EP1027350A1 - Derives d'aminomethyl-benzo a]quinolizidine, leur preparation et leur application en therapeutique pour les maladies neurodegeneratives - Google Patents

Derives d'aminomethyl-benzo a]quinolizidine, leur preparation et leur application en therapeutique pour les maladies neurodegeneratives

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Publication number
EP1027350A1
EP1027350A1 EP98951548A EP98951548A EP1027350A1 EP 1027350 A1 EP1027350 A1 EP 1027350A1 EP 98951548 A EP98951548 A EP 98951548A EP 98951548 A EP98951548 A EP 98951548A EP 1027350 A1 EP1027350 A1 EP 1027350A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hexahydro
methoxy
methyl
benzo
quinolizinyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98951548A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Patrice Mayer
Jean-Louis Vidaluc
Thierry Imbert
Marc Marien
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of EP1027350A1 publication Critical patent/EP1027350A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to new benzo [a] quinolizidine derivatives, and their preparation methods. It also relates to the use of these compounds as a medicament, as well as for the preparation of a medicament used as an antagonist of the ⁇ .2 adrenergic receptors and intended as such to treat neurodegenerative diseases.
  • Parkinson's disease Alzheimer's disease, Huntington's chorea, cognitive and memory disorders, deficits in attention and alertness of the elderly, as well as ischemic and post-ischemic cerebral disorders.
  • locus coeruleus plays a predominant role in the recovery of dopaminergic functions altered by administration of MPTP monkey (Mavridis, Neuroscience (1991). 41, 507). Its destruction results in reduced recovery.
  • compounds having an antagonist ⁇ .2 action are capable of reducing parkinsonian symptoms in monkeys (Colpaert, Brain Res. Bull.,
  • a substance activating the noradrenergic system can have the property of opposing the progression of the degeneration of the neurons involved, by reactivating the systems of the different cerebral localizations, whether they are dopaminergic, cholinergic, or whether it calls for release. growth factors. These compounds are therefore useful in the case of neurodegenerative diseases of the Parkinson or Alzheimer type and in their progression.
  • the compounds of the present invention are distinguished by the fact that it is a benzo [a] quinolizidine substituted in position 2 by an aminomethy group substituted with nitrogen to form ureas or amides.
  • These new products have particularly interesting pharmacological properties which distinguish them from other ⁇ compounds. 2 related antagonists. In particular, they are endowed with a central and selective action on the noradrenergic target.
  • Parkinson's disease is based on a dopaminergic agonist effect, to compensate for the too low levels of endogenous dopamine.
  • 1- Dopa has been used for almost 30 years. However, this treatment is not without side effects, both on the dopaminergic action itself (exhaustion of the effect), as on dyskinesias and undesirable peripheral cardiovascular disorders.
  • a compound with a dopaminergic agonist component can have a presynaptic effect on autoreceptors and, on this account, behave unfavorably for a desired increased release of dopamine.
  • agonists or partial dopamine agonists can have an adverse effect on the survival of neurons. Indeed, the survival of dopaminergic neurons seems to be linked to the increase in the formation of cyclic AMP at the level of the 2nd messenger (Michel P. Agid Y, J. Neurochem., (1996), .62, 1633). However, the D2 agonists will cause a decrease in the formation of cyclic AMP as has been shown by Weiner and Molinoff (1994) (Catecholamines in Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical aspects; 5th Ed. GJ Siegal et al., Raven Press, NY. Pp 261-281).
  • the compounds of the present invention are devoid of dopaminergic effects and have the particularity of having an excellent passage at the central level, and a very long duration of action.
  • a compound having selectively antagonistic activity on a receptors. 2 adrenergics may by release of noradrenaline, reactivate the intrinsic functioning of other neurons, whether dopaminergic or cholinergic. Thus they can oppose the pathological degeneration and slow the progression of the disease, or even stop it.
  • the present invention particularly relates to the compounds of general formula I:
  • Ri represents a hydrogen atom or a C alkyl - ⁇ alkyl group, linear, branched or cyclic, a hydroxy or C ⁇ _6 alkoxy group, branched, linear or cyclic, a halogen atom such as F or Cl.
  • R2 represents a hydrogen atom or a C ⁇ _6- alkyl group
  • R4 and R5 may independently be a hydrogen atom or else a linear, branched, cyclic C - g alkyl group, an aryl, aralkyl, aroyl group. These aryl groups can also be substituted.
  • R4 and R5 may be linked by a carbon chain, optionally incorporating a heteroatom.
  • R3 can also represent an optionally substituted alkylsulionyl or arylsulfonyl group.
  • R3 can be a m am no; ulfor.yl.
  • Rg can also represent a linear, branched or cyclic C ⁇ _8 alkoxy group, an optionally substituted aralkoxy group.
  • Rg also represents an aryl or heteroaryl group, optionally substituted one or more times by a C ⁇ _g alkyl, C ⁇ _g alkoxy, hydroxy, halogen, Cl, F, NO2, CF3, CN, or a thiophene, furan, pyrrole, pyridine and their benzofused derivatives.
  • Rg represents an aralkyl group, aryloxyalkyl, the aryl part of which may be substituted and, the alkyl chain of which may be straight, branched or cyclic.
  • Rg can comprise several aromatic or non-aromatic ring systems, such as a 2-indanyl or a fluorenyl, a coumarinyl, a benzopyranyl.
  • Rg can also represent an aralcényl or aralcynyl group.
  • the aryl group conjugated with a double bond can be phenyl, naphthyl, polyaromatic such as biphenyl or fluorenyl, heteroaromatic and its benzo fused derivatives.
  • This aryl group can be optionally substituted one or more times with C 1 -C 6 alkyls, hydroxy, C 8 alkoxy, halogens such as Cl or F, NO 2, CF, CN, OCF 3, OCH 2 O or form a bicyclic system with a saturated or unsaturated cycle with or without a heteroatom such as O, N or S thus forming an indole, b ⁇ nzofuran or benzothiophene.
  • the alkenyl group can be optionally substituted by halogens, CT, alkyl, phenyl.
  • the motif (CX) -Rg thus forms a cinnamoyl group.
  • aryl represents a phenyl or naphthyl nucleus
  • aralkyl meaning an aryl group attached to an alkyl chain of at least one carbon atom and which may be linear, branched or cyclic.
  • the heteroaromatic group can be a 5 or 6-membered aromatic ring having one or more heteroatoms chosen from N, 0 or S, as well as their benzofused derivatives. They thus form a pyridine, furan, thiophene, indole, benzofuran, benzothiophene, benzoxazine, un ⁇ quinoxaiine, quinazoline, benzimidazole, benzopyrazole.
  • the transformation into 3,4-di H isoquinoline is done by treatment with NBS followed by NaOH.
  • the cyanation of the ketone in position 2 is carried out using tosylmethyl ⁇ -isonitril ⁇ in the presence of potassium tert-butoxide according to the method described by Oldenziel (J.O.C. (1977), 42, 3114).
  • the axial and equatorial nitriles are separated.
  • Each of the nitriles is used in the reduction with sodium borohydride in the presence of iCl2 or else with aluminum hydride to yield the aminomethyl (II) derivative.
  • the reaction of an acid chloride Rg COCl on this amine in the presence of base takes place in a conventional manner.
  • the invention also relates to the process for preparing a diastereomerically pure compound by chromatographic separation or by crystallization of the mixtures of diastereoisomers obtained during the synthesis from the appearance of the chiral center in position 2.
  • the enantiomerically pure compound thus obtained according to claim 10 can be subjected to separation on a HPLC chiral column.
  • the basic compound obtained can then be treated with a stoichiometric amount of the acid agent.
  • R3 represents, with the nitrogen to which it is attached, a group urea or thiourea, di, tri or tetra substituted or not substituted by alkyls or aryls.
  • the present invention also relates to their form salified by mineral or organic acids.
  • the invention relates to the various diastereoisomers obtained between the two asymmetrical centres in position 2 and 11b.
  • the invention relates to their enantiomerically pure levogyre and dextrorotatory form, as well as their addition salt, hydrochloride, sulfate, methanesulfonate, maleate, fumarate, oxalate, tartrate, succinate, citrate.
  • the compounds of the invention according to general formula I are thus shown as adrenergic receptor 2 antagonist agents and thus cause a release of noradrenaline. They can be used in human therapeutics and are of interest for the treatment of neurodegenerative diseases and their progression such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, progressive supranuclear palsy, cognitive disorders linked to age, attention and memory disorders, brain damage due to central ischemic attacks.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising at least one compound of formula I and an appropriate excipient.
  • the pharmaceutical compositions can be presented, in a suitable manner, for oral, injectable or parenteral administration, in the form of capsules, capsules, tablets, or injectable preparations, at a dose of 0.1 to 200 mg per day.
  • the aqueous phase is basified with NaOH and then extracted with CH2Cl2.
  • the organic phase is then dried over MgSO 4, filtered and then evaporated to dryness.
  • reaction mixture After addition of 29.3 g of tBuOK (0.26 mole; 2 eq), the reaction mixture is maintained at 0 ° C for 1 h 30 then at room temperature for 1 h. The solution is then heated at 90 ° C for 2 h and then left at room temperature overnight.
  • H7a 2.12 ppm (m; 1H; Hla); 2.05 ppm (m; 1H; H2); 1.93 ppm (m; 1H; H3a); 1.83 ppm (m; 1H; H3b); 1.61 ppm (Hlb).
  • H7a, H6a, H4a 2.62 ppm (m; 1H; Hla); 2.45 ppm (m; 1H; H7b); 2.26 ppm (m; 2H; H4b and H6b); 1.71 ppm
  • a solution of 0.24 ml of dimethylcarbamoyl chlorides (280 mg; 2.6 mmol; 1.2 eq) in 2 ml THF is added dropwise to a solution of 530 mg of amino obtained in stage 5 of 1 ' ⁇ x ⁇ mpl ⁇ 1 (2.15 mmol) and 0.44 ml pyridin ⁇ (425 mg; 5.4 mmol; 2.5 eq) in 30 ml THF.
  • the reaction is maintained at room temperature for 2 days then heated to 80 ° C. for 5 days after addition of a tip of a DMAP spatula.
  • H7b 2.48 ppm (m; 1H H6b); 2.33 ppm (m; 2H; Hla H4b); 2.04 ppm (m; 1H H2); 1.78 ppm (m; 1H; H3a)
  • stage 3 of compound 96 The procedure is identical to that of stage 3 of compound 96.
  • the quantities used are 1.15 g (5 mmol) of keton from the previous stage, 20 ml of dimethoxyether, 1.03 g (leq) of tosylmethylisonitrile, 0.3 ml (leq ) ethanol and 1.18 g of tBuOK.
  • the operating mode is identical to that of stage 5 of Example 96.
  • the quantities used are 498 mg (5 mmol, leq) of the amine from the preceding stage, 15 ml of THF, 0.4 ml

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Abstract

La présente invention concerne les nouveaux dérivés de 2-aminométhyl-benzo[a]quinolizidine répondant à la formule générale (I), oú: R1 représente soit un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl de C1-4, linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe hydroxy ou alcoxy en C1-4, ramifié, linéaire ou cyclique, un atome d'halogène comme F ou Cl, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl en C1-6, R3 représente un atome d'hydrogène ou bien peut constituer un motif (C=X)-NR4R5 et constitue alors une urée ou thiourée comme avec X = oxygène ou soufre, R4 et R5 peuvent être indépendemment un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyl en C1-8 linéaire, ramifié, cyclique, un groupe aryl, aralkyl, aroyl, ces groupes aryl pouvant également être substitués, R4 et R5 peuvent être liés par un chaîne carbonée incorporant éventuellement un hétéroatome.

Description

Dérivés d ' aminométhyl-benzo [a] quinolizidine, leur préparation et leur application en thérapeutique pour les maladies neurodégénératives
La présente invention concerne les nouveaux dérivés de benzo [a] quinolizidine, et leurs procédés de préparation. Elle concerne aussi l'utilisation de ces composés à titre de médicament, ainsi que pour la préparation d'un médicament utilisé comme antagoniste des récepteurs α.2 adrénergiques et destinés à ce titre à traiter les maladies neurodégénératives. Sont concernées : la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée d ' Huntington, les troubles cognitifs et mnésiques, les déficits d'attention et de vigilance du sujet âgé, ainsi que les troubles ischémiques et post ischémiques cérébraux.
Il a été montré que le locus coeruleus joue un rôle prépondérant dans la récupération des fonctions dopaminergiques altérées par administration de MPTP chez le singe (Mavridis, Neuroscience (1991), .41., 507). Sa destruction entraîne une réduction de la récupération.
Par ailleurs, des composés ayant une action α.2 antagoniste sont aptes à réduire les symptômes parkinsoniens chez le singe (Colpaert, Brain Res . Bull.,
(199.1) , 2£, 627) ou chez le rat (Colpaert,
Neuropharmacology (1987), 2.6, 143), et ceci peut-être par élévation de la libération de dopamine (Marien, Noradrenergic Mechanisms in Parkinson ' s Disease, p.139,
(1994) , CRC Press, Boca Raton ; Marien ec Colpaert,
Effect of ( + ) - efaroxan on mouse striatai dopamine etabolism in vivo. Dooaminε 94 - Satellite M e ^ rq o th tne XII ±n . Congr . Pharmacclogy , Québec City, Canada, July 20-24 , 1994) . De plus l'Idazoxan, un composé α.2 antagoniste connu, a montré une action bénéfique sur les effets délétères de l'ischémie cérébrale (Gustafson, Ξxp . Brain. Res . ,
(1991), 8_6, 555, et J. Cereb. Blocd Flow Metab., (1990), J _, 885) , ainsi que dans la paralysie supranucléaire progressive, également une maladie neurodégénérative
(Ghika, Neurology, (1991) , 4_1, 986) . Il a été également montré que des composés ayant une activité α.2 antagoniste provoquent une élévation de la libération d' acétylcholine au niveau du cortex préfrontal (Tellez, J. Neurochem. (1997) , 60., 778) .
Ainsi une substance activant le système noradrénergique peut avoir la propriété de s'opposer à la progression de la dégénérescence des neurones impliqués, en réactivant les systèmes des différentes localisations cérébrales, qu'ils soient dopaminergiques, cholinergiques , ou que cela fasse appel a la libération de facteurs de croissance. Ces composés sont donc utiles dans le cas de maladies neurodégénératives de type Parkinson ou Alzheimer et à leur progression.
De nombreux dérivés ayant une activité antagoniste des récepteurs α.2 noradrénergiques sont connus, et plus particulièrement ceux décrits dans les brevets US4855308, EP486385, W091/18886, US4497818, EP524004, ainsi que dans J. Med. Chem., 1991, 3_4, 705.
Les composés de la présente invention se distinguent par le fait qu'il s'agit d'une benzo [a] quinolizidine substituée en position 2 par un groupe aminométhyi substitué à l'azote pour constituer des urées ou des amidεs . Ces produits nouveaux possèdent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes qui les distinguent des autres composés α.2 antagonistes apparentés. En particulier ils sont doués d'une action au niveau central et sélective sur la cible noradrénergiques
(θ-2Î , par opposition à la cible dopaminergiquε (D2) . Le traitement classique de la maladiε dε Parkinson est basé sur un effet agoniste dopaminergique , pour compenser les taux trop faibles de dopaminε endogène. Ainsi la 1- Dopa est utilisée depuis près de 30 ans. Cependant ce traitement n'est pas dénué d'effets secondaires, tant sur l'action dopaminergiquε elle même (épuisement de l'effet), que sur les dyskinésies et les troubles cardiovasculaires périphériques indésirables. Un composé ayant une composante agoniste dopaminergique peut avoir un effet presynaptique sur les autorécepteurs et à ce compte, se comporter défavorablement pour une libération accrue recherchée de dopamine .
Il a été montré que des agonistes ou des agonistes partiels dopaminergiques peuvent avoir un effet défavorable sur la survie des neurones. En effet, la survie des neurones dopaminergiques semble être liée à l'augmentation de la formation d'AMP cyclique au niveau du 2ème messager (Michel P. Agid Y, J. Neurochem., (1996) , .62, 1633) . Or les agonistes D2 provoqueront une diminution de formation d'AMP cyclique comme il a été montré par Weiner et Molinoff (1994) (Catecholamines in Basic Neurochemistry : Molecular, Cellular and Médical aspects ; 5th Ed. G.J. Siegal et al., Raven Press, NY. pp 261-281) . Les composés de la présente invention sont dénués d'effets dopaminergiques et ont la particularité d'avoir un excellent passage au niveau central, et une très longue durée d'action. Un composé ayant sélectivement une activité antagoniste sur les récepteurs a.2 adrénergiques pourra par libération de noradrénaline , réactiver le fonctionnement intrinsèque des autres neurones, qu'ils soient dopaminergiquεs ou cholinergiques . Ainsi ils pourront s'opposer à la dégénération pathologique et ralentir la progression de la maladie, voire même l'arrêter.
Ces composés ont une sélectivité d'action sur le système nerveux central, et s'affranchissent des effets secondaires d'ordre cardiovasculaire oεriDhériσuε . La présente invention concerne particulièrement les composés de formule générale I :
dans laquelle :
Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl de Cχ - ζ , linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe hydroxy ou alcoxy en Cχ_6, ramifié, linéaire ou cyclique, un atome d'halogène comme F ou Cl.
R2 représente un atome d'hydrogènε ou un groupe alkyl en Cι_6-
R3 représente un atome d'hydrogènε ou biεn constitue un motif (C=X) -NR4R5 et constitue alors une urée ou thiourée comme avec X=oxygène ou soufre .
R4 et R5 peuvent être indépendemment un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyl en C - g linéaire, ramifié, cyclique, un groupe aryl, aralkyl, aroyl. Ces groupes aryls peuvεnt être substitués également.
R4 er R5 peuvent être liés par une chaîne carbonéε, incorporant éventuellement un hétéroatome .
R3 peut représenter aussi un groupe alkylsulionyl ou bien arylsulfonyl éventuellement substitué.
R3 peut constituer un m am no ;ulfor.yl . R3 représente un groupe acyl ou thioacyl tel que (C=X) - Rg , où X représente un atome d'oxygène ou de soufre.
R6 peut représenter un hydrogène ou un groupe alkyl ou alcényl en Ci-10 linéaire, ramifié ou cyclique, incorporant ou non un hétéroatome, comme un oxygène ou un soufre, incorporant une double liaison conjuguée ou non avec le carbonyle C = X.
Rg peut représenter également un groupe alcoxy en Cχ_8 linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe aralcoxy éventuellement substitué.
Rg représente également un groupe aryl ou hétéroaryl, éventuellement substitués une ou plusieurs fois par un alkyl en C ι_g, alcoxy en C χ_g, hydroxy, halogène, Cl, F, NO2 , CF3 , CN, ou un thiophène, furane, pyrrole, pyridine et leurs dérivés benzofusionnés .
Rg représente un groupe aralkyl, aryloxyalkyl, dont la partie aryl peut être substituée et, dont la chaîne alkyle peut être linéaire, ramifiée ou cyclique.
Rg peut comporter plusieurs systèmes cycliques aromatiques ou non, comme un 2-indanyl ou un fluorényl, un coumarinyl , un benzopyranyl .
Rg peut représenter également un groupe aralcényl ou aralcynyl . Le groupε aryl conjugué avec une double liaison peut être phényl , naphtyl , polyaromatique comme biphényl ou fluorényl, hétéroaromatique et ses dérivés benzo fusionnés . Ce groupe aryl peut être éventuellement substitué une ou plusieurs fois par des alkyls en C^-β, hydroxy, alcoxy C__8, halogènεs tεls quε Cl ou F, NO2 , CF , CN, OCF3 , OCH2O ou former un système bicyclique avec un cycle saturé ou non possédant ou pas un hétéroatome comme O, N ou S formant ainsi un indole, bεnzofurane ou benzothiophène . Le groupe alcényl peut être éventuellement substitué par des halogènes, C.T, alkyl, phényl . Le motif (C X) -Rg forme ainsi un groupe cinnamoyl .
Si, en particulier, le groupe R3 forme un groupe (C=X)RS et Rs représente un groupe aralcényl, le groupe (C = X) R6 est choisi parmi les groupes cinnamoyl ou thiocinnamoyl substitués sur la partie aromatique par un ou plusieurs alcoxy Cr-4 , méthylénédioxy, OH, halogènes comme F , Cl .
Le terme aryl représente un noyau phényl, ou naphtyl , le terme aralkyl signifiant un groupe aryl attaché à une chaîne alkyl d'au moins un atome de carbone et pouvant être linéaire, ramifiée ou cyclique.
Le groupe hétéroaromatique pouvant être un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 ou S, ainsi que leur dérivés benzofusionnés . Ils forment ainsi une pyridine, un furane, un thiophène, un indole, un benzofurane, un benzothiophène, une benzoxazine, unε quinoxaiine, une quinazoline, un benzimidazole, un benzopyrazole .
L'invention s'étend également 'au procédé, non exclusif, de préparation de ces composés, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule I avec les spécifications Rη. comme indiquées plus haut et R2=R3=H pour former l'intermédiaire de formule II
FORMULE II FORMULE III La benzo [a] quinolizidine-2-one de formule III est préparée selon Brossi (Helv. Chim. Acta 1958, 4L, 119). Selon le substituant en 9 de la formule I, le procédé peut être modifié.
Ainsi, l'intermédiaire II (Rχ=F) se prépare à partir de la 3-F phénétylamine par réaction de Pictet-Spengler suivi d'une hydrolyse acide pour obtenir la 6 -F tetrahydroisoquinoléine . La transformation en 3,4-di H isoquinoléine se fait par traitement par NBS suivi de NaOH. Dans le cas de l'intermédiaire II (Rχ=Me) la 3,4- di-H-6-Me-isoquinoléine est décrite (D. Pitea et coll., Gazz-Chim. Ital., (1984), 114). La cyanation de la cétone en position 2 est effectuée à l'aide du tosylméthylε- isonitrilε en présence de tertiobutylate de potassium selon le procédé décrit par Oldenziel (J.O.C. (1977), 42 , 3114) . A ce stade on opère à la séparation des nitriles axiaux et équatoriaux. Chacun des nitriles est utilisé dans la réduction avec le borohydrure de sodium en présence de iCl2 ou bien par 1 ' hydrure d'aluminium pour conduire au dérivé aminométhyl (II) . La réaction d'un chlorure d'acide Rg COCl sur cette aminé en présence de base se fait dε façon convεntionnεlle .
L'intermédiaire de formule I- où R2=alkyl, R3=H, est obtenu par réduction (LAH) , du composé amide correspondant, formé à partir de I (R2=CHO OUCOCK3).
La sulfuration de 1 ' amide obtenue se fait soit en présence de P2S5 dans le toluène ou par le réactif dε Lawesson. La réaction de ces aminés avec les chlorofomiates d' alkyl fournissent les carbamates correspondants .
Les composés pour lesquels R3 représente (C=X) -NR4R5 sont des urées ou thiourées s'obtiennent en faisant: réagir soit un isocyanate ou isothiocyanatε d'alkylε d'aryle ou d'aroylε soit un chlorure dε carba oyle ou de thiocarbamoyle so t avec des chlorures d'acide, aliphatiques , aromatiques ou cinnamiques sur l'aminé II (R2=H ou alkyl, R3=H) .
Il est également possible de conduire la synthèse jusqu'au composé final I avec le mélange des diastéréoisomères, εt de n'opérer la séparation qu'au stade final (séparation diastéréoisomérique et énantiomérique) .
L'invention concerne également le procédé dε préparation d'un composé diastéréisomériquement pur par séparation chromatographique ou par cristallisation des mélanges de diastéréoisomères obtenus au cours de la synthèse dès l'apparition du centre chiral en position 2.
Le composé énantiomériquement pur ainsi obtenu selon la revendication 10 peut-être soumis à une séparation sur colonne chiral HPLC.
Le composé basique obtenu peut alors être traité par une quantité stoechiométrique de l'agent acide.
D'une manièrε préférεntielle , lε substituant R]_ εst un hydrogènε ou un méthoxy, éthoxy, méthyl , ou fluor εt R2=H, méthyl, éthyl , R3 un groupε COCH3 , CO-phényl, CS- phényl , cinnamoyl, évεntuellement substitué par un ou plusieurs méthoxy, F, Cl, ainsi qu'un groupe furane- acryloyl, thienylacryloyl .
De manière préférentielle égaleraεnt, R3 représentε, avεc l'azotε auquεl il εst attaché, un groupε uréε ou thiourée, di , tri ou tetra substitué ou non par des alkyls ou des aryls.
La présεnte invention concerne également leur forme salifiée par dεs acidεs minéraux ou organiques. L'invention concerne les différents diastéréoisomères obtεnus εntre les deux centrεs asymétriques en position 2 εt 11b. L'invεntion concerne leur forme énantiomériquement pure levogyre et dextrogyre, ainsi que leur sel d'addition, chlorhydrate, sulfate, méthanesulfonate , maléate, fumaratε, oxalate, tartrate, succinate, citrate.
Ils correspondent aux composés suivants :
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro-9 -méthoxy-2H- benzo [a] guinolizinyl) méthyl] -propanamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinol izinyl ) mé thyl ] - cyclohexyl carboxa ide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinol izinyl) méthyl] - isobutanamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a ] quinolizinyl ) éthyl ] -phényl (α,α- cyclopropyl) acétamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -phénylacétamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7, 11b -hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -9 'H- fluorényl -9 ' - carboxamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , 11b -hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3 -phénylpropana ide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro-9-méchoxy-2H- benzo [a] quinol izinyl) méthyl] -2 ' - indanecarboxa ide . )
(RS) , (SR) -N- [2- (1, 3,4, 6,7, 11b -hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzo [a] quinol izinyl) méthyl] -4 ' - chlorophénoxy acétamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2'/ ',4',5 ,6'/- pentafluorophénoxyacéta ide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1, 3,4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl ) méthyl] -phénoxy acétamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -méthoxyacêtamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -acétamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3 ,4,6,7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] - thioacétamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -1 ' -méthoxy -2 ' - naphtalenecarboxamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3 ,4,6,7 ,11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -4 ' -pyridinecarboxamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -2 ' - thiophènecarboxamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2' -furanecarboxamide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' -naphtalenecarboxamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -1 ' -naphtalenecarboxamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7 , llb-hexahydro -9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinol izinyl) méthyl] -3 ' - trifluorométhylbenzamide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzo [a] quinol izinyl) éthyl] -2 ' -méthoxybenzamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinol i z inyl ) mé thyl ] -2 ' - chlorobenzamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3 ' -chlorobenzamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinol izinyl) méthyl] -4 ' -chlorobenzamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3 ,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -4 ' - trifluorométhylbenzamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] - benzamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 - méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] - thiobenzamid . (RS) , (SR) -N- [2- (1, 3,4, 6,7, 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] - thio cinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3 - cyclohexylacrylamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3- (2' -furyl) -acrylamide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3 , 4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2U- benzo [a] quinolizinyl ) éthyl] -2 ' -benzofuranecarboxamide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7 ,11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3- (1' -naphtyl) -acrylamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -3- (2' -naphtyl) -acrylamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, , 7, llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -9 'H- fluorényl -9 ' - méthyl ènecarboxamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1, 3 , 4, 6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -4 ' - phényl cinnamami de .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -mêthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3 ' - coumarinecarboxamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] - (2 ' - thiényl) -3 -acrylamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] - (3 ' - thiényl ) -3 -acrylamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro -2H- benzo [a] quinol izinyl) méthyl] -cinnamamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1, 3,4, 6,7, llb-hexahydro- 9 -fluoro-2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] - innamamid . (RS) , (SR) -N- [2- (1, 3,4,6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2',3',4',5',6''- penta fluor oc innamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro - 9 -mé thoxy- 2H- benzo [a] quinolizinyl ) méthyl] -2 , 3 -diphénylacrylamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro - 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinol izinyl) méthyl] -2-cyano-3 -phénylacrylamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 -méthyl - 3 -phénylacrylamide . (RS) , (SR) -N- [2- ( 1,3, 4, 6 ,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2-fluoro-3 -phénylacrylamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro - 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3 ' -mé thoxy b en z ami de .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -4 ' -méthoxybenzamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -4 ' -ni trobenzamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinol izinyl) méthyl] -3 ' - trifluorométhylcinnamamide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' - chloroc innamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3 ' , 4 ' , 5 ' - trimé thoxy cinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -mé thoxy- 2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] - cinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3 ,4,6 ,7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) mé hyl] -2 ' -fluoroc innamamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -2 ' -chloro-6 ' - fiuorocinnamamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' , 4 ' , 5 ' - trimé thoxy cinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3 , 4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinol izinyl) méthyl] -374' -diméthoxycinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -4 ' -méthylcinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' , 3 ' -diméthoxycinnamamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' , 5 ' -diméthoxycinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -2 ' , 4 ' -diméthoxycinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' -mé thoxyc innamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -mé thoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -4 ' - fluor oc innamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3 ' , 4 ' - méthylènedioxycinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' - (2-mêthoxyéthyl) - thiourée.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7, 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' - ter-octyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' - tertiobutyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3 , 4, 6,7, llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N1 -cyclohexylmethyl hiourée . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7 ,11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -butyl thiourée . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -2 -phényl éthyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7, llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -benzyl hiourée . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7 , llb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' ,N' -diméthyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -méthyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- henzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -isobutyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- (2- (1,3, 4,6,7, 11b -hexahydro -9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinol izinyl) méthyl] -N' -cyclohexyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3 ,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -mêthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -benzoyl thiourée . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -N' - (2 ' -naphtyl) -thiourée.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' - (1' -naphtyl) - thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- jbenzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -phényl thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro -9 -méthoxy- 2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -phénylurée.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -N' -méthylurée . (RS) , (SR) -N- [2- (1, 3 , 4 , 6,7 , llb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' ,N' -diméthylurée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3 ,4 ,6 ,7 , 11b -hexahydro -2H -benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -méthyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- - (1,3,4,6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo fajquinol izinyl) méthyl) '-méthyl -benza ide .
(RS) , (SR) -U-[2- (1, 3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -mé hoxy -2H - benzo fa Jqumol izinyl ) méthyl]- éthyl -cinnamamide . (RS) , (SR) -N-[2- (1,3,4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzofajquinol i zinyl ) mé thylj-mé thyl - cinnamami de .
(RS) , (SR) -N- 2- (1,3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzofajquinol izinyl) méthylj-mé thyl -N' -phénylurée . (RS) , (SR) -N- 2- (1,3 ,4,6,7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2 H- benzofajquinol izinyl) méthylj-méthyl , N' -méthylthiourée .
(RS) , (SR) -N- 2- (1,3, 4, 6, 7, llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzofajquinol i zinyl ) mé thyl]- formami de .
(RS) , (SR) -N- 2- (1,3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzofa]quinolizinyl)méthyl]-N' -benzoylurée .
(RS) , (SR) -N- 2- (1,3, 4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzofaj- quinol i zinyl ) mé thyl ] -benzyl carbama te .
(RS) , (SR) -N-[2- (1,3,4,6,7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H - benzofajquinol izinyl) méthyl]-N' ,N' diméthylsulfonylurée . (RS) , (SR) -N-/2- (1,3,4,6,7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzofajquinol izinyl ) mé thyl]-mé thyl s ul fonami de .
(RS) , (SR) -N-f2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzofajquinolizinyl) méthyl] -phényl sulfonamide .
(RS) , (SR) -N- 2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzofajquinol i zinyl ) mé thyl]-mé thyl oxamami de .
(RS) , (SR) -N- 2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -mé thoxy -2H- benzofajquinolizinyl ) méthyl]-2 'H-benzopyrane-3 ' - carboxamide .
(RS) , (SR) -N-f2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro- 9 -mé hoxy -2H- benzofa]- quinol izinyl ) méthyl]- 3 , 3 -diméthylacrylamide .
(RS) , (SR) -N-[2- (1, 3,4,6, 7, 11b -hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzofajquinol izinyl) méthyl]- 3 ' -phénylpropyna ide .
(SS) , (RR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzo [a] quinolizinyl ) éthyl] -cinnamamide . (RS) , (SR) -N- 2- (1,3,4,6, 7, 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzofa quinolizinyl) méthyl -4 ' -ni rocinnamamide .
(RS) , (SR) -N-f2- (1,3, 4,6,7, llb-hexahydro- 9 -éthoxy-2H -benzo fa -quinolizinyl) éthyl -cinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -méthyl -N' , N' - diméthyl thiourée .
La mise en évidence de l'activité antagoniste 2 adrénεrgique de ces composés est faite sur la base des tests de binding sur le récepteur 2 adrénergique εn utilisant le 2-méthoxy- Idazoxan tritié , [3H] RX821002, comme ligand radioactif de ces récepteurs (Ν.J. Mallard et coll., Br. J. Pharmacol . (1991), 102, 221).
A titre d'exemple, les valeurs de liaison spécifique sont indiσuées dans le tableau :
Il est ainsi montré que les composés de 1 ' invention selon la formule générale I ont une puissante affinité sur les récepteurs 2 adrénergiques.
L'étude in vivo de la revεrsion dε 1 ' hypothεrmiε induitε par lε guanabenz ( 2 agoniste) est effεctuée selon le test décrit par S.C. Dilsaver, Pharmacol . Biochεm. Behav. (1993), 4_5, 247. Ce test met en évidence l'effet antagoniste des récepteurs 2 adrénergiques des composés de l'invention, ainsi que leur activité au niveau central . Les capacités inhibitrices sont exprimées en DE50 qui représentent les doses produisant une inhibition significative contre 1 ' hypothεrmiε induit par lε guanabenz. Cεs valeurs sont obtenuεs εn utilisant la méthode de J.T. Litchfield et F. Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp . Ther. (1949), 9 _, 99) calculées seulement- lorsque l'inhibition survient chez plus de 60 % des animaux testés .
Le tableau ci-après reproduit les valeurs obtenues par voie intrapéritonéale pour les produits de la présente invention :
COMPOSES DES HYPOTHERMIE INDUITE PAR LE
EXEMPLES N° GUANABENZ DE50 MG/KG (I. P.)
39 0,47
88 0,34
78 0, 91
1 0,56
70 0, 63
55 0, 53
18 0, 93
31 0, 71 Les composés de 1 ' invention selon la formule générale I sont ainsi montrés comme des agents antagonistes des récepteurs 2 adrénergiques et provoquent ainsi une libération de noradrénaline . Ils peuvent être utilisés en thérapeutiquε humainε εt présentent un intérêt pour le traitement des maladiεs nεurodégénérativεs εt dε leur progression telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladiε d'Huntington, la paralysiε supranucléaire progressive, les troubles cognitifs liés à l'âge, les troubles de l'attention et de la mémorisation, les domages cérébraux dûs à des accidents ischémiques centraux.
La présente invention concernε égalεment les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule I et un excipient approprié. Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées, de façon adaptée, pour l'administration par voie orale, injectable ou parentérale, sous forme de capsules, de gélules, de comprimés, ou de préparations injectables, à la dose 0.1 à 200 mg par jour.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1 :
(RS) , (SR) -9 -méthoxy- 1 , 3 , 4 , 6, 7, llb-hexahydro -2H-benzo [a] quinolizine-2-méthanamine
Ce composé est synthétisé en 6 stades :
Stade 1
N-formyl -2 -f3 ' - éthoxyphényl ] é thylamine
Unε solution contenant 31,2 g de 3 -méthoxyph néthylamine (0,206 noie), 35,2 g dε formiate d'éthyle (38,3 ml 0,475 mole ; 2,3 éq) dans 125 ml de toluène est chauffée à 80° C pendant 7 h. Après évaporation du solvant, on isole 37 g d'une huile orangé utilisée telle quelle pour la suite de la synthèse (rdt quantitatif) .
Rf (CH2Cl2/MeOH 9/1) = 0,63
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8,06 ppm (s large ; 1H ; NH) ; 8,00 ppm (s ; 1H ; CHO) ; 7,20 ppm (m ; 1H ; H5 ' ) ; 6,77 ppm (m ; 3 H ; H2 ' , H4 ' , H6 ' ) ; 3,74 ppm (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,35 ppm (m ; 2H ; ÇHjN) ; 2,70 ppm (m ; 2H ; A1--CH2).
Stade 2
Chlorhydra te de 6-méthoxy-3 , 4 -dihydro-isoquinoléine
A une solution de 48,12 g PCI5 (0,23 mole ; 1,12 éq) dans 160 ml de CH2CI2 maintenue à 0° C dans un bain de glace, on ajoute goutte à goutte, pendant 2 h, une solution de 37 g de N-formyl-2 -[3 ' -méthoxyphénvl éthylamine (0,206 mole) dans 20 ml de CH2CI2. La réaction est maintenue encore 2 h à 0°C puis le solvant est évaporé. Lε résidu brut est repris dans 1 ' éther dε pétrolε puis traité avec précaution par de l'eau glacée..
Après extraction et décantation, la phase aqueuse est basifiée par NaOH puis extraite par CH2CI2. La phase organique est alors séchée sur MgS04 , filtrée puis évaporée à sec .
L'huilε brute (32,9 g) est rεprise dans l'éthεr. On ajoute 72,4 ml d'une solution HCl/iPrOH 3 , 3N (0,22 mole) . Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés à l'éthεr. Après séchagε au dessicatεur à 55°C, on obtient 35,3 g de cristaux jaunes (rdt = 87 %) .
Rf fCH2Cl2/ eOH 95/5) : 0,16 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 13,76 ppm (s largε ; 1H ; NH) 9,08 ppm (s ; 1H ; Hl) ; 7,91 ppm (d, J = 8,5 Hz ; 1H H8) ; 7,10 ppm (m, 2H ; H5 , H7) ; 3,92 ppm (s ; 3H OCH3) ; 3,86 ppm (m ; 2H ; H3 ) ; 3 , 12 ppm (m ; 2H ; H4 )
Stadε 3
9 -méthoxy- 1 , 3,4,6,7, 1 lb - hexahydro -2H- benzo fa] quinol izine-
2-one
Un mélange contenant 35,3 g de chlorhydrate de 6 -méthoxy- 3 , 4-dihydro-isoquinoléine (0,178 mole) et 44,6 ml dε méthylvinylcétonε (37,5 g ; 0,535 mole ; 3 éq) est chauffé à 60°C pendant 3 h 30. Le milieu reactionnel qui prend en masse est repris dans l'acétone puis filtré.
Les cristaux rose-saumon obtenus sont séchés au dessicateur à 55° C (m = 37,18 g ; rdt = 78 %) .
Le passage à la basε libre se fait par traitε ent par NaOH IN d'une solution du sel dans CH2CI2. Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) : 0,40
RMN 1H (400 MHz ; CDCI3) (basεj : 6,98 ppm (d ; J = 8,6 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,74 ppm (dd ; J = 8,6 Hz εt 2,4 Hz ; 1H ; H10) ; 6,66 ppm (d ; J = 2 , 4 Hz ; 1H ; H8) ; 3,78 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,49 ppm (m ; 1H ; H 11b) ; 3,25 ppm (m ; 1H ; H4éq) ; 3,20-3,08 ppm (m ; 2H ; H6 éq, H7ax) ; 2,91 ppm (m ; 1H ; Hléq) ; 2,56-2,82 ppm (m ; 4H ; H3ax, H4ax, 6ax, H7éq) ; 2,48-2,39 ppm (m ; 2H ; Hlax, H3éq) .
Stadε 4
(RS) , (SR) -9-méthoxy-l, 3,4,6,7, 11b -hexahydro -2H -benzoa] αuinolizine-2-carbonitrile Une solution contenant 30,18 g de cétone basε (0,13 mole) ; 25,5 g de tosylméthylisonitrile (0,13 mole ; 1 éq) ; 7,6 ml d'éthanol (6,01 g ; 0,13 mole ; 1 éq) dans 600 ml de DME est refroidiε à 0°C dans un bain dε glace.
Après addition de 29,3 g de tBuOK (0,26 mole ; 2 éq) , le mélangε reactionnel est maintenu à 0°C pendant 1 h 30 puis à température ambiante pendant 1 h. La solution est alors chauffée à 90°C pendant 2 h puis abandonnée à température ambiante pendant la nuit.
Les résidus solides sont éliminés par filtration et la solution est évaporée à sec. L'huile marron obtenue est séparée par chromatographie sur colonne de silice (éluant éther dε pétrole/AcOEt 5/5) .
On isole 13 g du diastéréoisomère A (CN équatorial) : rdt = 41 %
2,8 g d'une fraction mélange des deux diastéréoisomères : rdt = 9 %
6,16 g du diastéréoisomère B (CN axial) : rdt = 19,5 % soit un rendεmεnt global εn dérivés cyanés de 69,5 %. diastéréoisomère A ( (RS) , (SR) )
Rf (AcOEt/MeOH 95/5] 0,71
RMN 1H (200 MHz ; CDCI3) : 7 ppm (d ; J = 8,5 Hz ; 1H
Hll) ; 6,70 ppm (dd ; J = 8 , 5 et 2 , 4 Hz ; 1H ; H10) 6,60 ppm (d ; J = 2 , 4 Hz ; 1H ; H8) ; 3,75 ppm (s ; 3H
OCH3) ; 3,18-2,86 ppm (m ; 4H ; 4a, 6a, 7a, 11b) ; 2,73-
2,22 ppm (m ; 4H ; Hla, H2 , H7b, H6b) ;2, 11-1, 88 ppm (m ;
2H ; H3a , H3b) ; 2,65 ppm (m ; 1H ; HIb) .
RMN13C (50,32 MHz ; CDCI3) : 125,7 ppm (Cil) ; 113,5 ppm (C8) ; 112,2 ppm (C10) ;61,5 ppm (Cllb) ; 55,2 ppm (OCH3 et C4) ; 54,8 ppm (C6) ; 34,4 ppm (Cl) ; 29,6 ppm (C7) ;
28,7 ppm (C3) ; 27,4 ppm (C2) .
diastéréoisomère B ( ( RR ) , ( SS ) ) Rf (AcOEt/MeOH 95/5) : 0,49
RMN """H (200 MHz ; CDCI3) : 7,07 ppm (d ; J = 8,5 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,74 ppm (dd ; J = 8,5 Hz et 2,4 Hz ; 1H ; H10) ; 6,64 ppm (d ; J = 2 , 4 Hz ; 1H ; H8) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,54 ppm (d ; J = 11,5 Hz ; 1H ; Hllb) ; 3,28-2,91 ppm (m ; 4H ; H2 , H4a, H6a, H7a) ; 2,80-2,45 ppm (m ; 4 ; Hla , H4b, H6b, H7b) ; 2,00 ppm (m ; 2H ; H3a, H3b) ; 1,70 ppm (m ; 1H ; Hlb) . RMN 13C (50,32 MHz ; CDCI3) : 125,7 ppm (Cil) ; 113,5 ppm (C8) ; 112,2 ppm (CIO) ; 58,8 ppm (Cllb) ; 55,2 ppm (OCH3) ; 52,2 ppm (C4 et C6) ; 33,4 ppm (Cl) ; 29,7 ppm (C7) ; 27,6 ppm (C3) ; 26,3 ppm (C2)
Stade 5 (RS) , (SR) - 9 -méthoxy - 1 , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro-2H-benzofa] quinol i∑ ine - 2 -méthanamine
Une solution contenant 9 g du nitrile diastéréoisomère A du stade précédent (37 mmoles) dans 300 ml MeOH est refroidie à 0°C. On ajoute 44,14 g NiCl2, 6H2O (186 mmoles ; 5 éq) et on laissε agitεr 15 mm à 0°C avant l'addition lente de 11,24 g NaBH4 (300 mmoles ; 8 éq) . La vitesse d'addition de NaBH4 doit êtrε telle que la température du mélange reactionnel soit maintenue inférieure à 5°C.
L'agitation est maintenue de 0°C à température ambiante pendant 2 h 30. Le mélange est alors évaporé à sec puis le résidu noir est repris par CH2Cl2/NaOH IN. Les deux phases sont filtrées sur cellite. Après rinçage abondant au CH2CI2 la phase organique est séparée par décantation puis séchée sur MgSθ4.
Après évaooration, on obtient 9 g d'une huile jaune (rdt = 87 %)
RMN 1H (400 MHz ; CDCI3) : 7,20 ppm (d ; J = 8,4 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,71 ppm (d ; J = 8,4 Hz ; 1H ; H10) ; 6,62 ppm (s ; 1H ; H8) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,20-2,92 ppm (m ; 4H ; H4a, H6a, H7a, Hllb) ; 2,72-2,62 ppm (m ; 3H ; H7b ; CH7NH7 ) ; 2,51 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2,42-2,30 ppm (m ; 2H ; H4b, H6b) ; 1,80 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,59 ppm (m ; 1H ; H2 ) ; 1,33 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,08 ppm (m ; 1H ; Hlb) .
Stade 6
(RS) , (SR) -SS- [2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro -9 -méthoxy -2K- benzofa] quinol i zinyl ) mé thyl ] -benzami de
On ajoutε 113 μl dε chlorure de benzoyle (137 mg ; 0,97 mmole ; 1,2 éq) à une solution de 200 mg d'aminé diastéréoisomère A du stade précédent (0,81 mmoles) et
166 μl de pyridine (162 mg ; 2,05 mmoles ; 2,5 éq) dans 5 ml de THF. Après 24 h de réaction à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu est repris par CH2CI2 puis lavé par NaOH IN. La phase organique est séchée sur MgS04 , filtrée puis évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH/NH4θH 95/5/1) , on isole 150 mg de composé pur.
Rdt = 53 %
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/102) : 0,53 t°f (oxalate) : 112°C
RMN 1H (200 MHz ; DMSO dδ ) (oxalate) : 8,61 ppm (t ; 1H NH) : 7,87 ppm (m ; 2H ; H2 ' ; H6 ' ) ; 7,42-7,58 ppm (m 3H ; H3 ' , H4', H5 ' ) ; 7,25 ppm (d ; J =-- 8,6 Hz ; 1K Hll) ; 6,75-6,89 ppm (m ; 2H ; H8 , H10) ; 4,13 ppm (d J = 10 Hz ; 1H ; Hllb) ; 3,75 ppm (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,58- 2,87 ppm (m ; 8H ; Hla ; H3a, H4a, H4b, H6a, H5b, H7a, H7b) ; 2,55 ppm (m ; 1H ; H2 ) ; 1,88 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,45 ppm (m ; 1H ; Hlb) . Analyse élémentaire :
Théorique : C (65,44), H (6,41), N (6,36)
Expérimental : C (64,89), H (6,21), N (6,18)
De manièrε analogue à l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs correspondants, les composés de formule 1 sont obtenus et sont listés par les εxemples dans le tableau 1 suivant :
TABLEAU 1
-J
o
Exemple 46 :
(SS) , (RR) -N- [2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -mé thoxy- 2H- benzo [a] quinolizinyl ) méthyl] - cinnamamide
Ce composé est synthétisé en 2 stades :
Stade 1
(SS) , (RR) -9 -méthoxy -1 , 3 , 4 , 6, 7 , 11b -hexahydro -2H- benzo [a] quinolizinyl -2 -méthananine
On ajoute 220 μl ' H2SO4 (405 mg ; 4,13 mmoles ; 1 éq) goutte à goutte, à un mélange contenant 8,25 ml de solution LiAlH4 / Et2θ 1M (8,25 mmolεs ; 2 éq) et 10 ml de THF. Il y' a formation d'un précipité blanc et dégagement gazeux. La solution est agitée à température ambiante pendant M h puis refroidie à 0°C dans un bain de glace. On ajoute alors une solution de 1 g cyano axial obtenu en tant que diastéréoisomère B au stade 4 de l'exemple 1. (4,13 mmoles) dans 2 ml de THF, goutte à goutte. Après addition, la réaction se poursuit à t° ambiante pendant 1 h. L'hydrolyse du mélange reactionnel se fait par Na2Sθ4 / H2O. Le précipité formé est éliminé par filtration le filtrat est alors évaporé à sec. On isole 925 mg d'une huile jaune (rdt = 91 %) .
Stade 2
(SS) , (RR) -N- [2 - (1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 11b -hexahydro --9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl ) é thyl] - cinnamamide
Addition de 689 mg dε chlorure dε cinnamoyle (4,14 mmolεs ; 1,1 éq) à une solution de 925 mg d'aminé du stade précédent (3,76 mmoles) et 577 μl dε méthylaminε (419 mg ; 4,14 mmoles ; 1,1 éq) dans 10 ml CH2CI2. La réaction est exothermique. Après h lε mélange reactionnel est traité par NaOH IN. La phase organique est séchée sur Na2Sθ4, filtrée puis évaporée à sec. On isole 865 mg de composé pur après chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2 / MeOH/NH4θH 98/1, 7/0,3) .
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4θH 95/5/0,5) : 0,31 t°f (chlorhydrate) : 161°C
RMN1H (400MHz ; CDCI3) (base) : 7,65 ppm (d ; J = 15,6 Hz ; 1H ; CH=ÇH-Ar) ; 7,52 ppm ; (m ; 2H ; H2 ' et H6 ' ) ; 7,38 ppm (m ; 3H ; H3 ' , H4 ' et H5 ' ) ; 7,06 ppm (d ; J = 8,6 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,71 ppm (dd ; J = 8,6 et 2,6 Hz ; 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J = 2 , 6 Hz ; 1H ; H8 ) ; 6,42 ppm (d ; J = 15,6 Hz ; 1H ; CH=Ç_H-Ar) ; 5,30 ppm (m ;
1H ; NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,62-3,50 ppm (m ;
3H ; Hllb et CT2.N) ; 3,14 ppm (m ; 1H ; 7Ha) ; 3,00 ppm
(m ; 1H ; Hδa) ; 2,92-2,57 ppm (m ; 4H ; H4a, H4b, H6b,
H7a) ; 2,12 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2,05 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,93 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,83 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,61 ppm (Hlb) .
Analyse élémentaire :
Théorique : C (69,80), H (7,08), N (6,78) Expérimεntal : C (69,75), H (7,04), N (6,76)
Exemple 47
(RS) , (SR) -N-f2- (1 , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzo fa]quinol izinyl ) méthyl] -acé tamide
On ajoute 139 μl d'anhydride acétique (151 mg ; 1,48 mmoles ; 1,2 éq) à une solution de 300 mg d'aminé obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (1,21 mmoles) et 0,25 ml de pyridine (3 mmoles ; 2,5 éq) dans 8 ml de THF. Après 3 h d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé εt lε résidu est repris par CH2CI2 / NaOH IN. Après décantation, la phase organique est séchée sur gSθ4 , filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2 /MeOH/NH4θH 90/9/1) . On isole 230 mg d'une huile jaune (rdt = 65 %) .
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4θH 90/10/2) : 0,50 t°f (oxalate) : 98°C
RMN "'"H (200 MHz ; DMSO dδ ) (base) : 7,96 ppm (t large ; 1H ; NH) : 7,23 ppm (d ; J = 8 , 7 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,82 ppm (dd ; J = 8 , 7 Hz et 2 , 5 Hz ; 1H ; H10 ) ; 6,77 ppm (d ; J = 2,5 Hz ; 1H ; H8) ; 4,10 ppm (d ; J = 12 Hz ; 1H ; Hllb) ; 3,74 ppm (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,52-3,33 ppm (m ; 2H) et 3,18-2,88 ppm (m ; 6H) (Hla, H3a, H4a, H4b, Hδa, H6b, H7a, H7b) ; 2,40 ppm (m ; 1H ; H2 ) ; 1,78 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,32 ppm (m ; 1H ; Hlb) .
Analyse élémentaire :
Théorique : C (60,31), H (6,92), N (7,40) Expérimental : C (60,19), H (6,62), N (7,09)
De manière analogue à l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs correspondants, les composés de formule 1 sont obtenus et sont listés par les exemples dans le tableau 2 suivant :
TABLEAU 2
4^
Exempl e 64
(RS) , (SR) -N-[2 - (1 , 3 , 4 , 6 , 7 , llb-hexahydro- 9 -mé thoxy-2H- benzofa] quinolizinyl ) méthyl] phényl sulfonamide
Addition de 0,19 ml de chlorure de phénylsulfonyle (263 mg ; 1,49 mmoles ; 1,2 éq) à une solution de 300 mg d'aminé obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (1,21 mmoles) et 0,25 ml pyridine (3 mmoles ; 2,5 éq) dans 10 ml THF.
La réaction est maintenue à température ambiante pendant 10 jours. Après addition de 0,19 ml de chlorure de phénylsulfonyle supplémentaire et réaction pendant encore 10 jours, la solution est évaporéε à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH 95/5) . On isole 166 mg d'une huile qui cristallise au repos (rdt = 35 %) .
Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) : 0,26 t°f (oxalate) : 130-135°C
RMN 1H (200 MHz ; CDCI3) (basε) : 7,87 ppm (dd ; J = 6,2 Hz εt 1,7 Hz ; 2H ; H2 ' εt H6 ' ) ; 7,60-7,46 ppm (m ; 3H ; H3 ' , H4 ' , H5 ' ) ; 7,01 ppm (d ; , J = 8,6 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,68 ppm (dd ; J = 8,6 Hz et 2,5 Hz; 1H ; H10) ; 6,60 ppm
(d ; J = 2,5 Hz ; 1H ; H8) ; 4,81 ppm (t large ; 1H
NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,22-2,86 ppm (m ; 6H
ÇH2.N ; H4a, H6a, H7a, Hllb) ; 2,65 ppm (m ; 1H ; H7b)
2,48 ppm (m ; 1H ; H6b) ; 2,36-2,18 ppm (m ; 2H ; H4b et Hla) ; 1,88 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,70 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,30 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,00 ppm (m ; 1H ; Hlb) .
Analyse élémentaire :
Théorique : C (57,97! H (5,92) , N : 5 , 88 : Expérimental : C (57,47), (5, 92) , N (5,81) Exemple 65
(RS) , (SR) -N- 2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzofajquinol izinyl ) mé thylj- é thyl sulfonami de
De manière analogue à l'exemple 64, mais en utilisant le chlorure de méthane sulfonyl, le composé du titre est obtenu :
t°f (oxalate) : 156°C
Analyse élémentaire :
Théorique : C (52,16), H (6,32), Ν (6,76)
Expérimental : C (52,73), H (6,25), Ν (6,85)
Exemple 66
(RS) , (SR) -N-f2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzofajquinoliz inyl) éthylJ-N '' ,N' diméthylsulfonylurée
De manière analogue à l'exemple 64, mais en utilisant le chlorure de Ν, Ν-diméthylsulfamoyl , le composé du titre est obtenu :
t°f (oxalate) : 110°C
Analyse élémentaire
Théorique : C (51,45), H (6,59), Ν (9,47) Expérimental : C (51,27), H (6,61), Ν (9,24! Exemple 67
(RS) , (SR) -N- - (1 , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro - 9 -mé thoxy -2H- benzofajquinol i zinyl ) mé thyl -Jbenzyl carba a te
Addition goutte à goutte de 0,18 ml de chloroformiate de benzyle (215 mg ; 1,26 mmoles ; 1,05 éq) dilué dans 1 ml DME à une solution de 300 mg d'aminé obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (1,22 mmoles) dans5 ml d'eau additionné d'un peu de DME. Après 4 jours de réaction à 100°C, le mélange reactionnel est évaporé à sec, repris par CH2CI2 puis lavé par ΝaOH 1Ν. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, on isole 118 mg de carbamate, composé du titre (rdt = 36 %) .
Rf (CH2Cl2/MeOH/ΝH4θH 90/9/1) : 0,54 t°f (oxalate) : 104°C
RMN λK (CDCI3 ; 400 MHz) (base) : 7,28 ppm (m ; 5H ; Ph) : 7,03 ppm (d ; J = 8,6 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,66 ppm
(dd ; J = 8,6 Hz et 2,4 Hz ; 1H ; H10) ; 6,53 ppm (d ; J
= 2,4 Hz ; 1H ; H8) ; 5,03 ppm (s ; 2H ; Ph ÇH2.O) ; 3,71 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,14-2,88 ppm (m ; 6H ; CH2N, Hllb,
H7a, H6a, H4a) ; 2,62 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2,45 ppm (m ; 1H ; H7b) ; 2,26 ppm (m ; 2H ; H4b et H6b) ; 1,71 ppm
(m ; 2H ; H2 et H3a) ; 1,35 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,08 ppm
(m ; 1H ; Hlb) .
/Analyse élémentaire :
Théorique : C (63,82), H (6,43), N (5,95) Expérimental : C (63,82), H (6,83), N (5,92) 3S
Exemple 68
(RS) , (SR) -N-[2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H - benzo fajquinol izinyl ) méthyl]- thiobenzamide
A une solution de 305 mg (0,79 mmole) de N-[2-
(1,3,4,6,7, 11b-hexahydro- 9-méthoxy-2H-benzo[a] quinolizinyl) méthyl]benzamide précédemment obtenue selon l'exemple 1 dans 100 ml de toluène est additionné 322 mg (0,80 mmole) de [2 , 4-bis- (4-méthoxyphényl) -1, 3-dithia-
2 , 4-diphosphétane-2 , 4-dithio] (réactif de La esson) . Le milieu est chauffé à reflux et abandonné sous agitation pendant 2 jours. Après évaporation du solvant, le résidu est filtré sur alumine élue par du dichlorométhane . Le filtrat est évaporé pour donner 250 mg (85 %) d'une huile jaune qui est traitée par l'acide oxalique pour donner 239 mg (77 %) de cristaux jaune pâle d' oxalate.
Rf (CH2Cl2/MeOH 90/9/1) : 0,58 t°f (oxalate) : 165°C
RMN -""H (200 MHz ; CDCI3) (base) : 7,81 ppm (s large ; 1H ; NH) ; 7,76 ppm (dd ; J =7,6 H izz eett 11,,3 Hz ; 2H ; H2 ' et H6 ' ) ; 7,42 ppm (m ; 3H ; H3 ' , H4 ' , H5 ' ) ; 7,10 ppm (d ; J =8,6 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,72 ppm (dd ; J = 8,6 Hz et 2,7 Hz ; 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J =2,7 Hz ; 1H ; H8) ; 3,82 ppm (m ; 2H ; ÇH2.N) ; 3,77 (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,28- 2,97 ppm (m ; 4H ; H4a, H6a, H7a, Hllb) ; 2,77-2,38 ppm (m ; 4H ; Hla , H4b, Hδb, H7b) ; 2,25 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,88 ppm (m ; 1H ; H2 ) ; 1,68 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,33 ppm (m ; 1H ; Hlb) .
Analyse élémentairε :
Théorique : C (63,14), H (6,18), N (6,13) Expérimental : C (63,38), H (6,16), N (6,07) Exεmole 69
(RS) , (SR) -N-[2- (1,3,4,6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzofajquinol i zinyl ) mé thyl]- thioacé tami de
De manière analogue à l'exemple 68 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu :
t°f (oxalate) : 113°C Analyse élémentaire :
Théorique : C (57,85), H (6,64), N (7,10) Expérimental : C (58,01), H (6,36), N (6,75)
Exemple 70
(RS) , (SR) -N-f2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzofa]quinol izinyl) méthyl]- thioc innamamide
De manièrε analogue à l'exemple 68 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu :
t°f (oxalate) : 128°C Analyse élémentaire :
Théorique : C (64,71), H (6,27), N (5,80) Expérimental : C (64,94), H (6,29), N (5,62)
Exemple 71
(RS) , (SR) -N- 2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo fa]quinol izinyl) éthyl]-N' -phénylurée
Addition goutte à goutte d'une solution de 90 μl de phénylisocyanate (98 mg ; 0,82 mmole ; 1 éq) dans 5 ml CH2CI2 à une solution de 200 mg d'aminε obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (0,82 mmole) dans 5 ml CH2CI2. Après 1S h de réaction à température ambiante, le solvant est évaporé puis le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH 95/5) . On isole 160 mg d'une huile jaune qui cristallise au repos (rdt = 54 %) .
Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) : 0,35 t°f (chlorhydrate) : 185°C
RMN """H (200 MHz ; DMSO dδ) (chlorhydrate) : 7,45-7,10 ppm (m ; 5H ; H2 ' , H3 ' , H5 ' , H6 ', , Hll) ; 6,81-6,95 ppm (m 3H ; H4 ' , H8, H10) ; 4,42 ppm (d ; J = 11,3 Hz ; 1H Hllb) ; 3,74 ppm (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,62-2,92 ppm (m 6H ; Çil2N, H4a, Hδa, H6b, H7a, H7b) ; 2,92 ppm (m ; 1H H2) : 1,95 ppm (m ; 2H) et 1,70-1,30 ppm (m ; 2H) (Hla, Hlb, H3a, H3b) .
Analyse élémentaire :
Théorique : C (65,74), H (7,02), N (10,45) ;
Expérimental : C (65,32), H (6,97), N (10,19)
Exemple 72
(RS) , (SR) -N-f2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7, llb-hexahydro- 9 - mé hoxy -2H- benzofa]quinol izinyl ) méthylJ-N' -méthyl urée
De manière analogue à l'exemple 71 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu :
t°f (chlorhydrate) : 160°C
Analyse élémentaire
Théorique : C (60,08), H (7,71), N (12,36) ;
Expérimental : C (60,24), H (8,00), N (11,86) Exemple 73
(RS) , (SR) -N-/2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7, llb-hexahydro- 9 -mé thoxy -2H- benzofa]quinol izinyl ) méthyl]-N' -benzoylurée
De manière analogue à l'exemple 71 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu :
t°f (oxalate) : 210°C
Analyse élémentaire
Théorique : C (62,10), H (6,04), Ν (8,69) ;
Expérimental : C (62,00), H (5,87), Ν (8,37)
Exemple 74
(RS) , (SR) -N-/2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7 , 11b -hexahydro - 9 -méthoxy --2H- benzofajquinol i zinyl ) mé thyl]-N' , N ' - dimé thyl urée
On ajoute goutte à gouttε unε solution de 0,24 ml dε chlorurε dε diméthylcarbamoyle (280 mg ; 2,6 mmoles ; 1,2 éq) dans 2 ml THF à une solution de 530 mg d ' aminε obtεnue au stade 5 dε 1 ' εxεmplε 1 (2,15 mmoles) et 0,44 ml pyridinε (425 mg ; 5,4 mmoles ; 2,5 éq) dans 30 ml THF. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 2 jours puis chauffé à 80°C pendant 5 jours après addition d'une pointe de spatule dε DMAP .
Le mélange réactionnεl est repris par ΝaOH 1Ν / CH2CI2 • La phase organique est séchée sur MgS04 , filtrée puis évaporée à sec. L'huile brute est purifiée par chromatographie sur colonne de silice. On isole 390 mg de produit (rdt = 57 %)
Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) = 0,17 t°f (oxalate) : 122°C RMN 1H (400 MHz ; CDCI3) (base) : 7,11 ppm (d ; J = 8,7 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,72 ppm (dd ; J = 6,7 et 2,6 Hz ; 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J = 2 , 6 Hz ; 1H ; H8 ) ; 4,55 ppm
(t ; J = 5,2 Hz ; 1H ; NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,28-3,08 ppm (m ; 4H ; Hllb, H7a et ÇH2.N) ; 3,03 ppm
(m; 1H ; H4a) ; 2,96 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2,91 ppm (s ; 6H ; N(Ç_H3_)2) ; 2,68 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2,50 ppm (m ; 1H ; H7b ) ; 2,38-2,29 ppm (m ; 2H ; Hδb et H4b) ; 1,83 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,78 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,41 ppm
(m ; 1H ; H3b) ; 1,12 ppm (m ; 1H ; Hlb)
Analyse élémentaire
Théorique : C (58,95), H (7,17), N (10,31) ;
Expérimental : C (59,26), H (6,96), N (9,83)
Exemple 75
(RS) , (SR) -N-[2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro - 9 -méthoxy-2H- benzofa]quinol izinyl ) méthyl]-N' -phényl thiourée
On ajoute gouttε à gouttε 230 μl (260 mg ; 1,92 mmolεs ; 1,2 éq) dε phénylisothiocyanatε à unε solution dε 400 mg d ' aminε (1,6 mmoles) dans 20 ml CH2CI2 • La réaction est maintenue à température ambiante pendant 4 h. Le mélange reactionnel est traité par NaOH IN. La phase organique est lavée par NaCl sat . , séchée sur MgSθ4 , filtrée puis évaporée à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silicε (éluant CH2Cl2/MeOH/NH4θH 98/1,7/0,3) .
Rdt = 53 %
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1) : 0,38 t°f (oxalate) : 146°C
RMN ~H (400 MHz ; CDCI3) (base) : 7,63 ppm (s large 1H ; NH) ; 7,49 ppm (m ; 2H ; H3 ' et H5 ' ) ; 7,35 ppm (t J = 7,4 Hz ; 1H ; H4 ' ) ; 7,23 ppm (d ; J = 7,8 Hz ; 2H H2 ' , H5 ' ) ; 7,05 ppm (d ; J = 8 , 6 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,72 ppm (dd ; J = 8, 6 et 2, 6 Hz ; 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J = 2,6 Hz ; 1H ; H8) : 6,18 ppm (s large ; 1H ; NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,64 ppm (m ; 1H ; HA (CH2N)) ; 3,53 ppm (m ; 1H ; Hβ (CH2N) ) ; 3,22-3,10 ppm (m ; 2H ; Hllb, H7a) ; 3,07-2,95 ppm (m ; 2H ; H7a et H4a) ; 2,68 ppm (m ; 1H ; H7b) ; 2,54 ppm (m ; 1H ; H6b) ; 2,36 ppm (m ; 1H) et 2,27 ppm (m ; 1H) (Hla et H4b) ; 2,05 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,7 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,42 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,12 ppm (m ; 1H ; Hlb).
Analyse élémentaire :
Théorique : C (61,13), H (6,20), N (8,91) ;
Expérimental : C (61,31), H (6,14), N (8,68)
De manière analogue à l'exemple 75, mais en utilisant les réactifs correspondants les composés de formule 1 sont obtenus par les exemples dans le tableau 3 suivant :
TABLEAU 3
4».
4^
-P-
Exemple 88
(RS) , (SR) -N-[2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7, 11b -hexahydro - 9 -mé thoxy -2H- benzofa]quinol izinyl ) éthyl]-N' , N' -dimé thyl thiourée
Addition de 238 mg de chlorure dε diméthyl thiocarbamoyle (2,11 mmoles ; 1,2 éq) dissout dans 5 ml de THF à une solution de l'aminé obtεnue au stade 5 de l'exemple 1 (392 mg ; 1,6 mmoles), 0,32 ml de pyridine (2,5 éq) et 233 mg de 4 -diméthylaminopyridine (1,2 éq) dans 50 ml de THF. Après chauffage au reflux pendant 48 h, le mélange reactionnel est évaporé à sec, repris par CH2CI2 puis traité par NaOH IN. La phase organique εst séchéε sur MgS04 , filtréε puis évaporé à sec. L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice. On isolε 81 mg dε thiouréε du titrε, pure (rdt = 23%) .
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1) : 0,48 t°f (oxalate) : 105°C
RMN λK (200 MHz ; CDCI3) : 7,08 ppm (d ; J = 8,6 Hz
1H ; Hll) ; 6,69 ppm (dd ; J = 8 , 6 et 2 , 4 Hz ; 1H ; H10) ; 6,58 ppm (d ; J = 2,4 Hz ; 1H ; H8) ; 5,55 ppm (mlarge ; 1H ; NH) ; 3,75 ppm (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,6 ppm (m ; 2H ; CH2H) ; 3,27 ppm (5, 6H ; N e2) ; 3,14-2,89 ppm (m ; 4H ; H4a ; Hδa ; H7a ; Hllb) ; 2,66 ppm (m ; 1H
H7b) ; 2,48 ppm (m ; 1H H6b) ; 2,33 ppm (m ; 2H ; Hla H4b) ; 2,04 ppm (m ; 1H H2) ; 1,78 ppm (m ; 1H ; H3a)
1,46 ppm (m ; 1H ; H3b) 1, 12 ppm (m ; 1H ; Hlb) .
Analyse élémentaire :
Théorique : C (56,72), H (6,90), N (9,92) ;
Expérimental : C (56,93), H (6,39), N (9,52! Exemple 89
Stade 1
(RS) , (SR) -N-f2 - (1 , 3 , 4 , 6 , 7 , llb-hexahydro- 9 -mé thoxy -2H- benzofajquinol i zinyl ) mé thyl]- formami de
On ajoute 193 mg (2,27 mmoles ; 1 éq) de 0-formyl- hydroxyacétonitrile (préparé selon J. Prakt Chem, 1996, 338 , 488-90) à une solution de 560 mg d'aminé obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (2,27 mmoles) dans 10 ml CH2CI2 maintenue dans un bain de glace.
La réaction est maintenue à température ambiante pendant 20 h. Le mélange reactionnel est alors lavé par NaOH IN, séché sur MgSθ4 , filtrée puis évaporée à sec. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH 92/8) . On isole 422 mg de formamide (rdt = 68 %) .
Rf (CH2Cl2/MeOH 9/1) : 0,38
RMN """H (400 MHz ; CDCI3) : 8,22 ppm (s ; 1H ; CHO) ; 7,10 ppm (d ; J = 8, 6 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,71 ppm (dd ; J = 8,6 Hz et 2,5 Hz ; 1H ; H10) ; 6,62 ppm (d ; J = 2,5 Hz 1H ; H8) ; 5,69 ppm (s large ; 1H ; NH) ; 3,78 ppm (s 3H ; OCH3) ; 3,27 ppm (m ; 2H ; ÇH^N) ; 3,15 ppm (m 1H ; H7a) ; 3,10 ppm (m ; 1H ; Hllb) ; 3,05 ppm (m ; 1H H4a) ; 2,98 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2,70 ppm (m ; 1H H7a) ; 2,52 ppm (m ; 1H ; Hδb) ; 2,48-2,30 ppm (m ; 2H Kla, H4b) ; 1,85 ppm (m ; 1H ; H2 ) ; 1,77 ppm (m ; 1H H3a) ; 1,44 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,17 ppm (m ; 1H ; Hlb 4S
Stade 2
(RS) , (SR) -N- 2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7, llb-hexahydro - 9 -mé thoxy-2H- benzofa]quinolizinyl )mé thyl] - éthy lamine
A une solution de 2,2 g de formamide du stade précédent (8,02 mmoles) dans 50 ml THF à 0°C, on ajoute 640 mg LiAlH4 broyé (16 mmoles ; 2 éq) par petitεs fractions. Après chauffage à 45-50 °C pendant 48 h, le mélange reactionnel est hydrolyse par Νa2Sθ4/H2θ. Le solide formé est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé à sec puis purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH/NH4θH 90/9/1) .
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80/18/2) : 0,56
RMN """H (400 MHz ; CDCI3) base : 7,14 ppm (d ; J = 8,7 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,70 ppm (dd ; J = 8,7 et 2,6 Hz ; 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J = 2 , 6 Hz ; 1H ; H8) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,15 ppm (m ; 1H ; H7a) ; 3,08 ppm (d ; J = 11,2 Hz ; 1H ; Hllb) ; 3,02 ppm (m ; 1H ; H4a) ; 2,96 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2,68 ppm (m ; 1H ; H7a) ; 2,56-2,48 ppm (m ; 3H ; ÇH2N et H6b) ; 2,46 ppm (s ; 2H ; NMe) 2,42-2,30 ppm (m ; 2H ; Hla et H4b) ; 1,81-1,70 ppm (m 2H ; H2 et H3a) ; 1,39 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,11 ppm (m 1H ; Hlb) .
RMN 13C (100,63 MHz ; CDCI3) : 157,7 ppm (C9) ; 135,8 ppm et 130,6 ppm (C7a et Clla) ; 125,8 ppm (Cil) ; 113,3 ppm et 111,8 ppm (C8 et C10) ; 62,4 ppm (OCH3) ; 58,5 ppm
(CH2N) ; 56,3 ppm (C4) ; 55,1 ppm (Cllb) ; 52,4 ppm
(C6) ; 36,83 ppm et 36,80 ppm (NCH3 et C2 ) , 36,2 ppm (Ci) ; 30,2 ppm et 29,9 ppm (C3 et C7) . Exemple 90
(RS) , (SR) -N-[2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7, 11b -hexahydro - 9 -mé thoxy -2H- benzo fajquinol izinyl ) méthyl] -mé thyl , N' -méthyl thiourée
Addition de 345 mg (4,7 mmoles ; 1,2 éq) d ' isothiocyanate de méthyle à une solution de 1 g d'aminé obtenue à l'exemple 89 (3,8 mmoles) dans 20 ml CH2CI2. Après 17 h de réaction à température ambiante, le mélange reactionnel est lavé par NaOH IN, séchée sur MgSÛ4 , puis évaporé à sec. L'huile brute obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH/NH4θH 95/4,5/0,5) . On isole la thiourée pure avec un rendεmεnt de 37 %.
Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) : 0,40 t°f (oxalate) : 105°C
RMN -'-H (400 MHz ; CDCI3) (base) : 7,10 ppm (d ; J = 8,7 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,72 ppm (dd ; J = 8,7 et 2,6 Hz ; 1H ; H10) ; 6,62 ppm (d ; J = 2 , 6 Hz ; 1H ; H8) ; 5,50 ppm (m ; 1H ; NH) ; 3,78 ppm (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,68 ppm (m ; 2H ; CH?N) ; 3,22 ppm (s ; 3H ; NMe) ; 3,17 ppm (d ; J = 4,4 Hz ; 3H ; NHMe) ; 3,27-3,14 ppm (m ; 2H ; H7a, Hllb) ; 3,11-2,98 ppm (m ; 2H ; H6a et H4a) ; 2,72 ppm (m ; 1H ; H7a) ; 2,56 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2,40 ppm (m ; 1H ; Hδb) ; 2,32-2,18 ppm (m ; 2H ; H4b et H2 ) ; 1,76 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,56 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,24 ppm (m ; 1H ; Hlb) .
Analyse élémentaire :
Théorique : C (56,72), H (6,90), N (9,92) ;
Expérimental : C (56,64), H (6,71), N (9, 68] Exemple 91
(RS) , (SR) -N-/2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzofajquinol i zinyl ) mé thylj-mé thyl -N' -phényl urée
De manière analogue à l'exemple 90 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu :
t°f (oxalate) : 117°C Analyse élémentaire :
Théorique : C (63,95), H (6,65), Ν (8,95) ; Expérimental : C (64,29), H (6,54), Ν (8,49)
Exemple 92
(RS) , (SR) -N-f2- (1 , 3 , 4 , 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzofajquinol i zinyl ) mé thyl]-mé thyl - cinnamami de
De manière analogue à l'exemple 1 mais en utilisant les réactifs correspondant, lε composé du titrε est obtenu :
t°f (oxalate) : 124°C Analyse élémentaire :
Théorique : C (67,48), H (6,71), Ν (5,83) ; Expérimental : C (67,44), H (6,44), Ν (5,82)
Exemple 93
(RS) , (SR) -N-f2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzofajquincl izinyl ) mé thyl]- é thyl - cinnamamide
De manière analogue à l'exemple 1 mais en ucilisant les réactifs correspondant où le (RS) , (SR) -Ν-[2- ( 1 , 3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H-benzo[a]quinolizinyl) méthyl/ éthylamine est obtenue de façon analogue à l'aminé de l'exemple 89 mais en utilisant le composé de 1 ' exemplε 47, le composé du titre est obtenu :
t°f (oxalate) : 120°C
Analyse élémentaire :
Théorique : C (68,00), H (6,93), N (5,66) ;
Expérimental : C (67,72), H (6,76), N (5,60)
Exemple 94
(RS) , (SR) -N-f2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzofajquinol i zinyl ) mé thyl]-mé thyl -benzamide
De manière analogue à l'exemple 1 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu :
t°f (oxalate) : 150°C
Analyse élémentairε :
Théoriquε : C (66,06), H (6,65), N (6,16) ;
Expérimental : C (65,47), H (6,24), N (5,82)
Exemple 95
(RS) , (SR) -N- [2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzo [a] quinolizinyl ) méthyl] - 3 - cyclohexylacrylamide .
Stade 1
3 - cyc 1 oh exyl - a cryl a te d ' é thyl
A une solution de 5 g de cyclohexylcarboxaldéhyde (44,6 mmoles) dans 100 ml CH2CI2, on ajoute 17,1 g de carboxy éthylènetriphénylphosphorane (49,1 mmoles 1,1 éq) . Après 72 h de réaction à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu repris à 1 ' éther de pétrole. Les insolubles sont séparés par filtration, puis le filtrat est évaporé à sec. On isole 5,25 g d'une huile 5 jaune clair (rdt = 65 %) .
RMN 1H (400 MHz ; CDCI3) : 6,82 ppm (dd ; J = 15 , 8 et 6 , 8 Hz ; 1H ; H3 ) ; 5,77 ppm (dd ; J = 15,8 et 1,3 Hz ; 1H ; H2) ; 4,11 ppm (q ; J = 7 , 1 Hz ; 2H ; CH3ÇJI2O) ; 2,15 ppm 0 (m ; 1H ; Hl ' ) ; 1,73-1,59 ppm (m ; 5H ; H équatoriaux) ; 1,33 - 1,06 ppm (m ; 8H ; H axiaux et CH^CH^O) .
Stade 2
5 Acide 3 - cyclohexyl -acrylique
Une solution contenant 5,25 g (28,8 mmoles) de 3- cyclohexyl-acrylayte d'éthyle, 50 ml NaOH IN et 50 ml THF est agitée à température ambiante pendant 50 h. Après 0 décantation, la phase aqueuse est lavée par de l' éther, acidifiée par HCl concentré, puis extraite par CH2CI2. La phase organique est séchée par MgS04 , filtrée puis évaporée à sec. On isole 4,4 g d'un solide crème (rdt = 99 %) . ;>
RMN 1H (400 MHz ; CDCI3) : 6,75 ppm (dd ; J = 15 , 7 et 6 , 7
Hz ; 1H ; H3 ) ; 5,68 ppm (dd ; J = 15,7 et 0,7 Hz ; 1H ;
H2) ; 2,12 ppm (m ; 1H; Hl ' ) ; 1,75-1,58 ppm (m ; 5H ; H équatoriaux) ; 1,32-1,04 ppm (m ; 5H ; H axiaux) . 0
Stade 3
Chlorure de 3 - cyclohexyl -acryol
5 Une solution contenant 1 g d'acidε 3 -cyclohexyl -acrylique (6,5 mmoles) et 2,83 g SOCI2 (4,63 g ; 39 mmoles ; 6 éq) est chauffée à 75°C pendant 4 h. Lε résidu εst repris par du toluène puis évaporé à sec. On obtient 1,1 g d'une huile brune (rdt = 98 %) .
RMN 1H (400 MHz ; CDCI3) : 6,76 ppm (dd ; J = 15 , 7 et 6 , 8 Hz ; 1H ; H3 ) ; 5,70 ppm (dd ; J = 15 , 7 et 1 , 3 Hz ; 1H ; H2) ; 2,15 ppm (m ; 1H ; Hl ' ) ; 1,80-1,58 ppm (m ; 5H ; H équatoriaux) ; 1,32-1,03 ppm (m ; 5H ; H axiaux).
Stade 4
(RS) , (SR) -N- [2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7, 1 lb -hexahydro -9 -mé thoxy- 2H- benzo [a] quinolizinyl ) méthyl] - 3 - cyclohexylacrylamide
Addition goutte à goutte de 320 mg de chlorure d'acide (1,8 mmolεs ; 1,2 éq) à unε solution de 380 mg d'aminé obtenue au stade 5 de 1 ' exemple 1, (1,5 mmoles) dans 15 ml THF. La réaction est maintenue à températurε ambiante pendant 48 h. Le mélange reactionnel est alors évaporé a sec et le résidu est repris par CH2CI2 puis lavé par ΝaOH 1Ν. La phase organique est séchée sur MgS04 , filtrée puis évaporée à sec. L'huile brute obtenuε est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant
CH2Cl2/MeOH/ΝH4θH 98/1,7/0,3) . On isole 134 mg de solide brun (rdt = 31 %) .
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1) = 0,47 t°f (oxalate ) : 140°C
RMN 1H (400 MHz ; CDCI3) (base) : 7,11 ppm (d ; J = 8,6 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,81 ppm (dd ; J = 15,4 et 6,7 Hz ; 1H ; cyclohex-CH = C) ; 6,72 ppm (dd ; J = 8,6 et 2,6 Hz ;
1H ; H10) ; 6' ,61 ppm (d ; J = 2 , 6 Hz ; 1H ; H8) ; 5,71 ppm (dd ; J J =: 15,4 et 1,0 Hz ; 1H ; -CH ≈ ÇH-CO) ; 5,65 ppm (π ; 1H NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3 ) ; 3,29 ppm ( (mm ;; 2 2HH ; ; Ç≤H2N) ; 3,23-3,10 ppm (m ; 2H ; H7a, Hllb) ;
3, 07 ppm (m ; 1H ; H4a) ; 3,01 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2,70 ppm (m ; 1H , Hla) ; 2,54 ppm (m ; 1H ; H7b) ; 2,41-2,30 ppm (m ; 2H ; H4b et H6b) ; 2,10 ppm (m ; 1H ; CH cyclohexyl) ; 1,94-1,70 ppm (m ; 6H ; H2 et cyclohexyl équatoriaux) ; 1,65 ppm (m ; 1H, H3a) ; 1,48 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,35-1,08 ppm (m ; 6H ; Hla, cyclohexyl H axiaux) .
/Analyse élémentaire :
Théorique : C (66,08), H (7,68), N (5,93) ;
Expérimental : C (65,70), H (7,26), N (5,67)
Exemple 96
(RS) , (SR) -N- [2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7 , 11b -hexahydro -2H- benzo [a] quinolizinyl ) méthyl] - cinnamamide
Stade 1
chlorhydra te de la 3 , 4 -dihydroisoquinoléine
Dans un ballon de 11 sont introduits 20ml (150mmol) de 1, 2 , 3 , 4- tetrahydroisoquinoléine dissout dans 350ml de
CH2CI2, et 29.5 g (l,leq) de NBS . Le mélange reactionnel est agité 4h à température ambiante puis toutε la nuit après addition de 100ml de NaOH concentrée. La phase organique est récupérée après décantation, lavée à l'eau puis extraite par HCl IN. La phase aqueuse est basi iée avec NH4OH concentrée puis εxtraitε par CH2CI2. La nouvelle phase organique est alors lavée avec une solution saturée de NaCl , séchée sur MgSθ4 , filtrée puis évaporée à sec. On récupère unε huilε brunε : m=16.5g . Lε sεl se présentε sous la formε d'un solidε jaunε, il est obtenu par addition de 44.6ml d'une solution
HCl/iPrOH à 3,1M. Le rεndement global est de 73,4%.
RMN1:*! (400MHz, DMSOd6 ) : 13,99ppm (s, 1H, NH) ; 9,23ppm (s, 1H, Hl) ; 7,92ppm (m, 1H, H3 ) ; 7,79ppm (m, 1H, H5) ;
7,52ppm (m, 2H, H6 , H7) ; 3 , 94ppm (t, J=8Hz, 2H, H3 ) ; 3,15ppm (t, J=8Hz, 2H, H4 ) . Stade 2
1 , 3 , 4 , 6, 7, 11b- hexahydro -2H -benzo [a] quinolizine -2 -one
Dans un ballon, 10g (60mmol) du chlorhydrate du stade 1 précédent et 15 ml (3eq) de méthylvinylcétone sont chauffés à 60°C pendant 4h. Après addition d'acétone, un solide marron est récupéré par filtration. Le solide est repris par CH2CI2 puis extrait par HCl IN. Après basification, la phase aqueuse est extraite par CH2CI2. La phase organique est filtrée séchée sur MgS04 puis évaporée à sec. On obtient 9,52 g d'un solide marron. Le rendement est de 67%.
RMN1H (400MHz, CDCI3) : 7,17ppm (m, 3H, H aromatiques) ; 7,08ppm (m, 1H, H aromatique) ; 3,58ppm (dd, J=12Hz et 2,4Hz, 1H, Hllb) ; 3,28ppm (m, 1H, H4eq) ; 3,16ppm (m, 2H, H7ax et Hόeq) ; 2,95ppm (dm, J=14,4Hz, 1H, Hleq) ; 2,83ppm (m, 1H, H7eq) ; 2,74-2,62ppm (m, 3H, H3eq, H4ax et H6ax) ; 2,52-2,42ppm (m, 2H, Hlax et H3ax) .
Stade 3
(RS) , (SR) -1 , 3 , 4 , 6, 7, 11b -hexahydro - 2H-benzo [a] quinolizine- 2 -carboni ril e
Dans un ballon de 500ml, on introduit à 0°C 8,52g
(42,3mmol) de la cétone du stade 2 précédent, 150ml de
DME, 8,26g (leq) de TosMIC et 2,5ml (lεq) d'ethanol. Lε mélange reactionnel est agité pendant 30min ; 9,5g (2eq) de t3uOK sont additionnés et l'agitation se poursuit 30 min supplémentaires à 0°C. Après retour à tεmpérature ambiante, lε mélangε rεactionnεl est chauffé à 90°C pendant 4h, filtré puis évaporé à sec. Unε chromatographiε éclair (éthεr dε pétrolε /acétate d'éthyle : 8/2) permεt de séparer les deux isomères.
Trois fractions sont récupérées : 1 " fraction, diastéréoisomère A, 3,2g dε sclidε jaune fraction, 0,73g de mélange des diastéréoisomèrεs A et B (R=8,l%) ; 3 fraction, diastéréoisomère B, 1,17g de solide jaune (R=13%) .
RMN1H (400MHz, CDCI3) : diastéréoisomère A : (RR) , (SS) -7 , 20-7 , 09ppm (m, 4H, H aromatiques) ; 3,18ppm (d, J=10,4Hz, 1H, Hllb) ;
3,06ppm(m, 1H, H7ax) ; 3,03ppm(dm, J=12Hz, 1H, H4eq) ;
2,94ppm (m, 1H, H6eq) ; 2,74-2,63ppm (m, 3H, Hlax, H2 , H7eq) ; 2,55ppm ( dt , J=ll,6Hz, J=3,6Hz, 1H, H6ax) ;
2,34ppm (dt, J=12Hz, J=2Hz, 1H, H4ax) ; 2,08-l,92ppm (m,
2H, H3ax et H3eq) ; l,74ppm (q, J=12,4Hz,lH, Hleq) . diastéréoisomère B : (RR) , (SS) -7, 19-7 , 09ppm (m, 4H, H aromatiques) ; 3,58ppm (d, J=ll,2Hz, 1H, Hllb) ; 3,18- 3,07ppm (m, 2H, H7ax et H2) ; 2,98-2,94ppm (m, 2H, H6eq et H6ax) ; 2,76-2,60ppm (m, 3H, Hleq, H4eq et H7ax) ;
2,53ppm (d, J=13,6Hz, 1H, H4ax) ; 2,19ppm (m, 2K, H3ax et
H3eq) ; l,17ppm (dt, 1H, Hlax).
Stade 4
2- (1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 11b -hexahydro -2H -benzo [a] quinolizinyl ) méthyl aminé
On dissout lg (4,7mmol) de nitrilε diastéréoisomère A dans 80ml de méthanol . On refroidit à 0°C puis on ajoute 5,2g (5eq) de chlorure de nickel. Le borohydrurε de sodium (8eq) est lentement additionné. Le mélange reactionnel est agité à 0°C pendant lh puis à température ambiante pendant 30min. Le solvant est évaporé . Les sels de nickel sont mis en suspension avec NaOH IN et l'aminé est extraitε par CH2CI2 • Lεs complεxεs de nickel sont éliminés par filtration sur célite. Après plusieurs lavages successifs au CH2CI2, le filtrat est évaporé à sec. On obtient une huile brunε de masse 0,9g, avec un rendement de 86%. RMN1H (400MHz, DMSOdδ) : 7,26ppm (m, 1H, H aromatique) ; 7,14-7,05ppm (massif, 3H, H aromatiques) ; 3,30ppm (s large, 1H, NH2) ; 3,03ppm (d, J=10,8Hz, 1H, Hllb) ; 2,95- 2,88ppm (massif, 2H, H7ax et H4eq) ; 2,66-2,34ppm (massif, 6H, ÇH2. H2 , H7eq, H6eq, H4ax et Hleq) ; 2,22ppm (m, 1H, H6ax) ; l,68ppm (d, J=12,8Hz, 1H, H3eq) ; l,46ppm (m, 1H, H2) ; l,17ppm (m, 1H, H3ax) ; 0,88ppm (q, J=12Hz, 1H, Hlax) .
Stade 5
(RS) , (SR) -N- [2- (1 , 3 , 4 , 6, 7, 11b -hexahydro -2H -benzo [a] quinol i zinyl ) mé thyl ] - cinnamami de
On introduit dans un ballon de 100ml, 450mg (2mmol) de 1 ' aminométhyle obtenue au stade 4 précédent, 15ml de THF et 0,4ml (2,5eq) de pyridine. On additionne goutte à goutte 416mg (l,2eq) de chlorure de cinnamoyle dissout dans 10ml de THF. Le mélange reactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le solvant est évaporé, on récupère un solide marron. Après extraction CH2CI2/ NaOH IN et purification par chromatographie éclair (éluant: CH2Cl2/MeOH/NH4θH: 98/1 , 7/0 , 3) , on obtient 279mg d'un solide orange (R= 39%). A cette base dissoute dans un minimum de MeOH, est additionné 41mg (leq) d'acide oxalique dissout dans un minimum d'acétone. Ceci permet de former le sel d' oxalate du composé du titre, solide jaune dont le point de fusion est de 188°C.
RMN1H (400MHz, CDCI3) de la base : 7,64ppm (d, J=15,6Hz, 1H, Ph-Ç_H=CH) , 7,50ppm (d, J≈δHz, 2H, H orthocinnamique) , 7,34ppm (m, 3H, H mεta εt H paracinnamique) ; 7,21-7,08ppm (massif, 4H, H8, H9 , H10, Hll); 6,40ppm (d, J=15,6Hz, 1H, CH=CKCO) ; 5,79ppm(s large, 1H, NH) ; 3,37ppm (m, 2H, ÇH2NH) ; 3,18ppm (d, J=12Hz, 1H, Hllb) ; 3 , lδppm (m, 1H, H7ax) ; 3,01ppm (d, J=ll,6Hz, 1H, H4eq) ; 2,97pm (m, 1H, Hδeq) ; 2,71ppm (d, J=16Hz, 1H, H7eq) ; 2,53ppm (dt, u=ll,6 εt 3,6Hz, 1H, H6ax) ; 2,41-2, 33ppm (m, 2H, H4ax εt Hleσ) ; l,92ppm (m, 1H, H2 ) ; l,80ppm (d, J=12,4Hz, 1H, H3eq) ; l,47ppm (dq, J=12,4 et 4Hz, 1H, H3ax) ; l,22ppm (q, J=12Hz, 1H, Hlax) .
Rf (CH2CL2/MeOH/NH4Cl 90/9/1) =0,49 Analyse élémentaire :
Théorique : C (68,79), H (6,47), N (6,42) ; Expérimental : C (69,24), H (6,42), N (6,39)
Exemple 97
(RS) , (SR) -N- [2- (1 , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro -2H -benzo [a] quinolizinyl ) méthyl] -N' -méthyl thiourée
A une solution de 450mg (2mmol) de l'aminé obtenue au stade 4 de l'exemple 96 dissout dans 25ml de CH2CI2, on introduit goutte à goutte 183mg (l,2eq) d' isothiocyanate de méthyle dissout dans 20ml de CH2CI2 • L'agitation est maintenue à température ambiante toute la nuit. Une huile brune est obtenue après evaporation du solvant. Celle-ci est purifiée sur colonne de silice (éluant: CH2Cl2/MeOH/NH4θH: 97/2,5/0,5).
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4CH 90/9/1) = 0,37 t°f (oxalate) : 194°C
RMN1H (400MHz, CDCI3) : 7,26-7, 09ppm (massif, 4H, H aromatiques); 4 , 74ppm (s large, 2H, NH) ; 3,42ppm (m, 2H, ÇH2NH) ; 3,17ppm (d, J=12Hz, 1H, Hllb) ; 3,15ppm (m, 1H , H7ax) ; 3,03ppm (s, 3H, CH3N) ; 3,12-2,96ppm (m, 2H, H6eq, H4eq) ; 2,71ppm (d, J=16Hz, 1H, H7eq) ; 2,53ppm (dt, J=ll,6 et 3,6Hz m, 1H, H6ax) ; 2,40-2,33ppm (massif, 2H, H4ax et Hlax); l,98ppm (m, 1H, H2); l,80ppm (d, J=12,8Hz, 1H, H3eq) ; l,45ppm (dq, J=12,4 et 4Hz , 1H, H3ax) ; l,18ppm (q, J=12Hz 1H, Hlax). Analyse élémentaire :
Théorique : C (56,97), H (6,64), N (11,07) ;
Expérimental : C (56,90), H (6,84), N (10,40)
Exemple 98
(RS) , (SR) -N- [2 - (1 , 3 , 4 , 6, 7, llb-hexahydro- 9 - fl uoro-2H- benzo [a] quinolizinyl ) mé thyl] -cinnamamide
Stade 1
6-fluoro-l , 2, 3 , 4 - tétrahydroisoquinoléine .
On introduit 9ml (69mmol) de 3 -fluorophényléthylamine, 90ml d'HCl concentré et 41ml de formaldéhyde . Lε mélange reactionnel est chauffé à 100°C pendant 6h puis jeté dans l'eau. La phase aqueuse est lavée avec de l' éther, basifiée avec NaOH concentrée et extraite par CH2Cl2- a phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl , séchée sur MgSθ4 , filtrée puis évaporée à sec. On obtient le N, N' -bis- (6-fluoro-1, 2 , 3 , 4-tetrahydroiso- quinoléine) méthylène sous forme dε pâtε jaunε.
On hydrolyse cet aminal : dans - HCl IN pendant 4h à 75°C. La phase aqueuse est neutralisée par NaOH puis extraite dans CH2CI2. Après purification par chromatographie éclair dans un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4θH : 95/4/1, on récupère 1,835g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 17,5%.
RMN-'-H (400MHz, DMSOd6 ) : 7,02ppm (m, 1H, K8) ; 6,90ppm (m, 2H, H5, H7) ; 3,78ppm (s, 2H, Hl) ; 2,90ppm ( t , J=5,8Hz, 2H, H4) ; 2,67ppm (d, J=5,8Hz, 2H, H3 ) .
RMN13C (100,6MHz, CDCI3) : 161,09ppm (d, 1Jc-F=243Hz, C6) ; 136,76ppm (t, JC-F =7Hz, C4 ) ; 131,28ppm (C8a) ; 127,61ppm (d, 3Jç;-F=7,9Kz, CB) ; 115,44ppm (d, 2JC-F =20,4Hz, C5 ou C7) ; 112,85ppm (d, 2Jc-F =21,4Hz, C5 ou
C7 ) ; 47,70ppm (Cl) ; 43,42ppm (C3) ; 29,22ppm (C4).
Stadε 2
6-fluoro-3 , 4 -dihydroisoquinoléine
On introduit dans un ballon dε 100ml 350mg (2,3mmol) du composé saturé du stade précédent, 5ml de CH2CI2 et 451mg (l,leq) de NBS . On applique le même mode opératoire que celui du composé obtenu à l'exemple 96 stade 1, on obtient 230mg d'une huile jaune (R=66,8%).
RMN1H (400MHz, DMSOd6) : 8.32ppm (s, 1H, Hl) ; 7,46ppm (dd, 1H, H8) ; 7,12ppm (m, 2H, H7, H5) ; 3 , 62ppm (t, 2H, H3) ; 2,70ppm (t, 2H, H4 ) .
Stadε 3
9-fluoro-l, 3 , 4 , 6, 7, llb-hexahydro (2H) benzo [a] quinolizine- 2 -one
On introduit 2,03g (10,9mmol) du chlorhydratε du composé obtenu au stade précédent ' et 2,7ml (3eq) de méthylvinylcétone . On chauffe à 60°C pendant 3h. On obtient 1,39g du sel du composé du titre. Après extraction acide-base, on récupère 1,15g d'une huile brune avec un rendement de 48%.
RMN1H (400MHz, CDCI3) : 7,03ppm (dd, J=8,6Hz, J=5,6Hz, 1H, Hll) ; 6,87ppm (m, 2H, H8 , H10) ; 3 , 54ppm (d, J=Il,6Hz, 1H, Hllb) ; 3,28ppm (m, 1H, H4eq) ; 3 , 14ppm (m, 2H, H7ax εt H6εq) ; 2,92ppm (dm, J=14,4Hz, 1H, Hleq) ; 2,83ppm (m, 1H, H7εq) ; 2,73-2,61ppm (m, 3H, H3εq, H4ax et H6ax) ; 2,50-2,42ppm (massif, 2H, Hlax et H3ax) . Stade 4
(RS) , (SR) - 9 -fl uoro- l , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro (2H) benzo [a] quinolizine- 2 -carboni trile
Le mode opératoire est identiquε à celui du stade 3 du composé 96. Les quantités engagées sont 1,15 g (5mmol) de cétonε du stadε précédent, 20ml de diméthoxyéther, 1,03g (leq) de tosylméthylisonitrile, 0,3 ml (leq) d'ethanol et 1,18 g de tBuOK. Le rendement global de la réaction après chromatographie éclair dans un mélange : éther de pétrole/acétate d'éthyle : 5/5, est de 68,4 %. On isole 40,8 % du diastéréoisomère A et 23,3 % du diastéréoisomère B.
RMN1H (400MHz, CDCI3) diastéréoisomère A : (RS) , (SR) -7 , lOpp (dd, JmF=5,6Hz et JoH=8,6Hz, 1H, Hll) ; 6,87ppm (ddd, J0F=8,5Hz, JmH=2,5Hz 1H, H8) ; 6,80ppm (dd, J0F=9,3Hz, JmH=2,5Hz, 1H, H10) 3,13ppm (d, J=10,8Hz, 1H Hllb) ; 3,10ppm(m, 1H, H7ax) 3,02ppm(dm, J=12Hz, 1H, H4eq) ; 2,94ppm (m, 1H, H6eq) 2,74-2,65ppm (m, 2H, H2 , H6ax) ; 2,61ppm (dm, J=12,8Hz 1H, H7eq) ; 2,51ppm (m, 1H, Hleq) ; 2,34ppm (td, J=12Hz J=2,8Hz, 1H, H4ax) ; 2,07ppm (m, 1H, H3eq) ; l,99ppm (m 1H, H3ax) ; l,72ppm (q, J=ll,6Hz, 1H, Hlax) .
diastéréoisomère B : (RR) , (SS) -7 , lOppm (dd, JmF=5,6Hz, JoH=8,6Hz, 1H, Hll) ; 6,88ppm (ddd, JQF=8,4Hz, J0H=8,6Hz, JmH=2,5Hz, 1H, H8) ; 6,80ppm (dd, J0F=9, , JmH= 2 , 5Hz , 1H, H10) ; 3 , 53ppm (d, J=ll,2Hz, 1H, Hllb) ; 3,18-3,07ppm (m, 2H, H7ax et H2) ; 2,98-2,94ppm (m, 2H, H6eq et H6ax) ; 2,76-2,60ppm (m, 3H, Hleq, H4eq et H7ax) 2,49ppm (d, J=13,2Hz, 1H, H4ax) ; l,98ppm (m, 2H, H3ax et H3eq) ; l,70ppm (ddd, 1H, Hlax) . Stade 5
(RS) , (SR) -2 - (9 -fl uoro-l , 3 , 4 , 6, 7, llb-hexahydro (2H) benzo
[a] quinol i zinyl ) mé thy lamine
Le mode opératoire est identique à celui du stade 4 de l'exemple 96. Les quantités engagées sont 494mg (2,7 mmol) du nitrile A du stade précédent, 3,16g (5eq) de chlorure dε nickel, 649mg (8eq) de NaBH4 , 40ml de méthanol . On obtient une huile brune avec un rendement de 97,8%. L'aminé est directement engagée dans l'étape suivante .
Stade 6
(RS) , (SR) -N- [2 - (9 -fluoro-l , 3 , 4 , 6, 7 , 11b -hexahydro -2H- benzo [a] quinolizinyl ) é thyl] - cinnamamide
Le mode opératoire est identique à celui du stade 5 de l'exemple 96. Les quantités engagées sont 498mg (5mmol, leq) de l'aminé du stade précédent, 15ml de THF, 0,4ml
(2,5eσ) de pyridine, 425mg (l,2eq) dε chlorurε dε cinnamoyle. Une purification sur colonne de silice permet de récupérer 304mg du composé du titre.
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4CH 95/5/0,5) = 0,43 t°f (oxalate) = 164°C
RMN1H (400MHz, CDCI3) : 7,65ppm (d, J=15,6Hz, 1H, Ph- Ç_H=CH) ; 7,50ppm (dd, J=7,7 et 2 , 7Hz , 2H, Horthocinnamique) ; 7,36ppm (m, 3H, Hméta et Hparacinnamique) ; 7,15ppm (dd, JmF=5,7Hz, u0H=8,6Hz 1H, Hll) ; 6,83ppm (dt, J0F=8,5Hz, JmH=2,6Hz, 1H, H10) 6,76ppm dd, , 3Hz , 1H, H8) ; 6,41ppm (d, J=15,6Kz, 1H, CH=ÇHCO) ; 5,83ppm(s large, 1H, NH) ; 3,36ppm (m, 2H, ÇH2NH) ; 3 , llppm (d, J=ll,5Hz, 1H, Hllb) ; 3,10ppm (m, 1H, H7ax) ; 3 , 03ppm (dm, J=ll,6Hz, 1K, H4eq) ; 2,96pm (m, 1H, H6eq) ; 2,69ppm (d, J=16,8Hz, IH, H7eq) ; 2,50pm (dt, J=ll,6et 4 Hz, IH, H6ax) ; 2,37- 2,31ppm (m, 2H, H4ax, Hleq) ; l,91ppm (m, IH, H2) ; l,80ppm (d, J=12,8Hz, IH, H3eq) ; l,45ppm (ddd, J=12,4 et 4Hz, IH, H3ax) ; l,18ppm (q, J=14,2Hz, IH, Hlax).
Analyse élémentaire :
Théorique : C (66,07), H (5,99), N (6,16) ; Expérimental : C (65,72) H (6,02), N (6,13)

Claims

REVENDICATIONS
Un composé de formule I
dans laquelle notamment :
Ri rεprésente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl de χ_4, linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe hydroxy ou alcoxy en C1-4, ramifié, linéaire ou cyclique, un atome d'halogène comme F ou Cl.
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl en C1-6.
R3 représente un atome d'hydrogène ou bien peut constituer un motif (C=X) -NR4R5 et constitue alors une urée ou thiourée comme avec X≈oxygène ou soufre .
R4 et R5 peuvent être indépendemment un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyl en C± - 8 linéaire, ramifié, cyclique, un groupe aryl, aralkyl, aroyl, ces groupεs aryl pouvant également être substitués .
R4 et R5 peuvent être liés par une chaîne carbonée incorporant éventuellement un hétéroatome. R3 peut représenter aussi un groupe alkylsulfonyl ou bien arylsulfonyl éventuellement substitué.
R3 représente un hydrogène ou un groupe acyl ou thioacyl tel que (C=X)-Rg, où X représente un atome d'oxygène ou de soufre .
Rg peut représenter un hydrogène ou un groupe alkyl en Cl-lO linéaire, ramifié ou cyclique, incorporant ou non un hétéroatome, comme un oxygène ou un soufre, incorporant une double liaison conjuguée ou non avec le carbonyle C = X.
Rg peut représenter également un groupe alcoxy en . Q linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe aralcoxy éventuellement substitué.
Rg représente également un groupe aromatique ou hétéroaromatique, comme un phényl ou naphtyl éventuellement substitués une ou plusieurs fois par un alkyl en C i-g, alcoxy en C ι_g, hydroxy, halogène, NO2 , CF3 , CN, COCH3 , ou un thiophène, furane, pyrrole, pyridine et leurs dérivés bεnzofusionnés .
R4 représente un groupe aralkyl, aryloxyalkyl, dont la partie aryl peut être substituée et, dont la chaîne alkyle peut être linéaire, ramifiée ou cyclique.
Rg peut comporter plusieurs systèmes cycliques aromatiques comme un 2-indanyl, un fluorényl, un coumarinyl ou un benzopyranyl .
Rg peut rεprésenter également un groupε aralcényl . Le groupe aryl conjugué avec unε doublε liaison peut être phényl, naphtyl, polyaromatique commε biphényl ou fluorényl, hétéroaromatique et ses dérivés benzofusionnés . Ce groupe aryl peut être éventuellement substitué une ou plusieurs fois par des alkyls en Cι_s, hydroxy, alcoxy Cχ_ Q , halogènes, NO2 , CF3 , CN, OCF3 , OCH2O, ou former un système bicyclique avεc un cycle saturé ou non possédant ou pas un hétéroatome comme 0, N ou S formant ainsi un indole, benzofurane ou benzothiophènε . Le groupe alcényl peut être éventuellement substitué par des halogènes, CN, alkyl, phényl. Le motif (C = X) -Rg forme ainsi un groupe cinnamoyl .
10
Le terme aryl représente un noyau phényl, ou naphtyl, le terme aralkyl signifiant un groupe aryl attaché à une chaîne alkyl d'au moins un atome de carbone et pouvant être linéaire, ramifiée ou cyclique.
15
Le groupe hétéroaromatique pouvant être un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 ou S, ainsi que leur dérivés benzofusionnés . Ils forment ainsi une pyridine, 20 un furane, un thiophène, un indole, un benzofurane, un benzothiophène, une benzoxazine, une quinoxaline, une quinazoline, un benzimidazole, un benzopyrazole .
2 - Composé selon la revεndication 1, caractérisé εn ce 25 que Ri représente un hydrogène, un groupe méthoxy, un méthyl ou un fluor.
3 - Composé selon la revendication 1 et 2, caractérisé en ce que R2 représente un hydrogène, un méthyl ou un
30 éthyle.
4 - Composé selon la revεndication 1, 2 et 3 caractérisé en ce que R3 représεntε un groupε (C = X)NR Rs εt formε ainsi unε urée ou unε thiouréε, X = O ou S .
J
5 - Composé selon les revendications 1, 2 et 3, caractérisé εn ce quε R3 formε un groupe (C = X)Rg εt Rg rεprésεnte un groupε alkyl ou aryl . 6 - Composé selon les revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que R3 forme un groupe (C = X) Rg et Rg représente un groupe aralcényl . Le groupe (C = X)Rg et choisi parmi les groupes cinnamoyl ou thiocinnaraoyl substitués sur la partie aromatique par un ou plusieurs alcoxy C1-4 , méthylénédioxy, alkylCi-g, OH, halogène : comme F , Cl .
7 - Composé selon les revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -propanamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -cyclohexylcarboxamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] - isobutanamide .
(RS) , (SR)-N-[2- (1,3,4,6, , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -phényl (α, α-cyclopropyl) acétamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinol izinyl) éthyl] -phénylacétamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -9 'H- fluorényl -9 ' - carboxamide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 ,11b -hexahydro -9 -méthoxy -2E- benzo [a] quinol izinyl) méthyl] - 3 -phénylpropana ide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinol izinyl) méthyl] -2 ' - indanecarboxamide . ) (RS) , (SR) -N- [2- (1,3 ,4,6,7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] qjinol izinyl) méthyl] -4 ' -chlorophênoxy acétamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7, llb-hexahydro -9 -méthoxy --2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ',3', 4', 5', 6'- pentafluorophénoxyacétamide. (RS) , (SR) -N- [2- (1,3 ,4,6,7 , llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -phénoxy acétamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2U- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -mé hoxy acétamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -acétamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] - thioacé tamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- jbenzo [a] quinolizinyl) méthyl] -1 ' -méthoxy-2 ' - naphtalenecarboxamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -4 ' -pyridinecaboxa ide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -2 ' - thiophènecarboxamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7, 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' -furanecaboxamide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' -naphtalenecarboxamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7, 1 lb -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -1 '.-naphtalenecarboxamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3 ' -trifluorométhylbenzamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' -méthoxybenzamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' -chlorobenzamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7, llb-hexahydro- 9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl ] -3 ' -chlorobenzamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3 ,4,6 ,7 , llb-hexahydro - 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -4 ' -chlorobenzamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -4 ' -trifluorométhylbenzamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3 r4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -mé thoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] - benzamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7, llb-hexahydro -9 -mé hoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] - hiobenzamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] - thio cinnamamide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] qumolizmyDméthyl] - 3 - cyclohexylacrylamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzo [a] quinol i zinyl ) mé thyl ] - cycl ohexenyl carboxami de .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6 , 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3- (2' -furyl) -acrylamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 '-méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' -benzofuranecarboxamide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3- (1' -naphtyl) -acrylamide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3- (2 ' -naphtyl) -acrylamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] - 9 ' H - fluorényl - 9 ' - méthylène carboxami de .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] çpuinolizinyl) méthyl] -4 ' - phényl cinnamami de .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro-9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3 ' - coumarine carboxamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -mé thoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] - (2 ' -thiényl) -3 -acrylamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3 ,4,6,7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] - (3 ' - thiényl) -3 -acrylamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , 11b -hexahydro -2H- benzo [a] quinolizinyl) échyl] -cinnamamide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9- fluoro-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -cinnamamide. (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' , 3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -pentafluoro- c innamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinol izinyl) méthyl] -2, 3 -diphénylacrylamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinol i zinyl ) mé hyl ] -2- cyano- 3 -phényl a cryl ami de .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -mé thoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 -méthyl - 3 -phénylacrylamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2- fluoro-3 -phénylacrylamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3 ' -méthoxybenzamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3 , 4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] qumolizmyDméthyl] -4 ' -méthoxybenzamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6,7, llb-hexahydro -9 -méthoxy- 2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -4 '-ni robenza ide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -3 ' - tr ifluorométhyl - cinnamamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1, 3, 4, 6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl ) méthyl] -2 ' - chloroc innamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3 ,4 ,6 , 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -37475'- triméthoxy- c innamamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7, 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] - cinnamamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' -fluorocinnamamide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) éthyl] -2 ' -chloro-6 ' -fluorocin- namamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -mé thoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' , 4 ' , 5 ' - trimé thoxy cinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 ,11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3 ' ,4 ' -diméthoxycinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, , 7 , llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -4 ' -méthylcinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' , 3 ' -diméthoxycinnamamide . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7 , 1 lb- hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2' ,5 ' -diméthoxycinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' , 4 ' -diméthoxycinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -2 ' -mé thoxyc innamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7, llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinol izinyl) méthyl] -4 ' -fluorocinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -3 ' , 4 ' -méthylènedioxycin- namamide.
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7, llb-hexahydro -9 -mé hoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' - (2 -méthoxy éthyl) - thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3 , 4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' - ter-octyl hiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1, 3,4, 6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy- 2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' - tertiobutyl thiourée . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7, llb-hexahydro- 9 -mé thoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' - cyclohexylmethyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -butyl thiourée . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7 ,11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -2 -phényl éthyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro- 9 -mé thoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -benzyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7, 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' ,N' -diméthyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -méthyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' - isobutyl thiourée . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -cyclohexyl thiouré .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -benzoyl thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, , 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N1 - (2 ' -naphtyl) - thiourée.
(RS) , (SR) -N- (2- (1,3, 4, 6, 7 , 11b -hexahydro - 9 -méthoxy - 2H - benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' - (1' -naphtyl) - thiourée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -phényl thiourée . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -phénylurée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -méthylurée .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2ή' - benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' , N' -diméthylurée . (RS) , (SR) -N- [2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -N' -méthyl thiourée .
(RS) , (SR) -N-[2- (1,3,4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzofa]quinol izinyl ) mé thyl]-mé thyl -benzami de . (RS) , (SR) -N-[2- (1,3,4, 6, 7, 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzofajquinol i zinyl ) mé thyl]- é thyl - cinnamami de .
(RS) , (SR) -N- 2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzofajquinolizinyl) méthylj-méthyl - cinnamamide .
(RS) , (SR) -N-[2- (1,3,4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzofa]quinolizinyl) méthylj-méthyl -N' -phénylurée.
(RS) , (SR) -N-f2- (1,3, 4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy - 2H- benzofajquinol izinyl) méthylj-méthyl , N' -méthyl thiourée.
(RS) , (SR) -N-f2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro -9 -méthoxy- 2H- benzofaJquinolizinyD é hylJ-forma ide. (RS) , (SR) -N-[2- (1,3,4,6, 7 , llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzofajquinol izinyl) méthylJ-N' -benzoylurée .
(RS) , (SR) -N- 2- (1,3,4,6,7, 11b -hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzofaj- quinolizinyl ) mé thyl -Joenzyl carbama te .
(RS) , (SR) -N-f2- (1,3,4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzofaJquinolizinyl)méthylJ-N' ,N' diméthylsulfonyluréee.
(RS) , (SR) -N- 2- (1,3, 4, 6, 7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthylsulfonamide.
(RS) , (SR) -N-/2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzofajquinol i zinyl ) méthyl] - phényl sulfonami de . (RS) , (SR) -N-[2- (1, 3,4, 6,7, llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzofajquinol izinyl ) mé thyl]-mé thyl oxamami de .
(RS) , (SR) -N-f2- (1,3,4,6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzofajquinol izinyl ) méthyl]- 2 ' H-benzopyrane-3 ' - carboxamide . (RS) , (SR) -N-[2- (1,3,4, 6, 7 , 11b -hexahydro -9 -méthoxy -- 2H- benzo fa]- quinol izinyl ) mé thyl]- 3,3- dimé thylacryl amide . (RS) , (SR) -N-[2- (1,3, 4,6,7 , 11b- hexahydro- 9 -mé thoxy -2H- benzo fajquinol izinyl) méthyl]- 3 ' -phénylpropynamide . (SS) , (RR) -N- [2- (1,3,4,6,7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy-2H- benzo [a] quinol i zinyl ) mé thyl ] - cinna ami de .
(RS) , (SR) -N-[2- (1,3,4, 6, 7 , llb-hexahydro- 9 -méthoxy -2H- benzofajquinol izinyl) méthyl]- 4 ' -nitrocinna amide .
(RS) , (SR) -N- 2- (1,3,4, 6, 7 , 1 lb- hexahydro- 9 -é thoxy- 2H- benzo fa] -quinol izinyl) méthyl]- cinnamamide .
(RS) , (SR) -N- [2- (1,3, 4, 6, 7, llb-hexahydro -9 -méthoxy -2H- benzo [a] quinolizinyl) méthyl] -méthyl -N' ,N'- dimé thyl thi ourée .
8 - Composé selon les revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il se présente sous une forme diastéréoisomériquement pure et énantiomériquement pure, formant un sel avec les acides minéraux ou organiques comme le chlorhydrate, sulfate, méthanesulfonatε, maléatε, fumarate, citratε, succinate, tartrate.
9 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II avec le tosylméthylisonitrile en milieu basique, que l'on sépare les diastéréoisomères, que l'on réduit le nitrilε εn aminé primaire, que l'on fait réagir cettε aminε soit avεc dεs isocyanates, des isothiocyanates d' alkyl ou d ' aryl , des chlorures de carbanoyle ou de thiocarbanoyle, soit avεc des chlorurεs d'acidε, aliphatiques , aromatiques ou cinnamiques .
10 - Procédé de préparation d'un composé diastéréisomériquement pur par séparation chroma ographiquε ou par cristallisation des mélanges de diastéréoisomères obtenus au cours de la synthèse selon la revendication 9 dès l'apparition du centre chiral en position 2.
11 - Procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur à partir d'un composé obtenu selon la revendication 10, par séparation sur colonne chirale HPLC.
12 - Procédé de préparation du sel d'un composé obtenu selon la revendication 11 caractérisé en ce que l'on traite le composé basique par une quantité stoechiométrique de l'agent acide.
13 - A titre de médicament, le composé selon l'une des revendications 1 à 8.
14 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I selon les revendications 1 à 8 et un excipient approprié.
15 - Utilisation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destinée au traitement des maladies neurodégénératives, en particulier la maladie de Parkinson, la maladiε d'Alzheimer, la maladie de Huntington, les troubles cognitifs et mnésiques, les déficits d'attention et de vigilance du sujet âgé, les troubles ischémiques et post ischémiques cérébraux, ainsi que la progression des maladies neurodégénératives.
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WO2006054793A1 (fr) * 2004-11-19 2006-05-26 The New Industry Research Organization Dérivé de benzofurane et préparation pharmaceutique contenant ledit dérivé
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GB2463451A (en) * 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab 3, 11b cis-dihydrotetrabenazine compounds for use in the treatment of dementia
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EP3330269B1 (fr) * 2011-09-19 2023-06-07 Kumar, Ajay Composés hétérocycliques en tant qu'inhibiteurs de la biosynthèse d'acides gras pour des infections bactériennes

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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