NO792370L - Fremgangsmaate for fremstilling av et cefalosporinderivat - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et cefalosporinderivatInfo
- Publication number
- NO792370L NO792370L NO792370A NO792370A NO792370L NO 792370 L NO792370 L NO 792370L NO 792370 A NO792370 A NO 792370A NO 792370 A NO792370 A NO 792370A NO 792370 L NO792370 L NO 792370L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- medical use
- use according
- lactamase
- antibacterial preparation
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 42
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 27
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 27
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 5
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 claims description 4
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 4
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 4
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 claims description 4
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 4
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 claims description 4
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 4
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 claims description 4
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 4
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 claims description 4
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims 4
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims 4
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- NCFTXMQPRQZFMZ-WERGMSTESA-M Cefoperazone sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C([O-])=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 NCFTXMQPRQZFMZ-WERGMSTESA-M 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 13
- MGFZNWDWOKASQZ-UMLIZJHQSA-M methicillin sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 MGFZNWDWOKASQZ-UMLIZJHQSA-M 0.000 description 12
- 229940019826 methicillin sodium Drugs 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 6
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 cephalosporin salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører fremstilling av nye antibakterielle preparater for medisinsk anvendelse. Mer spesielt ved-rører den fremstilling av antibakterielle preparater for medisinsk anvendelse som omfatter cefalosporiner med formelen [i]:
hvor R<1>betyr en acetoksy-, 5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tio-eller 2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)tio-gruppe og R<2>betyr et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, og B-laktamase-inhiberehde forbindelser som har en B-laktam-ring.
Cefalosporinene med formelen [i] og farmasøytisk godtagbare salter derav, som ble utviklet av oppfinnerne i foreliggende sak, er nyttige substanser med utmerkede egenskaper så som et bredt antibakterielt spektrum.
Oppfinnerne i foreliggende sak har som et resultat av omfattende studier funnet at når en cefalosporin med formelen [i] eller et farmasøytisk godtagbart salt derav blir blandet med en B-laktamase-inhiberende forbindelse som har en B-laktam-ring, gjør den sistnevnte det vanskelig for cefalosporinene med formel [i] og farmasøytisk godtagbare salter derav å bli på-virket av B-laktamase, og det resulterende preparat fremviser en synergistisk effekt på den antibakterielle aktivitet.
Et formål med denne oppfinnelse er å tilveiebringe et antibakterielt preparat som har en tydelig antibakteriell aktivitet mot Gram-negative bakterier som endog foreligger i stort antall, spesielt mot Escherichia coli, Proteus-arter, Klebsiella pneumoniae og Pseudomonas aeruginosa.
Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et antibakterielt preparat som er aktivt mot de patogene bakterier som er bestandige mot konvensjonelle penicilliner eller cefalosporiner.
Et ytterligere formål med denne oppfinnelse er å tilveiebringe et antibakterielt preparat som er i stand til å øke den baktericide hastighet og terapeutiske effektivitet.
Andre formål og fordeler med denne oppfinnelse vil
fremgå av den følgende beskrivelse.
I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebrakt et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse som omfatter et cefalosporin med formelen [i] eller et farmasøytisk godtagbart salt derav en B-laktamase-inhiberende forbindelse som har en B-laktam-ring.
De ovennevnte farmasøytisk godtagbare salter er slike som vanligvis anvendes som cefalosporin-salter, innbefattet salter med metaller så som natrium, kalium og kalsium, ammoniumsalter og salter med aminer så som procain, N,N-dibenzyletylendiamin og lignende.
De B-laktamase-inhiberende forbindelser som har en B-laktam-ring som anvendes ved denne oppfinnelse, innbefatter B-laktamase-inhiberende penicilliner og cefalosporiner og clavu-lansyrer. De B-laktamase-inhiberende penicilliner og cefalosporiner er for eksempel cloxacillin, dicloxacillin, oxacillin, flucloxacillin, methicillin, cefoxitin og 7B-(a-cyanometyltioacetami-do) -7a-metoksy-3-[5- (1-metyl-l ,2,3,4-tetrazolyl) tiometyl]-A 3 -cef em-4-karboksylsyre ogfarmasøytisk godtagbare salter derav. Disse farmasøytisk godtagbare salter, har de samme betydninger som nevnt ovenfor med hensyn til saltene av cefalosporinene med formelen [i].
Og clavulansyrene innbefatter for eksempel forbindelsene med den følgende formel og farmasøytisk godtagbare salter derav:
Disse farmasøytisk godtagbare salter har de samme betydninger som nevnt ovenfor med hensyn til saltene av cefalosporinene med formelen [i].
Det egnede forhold mellom cefalosporinet med formel [i] og den B-laktamase inhiberende forbindelse som har en 6-laktam-ring, i preparatet i henhold til denne oppfinnelse varierer i en viss grad i avhengighet av de angjeldende patogene bakterier eller symtomer, men det er vanligvis i området på fra 1 : 0,04 til 1 : 5 (uttrykt som vekt-forhold eller kraft-forhold) , fortrinnsvis 1 : 0,1 til 1 : 1,5 (uttrykt som vekt-forhold eller kraft-forhold).
Ved denne oppfinnelse kan typen av B-laktamase-inhiberende forbindelser som har en B-laktam-ring, velges riktig i forhold til spesielle patogene bakterier.
Det antibakterielle preparat for medisinsk anvendelse i henhold til denne oppfinnelse blir fortrinnsvis anvendt som en parenteral injeksjon, selv pm det kan anvendes i andre dosis-former og ved andre administrasjonsmåter på samme måte som for kjente antibiotika så som konvensjonelle penicilliner og cefalosporiner. Det kan også anvendes i form av krem og som preparat for rektal administrasjon.
Når det anvendes som en injeksjon, kan det antibakterielle preparat i henhold til denne oppfinnelse blandes med faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler som konvensjonelt anvendes ved injeksjoner av kjente antibiotika. Av bærerne er sterilisert vann mest anvendt. Det antibakterielle preparat i henhold til denne oppfinnelse kan.selvsagt være i form av pul-ver, hvilket kan oppløses i passende hjelpemidler som sterilisert vann, glukose-løsning og fysiologisk salt-løsning for anvendelse som en injeksjon.
Ved administrering av det antibakterielle preparat i henhold til denne oppfinnelse som en injeksjon på mennesker, er det vanligvis egnet med intravenøs injeksjon (innbefattet dryppe-injeksjon) eller intramuskulær injeksjon.
Den riktige dosis av det antibakterielle preparat i henhold til denne oppfinnelse, blir valgt i avhengighet av forholdet mellom cefalosporinet med formelen [i] og den 3-laktamase-inhiberende forbindelse som har en S-laktam-ring, alderen på pasienten og typen eller symptomene for den smittende sykdom. En egnet dosis for en injeksjon varierer vanligvis fra 0,5 til 10 g kraft pr. dag for voksne, men dosisen er ikke begrenset til dette.
Ved administrering av det antibakterielle preparat i henhold til denne oppfinnelse som en intramuskulær injeksjon, kan det anvendes sammen med. slike medikamenter som vanligvis anvendes ved injeksjoner, så som analgetiske midler, for eksempel lidocain-hydroklorid.
Effekten av det antibakterielle preparat i henhold til denne oppfinnelse blir illustrert nedenfor med henvisning til test-eksempler og de medfølgende tegninger som er skjematiske gjen-givelser av test-resultatene. I tegningene viser fig. 1 antibakterielle aktiviteter av natrium -7[D(-)- a-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroksyfenylacetamid]-3-[5-(1-metyl-1, 2, 3,4-tetrazolyl)tiometyl]-A 3-cefem-4-karboksylat (heretter referert til som T-1551 Na) og methicillin-natrium mot Escherichia coli TK-3, som er klinisk isolert stamme, fig. 2 viser aktivitetene av T-1551 Na og methicillin-natrium mot Klebsiella pneumoniae Y-4 som er klinisk isolert stamme, fig. 3 viser aktivitetene av T-1551 Na og kalium-clavulanat mot Escherichia coli GN 6299 som er klinisk isolert stamme, fig. 4 viser aktivitetene av T-1551 Na og kalium-clavulanat mot Klebsiella pneumoniae GN 69 som er klinisk isolert stamme og fig. 5 viser aktivitetene av T-1551 Na og kalium-clavulanat mot Pseudomonas aeruginosa GN 3345 som er klinisk isolert stamme.
Test- eksempel 1
Vekst-inhiberingstest på klinisk isolert stamme.
Hjerteinfusjonsagar inneholdende en forhåndsbestemt mengde med methicillin-natrium eller T-1551 Na ble inokulert med test- bakterien med en grad av ca. 10 gceller/ml. Etter inkubasjon i 18 timer ved 37°C ble veksten av test-bakterien undersøkt. Resultatene av testen er vist i tabellene 1, 2 og 3. I hver tabell betyr (+) at test-bakterien vokser og (-) betyr at test-bakterien ikke vokser. Fra tabellene 1, 2 og 3 fremgår det at kombinasjonen av methicillin-natrium og T-1551 Na fremviser en synergistisk effekt på inhiberingen av vekst av de patogene bakterier.
Test- eksempel 2
Spesifikk B-laktamase-aktivitet.
B-laktamase-aktiviteten ble vurdert ved den jodometriske prøvemetode ved 30°c, ved å følge fremgangsmåten til Perret [c.J. Perret, "Iodometric Assay of Penicillinase", Nature, 174,, 1012-1013 (1954)], bortsett fra at det ble anvendt en. 0,1 molar fosfat-puffer-løsning (pH 7,0) i stedet for 0,2 molar fosfat-puffer-løsningen (pH 6,5). En enhet av B-laktamase-aktivitet svarer til den mengde med B-laktamase som spaltes 1 umol/time av T-1551 Na i en 0,1 molar fosfat^puffer-løsning (pH 7,0) inneholdende 8 mmol av substratet.
I tabell 4 er vist spesifikk B-laktamase-aktiviteter
av Escherichia coli TK-3 stamme, Klebsiella pneumoniae Y-4 stamme og Pseudomonas aeruginosa S-lll stamme.
Test- eksempel 3
Antibakteriell aktivitet mot klinisk isolerte stammer.
Den følgende test ble utført for å undersøke om den synergistiske effekt for nærværende preparat bekreftet ved vekst-inhiberingstesten i test-eksempel 1, følges av en antibakteriell effekt.
En patogen bakterie ble inokulert i en grad av ca. 10<8>celler/ml i en næringsbuljong inneholdende T-1551 Na (50 jug/ml) alene, T-1551 Na (25 ;ug/ml) pluss methicillin-natrium (25 pg/ml) eller methicillin-natrium (50 jug/ml) alene. Den inokulerte bul-jong ble inkubert ved 37°C og antallet av levende celler i kultur- buljongen ble bestemt etter forhåndsbestemte tidsintervaller.
Test-resultatene er som vist i figurene 1 og 2, og det ble bekreftet at den antibakterielle aktivitet hadde øket ved kombinert anvendelse av T-1551 Na og methicillin-natrium.
Den minimale inhiberende konsentrasjon av T-1551 Na eller methicillin-natrium mot Escherichia coli TK-3 stamme, eller Klebsiella pneumoniae Y-4 stamme var større enn 800 jig/ml i. hvert tilfelle.
Test- eksempel 4
Effekt av kombinert anvendelse ved eksperimentell infeksjon i mus.
Hannmus (5 mus pr. gruppe) av ICR stammen, 4 uker gamle, ble peritonealt inokulert med det foreskrevne antall patogene bakterier suspendert i 5% mucin. En time og to timer etter inoku-leringen ble test-preparatene vist i tabell 5 administrert sub-kutant for å undersøke den beskyttende virkning. De oppnådde resultater var som vist i tabell 5, hvori den beskyttende effekt er uttrykt .som ED,...
bO
Som det fremgår av tabell 5 ble den synergostiske effekt av kombinert anvendelse av T-1551 Na og methicillin-natrium på in-hiber ingen av patogen bakterie-vekst, som var funnet in vitro, og-så iakttatt ved forsøket med beskyttelse av dyr fra infeksjon.
Test- eksempel 5
Den samme operasjon som i test-eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at methicillin-natrium ble erstattet med kalium-clavulanat og test-bakteriene erstattet med dem som er angitt i tabellene 6, 7 og 8, og dette gav resultatene vist i tabellene 6, 7 og 8.
Test- eksempel 6
Den samme operasjon som i test-eksempel 3 ble utført, bortsett fra at methicillin-natrium ble erstattet med kalium-clavulanat, de patogene bakterier ble erstattet med dem som er angitt i figurene 3 til 5, og de ble inokulert med en grad av 10 6 celler/ml istedet for 10 8 celler/ml, og dette gav resultat-
ene vist i figurene 3, 4 og 5.
Test-resultatene beskrevet i de foregående test-eksempler
1 til 6 er typiske for den farmakologiske aktivitet til det antibakterielle preparat i henhold til denne oppfinnelse. Med andre 3-laktamase-inhiberende forbindelser som har en 3-laktam-ring,
så som oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, cefoxitin og 73 -(D-a-cyanometyltioacetamido)-7a-metoksy-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-A -cefem-4-karboksylsyre, og natriumsalter derav, ble det oppnådd lignende resultater som dem som ble oppnådd med methicillin-natrium og kalium-clavulanat.
Når det ble anvendt andre cefalosporiner med formel [i] enn T-1551 Na, ble det oppnådd lignende effekter som dem som ble oppnådd med T-1551 Na.
Av den foregående beskrivelse vil det forstås at det antibakterielle preparat for medisinsk anvendelse i henhold til denne oppfinnelse er ventet å være effektiv ved behandling av forskjellige
sykdommer hvis bevirkende organismer er bakterier som er følsomme overfor de respektive penicilliner og cef alospor iner'. Spesielt
vil preparatet i henhold til denne oppfinnelse være meget nyttig ved behandling av forskjellige sykdommer som inbefatter for eksempel slike på det medisinske og urologiske området som blir bevirket av bakterier som er følsomme overfor cefalosporiner med formel [i] eller farmasøytisk godtagbare salter derav, spesielt slike som hører til Gram-negative bakterier (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Proteus-arter etc).
Foreliggende oppfinnelse blir belyst nedenfor ved hjelp
av eksempler som bare er belysende og ikke begrensende.
Eksempel 1
Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 4 ml av en løsning inneholdende 0, 5% (vekt/volum) med lidocain-hydroklorid for å oppnå en injiserbar løsning til å fortynnes når den anvendes.
Eksempel 2
Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml fysiologisk saltløsning for å oppnå en injiserbar løsning.
Eksempel 3
Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml med 5%-ig glukose-løsning for å oppnå en injiserbar løsning.
Eksempel 4
Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 250 ml av en trans-fusjonsvæske for å oppnå en dryppe-infusjon.
Eksempel 5
Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml av en fysiologisk saltløsning for å oppnå en injiserbar løsning.
Eksempel 6
Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml destillert vann og frysetørket på vanlig måte for å oppnå et preparat. Dette preparat ble oppløst i 20 ml fysiologisk saltløsning for å oppnå en injiserbar løsning.
Eksempel 7
Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml fysiologisk saltløsning for å oppnå en injiserbar løsning.
Eksempel 8
Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml fysiologisk saltløsning for å oppnå en injiserbar løsning.
Eksempel 9
Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml fysiologisk saltløsning for å oppnå en injiserbar løsning.
Eksempel 10
Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml fysiologisk saltløsning for å oppnå en injiserbar løsning.
Eksempel 11
Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml fysiologisk saltløsning for å oppnå en injiserbar løsning.
Eksempel 12
Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml fysiologisk saltløsning for å oppnå en injiserbar løsning.
Eksempel 13
Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml fysiologisk saltløsning for å oppnå en injiserbar løsning.
Eksempel 14
Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml fysiologisk saltløsning for å oppnå en injiserbar løsning.
Claims (17)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse, karakterisert ved å blande som aktive ingredienser et cefalosporin med formelen:
hvor R betyr en acetoksy-, 5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tio-eller 2-(5-métyl-l,3,4-tiadiazolyl)tio-gruppe og R 2 betyr et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, og en B-laktamase-inhiberende forbindelse
som har en B-laktam-ring, eventuelt sammen med en fast eller flytende bærer eller fortynningsmiddel.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at den B-laktamase-inhiberende forbindelse som har en B-laktam-ring, er et B-laktamase-inhiberende penicillin eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at den 6-laktamase-inhiberende forbindelse som har en 6-laktam-ring, er et B-laktamase-inhiberende cefalospo-
•rin eller et farmasøytisk godtagbart salt derav..
.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt pre parat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at den 3-laktamase-inhiberende forbindelse som har en 3-laktam-ring, er en clavulansyre eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 2, karakterisert ved at det 3-laktamase-inhiberende penicillin er cloxacillin, dicloxacillin,oxacillin, methicillin, flucloxacillin eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 3, karakterisert ved at det 3-laktamase-inhiberende cefalosporin er cefoxitin, 73 -(a-cyanometyltioacetamido)-7a-metoksy-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl -cefem-4-karboksylsyre eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 4, karakterisert ved at R <1> i formel [i] betyr en 5-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tio-gruppe og R betyr en hydroksylgruppe.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 5, karakterisert ved at R <1> i formel [i] betyr en 5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tio-gruppe og R betyr en hydroksylgruppe.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 6, karakterisert ved at R <1> i formel [i] betyr en 5-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tio-gruppe og R 2betyr en hydroksylgruppe.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at blande-forholdet (uttrykt som vekt-forhold) mellom den 3-laktamase-inhiberende forbindelse som har en 3-laktam-ring, og cefalosporinet med formel [i] eller et farma-
søytisk godtagbart salt derav er fra 0,1 til 1,5.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 2, karakterisert ved at blande-forholdet (uttrykt som vekt-forhold eller kraft-forhold) mellom det S-laktamase-inhiberende penicillin og cefalosporinet med formel [i] eller et farmasøytisk salt derav er fra 0,1 til 1,5.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 3, karakterisert ved at blande-forholdet (uttrykt som vekt-forhold eller kraft-forhold) mellom det 6-laktamase-inhiberende cefalosporin og cefalosporinet med formelen [i] eller, et farma-søytisk godtagbart salt derav er fra 0,1 til 1,5.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 4, karakterisert ved at blande-forholdet (uttrykt som vekt-forhold eller kraft-forhold) mellom clavulansyren eller et farma-søytisk godtagbart salt derav og cefalosporinet med formel [i] eller et farmasøytisk godtagbart salt derav er fra 0,1 til 1,5.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 11, karakterisert ved at det 6-laktamase-inhiberende penicillin er cloxacillin, dicloxacillin, oxacillin, methicillin, flucloxacillin eller et natriumsalt derav.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 12, karakterisert ved at det 3-laktamase-inhiberende cefalosporin er cefoxitin, 73 -(a-cyanometyltioacetamido)-7a-metoksy-3-
[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]- -cefem-4-karboksylsyre eller et natriumsalt derav.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 13, karakterisert ved at clavulansyren eller et farmasøytisk godtagbart salt derav er clavulansyre eller kalium-clavulanat.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse i henhold til krav 1, 14, 15 eller 16, hvorved preparatet er i form av en injeksjon.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO792370A NO792370L (no) | 1979-07-17 | 1979-07-17 | Fremgangsmaate for fremstilling av et cefalosporinderivat |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO792370A NO792370L (no) | 1979-07-17 | 1979-07-17 | Fremgangsmaate for fremstilling av et cefalosporinderivat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792370L true NO792370L (no) | 1981-01-20 |
Family
ID=19884974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792370A NO792370L (no) | 1979-07-17 | 1979-07-17 | Fremgangsmaate for fremstilling av et cefalosporinderivat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO792370L (no) |
-
1979
- 1979-07-17 NO NO792370A patent/NO792370L/no unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4956179A (en) | Antibacterial combination of penicillin and cephalosporin | |
| EA030662B1 (ru) | β-ЛАКТАМОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-ЛАКТАМАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
| US4749568A (en) | Rubradirin treatment of methicillin-resistant staph | |
| JP2016516055A (ja) | 細菌感染症に対する方法及び組成物 | |
| EP2167081B1 (en) | Bactericidal anti-mrsa active pharmaceutical composition containing carbapenems | |
| US4199566A (en) | Antibacterial composition for medical use | |
| Obana et al. | In-vitro and in-vivo activities of sulbactam and YTR830H against Acinetobacter calcoaceticus | |
| Limbert et al. | The cooperation of cefotaxime and desacetyl-cefotaxime with respect to antibacterial activity and β-lactamase stability | |
| US4428936A (en) | Antibacterial composition for medical use | |
| NO792370L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et cefalosporinderivat | |
| EP0003618B1 (en) | Antibacterial composition and use thereof | |
| Angehrn | Antibacterial Properties of Carumonam (Ro 17–2301, AMA-1080), a New Sulfonated Monocyclic β-Lactam Antibiotic | |
| CA1119098A (en) | Antibacterial composition for medical use | |
| US4330529A (en) | Antibacterial composition | |
| EP1958630A1 (en) | Antibacterial combination of a tricyclic carbapenem and an antibiotic | |
| US4406887A (en) | Method for treating resistant bacteria including anaerobes | |
| Axelrod et al. | Cephradine levels in human aqueous humor | |
| CS212237B2 (cs) | Způsob výroby antibakteriálního prostředku pro lékařské použití | |
| IE47856B1 (en) | Antibacterial composition for medical use | |
| US4221781A (en) | Synergistic penicillin-cephalosporin compositions and methods | |
| US4898731A (en) | Antibiotic combinations of penicillins | |
| Turck | Introduction: Cephalosporins and Related Antibiotics: An Overview | |
| JPH0243726B2 (no) | ||
| US20070093464A1 (en) | Beta-lactamase resistant cephalosporin ester compounds and salts of thereof | |
| Penicillins | AK MILLER |