)acetamido-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (nachfolgend als FR-10675 bezeichnet) und deren Salze. Von diesen Kephalosporinen ist das Cefazolin-Natrium als ausgezeichnetes Antibiotikum bekannt, und es wird auf der ganzen Welt vertrieben.

Die Penicillin-Verbindungen der Formel II umfassen natürliche Penicilline und synthetische bzw. halbsynthetische Penicilline. Als Beispiel für Acylgruppen der Penicillin-Verbindungen der Formel II seien genannt Alkanoyl und Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können durch Amino, Carboxy oder Aryloxy, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen oder Nitro (z.B. 2-Pentenylcarbonyl, n-Heptylcarbonyl, Caproyl, 4-Amino-4-carboxybutyryl, kleines Alpha-Phenoxybutyryl, kleines Alpha-Phenoxypropionyl oder p-Chlorphenoxyacetyl); Phenylacetyl, worin die Phenylgruppe substituiert sein kann durch Hydroxy oder Methoxy und die Acetylgruppe substituiert sein kann durch Amino, Carboxy oder SuIfo in der kleines Alpha-Position (z.B. Phenylacetyl, p-Hydroxyphenylacetyl, kleines Alpha-Amino(p-hydroxyphenyl)acetyl, kleines Alpha-Sulfo-phenylacetyl, kleines Alpha-Carboxy-phenylacetyl, 2,6-Dimethoxyphenylacetyl oder kleines Alpha-Aminophenylacetyl) und ein heterocyclisches Carbonyl, worin die heterocyclische Gruppe substituiert sein kann durch niederes Alkyl oder Aryl, wobei die Arylgruppe substituiert sein kann durch Halogen (z.B. (5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)carbonyl, [3-(o-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]carbonyl, [3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]carbonyl, (5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)carbonyl oder [3-(6-Fluor-2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]carbonyl).

Repräsentative Beispiele für natürliche Penicilline sind Penicillin G, Penicillin X, Penicillin F, Penicillin K, 3-Pentenylpenicillin, Dihydropenicillin F, Penicillin N, Isopenicillin N, Penicillin V usw. Repräsentative Beispiele für halbsynthetische Penicilline sind Carbenicillin (d.h. kleines Alpha-Carboxybenzylpenicillin), Cloxacillin (d.h. [3-(o-Chlorphenyl)5-methyl-4-isoxazolyl]penicillin), Dicloxacillin (d.h. [3-(2,6-Dichlorphenyl-5-methyl-4-isoxazolyl]penicillin), Oxacillin (d.h. (5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)penicillin), Methicillin (d.h. (2,6-Dimethoxyphenyl)penicillin), Propicillin (d.h. kleines Alpha-Phenoxypropylpenicillin), Phenethicillin (d.h. kleines Alpha-Phenoxyäthylpenicillin), Amipicillin (d.h. D(-)-kleines Alpha-Aminobenzylpenicillin), Flucloxacillin (d.h. [3-(6-Fluor-2-chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl]-penicillin), Sulbenicillin (d.h. kleines Alpha-Sulfo-phenylacetamidopenicillin), Amoxycillin (d.h. D(-)-kleines Alpha-Amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamidopenicillin), usw. sowie deren Salze.

Die Salze der Penicillin-Verbindungen der Formel II sind beispielsweise solche Salze, wie sie auch bei den Kephalosporin-Verbindungen der Formel I angegeben wurden.

Bevorzugte Kombinationen von Kephalosporin-Verbindungen und Penicillin-Verbindungen sind solche, wobei die Kephalosporin-Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cefazolin, FR-10123 und FR-10675 und die Penicillin-Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Carbenicillin, Cloxacillin, Dicloacillin, Oxacillin, Methicillin, Propicillin, Phenethicillin, Ampicillin, Flucloxacillin, Amoxycillin und Sulbenicillin. Am stärksten bevorzugt sind die Kombinationen Cefazolin/Carbenicillin, Cefazolin/Cloxacillin, Cefazolin/Dicloxacillin, FR-10123/Amipicillin, FR-10123/Flucloxacillin, FR-10675/Amoxycillin und FR-10675/Sulbenicillin.

Das Verhältnis zwischen der Kephalosporin-Verbindung oder deren Salz und den Penicillin oder dessen Salz im pharmazeutischen Mischpräparat gemäß der Erfindung kann in Abhängigkeit von den jeweilig kombinierten Verbindungen, der Art der zu bekämpfenden Bakterien und der Symptome der Patienten, denen das Präparat verabreicht werden soll, schwanken. Im allgemeinen liegt das Verhältnis jedoch im Bereich 1:1 bis 1:10, bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise 1:1 bis 1:4 bezogen auf das Gewicht.

Das antibakterielle Mischpräparat gemäß der Erfindung ist nützlich zur Behandlung von und Vorbeugung gegen Krankheiten, die durch pathogene Bakterien beim Menschen oder Tier hervorgerufen werden, insbesondere Geflügel, Haustiere, kleine Haustiere, Versuchstiere (z.B. Hühner, Truthähne, Enten, Wachteln, Kühe und anderes Rindvieh, Pferde, Schweine, Hunde, Schafe, Ziegen, Nerze, Kanarienvögel, Araras, Mäuse, Ratten oder Kaninchen).

Das Mischpräparat gemäß der Erfindung kann dem Menschen oder den Tieren in üblichen Verabreichungsformen verabreicht werden, in denen die Kephalosporin-Präparate oder Penicillin-Präparate ebenfalls verabreicht werden.

Die Verabreichung an den Menschen befolgt bevorzugt durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion. Die Verabreichung kann auch lokal in Form eines Pulvers, oder als Suppositorium oder Salbe erfolgen. Wenn die Verabreichung als Injektion erfolgt, kann das Präparat in Mischung übliche feste oder flüssige Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise für die Injektionen von konventionellen Antibiotika verwendet werden. Weiterhin können mitverwendet werden andere Arzneistoffe wie Analgetika (z.B. Lidocain), die üblicherweise für Injektionen verwendet werden. Das bevorzugte Träger- oder Verdünnungsmittel ist Wasser. Wenn Suppositorien oder Salben angewandt werden, können diese in Mischung enthalten übliche Suppositorien-Trägermassen bzw. Salben-Grundlagen.

Die Verabreichung an Tiere erfolgt vorzugsweise in Form von Injektionslösungen. Zur Behandlung der Mastitis bei der Kuh oder bei anderen Tieren ist es bevorzugt die Verabreichung in Form einer Infusion vorzunehmen. Es kann aber auch eine lokale Behandlung unter Verwendung von einem Pulver oder einer Salbe erfolgen. Wenn eine Injektion oder Infusion durchgeführt wird, kann diese in Mischung enthalten übliche feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel, wie sie in bekannter Weise für Injektionen oder Infusionen von konventionellen Antibiotika verwendet werden. Als Träger oder Verdünnungsmittel sind besonders bevorzugt Wasser, Pflanzenöle, Paraffine usw. Wenn eine Salbe angewandt wird, kann diese übliche Salben-Grundlagen enthalten.

Die Dosis der Präparate gemäß der Erfindung schwankt in Abhängigkeit von der Art der Kephalosporin-Verbindungen und der Penicillin-Verbindungen, die miteinander kombiniert sind, und mit dem Mischungsverhältnis dieser Verbindungen, dem Alter der Patienten und der Art und der Schwere der Infektion. Zur Injektion beim Menschen kann beispielsweise eine Dosis von etwa 2 bis 10 g/Tag für Erwachsene und eine Dosis von etwa 20 bis 40 mg/kg/Tag bei Kindern verabreicht werden, jedoch ist eine Beschränkung hierauf nicht gegeben. Zur Behandlung der Rinder-Mastitis während der Laktation-Trocknungs-Periode kann eine Dosis von etwa 200 mg/Quarter verabreicht werden.

Die antibakterielle Wirkung und die Vorbeugewirkung der Mischung gemäß der Erfindung gegen bakterielle Infektionen wird an Hand der nachfolgenden Tests in vitro und in vivo erläutert.

Test 1

Synergistische Wirkung von Cefazolin und Carbenicillin gegen von Patienten isolierte pathogene Bakterien in in vitro-Test als minimaler Hemmwert.

In ein Herzinfusionsmedium enthaltend vorgegebene Mengen von Carbenicillin-Natrium und Cefazolin-Natrium (nachfolgend kurz als "Cefazolin" bezeichnet) wurden die jeweiligen pathogenen Bakterien in einer Konzentration von 10[hoch]5 - 10[hoch]6 Zellen/ml eingegeben, und es wurde 20 Stunden bei 37°C gezüchtet. Dann wurde das Wachstum des Test-Mikroorganismus festgestellt. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengestellt. In den Tabellen bedeutet das Symbol "+", daß der Test-Mikroorganismus gewachsen ist. Das Symbol "-" bedeutet, daß der Test-Mikroorganismus nicht gewachsen ist.

Tabelle 1 (Escherichia coli, Stamm NIHJ JC-2)

Tabelle 2 (Klebsiella spp., Stamm 428)

Tabelle 3 (Proteus mirabilis, Stamm 525)

Tabelle 4 (Citrobacter spp., Stamm 821)

Tabelle 5 (Proteus vulgaris, Stamm OX-19)

Aus den obigen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Kombination von Cefazolin und Carbenicillin-Natrium eine synergistische Hemmwirkung gegen verschiedene Bakterien besitzt.

Test 2

Synergistische Wirkung von Cefazolin und Carbenicillin gegen Citrobacter spp., Stamm 821 und Escherichia coli, Stamm 386 im Bakterizid-Test.

Es wurde festgestellt, ob die synergistische Hemmwirkung von Cefazolin und Carbenicillin-Natrium im obigen Test 1 begleitet war von einer bakteriziden Aktivität, wobei Cefazolin und Carbenicillin-Natrium die unten angegebenen minimalen Hemmwerte (MIC) gegen Citrobacter spp., Stamm 821 und Escherichia coli, Stamm 386 zeigten. Der Test wurde wie folgt ausgeführt:

In ein Herzinfusionsmedium enthaltend eine vorgegebene Menge Cefazolin und Carbenicillin-Natrium wurden jeweils die pathogenen

Mikroorganismen in einer Konzentration von 6 X 10[hoch]5 Zellen/ml inoculiert und in einer Schüttelkultur bei 37°C für die angegebene Zeitdauer gezüchtet. Dann wurde die Zahl der intakten Zellen gezählt. Die Menge (Konzentration) der Antibiotika ist in den nachfolgenden Tabellen angegeben. Die Zahlen in den Tabellen bedeuten die Zahl der intakten Zellen (Zahl der Zellen/ml) von Citrobacter spp., Stamm 821 und Escherichia coli Stamm 381.

MIC gegen Citrobacter spp., Stamm 821:

Cefazolin 800 mcg/ml

Carbenicillin-Natrium >1600 mcg/ml

MIC gegen Escherichia coli, Stamm 386:

Cefazolin 25 mcg/ml

Carbenicillin-Natrium 25 mcg/ml

Tabelle 6 (Citrobacter spp., Stamm 821)

Tabelle 7 (Escherichia coli, Stamm 386)

Aus den obigen Testergebnissen ist ersichtlich, daß die synergistische inhibierende Aktivität von Cefazolin und Carbenicillin-Natrium gegen verschiedene Bakterien der bakteriziden Aktivität zuzuschreiben ist.

Test 3

Synergistische Wirkung von Cefazolin und Cloxacillin oder Dicloxacillin gegen einen Cephaloridin-(d.h. 7-Thienylacetatamido-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat)-resistenten Stamm, der von Patienten isoliert wurde, im minimalen Hemmwert-Test in vitro:

In ein Medium enthaltend Glukose, Hefeextrakt, Peptone, Kaliumdihydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und Magnesiumsulfat wurden 10[hoch]4 Zellen/0.1 ml Proteus morganii, Stamm GN 926 inoculiert. Dazu wurde eine vorgegebene Menge Cefazolin und Cloxacillin oder Dicloxacillin gegeben, und das Gemisch wurde 18 bis 20 Stunden bei 37°C gezüchtet. Dann wurde das Wachstum des Test-Mikroorganismus gemessen. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen angegeben. In den Tabellen bedeuten die Symbole "++" und "+++", daß der Mikroorganismus ähnlich wuchs wie ohne Zugabe von Antibiotikum. Das Symbol "+" bedeutet, daß der Mikroorganismus wenig wuchs, und das Symbol "-" bedeutet, daß kein Wachstum des Mikroorganismus beobachtet wurde.

Tabelle 8

Tabelle 9

Test 4

Wirkung auf experimentiell infizierte Mäuse:

4 Wochen alte männliche ICR-Mäuse (10 Mäuse pro Gruppe) wurden verwendet. Den Mäusen wurde intraperitoneal eine vorgegebene Menge des pathogenen Bakteriums suspendiert in 5 % Mucin inoculiert. Eine Stunde nach der Inoculierung wurden die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Antibiotika subkutan verabreicht, und dann wurde der inhibierende Effekt dieser Antibiotika gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle 10

Die obigen Testergebnisse bestätigen die synergistische inhibierende Wirkung von Carbenicillin-Natrium und Cefazolin im in vivo Test.

Test 5

Synergistische Wirkung von Cefazolin und Cloxacillin gegen pathogene Bakterien, die von einer Milchkuh isoliert wurden, die an Mastitis leidet. Es wurde die minimale Hemmkonzentration in vitro bestimmt:

In ein Herzinfusionsmedium enthaltend eine vorgegebene Menge von Cloxacillin und Cefazolin wurden jeweils die pathogenen Bakterien in einer Konzentration von etwa 10[hoch]5 Zellen/ml inoculiert. Dann wurde 20 Stunden bei 37°C gezüchtet, und das Wachstum des Test-Mikroorganismus wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengestellt. In den Tabellen bedeutet das Symbol "+", daß der Test-Mikroorganismus wuchs, und das Symbol "-" bedeutet, daß der Test-Mikroorganismus nicht wuchs.

Tabelle 11 (Escherichia coli, Stamm 4U-58-2LF)

Tabelle 12 (Escherichia coli, Stamm 8-29-RB)

Tabelle 13 (Proteus mirabilis, Stamm 48-42LF)

Test 6

Synergistische Wirkung von Cefazolin und Cloxacillin gegen pathogene Bakterien, die von an Diarrhöe leidenden Hunden isoliert wurden. Es wurde die minimale Hemmkonzentration im in vitro Test festgestellt.

In der gleichen Weise wie in Test 5 beschrieben wurde der Test mit Salmonella spp. isoliert von Rectum-Faeces von an Diarrhöe leidenden Hunden durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengestellt.

Tabelle 14 (Salmonella typhimurium, Stamm D[tief]155)

Tabelle 15 (Salmonella enteritidis, Stamm 189[tief]2)

Test 7

Synergistische Aktivität von Cefazolin und Cloxacillin oder Carbencillin gegen pathogene Bakterien, die von Patienten isoliert worden waren. Es wurde die minimale Hemmkonzentration im in vitro Test bestimmt.

Der Test wurde in gleicher Weise wie in Test 1 beschrieben durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengestellt.

Tabelle 16 (Citrobacter spp., Stamm 821)

Tabelle 17 (Enterobacter aerogenes, Stamm 9503)

Tabelle 18 (Serratia spp., Stamm 9902)

Test 8

Synergistische Aktivität von Cefazolin und Cloxacillin gegen pathogene Bakterien, die von an Mastitis leidenden Milchkühen isoliert worden sind. Es wurde die minimale Hemmkonzentration im in vitro Test ermittelt.

In gleicher Weise wie in Test 5 beschrieben wurde der mit Serratia spp., Stamm 22 durchgeführt, der resistent gegen Kephalosporine und Penicilline ist, und gegen Staphylococcus aureus, Stamm 7, der von Rinder-Mastitis herrührt. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengestellt.

Tabelle 19 (Serratia spp., Stamm 22)

Tabelle 20 (Staphylococcus aureus, Stamm 7)

Test 9

Die synergistische Aktivität von FR-10123 und Flucloxacillin gegen Serratia spp., Stamm 22, isoliert von Rindermastitis, wurde in gleicher Weise wie in Test 5 beschrieben geprüft. Die pathogenen Bakterien wurden in das Medium in einer Konzentration von 10[hoch]5 Zellen/ml inoculiert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben.

Tabelle 21 (Serratia spp., Stamm 22)

Test 10

Die synergistische Aktivität von FR-10675 und Amoxycillin gegen Staphylococcus aureus, Stamm 8, isoliert von an Mastitis leidender Milchkuh, wurde in gleicher Weise wie in Test 5 beschrieben, geprüft. Die pathogenen Bakterien wurden in das Medium in einer Konzentration von 10[hoch]6 Zellen/ml inoculiert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle 22 (Staphylococcus aureus, Stamm 8)

Test 11

Die synergistische Aktivität von AC-651-A76 und Ampicillin gegen Escherichia coli, Stamm NIHJ JC-2, isoliert vom Patienten, wurde in gleicher Weise wie in Test 1 beschrieben, geprüft. Das pathogene Bakterium wurde in das Medium in einer Konzentration von 10[hoch]5 Zellen/ml inoculiert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle 23 (Escherichia coli, Stamm NIHJ JC-2)

Test 12

Die synergistische Aktivität von FR-10675 und Sulbenicillin gegen Citrobacter spp., Stamm 821, isoliert vom Patienten, wurde in gleicher Weise wie in Test 1 beschrieben, geprüft. Der Stamm wurde in das Medium in einer Konzentration von 10[hoch]5 Zellen/ml inoculiert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle 24 (Citrobater spp., Stamm 821)

Test 13

Die synergistische Aktivität von Cefazolin und Carbenicillin gegen Staphylococcus aureus, Stamm 2053, isoliert vom Patienten, wurde in gleicher Weise wie in Test 1 beschrieben, geprüft. Das pathogene Bakterium wurde in das Medium in einer Konzentration von 10[hoch]6 Zellen/ml inoculiert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle 25 (Staphylococcus aureus, Stamm 2053)

Die antibakteriellen Mischpräparate gemäß der Erfindung werden anhand der nachfolgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Cefazolin-Natrium 125 mg

Carbenicillin-Natrium 125 mg

Die obigen Verbindungen wurden in sterilem Wasser (2 ml) gelöst, wobei Injektionslösungen erhalten wurden.

Beispiel 2

Cefazolin-Natrium 250 mg

Carbenicillin-Natrium 250 mg

Die obigen Verbindungen wurden in einer wässrigen Lösung (2 ml) enthaltend 0.5 % bezogen als Gewicht auf das Volumen Lidocainhydrochlorid unter Herstellung einer Injektionslösung gelöst.

Beispiel 3

Cefazolin-Natrium 100 mg

Cloxacillin 100 mg

Lanette Wax SX 50 mg

Weichparaffin 100 mg

Brilliantblau FCF 25 mg

Die obigen Bestandteile wurden mit flüssigem Paraffin vermischt, wobei ein Gesamtgewicht von 3 g pro Infusionspräparat erhalten wurde.

Beispiel 4

Cefazolin-Natrium 50 mg

Carbenicillin-Natrium 200 mg

Die obigen Verbindungen wurden in sterilem Wasser (2 ml) gelöst, wobei ein Injektionspräparat erhalten wurde.

Claims (15)

1. Pharmazeutisches Mischpräparat mit antibiotischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es in Kombination enthält eine Kephalosporinverbindung der Formel worin R[tief]1 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe darstellt,

oder ein Salz dieser Verbindung und eine Penicillin-Verbindung der Formel worin R[tief]2 eine Acylgruppe darstellt,

oder ein Salz davon.

2. Mischpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe (R[tief]1) in der Kephalosporin-Verbindung eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe enthaltend mindestens ein Stickstoffatom ist.

3. Mischpräparat nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe (R[tief]1) in der Kephalosporin-Verbindung 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl,

5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 1-Methyl-1,3,4-triazol-2-yl oder 1-Methyltetrazol-5-yl ist.

4. Mischpräparat nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kephalosporin-Verbindung Cefazolin, 7-(Tetrazol-1-yl)acetamido-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(Tetrazol-1-yl)acetamido-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz davon ist.

5. Mischpräparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe (R[tief]2) in der Penicillin-Verbindung Alkanoyl oder Alkenoyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können durch Amino, Carboxy oder Aryloxy, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen oder Nitro; Phenylacetyl, worin die Phenylgruppe substituiert sein kann durch Hydroxy oder Methoxy und die Acetylgruppe substituiert sein kann durch Amino, Carboxy oder SuIfo in der kleines Alpha-Position; oder ein heterocyclisches Carbonyl ist, worin die heterocyclische Gruppe substituiert sein kann durch niederes Alkyl oder Aryl, wobei die Arylgruppe substituiert sein kann durch Halogen.

6. Mischpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe (R[tief]2) in der Penicillin-Verbindung 2-Pentenylcarbonyl, n-Heptylcarbonyl, Caproyl, 4-Amino-4-carboxybutylcarbonyl, kleines Alpha-Phenoxybutyryl, kleines Alpha-Phenoxypropionyl, p-Chlorphenoxyacetyl, Phenylacetyl, p-Hydroxyphenylacetyl, kleines Alpha-Amino-(p-hydroxyphenyl)acetyl, kleines Alpha-Sulfo-phenylacetyl, kleines Alpha-Carboxy-phenylacetyl, 2,6-Dimethoxyphenylacetyl, kleines Alpha-Amino-phenylacetyl, (5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)carbonyl, [3-(o-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]-carbonyl,

[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]-carbonyl, (5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)carbonyl oder [3-(6-Fluor-2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]carbonyl ist.

7. Mischpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Penicillin-Verbindung Penicillin G, Penicillin X, Penicillin F, Penicillin K, 3-Pentenylpenicillin, Dihydropenicillin F, Penicillin N, Isopenicillin N, Penicillin V, Carbenicillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Oxacillin, Methicillin, Propicillin, Phenethicillin, Ampicillin, Flucloxacillin, Amoxycillin oder Sulbenicillin ist.

8. Mischpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Kephalosporin-Verbindung oder ein Salz davon und die Penicillin-Verbindung oder ein Salz davon darin im Verhältnis 1:1 bis 1:4 bezogen auf das Gewicht vorhanden sind.

9. Mischpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es Cefazolin oder ein Salz davon und Carbenicillin oder ein Salz davon enthält.

10. Mischpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es Cefazolin oder ein Salz davon und Cloxacillin oder ein Salz davon enthält.

11. Mischpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es Cefazolin oder ein Salz davon und Dicloxazollin oder ein Salz davon enthält.

12. Mischpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es 7-(Tetrazol-1-yl)acetamido-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz davon und Flucloxacillin oder ein Salz davon enthält.

13. Mischpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es 7-(Tetrazol-1-yl)acetamido-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz davon und Ampicillin oder ein Salz davon enthält.

14. Mischpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es 7-(Tetrazol-1-yl)acetamido-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz davon und Sulbenicillin oder ein Salz davon enthält.

15. Mischpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es 7-(Tetrazol-1-yl)acetamido-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz davon und Amoxycillin oder ein Salz davon enthält.