DK159270B

DK159270B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)isothiazoler

Info

Publication number: DK159270B
Application number: DK166378A
Authority: DK
Inventors: John James Baldwin; Gerald Salvatore Ponticello
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1977-05-02
Filing date: 1978-04-17
Publication date: 1990-09-24
Also published as: SE434053B; LU79530A1; GB1583417A; JPS631307B2; IT7849080A0; JPS6379880A; CH637126A5; US4169835A; US4119718A; SE7804317L; FR2389618A1; DE2818291C2; DK166378A; JPS53135973A; NL7804167A; BE866329A; DE2818291A1; FR2389618B1; DK159270C; IT1105607B

Description

1 DK 159270 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte isothiazoler, der i 3-stillingen har en 3-alkylamino-2-hydroxypropoxysubstitu-ent, og som har en farmaceutisk aktivitet, idet de kan forårsage Ø-adrenerg blokade.

® Der kendes allerede thiazoler med en aminohydroxypropoxy- substituent, hvilke forbindelser har Ø-adrenerg aktivitet. Se US patent skrifterne nr. 3 850 945, 3 850 946, 3 850 947, 3 897 441 og 3 897 442. Ingen isothiazoler er foreslået.

10

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har den i krav 1 angivne almene formel I.

Formlen omfatter også farmaceutisk acceptable salte der-15 af.

I formlen betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, og 20 R2 er H, Cl, Br, F, CN eller -NH2·

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

25

De farmaceutisk acceptable salte er syreadditionsalte af de frie baser med formlen I. Hertil egnede syrer kan enten være organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på egnede organiske syrer er carboxylsyrer, såsom eddikesy-30 re, pamosyre, maleinsyre, ravsyre, citronsyre, vinsyre, oxalsyre, æblesyre, pivalinsyre, heptansyre, laurinsyre, propansyre, pelargonsyre og oleinsyre, og ikke-carboxyl-syrer, såsom isethionsyre. Eksempler på egnede uorganiske syrer er hydrogenhalogensyre, såsom HC1, HBr, HI, phos-35 phorsyre og svovlsyre. Hydrohalogenidsaltene, især hydro-

DK 159270 B

2 chloriderne, og maleinsyresaltene, især hydrogenmaleatet, foretrækkes.

R^-substituenten kan for eksempel være methyl, isopropyl 5 eller sec.-butyl. Forgrenede alkylgrupper foretrækkes, og t-butyl er den mest foretrukne gruppe.

2 R -substituenten er som nævnt hydrogen, Cl, Br, F, CN eller -NH2· Især foretrækkes CN og Br.

10

Forbindelserne med formlen I har et kiralcenter, som medfører optisk aktivitet. De optiske isomere betegnes konventionelt som L og D, 1 og d, + og S og R eller kombinationer af disse symboler. Hvis der ikke til formlen 15 er knyttet nogen specifik betegnelse, angiver formlen eller navnet den enkelte isomere, blandinger deraf og racemater.

Foretrukne forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden 20 ifølge opfindelsen har formlen R2 25 ? 'N_=J— O-Ci^-CHOH-CH^NHR1 1 2 hvori R og R har den for formel I angivne betydning.

30 Særligt foretrukne isothiazolforbindelser har formlen II, 2 1 hvori R er forskellig fra NH0, og R har den i det fore- z 1 gående angivne betydning. Det foretrækkes især, at R er 2 forgrenet alkyl, og at R er Br eller CN.

35 De omhandlede isothiazoler har en /5 - adrener g t blokerende aktivitet. Denne er blevet bestemt ved prøver in vivo under anvendelse af hunde som forsøgsdyr. Ved denne prøve

DK 159270 B

3 fandtes typiske isothiazolforbindelser at modvirke' den 0-adrenergt stimulerende effekt af isoproterenol.

2

Forbindelserne med formlen II, hvor R er forskellig fra 5 hydrogen, har også en antihypertensiv effekt med omgående virkning. Hvis typiske forbindelser blev indgivet (oralt eller intraperitonealt) på spontant hypertensive (SH) rotter, blev der iagttaget en omgående reduktion af arterieblodtrykket .

10

De omhandlede isothiazoler udviser også uregelmæssig va-sodilatatorisk aktivitet.

De ifølge opfindelsen fremstillede isothiazol-forbindel-15 ser påvirker Ø-adrenerg blokade på mennesker. Denne 0-adrenergt blokerende effekt kan udnyttes til terapeutisk behandling af forskellige cardiovasculære lidelser, såsom angina pectoris og arrhytmia. Forbindelserne kan passende indføres i daglige doser mellem 1,5 mg og 3.000 mg. Fore-20 trukne daglige doser er 6,5 mg - 200 mg. Der benyttes de sædvanlige dosisformer, der egner sig til oral og parenteral indgift, f.eks. intravenøs eller intraperitoneal indgift. Orale dosisformer kan have form af tabletter, kapsler, trochisker, flydende præparater, såsom opløsnin-25 ger eller emulsioner - parenterale dosisformer omfatter flydende præparater, især opløsninger. Præparaterne anvendes på i og for sig kendt måde ved blanding af bestanddelene, såsom stivelse, sterilt vand, aromastoffer, antioxidanter, bindemidler, vegetabilske olier, sødemid-30 ler eller glycerol. 1

Forbindelserne med formlen 11, hvor R er forskellig fra hydrogen, er også egnede til behandling af hypertensive mennesker. Den daglige dosis af disse antihypertensive 35 forbindelser kan variere fra 40 mg til 3000 mg. Foretrukne daglige doser ligger mellem 100 mg og 1500 mg. Præparaterne kan indgives i samme dosisform som ovenfor an-

DK 159270 B

4 givet.

De omhandlede isothiazoler kan fremstilles på vilkårlig i og for sig kendt måde.

5

En fremgangsmåde af denne art omfatter en kobling af en passende substitueret isothiazol med en passende substitueret oxazolidin, hvorefter det opnåede reaktionsprodukt hydrolyseres. Denne proces er illustreret i efterfølgende 10 reaktionsskema.

R2 + ϋ-0-ΟΗΓ ? ^ I 1 » C / x.

ok / v jy / base 20 / / ?2 =£=, Hn - \ * \=

OH

Λ ΛΤΤ 0-CHo-CH-CHt NHR1 1’ 30 hXr4 TI 14 1 2 hvori R og R har den i det foregående angivne betyd-35 ning, og Z er en alkyl- eller arylsulfonylgruppe. Eksempler på sulfonylgrupper er CH^-SC^-, CgHg-S02-, N02~ CgH5-S02-, p-CH3-CgH4-S02-, mesitylen-S02-, CH30-CgH4-

DK 159270 B

5 S02-, trichlorbenzen-S02- og ci5H33-S02“· E9nede baser er alkalimetalbaser, såsom KgCOg, K-O-CiCHg)^, NaH, organo-lithium, f.eks. phenyllithium, n-butyllithium, lithiumdi-isopropylamid.

5 4 R er hydrogen, C^-C^-alkyl eller Cg-C12-carbocycl-aryl-rester af et egnet aldehyd R^CHO. Eksempler på egnede aldehyder er arylaldehyder, såsom benzaldehyd, naphthalde-hyd, 4-phenylbenzaldehyd, brombenzaldehyd, tolualdehyd og 10 mesitaldehyd, eller en alkanal, såsom acetaldehyd, butr-aldehyd og cnHi3CH0· En fremgangsmåde til fremstilling af oxazolidiner med den almene formel V, hvor Z er hydrogen (og en beslægtet koblingsreaktion), er kendt fra US patentskrifterne nr. 3 718 647 og 3 657 237.

15

Koblingsreaktionen kan udføres ved temperaturer fra 0 til 130 °C. Et temperaturområde fra 50 til 130 °C foretrækkes. Reaktionen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Ethvert egnet opløsningsmiddel kan anvendes. Ek-20 sempler på egnede opløsningsmidler er dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphoramid, tert.-butanol, alkanoler, dioxan, toluen og acetone. Hydrolysen udføres under anvendelse af konventionelle syrer, f.eks. ved behandling af en opløsning af hydrogenchlorid, svovlsyre 25 eller eddikesyre. Hydrolyseproduktet kan direkte fås som saltet af den til hydrolyse anvendte syre. Sædvanligvis udvindes produktet I som den frie base efter konventionel neutralisation af saltet.

30 Koblingsreaktionen udføres sædvanligvis ved atmosfærisk tryk. Højere tryk kan om ønsket anvendes.

Når en racemisk oxazolidin (formel V) anvendes som reagens, bliver det dannede produkt et racemat. Racematet 35 kan opspaltes i de enkelte enantiomere ved i og for sig kendte racematspaltningsprocesser.

4

DK 159270 B

6

Hvis R i oxazolidinen (f.eks. formel V eller VI) er forskellig fra hydrogen, vil der foruden kiralcentret i stilling 5 af oxazolidinen forekomme et andet kiralcenter ved stilling 2. Når en oxazolidin er betegnet for eksem-5 pel (S), (R) eller (R, S), refererer denne betegnelse kun til den optiske konfiguration omkring carbonatomet i 5-stillingen.

Ved anvendelse af en enkelt optisk isomer af oxazolidinen 10 med formlen V i ovennævnte reaktion kan isothiazolproduk-tet (I) fås direkte som en enkelt enantiomer. Dette udgør en bekvem vej til direkte fremstilling af enkelte isomere af de omhandlede isothiazoler.

15 Som nævnt ovenfor omfatter opfindelsen også fremstillingen af farmaceutisk acceptable salte af de omhandlede isothiazoler. Disse salte fremstilles hensigtsmæssigt ved behandling af isothiazolen med en passende mængde af en egnet syre, sædvanligvis i et egnet opløsningsmiddel.

20

Endnu en proces til fremstilling af isothiazoler med en cyanosubstituent består i en halogenudskiftning som illustreret ved følgende ligning: halogen (Cl, Br, Έ) 25 / \ _ 1

N----- ----0-CH2-CH0'H-CH2-NHR

CN~ 30 , ^opløsningsmiddel

.__ CN

/=

S

V — o-ch2-cho h-ch2-nhr1 35 Det CN -leverende reagens kan være ethvert egnet metalsalt, såsom CuCN eller AgCN. Eksempler på opløsningsmidler, der kan anvendes til dette formål, er dimethylform-

DK 159270 B

7 amid, pyridin og 2,4-lutidin. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en forhøjet temperatur, fortrinsvis ved 100-180 °C.

2 5 Forbindelsen med formlen I, hvori R er NH2, kan fremstilles ved Gabriels syntese. Hertil anvendes konventionelle reaktionsbetingelser. Symbolet L repræsenterer -CH2-CHOH-CH2-NHR1^-gruppen. Halogen står for Cl, Br eller F.

10 _ halogen , NHq / ......."i Gabriel- /

S -> S

. syntese v

\z=L_0-L N - -0-L

15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle udførelseseksempler.

EKSEMPEL 1 20 (S)-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)isothiazol-maleat__ en tør kolbe under N2 sættes 3-hydroxyisothiazol (0,1 25 m), DMF (250 ml) og NaH (50% mineralolie, 5,0 g, 0,104 m). Efter omrøring i 15 minutter tilsættes en opløsning af tosylatet af (S)-2-phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydr-oxymethyloxazolidin (0,1 m) i dimethylformamid (DMF) (150 ml), og opløsningen opvarmes på dampbad under omrøring.

30 Efter 15 timer afkøles opløsningen til 0-10 °C, den hældes i 1,5 liter vand, og blandingen ekstraheres med 5 x 30 ml ether. Det organiske lag vaskes med vand (2 x 400 ml) og 1 N saltsyre (3 x 200 ml). Det syreholdige lag opvarmes på dampbad i 15 minutter, afkøles til 0-4 °C og 35 ekstraheres med ether (2 x 300 ml). Det vandige lag neutraliseres med mættet natriumcarbonatopløsning og ekstraheres med chloroform (4 x 100 ml). Det organiske lag tør-

DK 159270 B

8 res over natriumsulfat:, filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen behandles med maleinsyre (10,5 g) i iso-propanol (IPA) til opnåelse af 19,8 g (57%) 3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)isothiazol-hydrogenmaleat, 5 smp.: 187-188 °C.

Det tilsvarende hydrochlorid fremstilles ved behandling af remanensen med HC1 i stedet for maleinsyre.

10 EKSEMPEL 2 (S)-4-brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)iso-thiazolhydrogenmaleat_ 15 I en tør kolbe under N2 indføres 4-brom-3-hydroxy-iso- thiazolhydrobromid (3,3 g, 0,013 m), DMF (40 ml) og NaH (50% mineralolie, 1,2 g, 0,025 m). Efter omrøring i 15 minutter tilsættes en opløsning af tosylatet af (S)-2-phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin 20 (0,013 m) i DMF (20 ml), og opløsningen opvarmes til 80 °C. Efter 15 timer afkøles opløsningen til 0-10 °C, hvorpå den hældes i H20 (200 ml) og ekstraheres med ether (3 x 100 ml). Det organiske lag vaskes med H20 (2 x 100 ml) og 1 N HC1 (4 x 60 ml). Det syreholdige lag opvarmes på 25 dampbad i en halv time, afkøles til 0-4 °C og ekstraheres med 2 x 100 ml ether. Det vandige lag neutraliseres med mættet natriumcarbonat og ekstraheres med 3 x 200 ml chloroform. Det organiske lag tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen chromato-30 graferes på silicagel 60, og produktet elueres med chloroform, der er mættet med vandig ammoniak. Det urene produkt omkrystalliseres med maleinsyre i IPA-Et20 til opnåelse af 1,5 g (45%) (S) 4-brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)isothiazol-hydrogenmaleatsalt, smp.: 162 -35 1 64 °C.

DK 159270 B

9 (S)-4-amino-3-(3-tert.-butylamino)-2-hydroxypropoxy)iso-thiazol fås fra (S)-4-brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydr-oxypropoxy)isothiazol via Gabriel-syntesen.

5 EKSEMPEL 3 (S)-4-cyano-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazolhydrogenmaleat_ 10 I en kolbe under N2 indføres (S)-4-brom-3-(3-tert.-butyl-amino-2-hydroxypropoxy)isothiazol (3,0 g, 0,013 m), CuCN (4,3 g, 0,076 m) og DMF (20 ml). Opløsningen opvarmes under tilbagesvaling og omrøring i 1 time. Efter afkøling tilsættes en opløsning af 2,7 g natriumcyanid i 9 ml 15 vand, opløsningen afkøles til 25 °C, og endnu en portion natriumcyanid (5,7 g) i 16 ml vand tilsættes derpå. Lagene adskilles, og det vandige lag ekstraheres yderligere med 4 x 50 ml diethylether. De organiske lag vaskes med 10% natriumcyanid (2 x 50 ml) og 50 ml vand, tørres over 20 natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen chromatograferes på silicagel 60, og produktet elueres med chloroform, der er mættet med vandig NHg. Det urene produkt renses yderligere ved tyktlagschromatografi på 2 mm silicagelplader, idet der elueres med chloroform, 25 som er mættet med vandig NH^, og derefter omkrystalliseres med maleinsyre i IPA/Et20 til opnåelse af 0,3 g (6%) (S) 4-cyano-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)iso- thiazol-hydrogenmaleat, smp.: 171 - 172 °C.

30 Den tilsvarende (a) 4-C0NH2 eller (b) 4-COOH-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)isothiazol fås fra den trinvise hydrolyse af produktet fra eksempel 3.

Ved at anvende (S,R)-4-brom-3-(3-isopropylamino-2-hydr-35 oxypropoxy)isothiazol i stedet for (S)-4-brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)isothiazol i eksempel 3 fås (S,R)-4-cyano-3(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)iso-

DK 159270 B

10 thiazol-hydrogenmaleatsalte.

I det følgende angives den farmaceutiske virkning af repræsentative forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden 5 ifølge opfindelsen.

Farmaceutisk rapport I. (S)-4-brom-3-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)iso-10 thiazol-hydrogenmaleat.

Middelarterietryk (mm Hg) spontant hypertensiv rotte 15 0 1/2 1 2 4 8 12 18 Blodtryk 20 mg/kg 166 143 141 151 166 165 173 223 110 i.p. 177 142 129 122 143 141 159 161 330 20 x 172 142 135 138 154 153 166 192 ±SE 6 1 6 16 12 12 7 31 20 mg/kg 182 161 150 163 179 176 172 181 110 25 p.o. 173 136 137 142 163 174 188 179 210 x 178 148 144 152 171 175 180 180 ±SE 4 12 6 10 8 1 8 1 30 5 mg/kg 173 142 129 158 164 175 169 144 310 p.o. 182 169 147 158 169 168 184 172 210 35 x 178 156 138 158 166 172 176 158 ±SE 4 14 9 0 2 4 8 14

DK 159270 B

11 hvor x er middelværdien af flere målinger, og SE er standardafvigelsen.

5 II. (S)-4-cyano-3-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol-hydrogenmaleat.

Middelarterietryk (mm Hg) spontant hypertensiv rotte 10 0 1/2 1 2 4 8 12 18 Blodtryk 20 mg/kg 174 151 146 154 155 173 181 174 115 i.p. 178 149 142 160 171 188 180 164 215 15 x 176 150 144 157 163 180 180 169 ±SE 2 123881 5 20 20 mg/kg 193 152 156 142 154 195 182 180 325 p.o. 176 125 126 135 169 169 167 159 315 x 184 138 141 138 162 182 174 170 25 ±SE 8 14 15 4 8 13 8 10 5 mg/kg 181 175 183 174 166 165 142 — 9 p.o. 170 163 172 168 168 165 163 144 130 30 x 176 169 178 171 167 165 152 ±SE 6 6 6 3 1 — 10 hvor x er middelværdien af flere målinger, og SE er 35 standardafvigelsen.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-(3-alkyl-5 amino-2-hydroxypropoxy)isothiazolforbindelser med den almene formel: R2 /=H 10 s w=u _0-CH2-CHOH-CH2-NHR1 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori 15 er alkyl med 1-4 carbonatomer, og R2 er H, Cl, Br, F, CN eller -NH2, kendetegnet ved, at 20 a) en forbindelse med den almene formel: R2 . rh s \ VI N-==i—O-CH2 jS.-CH2

0. N-R1 h-Xr4 30 12 4 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, og R er hydrogen, alkyl med 1-12 carbonatomer eller carbocycl- aryl med 6-12 carbonatomer, underkastes en hydrolyse, eller 35 2 b) en forbindelse med formlen I, hvori R er NH2 fremstilles ved Gabriel-syntese af en forbindelse med formlen

2 DK 159270 B I, hvori R er Cl, Br eller F, eller c) man i en forbindelse med formlen 5 ^ -halogen (Cl, Br, F) \ —I- 0-CH2-CHOH-CH2-NHR1 10 hvor R^ har den tidligere angivne betydning, ved behandling med et cyanid i et opløsningsmiddel udskifter halogen med CN 15 hvorefter man om ønsket omdanner en ifølge a) eller b) fremstillet forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 20 25 30 35