CS212237B2

CS212237B2 - Způsob výroby antibakteriálního prostředku pro lékařské použití

Info

Publication number: CS212237B2
Application number: CS537879A
Authority: CS
Inventors: Isamu Saikawa; Takashi Yasuda; Masaru Tai; Yutaka Takashita; Hiroshi Sakai; Michiko Mae; Masahiro Takahata; Susumu Mitsuhashi
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1979-08-03
Filing date: 1979-08-03
Publication date: 1982-03-26

Description

Cefalosporiny vyjádřené obecným vzorcem I a jejich z farmaceutického hlediska přijatelná soli jsou cenná látky se Širokými antibakterlálnim spektrém.

Bylo zjištěno, že v případě, že se smísí cefalosporin obecného vzorce I nebo některá z jeho farmaceutického hlediska přijatelných solí se sloučeninou obsahující beta-laktamový kruh a inhibující beta-laktamázu, nedochází nebo jen obtížně dochází k rozkladu cefalosporinu obecného vzorce I nebo jejich z farmaceutického hlediska přijatelných soli beta-laktamézou, takže výsledný prostředek má synergní účinek a zvýšenou antibakteriální účinnost, zejména v případě, že se poměr obou sloučenin pohybuje v rozmezí 1:0,04 až 1:5.

Antibakteriální prostředek vyrobený způsobem podle vynálezu má účinnost proti širokému spektru gramnegativních bakterií, zvláště proti Escherichia coli, Próteus species, KLebsiella pneumoniae a Pseudomonas aeruginosa.

Antibakteriální prostředek vyrobený způsobem podle vynálezu je tedy účinný i proti těm patogenním bakteriím, které jsou rezistentní proti, běžným typů penicilinů nebo cefalosporinů.

Antibakteriálními prostředky vyrobenými způsobem podle vynálezu je tedy možno léčit onemocnění způsobené svrchu uvedenými mikroorganismy rychleji a účinněji.

Antibakteriální prostředek vyrobený způsobem podle vynálezu pro lékařské použití tedy obsahuje cefalosporin, jehož strukturu je možno vyjádřit obecným vzorcem I, nebo některou z jeho solí přijatelných z farmaceutického hlediska a mimoto sloučeninu, která obsahuje beta-laktamový kruh a inhibuje beta-laktamázu.

Z farmaceutického hlediska přijatelné soli jsou takové soli, které se běžně užívají jako cefalosporinová soli k léčebným účelům, včetně solí s kovy, například se sodíkem, draslíkem a vápníkem, mimoto může jít .o amonná soli a soli s aminy, například s prokainem, Ν,Ν-dibenzyletylendiaminem a podobně.

Sloučeniny, které obsahují beta-laktamový kruh a inhibují beta-laktamázu, jsou například peniciliny a cefalosporiny nebo klavulanové kyseliny, inhibující laktamázu. Z penicilinů a cafalosporinů inhibujících beta-laktamázu jde například o cloxacillin, dicloxacillin, oxacillin, flucloxacillin, methicillin, eefoxitin a kyselinu 7beta-(alfa-kyanometylthioacetamido)-7alfa-metoxy-3-[5-( 1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiometyl]-A^- cefem-4-karboxylovou a z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin. Pojem z farmaceutického hlediska přijatelné soli má stejný význam, který byl svrchu uveden pro soli cefalosporinů obecného vzorce 1.

Pod pojem klavulanových kyselin spadají například sloučeniny vyjádřené obecným vzorcem ch₂oh

COOH jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli této látky.

Pojem z farmaceutického hlediska přijatelných solí má stejný význam, jaký byl svrchu uveden pro soli cefalosporinů obecného vzorce I.

Vhodný poměr cefalosporinů obecného vzorce I ke sloučenině a obsahem heta-laktamového kruhu inhibující beta-laktamázu se v antibakteriélním prostředku podle vynálezu může měnit v závislosti na typu bakterií a na příznacích onemocnění, obvykle se pohybuje v rozmezí 1:0,04 až 1:5, s výhodou 1:0,1 až 1:1,5, přičemž jde o hmotnostní poměr nebo o poměr účinnosti.

V antibakteriélním prostředku podle vynálezu je možno volit typ sloučeniny s beta-laktamovým kruhem Inhibující beta-laktamázu podle typu bakterie.

Antibakteriálnl prostředek podle vynálezu se s výhodou užívá ve formě parenterálních injekcí, přestože je možno jej užít i v jiných lékových formách a jinou cestou, obdobně s lékovými formami jiných známých antibiotik, například běžně užívaných penicilinů nebo cefalosporinů. Je možno jej užít také jako krém nebo rektálně.

V případě, že antibakteriálnl prostředek podle vynálezu má injekční formu, je možno, jej mísit s pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem tak, jak se běžně užívají pro injekční použití v případě podávání známých antibiotik. Nejčastějl užívaným nosičem je sterilizovaná voda. Antibakteriální prostředek podle vynálezu může mít také formu prážku, který je možno rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako sterilizované vodě, roztoku glukózy nebo chloridu sodného, a užít jako injekce.

V případě injekčního podání antibakteriélniho prostředku podle vynálezu je obvykle nejvhodnějším způsobem podání nitrožilní injekce včetně infúze nebo nitrosvalové injekce.

Dávka antibakteriélniho prostředku podle vynálezu se voli vzhledem k poměru mezi cefalosporinem vyjádřeným obecným vzorcem I a sloučeninou obsahující beta-laktamový kruh a inhibující beta-laktamázu, podle věku nemocného, typu a závažnosti příznaků a povahy infekčního onemocnění. Vhodná dávka v injekční formě se obvykle pohybuje v rozmezí 0,5 až 10 g denně u dospělého, je však možno podat i nižší dévku nebo uvedenou dávku překročit.

V případě, že se antibakteriální prostředek podle vynálezu podává ve formě nitrosvalové injekce, je možno jej mísit s dalšími látkami, které jsou obvykle podávány stejným způsobem, například s účinnými látkami proti bolestem, jako je lidokainhydrochlorid.

Účinnost antibakteriálních prostředků podle vynálezu bude dále podrobně popsána v souvislosti s příklady a rovněž s přiloženými výkresy, na nichž jsou ve formě grafu znázorněny výsledky pokusů.

Na obr. 1 a 2 jsou v průběhu času znázorněny změny vznikající v počtu přežívajících bakterií v případě, že se pěstují E. coli TK-3 a Kleb. pneumoniae Y-4 (klinicky izolované kmeny) v koncentraci 10® buněk v ml různých živných prostředích při teplotě 37 °C. Plnou čárou, přerušovanou čárou, jednou a dvakrát čerchovanou čárou jsou znázorněny výsledky pokusů, při nichž živný roztok neobsahuje zkoumanou látku, obsahuje ji v koncentraci 50 ^pg/ml ve formě T-1551 Na, v koncentraci 25 fig/i&l· jako T—1551 Na nebo obsahuje sodnou sůl methicillinu v koncentraci 25 ^g/ml. Na obr. 3 až 5 jsou znázorněny obdobné výsledky v případě, že se pěstují klinicky izolované kmeny E. coli GN 6299, Kleb. pneumoniae GN 69 nebo P. aeruginosa GN 3345 v koncentraci 10^ buněk v ml v různých živných prostředích při teplotě 37 °C.

Na obr. 3 jsou znázorněny plnou čárou, přerušovanou čárou, jednou nebo dvakrát čerchovanou čárou výsledky pokusů, při nichž živné prostředí neobsahovalo účinnou látku, obsahovalo draselnou sůl kyseliny klavulanové v koncentraci 50 ^/ml, obsahovalo T-1551-Na v koncentraci SO^ug/ml, tutéž látku v koncentraci 6,25 ^/ml nebo draselnou sůl kyseliny klavulanové v koncentraci 1 ^ug/ml.

Na obr. 4 jsou plnou čárou, přerušovanou čárou, jednou nebo dvakrát čerchovanou čárou znázorněny výsledky v případě, že se bakteriální buňky pěstují v živném prostředí bez obsahu účinné látky, s obsahem draselné soli kyseliny klavulanové v množství 12,5 ^ug/ml, s obsahem T-1551-Na v koncentraci 25 ^iig/ml nebo v koncentraci 6,25 ^g/ml nebo za přítomnosti dra212237 selné soli kyseliny klavulanové v koncentraci 1 /ig/ml. Na obr. 5 jsou znázorněny obdobné změny v případě, že se pěstování provádí v živném roztoku bez obsahu účinné látky, s obsahem 100 /ig/ml draselné soli kyseliny klavulanové, s obsahem 100^/ml T-1551-Na, s obsahem 50 jog/ml téže látky nebo s obsahem draselná soli kyseliny klavulanové v koncentraci 5 /ig/ml Tyto změny jsou opět označeny plnou čárou, přerušovanou čárou, jednou nebo’ dvakrát čerohovanou čárou.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Pokus 1

Pokus na inhibici růstu klinicky izolovaného kmene

Agar s vývarem ze srdce s obsahem známého množství sodné soli methicillinu nebo T-1551 Na se naočkuje zkoumanými bakteriemi v množství 10θ buněk/ml. Po inkubaci 18 hodin při teplotě 37 °C se sleduje růst zkoumaných bakterií. Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v následujících tabulkách 1, 2 a 3. V každá z těchto tabulek (+) znamená růst zkoumaných bakterií, kdežto (-) znamená úplnou inhibici růstu. Z tabulek 1, 2 a 3 je zřejmá, že směs sodná soli methicillin a T-1551 Na má synergní účinek na inhibici růstu patogenních bakterií.

Tabulka 1 Esoheriohia coli TK-3 Sodná sůl methicillinu

Qig/ml)

3 200	-	-	-	-	+	+	+	+	+	+
1 600	-	-	-	-	+	+	+		+	+
800	-	-	-	-	+	+	+	+	+
400	-	-	-	-	+	+	+	+	+	+
200	-	-	-	-	+	+	+	+	+	·»·
100	-	-	-	+	+	+	+	+	+	+
50	-	-	-	+	+	+	+	+	+	+
25	-	+	+	+	+	+	+	+	+	+
12,5	-	+	+	+	+	+	+	+	+	+
0	+	+	+	+	+	+	+	+	• +	+ '
	200	100	50	25	12,5	6,25	3,13	1,56	0,78	0 C/ig/ml)

T-1551 Na

Tabulka 2 Klebsiella pneumoniae Y-4 Sodná sůl methicillinu (jjg/ml)

3 200	-	-	-	-	+	+	+	+	4*	+
1 600	-	-	-	-		+	+	+	+	+
800	-		-	-	+	+	+	+	+	+
400	-	-	-	+	+			+	+	+
200	-	-	+	+	+	+	+	+	+
100	-	-	+	+	+	+	+	+	+	+
50	-	-	+	+	+	+	+	+	+	+
25	-	-	+	+	+	+	+	+	+	+

, pokračování tabulky 2

Qug/ml)

12,5	-	-	+	+	+	+	+	+	+	+
0	+	+	+	+	+	+	+	+·	+	+
	200	100	50	25	12,5	6,25	3,13	1,56	0,78	0

Qjg/ml)

T-1551 Na

Tabulka 3 Pseudomonas aeruginosa S-111

Qig/ml)

3 200	' -	-	-	-	-	+	+	+	+
1 600	-	-	-	-	-	+	+	+	+	+
800	-	-	-	-	+	+	+	+	+	+
400	-	-	-	+	+	+	+	+	+	+
200	-	-	-	+	+	+	+	+	+	+
100	-	-	-	+	+	+	+	+	+	+
50	-	-	-	+	+	+	+	+	+	4*
25	-	+	+	+	+	+	+	+	+	+
12,5	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
0	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
	200	100	50	25	12,5	6,25	3,13	1,56	0,78	0

Qjg/ml)

T-1551 Na

Pokus 2

Specifická účinnost beta-laktamázy

Účinnost beta-laktamázy byla sledována jodometrickou metodou při teplotě 30 °C způsobem podle publikace Perret C. J., Iodometric Assay of Penicillinase, Nátuře, 174. 1 012 až 1 013 (1954), s tim rozdílem, že bylo užito 0,1 molérniho fosfátového pufru o pH 7,0 místo 0,2 molárního fosfátového pufru o pH 6,5· Jednotka účinnosti beta-laktamázy odpovídá tomu množství beta-laktamázy, které rozloží 1 ^pmol za hodinu T-1551 Na v 0,1 molárním fosfá tovém pufru o pH 7,0 s obsahem 8 mmolů substrátu.

V následující tabulce 4 je uvedena specifická účinnost beta-laktamázy z Escherichia coli TK-3, Klebsiella pneumoniae Y-4 a Pseudomonas aeruginosa S-111.

k a 4
Kmen	Účinnost beta-laktamázy (jednotky/mg sušiny)
Escherichia coli TK-3	53
Klebsiella pneumoniae Y-4	30
Pseudomonas aeruginosa S-111	5,2

Pokus 3

Antibakteriélnl účinnost proti klinicky izolovaným kmenům

Byl proveden následující pokus k průkazu synergickáho efektu antibakteriálnlho prostředku podle vynálezu pomoci inhibičního testu z pokusu 1 v souvislosti s antibakteriélnlm účinkem.

Patogenní bakterie byly naočkovány v množství 10® bunšk/ml do živného agaru s obsahem 50 jjg/ml T—1551 Na, směsi 25 fig/al T—1551 Na a 25 fig/al sodné soli methicillinu nebo s obsahem 50 ^og/ml sodné soli methicillinu. Naočkovaný živný bujón byl inkubován při teplotě 37 °C a v předem stanovených časových intervalech byl určen počet živých buněk v kultuře.

Výsledky pokusu jsou znázorněny na obr. 1 a 2, přičemž bylo možno potvrdit, že antibakteriálnl účinnost prostředku podle vynálezu se zvýěl společným použitím T—1551 Na a sodné soli methicillinu. Minimální inhibičnl koncentrace samotného T—1551 Na nebo samotné sodné soli methicillinu proti Escherichia coli TK-3 nebo Klebsiella pneumoniae Y-4 byla v obou případech vyěěl než 800 ^ig/ml.

P o k u s 4

Účinek současného použití obou typů sloučenin na pokusnou Infekci u myší

MySí samci kmene ICR po 5 samcích ve skupině ve stáři 4 týdnů byli naočkováni peritoneálně předem určeným počtem patogenních bakterii ve formě suspenze v 5% mucinu. Po naočkováni se myělm podkožně podá za hodinu a za 2 hodiny antibakteriélnl přípravek uvedený v následující tabulce 5 a sleduje se jeho ochranný účinek. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 5, ochranný účinek je uveden jako EDjq.

Tabulka 5

Infekční bakterie	Dávka (bunky/myš)	T-1551 Na + sodná sůl methicillinu	EDjq v mg/myě T-1551 Na	Methi- cillin Na
K. pneumoniae Y-4	5,7 x 10⁷	4,8	>26,8	>50
K. -pneumoniae Y-53	1,0 x 10⁷	1,66	>10,0	>46,6

Jak je zřejmé z tabulky 5, je možno potvrdit synergnl účinek společného použiti T-1551 Na a sodné soli methicillinu na inhibici růstu patogenních bakterii, který byl zjištěn in vltro, také pokusem na ochranu zvířat při pokusné infekci in vivo.

P o k u β 5

Byl opakován postup e pokusu 1, s tím rozdílem, že místo sodné soli methicillinu byla užita draselná sůl kyseliny klavulanové a bylo užito bakterií uvedených v následujících tabulkách 6, 7 a Θ. Získaná výsledky jsou uvedeny v tabulkách 6, 7 a 8.

Tabulka 6 Escherichia coli GN 6299 Draselná sůl kyseliny klavulanové

Qig/ml)
100	-	-		-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
25	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+
6,25	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-		+
	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+
1,6	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+
	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+
0,4	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+	+	+
											+	+	+	+
0	+	+	+	+	+		+	+	+		+	+	+	+
	800		200		50		12,5		3,1		0,8		0,2	0
														(pg/ml)

T-1551 Na

Tabulka 7 Klebsiella pneumoniae GN 69 Sodná sůl kyseliny klavulanové

Qug/ml)
100	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
25	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-		+
	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+
6,25	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+
	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+
1,6	-	-	-	-	-	-		-	-	-	-	-	-	+
	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+
0,4	-	-	-	-	-		-	-	-	-	-	-	+	+
											♦	+	+	+
0	-	-	+	+	+	+		+	+	+	+	+	+	+
	800		200		50		12,5		3,1		0,8		0,2	0
														(jag/ml)

T-1551 Na

212237 8 Tabulka 8 Pseudomonas aeruginosa ON 3345 Draselná sůl kyseliny klavulanové (jjg/ml)

100	-	-	-	-	-	-		+		+
	-	-	-	-	-	-	+	+	+	+
25	-	-	-	-	-	-	+	+	+	+
	-	-	-	-	-	-	+	+	+	+
12,5	-	-	-	-	-	+	+	+	+	+
	-	-	-	-	-	+	+	+	+	+
3,1	-	-	-	-	-	+	+	+	+	+
	-	-	-		-	+	+	+	+	+
0,4	-	-	-	-	-	+	+	+	+	+
	-	-	-	-		+	+	+	+	+
0	-	-	+	+	+	+	+	+	+	+
	800		200		50		12,5		3,1	0
										(pg/ml)

T-1551 Na

P o k u s 6

Byl opakován postup a pokusu 3, s tím rozdílem, že sodná sůl methicillinu byla nahrazena draselnou solí kyseliny klavulanová a bylo užito patogenních bakterií uvedených na obr. 3 až 5. Tyto bakterie byly očkovány v množství 10® buněk/ml místo v množství 10® buněk/ml, čímž byly získány výsledky uvedená na obr. 3, 4 a 5.

Výsledky pokusů 1 až 6 jsou typická pro farmakologickou účinnost antibakteriálního pro středku podle vynálezu. V případě, že ee užije jiných sloučenin obsahujících beta-laktamový kruh a inhibujících beta-laktamázu, například oxacilllnu, cloxacilllnu, dlcloxacillinu, flucloxacilllnu, cefoxitinu a 7beta-(D-alfa-kyanometylthioacetamido)-7alfa-metoxy-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiometyl]-^-cefem-á-karboxylová kyseliny nebo sodných solí těchto sloučenin, dosáhne se výsledků, které jsou obdobné výsledkům získaným při použití sodná soli methicillinu a draselná soli kyseliny klavulanové.

V případě, že se užije jiných cefaloeporinů vyjádřených obecným vzorcem I než T-1551 Na, získají se výsledky obdobné výsledkům při použití T-1551 Na.

Z předchozích údajů je zřejmá, že antibakteriální prostředek podle vynálezu pro lékařská použití je možno užít k léčbě různých onemocnění, způsobených mikroorganismy citlivými na peniciliny nebo cefalosporiny. Antibakteriální prostředek podle vynálezu bude zvláště cenný pro léčbu různých onemocnění močových cest, způsobených bakteriemi citlivými na cefalosporiny obecného vzorce 1 nebo na jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli, zejména jde o gramnegativní bakterie Eecherichia coli, Pseudomonas aeruginosm, KLebalella pneumoniae, Próteus speciés,a podobně.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

2,2237

Příklad 1 Injekční rostok

Složka mg sterilizovaný 7~tD(-)-alf0-(4~etyl-2,3-aioxo-1-pip«razinylkar bonylaaino) -p-hydroxyf enylece tasaido] -3- [5- (, -ae tyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomotyl]-^-cefea-4-karboxylát sodný (T-1551-Na) 500 sterilizovaná sodná sůl aethicillinu 500

Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 4 ml roztoku s obsahem 0,5 % (hmotnostní/objemové procenta) lidokainhydrochloridu, čímž se získá injekční roztok, určený ke zředění před použití·.

Příklad 2 Injekční roztok

Složka sterilizovaný 7-fB4-)-alfa~(4-etyl-2,3-dioxo-!-piperazinylkarbonylaaino)-p-hydroxyfenylácetamidoj-3-t5-(1-me tyl-1,2,3,4-tetrezolyl)thioaetyl]-A-^-eefem-á-karboxylét sodný 1 g sterilizované sodná sůl aethicillinu 500 mg

Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 wl fyziologického roztoku za vzniku roztoku pro injekční použití.

Příklad 3 Injekční roztok

Složka g sterilizovaný 7~LB(-)“alfs--(4-etyl-2,3-dioxo-,-piperazínylkarbonyl·a«ino)-p-hydroxyfenylacetamidoJ-3- [5~( l-aetyl-1 ,2,3,4-tetrazolyl)-» thioaetyl] - A-S-ceřea-é-karboxylát sodný 1 sterilizovaná sodná sůl aethicillinu 1

Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 ml 5% glukózy za vzniku roztoku pro injekční použití.

Příklad 4 Infúzní roztok

Složka	8
sterilizovaný 7-[D(-)-(4-ety1-2,3-dioxo-1-plperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiometyl A^-cefem-3-karboxylát sodný	2
sterilizovaná sodná sůl methicillinu	1

Svrchu uvedené složky se rozpustí vs 250 ml lnfúzního roztoku k získání kapací infúze

Příklad 5

Injekční roztok

Složka	mg
sterilizovaný 7-[D(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido]-3- [5-( 1-metyl-l ,2,3,4-tetrazolyl)thiometyl] A^-cefem-4-karboxylét sodný	250
sterilizovaná sodná sůl methicillinu	250

Svrchu uvedená složky se rozpustí vs 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá roztok pro injekční podání.

Příklad 6

Injekční roztok

Složka

sterilizovaný 7-[D(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-plperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido] -3- 05—( 1 -metyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiometyl] - Δ-}-defem-4-karboxylát sodný	1 8
sodná sůl methicillinu	500 mg

Svrchu uvedená složky se rozpustí ve 20 ml destilovaná vody a lyofilizují běžným způsobem, čímž se získá prostředek, který se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku pro injekční podání.

Příklad 7

Injekční roztok

Složka

s terili zovaný 7-[D(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-plperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-[5-(1-mstyl-l,2,3,4-tstrazolylXhiometyl] -Δ³-cefem-4-karboxylát sodný	1 8
sterilizovaná sodná sůl cloxacillinu	500 mg

Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.

Příklad 8

Injekční roztok

Složka sterilizovaný 7-[D(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-[5-(1-mety1-1,2,3,4-tetrazolyl) thiometyl] - Δ³-cefem-4-karboxylát sodný 1 g sterilizovaná sodná sůl dicloxacillinu 500 mg

Přiklad 9

Injekční roztok

Složka sterilizovaný 7-Γη(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-E5-( 1-metyl-l ,2,3,4-tetrazolyl) thiometyl] -Δ³-cefem-4-karboxylát sodný 1 g sterilizovaná sodná sůl oxacillinu 500 mg

Svrchu uvedená složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.

Příklad 10

Injekční roztok

Složka sterilizovaný 7-[D(-)-alfa-(4-atyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-[5-(1-metyl-l,2,3,47tetrazolyl)thiometylJ - Δ³-cafea-4-karboxylát sodný 1 g sterilizovaná sodná sůl cefoxitinu 500 mg sterilizovaná sodná sůl flucloxacillinu

Příklad 1,

Injekční roztok

Složka sterili zovaný 7-fD(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-[5-(1 -metyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiometyl] - Δ³-cefem-4-karboxylát sodný 1 g

500 mg

Příklad 12

Injekční roztok

Složka sterilizovaný 7-[D(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-acetoxymetyl-A3-cefem~4~karboxylát sodný 1 g sterilizovaná sodná sůl methiclllinu 500 mg

Příklad 13 Injekční roztok

Složka
sterilizovaný 7-[D(-)--alfa~(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamlno)-p-hydroxyfenylacetaaidoj -3~L2-(5-metyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiometyl]-A^~
-cefem-4-karboxylát sodný	1 g
sterilizovaná sodná sůl methicillinu	500 mg

Příklad 14 Injekční roztok

Složko s terllizovaný 7- DX -)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo~1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamidoj-3-L5-( 1-metyl-l ,2,3»4-tetrazolyl)thiometylj -Δ^-ceřem-4-kai’boxylát sodný 1 g sterilizovaná draselné sůl kyseliny klavulanové 300 mg

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby antibakteriálního prostředku pro lékařské použití, vyznačující se tis, že se mísí účinné látka, cefalosporin obecného vzorce I, kde znamená r' acetoxyskupinu, 5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thioskupinu nebo 2-(5-metyl-1,3,4-thiadiazolyl)thioskupinu a

R² atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, nebo z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin a sloučenin s beta-laktamovým kruhem, inhibující beta-laktamázu s pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem, přičemž hmotnostní poměr cefalosporinu a inhibitoru beta-laktamázy se pohybuje v rozmezí 1:0,04 až 1:5.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sloučeninou s beta-laktamovým kruhem inhibující beta-laktamázu je penicilín inhibující beta-laktamázu nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
3. Způsob podle bodu, vyznačující se tím, že sloučeninou β beta-laktamovým kruhem inhibující beta-laktamázu js cefalosporin inhibující beta-laktamázu nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelná aůl.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující sa tím, že sloučeninou s beta-laktamovým kruhem, inhibující beta-laktamázu je kyselina klavulanová nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná aůl.
5. Způsob podle bodu 2, vyznačující aa tím, že penicilinem inhibujícím beta-laktamázu ja cloxadllln, dlcloxacillln, oxacillin, methicillin, flucloxacillin nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
6. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že cefalosporinem inhibujíeím beta-laktamázu ja cefoxltin, kyselina 7beta-(alfa-kyanmetylthioacetamido)-7alfa-metoxy-3-[5-(1-metyl*1,2,3,4-tetrazolyl) thlometylj-A^-cefem-ě-karboxylové nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl.
7. Způsob podle bodu 4, vyznačující sa tím, že sloučeninou obecného vzorce 1 je sloučenina, kde znamená R¹ 5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thioskupinu a R² hydroxylovou skupinu.
8. Způsob podle bodu 5, vyznačující sa tím, že sloučeninou obecného vzorce 1 je sloučenina, kde R¹ znamená 5-(l-aetyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thioskupinu a R² hydroxylovou skupinu.
9. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce 1 je sloučenina, kde R¹ znamená 5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thioskupinu a R² znamená hydroxylovou skupinu.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že poměr sloučeniny obsahující laktamový kruh a lnhibující beta-laktamézu k cefalosporlnu obecného vzorce I nebo k Jeho z farmaceutického hlediska přijatelné soli Je 0,1 až 1,5:1, vyjádřeno jako hmotnostní poměr nebo jako poměr účinnosti.
11. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že poměr sloučeniny obsahující laktamový kruh a lnhibující beta-laktamézu k cefalosporlnu obecného vzorce I nebo k jeho z farmaceutického hlediska přijatelné soli je 0,1 až 1,5:1, vyjádřeno jako hmotnostní poměr nebo Jako poměr účinnosti.
12. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že poměr sloučeniny obsahující laktamový kruh a lnhibující beta-laktamézu k cefalosporlnu obecného vzorce 1 nebo k jeho z farmaceutického hlediska přijatelné soli je 0,1 až 1,5:1, vyjádřeno jako hmotnostní poměr nebo jako poměr účinnosti.
13. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že poměr sloučeniny obsahující laktamový kruh a lnhibující beta-laktamézu k cefalosporlnu obecného vzorce I nebo k jeho z farmaceutického hlediska přijatelné soli je 0,1 až 1,5:1, vyjádřeno jako hmotnostní poměr nebo jako poměr účinnosti.
14. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že penicilinem inhlbujícím beta-laktamázu je cloxacillin, dlcloxacillin, oxacillin, methielllin, flucloxacillin nebo jeho sodné sůl.
15. Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím, že cefalosporinea inhlbujícím beta-laktamézu je cefoxitin, kyselina 7beta-(alfa-kyanometylthioacetamido)-7alfa-metoxy-3-C5-(metyl-1,2,3,4-tetraeolyl)thlometylJ-A^-cefem-4-karboxylové nebo sodná sůl těchto sloučenin.
16. Způsob podle bodu 13, vyznačující se tía, že kyselinou klavulanovou nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou solí je kyselina klavulanové nebo draselné sůl kyseliny klavulanové.
17. Způsob podle bodů 1, 14, 15 nebo 16, vyznačující se tím, že antibakteriélní prostředek je zpracován do injekční formy.

5 listů výkresů