CS212237B2 - Způsob výroby antibakteriálního prostředku pro lékařské použití - Google Patents
Způsob výroby antibakteriálního prostředku pro lékařské použití Download PDFInfo
- Publication number
- CS212237B2 CS212237B2 CS537879A CS537879A CS212237B2 CS 212237 B2 CS212237 B2 CS 212237B2 CS 537879 A CS537879 A CS 537879A CS 537879 A CS537879 A CS 537879A CS 212237 B2 CS212237 B2 CS 212237B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- beta
- lactamase
- compound
- inhibiting
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 claims description 27
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 claims description 27
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 alpha-cyanomethylthioacetamido Chemical group 0.000 claims description 23
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 22
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 19
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 8
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical group OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims description 7
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 5
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 4
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 4
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 claims description 3
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 3
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 37
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- NCFTXMQPRQZFMZ-WERGMSTESA-M Cefoperazone sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C([O-])=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 NCFTXMQPRQZFMZ-WERGMSTESA-M 0.000 description 19
- MGFZNWDWOKASQZ-UMLIZJHQSA-M methicillin sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 MGFZNWDWOKASQZ-UMLIZJHQSA-M 0.000 description 17
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 229940019826 methicillin sodium Drugs 0.000 description 13
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 8
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 6
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003016 cefoxitin sodium Drugs 0.000 description 1
- SCLZRKVZRBKZCR-SLINCCQESA-M cloxacillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl SCLZRKVZRBKZCR-SLINCCQESA-M 0.000 description 1
- 229960003026 cloxacillin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960004060 dicloxacillin sodium Drugs 0.000 description 1
- SIGZQNJITOWQEF-VICXVTCVSA-M dicloxacillin sodium monohydrate Chemical compound O.[Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl SIGZQNJITOWQEF-VICXVTCVSA-M 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 229940005021 oxacillin 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- WOGMLDNCNBLDCA-JSYANWSFSA-M sodium;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 WOGMLDNCNBLDCA-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Cefalosporiny vyjádřené obecným vzorcem I a jejich z farmaceutického hlediska přijatelná soli jsou cenná látky se Širokými antibakterlálnim spektrém.
Bylo zjištěno, že v případě, že se smísí cefalosporin obecného vzorce I nebo některá z jeho farmaceutického hlediska přijatelných solí se sloučeninou obsahující beta-laktamový kruh a inhibující beta-laktamázu, nedochází nebo jen obtížně dochází k rozkladu cefalosporinu obecného vzorce I nebo jejich z farmaceutického hlediska přijatelných soli beta-laktamézou, takže výsledný prostředek má synergní účinek a zvýšenou antibakteriální účinnost, zejména v případě, že se poměr obou sloučenin pohybuje v rozmezí 1:0,04 až 1:5.
Antibakteriální prostředek vyrobený způsobem podle vynálezu má účinnost proti širokému spektru gramnegativních bakterií, zvláště proti Escherichia coli, Próteus species, KLebsiella pneumoniae a Pseudomonas aeruginosa.
Antibakteriální prostředek vyrobený způsobem podle vynálezu je tedy účinný i proti těm patogenním bakteriím, které jsou rezistentní proti, běžným typů penicilinů nebo cefalosporinů.
Antibakteriálními prostředky vyrobenými způsobem podle vynálezu je tedy možno léčit onemocnění způsobené svrchu uvedenými mikroorganismy rychleji a účinněji.
Antibakteriální prostředek vyrobený způsobem podle vynálezu pro lékařské použití tedy obsahuje cefalosporin, jehož strukturu je možno vyjádřit obecným vzorcem I, nebo některou z jeho solí přijatelných z farmaceutického hlediska a mimoto sloučeninu, která obsahuje beta-laktamový kruh a inhibuje beta-laktamázu.
Z farmaceutického hlediska přijatelné soli jsou takové soli, které se běžně užívají jako cefalosporinová soli k léčebným účelům, včetně solí s kovy, například se sodíkem, draslíkem a vápníkem, mimoto může jít .o amonná soli a soli s aminy, například s prokainem, Ν,Ν-dibenzyletylendiaminem a podobně.
Sloučeniny, které obsahují beta-laktamový kruh a inhibují beta-laktamázu, jsou například peniciliny a cefalosporiny nebo klavulanové kyseliny, inhibující laktamázu. Z penicilinů a cafalosporinů inhibujících beta-laktamázu jde například o cloxacillin, dicloxacillin, oxacillin, flucloxacillin, methicillin, eefoxitin a kyselinu 7beta-(alfa-kyanometylthioacetamido)-7alfa-metoxy-3-[5-( 1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiometyl]-A^- cefem-4-karboxylovou a z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin. Pojem z farmaceutického hlediska přijatelné soli má stejný význam, který byl svrchu uveden pro soli cefalosporinů obecného vzorce 1.
Pod pojem klavulanových kyselin spadají například sloučeniny vyjádřené obecným vzorcem ch2oh
COOH jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli této látky.
Pojem z farmaceutického hlediska přijatelných solí má stejný význam, jaký byl svrchu uveden pro soli cefalosporinů obecného vzorce I.
Vhodný poměr cefalosporinů obecného vzorce I ke sloučenině a obsahem heta-laktamového kruhu inhibující beta-laktamázu se v antibakteriélním prostředku podle vynálezu může měnit v závislosti na typu bakterií a na příznacích onemocnění, obvykle se pohybuje v rozmezí 1:0,04 až 1:5, s výhodou 1:0,1 až 1:1,5, přičemž jde o hmotnostní poměr nebo o poměr účinnosti.
V antibakteriélním prostředku podle vynálezu je možno volit typ sloučeniny s beta-laktamovým kruhem Inhibující beta-laktamázu podle typu bakterie.
Antibakteriálnl prostředek podle vynálezu se s výhodou užívá ve formě parenterálních injekcí, přestože je možno jej užít i v jiných lékových formách a jinou cestou, obdobně s lékovými formami jiných známých antibiotik, například běžně užívaných penicilinů nebo cefalosporinů. Je možno jej užít také jako krém nebo rektálně.
V případě, že antibakteriálnl prostředek podle vynálezu má injekční formu, je možno, jej mísit s pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem tak, jak se běžně užívají pro injekční použití v případě podávání známých antibiotik. Nejčastějl užívaným nosičem je sterilizovaná voda. Antibakteriální prostředek podle vynálezu může mít také formu prážku, který je možno rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako sterilizované vodě, roztoku glukózy nebo chloridu sodného, a užít jako injekce.
V případě injekčního podání antibakteriélniho prostředku podle vynálezu je obvykle nejvhodnějším způsobem podání nitrožilní injekce včetně infúze nebo nitrosvalové injekce.
Dávka antibakteriélniho prostředku podle vynálezu se voli vzhledem k poměru mezi cefalosporinem vyjádřeným obecným vzorcem I a sloučeninou obsahující beta-laktamový kruh a inhibující beta-laktamázu, podle věku nemocného, typu a závažnosti příznaků a povahy infekčního onemocnění. Vhodná dávka v injekční formě se obvykle pohybuje v rozmezí 0,5 až 10 g denně u dospělého, je však možno podat i nižší dévku nebo uvedenou dávku překročit.
V případě, že se antibakteriální prostředek podle vynálezu podává ve formě nitrosvalové injekce, je možno jej mísit s dalšími látkami, které jsou obvykle podávány stejným způsobem, například s účinnými látkami proti bolestem, jako je lidokainhydrochlorid.
Účinnost antibakteriálních prostředků podle vynálezu bude dále podrobně popsána v souvislosti s příklady a rovněž s přiloženými výkresy, na nichž jsou ve formě grafu znázorněny výsledky pokusů.
Na obr. 1 a 2 jsou v průběhu času znázorněny změny vznikající v počtu přežívajících bakterií v případě, že se pěstují E. coli TK-3 a Kleb. pneumoniae Y-4 (klinicky izolované kmeny) v koncentraci 10® buněk v ml různých živných prostředích při teplotě 37 °C. Plnou čárou, přerušovanou čárou, jednou a dvakrát čerchovanou čárou jsou znázorněny výsledky pokusů, při nichž živný roztok neobsahuje zkoumanou látku, obsahuje ji v koncentraci 50 ^pg/ml ve formě T-1551 Na, v koncentraci 25 fig/i&l· jako T—1551 Na nebo obsahuje sodnou sůl methicillinu v koncentraci 25 ^g/ml. Na obr. 3 až 5 jsou znázorněny obdobné výsledky v případě, že se pěstují klinicky izolované kmeny E. coli GN 6299, Kleb. pneumoniae GN 69 nebo P. aeruginosa GN 3345 v koncentraci 10^ buněk v ml v různých živných prostředích při teplotě 37 °C.
Na obr. 3 jsou znázorněny plnou čárou, přerušovanou čárou, jednou nebo dvakrát čerchovanou čárou výsledky pokusů, při nichž živné prostředí neobsahovalo účinnou látku, obsahovalo draselnou sůl kyseliny klavulanové v koncentraci 50 ^/ml, obsahovalo T-1551-Na v koncentraci SO^ug/ml, tutéž látku v koncentraci 6,25 ^/ml nebo draselnou sůl kyseliny klavulanové v koncentraci 1 ^ug/ml.
Na obr. 4 jsou plnou čárou, přerušovanou čárou, jednou nebo dvakrát čerchovanou čárou znázorněny výsledky v případě, že se bakteriální buňky pěstují v živném prostředí bez obsahu účinné látky, s obsahem draselné soli kyseliny klavulanové v množství 12,5 ^ug/ml, s obsahem T-1551-Na v koncentraci 25 ^iig/ml nebo v koncentraci 6,25 ^g/ml nebo za přítomnosti dra212237 selné soli kyseliny klavulanové v koncentraci 1 /ig/ml. Na obr. 5 jsou znázorněny obdobné změny v případě, že se pěstování provádí v živném roztoku bez obsahu účinné látky, s obsahem 100 /ig/ml draselné soli kyseliny klavulanové, s obsahem 100^/ml T-1551-Na, s obsahem 50 jog/ml téže látky nebo s obsahem draselná soli kyseliny klavulanové v koncentraci 5 /ig/ml Tyto změny jsou opět označeny plnou čárou, přerušovanou čárou, jednou nebo’ dvakrát čerohovanou čárou.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Pokus 1
Pokus na inhibici růstu klinicky izolovaného kmene
Agar s vývarem ze srdce s obsahem známého množství sodné soli methicillinu nebo T-1551 Na se naočkuje zkoumanými bakteriemi v množství 10θ buněk/ml. Po inkubaci 18 hodin při teplotě 37 °C se sleduje růst zkoumaných bakterií. Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v následujících tabulkách 1, 2 a 3. V každá z těchto tabulek (+) znamená růst zkoumaných bakterií, kdežto (-) znamená úplnou inhibici růstu. Z tabulek 1, 2 a 3 je zřejmá, že směs sodná soli methicillin a T-1551 Na má synergní účinek na inhibici růstu patogenních bakterií.
Tabulka 1 Esoheriohia coli TK-3 Sodná sůl methicillinu
Qig/ml)
| 3 200 | - | - | - | - | + | + | + | + | + | + |
| 1 600 | - | - | - | - | + | + | + | + | + | |
| 800 | - | - | - | - | + | + | + | + | + | |
| 400 | - | - | - | - | + | + | + | + | + | + |
| 200 | - | - | - | - | + | + | + | + | + | ·»· |
| 100 | - | - | - | + | + | + | + | + | + | + |
| 50 | - | - | - | + | + | + | + | + | + | + |
| 25 | - | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 12,5 | - | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 0 | + | + | + | + | + | + | + | + | • + | + ' |
| 200 | 100 | 50 | 25 | 12,5 | 6,25 | 3,13 | 1,56 | 0,78 | 0 C/ig/ml) |
T-1551 Na
Tabulka 2 Klebsiella pneumoniae Y-4 Sodná sůl methicillinu (jjg/ml)
| 3 200 | - | - | - | - | + | + | + | + | 4* | + |
| 1 600 | - | - | - | - | + | + | + | + | + | |
| 800 | - | - | - | + | + | + | + | + | + | |
| 400 | - | - | - | + | + | + | + | + | ||
| 200 | - | - | + | + | + | + | + | + | + | |
| 100 | - | - | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 50 | - | - | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 25 | - | - | + | + | + | + | + | + | + | + |
, pokračování tabulky 2
Qug/ml)
| 12,5 | - | - | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 0 | + | + | + | + | + | + | + | +· | + | + |
| 200 | 100 | 50 | 25 | 12,5 | 6,25 | 3,13 | 1,56 | 0,78 | 0 |
Qjg/ml)
T-1551 Na
Tabulka 3 Pseudomonas aeruginosa S-111
Qig/ml)
| 3 200 | ' - | - | - | - | - | + | + | + | + | |
| 1 600 | - | - | - | - | - | + | + | + | + | + |
| 800 | - | - | - | - | + | + | + | + | + | + |
| 400 | - | - | - | + | + | + | + | + | + | + |
| 200 | - | - | - | + | + | + | + | + | + | + |
| 100 | - | - | - | + | + | + | + | + | + | + |
| 50 | - | - | - | + | + | + | + | + | + | 4* |
| 25 | - | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 12,5 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 0 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 200 | 100 | 50 | 25 | 12,5 | 6,25 | 3,13 | 1,56 | 0,78 | 0 |
Qjg/ml)
T-1551 Na
Pokus 2
Specifická účinnost beta-laktamázy
Účinnost beta-laktamázy byla sledována jodometrickou metodou při teplotě 30 °C způsobem podle publikace Perret C. J., Iodometric Assay of Penicillinase, Nátuře, 174. 1 012 až 1 013 (1954), s tim rozdílem, že bylo užito 0,1 molérniho fosfátového pufru o pH 7,0 místo 0,2 molárního fosfátového pufru o pH 6,5· Jednotka účinnosti beta-laktamázy odpovídá tomu množství beta-laktamázy, které rozloží 1 ^pmol za hodinu T-1551 Na v 0,1 molárním fosfá tovém pufru o pH 7,0 s obsahem 8 mmolů substrátu.
V následující tabulce 4 je uvedena specifická účinnost beta-laktamázy z Escherichia coli TK-3, Klebsiella pneumoniae Y-4 a Pseudomonas aeruginosa S-111.
| k a 4 | |
| Kmen | Účinnost beta-laktamázy (jednotky/mg sušiny) |
| Escherichia coli TK-3 | 53 |
| Klebsiella pneumoniae Y-4 | 30 |
| Pseudomonas aeruginosa S-111 | 5,2 |
Pokus 3
Antibakteriélnl účinnost proti klinicky izolovaným kmenům
Byl proveden následující pokus k průkazu synergickáho efektu antibakteriálnlho prostředku podle vynálezu pomoci inhibičního testu z pokusu 1 v souvislosti s antibakteriélnlm účinkem.
Patogenní bakterie byly naočkovány v množství 10® bunšk/ml do živného agaru s obsahem 50 jjg/ml T—1551 Na, směsi 25 fig/al T—1551 Na a 25 fig/al sodné soli methicillinu nebo s obsahem 50 ^og/ml sodné soli methicillinu. Naočkovaný živný bujón byl inkubován při teplotě 37 °C a v předem stanovených časových intervalech byl určen počet živých buněk v kultuře.
Výsledky pokusu jsou znázorněny na obr. 1 a 2, přičemž bylo možno potvrdit, že antibakteriálnl účinnost prostředku podle vynálezu se zvýěl společným použitím T—1551 Na a sodné soli methicillinu. Minimální inhibičnl koncentrace samotného T—1551 Na nebo samotné sodné soli methicillinu proti Escherichia coli TK-3 nebo Klebsiella pneumoniae Y-4 byla v obou případech vyěěl než 800 ^ig/ml.
P o k u s 4
Účinek současného použití obou typů sloučenin na pokusnou Infekci u myší
MySí samci kmene ICR po 5 samcích ve skupině ve stáři 4 týdnů byli naočkováni peritoneálně předem určeným počtem patogenních bakterii ve formě suspenze v 5% mucinu. Po naočkováni se myělm podkožně podá za hodinu a za 2 hodiny antibakteriélnl přípravek uvedený v následující tabulce 5 a sleduje se jeho ochranný účinek. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 5, ochranný účinek je uveden jako EDjq.
Tabulka 5
| Infekční bakterie | Dávka (bunky/myš) | T-1551 Na + sodná sůl methicillinu | EDjq v mg/myě T-1551 Na | Methi- cillin Na |
| K. pneumoniae Y-4 | 5,7 x 107 | 4,8 | >26,8 | >50 |
| K. -pneumoniae Y-53 | 1,0 x 107 | 1,66 | >10,0 | >46,6 |
Jak je zřejmé z tabulky 5, je možno potvrdit synergnl účinek společného použiti T-1551 Na a sodné soli methicillinu na inhibici růstu patogenních bakterii, který byl zjištěn in vltro, také pokusem na ochranu zvířat při pokusné infekci in vivo.
P o k u β 5
Byl opakován postup e pokusu 1, s tím rozdílem, že místo sodné soli methicillinu byla užita draselná sůl kyseliny klavulanové a bylo užito bakterií uvedených v následujících tabulkách 6, 7 a Θ. Získaná výsledky jsou uvedeny v tabulkách 6, 7 a 8.
Tabulka 6 Escherichia coli GN 6299 Draselná sůl kyseliny klavulanové
| Qig/ml) | ||||||||||||||
| 100 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | ||
| 25 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + | |
| 6,25 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + | |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + | |
| 1,6 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + | |
| 0,4 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + | + | + |
| + | + | + | + | |||||||||||
| 0 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||
| 800 | 200 | 50 | 12,5 | 3,1 | 0,8 | 0,2 | 0 | |||||||
| (pg/ml) |
T-1551 Na
Tabulka 7 Klebsiella pneumoniae GN 69 Sodná sůl kyseliny klavulanové
| Qug/ml) | ||||||||||||||
| 100 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 25 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + | |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + | |
| 6,25 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + | |
| 1,6 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + | |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + | |
| 0,4 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + | + | |
| ♦ | + | + | + | |||||||||||
| 0 | - | - | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |
| 800 | 200 | 50 | 12,5 | 3,1 | 0,8 | 0,2 | 0 | |||||||
| (jag/ml) |
T-1551 Na
212237 8 Tabulka 8 Pseudomonas aeruginosa ON 3345 Draselná sůl kyseliny klavulanové (jjg/ml)
| 100 | - | - | - | - | - | - | + | + | ||
| - | - | - | - | - | - | + | + | + | + | |
| 25 | - | - | - | - | - | - | + | + | + | + |
| - | - | - | - | - | - | + | + | + | + | |
| 12,5 | - | - | - | - | - | + | + | + | + | + |
| - | - | - | - | - | + | + | + | + | + | |
| 3,1 | - | - | - | - | - | + | + | + | + | + |
| - | - | - | - | + | + | + | + | + | ||
| 0,4 | - | - | - | - | - | + | + | + | + | + |
| - | - | - | - | + | + | + | + | + | ||
| 0 | - | - | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 800 | 200 | 50 | 12,5 | 3,1 | 0 | |||||
| (pg/ml) |
T-1551 Na
P o k u s 6
Byl opakován postup a pokusu 3, s tím rozdílem, že sodná sůl methicillinu byla nahrazena draselnou solí kyseliny klavulanová a bylo užito patogenních bakterií uvedených na obr. 3 až 5. Tyto bakterie byly očkovány v množství 10® buněk/ml místo v množství 10® buněk/ml, čímž byly získány výsledky uvedená na obr. 3, 4 a 5.
Výsledky pokusů 1 až 6 jsou typická pro farmakologickou účinnost antibakteriálního pro středku podle vynálezu. V případě, že ee užije jiných sloučenin obsahujících beta-laktamový kruh a inhibujících beta-laktamázu, například oxacilllnu, cloxacilllnu, dlcloxacillinu, flucloxacilllnu, cefoxitinu a 7beta-(D-alfa-kyanometylthioacetamido)-7alfa-metoxy-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiometyl]-^-cefem-á-karboxylová kyseliny nebo sodných solí těchto sloučenin, dosáhne se výsledků, které jsou obdobné výsledkům získaným při použití sodná soli methicillinu a draselná soli kyseliny klavulanové.
V případě, že se užije jiných cefaloeporinů vyjádřených obecným vzorcem I než T-1551 Na, získají se výsledky obdobné výsledkům při použití T-1551 Na.
Z předchozích údajů je zřejmá, že antibakteriální prostředek podle vynálezu pro lékařská použití je možno užít k léčbě různých onemocnění, způsobených mikroorganismy citlivými na peniciliny nebo cefalosporiny. Antibakteriální prostředek podle vynálezu bude zvláště cenný pro léčbu různých onemocnění močových cest, způsobených bakteriemi citlivými na cefalosporiny obecného vzorce 1 nebo na jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli, zejména jde o gramnegativní bakterie Eecherichia coli, Pseudomonas aeruginosm, KLebalella pneumoniae, Próteus speciés,a podobně.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
2,2237
Příklad 1 Injekční rostok
Složka mg sterilizovaný 7~tD(-)-alf0-(4~etyl-2,3-aioxo-1-pip«razinylkar bonylaaino) -p-hydroxyf enylece tasaido] -3- [5- (, -ae tyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomotyl]-^-cefea-4-karboxylát sodný (T-1551-Na) 500 sterilizovaná sodná sůl aethicillinu 500
Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 4 ml roztoku s obsahem 0,5 % (hmotnostní/objemové procenta) lidokainhydrochloridu, čímž se získá injekční roztok, určený ke zředění před použití·.
Příklad 2 Injekční roztok
Složka sterilizovaný 7-fB4-)-alfa~(4-etyl-2,3-dioxo-!-piperazinylkarbonylaaino)-p-hydroxyfenylácetamidoj-3-t5-(1-me tyl-1,2,3,4-tetrezolyl)thioaetyl]-A-^-eefem-á-karboxylét sodný 1 g sterilizované sodná sůl aethicillinu 500 mg
Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 wl fyziologického roztoku za vzniku roztoku pro injekční použití.
Příklad 3 Injekční roztok
Složka g sterilizovaný 7~LB(-)“alfs--(4-etyl-2,3-dioxo-,-piperazínylkarbonyl·a«ino)-p-hydroxyfenylacetamidoJ-3- [5~( l-aetyl-1 ,2,3,4-tetrazolyl)-» thioaetyl] - A-S-ceřea-é-karboxylát sodný 1 sterilizovaná sodná sůl aethicillinu 1
Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 ml 5% glukózy za vzniku roztoku pro injekční použití.
Příklad 4 Infúzní roztok
| Složka | 8 |
| sterilizovaný 7-[D(-)-(4-ety1-2,3-dioxo-1-plperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiometyl A^-cefem-3-karboxylát sodný | 2 |
| sterilizovaná sodná sůl methicillinu | 1 |
Svrchu uvedené složky se rozpustí vs 250 ml lnfúzního roztoku k získání kapací infúze
Příklad 5
Injekční roztok
| Složka | mg |
| sterilizovaný 7-[D(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido]-3- [5-( 1-metyl-l ,2,3,4-tetrazolyl)thiometyl] A^-cefem-4-karboxylét sodný | 250 |
| sterilizovaná sodná sůl methicillinu | 250 |
Svrchu uvedená složky se rozpustí vs 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá roztok pro injekční podání.
Příklad 6
Injekční roztok
Složka
| sterilizovaný 7-[D(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-plperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido] -3- 05—( 1 -metyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiometyl] - Δ-}-defem-4-karboxylát sodný | 1 8 |
| sodná sůl methicillinu | 500 mg |
Svrchu uvedená složky se rozpustí ve 20 ml destilovaná vody a lyofilizují běžným způsobem, čímž se získá prostředek, který se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku pro injekční podání.
Příklad 7
Injekční roztok
Složka
| s terili zovaný 7-[D(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-plperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-[5-(1-mstyl-l,2,3,4-tstrazolylXhiometyl] -Δ3-cefem-4-karboxylát sodný | 1 8 |
| sterilizovaná sodná sůl cloxacillinu | 500 mg |
Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.
Příklad 8
Injekční roztok
Složka sterilizovaný 7-[D(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-[5-(1-mety1-1,2,3,4-tetrazolyl) thiometyl] - Δ3-cefem-4-karboxylát sodný 1 g sterilizovaná sodná sůl dicloxacillinu 500 mg
Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.
Přiklad 9
Injekční roztok
Složka sterilizovaný 7-Γη(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-E5-( 1-metyl-l ,2,3,4-tetrazolyl) thiometyl] -Δ3-cefem-4-karboxylát sodný 1 g sterilizovaná sodná sůl oxacillinu 500 mg
Svrchu uvedená složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.
Příklad 10
Injekční roztok
Složka sterilizovaný 7-[D(-)-alfa-(4-atyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-[5-(1-metyl-l,2,3,47tetrazolyl)thiometylJ - Δ3-cafea-4-karboxylát sodný 1 g sterilizovaná sodná sůl cefoxitinu 500 mg sterilizovaná sodná sůl flucloxacillinu
Svrchu uvedená složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.
Příklad 1,
Injekční roztok
Složka sterili zovaný 7-fD(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-[5-(1 -metyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiometyl] - Δ3-cefem-4-karboxylát sodný 1 g
500 mg
Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.
Příklad 12
Injekční roztok
Složka sterilizovaný 7-[D(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-acetoxymetyl-A3-cefem~4~karboxylát sodný 1 g sterilizovaná sodná sůl methiclllinu 500 mg
Svrchu uvedená složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.
Příklad 13 Injekční roztok
| Složka | |
| sterilizovaný 7-[D(-)--alfa~(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamlno)-p-hydroxyfenylacetaaidoj -3~L2-(5-metyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiometyl]-A^~ | |
| -cefem-4-karboxylát sodný | 1 g |
| sterilizovaná sodná sůl methicillinu | 500 mg |
Svrchu uvedená složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.
Příklad 14 Injekční roztok
Složko s terllizovaný 7- DX -)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo~1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamidoj-3-L5-( 1-metyl-l ,2,3»4-tetrazolyl)thiometylj -Δ^-ceřem-4-kai’boxylát sodný 1 g sterilizovaná draselné sůl kyseliny klavulanové 300 mg
Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.
Claims (17)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby antibakteriálního prostředku pro lékařské použití, vyznačující se tis, že se mísí účinné látka, cefalosporin obecného vzorce I, kde znamená r' acetoxyskupinu, 5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thioskupinu nebo 2-(5-metyl-1,3,4-thiadiazolyl)thioskupinu aR2 atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, nebo z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin a sloučenin s beta-laktamovým kruhem, inhibující beta-laktamázu s pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem, přičemž hmotnostní poměr cefalosporinu a inhibitoru beta-laktamázy se pohybuje v rozmezí 1:0,04 až 1:5.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sloučeninou s beta-laktamovým kruhem inhibující beta-laktamázu je penicilín inhibující beta-laktamázu nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
- 3. Způsob podle bodu, vyznačující se tím, že sloučeninou β beta-laktamovým kruhem inhibující beta-laktamázu js cefalosporin inhibující beta-laktamázu nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelná aůl.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující sa tím, že sloučeninou s beta-laktamovým kruhem, inhibující beta-laktamázu je kyselina klavulanová nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná aůl.
- 5. Způsob podle bodu 2, vyznačující aa tím, že penicilinem inhibujícím beta-laktamázu ja cloxadllln, dlcloxacillln, oxacillin, methicillin, flucloxacillin nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
- 6. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že cefalosporinem inhibujíeím beta-laktamázu ja cefoxltin, kyselina 7beta-(alfa-kyanmetylthioacetamido)-7alfa-metoxy-3-[5-(1-metyl*1,2,3,4-tetrazolyl) thlometylj-A^-cefem-ě-karboxylové nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
- 7. Způsob podle bodu 4, vyznačující sa tím, že sloučeninou obecného vzorce 1 je sloučenina, kde znamená R1 5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thioskupinu a R2 hydroxylovou skupinu.
- 8. Způsob podle bodu 5, vyznačující sa tím, že sloučeninou obecného vzorce 1 je sloučenina, kde R1 znamená 5-(l-aetyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thioskupinu a R2 hydroxylovou skupinu.
- 9. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce 1 je sloučenina, kde R1 znamená 5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thioskupinu a R2 znamená hydroxylovou skupinu.
- 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že poměr sloučeniny obsahující laktamový kruh a lnhibující beta-laktamézu k cefalosporlnu obecného vzorce I nebo k Jeho z farmaceutického hlediska přijatelné soli Je 0,1 až 1,5:1, vyjádřeno jako hmotnostní poměr nebo jako poměr účinnosti.
- 11. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že poměr sloučeniny obsahující laktamový kruh a lnhibující beta-laktamézu k cefalosporlnu obecného vzorce I nebo k jeho z farmaceutického hlediska přijatelné soli je 0,1 až 1,5:1, vyjádřeno jako hmotnostní poměr nebo Jako poměr účinnosti.
- 12. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že poměr sloučeniny obsahující laktamový kruh a lnhibující beta-laktamézu k cefalosporlnu obecného vzorce 1 nebo k jeho z farmaceutického hlediska přijatelné soli je 0,1 až 1,5:1, vyjádřeno jako hmotnostní poměr nebo jako poměr účinnosti.
- 13. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že poměr sloučeniny obsahující laktamový kruh a lnhibující beta-laktamézu k cefalosporlnu obecného vzorce I nebo k jeho z farmaceutického hlediska přijatelné soli je 0,1 až 1,5:1, vyjádřeno jako hmotnostní poměr nebo jako poměr účinnosti.
- 14. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že penicilinem inhlbujícím beta-laktamázu je cloxacillin, dlcloxacillin, oxacillin, methielllin, flucloxacillin nebo jeho sodné sůl.
- 15. Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím, že cefalosporinea inhlbujícím beta-laktamézu je cefoxitin, kyselina 7beta-(alfa-kyanometylthioacetamido)-7alfa-metoxy-3-C5-(metyl-1,2,3,4-tetraeolyl)thlometylJ-A^-cefem-4-karboxylové nebo sodná sůl těchto sloučenin.
- 16. Způsob podle bodu 13, vyznačující se tía, že kyselinou klavulanovou nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou solí je kyselina klavulanové nebo draselné sůl kyseliny klavulanové.
- 17. Způsob podle bodů 1, 14, 15 nebo 16, vyznačující se tím, že antibakteriélní prostředek je zpracován do injekční formy.5 listů výkresů
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS537879A CS212237B2 (cs) | 1979-08-03 | 1979-08-03 | Způsob výroby antibakteriálního prostředku pro lékařské použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS537879A CS212237B2 (cs) | 1979-08-03 | 1979-08-03 | Způsob výroby antibakteriálního prostředku pro lékařské použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212237B2 true CS212237B2 (cs) | 1982-03-26 |
Family
ID=5398564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS537879A CS212237B2 (cs) | 1979-08-03 | 1979-08-03 | Způsob výroby antibakteriálního prostředku pro lékařské použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS212237B2 (cs) |
-
1979
- 1979-08-03 CS CS537879A patent/CS212237B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103648496B (zh) | 包含β-内酰胺抗生素、舒巴坦和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物 | |
| US4956179A (en) | Antibacterial combination of penicillin and cephalosporin | |
| US8592473B2 (en) | Triazol compounds for treating biofilm formation | |
| Stutman et al. | In vitro antimicrobial activity of aztreonam alone and in combination against bacterial isolates from pediatric patients | |
| Sabath et al. | Increasing the usefulness of antibiotics: Treatment of infections caused by gram‐negative bacilli | |
| US4268503A (en) | Antibacterial composition | |
| US4324783A (en) | Antibacterial composition for medical use | |
| Limbert et al. | The cooperation of cefotaxime and desacetyl-cefotaxime with respect to antibacterial activity and β-lactamase stability | |
| Wise | β-Lactamase inhibitors | |
| CS212237B2 (cs) | Způsob výroby antibakteriálního prostředku pro lékařské použití | |
| US4428936A (en) | Antibacterial composition for medical use | |
| EP0003618B1 (en) | Antibacterial composition and use thereof | |
| US4330529A (en) | Antibacterial composition | |
| US20080146535A1 (en) | Compositions comprising carbacephem beta-lactam antibiotics and beta-lactamase inhibitors | |
| Acred et al. | The in-vivo antibacterial activity of ceftazidime (Gr 20263)—a comparison with other new β-lactam antibiotics and gentamicin | |
| Andersen et al. | Pivmecillinam in the treatment of therapy resistant urinary tract infections: A comparison with pivmecillinam, pivampicillin and their combination | |
| CA1119098A (en) | Antibacterial composition for medical use | |
| US4406887A (en) | Method for treating resistant bacteria including anaerobes | |
| Lund et al. | Mecillinam and pivmecillinam—new beta-lactam antibiotics with high activity against gram-negative bacilli | |
| US3952094A (en) | Antibacterial compositions | |
| US4092411A (en) | Antibacterial composition | |
| Shibl et al. | Comparative in vitro antibacterial activity of aztreonam against clinical isolates of gram-negative bacteria | |
| Yokota et al. | In vitro synergism of FR-31564, a new phosphonic acid antibiotic | |
| US4898731A (en) | Antibiotic combinations of penicillins | |
| US4196193A (en) | Antibacterial composition |