HU181974B - Eljárás cefem-karbonsav-származékol és p-laktamáz inhibitort tartalmazó baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás cefem-karbonsav-származékol és p-laktamáz inhibitort tartalmazó baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU181974B
HU181974B HUTO001114A HU181974B HU 181974 B HU181974 B HU 181974B HU TO001114 A HUTO001114 A HU TO001114A HU 181974 B HU181974 B HU 181974B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxylic acid
methyl
azabicyclo
heptane
oxo
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Isamu Saikawa
Takashi Yasuda
Masaru Tai
Yutaka Takashita
Hiroshi Sakai
Michiko Mae
Masahiro Takahata
Susumu Mitsuhashi
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Priority to HUTO001114 priority Critical patent/HU181974B/hu
Publication of HU181974B publication Critical patent/HU181974B/hu

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás cefem-karbonsav-származékot és β-laktamáz inhibitort tartalmazó baktériumellenes, új, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgyát baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítása képezi, amelyek egy I általános képletü cefalosporint — ebben a képletben R1 acetoxi-, 5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tio- vagy 2-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil)-tio-csoportot és R2 hidrogénatom vagy hidroxilcsoport — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és egy β-laktámgyűrűt tartalmazó, β-laktamáz-gátló vegyületet tartalmaznak.
Az I általános képletü cefalosporinok és gyógyászatilag elfogadható sóik igen értékes anyagok, amelyek kiváló tulajdonságokkal, így széles baktériumellenes hatásspektrummal rendelkeznek (169 633 számú magyar szabadalmi leírás).
Baktériumellenes hatású penicillinek és cefalosporinok kombinációs lehetőségeit tárgyalja az Extra Pharmacopoeia Martindale (26. kiadás) az 1297. oldalon.
Kutatásaink eredményeképpen azt találtuk, hogy ha egy I általános képletü cefalosporint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját β-laktám-gyűrűt tartalmazó β-laktamáz-gátló vegyülettel összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk, akkor az utóbbi vegyület megnehezíti, hogy az I általános képletü cefalosporint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a β-laktamáz megtámadja, és az előállított készítmény baktériumellenes tulajdonsága szinergetikus jellegű.
A találmány célja olyan baktériumellenes készítmé181974 nyék előállítása, amelyek erős baktériumellenes hatással rendelkeznek Gram-negatív baktériumok nagy tömege ellen is, elsősorban az Escherichia coli, Proteus fajták, Clebsiella pneumoniae és Pseudomonas aeruginosa ellen.
A találmány másik célja olyan baktériumellenes gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek a hagyományos penicillinekre vagy cefalosporinokra rezisztens kórokozó baktériumok ellen is hatásosak.
A találmány egy további célja olyan baktériumellenes gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek fokozottan gyors baktericid hatással és terápiás hatékonysággal rendelkeznek.
A találmány egyéb céljai és előnyei a leírásból kitűn15 íek.
A találmány tárgya eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek egy I általános képletü cefalosporint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és egy β-laktám-gyűrűt tartalmazó, β-lak20 amáz-gátló vegyületet tartalmaznak.
A fent említett, gyógyászatilag elfogadható sók azok, amelyeket cefalosporin-sókként általában használnak, gy a fémekkel, például nátriummal, káliummal és kal25 eiummal képzett sók, az ammóniumsók és az aminokkal, így a prokainnal, Ν,Ν-dibenzil-etiléndiaminnal és hasonlókkal képzett sók.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott, β-laktanáz-gyűrűí tartalmazó, β-laktamáz-gátló vegyületek bizonyos β-laktamáz-gátló penicillinek és a klavulán-1181974 sav. A β-laktamáz-gátló penicillinek a kloxacillin, dikloxacillin, oxacillin, flukloxacillin, meticillin és gyógyászatilag elfogadható sóik. Ezek a gyógyászatilag elfogadható sók ugyanazok, mint az I általános képletü cefalosporinok sói.
A kloxacillin 6-[{[3-(2-klór-fenil)-5-metil-4-izoxazolil]-karbonil}-amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]-heptán-2-karbonsav [Natúré 195, 1264 (1962)]; a dikloxacillin 6-[3-(2,6-diklór-fenil)-5-metiI-4-izoxazolkarboxamido]-3,3;dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav, illetve nátriumsója [Japán, J. Antibiot. 21, 274—284 (1968); Chem. Abstr. 70, 95 267z, 95 265x (1969)]; a flukloxacillin 6-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-4-izoxazolkarboxamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav, illetve nátriumsója (3 239 507 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a meticillin 6-(2,6-dimetoxi-benzamido)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav, illetve nátriumsója (2 951 839 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), az oxacillin 3,3-dimetiI-6-(5-metiI-3-fenil-4-izoxazol-karboxamido)-7-οχο-4-tia-1 -azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav, illetve nátriumsója (2 996 501 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A klavulánsav a II képletü 3-(p-hidroxi-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói (827 926 számú belga szabadalmi leírás).
Ezek a gyógyászatilag elfogadható sók ugyanazok, mint az I általános képletü cefalosporinok sói.
Az I általános képletü cefalosporin és a β-Iaktámgyűrűt tartalmazó, β-laktamáz-gátló vegyület megfelelő aránya a találmány szerint előállított készítményekben bizonyos mértékben változik az elpusztítani kívánt kórokozó baktériumok típusától vagy a szimptómáktól függően, de általában 1 : 0,04—1 : 5, előnyösen 1 : 0,1— : 1,5 (súlyarányban vagy hatóérték-airányban kifejezve).
A találmány szerinti eljárásban a β-laktám-gyűrűt tartalmazó β-laktamáz-gátló vegyületek típusát előnyösen a speciális kórokozó baktériumnak megfelelően választjuk meg.
A találmány szerint előállított baktériumellenes hatású gyógyszerkészítményeket előnyösen parenterális injekcióban alkalmazzuk, de az ismert antibiotikumokhoz, így a hagyományos penicillinekhez és cefalosporinokhoz hasonlóan ezeket más dózisformákban és más beadási módokkal is használhatjuk. Alkalmazhatjuk a készítményeket kenőcsök formájában és rektális beadásra megfelelő alakban is.
Injekció alakjában használva, a találmány szerint előállított készítményeket az ismert antibiotikum-injekcióknál szokásos szilárd vagy folyékony hordozókkal vagy hígítókkal keverhetjük. A hordozóanyagok közül leggyakoribb a sterilizált víz.
A találmány szerint előállított baktériumellenes készítmények természetesen lehetnek por alakúak, amelyeket injekciós célra megfelelő oldószerekben, így ste2 rilizált vízben, glükózoldatban vagy fiziológiás sóoldatban feloldhatunk.
Ha a találmány szerint előállított baktériumellenes készítményeket embereknek injekcióban adjuk be, akkor általában az intravénás injekció (beleértve a cseppinfúziót), vagy az izomba adott injekció a legmegfelelőbb.
A találmány szerint előállított készítmények dózisát az I általános képletü cefalosporin és a β-laktám-gyűrűt tartalmazó, β-laktamáz-gátló vegyület arányától, a páciens korától és a fertőző betegség típusától vagy szimptómáitól függően választjuk meg. Az injekció megfelelő dózisa általában napi 0,5—10 g hatóérték (potency), de a dózist nem korlátozzuk erre az értékre.
Ha a találmány szerint előállított baktériumellenes hatású készítményeket izomba adott injekció alakjában alkalmazzuk, akkor olyan gyógyszerekkel használhatjuk együtt, amelyeket injekciókhoz általában használunk, így érzéstelenítőkkel, például lidokain-hidrokloriddal.
A találmány szerint előállított baktériumellenes készítmények hatásosságát a kísérletekkel és az ábrákkal szemléltetjük, amelyek diagrammal mutatják be a kapott eredményeket.
Az 1. ábra a 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-feni!acetamido]-3-[5-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-nátrium (a továbbiakban T-1551—Na) és a meticillin-nátrium baktériumellenes hatását szemlélteti Escherichia coli TK-3 ellen, amely klinikailag izolált törzs.
A 2. ábra a T-1551—Na és a meticillin-nátrium hatását szemlélteti Klebsiella pneumoniae Y-4 ellen, amely klinikailag izolált törzs.
A 3. ábra a T-1551—Na és a kálium-klavulanát hatását mutatja Escherichía coli GN 6299 ellen, amely klinikailag izolált törzs.
A 4. ábra a T-1551—Na és a kálium-klavulanát hatását mutatja be Klebsiella pneumoniae GN 69 ellen, amely klinikailag izolált törzs.
Az 5. ábra a T-1551—Na és a kálium-klavulanát hatását mutatja be Pseudomonas aeruginosa GN 3345 ellen, amely klinikailag izolált törzs,
A kísérletekben a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg.
1. kísérlet
Klinikailag izolált törzs szaporodását gátló kísérlet
Az előírt mennyiségű meticillin-nátriumot vagy T-1551—Na-ot tartalmazó szív-infúziós agart beoltjuk a kísérleti baktériummal, amelynek aránya kb. 108 csíra/ ml. Az agart 18 órán át 37°-on inkubáljuk, majd megvizsgáljuk a kísérleti baktérium szaporodását. A kísérleti eredményeket az 1., 2. és 3. táblázat szemlélteti. Valamennyi táblázatban (+) jelenti, hogy a kísérleti baktérium szaporodott, és (—) jelenti, hogy a kísérleti baktérium nem szaporodott. Az 1., 2. és 3. táblázatból kitűnik, hogy a meticillin-nátrium és a T-1551—Na kombinálása kórokozó baktériumok szaporodásának gátlására szinergetikus hatást fejt ki.
-2181974
1. táblázat
Escherichia coli TK—3 törzs
Meticillin-nátrium (gg/ml)
3200 _L + 4- + + 4-
1600 — — — — + + 4~ + 4- 4-
800 - — — - + + 4- + + +
400 — — — — + + 4- + 4- 4-
200 — — — — + 4- + + + 4-
100 - — - + + + + J. 4- 4-
50 - — - + + + 4- 4- + 4-
25 — 4- + + + + + + “h 4-
12,5 — + + + + + + + -Η 4-
0 4- + + + 4- + ~r 4- 4~ 4-
200 100 50 25 12,5 6,25 3,13 1,56 0,78 0
T—1551—NaQzg/ml)
2.táblázat
Klebsiella pneumoniae Y—4 törzs
Meticillin-nátrium (μβ/ml)
3200 1600 800 400 - — — 4- + + 4- 4- 4—ί—1—4 + 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- -b 4~ 4- + 4- 4- + 4-
200 — — + 4- 4- 4- 4- 4- 4“- 4-
100 — — 4- 4- + 4- 4- 4- 4~ 4-
50 — — + + 4- + 4- 4- + 4-
25 — — 4- 4- 4- 4- 4- -l· 4-
12,5 — — 4- 4- 4- + 4- + 4- + $
0 4_ 4- 4- 4- + 4- 4- 4’ 4- + *
200 100 50 25 12,5 6,25 3,13 1,56 0,78 0
T—1551—Na (i-ig/ml)
3. táblázat
Pseudomonas aerugincsa S—111 törzs
Meticillin-nátriurr (μβ/ΓοΙ)
3200 1600 800 400 - - — 4- + 4- 4- 4- 4- 4- + 4- + 4- 4- 4- 4- 4- + 4- 4- ~h 4- 4- 4- 4-
200 — — — 4- 4- 4- 4- 4- + 4-
100 — — — -l· 4 + + 4- 4- 4-
50 — — — 4- 4 4- 4- 4- + 4-
25 — + 4- _L 4~ 4- + + 4- 4-
12,5 4- + + + -l· 4- 4- 4- 4- 4-
0 + 4- 4- 4- 4 4- + + 4- 4-
200 100 50 25 12,5 6,25 3,13 1,56 0,78 0
T—1551 Na (ug/ml)
-3181974
2. kísérlet β-Laktamáz specifikus aktivitás
A β-laktamáz specifikus aktivitást jodometriás eljárással 30°-on határoztuk meg Perret módszerével [C. J. Perret: „Jodometric Assay of Penicillinase”, Natúré, 174, 1012—1013 (1954)], azzal az eltéréssel, hogy a 0,2 molos foszfát-pufferoldat (pH=6,5) helyett 0,1 mólos foszfát-pufferoldatot (pH=7,0) használtunk. Egy egység β-laktamáz-aktivitás a β-laktamáz azon menynyiségének felel meg, amely 8 mmol szubsztrátumot tartalmazó 0,1 molos foszfát-pufferoldatban (pH=7,0) 1 μιηοΐ/óra T-1551—Na-ot bont el.
A 4. táblázat az Escherichia coli TK-3 törzs, a Klebsiella pneumoniae Y-4 törzs és a Pseudomonas aerugi-
nosa S-l 11 törzs β-laktamáz specifikus aktivitását szemlélteti.
4. táblázat
Törzs β-Laktamáz aktivitás (egység/mg száraz súly
Escherichia coli TK-3 53
Klebsiella pneumoniae Y-4 30
Pseudomonas aeruginosa S-l 11 5,2
szinergetikus hatása — amit az 1. példában a szaporodás gátlása igazolt — együtt jár-e a baktériumellenes hatással.
Egy kórokozó baktériummal kb. 108 csíra/ml arányban beoltottunk egy olyan táptalajt, amely 50 μg/ml T-1551—Na-ot, vagy 25 μg/ml T-1551—Na-ot és 25 μg/ml meticillin-nátriumot, vagy 50 μg/ml meticillin10 -nátriumot tartalmazott. A beoltott táptalajt 37°-on inkubáltuk, és a tenyészlében előre meghatározott időközökben meghatároztuk az élő csírák számát.
A kísérleti eredményeket az 1. és 2. ábra szemlélteti. Bebizonyosodott, hogy a T-1551—Na és a meticillin-nátrium együttes alkalmazása a baktériumellenes hatást fokozza.
A T-1551—Na vagy a meticillin-nátrium minimális gátlókoncentrációja Escherichia coli TK-3 törzs vagy Klebsiella pneumoniae Y-4 törzs ellen minden esetben több volt, mint 800 μ§/ιη1.
4. kísérlet
A kombinált alkalmazás hatása egerek kísérleti fertőzésére
3. kísérlet
Baktériumellenes hatás klinikailag izolált törzsekre A
Άζ alábbi kísérletet azért végeztük, hogy megvizsgáljuk, vajon a találmány szerint előállított készítmények
ICR törzsbeli, 4 hetes hím egereket (csoportonként ötöt) peritoneáiisan beoltottunk az előírt számú, 5%-os mucinban szuszpendált kórokozó baktériummal. A beoltás után 1, illetve 2 órával az 5. táblázat szerinti kísérleti készítményeket szubkután beadtuk, hogy a védőhatást megvizsgáljuk. Az eredményeket az 5. táblázat 40 szemlélteti, ahol a védőhatást EDJ0-ben fejeztük ki.
5. táblázat
Fertőző baktérium Kiváló dózis (csíra/egér) 1 ED50, mg/egér
T—1551—Na + meticillin-Na (2: í) T- 1551-Na Meticillin-Na
K. pneumoniae Y—4 5,7 x 107 4,8 >26,8 >50
K. pneumoniae Y—53 1,0 xlO7 1,66 >10,0 >46,6
Az 5. táblázatból kitűnik, hogy a T-1551—Na és a meticillin-nátrium kombinált alkalmazásának a szinergetikus hatását a kórokozó baktériumok szaporodásának a gátlására — amit in vitro megállapítottunk — igazolta a kísérlet is, amellyel az állatokat a fertőzéstől megvédtük.
5. kísérlet
Az 1. kísérlet szerinti eljárást ismételtük meg, azzal az eltéréssel, hogy a meticillin-nátrium helyett kálium-klavulanátot alkalmaztunk, és a kísérleti baktériumok a 6., 7. és 8. táblázat szerintiek voltak. így a 6., 7. és
8. táblázatban feltüntetett eredményeket kaptuk.
-4181974
6. táblázat
Escherichia coli GN 6299 törzs
Kálium-klavulanát (pg/ml)
7. táblázat
Klebsiella pneunoniae GN 69 törzs'
Kálium-kla' ulanát (pg/mí)
8.táblázat
Pseudomonas aeruginosa GN 3345 törzs
Kálium-kl.tvulanát (pg/ml
-511
181S74
6. kísérlet
A 3. kísérletben leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a meticillin-nátrium helyett kálium-klavulanátot alkalmaztunk, a kórokozó baktériumok pedig a 3—5. ábra szerintiek, amelyeket 108 csíra/ml helyett 106 csíra/ml mennyiségben oltottunk be, így a 3., 4. és
5. ábra szerinti eredményeket kaptuk.
Az 1—6. kísérletekben ismertetett eredmények jellemzőek a találmány szerinti baktériumellenes készítmények farmakológiai hatására. Ha β-laktám-gyűrűt tartalmazó más β-laktamáz gátló vegyületeket, így oxaciilint, kloxacillint, dikloxacillint, flukloxacillint, meticillint, mint β-laktamáz-gátlót és 7 β-(D-α-cianometiI-tioacetamido)-7«-metoxi-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat vagy ezek nátriumsóit használjuk keverékben, akkor az 1. kísérlet szerint eljárva hasonló eredményeket kapunk, mint a meticillin-nátriummal és a kálium-klavulanáttal (9—13. táblázat).
Ha a T-1551—Na helyett más I általános képletü cefalos porint alkalmazunk, akkor ugyancsak hasonló eredményeket kapunk, mint a T-1551—Na-mal.
Az előzőekből kitűnik, hogy a találmány szerinti baktériumellenes gyógyszerkészítmények hatásosak olyan különféle megbetegedések gyógyítására, amelyek kórokozó organizmusai a megfelelő penicillinekre és cefalo10 sporinokra érzékeny baktériumok. A találmány szerinti készítmények igen jól alkalmazhatók például a belgyógyászat és az urológia körébe tartozó olyan különböző betegségek gyógyításában, amelyeket az I általános képletű cefalosporinokra vagy gyógyászatilag elfogadható sóikra érzékeny baktériumok, így elsősorban Gramnegatív baktériumok okoznak. Ilyenek például az Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Proteus fajták stb.
9. táblázat
Pseudomonas aeruginosa S—111 törzs
Meticillin- -návium (9g/ml)
3200 __ _ _ __ + + + + +
— — — — — + + + + +
800 - — - — 4 + + + 4 +
— — — + + _L + + 4 +
200 — — - + + + + + + +
— — — + + _L + + +
50 — — — + + + + + + +
— + 4- + + + + + + +
12,5 + + + + + + + + + +
0 + + + + 4- + + + + +
200 50 12,5 3,13 0,78 0
_T—1551 (jzg/ml)__
10. táblázat
Escherichia coli TK—3 törzs
Oxacillín (9g/ml)
2300 _ _ _ _ _L b + + • + +
— — — + + + 4 + + +
800 — — — + + + + + _1_ +
+ + + + + + 4 + + +
200 + + + + + + + + 4 +
+ + + + + + + + 4 +
50 + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + 4 +
12,5 + + + + + + + 4 + . +
0 + + + + + + + + + +
200 50 12,5 3,13 0,78 0
T-1551 ([Xg/ml)
-6181974
Klebsiella pneumoniae Y—4 törzs
Oxacillín (μβ/πΐΐ)
3200 + + + + +
— — — — + -(- 4- + + +
800 — — + + + + + + + -
— — + + + + + + + +
200 — — + + + + + + + +
— — + 4- + + + +
50 + 4- + + + + + + 4-
+ 4- + + + + 4- + + +
12,5 + + + + + + + +
0 + + + + + _1_ + + + +
200 50 12,5 3,13 0,78 0
T—1551 Qig/ml)
Pseudomonas aeruginosa S—111 törzs
Oxacillín Gg/ml)
3200 _ + + + 4- + +
— — + + + + 4- + + 4-
800 + + _L + + + + + +
+ + + + + + 4- + + +
200 + + + + + + + + + +
+ + + + 4- + + + + +
50 + + + + + + + + +
4- + + + + + + + + +
12,5 + + + + + _L + + + +
0 + 4- + + + + + + + +
200 50 12,5 3,13 0,78 0
T—1551 (μίΐ/ml)
11. táblázat
Escherichia coli TK—3 törzs
Kloxacillin (μβ/ηιΐ)
3200 + + + + +
— — + + + + + + + +
800 — — + + + + + + + +
— — + + + + + + + +
200 + '4- + + + + + + + +
+ + + + + + + + + +
50 + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + +
12,5 + + + + + + + + + +
0 4- + + + + + + + + +
200 50 12,5 3,13 0,78 0
T—1551 Qxg/ml)
-7181974
Klebsiella pneuinoniae Y—4 törzs
Kloxacillin (pg/ml)
3200 _ _ _ _ _ + + + +
— — — — + + + + + +
800 — . — — — + , + + + + +
— — — + + + + + + +
200 + + + + 4~ + + + 4 +
+ + + + + + + + + +
50 + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + +
12,5 + + + + + + + + + +
0 + + + + + + + + +
200 50 12,5 3,13 0,78 0
T—1551 (fxg/ml)
Pseudomonas aeruginosa S—111 törzs
Kloxacillin (pg/nil)
3200 800 200 50 12,5 0 1 1 1 + + + + + + + + 4~ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + -Ι- Ε + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
200 50 12,5 3,13 0,78 0
T—1551 ([Xg/ml)
12. táblázat
Escherichia coli TK—3 törzs
Dikloxacillin (gg/ml)
3200 _ _. _ + + + + + +
— — — + + + + + + +
800 — — 4- + + + + + + +
— + 4- 4* + + + + + +
200 — + + + + + + + + +
+ + + + 4- + + + +
50 + + + + + 4- + + + +
+ + + + + + + + + 4~
12,5 + + + + + + + + + +
0 + + + + + + + + + +
200 50 12,5 3,13 0,78 0
T—1551 (pg/ml)
-8181974
Klebsiella pneumoniae Y—4 törzs
Dikloxacillin (Rg/ml)
3200
— — — — - — - 4- 4- 4-
800 — — — + 4 4- 4- 4- 4- 4-
— - — 4- 4 + + 4- 4- 4-
200 — — — 4- 4 4- + + 4- 4-
— — — + 4- 4- 4- + 4- 4-
50 — — - 4- 4 4- 4- 4- 4- 4-
— + + + 4- 4- + + + 4-
12,5 + + + + 4 + 4- + 4- 4-
0 + + 4·' + 4 + 4- 4- 4- 4-
200 50 12,5 3,13 0,78 0
T—1551 (pg/ml)
Pseudomonas aeruginosa S—111 törzs
Dikloxacillin ^g/ml)
3200 _ _ + 4- 4- 4- 4- 4-
— — - — 4- 4- + 4- + 4*
800 — — — 4- 4- + 4- 4- 4- 4-
— 4- 4- 4- 4- 4- 4- + + 4-
200 + 4“ 4- 4- 4- 4- Η- 4- 4“ 4-
+ 4- 4- 4- 4- 4* 4- 4- _L 4-
50 4- 4- 4- 4- 4- + + 4 4- 4-
4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4-
12,5 + 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4-
0 + + 4- + 4- 4- + 4- 4- 4-
200 50 12,5 3,13 0,78 0
T-1551 (p-g/ml)
13. táblázat
Escherichia coli TK—3 törzs
Flukloxacillin (Rg/ml)
3200 4- 4- + 4- 4-
- — - 4- - 4- + 4- 4-
800 — + 4- 4- -- 4- + + 4- 4-
- + 4- 4- -- 4- + 4- 4- 4-
200 4- 4- 4- 4- -- 4- 4- 4- 4- 4-
4- 4- 4- 4- -- 4- 4- 4- 4- 4-
50 4- 4- 4- 4- — 4- 4- 4- + 4-
4- 4- 4- 4- -t- 4- 4- 4- 4- 4-
12,5 4- 4- 4- 4- + 4- 4- 4- +
0 4- + + 4- 4- b 4- + +
200 50 12.5 3,13 0,78 0
T—1551 (jag/ml)
-9181974
Klebsiella pneumoniae Y—4 törzs
Fiukloxacillin (gg/ml)
3200 + + + 4- +
— — — — + + + + + +
800 — — — + + + + + +
— — — + + + 4- + +
200 — — + + + + + + + +
+ + + + + + + + + +
50 + + 4- + + + + + + 4-
+ + + + + + + + + +
12,5 + + + + + + + + -L +
0 + + + + + + + -k 1- +
200 50 12,5 3,13 0,78 0
T—1551 (μ8/ιηΙ)
Pseudomonas aeruginosa S—111 törzs
Fiukloxacillin (Mg/ml)
3200 _ '_ + + + + + +
— — — — + + + + + +
800 — — + + +_ + + + +
+ + + + + + + + + +
200 + + + + + + + + + +
+ + + + + 4- + + +
50 + + 4“ + + + + + + +
4- + + + + + + + + +
12,5 4- + + + + + + 4“ + +
0 + + + + + + + + + +
200 50 12,5 3,13 0,78 0
T—1551 (jxg/ml)
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk.
1. példa
Sterilizált nátrium-7-[D(—)-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-fenilacetamido]-3-[5-( 1 -metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometiI]-A3-cefém-4-karboxilát 500 mg
Sterilizált meticillin-nátrium 500 mg
A fenti komponenseket 4 ml 0,5%-os (súly/térf.) lidokain-hidroklorid-oldatban feloldjuk, így injekcióoldatot kapunk, amit felhasználáskor hígítunk.
2. példa
Sterilizált nátrium-7-[D( )-a-(4-ctil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-feni Jacetamido]-3-[5-(1 -metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karboxilát 1 g
Sterilizált meticillin-nátrium 500 mg
A fenti komponenseket 20 ml fiziológiás sóoldatban feloldva injektálható oldatot kapunk.
3. példa
Sterilizált nátrium-7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinÍl-karbonilamino)-p-hidroxi-fenilacetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-Á3-cefém-4-karboxilát 1 g
Sterilizált meticillin-nátrium 1 g
A fenti komponenseket 20 ml 5%-os glüközoidatban feloldva injektálható oldatot kapunk.
4. példa
Sterilizált nátrium-7-[D(—)-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-fenilacetamido]-3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karboxilát 2 g
Sterilizált meticillin-nátrium 1 g
A fenti komponenseket 250 ml transzfúziós oldatban feloldjuk, így cseppinfúziós oldatot kapunk.
-10181974
5. példa
Sterilizált nátrium-7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-fenilacetamido]-3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karboxilát 250 mg
Sterilizált meticillin-nátrium 250 mg
A fenti komponenseket 20 ml fiziológiás sóoldatban feloldjuk, így injektálható oldatot kapunk.
6. példa
Sterilizált nátrium-7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-p-hÍdroxi-fenilacetamido]-3-[5-(l-metiI-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometiI]-A3-cefém-4-karboxilát 1 g
Meticillin-nátrium 500 mg
A fenti komponenseket 20 ml desztillált vízben feloldjuk, és a szokásos módon liofilizáljuk, így kapjuk a készítményt. Ezt a készítményt 20 ml fiziológiás sóoldatban feloldva injektálható oldat áll rendelkezésünkre.
7. példa
Sterilizált nátrium-7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-fenilacetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-Á3-cefém-4-karboxilát 1 g
Sterilizált kloxacillin-nátrium 500 mg
A fenti komponenseket 20 ml fiziológiás sóoldatban feloldjuk, így injektálható oldatot kapunk.
8. példa
Sterilizált nátrium-7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-fenilacetamido]-3-[5-(l-metil-J,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karboxilát 1 g
Sterilizált dikloxacillin-nátrium 500 mg
A fenti komponenseket 20 ml fiziológiás sóoldatban feloldva injektálható oldatot kapunk.
9. példa
Sterilizált nátrium-7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-fenilacetamido]-3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometiI]-A3-cefém-4-karboxilát 1 g
Sterilizált oxacillin-nátrium 500 mg
A fenti komponenseket 20 ml fiziológiás sóoldatban feloldva injektálható oldatot kapunk.
10. példa
Sterilizált nátrium-7-[D(—)-x-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-bidroxi-fenilacetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometiI]-A3-cefém-4-karboxilát 1 g
Sterilizált cefoxitin-nátrium 500 mg
A fenti komponenseket 20 ml fiziológiás sóoldatban oldva injektálható oldatot kapunk.
11. példa
Sterilizált nátrium-7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-fenilacetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometiI]-A3-cefém-4-karboxilát 1 g
Sterilizált flukloxacillin-nátrium 500 mg
A fenti komponenseket 20 ml fiziológiás sóoldatban feloldjuk, így injektálható oldatot kapunk.
12. példa
Sterilizált nátrium-7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-d ioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-fenilacetamido]-3-acetoximetil-A3-cefém-4-karboxilát 1 g
Sterilizált meticillin-nátrium 500 mg
A fenti komponenseket 20 ml fiziológiás sóoldatban feloldjuk, így injektálható oldatot kapunk.
13. példa
Sterilizált nátrium-7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-fenilacetamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karboxilát 1 g
Sterilizált meticillin-nátrium 500 mg
A fenti komponenseket 20 ml fiziológiás sóoldatban feloldjuk, így injektálható oldatot kapunk.
14. példa
Sterilizált nátrium-7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-tíioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-lidroxi-feniIacetamido]-3-[5-(l-metiI-1,2,3,4-tetrazoliI)-1 iomct iI]-A3-ccfcm-4-karboxilát 1 g
Sterilizált kálium-klavulanát 300 mg
A fenti komponenseket 20 ml fiziológiás sóoldatban feloldjuk, így injektálható oldatot kapunk.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás cefém-karbonsav-származékot és fí-laktan’áz inhibitort tartalmazó új, szinergetikus hatású, baktériumellenes gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen I általános képletü 7-[a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonil-amino)-fenilacetamido]-3-tiometil-A3-cefém-4-karbonsavat — ebben a képletben
    -11181974
    R1 acetoxi-, 5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazoiiI)-tio- vagy 2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tio-csoportot és R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és 6-[{[3-(2-klór-fenil)-5-metil-4-izoxazolil]-karbonil}-amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabicikIo[3.2.0]heptán-2-karbonsav, 6-[3-(2,6-diklór-fenil)-5-metil-4-izoxazol-karboxamidoj-3,3-dimetiI-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav, 6-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-4-izoxazol-karboxamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav, 6-(2,6-dimetoxi-benzamido)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabicikio[3.2.0]heptán-2-karbonsav, 3,3-dimetil-6-(5-metil-3-fenil-4-izoxazoi-karboxamido)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav és 3-(P-hidroxi-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabícikIo[3.2.0]heptán-2-karbonsav egyikét adott esetben gyógyászatilag elfogadható só alakjában 1 : 0,04—1 : 5 súlyarányban összekeverve a gyógyszerkészítmények szokásos szilárd vagy folyékony hordozóanyagaival és adott esetben egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű cefém-4-karbonsavat alkalmazunk, amelynek képletében R1 5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiocsoport és R2 hidroxilcsoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy β-laktamáz inhibitorként a 3-([}-hidroxi-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsavat vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.
    I
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy β-laktamáz inhibitorként a 6-[{[3-(2-klór-fenil)-5-metil-4-izoxazolil]-karbonil}-amino]-3,3-dimetii-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsavat vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosí5 tási módja, azzal jellemezve, hogy β-laktamáz inhibitorként a 6-[3-(2,6-diklór-fenil)-5-metil-4-izoxazol-karboxamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabicikIo[3.2.0]heptán-2-karbonsavat vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy β-laktamáz inhibitorként a 6-[3-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-metil-4-izoxazol-karboxamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]15 hepián-2-karbonsavat vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk,
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy β-laktamáz inhibitor20 keni a 6-(2,6-dimetoxi-benzamido)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsavat vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosí25 tási módja, azzal jellemezve, hogy β-laktamáz inhibitorként a 3,3-dimetil-6-(5-metil-3-feniI-4-izoxazoI-karboxami(io)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsavat vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az 1 általános képletű vegyületet és a β-laktamáz inhibitort 1 : 0,1—1 : 1,5 súlyarányban keverjük össze.
  10. 10. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat összekeverve injekcióvá dolgozzuk fel.
HUTO001114 1979-08-10 1979-08-10 Eljárás cefem-karbonsav-származékol és p-laktamáz inhibitort tartalmazó baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására HU181974B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUTO001114 HU181974B (hu) 1979-08-10 1979-08-10 Eljárás cefem-karbonsav-származékol és p-laktamáz inhibitort tartalmazó baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUTO001114 HU181974B (hu) 1979-08-10 1979-08-10 Eljárás cefem-karbonsav-származékol és p-laktamáz inhibitort tartalmazó baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181974B true HU181974B (hu) 1983-11-28

Family

ID=11002183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUTO001114 HU181974B (hu) 1979-08-10 1979-08-10 Eljárás cefem-karbonsav-származékol és p-laktamáz inhibitort tartalmazó baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU181974B (hu)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2569059C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие бета-лактамный антибиотик, сульбактам и ингибитор бета-лактамаз
Higashitani et al. Inhibition of β-lactamases by tazobactam and in-vitro antibacterial activity of tazobactam combined with piperacillin
NO801852L (no) Farmasoeytisk clavulansyrepreparat.
EP0680322B1 (en) Use of clavulanate and an antibacterial compound for the treatment of infections
KR950703346A (ko) 결정성 페니실린 유도체, 그의 제법 및 용도(Crystalline Penicillin Derivative, and Its Production and Use)
RU2646798C2 (ru) Антибактериальные композиции
JP5276653B2 (ja) カルバペネム類を含む殺菌性抗ｍｒｓａ活性医薬組成物
US4199566A (en) Antibacterial composition for medical use
US20030109503A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
Wise β-Lactamase inhibitors
Angehrn et al. 6-ACETYLMETHYLENEPENICILLANIC ACID (Ro 15-1903), A POTENT β-LACTAMASE INHIBITOR II. ANTIBACTERIAL PROPERTIES
EP2124935B1 (en) Antibacterial combination and its use
US4428936A (en) Antibacterial composition for medical use
HU181974B (hu) Eljárás cefem-karbonsav-származékol és p-laktamáz inhibitort tartalmazó baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására
EP0735871B1 (en) Pharmaceutical compositions containing ceftriaxone and penems
CA1119098A (en) Antibacterial composition for medical use
Counts et al. Comparative in vitro activity of the new oral cephalosporin cefixime
JPH0243726B2 (hu)
IE47856B1 (en) Antibacterial composition for medical use
JPH06234640A (ja) β−ラクタマーゼ耐性抗生物質の組成物
US3953593A (en) Antibacterial compositions
Yamazaki et al. 3-DEACETOXY-7-(α-AMINO-1-CYCLOHEXENYLACETAMIDO) CEPHALOSPORANIC ACID (SCE-100), A NEW SEMISYNTHETIC CEPHALOSPORIN. II COMPARATIVE IN VIVO ANTIBACTERIAL ACTIVITIES OF SCE-100 AND CEPHALEXIN (CEX)
US4203972A (en) Penicillin composition
JPH03279329A (ja) セファマイシンおよびセファロスポリンからなる抗菌剤
JPS645572B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628