CS212237B2 - Method of making the antibacterial means for madical utilization - Google Patents
Method of making the antibacterial means for madical utilization Download PDFInfo
- Publication number
- CS212237B2 CS212237B2 CS537879A CS537879A CS212237B2 CS 212237 B2 CS212237 B2 CS 212237B2 CS 537879 A CS537879 A CS 537879A CS 537879 A CS537879 A CS 537879A CS 212237 B2 CS212237 B2 CS 212237B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- beta
- lactamase
- compound
- inhibiting
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Cefalosporiny vyjádřené obecným vzorcem I a jejich z farmaceutického hlediska přijatelná soli jsou cenná látky se Širokými antibakterlálnim spektrém.The cephalosporins represented by the general formula I and their pharmaceutically acceptable salts are valuable substances with a broad antibacterial spectrum.
Bylo zjištěno, že v případě, že se smísí cefalosporin obecného vzorce I nebo některá z jeho farmaceutického hlediska přijatelných solí se sloučeninou obsahující beta-laktamový kruh a inhibující beta-laktamázu, nedochází nebo jen obtížně dochází k rozkladu cefalosporinu obecného vzorce I nebo jejich z farmaceutického hlediska přijatelných soli beta-laktamézou, takže výsledný prostředek má synergní účinek a zvýšenou antibakteriální účinnost, zejména v případě, že se poměr obou sloučenin pohybuje v rozmezí 1:0,04 až 1:5.It has been found that when cephalosporin of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with a compound containing a beta-lactam ring and inhibiting beta-lactamase, the cephalosporin of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof does not in terms of acceptable salts by beta-lactamesis, so that the resulting composition has a synergistic effect and increased antibacterial activity, especially when the ratio of the two compounds is in the range of 1: 0.04 to 1: 5.
Antibakteriální prostředek vyrobený způsobem podle vynálezu má účinnost proti širokému spektru gramnegativních bakterií, zvláště proti Escherichia coli, Próteus species, KLebsiella pneumoniae a Pseudomonas aeruginosa.The antibacterial composition produced by the method of the invention has activity against a wide range of gram-negative bacteria, in particular against Escherichia coli, Proteus species, KLebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa.
Antibakteriální prostředek vyrobený způsobem podle vynálezu je tedy účinný i proti těm patogenním bakteriím, které jsou rezistentní proti, běžným typů penicilinů nebo cefalosporinů.Thus, the antibacterial composition produced by the method of the invention is also effective against those pathogenic bacteria that are resistant to common types of penicillins or cephalosporins.
Antibakteriálními prostředky vyrobenými způsobem podle vynálezu je tedy možno léčit onemocnění způsobené svrchu uvedenými mikroorganismy rychleji a účinněji.Thus, the antibacterial agents produced by the method of the invention can treat diseases caused by the above microorganisms more quickly and efficiently.
Antibakteriální prostředek vyrobený způsobem podle vynálezu pro lékařské použití tedy obsahuje cefalosporin, jehož strukturu je možno vyjádřit obecným vzorcem I, nebo některou z jeho solí přijatelných z farmaceutického hlediska a mimoto sloučeninu, která obsahuje beta-laktamový kruh a inhibuje beta-laktamázu.Thus, the antibacterial composition produced by the method of the invention for medical use comprises cephalosporin, whose structure is represented by formula (I), or one of its pharmaceutically acceptable salts, and a compound which contains a beta-lactam ring and inhibits beta-lactamase.
Z farmaceutického hlediska přijatelné soli jsou takové soli, které se běžně užívají jako cefalosporinová soli k léčebným účelům, včetně solí s kovy, například se sodíkem, draslíkem a vápníkem, mimoto může jít .o amonná soli a soli s aminy, například s prokainem, Ν,Ν-dibenzyletylendiaminem a podobně.Pharmaceutically acceptable salts are those commonly used as cephalosporin salts for therapeutic purposes, including salts with metals such as sodium, potassium and calcium, and may also be ammonium salts and salts with amines such as procaine; , Ν-dibenzylethylenediamine and the like.
Sloučeniny, které obsahují beta-laktamový kruh a inhibují beta-laktamázu, jsou například peniciliny a cefalosporiny nebo klavulanové kyseliny, inhibující laktamázu. Z penicilinů a cafalosporinů inhibujících beta-laktamázu jde například o cloxacillin, dicloxacillin, oxacillin, flucloxacillin, methicillin, eefoxitin a kyselinu 7beta-(alfa-kyanometylthioacetamido)-7alfa-metoxy-3-[5-( 1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiometyl]-A^- cefem-4-karboxylovou a z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin. Pojem z farmaceutického hlediska přijatelné soli má stejný význam, který byl svrchu uveden pro soli cefalosporinů obecného vzorce 1.Compounds that contain a beta-lactam ring and inhibit beta-lactamase are, for example, penicillins and cephalosporins or clavulanic acids that inhibit lactamase. Among the penicillins and cephalosporins inhibiting beta-lactamase are, for example, cloxacillin, dicloxacillin, oxacillin, flucloxacillin, methicillin, eefoxitin and 7beta- (alpha-cyanomethylthioacetamido) -7alpha-methyl-3- [5- (1) -methoxy-3- [5- (1) 3,4-Tetrazolyl) thiomethyl] - N - cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof. The term pharmaceutically acceptable salts has the same meaning as previously described for the cephalosporin salts of Formula 1.
Pod pojem klavulanových kyselin spadají například sloučeniny vyjádřené obecným vzorcem ch2ohClavulanic acids include, for example, compounds represented by the general formula ch 2 OH
COOH jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli této látky.COOH as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.
Pojem z farmaceutického hlediska přijatelných solí má stejný význam, jaký byl svrchu uveden pro soli cefalosporinů obecného vzorce I.The term pharmaceutically acceptable salts has the same meaning as given above for the cephalosporin salts of formula I.
Vhodný poměr cefalosporinů obecného vzorce I ke sloučenině a obsahem heta-laktamového kruhu inhibující beta-laktamázu se v antibakteriélním prostředku podle vynálezu může měnit v závislosti na typu bakterií a na příznacích onemocnění, obvykle se pohybuje v rozmezí 1:0,04 až 1:5, s výhodou 1:0,1 až 1:1,5, přičemž jde o hmotnostní poměr nebo o poměr účinnosti.The appropriate ratio of cephalosporins of the formula I to the compound and the beta-lactamase-inhibiting halo-lactam ring content in the antibacterial composition of the invention may vary depending on the type of bacteria and the symptoms of the disease, usually ranging from 1: 0.04 to 1: 5 , preferably 1: 0.1 to 1: 1.5, being a weight ratio or an efficiency ratio.
V antibakteriélním prostředku podle vynálezu je možno volit typ sloučeniny s beta-laktamovým kruhem Inhibující beta-laktamázu podle typu bakterie.In the antibacterial composition of the invention, the type of compound having a beta-lactam ring inhibiting beta-lactamase inhibiting type may be selected according to the type of bacterium.
Antibakteriálnl prostředek podle vynálezu se s výhodou užívá ve formě parenterálních injekcí, přestože je možno jej užít i v jiných lékových formách a jinou cestou, obdobně s lékovými formami jiných známých antibiotik, například běžně užívaných penicilinů nebo cefalosporinů. Je možno jej užít také jako krém nebo rektálně.The antibacterial composition of the invention is preferably used in the form of parenteral injections, although it may be used in other dosage forms and by other means, similarly to dosage forms of other known antibiotics, such as commonly used penicillins or cephalosporins. It can also be used as a cream or rectally.
V případě, že antibakteriálnl prostředek podle vynálezu má injekční formu, je možno, jej mísit s pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem tak, jak se běžně užívají pro injekční použití v případě podávání známých antibiotik. Nejčastějl užívaným nosičem je sterilizovaná voda. Antibakteriální prostředek podle vynálezu může mít také formu prážku, který je možno rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako sterilizované vodě, roztoku glukózy nebo chloridu sodného, a užít jako injekce.Where the antibacterial composition of the present invention is in the form of an injectable form, it may be mixed with a solid or liquid carrier or diluent as is conventionally used for injectable use with known antibiotics. The most commonly used carrier is sterilized water. The antibacterial composition of the invention may also be in powder form, which can be dissolved in a suitable solvent such as sterilized water, glucose solution or sodium chloride and used as an injection.
V případě injekčního podání antibakteriélniho prostředku podle vynálezu je obvykle nejvhodnějším způsobem podání nitrožilní injekce včetně infúze nebo nitrosvalové injekce.In the case of injection of the antibacterial composition of the invention, the most suitable route is usually intravenous injection, including infusion or intramuscular injection.
Dávka antibakteriélniho prostředku podle vynálezu se voli vzhledem k poměru mezi cefalosporinem vyjádřeným obecným vzorcem I a sloučeninou obsahující beta-laktamový kruh a inhibující beta-laktamázu, podle věku nemocného, typu a závažnosti příznaků a povahy infekčního onemocnění. Vhodná dávka v injekční formě se obvykle pohybuje v rozmezí 0,5 až 10 g denně u dospělého, je však možno podat i nižší dévku nebo uvedenou dávku překročit.The dose of the antibacterial composition of the invention is selected based on the ratio between the cephalosporin represented by the general formula I and the compound containing the beta-lactam ring and inhibiting beta-lactamase, according to the patient's age, the type and severity of the symptoms and the nature of the infectious disease. A suitable dosage in the injectable form is usually in the range of 0.5 to 10 g per day for an adult, but it is also possible to administer a lower dose or to exceed that dose.
V případě, že se antibakteriální prostředek podle vynálezu podává ve formě nitrosvalové injekce, je možno jej mísit s dalšími látkami, které jsou obvykle podávány stejným způsobem, například s účinnými látkami proti bolestem, jako je lidokainhydrochlorid.When the antibacterial composition of the invention is administered by intramuscular injection, it may be mixed with other substances which are usually administered in the same manner, for example with painkillers such as lidocaine hydrochloride.
Účinnost antibakteriálních prostředků podle vynálezu bude dále podrobně popsána v souvislosti s příklady a rovněž s přiloženými výkresy, na nichž jsou ve formě grafu znázorněny výsledky pokusů.The efficacy of the antibacterial compositions of the present invention will be described in detail below with reference to the examples, as well as the accompanying drawings, in which the results of the experiments are shown in graph form.
Na obr. 1 a 2 jsou v průběhu času znázorněny změny vznikající v počtu přežívajících bakterií v případě, že se pěstují E. coli TK-3 a Kleb. pneumoniae Y-4 (klinicky izolované kmeny) v koncentraci 10® buněk v ml různých živných prostředích při teplotě 37 °C. Plnou čárou, přerušovanou čárou, jednou a dvakrát čerchovanou čárou jsou znázorněny výsledky pokusů, při nichž živný roztok neobsahuje zkoumanou látku, obsahuje ji v koncentraci 50 ^pg/ml ve formě T-1551 Na, v koncentraci 25 fig/i&l· jako T—1551 Na nebo obsahuje sodnou sůl methicillinu v koncentraci 25 ^g/ml. Na obr. 3 až 5 jsou znázorněny obdobné výsledky v případě, že se pěstují klinicky izolované kmeny E. coli GN 6299, Kleb. pneumoniae GN 69 nebo P. aeruginosa GN 3345 v koncentraci 10^ buněk v ml v různých živných prostředích při teplotě 37 °C.Figures 1 and 2 show changes over time in the number of surviving bacteria when cultivated with E. coli TK-3 and Kleb. pneumoniae Y-4 (clinically isolated strains) at 10 ® cells / ml in various media at 37 ° C. The solid line, the dashed line, the dashed lines and the dashed lines are the results of experiments in which the nutrient solution does not contain the test substance, it contains 50 µg / ml as T-1551 Na, 25 µg / ml as T- 1551 Na or contains 25 µg / ml methicillin sodium. 3 to 5 show similar results when clinically isolated strains of E. coli GN 6299, Kleb are grown. pneumoniae GN 69 or P. aeruginosa GN 3345 at a concentration of 10 µl cells per ml in various media at 37 ° C.
Na obr. 3 jsou znázorněny plnou čárou, přerušovanou čárou, jednou nebo dvakrát čerchovanou čárou výsledky pokusů, při nichž živné prostředí neobsahovalo účinnou látku, obsahovalo draselnou sůl kyseliny klavulanové v koncentraci 50 ^/ml, obsahovalo T-1551-Na v koncentraci SO^ug/ml, tutéž látku v koncentraci 6,25 ^/ml nebo draselnou sůl kyseliny klavulanové v koncentraci 1 ^ug/ml.Fig. 3 shows solid lines, dashed lines, dashed lines, bi-dash lines, results of experiments in which the nutrient medium did not contain clavulanic acid potassium salt at 50 µl / ml, contained T-1551-Na at SO 2 concentration. µg / ml, the same substance at a concentration of 6.25 µg / ml or clavulanic acid potassium salt at a concentration of 1 µg / ml.
Na obr. 4 jsou plnou čárou, přerušovanou čárou, jednou nebo dvakrát čerchovanou čárou znázorněny výsledky v případě, že se bakteriální buňky pěstují v živném prostředí bez obsahu účinné látky, s obsahem draselné soli kyseliny klavulanové v množství 12,5 ^ug/ml, s obsahem T-1551-Na v koncentraci 25 ^iig/ml nebo v koncentraci 6,25 ^g/ml nebo za přítomnosti dra212237 selné soli kyseliny klavulanové v koncentraci 1 /ig/ml. Na obr. 5 jsou znázorněny obdobné změny v případě, že se pěstování provádí v živném roztoku bez obsahu účinné látky, s obsahem 100 /ig/ml draselné soli kyseliny klavulanové, s obsahem 100^/ml T-1551-Na, s obsahem 50 jog/ml téže látky nebo s obsahem draselná soli kyseliny klavulanové v koncentraci 5 /ig/ml Tyto změny jsou opět označeny plnou čárou, přerušovanou čárou, jednou nebo’ dvakrát čerohovanou čárou.Fig. 4 shows the solid line, dashed line, dashed or double dashed line results when bacterial cells are grown in a drug-free culture medium containing 12.5 µg / ml clavulanic acid potassium salt, containing T-1551-Na at 25 µg / ml or 6.25 µg / ml or in the presence of dra212237 clavulanic acid salt at 1 µg / ml. Figure 5 shows similar changes when cultivation is carried out in a nutrient-free nutrient solution containing 100 µg / ml clavulanic acid potassium salt containing 100 µl / ml T-1551-Na, containing 50 µg / ml Jog / ml of the same substance or containing 5 µg / ml of clavulanic acid potassium salt. These changes are again indicated by a solid line, dashed line, once or twice a dashed line.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.The invention will be illustrated by the following examples.
Pokus 1Experiment 1
Pokus na inhibici růstu klinicky izolovaného kmeneAn attempt to inhibit the growth of a clinically isolated strain
Agar s vývarem ze srdce s obsahem známého množství sodné soli methicillinu nebo T-1551 Na se naočkuje zkoumanými bakteriemi v množství 10θ buněk/ml. Po inkubaci 18 hodin při teplotě 37 °C se sleduje růst zkoumaných bakterií. Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v následujících tabulkách 1, 2 a 3. V každá z těchto tabulek (+) znamená růst zkoumaných bakterií, kdežto (-) znamená úplnou inhibici růstu. Z tabulek 1, 2 a 3 je zřejmá, že směs sodná soli methicillin a T-1551 Na má synergní účinek na inhibici růstu patogenních bakterií.Heart broth agar containing a known amount of methicillin sodium or T-1551 Na is inoculated with the bacteria to be examined at 10θ cells / ml. After incubation for 18 hours at 37 ° C, the growth of the bacteria to be examined is monitored. The results of these experiments are shown in Tables 1, 2 and 3. In each of these tables, (+) means growth of the bacteria of interest, while (-) means complete growth inhibition. It is apparent from Tables 1, 2 and 3 that a mixture of methicillin sodium salt and T-1551 Na has a synergistic effect on inhibiting the growth of pathogenic bacteria.
Tabulka 1 Esoheriohia coli TK-3 Sodná sůl methicillinuTable 1 Esoheriohia coli TK-3 Methicillin sodium
Qig/ml)Qig / ml)
T-1551 NaT-1551 Na
Tabulka 2 Klebsiella pneumoniae Y-4 Sodná sůl methicillinu (jjg/ml)Table 2 Klebsiella pneumoniae Y-4 Methicillin sodium (µg / ml)
, pokračování tabulky 2, continuation of Table 2
Qug/ml)Qug / ml)
Qjg/ml)Qjg / ml)
T-1551 NaT-1551 Na
Tabulka 3 Pseudomonas aeruginosa S-111Table 3 Pseudomonas aeruginosa S-111
Qig/ml)Qig / ml)
Qjg/ml)Qjg / ml)
T-1551 NaT-1551 Na
Pokus 2Experiment 2
Specifická účinnost beta-laktamázySpecific activity of beta-lactamase
Účinnost beta-laktamázy byla sledována jodometrickou metodou při teplotě 30 °C způsobem podle publikace Perret C. J., Iodometric Assay of Penicillinase, Nátuře, 174. 1 012 až 1 013 (1954), s tim rozdílem, že bylo užito 0,1 molérniho fosfátového pufru o pH 7,0 místo 0,2 molárního fosfátového pufru o pH 6,5· Jednotka účinnosti beta-laktamázy odpovídá tomu množství beta-laktamázy, které rozloží 1 ^pmol za hodinu T-1551 Na v 0,1 molárním fosfá tovém pufru o pH 7,0 s obsahem 8 mmolů substrátu.Beta-lactamase activity was monitored by the iodometric method at 30 ° C according to the method of Perret CJ, Iodometric Assay of Penicillinase, Nature, 174, 1,012-1,013 (1954), except that 0.1 molar phosphate buffer was used. pH 7.0 instead of 0.2 molar phosphate buffer pH 6.5 · Unit of beta-lactamase activity corresponds to the amount of beta-lactamase which decomposes 1 µmol per hour T-1551 Na in 0.1 molar phosphate buffer o pH 7.0 containing 8 mmol of substrate.
V následující tabulce 4 je uvedena specifická účinnost beta-laktamázy z Escherichia coli TK-3, Klebsiella pneumoniae Y-4 a Pseudomonas aeruginosa S-111.Table 4 shows the specific activity of beta-lactamase from Escherichia coli TK-3, Klebsiella pneumoniae Y-4 and Pseudomonas aeruginosa S-111.
Pokus 3Experiment 3
Antibakteriélnl účinnost proti klinicky izolovaným kmenůmAntibacterial activity against clinically isolated strains
Byl proveden následující pokus k průkazu synergickáho efektu antibakteriálnlho prostředku podle vynálezu pomoci inhibičního testu z pokusu 1 v souvislosti s antibakteriélnlm účinkem.The following experiment was performed to demonstrate the synergistic effect of the antibacterial composition of the invention by means of the inhibition test of Experiment 1 in connection with the antibacterial effect.
Patogenní bakterie byly naočkovány v množství 10® bunšk/ml do živného agaru s obsahem 50 jjg/ml T—1551 Na, směsi 25 fig/al T—1551 Na a 25 fig/al sodné soli methicillinu nebo s obsahem 50 ^og/ml sodné soli methicillinu. Naočkovaný živný bujón byl inkubován při teplotě 37 °C a v předem stanovených časových intervalech byl určen počet živých buněk v kultuře.Pathogenic bacteria were inoculated at 10 10 cells / ml in nutrient agar containing 50 µg / ml T-1551 Na, 25 µg / ml T-1551 Na and 25 µg / ml methicillin sodium or 50 µg / ml sodium methicillin. The inoculated nutrient broth was incubated at 37 ° C and the number of viable cells in culture was determined at predetermined time intervals.
Výsledky pokusu jsou znázorněny na obr. 1 a 2, přičemž bylo možno potvrdit, že antibakteriálnl účinnost prostředku podle vynálezu se zvýěl společným použitím T—1551 Na a sodné soli methicillinu. Minimální inhibičnl koncentrace samotného T—1551 Na nebo samotné sodné soli methicillinu proti Escherichia coli TK-3 nebo Klebsiella pneumoniae Y-4 byla v obou případech vyěěl než 800 ^ig/ml.The results of the experiment are shown in Figures 1 and 2, confirming that the antibacterial activity of the composition of the invention was increased by the combined use of T-1551 Na and methicillin sodium. The minimum inhibitory concentration of T-1551 Na alone or sodium methicillin alone against Escherichia coli TK-3 or Klebsiella pneumoniae Y-4 was greater than 800 µg / ml in both cases.
P o k u s 4P o k u s 4
Účinek současného použití obou typů sloučenin na pokusnou Infekci u myšíEffect of simultaneous use of both types of compounds on experimental infection in mice
MySí samci kmene ICR po 5 samcích ve skupině ve stáři 4 týdnů byli naočkováni peritoneálně předem určeným počtem patogenních bakterii ve formě suspenze v 5% mucinu. Po naočkováni se myělm podkožně podá za hodinu a za 2 hodiny antibakteriélnl přípravek uvedený v následující tabulce 5 a sleduje se jeho ochranný účinek. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 5, ochranný účinek je uveden jako EDjq.ICR male mice of 5 males per 4 week old group were inoculated peritoneally with a predetermined number of pathogenic bacteria as a suspension in 5% mucin. After inoculation, the antibacterial preparation listed in the following Table 5 is administered subcutaneously to the mice for 1 hour and 2 hours and its protective effect is monitored. The results obtained are shown in Table 5, the protective effect is given as ED?
Tabulka 5Table 5
Jak je zřejmé z tabulky 5, je možno potvrdit synergnl účinek společného použiti T-1551 Na a sodné soli methicillinu na inhibici růstu patogenních bakterii, který byl zjištěn in vltro, také pokusem na ochranu zvířat při pokusné infekci in vivo.As can be seen from Table 5, the synergistic effect of co-use of T-1551 Na and methicillin sodium on inhibiting the growth of pathogenic bacteria found in vitro can also be confirmed by an attempt to protect animals in experimental in vivo infection.
P o k u β 5P o k u β 5
Byl opakován postup e pokusu 1, s tím rozdílem, že místo sodné soli methicillinu byla užita draselná sůl kyseliny klavulanové a bylo užito bakterií uvedených v následujících tabulkách 6, 7 a Θ. Získaná výsledky jsou uvedeny v tabulkách 6, 7 a 8.Experiment 1 was repeated except that the clavulanic acid potassium salt was used in place of methicillin sodium and the bacteria listed in Tables 6, 7 and 6 were used. The results obtained are shown in Tables 6, 7 and 8.
Tabulka 6 Escherichia coli GN 6299 Draselná sůl kyseliny klavulanovéTable 6 Escherichia coli GN 6299 Potassium salt of clavulanic acid
T-1551 NaT-1551 Na
Tabulka 7 Klebsiella pneumoniae GN 69 Sodná sůl kyseliny klavulanovéTable 7 Klebsiella pneumoniae GN 69 Clavulanic acid sodium salt
T-1551 NaT-1551 Na
212237 8 Tabulka 8 Pseudomonas aeruginosa ON 3345 Draselná sůl kyseliny klavulanové (jjg/ml)212237 8 Table 8 Pseudomonas aeruginosa ON 3345 Clavulanic potassium salt (jg / ml)
T-1551 NaT-1551 Na
P o k u s 6P o k u s 6
Byl opakován postup a pokusu 3, s tím rozdílem, že sodná sůl methicillinu byla nahrazena draselnou solí kyseliny klavulanová a bylo užito patogenních bakterií uvedených na obr. 3 až 5. Tyto bakterie byly očkovány v množství 10® buněk/ml místo v množství 10® buněk/ml, čímž byly získány výsledky uvedená na obr. 3, 4 a 5.The procedure and experiment 3 were repeated except that the sodium salt of methicillin was replaced by the potassium salt of clavulanic acid and the pathogenic bacteria shown in Figures 3 to 5 were used. These bacteria were vaccinated at 10 10 cells / ml instead of 10®. cells / ml to obtain the results shown in Figures 3, 4 and 5.
Výsledky pokusů 1 až 6 jsou typická pro farmakologickou účinnost antibakteriálního pro středku podle vynálezu. V případě, že ee užije jiných sloučenin obsahujících beta-laktamový kruh a inhibujících beta-laktamázu, například oxacilllnu, cloxacilllnu, dlcloxacillinu, flucloxacilllnu, cefoxitinu a 7beta-(D-alfa-kyanometylthioacetamido)-7alfa-metoxy-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiometyl]-^-cefem-á-karboxylová kyseliny nebo sodných solí těchto sloučenin, dosáhne se výsledků, které jsou obdobné výsledkům získaným při použití sodná soli methicillinu a draselná soli kyseliny klavulanové.The results of experiments 1 to 6 are typical of the pharmacological activity of the antibacterial composition of the invention. When other compounds containing a beta-lactam ring and beta-lactamase inhibitors are used, such as oxacillin, cloxacillin, dlcloxacillin, flucloxacillin, cefoxitin, and 7beta- (D-alpha-cyanomethylthioacetamido) -7-.alpha.-methoxy-3- 1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -4-cephem-a-carboxylic acid or sodium salts of these compounds gives results similar to those obtained using methicillin sodium and clavulanic acid potassium .
V případě, že se užije jiných cefaloeporinů vyjádřených obecným vzorcem I než T-1551 Na, získají se výsledky obdobné výsledkům při použití T-1551 Na.When cephaleporins other than T-1551 Na are used, the results are similar to those obtained with T-1551 Na.
Z předchozích údajů je zřejmá, že antibakteriální prostředek podle vynálezu pro lékařská použití je možno užít k léčbě různých onemocnění, způsobených mikroorganismy citlivými na peniciliny nebo cefalosporiny. Antibakteriální prostředek podle vynálezu bude zvláště cenný pro léčbu různých onemocnění močových cest, způsobených bakteriemi citlivými na cefalosporiny obecného vzorce 1 nebo na jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli, zejména jde o gramnegativní bakterie Eecherichia coli, Pseudomonas aeruginosm, KLebalella pneumoniae, Próteus speciés,a podobně.From the foregoing, it is clear that the antibacterial composition of the present invention for medical use can be used to treat various diseases caused by penicillin or cephalosporin susceptible microorganisms. The antibacterial agent of the invention will be of particular value for the treatment of various urinary tract diseases caused by cephalosporin-sensitive bacteria of formula I or their pharmaceutically acceptable salts, in particular Gram-negative bacteria Eecherichia coli, Pseudomonas aeruginosm, KLebalella pneumoniae, Proteus speciés, and the like. .
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.The invention will be illustrated by the following examples.
2,22372,2237
Příklad 1 Injekční rostokExample 1 Injection Rostok
Složka mg sterilizovaný 7~tD(-)-alf0-(4~etyl-2,3-aioxo-1-pip«razinylkar bonylaaino) -p-hydroxyf enylece tasaido] -3- [5- (, -ae tyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomotyl]-^-cefea-4-karboxylát sodný (T-1551-Na) 500 sterilizovaná sodná sůl aethicillinu 500Component mg sterilized 7-tD (-) - alpha- (4-ethyl-2,3-aioxo-1-piperazinylcarbonylaaino) -p-hydroxyphenylmethyl tasaido] -3- [5- (, -ethyl-1) 2,3,4-tetrazolyl) thiomotyl] -4-cefea-4-carboxylate sodium (T-1551-Na) 500 sterilized aethicillin sodium 500
Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 4 ml roztoku s obsahem 0,5 % (hmotnostní/objemové procenta) lidokainhydrochloridu, čímž se získá injekční roztok, určený ke zředění před použití·.The above component is dissolved in 4 ml of a 0.5% (w / v) lidocaine hydrochloride solution to give a solution for injection to be diluted before use.
Příklad 2 Injekční roztokExample 2 Solution for injection
Složka sterilizovaný 7-fB4-)-alfa~(4-etyl-2,3-dioxo-!-piperazinylkarbonylaaino)-p-hydroxyfenylácetamidoj-3-t5-(1-me tyl-1,2,3,4-tetrezolyl)thioaetyl]-A-^-eefem-á-karboxylét sodný 1 g sterilizované sodná sůl aethicillinu 500 mgComponent sterilized with 7-fB4 -) - alpha - (4-ethyl-2,3-dioxo - 1 - piperazinylcarbonylaaino) -? - hydroxyphenylacetamidine-3 -? - (1-methyl-1,2,3,4-tetrezolyl) sodium thioacetyl] - N - ε-eefem-α-carboxylate 1 g sterilized aethicillin sodium 500 mg
Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 wl fyziologického roztoku za vzniku roztoku pro injekční použití.The above component is dissolved in 20 µl of saline to give a solution for injection.
Příklad 3 Injekční roztokExample 3 Solution for injection
Složka g sterilizovaný 7~LB(-)“alfs--(4-etyl-2,3-dioxo-,-piperazínylkarbonyl·a«ino)-p-hydroxyfenylacetamidoJ-3- [5~( l-aetyl-1 ,2,3,4-tetrazolyl)-» thioaetyl] - A-S-ceřea-é-karboxylát sodný 1 sterilizovaná sodná sůl aethicillinu 1Component (g) sterilized with 7-LB (-) - alpha - (4-ethyl-2,3-dioxo -, piperazinylcarbonyl and amino) -? - hydroxyphenylacetamido-3- [5- (1-acetyl-1,2) (3,4-tetrazolyl) - »thioacetyl] - .alpha.-tert-a-carboxylate sodium sterilized aethicillin sodium 1
Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 ml 5% glukózy za vzniku roztoku pro injekční použití.The above component is dissolved in 20 ml of 5% glucose to form a solution for injection.
Příklad 4 Infúzní roztokExample 4 Solution for infusion
Svrchu uvedené složky se rozpustí vs 250 ml lnfúzního roztoku k získání kapací infúzeThe above component is dissolved in 250 ml of the infusion solution to obtain a drip infusion
Příklad 5Example 5
Injekční roztokSolution for injection
Svrchu uvedená složky se rozpustí vs 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá roztok pro injekční podání.The above component is dissolved in 20 ml of saline to give a solution for injection.
Příklad 6Example 6
Injekční roztokSolution for injection
SložkaComponent
Svrchu uvedená složky se rozpustí ve 20 ml destilovaná vody a lyofilizují běžným způsobem, čímž se získá prostředek, který se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku pro injekční podání.The above component is dissolved in 20 ml of distilled water and lyophilized in a conventional manner to give a composition which is dissolved in 20 ml of saline for injection.
Příklad 7Example 7
Injekční roztokSolution for injection
SložkaComponent
Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.The above component is dissolved in 20 ml of saline to give a solution for injection.
Příklad 8Example 8
Injekční roztokSolution for injection
Složka sterilizovaný 7-[D(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-[5-(1-mety1-1,2,3,4-tetrazolyl) thiometyl] - Δ3-cefem-4-karboxylát sodný 1 g sterilizovaná sodná sůl dicloxacillinu 500 mgSterilized 7- [D (-) - alpha- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -p-hydroxyphenylacetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,2,4,4) -tetrazolyl) thiomethyl] - Δ 3 -cephem-4-carboxylate 1 g sterilized dicloxacillin sodium 500 mg
Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.The above component is dissolved in 20 ml of saline to give a solution for injection.
Přiklad 9Example 9
Injekční roztokSolution for injection
Složka sterilizovaný 7-Γη(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-E5-( 1-metyl-l ,2,3,4-tetrazolyl) thiometyl] -Δ3-cefem-4-karboxylát sodný 1 g sterilizovaná sodná sůl oxacillinu 500 mgSterilized 7-η (-) - alpha- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -p-hydroxyphenylacetamido] -3-E5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) ) thiomethyl] -Δ 3-cephem-4-carboxylate 1 g sterilized sodium salt of oxacillin 500 mg
Svrchu uvedená složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.The above component is dissolved in 20 ml of saline to give a solution for injection.
Příklad 10Example 10
Injekční roztokSolution for injection
Složka sterilizovaný 7-[D(-)-alfa-(4-atyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-[5-(1-metyl-l,2,3,47tetrazolyl)thiometylJ - Δ3-cafea-4-karboxylát sodný 1 g sterilizovaná sodná sůl cefoxitinu 500 mg sterilizovaná sodná sůl flucloxacillinu7- [D (-) - alpha- (4-Atyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -p-hydroxyphenylacetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,47-tetrazolyl) component sterilized ) thiomethyl-Δ- 3- cafea-4-carboxylate sodium 1 g sterilized cefoxitin sodium 500 mg sterilized flucloxacillin sodium
Svrchu uvedená složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.The above component is dissolved in 20 ml of saline to give a solution for injection.
Příklad 1,Example 1,
Injekční roztokSolution for injection
Složka sterili zovaný 7-fD(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-[5-(1 -metyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiometyl] - Δ3-cefem-4-karboxylát sodný 1 g7-fD (-) - alpha- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -p-hydroxyphenylacetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4) Sodium tertrazolyl) thiomethyl] - Δ 3 -cephem-4-carboxylate 1 g
500 mg500 mg
Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.The above component is dissolved in 20 ml of saline to give a solution for injection.
Příklad 12Example 12
Injekční roztokSolution for injection
Složka sterilizovaný 7-[D(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-acetoxymetyl-A3-cefem~4~karboxylát sodný 1 g sterilizovaná sodná sůl methiclllinu 500 mgIngredient sterilized 7- [D (-) - alpha- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -β-hydroxyphenylacetamido] -3-acetoxymethyl-A3-cephem-4-carboxylate sodium 1 g sterilized sodium salt methicillin 500 mg
Svrchu uvedená složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.The above component is dissolved in 20 ml of saline to give a solution for injection.
Příklad 13 Injekční roztokExample 13 Solution for injection
Svrchu uvedená složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.The above component is dissolved in 20 ml of saline to give a solution for injection.
Příklad 14 Injekční roztokExample 14 Solution for injection
Složko s terllizovaný 7- DX -)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo~1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxyfenylacetamidoj-3-L5-( 1-metyl-l ,2,3»4-tetrazolyl)thiometylj -Δ^-ceřem-4-kai’boxylát sodný 1 g sterilizovaná draselné sůl kyseliny klavulanové 300 mg7-DX-) - alpha- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -p-hydroxyphenylacetamido-3-L5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) Sodium thiomethyl-4-carboxylic acid 4 g sterilized clavulanic acid potassium salt 300 mg
Svrchu uvedené složky se rozpustí ve 20 ml fyziologického roztoku, čímž se získá injekční roztok.The above component is dissolved in 20 ml of saline to give a solution for injection.
Claims (17)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS537879A CS212237B2 (en) | 1979-08-03 | 1979-08-03 | Method of making the antibacterial means for madical utilization |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS537879A CS212237B2 (en) | 1979-08-03 | 1979-08-03 | Method of making the antibacterial means for madical utilization |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212237B2 true CS212237B2 (en) | 1982-03-26 |
Family
ID=5398564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS537879A CS212237B2 (en) | 1979-08-03 | 1979-08-03 | Method of making the antibacterial means for madical utilization |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS212237B2 (en) |
-
1979
- 1979-08-03 CS CS537879A patent/CS212237B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Aswapokee et al. | A sulfone β-lactam compound which acts as a β-lactamase inhibitor | |
| US4956179A (en) | Antibacterial combination of penicillin and cephalosporin | |
| US8592473B2 (en) | Triazol compounds for treating biofilm formation | |
| Shemonsky et al. | In vitro activity and pharmacokinetics in patients of cefamandole, a new cephalosporin antibiotic | |
| Stutman et al. | In vitro antimicrobial activity of aztreonam alone and in combination against bacterial isolates from pediatric patients | |
| US4268503A (en) | Antibacterial composition | |
| US20080146535A1 (en) | Compositions comprising carbacephem beta-lactam antibiotics and beta-lactamase inhibitors | |
| Sabath et al. | Increasing the usefulness of antibiotics: Treatment of infections caused by gram‐negative bacilli | |
| US4199566A (en) | Antibacterial composition for medical use | |
| Limbert et al. | The cooperation of cefotaxime and desacetyl-cefotaxime with respect to antibacterial activity and β-lactamase stability | |
| Wise | β-Lactamase inhibitors | |
| CS212237B2 (en) | Method of making the antibacterial means for madical utilization | |
| US4428936A (en) | Antibacterial composition for medical use | |
| EP0003618B1 (en) | Antibacterial composition and use thereof | |
| Acred et al. | The in-vivo antibacterial activity of ceftazidime (Gr 20263)—a comparison with other new β-lactam antibiotics and gentamicin | |
| US4330529A (en) | Antibacterial composition | |
| CA1119098A (en) | Antibacterial composition for medical use | |
| US4406887A (en) | Method for treating resistant bacteria including anaerobes | |
| Andersen et al. | Pivmecillinam in the treatment of therapy resistant urinary tract infections: A comparison with pivmecillinam, pivampicillin and their combination | |
| US4092411A (en) | Antibacterial composition | |
| Yokota et al. | In vitro synergism of FR-31564, a new phosphonic acid antibiotic | |
| US4898731A (en) | Antibiotic combinations of penicillins | |
| Shibl et al. | Comparative in vitro antibacterial activity of aztreonam against clinical isolates of gram-negative bacteria | |
| US4196193A (en) | Antibacterial composition | |
| NO792370L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A CEPHALOSPORIN DERIVATIVE |