NO794295L - Fremgangsmaate til fremstilling av et antibakterielt preparat med forlenget virkningsvarighet - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av et antibakterielt preparat med forlenget virkningsvarighetInfo
- Publication number
- NO794295L NO794295L NO794295A NO794295A NO794295L NO 794295 L NO794295 L NO 794295L NO 794295 A NO794295 A NO 794295A NO 794295 A NO794295 A NO 794295A NO 794295 L NO794295 L NO 794295L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- penicillanic acid
- methyleneamino
- hexahydro
- pharmaceutically acceptable
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 12
- BWWVAEOLVKTZFQ-NTZNESFSSA-N Amdinocillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=CN1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-NTZNESFSSA-N 0.000 claims description 11
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- -1 acetoxymethyl Chemical group 0.000 description 4
- 229950008796 bacmecillinam Drugs 0.000 description 4
- XHKFBADIZIDYBU-MLFVOLAISA-N chembl2106658 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=C\N1CCCCCC1 XHKFBADIZIDYBU-MLFVOLAISA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 3
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 3
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 3
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av et
antibakterielt preparat som gir forlenget virkningsvarighet.
Oppfinnelsen angår mer spesielt en fremgangsmåte til fremstilling av et antibakterielt preparat, og fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man blander a) en kjent, klinisk anvendbar penicillin valgt blant benzylpenicillin, a-karboksybenzylpenicillin, 6-(D-a-amino-fenylacetamido)-penicillansyre, 6-(D-a-amino-p-hydroksyfenyl-acetamido)-penicillansyre, og 6-(D-a-azidofenylacetamido)-penicillansyre, og farmasøytisk akseptable estere og salter derav; og b) en kjent, klinisk anvendbar penicillin valgt blant 6-[(heksahydro-lH-azepin-l-yl)metylenamino]-penicillansyre og
6-[(piperidyl-l)metylenamino]-penicillansyre, og farmasøytisk akseptable estere og salter derav;
i slike mengder at den oppnådde blanding inneholder forbindelsene
a) og b) i et vektforhold som varierer mellom 10:1 og 1:10,<p>g,
om ønsket, tilsetter en farmasøytisk akseptabel bærer.
Fortrinnsvis blandes forbindelsene a) og b) i et vektforhold som varierer mellom 2:1<p>g 1:2.
Det har vist seg at det ved blanding av forbindelsene
a) og b) oppnådde preparat gir en forlenget virkningsvarighet av den antibakterielle effekt. Dessuten har preparatet en
antibakteriell effekt som, beregnet pr. vektenhet, er betydelig større enn den sammenlagte aktivitet for forbindelsene a) og b). Videre har det vist seg at bakterieorganismer mindre villig ut-vikler resistens mot en kombinasjon av forbindelsen a) og b)
enn mot noen av disse forbindelser hver for seg.
Som det fremgår ovenfor omfatter forbindelsene a) og
b) også farmasøytisk akseptable estere og salter. Som eksempler på egnede in vivo hurtig hyd-rolyserbare estergrupper kan nevnes
acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, 1'-acetoksyetyl, etoksykarbonyl-oksymetyl og 1'-etoksykarbonyloksyetyl.
Forbindelsene a) og b) er velkjente klinisk anvendbare
penicilliner.
Blandingen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse
kan anvendes for behandling av bakterieinfeksjoner hos dyr eller mennesker.
Preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres enten oralt eller ved injeksjon. Preparatet kan valgfritt være oppblandet med andre stoffer, slik som farmasøytisk akseptable faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler og de kan ut-gjøres av hvilke som helst av de brukbare farmasøytiske beredninger som er kjent fra penicillinterapien, f.eks. beredninger egnet for oral administrering, slik som tabletter, granuler, kapsler, dispergerbare pulvere for fremstilling av vannoppslem-minger for oral anvendelse, oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner, eller beredninger egnet for parenteral administrasjon, f.eks. vann- eller ikke-vannoppløsninger eller suspensjoner, eller dispergerbare pulvere for fremstilling av sterile vanndispersjoner eller beredninger egnet for utvortes administrering, f.eks. salver.
Preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser lav toksisitet og tolereres godt. Ved behandling av bakterieinfeksjoner hos mennesker administreres preparatet ifølge oppfinnelsen f.eks. i mengder tilsvarende mellom 5 til 200 mg/kg/dag av de aktive bestanddelene, fortrinnsvis i området mellom 10 og 100 mg/kg/dag oppdelt i doser, f.eks. to, tre eller fire ganger om dagen. De administreres f.eks. i doseringsenheter inneholdende 175, 350, 500 og 1000 mg av preparatets aktive bestand-deler.
Følgende eksempler illustrerer de antibakterielle egen-skapene hos blandingen som fremstilles ifølge oppfinnelsen. Eksempel 1. Forlenget virkningsvarihet av den antibakterielle effekt for blandinger av 6-(D-a-aminofenylacetamido)-penicillansyre og 6-[( heksahydro- lH- azepin- l- yl) metylenamino]- penicillansyre
Forsøket ble gjennomført med to in vivo hurtig hydro-lyserbare estere av 6-(D-a-aminofenylacetamido)-penicillansyre
(ampicillin) og 6-[(heksahydro-lH-azepin-l-yl)metylenamino]-penicillansyre (mecillinam), nemlig 1<1->etoksykarbonyloksy-etyl-estrene, hvilke er kjente som bacampicillin og bacmecillinam,
samt blandinger derav. Årsaken til at esterformene anvendes er at de til forskjell fra mecillinam i syreform, absorberes godt ved oral tilførsel. En slik tilførsel er den vanligste i
medisinsk praksis, og forsøk med de for oral tilførsel beregnede estere er derfor mest representative.
Forsøket ble gjennomført med hvite NMRI-hunnmus (vekt
18-20 g). Dyrene fikk ikke noen føde iløpet av natten før for-
søket, men.hadde fri tilgang til vann. Teststoffene bacampi-
cillin og bacmecillinam ble tilført oralt, enten i form av rene stoffer eller som blandinger i vektforhold 5:1, 1:1 og 1:5. Den totale dosen var i samtlige tilfeller 4 mg pr. dyr, beregnet som ampicillin og mecillinam, og denne dose ble tilført i form av en oppløsning i 0,2 ml vann. Blodprøver fra dyrene ble tatt ved hjertepunktur, hvorved dyrene således ble avlivet. Dyrene ble anestisert med karbondioksyd ved hver prøvétagning. Fem dyr ble benyttet ved hvert tidspunkt med de to teststoffene og deres tre kombinasjoner. Blodprøvene ble tatt hvert tyvende minutt,
med begynnelsen 1 time eller administrasjonen og frem til 3 timer etter administrasjonen. Blodprøvene fra alle fem mus ble kombi-
nert og serum fraskilt. Sammenlagt ble det benyttet 175 mus.
Den antibakterielle aktiviteten (testbakterie: koliform K)
i serumprøven ble målt ved hjelp av en seriefortynnelsesteknikk i tryptosefosfat-buljong, "Difco" (TPPB). Serumprøven (100 yl)
som skulle testes ble helt ned i den første fordypningen i en 96-hulls prøveplate. Fra denne første prøve ble det foretatt fem seriefortynninger (50 yl + 50 yl) i de inntilliggende for-dypninger, ved hjelp av en mikropipette. Den første prøven kom således til å bestå av 50 yl fortynnet serum, mens de følgende fortynningene (fortynningsmiddel: serum fra ubehandlede mus)
kom til å bestå av 50 yl fortynnet serum, hvorved konsentrasjonen
ble halvert i hvert trinn. Deretter ble 50 yl av en nattgammel dyrkning av testbakterien, en klinisk isolert koliform K, fortynnet 500 ganger i tryptosefosfat-buljong, tilført til hver fordypning.
Etter denne tilførsel fikk man således en serie prøver
der fortynningsgraden varierete fra 2 til 64 ganger. Etter
inkubasjon natten over ved 37°C faststilte man hvor meget.prøven kunne fortynnes med bibeholdelse av tilveksthemning av bakterien.
I det tilfelle at man fikk tilvekst i hele fortynningsserien,
ble denne høyeste fortynning angitt som il. Resultatene er angitt i nedenstående tabell.
i Dersom den høyeste fortynning som fremdeles ga hemning av bakterietilveksten ved et bestemt prøvetagningstidspunkt var 2 (eller 4, osv.), det vil si dersom man fikk vekst i alle for-dypninger unntatt den første (eller de to første, osv.), inne-bærer dette at den antibakterielle aktiviteten i dyrets blod gjensto med god marginal, ettersom veksten jo var inhibert til tross for at den opprinnelige fortynnede serumprøve hadde blitt fortynnet med et like stort volum dyrkningsmedium. Dersom man ved det nest høyere prøvetagningstidspunkt fikk vekst i alle fordypningene, ble derfor dette høyere tidspunkt ansett å ut-gjøre grensetidspunktet for gjenstående antibakteriell aktivitet hos helt fortynnet blod.
Resultat: Som det fremgår av tabellen gjenstår den antibakterielle aktiviteten i dyrets fortynnede blod i ca. 100 minutter for bacmecillinam alene, og i ca. 140 minutter for bacampicillin alene. For en 1:1 kombinasjon av bacmecillinam og bacampicillin gjensto aktiviteten i minst 200 minutter, for 1:5 og 5:1.kombinasjonene gjensto aktiviteten i 180 minutter.
Eksempel 2. In vitro-effekt for kombinasjonen 6-(D-a-aminofenyl-acetamido ) penicillansyre og 6-[(heksahydro-lH-acepin-l-yl)-metylenamino] penicillansyre
In vitro-aktiviteten til 6-(D-a-aminofenylacetamido)-penicillansyre (I), 6-[(heksahydro-lH-acepin-l-yl)-metylenamino]- penicillansyre (II) og en kombinasjon (III) av like deler av de to forbindelsene, ble bestemt mot klinisk isolerte enterobakterier gjennom seriefortynningsforsøk. Et substrat av trypto-fosfat, inneholdende egnede konsentrasjoner av forbindelsene
4 4 eller en kombinasjon av disse, ble podet med 0,5 • 10 -5-10 organismer av de forskjellige mikroorganismer som ble testet og inkubert natten over ved 37°C. Den minimale inhiberende konsentrasjon (M.I.C.) ble bestemt som den konsentrasjon av forbindelsene eller deres kombinasjon som ikke ga synlig tilvekst.
Eksempel 3. In vitro-effekt for kombinasjoner mellom 6-[heksahydro-lH-acepin-l-yl)-metylenamino]penicillansyre og forskjellige penicilliner
Ved anvendelse av samme teknikk som beskrevet i
eksempel 2 ble in vitro-aktiviteten for 6-[(heksahydro-lH-acepin-1-yl)metylenamino)penicillansyre (II), for forskjellige penicilliner og for 1:1 kombinasjoner av II med respektive penicilliner, bestemt mot en klinisk isolert koliformbakterie (nr. 9/70).
Eksempel 4. In vivo-aktiviteten for kombinasjonen mellom 6-(D-a-aminofenylacetamido)penicillansyre og 6-[(heksahydro-lH-acepin- l- yl) metylenamino] penicillansyre Grupper bestående av 10 hvite hunnmus (NMRI) med en kroppsvekt på 17-19 g ble tilført intraperitonealt en kultur av testbakterien E. coli III. Umiddelbart etterpå ble de behandlet subkutant med en egnet fortynnet vannoppløsning av 6-(D-a-aminofenylacetamido)penicillansyre (I), 6-[ (heksahydro-lH-acepin-l-yl)metylenamino]penicillansyre (II) og av en 1:1-kombinasjpn (III) av disse to forbindelser. Antall dødsfall i de forskjellige gruppene etter 96 timer ble notert og "mean curative dose" (CD^g) beregnet. (I tabellen er LD^q den fortynning av en nattgammel kultur som gir 50%-ig dødelighet hos dyr som ikke får noen terapi; antall LD-doser utgjør et mål på styrken for den infeksjon som dyrene har fått.)
Eksempel 5. In vitro-effekt for kombinasjon mellom 6-(D-a-aminof enylacetamido ) penicillansyre og 6-[(piperidyl-1)-metylenamino] penicillansyre
Ved anvendelse av samme teknikk som beskrevet i eksempel 2, ble in vitro-aktiviteten for 6-(D-a-aminofenylacet-amido) penicillansyre (I), 6-[(piperidyl-l)metylenamino]penicillansyre (IV) og for en kombinasjon (V) bestående av like. deler av disse to forbindelser, bestemt mot en klinisk isolert enterobakterie i et seriefortynningsforsøk.
Eksempel 6. In vitro-effekt for kombinasjonen mellom 6-[(piperidyl-1)metylenamino]penicillansyre (IV) og forskjellige penicilliner
Ved anvendelse av samme teknikk som beskrevet i
eksempel 2, ble in vitro-aktiviteten for 6-[(piperidyl-1)-metylen-amino] penicillansyre (IV) for forskjellige penicilliner og for 1:1-kombinasjoner av IV med disse forskjellige penicilliner, bestemt mot en klinisk isolert koloform bakterie.
Eksempel 7. Resistensutvikling hos E. coli III mot 6-(D-a-aminof enylacetamido) penicillansyre, S-[(piperidyl-1)-metylen-amino] penicillansyre og mot en 1:1-kombinasjon av disse to forbindelser
Dyrking under submeirse betingelser og ved anvendelse av to-foldig seriefortynning ble gjennomført i nærvær av 6-(D-a-aminofenylacetamido)penicillansyre (I), 6-[(piperidyl-1)-metylenamino]penicillansyre (IV) og en 1:1-kombinasjon av I + IV. Bakterier fra prøverøret inneholdende den høyeste konsentrasjon av forbindelsene som enda tilkjennega en for det blotte øyet synlig tilvekst etter en natts inkubasjon ved 37°C, ble anvendt for podning. Følgende økninger i MIC-verdier ble notert.
Eksempel 8. Resistensutvikling hos en koliform mikroorganisme mot 6-(D-a-aminofenylacetamido)penicillansyre, 6-[(heksahydro-lH-azepin-l-yl)metylenamino]penicillansyre og mot en kombinasjon av disse to forbindelser
Dyrkning under submerse betingelser og med anvendelse
av tofoldig seriefortynning ble utført i nærvær av 6-(D-a-amino-fenylacetamido)penicillansyre (I), 6-[(heksahydro-lH-azepin-l-yl)-metylenamino]penicillansyre (II) og en 1:1-kombinasjon av I og II. Den benyttede stamme var en klinisk isolert koliform. Bakterier fra prøverøret inneholdende den høyeste konsentrasjon av forbindelsene, som enda tilkjennega en for det blotte øyet synlig tilvekst etter en natts inkubasjon ved 37°C, ble anvendt for podning. Følgende økninger i MIC-verdier ble notert.
Eksempel 8. In vitro-effekt for blandinger av 6-(D-a-amino-p-hydroksyfenylacetamido)-penicillansyre og 6-[(heksahydro-lH-acepin-1- yl) - metylenamino] - penicillansyre
Ved anvendelse av samme teknikk som beskrevet i eksempel
2, ble in vitro-aktiviteten for 6-(D-a-amino-p-hydroksyfenyl-acetamido) -penicillansyre (I), 6-[(heksahydro-lH-acepin-l-yl)-metylenamino]penicillansyre (II) og for en blanding (lii) bestående av like deler av disse to forbindelser, bestemt mot klinisk isolerte enterobakterier.
Følgende eksempler illustrerer noen farmasøytiske preparater fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 9. Fremstilling av tabletter
Følgende preparater ble fremstilt for tilveiebringelse av tabletter: Eksempel 10. Fremstilling av suspensjoner for oral administrasjon Følgende preparater ble fremstilt til orale suspensjoner:
Eksempel 11. Fremstilling av en oppløsning for parenteral administrasjon
En steril ampulle (volum 5 ml) ble fyIlt med 250 mg sterilisert 6-[(heksahydro-lH-azepin-l-yl)metylenamino]-penicillansyre og med 250 mg sterilisert natrium-6-(D-a-amino- fenylacetamido)penicillanat. Umiddelbart før administrasjonen ble ampullen fyllt med sterilt vann.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av et antibakterielt preparat som gir forlenget virkningsvarighet, karakterisert ved at man blander:a) en kjent, klinisk anvendbar penicillin valgt blant benzylpenicillin, a-karboksybenzylpenicillin, 6-(D-a-aminof enylacetamido) penicillansyre, :6- (D-d-amino-p-hydroksy-fenylacetamido)penicillansyre og 6-(D-a-azidofenylacetamido)-penicillansyre, og farmasøytisk akseptable estere og salter derav; og b) en kjent, klinisk anvendbar penicillin valgt blant 6-[(heksahydro-lH-azepin-l-yl)metylenamino]-penicillansyre og 6-[(piperidyl-l)metylenamino]-penicillansyre, og farmasøytisk akseptable estere og salter derav; i slike mengder at den oppnådde blanding inneholder forbindelsene a) og b) i et vektforhold som varierer mellom 10:1 og 1:10, og, om ønsket, tilsetter en farmasøytisk akseptabel bærer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5067571A GB1405886A (en) | 1971-11-01 | 1971-11-01 | Synergistic compositions comprising penicillin and cephalosporin antibiotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO794295L true NO794295L (no) | 1973-05-03 |
Family
ID=10456894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO794295A NO794295L (no) | 1971-11-01 | 1979-12-27 | Fremgangsmaate til fremstilling av et antibakterielt preparat med forlenget virkningsvarighet |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4956179A (no) |
| JP (1) | JPS4852917A (no) |
| AT (1) | AT324550B (no) |
| AU (1) | AU474065B2 (no) |
| DE (2) | DE2265533C2 (no) |
| FR (1) | FR2158427B1 (no) |
| GB (1) | GB1405886A (no) |
| NL (1) | NL176525C (no) |
| NO (1) | NO794295L (no) |
| SE (1) | SE401087B (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2262519B1 (no) * | 1974-02-28 | 1980-01-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| GB1579931A (en) * | 1976-04-15 | 1980-11-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Bis-penicillanoyl-oxy-alkanes |
| US4345071A (en) | 1976-06-29 | 1982-08-17 | Leo Pharmaceutical Products, Ltd. A/S | Derivatives of penicillanic acid |
| LU77362A1 (no) * | 1977-05-17 | 1979-01-19 | ||
| JPS542337A (en) * | 1977-06-08 | 1979-01-09 | Toyama Chem Co Ltd | Bactericidal composition for medical use |
| IL54859A (en) * | 1977-06-21 | 1982-01-31 | Rech Applications Therap | Derivatives of amidinopenicillanic acid,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS54126735A (en) * | 1978-03-24 | 1979-10-02 | Toyama Chem Co Ltd | Bactericidal composition for medical use |
| NZ194785A (en) * | 1979-09-21 | 1983-05-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Double-layer tablet containing penicillanic acid pro-drug in each layer |
| US6638312B2 (en) * | 2000-08-04 | 2003-10-28 | Depuy Orthopaedics, Inc. | Reinforced small intestinal submucosa (SIS) |
| US8366787B2 (en) * | 2000-08-04 | 2013-02-05 | Depuy Products, Inc. | Hybrid biologic-synthetic bioabsorbable scaffolds |
| AU2002354913B2 (en) | 2001-07-16 | 2008-07-17 | Depuy Products, Inc. | Unitary surgical device and method |
| US8025896B2 (en) | 2001-07-16 | 2011-09-27 | Depuy Products, Inc. | Porous extracellular matrix scaffold and method |
| US7819918B2 (en) * | 2001-07-16 | 2010-10-26 | Depuy Products, Inc. | Implantable tissue repair device |
| EP1416874A4 (en) | 2001-07-16 | 2007-04-18 | Depuy Products Inc | BIOLOGICAL / SYNTHETIC POROUS EXTRACELLULAR HYBRID MATRIX SCUFF |
| EP1416866A4 (en) | 2001-07-16 | 2007-04-18 | Depuy Products Inc | DEVICES FROM NATURALLY OBTAINING MEANS OF BIOLOGICAL ORIGIN |
| EP1416886A4 (en) * | 2001-07-16 | 2007-04-18 | Depuy Products Inc | SCAFFOLD AND METHOD FOR CARTILAGE REPAIR AND REGENERATION |
| WO2003007847A1 (en) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Depuy Products, Inc. | Hybrid biologic-synthetic bioabsorable scaffolds |
| AU2002354911B2 (en) | 2001-07-16 | 2007-08-30 | Depuy Products, Inc. | Meniscus regeneration device and method |
| WO2003007786A2 (en) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Depuy Products, Inc. | Porous delivery scaffold and method |
| US7569233B2 (en) | 2004-05-04 | 2009-08-04 | Depuy Products, Inc. | Hybrid biologic-synthetic bioabsorbable scaffolds |
| US7513866B2 (en) | 2004-10-29 | 2009-04-07 | Depuy Products, Inc. | Intestine processing device and associated method |
| US7354627B2 (en) | 2004-12-22 | 2008-04-08 | Depuy Products, Inc. | Method for organizing the assembly of collagen fibers and compositions formed therefrom |
| US7595062B2 (en) | 2005-07-28 | 2009-09-29 | Depuy Products, Inc. | Joint resurfacing orthopaedic implant and associated method |
| US20070112360A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-17 | Patrick De Deyne | Bioprosthetic device |
| US7871440B2 (en) | 2006-12-11 | 2011-01-18 | Depuy Products, Inc. | Unitary surgical device and method |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1167424A (fr) * | 1952-10-29 | 1958-11-25 | American Home Prod | Procédé de fabrication de compositions de pénicilline |
| GB1272660A (en) * | 1969-12-24 | 1972-05-03 | Beecham Group Ltd | Therapeutic compositions |
| US4221781A (en) * | 1971-11-01 | 1980-09-09 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Synergistic penicillin-cephalosporin compositions and methods |
-
1971
- 1971-11-01 GB GB5067571A patent/GB1405886A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-10-18 DE DE2265533A patent/DE2265533C2/de not_active Expired
- 1972-10-18 DE DE2250993A patent/DE2250993C2/de not_active Expired
- 1972-10-25 AT AT910172A patent/AT324550B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-25 AU AU48126/72A patent/AU474065B2/en not_active Expired
- 1972-10-26 NL NLAANVRAGE7214478,A patent/NL176525C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-10-31 FR FR7238691A patent/FR2158427B1/fr not_active Expired
- 1972-10-31 SE SE7214083A patent/SE401087B/xx unknown
- 1972-11-01 JP JP47108956A patent/JPS4852917A/ja active Pending
-
1979
- 1979-12-27 NO NO794295A patent/NO794295L/no unknown
-
1987
- 1987-07-02 US US07/069,787 patent/US4956179A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1405886A (en) | 1975-09-10 |
| US4956179A (en) | 1990-09-11 |
| AU4812672A (en) | 1974-04-26 |
| DE2265533C2 (de) | 1983-12-29 |
| DE2250993C2 (de) | 1982-12-30 |
| AU474065B2 (en) | 1976-07-15 |
| NL7214478A (no) | 1973-05-03 |
| FR2158427A1 (no) | 1973-06-15 |
| NL176525C (nl) | 1985-05-01 |
| AT324550B (de) | 1975-09-10 |
| NL176525B (nl) | 1984-12-03 |
| DE2250993A1 (de) | 1973-05-10 |
| SE401087B (sv) | 1978-04-24 |
| FR2158427B1 (no) | 1976-07-02 |
| JPS4852917A (no) | 1973-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO794295L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av et antibakterielt preparat med forlenget virkningsvarighet | |
| Onderdonk et al. | Activity of metronidazole against escherichia coli in experimental infra-abdominal sepsis | |
| CN1895666A (zh) | 奶牛乳房炎多联灭活菌苗 | |
| CN109999027B (zh) | 褪黑素的用途 | |
| JP2961182B2 (ja) | クロストリジウム・ディフィシル下痢症および偽膜性大腸炎の予防ならびに治療用医薬組成物 | |
| CN114145299B (zh) | 一类具水杨酸结构骨架的衍生物在抗植物病原细菌和人源病菌中的应用 | |
| CN110305193B (zh) | 一种抗牙龈卟啉单胞菌多肽及应用 | |
| CN101003539A (zh) | 西林类化合物的氨丁三醇盐及其制备方法 | |
| CN101336903B (zh) | 注射用左旋奥硝唑磷酸二钠静脉制剂的制备方法 | |
| Waisbren et al. | Comparative action of aureomycin, chloromycetin, neomycin, Q-19, and polymyxin B against gram negative bacilli | |
| CN108434438B (zh) | 抗菌肽在制备治疗幽门螺杆菌病的药物中的用途以及药物组合物 | |
| CN113730401B (zh) | 水鬼蕉新碱a在制备抗菌的药物中的用途 | |
| WO2019178954A1 (zh) | 琥珀酸在提高细菌对抗生素敏感性方面的应用 | |
| CN113384586B (zh) | 原花青素黄酮类中药单体在协同增效头孢噻呋钠抗mrsa耐药菌作用的用途 | |
| US20020114794A1 (en) | Staphylococcus aureus culture and preparation thereof | |
| Gorman et al. | Decrease in adherence of bacteria and yeasts to human mucosal epithelial cells by noxythiolin in vitro | |
| CN114009439B (zh) | 一类含氮离子化合物在抗植物病原细菌和人源病菌中的用途 | |
| US10159708B2 (en) | Method for the treatment of acne | |
| Rachma et al. | Secondary metabolite of Aspergillus oryzae impairs cell envelope integrity Klebsiella pneumoniae producing extended-spectrum beta-lactamase | |
| TW202114524A (zh) | 液化澱粉芽孢桿菌、液化澱粉芽孢桿菌之用途及其代謝產物之用途 | |
| Nutini et al. | Comparative Action of an Extract of Brain Tissue and Penicillin on Staphylococcus aureus Infections | |
| CN114097807B (zh) | 巴多索隆类化合物在抗农业病原真菌中的用途 | |
| CN102462686A (zh) | 一种用于防治畜禽大肠杆菌病的药物组合物 | |
| CN115569142B (zh) | 麦角甾醇在制备抗弧菌感染性疾病的药物中的应用 | |
| CN110305194B (zh) | 一种抗菌多肽及应用 |