JP2001521034A - アミノメチル−ベンゾ［ａ］キノリジジン誘導体、それらの製造および神経変性疾患のための療法的適用 - Google Patents

アミノメチル−ベンゾ［ａ］キノリジジン誘導体、それらの製造および神経変性疾患のための療法的適用

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JP2001521034A JP2000517966A JP2000517966A JP2001521034A JP 2001521034 A JP2001521034 A JP 2001521034A JP 2000517966 A JP2000517966 A JP 2000517966A JP 2000517966 A JP2000517966 A JP 2000517966A JP 2001521034 A JP2001521034 A JP 2001521034A
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パトリス、メイエール
ジャン‐ルイ、ビダリュック
ティエリー、アンベール
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ピエール、ファーブル、メディカマン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）に相当する、２−アミノメチル−ベンゾ［ａ］キノリジジン誘導体に関する：式中、Ｒ1は水素原子または分枝鎖状、直鎖状もしくは環状のＣ1−Ｃ4アルキル基、ヒドロキシまたは分枝鎖状、直鎖状もしくは環状のＣ1−Ｃ4アルコキシ基、またはハロゲン原子、例えば、ＦまたはＣｌを表し；Ｒ 2は水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を表し；Ｒ3は水素原子を表すか、あるいはユニット（Ｃ＝Ｘ）−ＮＲ4Ｒ5を構成することができ、その場合において尿素またはチオ尿素を構成し、Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ4およびＲ5は独立して水素原子であるか、あるいは直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のＣ1−Ｃ8アルキル基、アリール、アラルキル、アロイル基であることができ、前記アリール基は、また、置換することができ；Ｒ4およびＲ5は必要に応じてヘテロ原子を組込んだ炭素鎖により結合することができる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規な ベンゾ［ａ］キノリジジン誘導体、それらを製造する方法
に関する。本発明は、また、薬剤として、ならびにα２−アドレナリン作動性レ
セプターのアンタゴニストとして使用され、これにより神経変性疾患の治療に意
図される薬剤を製造のための、これらの化合物の使用に関する。問題の疾患は次
の通りである：特にパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、
認知的または記憶的疾患、中年過ぎの被検者における注意および覚醒の欠乏症、
ならびに大脳虚血および虚血後の疾患。
【０００２】 青斑はサルにおいてＭＰＴＰの投与により障害されるドーパミン作動性の機能
の回復において主要な役割を演ずることが示された（Mavridis、Neuroscience(1
991)、41、507）。その破壊は回復の減少を引き起こす。
【０００３】 そのうえ、α２アンタゴニスト作用を有する化合物はサル（Colpaert、Brain
Res.Bull.(1991)、26、627）またはラット（Colpaert、Neuropharmacology(1987
)、26、143）においてパーキンソン症候群を減少させることができ、そしてこれ
はドーパミンの放出を増加させることによって達成することができる（Marien、
Noradrenegic Mechanisms in Parknson's Disease、p.139、(1994)、CRC Press 、Boca Raton;MarienおよびColpaert、Effect of (+)-efaroxan on mouse stria
tal dopamine metabolism in vivo.Dopamine 94 - Satellite Meeting of the X
IIth Int.Congr.Pharmacology、Quebec City Canada、July 20-24、1994）。
【０００４】 さらに、イダゾキサン、すなわち、既知のα２アンタゴニスト化合物は、大脳
虚血の有害作用に対して（Gustafson、Exp.Brain.Res.(1991)、86、555、および
J.Cereb.Blood Flow Metab.(1990)、10、885）、ならびに進行性核上皮性麻痺、
また、神経変性疾患における（Ghika、Neurology、(1991)、41、386）有益な作 用を示した。また、α２アンタゴニスト活性を有する化合物は前前頭皮質におけ
るアセチルコリンの放出の増加を引き起こすことが示された（Tellez、J.Neuroc
hem.(1997)、68、778）。
【０００５】 こうして、ノルアドレナリン作動性系を活性化する物質は、ドーパミン作動性
、コリン作動性であるかどうかにかかわらず、あるいはこれが成長因子の放出を
含むかどうかにかかわらず、脳の異なる位置の系を再活性化することによって関
係するニューロンの変性の進行を防止する性質を有することができる。したがっ
て、これらの化合物はパーキンソン型またはアルツハイマー型の神経変性疾患の
場合において、およびそれらの進行のために有効である。
【０００６】 α２−ノルアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト活性を有する、多数
の誘導体は既知であり、特に米国特許第4,855,308号、ＥＰ486,385号、ＷＯ91/1
8886号、米国特許第4,497,818号、ＥＰ524,004号、ならびにJ.Med.Chem.1991、3 4 、705に記載されている。
【０００７】 本発明の化合物は、窒素上で置換されたアミノメチル基で２位において置換さ
れて尿素またはアミドを構成するベンゾ［ａ］キノリジジンに対応するという事
実により、きわ立って特徴的である。これらの新規な生成物は、他の関係するα
２アンタゴニスト化合物と区別される、特に好都合な薬理学的性質を有する。特
に、それらは、ドーパミン作動性標的（Ｄ２）と対照的に、ノルアドレナリン作
動性標的（α２）に対して選択的である作用を中枢レベルにおいて有する。
【０００８】 パーキンソン病の好都合な治療は、ドーパミン作動性アゴニスト作用に基づき
、内因性ドーパミンの過度に低いレベルを補償することである。こうして、１−
ドーパはほぼ３０年間使用されてきている。しかしながら、この治療はドーパミ
ン作動性作用それ自体（作用の消耗）およびジスキネジーの双方に基づく、副作
用、および望ましくない末梢心臓血管性疾患を伴う。ドーパミン作動性アゴニス
ト成分を有する化合物は、オートレセプターに対するシナプス前作用を有し、こ
の理由で、ドーパミン放出の望ましい増加のために不都合に挙動する。
【０００９】 ドーパミン作動性アゴニストまたは部分的アゴニストはニューロンの生存に対
して好ましくない作用を有しうることが示された。事実、ドーパミン作動性ニュ
ーロンの生存は第２メッセンジャーのレベルにおいて環状ＡＭＰの生成の増加に
関係づけられるように思われる（Michel P.Agid Y、J.Neurochem.(1996)、67、1
633）。しかしながら、Ｄ２アゴニストは、WeinerおよびMolinoff(1994)により 示されたように、環状ＡＭＰの生成を減少させるであろう（Catecholamnes in B
asic Neurochemistry:Molecular,Cellular and Medical aspects;第5版、G.J.S
iegal et al.、Raven Press、NY.pp.261-281）。本発明の化合物は、ドーパミン
作動性作用を欠如し、中枢レベルにおいてきわめてすぐれた通過、および非常に
長い作用期間を有するという特徴を有する。α２−アドレナリン作動性レセプタ
ーに対するアンタゴニスト活性を選択的に有する化合物は、、それらがドーパミ
ン作動性またはコリン作動性であるかどうかにかかわらず、ノルアドレナリンの
放出により、他のニューロンの固有の機能を再活性化することができるであろう
。こうして、それらは病理学的変性を予防しかつ疾患の進行を遅延するか、ある
いはそれを停止することをさえ可能である。
【００１０】 これらの化合物は中枢神経系に対して選択的作用を有し、そして末梢の心臓血
管特質の副作用を示さない。
【００１１】 本発明は、特に、下記式Ｉの化合物に関する：
【化２】 式中、 Ｒ1は水素原子または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のＣ1-6アルキル基、ヒド
ロキシル基または分枝鎖状、直鎖状もしくは環状のＣ1-6アルコキシ基、ハロゲ ン原子、例えば、ＦまたはＣｌを表し、 Ｒ2は水素原子またはＣ1-6アルキル基を表し、 Ｒ3は水素原子を表すか、あるいはユニット（Ｃ＝Ｘ）−ＮＲ4Ｒ5を構成する ことができ、その場合において尿素またはチオ尿素を構成し、Ｘは酸素または硫
黄であり、 Ｒ4およびＲ5は独立して水素原子であるか、あるいは直鎖状、分枝鎖状もしく
は環状のＣ1-8アルキル基、アリール、アラルキルまたはアロイル基であること ができ、これらのアリール基は、また、置換することができ、 Ｒ4およびＲ5は必要に応じてヘテロ原子を組込んだ炭素鎖により結合すること
ができ、 Ｒ3は、また、アルキルスルホニル基を表すか、あるいは置換されていてもよ いアリールスルホニル基を表すことができ、 Ｒ3はアミノスルホニルユニットを構成することができ； Ｒ3はアシルまたはチオアシル基、例えば、（Ｃ＝Ｘ）−Ｒ6を表し、ここでＸ
は酸素または硫黄原子を表し、 Ｒ6は水素を表すか、あるいは必要に応じてヘテロ原子、例えば、酸素または 硫黄を組込み、必要に応じてカルボニルＣ＝Ｘと結合した二重結合を組込んだ、
直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のＣ1-10アルキル有機抽出液アルケニル基を表す
ことができ、 Ｒ6は、また、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のＣ1-8アルコキシ基、置換され
ていてもよいアラコキシ基を表すことができ、 Ｒ6は、また、芳香族またはヘテロ芳香族基、例えば、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＮで１回ま
たは２回以上置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基を表すか、あるい
はチオフェン、フラン、ピロール、ピリジンおよびそれらベンゾ融合の誘導体を
表し、 Ｒ6はアラルキルまたはアリールオキシアルキル基を表し、ここでアリール部 分は置換されることができ、そしてアルキル鎖は直鎖状、分枝鎖状もしくは環状
であることができ、 Ｒ6は必要に応じていくつかの環系、芳香族、例えば、２−インダニル、フル オレニル、クマリニルまたはベンゾピラニルからなることができ、 Ｒ6は、また、アラルケニルまたはアルキニル基を表すことができる。二重結 合と結合するアリール基はフェニル、ナフチル、ポリ芳香族、例えば、ビフェニ
ルまたはフルオレニル、ヘテロ芳香族およびそのベンゾ融合誘導体であることが
できる。このアリール基は必要に応じてＣ1-8アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-8ア
ルコキシ、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、 ＯＣＨ2Ｏで１回または２回以上置換することができるか、あるいは必要に応じ てヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＮまたはＳを有する飽和もしくは不飽和の環と二環
系を形成してもよく、こうしてインドール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェ
ンを形成することができる。アルケニル基は必要に応じてハロゲン、ＣＮ、アル
キル、フェニルで置換することができる。ユニット（Ｃ＝Ｘ）−Ｒ6はこうして シンナモイル基を形成する。
【００１２】 特にＲ3基が基（Ｃ＝Ｘ）Ｒ6を形成しかつＲ6がアラルケニル基を形成する場 合、基（Ｃ＝Ｘ）Ｒ6は芳香族部分上で１または２以上のＣ1-4アルコキシ、メチ
レンジオキシ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨ、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌから選択さ れる。
【００１３】 アリールという用語はフェニルまたはナフチル環を表し、アラルキルという用
語は少なくとも１個の炭素原子を有しかつ直鎖状、分枝鎖状もしくは環状である
ことができるアルキル鎖に結合したアリール基を意味する。
【００１４】 ヘテロ芳香族基はＮ、ＯまたはＳから選択される１または２以上のヘテロ原子
を有する５または６員の芳香族環、ならびにそれらのベンゾ融合誘導体であるこ
とができる。こうして、それらはピリジン、フラン、チオフェン、インドール、
ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサジン、キノキサリン、キナゾリン
、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾールを形成する。
【００１５】 本発明は、また、Ｒ1が上に示した通りでありかつＲ1＝Ｒ3＝Ｈである、式Ｉ の化合物を製造して、式ＩＩの中間体を生成することを特徴とする、これらの化
合物を製造する非独占的方法に拡張される：
【化３】 式ＩＩＩのベンゾ［ａ］キノリジジン−２−オンは、Brossiに従い製造される
（Helv.Chim.Acta 1958、41、119）。式Ｉの９位における置換基に依存して、こ
の方法は修正される。
【００１６】 こうして、中間体ＩＩ（Ｒ1＝Ｆ）は３−Ｆフェネチルアミンからピクテット −スペングラー（Pictet-Spengler）反応および引き続く酸加水分解により６− Ｆテトラヒドロイソキノリンを生成することによって製造される。ＮＢＳ、次い
でＮａＯＨで処理して、３，４−ジＨイソキノリンへの変換を実施する。中間体
ＩＩ（Ｒ1＝Ｍｅ）の場合において、３，４−ジ−Ｈ−６−Ｍｅ−イソキノリン は記載されている（D.Pitea、et al.、Gazz-Chim.Ital.(1984)、114）。Oldenzi
el（J.O.C.(1977)、42、3114）が記載する方法に従い、カリウムｔ−ブトキシド
の存在においてトシルメチルイソニトリルの助けにより、２位においてケトンを
シアン化する。この段階において、アキシアルおよびエクアトリアルのニトリル
を分離する。ニトリルの各々をＮｉＣｌ2の存在においてホウ水素化ナトリウム で還元するか、あるいは水素化アルミニウムで還元して、アミノエチル誘導（Ｉ
Ｉ）を生成する。塩基の存在においてこのアミンと酸塩化物Ｒ6ＣＯＣｌとの反 応を慣用法において実施する。
【００１７】 Ｉ（Ｒ2＝ＣＨＯまたはＣＯＣＨ3）から生成した対応するアミド化合物を還元
（ＬＡＨ）することによって、Ｒ2＝アルキル、Ｒ3＝Ｈである、式Ｉの中間体を
製造する。
【００１８】 トルエン中でＰ2Ｓ5の存在において、あるいはロウエッソン試薬（Lawesson's
reagent）を使用して、得られたアミドを硫黄化する。これらのアミンをアルキ
ルクロロホルメートと反応させると、対応するカルバメートが得られる。
【００１９】 アルキル、アリールまたはアロイルイソシアネートまたはイソチオシアネート
またはカルバモイルまたはチオカルバモイルクロライド、あるいは脂肪族、芳香
族または桂皮酸クロライドを、アミンＩＩ（Ｒ2＝Ｈまたはアルキル、Ｒ3＝Ｈ）
と反応させることによって、Ｒ3が（Ｃ＝Ｘ）−ＮＲ4Ｒ5を表す、尿素またはチ オ尿素である化合物を製造する。
【００２０】 また、ジアステレオマーの混合物を使用して最終化合物Ｉまでの合成を実施す
ることができ、そして最終段階においてのみ分離（ジアステレオマーおよび鏡像
異性体の分離）を実施することができる。
【００２１】 本発明は、また、合成の間に２位においてキラル中心が出現するとすぐに得ら
れたジアステレオマーの混合物をクロマトグラフィーにより分離するか、あるい
は結晶化することによって、ジアステレオマー的に純粋な化合物を製造する方法
に関する。
【００２２】 請求項１０に従ってこうして得られた鏡像異性体的に純粋な化合物を、ＨＰＬ
Ｃキラルカラムにより分離することができる。
【００２３】 次いで得られた塩基性化合物を化学量論的量の酸性物質で処理することができ
る。
【００２４】 好ましくは、置換基Ｒ1は水素またはメトキシ、エトキシ、メチル、またはフ ッ素であり、そしてＲ2はＨ、メチル、エチルであり、Ｒ3は基ＣＯＣＨ3、ＣＯ −フェニル、ＣＳ−フェニル、シンナモイルであり、１または２以上のメトキシ
、Ｆ、Ｃｌで置換されていてもよいか、あるいはフランアクリロイルまたはチエ
ニルアクリロイル基である。
【００２５】 なお好ましくは、Ｒ3はそれが結合する窒素と一緒になって尿素またはチオ尿 素基を表し、アルキルまたはアリールでジ−、トリ−またはテトラ置換されてい
てもよい。
【００２６】 本発明は、また、無機酸または有機酸で塩化された形態に関する。本発明は、
２位または１１ｂ位における２つの不斉中心の間で得られた、それらの種々のジ
アステレオマーに関する。
【００２７】 本発明は、それらの鏡像異性体的に純粋な、左旋性および右旋性の形態ならび
にそれらの付加塩、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩に関する。
【００２８】 それらは下記の化合物に対応する： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］プロパンアミド
； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シクロヘキシル
カルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］イソブタンアミ
ド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］フェニル（α，
α−シクロプロピル）アセトアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］フェニルアセト
アミド： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−９’Ｈ−フル
オレニル−９’−カルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３−フェニル
プロパンアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−インダ
ンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−クロロ
フェノキシアセトアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’，３’，
４’，５’，６’−ペンタフルオロフェノキシアセトアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］フェノキシアセ
トアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メトキシアセト
アミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］アセトアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］チオアセトアミ
ド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−１’−メトキ
シ−２’−ナフタレンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−ピリジ
ンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−チオフ
ェンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−フラン
カルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−ナフタ
レンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−１’−ナフタ
レンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’−トリフ
ルオロメチルベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−メトキ
シベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−クロロ
ベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’−クロロ
ベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−クロロ
ベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−トリフ
ルオロメチルベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］ベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］チオベンズアミ
ド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］チオシンナムア
ミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３−シクロヘ
キシルアクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３−（２’−
フリル）アクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−ベンゾ
フランカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３−（１’−
ナフチル）アクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３−（２’−
ナフチル）アクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−９’Ｈ−フル
オレニル−９’−メチレンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−フェニ
ルシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’−クマリ
ンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−（２’−チエ
ニル）−３−アクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−（３’−チエ
ニル）−３−アクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド
； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’，３’，
４’，５’，６’−ペンタフルオロシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２，３−ジフ
ェニルアクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２−シアノ−
３−フェニルアクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２−メチル−
３−フェニルアクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２−フルオロ
−３−フェニルアクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’−メトキ
シベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−メトキ
シベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−ニトロ
ベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’−トリフ
ルオロメチルシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−クロロ
シンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’，４’，
５’−トリメトキシシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド
； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−フルオ
ロシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−クロロ
−６’−フルオロシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’，４’，
５’−トリメトキシシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’，４’−
ジメトキシシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−メチル
シンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’，３’−
ジメトキシシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’，５’−
ジメトキシシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’，４’−
ジメトキシシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−メトキ
シシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−フルオ
ロシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’，４’−
メチレンジオキシシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−（２−
メトキシエチル）チオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−ｔ−オ
クチルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−ｔ−チ
オブチルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−シクロ
ヘキシルメチルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−ブチル
チオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−２−フ
ェニルエチルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−ベンジ
ルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’，Ｎ’−
ジメチルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−メチル
チオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−イソブ
チルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−シクロ
ヘキシルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−ベンゾ
イルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−（２’
−ナフチル）チオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−（１’
−ナフチル）チオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−フェニ
ルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−フェニ
ル尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−メチル
尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’，Ｎ’−
ジメチル尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−メチルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチルベンズア
ミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］エチルシンナム
アミド。
【００２９】 （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチルシンナム
アミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチル−Ｎ’−
フェニル尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチル−Ｎ’−
メチルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］ホルムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−ベンゾ
イル尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］ベンジルカルバ
メート； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’，Ｎ’−
ジメチルスルホニル尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチルスルホン
アミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］フェニルスルホ
ンアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチルオキサム
アミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’Ｈ−ベン
ゾピラン−３’−カルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３，３−ジメ
チルアクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’−フェニ
ルプロパンアミド； （ＳＳ），（ＲＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド
； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル−４’−ニトロシ
ンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−エトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチルシンナムア
ミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチル−Ｎ’，
Ｎ’−ジメチルチオ尿素。
【００３０】 α２−アドレナリン作動性レセプターの放射性リガンドとしてトリチウム化２
−メトキシ−イダゾキサン（Ｉｄａｚｏｘａｎ）、［3Ｈ］ＲＸ８２１００２を 使用して、これらのレセプターに対する結合についての試験に基づいて、これら
の化合物のα２−アドレナリン作動性アンタゴニスト活性を検出する（N.J.Mall
ard et al.、Br.J.Pharmacol.(1991)、102、221）。
【００３１】 １例として、比結合値を表に示す： 化合物の 結合性α２ 実施例Ｎｏ． ［ 3 Ｈ］ＲＸ８２１００２ ＩＣ 50 （ｎＭ） ９０ １ ８８ ７ ７８ ３ ３９ １２ １ ９ ６８ １．３ １８ ６ ６９ ８．５ こうして、一般式Ｉに従う本発明の化合物はα２−アドレナリン作動性レセプ
ターに対して効力のあるアフィニティーを有することが示される。
【００３２】 S.C.Dilsaver、Pharmacol.Biochem.Behav.(1993)、45、247に記載されている 試験に従い、グアナベンズ（α２アゴニスト）により誘導される低体温症の逆転
のｉｎ ｖｉｖｏ研究を実施する。この試験において、本発明の化合物のα２−
アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト作用、ならびに中枢レベルにおけ
るそれらの活性を検出する。抑制能力をＥＤ50として表す。ＥＤ50はグアナベン
ズにより誘導される低体温症に対する有意な抑制を産生する投与量を表す。J.T.
LitchfieldおよびF.Wilcoxon（J.Pharmacol.Exp.Ther.(1949)、96、99）の方法 を使用して、試験した動物の６０％より多くにおいて抑制が起こるときにのみ計
算して、これらの値を得る。
【００３３】 本発明の生成物についての腹腔内経路により得られた値を下記表に再現する： 化合物の グアナベンズにより誘導された 実施例Ｎｏ． 低体温症 ED 50 mg/kg（I.P.) ３９ ０．４７ ８８ ０．３４ ７８ ０．９１ １ ０．５６ ７０ ０．６３ ５５ ０．５３ １８ ０．９８ ３１ ０．７１ こうして、一般式Ｉに従う本発明の化合物はα２−アドレナリン作動性レセプ
ターアンタゴニスト因子として示され、したがってノルアドレナリンの放出を引
き起こす。それらはヒトの療法において使用することができ、そして神経変性疾
患およびそれらの進行、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチン
トン病、進行性核上皮性麻痺、年齢に関係する認知的障害、注意および記憶の障
害、大脳虚血性偶発症候のための脳損傷の治療のために重要である。
【００３４】 本発明は、また、式Ｉの化合物の少なくとも１種と、適当な賦形剤とを含んで
なる医薬組成物に関する。医薬組成物は、適当な方法において、経口、注射可能
なまたは非経口的経路により、軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセル、
錠剤または注射可能な調製物の形態で、０．１〜２００ｍｇ／日の投与量で、投
与するために提供することができる。
【００３５】 下記の実施例は本発明の例示であるが、本発明を限定しない。
【００３６】
【実施例】実施例１ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニン−２−メタンアミン この化合物は６段階で合成される。
【００３７】段階１ Ｎ−ホルミル−２−［３’−メトキシフェニル］エチルアミン １２５ｍｌのトルエン中の３１．２ｇの２−メトキシフェネチルアミン（０．
２０６ｍｏｌ）、３５．２ｇのエチルホルメート（３８．３ｍｌ；０．４７５ｍ
ｏｌ；２．３当量）の溶液を８０℃に７時間加熱する。溶媒を蒸発させた後、３
７ｇのオレンジ色の油状物が単離され、この油状物を合成の残部においてそのま
ま使用する（定量的収率）。
【００３８】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９／１）＝０．６３。
【００３９】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．０６ｐｐｍ（幅が広いｓ、１Ｈ
、ＮＨ）；８．００ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）；７．２０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、
Ｈ５’）；６．７７ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、Ｈ２’、Ｈ４’、Ｈ６’）；３．７４ｐ
ｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３．３５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＨ 2 Ｎ）；２．７０
ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−ＣＨ2）。
【００４０】段階２ ６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 ２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の３７ｇのＮ−ホルミル−２−［３’−メトキシフェ
ニル］エチルアミン（０．２０６ｍｏｌ）の溶液を、氷浴上で０℃に維持した１
６０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の４８．１２ｇのＰＣｌ5（０．２３ｍｏｌ；１．１２ 当量）の溶液に２時間かけて滴下する。この反応を０℃においてさらに２時間維
持し、次いで溶媒を蒸発させる。粗製残留物を石油エーテル中に取り、次いで氷
冷水で注意して処理する。
【００４１】 抽出およびデカンテーション後、水相をＮａＯＨで塩基性化し、次いでＣＨ2 Ｃｌ2で抽出する。次いで有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固
する。
【００４２】 粗製油状物（３２．９ｇ）をエーテル中に取る。７２．４ｍｌの３．３Ｎ（０
．２２ｍｏｌ）のＨＣｌ／ｉＰｒｏＯＨ溶液を添加する。得られた結晶を濾過し
、エーテルで洗浄する。デシケーター中で５５℃において乾燥した後、３５．３
ｇの黄色結晶が得られる（収率＝８７％）。
【００４３】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５／５）＝０．１６。
【００４４】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１３．７６ｐｐｍ（幅が広いｓ、１
Ｈ、ＮＨ）；９．０８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、Ｈ１）；７．９１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８
．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；７．１０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ５、Ｈ７）；３．９２
ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３．８６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ３）；３．１２ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ４）。
【００４５】段階３ ９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ
］キノリジジン−２−オン ３５．３ｇの６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩（０．１７
８ｍｏｌ）および４４．６ｍｌのメチルビニルケトン（３７．５ｇ；０．５３５
ｍｏｌ；３当量）を含有する混合物を、６０℃に３時間３０分間加熱する。塊と
なる反応媒質をアセトン中に取り、次いで濾過する。
【００４６】 得られたサーモン−ピンク色の結晶をデシケーター中で５５℃において乾燥す
る（ｍ＝３７．１８ｇ；収率＝７８％）。
【００４７】 ＣＨ2Ｃｌ2中の前記塩の溶液を１Ｎ ＮａＯＨで処理することによって、遊離
塩基を発生させる。
【００４８】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５／５）＝０．４０。
【００４９】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：６．９８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．７４ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚおよび２．４Ｈｚ
、１Ｈ、Ｈ１０）；６．６０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；３．
７８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３．４９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１１ｄ）； ３．２５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ４エクアトリアル）；３．２０〜３．０８ｐｐｍ
（ｍ、２Ｈ、Ｈ６エクアトリアル；Ｈ７アキシアル）；２．９１ｐｐｍ（ｍ、１
Ｈ、Ｈ１エクアトリアル）；２．５６〜２．８２ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ｈ３アキシ
アル、Ｈ４アキシアル、６アキシアル、Ｈ７エクアトリアル）；２．４８〜２．
３９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ１アキシアル、Ｈ３エクアトリアル）。
【００５０】段階４ （ＲＳ），（ＳＲ）−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジジン−２−カルボニトリル ６００ｍｌのＤＭＥ中の３０．１８ｇのケトン塩基（０．１３ｍｏｌ）、２５
．５ｇのトシルメチルイソニトリル（０．１３ｍｏｌ；１当量）、７．６ｍｌの
エタノール（６．０１ｇ；０．１３ｍｏｌ；１当量）の溶液を氷浴上で０℃に冷
却する。
【００５１】 ２９．３ｇのｔＢｕＯＫ（０．２６ｍｏｌ；２当量）を添加した後、反応混合
物を１時間３０分間０℃に維持し、次いで室温に１時間維持する。次いでこの溶
液を９０℃に２時間加熱し、次いで室温において一夜放置する。
【００５２】 固体状残留物を濾過により除去し、溶液を蒸発乾固する。得られた褐色油状物
をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ
５／５）により分離する。
【００５３】 下記の生成物が単離される： １３ｇのジアステレオマーＡ（エクアトリアルＣＮ）：収率＝４１％、２．８ｇ
の２つのジアステレオマーの混合物の画分：収率＝９％。
【００５４】 ６．１６ｇのジアステレオマーＢ（アキシアルＣＮ）：収率＝１９．５％、すな
わち、６９．５％のシアン化誘導体の全収率。
【００５５】ジアステレオマーＡ （（ＲＳ），（ＳＲ）） Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９５／５）＝０．７１。
【００５６】1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１
Ｈ、Ｈ１１）；６．７０ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚおよび２．４Ｈｚ、１Ｈ
、Ｈ１０）；６．６０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；３．７５ｐ
ｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３．１８〜２．８６ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、４ａ、６ ａ、７ａ、１１ｂ）；２．７３〜２．２２ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ｈ１ａ、Ｈ２、Ｈ
７ｂ、Ｈ６ｂ）；２．１１〜１．８８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ３ａ、Ｈ３ｂ）；２
．６５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１ｂ）。
【００５７】13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１２５．７ｐｐｍ（Ｃ１１） ；１１３．５ｐｐｍ（Ｃ８）；１１２．２ｐｐｍ（Ｃ１０）；６１．５ｐｐｍ（
Ｃ１１ｂ）；５５．２ｐｐｍ（ＯＣＨ3およびＣ４）；５４．８ｐｐｍ（Ｃ６） ；３４．４ｐｐｍ（Ｃ１）；５４．８ｐｐｍ（Ｃ６）；３４．４ｐｐｍ（Ｃ１）
；２９．６ｐｐｍ（Ｃ７）；２８．７ｐｐｍ（Ｃ３）；２７．４ｐｐｍ（Ｃ２）
。
【００５８】ジアステレオマーＢ （（ＲＲ），（ＳＳ）） Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９５／５）＝０．４９。
【００５９】1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．０７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．７４ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚおよび２．４Ｈｚ
、１Ｈ、Ｈ１０）；６．６４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；３．
７７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３．５４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、 １Ｈ、Ｈ１１ｂ）；３．２８〜２．９１ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ｈ２、Ｈ４ａ、Ｈ６
ａ、Ｈ７ａ）；２．８０〜２．４５ｐｐｍ（ｍ、４；Ｈ１ａ、Ｈ４ｂ、Ｈ６ｂ、
Ｈ７ｂ）；２．００ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ３ａ、Ｈ３ｂ）；１．７０ｐｐｍ（ｍ
、１Ｈ、Ｈ１ｂ）。
【００６０】13 Ｃ ＮＭＲ（５０．３２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１２５．７ｐｐｍ（Ｃ１１） ；１１３．５ｐｐｍ（Ｃ８）；１１２．２ｐｐｍ（Ｃ１０）；５８．８ｐｐｍ（
Ｃ１１ｂ）；５５．２ｐｐｍ（ＯＣＨ3）；５２．２ｐｐｍ（Ｃ４およびＣ６） ；３３．４ｐｐｍ（Ｃ１）；２９．７ｐｐｍ（Ｃ７）；２７．６ｐｐｍ（Ｃ３）
；２６．３ｐｐｍ（Ｃ２）。
【００６１】段階５ （ＲＳ），（ＳＲ）−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジジン−２−メタンアミン ３００ｍｌのＭｅＯＨ中の９ｇの前の段階のニトリルのジアステレオマーＡ（
３７ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。４４．１４ｇのＮｉＣｌ2・６ＨＯ（１ ８６ｍｍｏｌ；５当量）を添加し、この混合物を０℃において１５分間撹拌した
後、１１．２４ｇのＮａＢＨ4（３００ｍｍｏｌ；８当量）をゆっくり添加する 。反応混合物の温度が５℃以下に保持されるように、ＮａＢＨ4の添加速度を調 節すべきである。
【００６２】 ０℃〜室温において２時間３０分間撹拌する。次いでこの混合物を蒸発乾固し
、次いで黒色残留物を１Ｎ ＣＨ2Ｃｌ2／ＮａＯＨ中に取る。２相をセライト上
で濾過する。ＣＨ2Ｃｌ2でよく洗浄した後、有機相をデカンテーションにより分
離し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥する。
【００６３】 蒸発後、９ｇの黄色油状物が得られる（収率＝８７％）。
【００６４】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．２０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．７１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０）；
６．６２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、Ｈ８）；３．７７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）； ３．２０〜２．９２ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ｈ４ａ、Ｈ６ａ、Ｈ７ａ、Ｈ１１ｂ）；
２．７２〜２．６２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、Ｈ７ｂ、ＣＨ 2 ＮＨ2）；２．５１ｐｐｍ
（ｍ、１Ｈ、Ｈ１ａ）；２．４２〜２．３０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ４ｂ、Ｈ６ｂ
）；１．８０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ａ）；１．５９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）
；１．３３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ｂ）；１．０８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１ｂ）
。
【００６５】段階６ （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］ベンズアミド ５ｍｌのＴＨＦ中の２００ｍｇの前の段階のアミンのジアステレオマーＡ（０
．８１ｍｍｏｌ）および１６６μｌのピリジン（１６２ｍｇ；２．０５ｍｍｏｌ
；２．５当量）の溶液に、１１３μｌの塩化ベンゾイル（１３７ｍｇ；０．９７
ｍｍｏｌ；１．２当量）を添加する。室温において２４時間反応させた後、溶媒
を蒸発させる。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取り、次いで１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する
。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。シリカカラム上 のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５ ／１）により精製した後、１５０ｍｇの純粋な化合物が単離される。
【００６６】 収率＝５３％。
【００６７】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／１０２）＝０．５３。
【００６８】 融点（シュウ酸塩）＝１１２℃。
【００６９】1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）（シュウ酸塩）：８．６１ｐｐ ｍ（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．８７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ２’；Ｈ６’）；７．４
２〜７．５８ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、Ｈ３’、Ｈ４’、Ｈ５’）；７．２５ｐｐｍ（
ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．７５〜６．８９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、
Ｈ８、Ｈ１０）；４．１３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１ｂ）；３．
７５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３．５８〜２．８７ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ、Ｈ １ａ、Ｈ３ａ、Ｈ４ａ、Ｈ４ｂ、Ｈ６ａ、Ｈ６ｂ、Ｈ７ａ、Ｈ７ｂ）；２．５５
ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）；１．８８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ｂ）；１．４５ｐ
ｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１ｂ）。
【００７０】 元素分析： 理論値：Ｃ（６５．４４）、Ｈ（６．４１）、Ｎ（６．３６）； 実測値：Ｃ（６４．８９）、Ｈ（６．２１）、Ｎ（６．１８）。
【００７１】 実施例１に類似する方法において、しかし対応する試薬を使用すると、下記表
１における実施例により、式１の化合物が得られ、これらを下記表１に記載する
：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】 実施例４６： （ＳＳ），（ＲＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド この化合物は２段階で合成される：段階１ （ＳＳ），（ＲＲ）−９−メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル−２−メタンアミン ８．２５ｍｌの１ＭのＬｉＡｌＨ4／Ｅｔ2Ｏ溶液（８．２５ｍｍｏｌ；２当量
）と１０ｍｌのＴＨＦとの混合物に、２２０μｌのＨ2ＳＯ4（４０５ｍｇ；４．
１３ｍｍｏｌ；１当量）を滴下する。白色沈澱が形成し、ガスが発生する。この
溶液を室温において３０分間撹拌し、次いで氷浴上で０℃に冷却する。次いで、
２ｍｌのＴＨＦ中の実施例１の段階４においてジアステレオマーＢとして得られ
たアキシアルシアノ生成物の１ｇの溶液を滴下する。添加後、反応を室温におい
て１時間続ける。反応混合物をＮａ2ＳＯ4／Ｈ2Ｏで加水分解する。形成した沈 澱を濾過により除去し、次いで濾液を蒸発乾固する。９２５ｍｇの黄色油状物が
単離される（収率＝９１％）。
【００７２】段階２ （ＳＳ），（ＲＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド １０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の９２５ｍｇの前の段階のアミン（３．７６ｍｍｏｌ
）および５７７μｌのメチルアミン（４１９ｍｇ；４．１４ｍｍｏｌ；１．１当
量）の溶液に、６８９ｍｇの塩化シンナモイル（４．１４ｍｍｏｌ；１．１当量
）を添加する。この反応は発熱性である。１５分後、反応混合物を１Ｎ ＮａＯ
Ｈで処理する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。シ
リカカラム上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4Ｏ Ｈ ９８／１．７／０．３）後、８６５ｍｇの純粋な化合物が単離される。
【００７３】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．５）＝０．３１。
【００７４】 融点（塩酸塩）＝１６１℃。
【００７５】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（塩基）：７．６５ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝
１５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ）；７．５２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ２’
およびＨ６’）；７．３８ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、Ｈ４’およびＨ５’）；７．０６
ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．７１ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８
．６および２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０）；６．６１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ
、Ｈ８）；６．４２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ）
；５．３０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）；３．７７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3） ；３．６２〜３．５０ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、Ｈ１１ｂおよびＣＨ2Ｎ）；３．１４ ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、７Ｈａ）；３．００ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ６ａ）；２．９２
〜２．５７ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ｈ４ａ、Ｈ４ｂ、Ｈ６ｂ、Ｈ７ａ）；２．１２ｐ
ｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１ａ）；２．０５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）；１．９３ｐｐ
ｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ａ）；１．８３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ｂ）；１．６１ｐｐ
ｍ（Ｈ１ｂ）。
【００７６】 元素分析： 理論値：Ｃ（６９．８０）、Ｈ（７．０８）、Ｎ（６．７８）； 実測値：Ｃ（６９．７５）、Ｈ（７．０４）、Ｎ（６．７６）。
【００７７】実施例４７ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］アセトアミド ８ｍｌのＴＨＦ中の３００ｍｇの実施例１の段階５において得られたアミン（
１．２１ｍｍｏｌ）および０．２５ｍｌのピリジン（３ｍｍｏｌ；２．９当量）
の溶液に、１３９μｌの無水酢酸（１５１ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ；１．２当量
）を添加する。室温において３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ 2 Ｃｌ2／１Ｎ ＮａＯＨ中に取る。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ4で 乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。粗生成物をシリカカラム上のクロマトグ
ラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９０／９／１）により 精製する。２３０ｍｇの黄色油状物が単離される（収率＝６５％）。
【００７８】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９０／１０／２）＝０．５０。
【００７９】 融点（シュウ酸塩）＝９８℃。
【００８０】1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）（塩基）：７．９６ｐｐｍ（幅 が広いｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．２３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１
）；６．８２ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚおよび２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０）
；６．７７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；４．１０ｐｐｍ（ｄ、
Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１ｂ）；３．７４ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３ ．５２〜３．３３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）および３．１８〜２．８８ｐｐｍ（ｍ、６
Ｈ）（Ｈ１ａ、Ｈ３ａ、Ｈ４ａ、Ｈ４ｂ、Ｈ６ａ、Ｈ６ｂ、Ｈ７ａ、Ｈ７ｂ）；
２．４０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）；１．７８ｐｐｍ（ｍ、Ｈ３ｂ）；１．３２
ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１ｂ）。
【００８１】 元素分析： 理論値：Ｃ（６０．３１）、Ｈ（６．９２）、Ｎ（７．４０）； 実測値：Ｃ（６０．０９）、Ｈ（６．６２）、Ｎ（７．０９）。
【００８２】 実施例１に類似する方法において、しかし対応する試薬を使用すると、下記表
２における実施例により、式１の化合物が得られ、これらを下記表２に記載する
：
【表７】
【表８】 実施例６４： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］フェニルスルホン
アミド １０ｍｌのＴＨＦ中の３００ｍｇの実施例１の段階５において得られたアミン
（１．２１ｍｍｏｌ）および０．２５ｍｌのピリジン（３ｍｍｏｌ；２．５当量
）の溶液に、０．１９ｍｌの塩化フェニルスルホニル（２６３ｍｇ；１．４９ｍ
ｍｏｌ；１．２当量）を添加する。
【００８３】 室温において１０日間、反応を維持する。追加の０．１９ｍｌの塩化フェニル
スルホニルを添加し、さらに１０日間反応させた後、この溶液を蒸発乾固する。
残留物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５／５）により精製する。１６６ｍｇの油状物が単離され、この油状物は放
置すると結晶化する（収率＝３５％）。
【００８４】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５／５）＝０．２６。
【００８５】 融点（シュウ酸塩）＝１３０〜１３５℃。
【００８６】1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（塩基）：７．８７ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ
＝６．２Ｈｚおよび１．７Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ２’およびＨ６’）；７．６０〜７．
４６ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、Ｈ３’、Ｈ４’、Ｈ５’）；７．０１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝
８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．６８ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚおよび２
．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０）；６．６０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８
）；４．８１ｐｐｍ（幅が広いｔ、１Ｈ、ＮＨ）；３．７７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、
ＯＣＨ3）；３．２２〜２．８６ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、ＣＨ 2 Ｎ、Ｈ４ａ、Ｈ６ａ、
Ｈ７ａ、Ｈ１１ｂ）；２．６５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７ｂ）；２．４８ｐｐｍ（
ｍ、１Ｈ、Ｈ６ｂ）；２．３６〜２．１８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；Ｈ４ｂおよびＨ
１ａ）；１．８８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）；１．７０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３
ａ）；１．３０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ｂ）；１．００ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１
ｂ）。元素分析： 理論値：Ｃ（５７．９７）、Ｈ（５．９２）、Ｎ（５．８８）； 実測値：Ｃ（５７．４７）、Ｈ（５．９２）、Ｎ（５．８１）。
【００８７】実施例６５ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチルスルホンア
ミド 実施例６４に類似する方法において、しかしを塩化メタンスルホニルを使用す
ると、標題化合物が得られる： 融点（シュウ酸塩）＝１５６℃。
【００８８】 元素分析： 理論値：Ｃ（５２．１６）、Ｈ（６．３２）、Ｎ（６．７６）； 実測値：Ｃ（５２．７３）、Ｈ（６．２５）、Ｎ（６．８５）。
【００８９】実施例６６ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジ
メチルスルホニル尿素 実施例６４に類似する方法において、しかし塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモ
イルを使用すると、標題化合物が得られる： 融点（シュウ酸塩）＝１１０℃。
【００９０】 元素分析： 理論値：Ｃ（５１．４５）、Ｈ（６．５９）、Ｎ（９．４７）； 実測値：Ｃ（５１．２７）、Ｈ（６．６１）、Ｎ（９．２４）。
【００９１】実施例６７ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］ベンジルカルバメ
ート 少量のＤＭＥを補充した５ｍｌの水中の３００ｍｇの実施例１の段階５におい
て得られたアミン（１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍｌのＤＭＥ中で希釈した
０．１８ｍｌのベンジルクロロホルメート（２１５ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；１
．０５当量）を滴下する。１００℃において４日間反応させた後、反応混合物を
蒸発乾固し、ＣＨ2Ｃｌ2中に取り、次いで１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。シリカカ
ラム上のクロマトグラフィーにより精製した後、１１８ｍｇの標題化合物のカル
バメートが単離される（収率＝３６％）。
【００９２】 融点（シュウ酸塩）＝１０４℃。
【００９３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）（塩基）：７．２８ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ
、Ｐｈ）；７．０３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．６６ｐ
ｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚおよび２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０）；６．５３ｐｐ
ｍ（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；５．０３ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ 2 Ｏ）；３．７１ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３．１４〜２．８８ｐｐｍ（ｍ
、６Ｈ、ＣＨ2Ｎ、Ｈ１１ｂ、Ｈ７ａ、Ｈ６ａ、Ｈ４ａ）；２．６２ｐｐｍ（ｍ 、１Ｈ、Ｈ１ａ）；２．４５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７ｂ）；２．２６ｐｐｍ（ｍ
、２Ｈ、Ｈ４ｂおよびＨ６ｂ）；１．７１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ２およびＨ３ａ
）；１．３５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ｂ）；１．０８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１ｂ
）。元素分析： 理論値：Ｃ（６３．８２）、Ｈ（６．４３）、Ｎ（５．９５）； 実測値：Ｃ（６３．８２）、Ｈ（６．８３）、Ｎ（５．９２）。
【００９４】実施例６８ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］チオベンズアミド １００ｍｌのトルエン中の前の実施例１に従い得られた３０５ｍｇ（０．７９
ｍｍｏｌ）のＮ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９−メ
トキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］ベンズアミドの溶液に、３
２２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の［２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−
１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジチオール］（ロウエッソ
ン試薬）を添加する。この媒質を還流下に加熱し、２日間撹拌する。溶媒を蒸発
させた後、残留物をアルミナ上で濾過し、ジクロロメタンで溶離する。濾液を蒸
発させると、２５０ｍｇ（８５％）の黄色油状物が得られ、これをシュウ酸で処
理すると、２３９ｍｇ（７７％）のシュウ酸塩の淡黄色結晶が得られる。
【００９５】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９０／９／１）＝０．５８。
【００９６】1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（塩基）：７．８１ｐｐｍ（幅が広い
ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；７．７６ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚおよび７．６Ｈｚ、
２Ｈ、Ｈ２’およびＨ６’）；７．４２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、Ｈ３’、Ｈ４’、Ｈ
５’）；７．１０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．７２ｐｐ
ｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚおよび２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０）；６．６１ｐｐｍ
（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；３．８２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＨ 2 Ｎ） ；３．７７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３．２８〜２．９７ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ｈ ４ａ、Ｈ６ａ、Ｈ７ａ、Ｈ１１ｂ）；２．７７〜２．３８ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ｈ
１ａ、Ｈ４ｂ、Ｈ６ｂ、Ｈ７ｂ）；２．２５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ａ）；１．
８８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）；１．６８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ｂ）；１．３
３ｐｐｍ（ｍ、Ｈ１ｂ）。
【００９７】 元素分析： 理論値：Ｃ（６３．１４）、Ｈ（６．１８）、Ｎ（６．１３）； 実測値：Ｃ（６３．３８）、Ｈ（６．１６）、Ｎ（６．０７）。
【００９８】実施例６９ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］チオアセトアミド 実施例６８に類似する方法において、しかし対応する試薬を使用すると、標題
化合物が得られる： 融点（シュウ酸塩）＝１１３℃。
【００９９】 元素分析： 理論値：Ｃ（５７．８５）、Ｈ（６．６４）、Ｎ（７．１０）； 実測値：Ｃ（５８．０１）、Ｈ（６．３６）、Ｎ（６．７５）。
【０１００】実施例７０ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］チオシンナムアミ
ド 実施例６８に類似する方法において、しかし対応する試薬を使用すると、標題
化合物が得られる： 融点（シュウ酸塩）＝１２８℃。
【０１０１】 元素分析： 理論値：Ｃ（６４．７１）、Ｈ（６．２７）、Ｎ（５．８０）； 実測値：Ｃ（６４．９４）、Ｈ（６．２９）、Ｎ（５．６２）。
【０１０２】実施例７１ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−フェニル
尿素 ５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の９０μｌのフェニルイソシアネート（９８ｍｇ；０．
８２ｍｍｏｌ；１当量）の溶液を、５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の２００ｍｇの実施例
１の段階５において得られたアミン（０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室
温において１６時間反応させた後、溶媒を蒸発させ、次いで油状残留物をシリカ
カラム上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５／５）に
より精製する。１６０ｍｇの黄色油状物が単離され、この油状物は放置すると結
晶化する（収率＝５４％）。
【０１０３】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９０／１０）＝０．３５。
【０１０４】 融点（塩酸塩）＝１８５℃。
【０１０５】1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）（塩酸塩）：７．４５〜７．１ ０ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ、Ｈ２’、Ｈ３’、Ｈ５’、Ｈ６’、Ｈ１１）；６．８１〜
６．９５ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、Ｈ４’、Ｈ８、Ｈ１０）；４．４２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ
＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１ｂ）；３．７４ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）； ３．６２〜２．９２ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、ＣＨ 2 Ｎ、Ｈ４ａ、Ｈ６ａ、Ｈ６ｂ、Ｈ ７ａ、Ｈ７ｂ）；２．９２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）；１．９５ｐｐｍ（ｍ、２
Ｈ）および１．７０〜１．３０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ１ａ、Ｈ１ｂ、Ｈ３ａ、Ｈ
３ｂ）。
【０１０６】 元素分析： 理論値：Ｃ（６５．７４）、Ｈ（７．０２）、Ｎ（１０．４５）； 実測値：Ｃ（６５．３２）、Ｈ（６．９７）、Ｎ（１０．１９）。
【０１０７】実施例７２ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−メチル尿
素 実施例７１に類似する方法において、しかし対応する試薬を使用すると、標題
化合物が得られる： 融点（塩酸塩）＝１６０℃。
【０１０８】 元素分析： 理論値：Ｃ（６０．０８）、Ｈ（７．７１）、Ｎ（１２．３６）； 実測値：Ｃ（６０．２４）、Ｈ（８．００）、Ｎ（１１．８６）。
【０１０９】実施例７３ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−ベンゾイ
ル尿素 実施例７１に類似する方法において、しかし対応する試薬を使用すると、標題
化合物が得られる： 融点（シュウ酸塩）＝２１０℃。
【０１１０】 元素分析： 理論値：Ｃ（６２．１０）、Ｈ（６．０４）、Ｎ（８．６９）； 実測値：Ｃ（６２．００）、Ｈ（５．８７）、Ｎ（８．３７）。
【０１１１】実施例７４ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジ
メチル尿素 ２ｍｌのＴＨＦ中の０．２４ｍｌの塩化ジメチルカルバモイル（２８０ｍｇ；
２．６ｍｍｏｌ；１．２当量）の溶液を、３０ｍｌのＴＨＦ中の５３０ｍｇの実
施例１の段階５において得られたアミン（２．１５ｍｍｏｌ）および０．４４ｍ
ｌのピリジン（４２５ｍｇ；５．５ｍｍｏｌ；２．５当量）の溶液に添加する。
反応を室温において２日間維持し、次いでスパチュラ先端量のＤＭＡＰの添加後
、８０℃に５日間加熱する。
【０１１２】 反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中に取る。有機相をＭｇＳＯ4で乾 燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。粗製油状物をシリカカラム上のクロマトグ
ラフィーにより精製する。３９０ｍｇの生成物が単離される（収率＝５７％）。
【０１１３】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５／５）＝０．１７。
【０１１４】 融点（シュウ酸塩）＝１２２℃。
【０１１５】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（塩基）：７．１１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝
８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．７２ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．７および２．６
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０）；６．６１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｈ８）；４．５
５ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）；３．７７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｏ
ＣＨ3）；３．２８〜３．０８ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ｈ１１ｂ、Ｈ７ａおよびＣＨ 2 Ｎ）；３．０３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ４ａ）；２．９６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ６
ａ）；２．９１ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ 3 ）2）；２．６８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ
、Ｈ１ａ）；２．５０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７ｂ）；２．３８〜２．２９ｐｐｍ
（ｍ、２Ｈ、Ｈ６ｂおよびＨ４ｂ）；１．８３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）；１．
７８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ａ）；１．４１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ｂ）；１．
１２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１ｂ）。
【０１１６】 元素分析： 理論値：Ｃ（５８．９５）、Ｈ（７．１７）、Ｎ（１０．３１）； 実測値：Ｃ（５９．２６）、Ｈ（６．９６）、Ｎ（９．８３）。
【０１１７】実施例７５ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−フェニル
チオ尿素 ２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の４００ｍｇのアミン（１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、
２３０μｌ（２６０ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ；１．２当量）のフェニルイソチオ
シアネートを滴下する。室温において反応を４時間維持する。反応混合物を１Ｎ
ＮａＯＨで処理する。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、 濾過し、次いで蒸発乾固する。油状物残留物をシリカカラム上のクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９８／１．７／０．３）に より精製する。
【０１１８】 収率＝５３％。
【０１１９】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９０／９／１）＝０．３８。
【０１２０】 融点（シュウ酸塩）＝１４６℃。
【０１２１】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（塩基）：７．６３ｐｐｍ（幅が広い
ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；７．４９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ３’およびＨ５’）；７．３
５ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４’）；７．２３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝７
．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ２’、Ｈ６’）；７．０５ｐｐｍ（ｍ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１
Ｈ、Ｈ１１）；６．７２ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．６および２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ
１０）；６．６１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；６．１８ｐｐｍ
（幅が広いｓ、１Ｈ、ＮＨ）；３．７７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３．６ ４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＨA（ＣＨ2Ｎ））；３．５３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＨB（Ｃ Ｈ2Ｎ））；３．２２〜３．１０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ１１ｂ、Ｈ７ａ）；３． ０７〜２．９５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ７ａおよびＨ４ａ）；２．６８ｐｐｍ（ｍ
、１Ｈ、Ｈ７ｂ）；２．５４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ６ｂ）；２．３６ｐｐｍ（ｍ
、１Ｈ）および２．２７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１ａおよびＨ４ｂ）；２．０５ｐ
ｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）；１．７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ａ）；１．４２ｐｐｍ
（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ｂ）；１．１２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１ｂ）。
【０１２２】 元素分析： 理論値：Ｃ（６１．１３）、Ｈ（６．２０）、Ｎ（８．９１）； 実測値：Ｃ（６１．３１）、Ｈ（６．１４）、Ｎ（８．６８）。
【０１２３】 実施例７５に類似する方法において、しかし対応する試薬を使用すると、下記
表３における実施例により、式１の化合物が得られる：
【表９】
【表１０】 実施例８８： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジ
メチルチオ尿素 ５０ｍｌのＴＨＦ中の実施例１の段階５において得られたアミン（３９２ｍｇ
；１．６ｍｍｏｌ）、０．３２ｍｌのピリジン（２．５当量）および２３３ｍｇ
の４−ジメチルアミノピリジン（１．２当量）の溶液に、５ｍｌのＴＨＦ中の２
３８ｍｇの塩化ジメチルチオカルバモイル（２．１１ｍｍｏｌ；１．２当量）の
溶液を添加する。還流下に４８時間加熱した後、反応混合物を蒸発乾固し、ＣＨ 2 Ｃｌ2中に取り、次いで１Ｎ ＮａＯＨで処理する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥 し、濾過し、次いで蒸発乾固する。得られた褐色油状物をシリカカラム上のクロ
マトグラフィーにより精製する。８１ｍｇの純粋な標題のチオ尿素が単離される
（収率＝２３％）。
【０１２４】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９０／９／１）＝０．４８。
【０１２５】 融点（シュウ酸塩）＝１０５℃。
【０１２６】1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．０８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．６９ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．６および２．４Ｈｚ、１
Ｈ、Ｈ１０）；６．５８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；５．５５
ｐｐｍ（幅が広いｍ、１Ｈ、ＮＨ）；３．７５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）； ３．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2Ｈ）；３．２７ｐｐｍ（５、６Ｈ、ＮＭｅ2）；
３．１４〜２．８９ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ｈ４ａ、Ｈ６ａ、Ｈ７ａ、Ｈ１１ｂ）；
２．６６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７ｂ）；２．４８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ６ｂ）；
２．３３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ１ａ、Ｈ４ｂ）；２．０４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ
２）；１．７８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ａ）；１．４６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３
ｂ）；１．１２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１ｂ）。
【０１２７】 元素分析： 理論値：Ｃ（５６．７２）、Ｈ（６．９０）、Ｎ（９．９２）； 実測値：Ｃ（５６．９３）、Ｈ（６．３９）、Ｎ（９．５２）。
【０１２８】実施例８９ ：段階１ （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］ホルムアミド 氷浴上で維持した１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の５６０ｍｇの実施例１の段階５に
おいて得られたアミン（２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１９３ｍｇ（２．２７ｍ
ｍｏｌ；１当量）のＯ−ホルミルヒドロキシアセトニトリル（J.Prakt.Chem.199
6、338、488-90に従い製造した）を添加する。
【０１２９】 室温において反応を２０時間維持する。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで処理し
、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。得られた粗製固体状物を シリカカラム上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９２／
８）により精製する。４２２ｍｇのホルムアミドが単離される（収率＝６８％）
。
【０１３０】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９／１）＝０．３８。
【０１３１】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．２２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ
）；７．１０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．７１ｐｐｍ（
ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚおよび２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０）；６．６２ｐｐｍ（ｄ
、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；５．６９ｐｐｍ（幅が広いｓ、１Ｈ、ＮＨ）
；３．７８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３．２７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＨ 2 Ｎ
）；３．１５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７ａ）；３．１０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１１
ｂ）；３．０５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ４ａ）；２．９８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ６
ａ）；２．７０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７ａ）；２．５２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ６
ｂ）；２．４８〜２．３０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ１ａ、Ｈ４ｂ）；１．８５ｐｐ
ｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）；１．７７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ａ）；１．４４ｐｐｍ
（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ｂ）；１．１７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１ｂ）。
【０１３２】段階２ （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチルアミン ０℃において５０ｍｌのＴＨＦ中の２．２ｇの前の段階のホルムアミド（８．
０２ｍｍｏｌ）の溶液に、６４０ｍｇの粉砕したＬｉＡｌＨ4（１６ｍｍｏｌ； ２当量）を少しずつ添加する。４５〜５０℃に４８時間加熱した後、反応混合物
をＮａ2ＳＯ4／Ｈ2Ｏで加水分解する。形成した固体状物を濾過により除去する 。濾液を蒸発乾固し、次いでシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶離剤：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９０／９／１）により精製する。
【０１３３】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ８０／１８／２）＝０．５６。
【０１３４】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）塩基：７．１４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．
７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．７０ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．７および２．６Ｈｚ
、１Ｈ、Ｈ１０）；６．６１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；３．
７７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３．１５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７ａ）；３ ．０８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１ｂ）；３．０２ｐｐｍ（ｍ
、１Ｈ、Ｈ４ａ）；２．９６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ６ａ）；２．６８ｐｐｍ（ｍ
、１Ｈ、Ｈ７ａ）；２．５６〜２．４８ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＣＨ2ＮおよびＨ６ ｂ）；２．４６ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）；２．４２〜２．３０ｐｐｍ（ｍ、
２Ｈ、Ｈ１ａおよびＨ４ｂ）；１．８１〜１．７０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ２およ
びＨ３ａ）；１．３９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ｂ）；１．１１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ
、Ｈ１ｂ）。
【０１３５】13 Ｃ ＮＭＲ（１００．６３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１５７．７ｐｐｍ（Ｃ９） ；１３５．８ｐｐｍおよび１３０．６ｐｐｍ（Ｃ７ａおよびＣ１１ａ）；１２５
．８ｐｐｍ（Ｃ１１）；１１３．３ｐｐｍおよび１１１．８ｐｐｍ（Ｃ８および
Ｃ１０）；６２．４ｐｐｍ（ＯＣＨ3）；５８．５ｐｐｍ（ＣＨ2Ｎ）；５６．３
ｐｐｍ（Ｃ４）；５５．１ｐｐｍ（Ｃ１１ｂ）；５２．４ｐｐｍ（Ｃ６）；３６
．８３ｐｐｍおよび３６．８０ｐｐｍ（ＮＣＨ3およびＣ２）；３６．２ｐｐｍ （Ｃ１）；３０．２ｐｐｍおよび２９．９ｐｐｍ（Ｃ３およびＣ７）。
【０１３６】実施例９０ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチル−Ｎ’−メ
チルチオ尿素 ２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の１ｇの実施例８９において得られたアミン（３．８
ｍｍｏｌ）の溶液に、３４５ｍｇ（４．７ｍｍｏｌ；１．２当量）のメチルイソ
チオシアネートを添加する。室温において１７時間反応させた後、反応混合物を
１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで蒸発乾固する。得られた 粗製油状物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／４．５／０．５）により精製する。純粋なチオ尿素が 単離される（収率＝３７％）。
【０１３７】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９０／１０）＝０．４０。
【０１３８】 融点（シュウ酸塩）＝１０５℃。
【０１３９】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（塩基）：７．１０ｐｐｍ（ｍ、Ｊ＝
８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．７２ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．７および２．６
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０）；６．６２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；
５．５０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）；３．７８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）； ３．６８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＨ 2 Ｎ）；３．２２ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ） ；３．１７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ、ＮＨＭｅ）；３．２７〜３．１
８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ７ａ、Ｈ１１ｂ）；３．１１〜２．９８ｐｐｍ（ｍ、２
Ｈ、Ｈ６ａおよびＨ４ａ）；２．７２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７ａ）；２．５６ｐ
ｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１ａ）；２．４０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ６ｂ）；２．３２〜
２．１８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ４ｂおよびＨ２）；１．７６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、
Ｈ３ａ）；１．５６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ｂ）；１．２４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、
Ｈ１ｂ）。
【０１４０】 元素分析： 理論値：Ｃ（５６．７２）、Ｈ（６．９０）、Ｎ（９．９２）； 実測値：Ｃ（５６．６４）、Ｈ（６．７１）、Ｎ（９．６８）。
【０１４１】実施例９１ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチル−Ｎ’−フ
ェニル尿素 実施例９０に類似する方法において、しかし対応する試薬を使用すると、標題
化合物が得られる： 融点（シュウ酸塩）＝１１７℃。
【０１４２】 元素分析： 理論値：Ｃ（６３．９５）、Ｈ（６．６５）、Ｎ（８．９５）； 実測値：Ｃ（６４．２９）、Ｈ（６．５４）、Ｎ（８．４９）。
【０１４３】実施例９２ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチルシンナムア
ミド 実施例１に類似する方法において、しかし対応する試薬を使用すると、標題化
合物が得られる： 融点（シュウ酸塩）＝１２４℃。
【０１４４】 元素分析： 理論値：Ｃ（６７．４８）、Ｈ（６．７１）、Ｎ（５．８３）； 実測値：Ｃ（６７．４４）、Ｈ（６．４４）、Ｎ（５．８２）。
【０１４５】実施例９３ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］エチルシンナムア
ミド 実施例１に類似する方法において、しかし対応する試薬を使用すると、標題化
合物が得られ、ここで実施例８９のアミンに類似する方法において、しかし実施
例４７の化合物を使用すると、（ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，
６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニ
ル）メチル］エチルアミンが得られる。
【０１４６】 融点（シュウ酸塩）＝１２０℃。
【０１４７】 元素分析： 理論値：Ｃ（６８．００）、Ｈ（６．９３）、Ｎ（５．６６）； 実測値：Ｃ（６７．７２）、Ｈ（６．７６）、Ｎ（５．６０）。
【０１４８】実施例９４ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチルベンズアミ
ド 実施例１に類似する方法において、しかし対応する試薬を使用すると、標題化
合物が得られる： 融点（シュウ酸塩）＝１５０℃。
【０１４９】 元素分析： 理論値：Ｃ（６６．０６）、Ｈ（６．６５）、Ｎ（６．１６）； 実測値：Ｃ（６５．４７）、Ｈ（６．２４）、Ｎ（５．８２）。
【０１５０】実施例９５ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３−シクロヘキ
シルアクリルアミド段階１ エチル３−シクロヘキシルアクリレート １００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の５ｇのシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（４
４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１７．１ｇのカルボキメチレントリフェニルホスホ
ラン（４９．１ｍｍｏｌ；１．１当量）を添加する。室温において７２時間反応
させた後、溶媒を蒸発させ、残留物を石油エーテル中に取る。不溶性物質を濾過
により分離し、次いで濾液を蒸発乾固する。５．２５ｇの淡黄色油が単離される
（収率＝６５％）。
【０１５１】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：６．８２ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１５．
８および６．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３）；５．７７ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１５．８およ
び１．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２）；４．１１ｐｐｍ（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ3 ＣＨ 2 Ｏ）；２．１５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１’）；１．７３〜１．５９ｐｐ
ｍ（ｍ、５Ｈ、エクアトリアルＨ）；１．３３〜１．０６ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ、ア
キシアルＨおよびＣＨ 3 ＣＨ2Ｏ）。
【０１５２】段階２ ３−シクロヘキシルアクリル酸 ５．２５ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）のエチル３−シクロヘキシルアクリレート、
５０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨおよび５０ｍｌのＴＨＦの溶液を室温において５０時
間撹拌する。デカンテーション後、水相をエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌで酸性化
し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次い で蒸発乾固する。４．４ｇのクリーム色固体状物が単離される（収率＝９９％）
。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：６．７５ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１５
．７および６．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３）；５．６８ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１５．７お
よび０．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２）；２．１２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１’）；１．７
５〜１．５８ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ、エクアトリアルＨ）；１．３２〜１．０４ｐｐ
ｍ（ｍ、５Ｈ、アキシアルＨ）。
【０１５３】段階３ 塩化３−シクロヘキシルアクリオール １ｇの３−シクロヘキシルアクリル酸（６．５ｍｍｏｌ）および２．８３ｇの
ＳＯＣｌ2（４．６３ｇ；３９ｍｍｏｌ；６当量）の溶液を７５℃に４時間加熱 する。残留物をトルエン中に取り、次いで蒸発乾固する。１．１ｇの褐色油状物
が得られる（収率＝９８％）。
【０１５４】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：６．７６ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１５．
７および６．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３）；５．７０ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１５．７およ
び１．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２）；２．１５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１’）；１．８０
〜１．５８ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ、エクアトリアルＨ）；１．３２〜１．０３ｐｐｍ
（ｍ、５Ｈ、アキシアルＨ）。
【０１５５】段階４ （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３−シクロヘキ
シルアクリルアミド １５ｍｌのＴＨＦ中の３８０ｍｇの実施例１の段階５において得られたアミン
（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３２０ｍｇの酸塩化物（１．８ｍｍｏｌ；１．２
当量）を滴下する。反応を室温において４８時間維持する。次いで反応混合物を
蒸発乾固し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取り、次いで１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。
有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。得られた粗製油状 物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ4ＯＨ ９８／１．７／０．３）により精製する。１８４ｍｇの褐色固体状物 が単離される（収率＝３１％）。
【０１５６】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９０／９／１）＝０．４７。
【０１５７】 融点（シュウ酸塩）＝１４０℃。
【０１５８】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（塩基）：７．１１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝
８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．８１ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１５．４および６．
７Ｈｚ、１Ｈ、シクロヘキシ−ＣＨ＝Ｃ）；６．７２ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８．６
および２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０）；６．６１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１
Ｈ、Ｈ８）；５．７１ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１５．４および１．０Ｈｚ、；１Ｈ、
；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ）；５．６５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）；３．７７ｐｐｍ
（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３．２９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＨ 2 Ｎ）；３．２３〜３
．１０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ７ａ、Ｈ１１ｂ）；３．０７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ
４ａ）；３．０１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ６ａ）；２．７０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ
１ａ）；２．５４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７ｂ）；２．４１〜２．３０ｐｐｍ（ｍ
、２Ｈ、Ｈ４ｂおよびＨ６ｂ）；２．１０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、シクロヘキシルＣ
Ｈ）；１．９４〜１．７０ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、エクアトリアルＨ２およびシクロ
ヘキシル）；１．６５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３ａ）；１．４８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ
、Ｈ３ｂ）；１．３５〜１．０８ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、Ｈ１ａ、アキシアルシクロ
ヘキシルＨ）。
【０１５９】 元素分析： 理論値：Ｃ（６６．０８）、Ｈ（７．６８）、Ｎ（５．９３）； 実測値：Ｃ（６５．７０）、Ｈ（７．２６）、Ｎ（５．６７）。
【０１６０】実施例９６ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド段階１ ３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 ２５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した２０ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）の１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン、および２９．５ｇ（１．１当量）のＮＢＳ
を１リットルの丸底フラスコ中に導入する。反応混合物を室温において４時間撹
拌し、次いで１００ｍｌの濃ＮＨ4ＯＨの添加後、一夜撹拌する。デカンテーシ ョン後、有機相を回収し、水で洗浄し、次いで１Ｎ ＨＣｌで抽出する。水相を
濃ＮＨ4ＯＨで塩基性化し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。次いで新しい有機相 を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固す る。１６．５ｇの褐色油状物が回収される。塩は黄色固体状物の形態で存在し、
それは４４．６ｍｌの３．１ＭのＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ溶液を添加することによっ
て得られる。全収率は７３．４％である。
【０１６１】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）：１３．９９ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ 、ＮＨ）；９．２３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、Ｈ１）；７．９２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ
８）；７．７９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ５）；７．５２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ６、
Ｈ７）；３．９４ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ３）；３．１５ｐｐｍ（ｔ
、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ３）；３．１５ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ４）
。
【０１６２】段階２ １，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジジン
−２−オン １０ｇ（６０ｍｍｏｌ）の前の段階１の塩酸塩および１５ｍｌ（３当量）のメ
チルビニルケトンを、丸底フラスコ中で６０℃に４時間加熱する。アセトンの添
加後、褐色固体状物が濾過により回収される。固体状物をＣＨ2Ｃｌ2中に取り、
次いで１Ｎ ＨＣｌで抽出する。塩基性化後、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有
機相を濾過し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで蒸発乾固する。９．５２ｇの褐色固 体状物が得られる。
【０１６３】 収率＝６７％。
【０１６４】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．１７ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、芳香族
のＨ）；７．０８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族のＨ）；３．５８ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ
＝１２Ｈｚおよび２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１ｂ）；３．２８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、
Ｈ４エクアトリアル）；３．１６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ７アキシアルおよびＨ６
エクアトリアル）；２．９５ｐｐｍ（ｄｍ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１エク
アトリアル）；２．８３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７エクアトリアル）；２．７４〜
２．６２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、Ｈ３エクアトリアル、Ｈ４アキシアルおよびＨ６ア
キシアル）；２．５２〜２．４２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ１アキシアルおよびＨ３
アキシアル）。
【０１６５】段階３ （ＲＳ），（ＳＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［ａ］キノリジジン−２−カルボニトリル ８．２５ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）の前の段階２のケトン、１５０ｍｌのＤＭＥ
、８．２６ｇ（１当量）のＴｏｓＭＩＣおよび２．５ｍｌ（１当量）のエタノー
ルを０℃において５００ｍｌの丸底フラスコ中に導入する。反応混合物を３０分
間撹拌し、９．５ｇ（２当量）のｔＢｕＯＫを添加し、０℃においてさらに３０
分間撹拌する。室温に戻った後、反応混合物を９０℃に４時間加熱し、濾過し、
次いで蒸発乾固する。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチ
ル：８／２）により、２つの異性体を分離することができる。３つの画分が回収
される：第１画分、ジアステレオマーＡ、３．２ｇの黄色固体状物（収率＝３６
％）；第２画分、０．７３ｇのジアステレオマーＡおよびＢの混合物（収率＝８
．１％）；第３画分、ジアステレオマーＢ、１．１７ｇの黄色固体状物（収率＝
１３％）。
【０１６６】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）： ジアステレオマーＡ：（ＲＲ），（ＳＳ）−７．２０〜７．０９ｐｐｍ（ｍ、４
Ｈ、芳香族のＨ）；３．１８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１ｂ）
；３．０６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７アキシアル）；３．０３ｐｐｍ（ｄｍ、Ｊ＝
１２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４エクアトリアル）；２．９４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ６エク
アトリアル）；２．７４〜２．６３ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、Ｈ１アキシアル、Ｈ２、
Ｈ７エクアトリアル）；２．５５ｐｐｍ（ｄｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、Ｊ＝３．６
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６アキシアル）；２．３４ｐｐｍ（ｄｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝２
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４アキシアル）；２．０８〜１．９２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ３ア
キシアルおよびＨ３エクアトリアル）；１．７４ｐｐｍ（ｑ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ
、１Ｈ、Ｈ１エクアトリアル）。
【０１６７】 ジアステレオマーＢ：（ＲＲ），（ＳＳ）−７．１９〜７．０９ｐｐｍ（ｍ、４
Ｈ、芳香族のＨ）；３．５８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１ｂ）
；３．１８〜３．０７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ７アキシアルおよびＨ２）；２．９
８〜２．９４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ６エクアトリアルおよびＨ６アキシアル）；
２．７６〜２．６０ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、Ｈ１エクアトリアル、Ｈ４エクアトリア
ルおよびＨ６アキシアル）；２．７６〜２．６０ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、Ｈ１エクア
トリアル、Ｈ４エクアトリアルおよびＨ７アキシアル）；２．５３ｐｐｍ（ｄ、
Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４アキシアル）；２．１９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ３
アキシアルおよびＨ３エクアトリアル）；１．１７ｐｐｍ（ｄｔ、１Ｈ、Ｈ１ア
キシアル）。
【０１６８】段階４ ２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリ
ジニル）メチルアミン １ｇ（４．７ｍｍｏｌ）のニトリルのジアステレオマーＡを８０ｍｌのメタノ
ール中に溶解する。この混合物を０℃に冷却し、次いで５．２ｇ（５当量）の塩
化ニッケルを添加する。ホウ水素化ナトリウム（８当量）をゆっくり添加する。
反応混合物を０℃において１時間撹拌し、次いで室温において３０分間撹拌する
。溶媒を蒸発させる。ニッケル塩を１Ｎ ＮａＯＨで懸濁させ、アミンをＣＨ2 Ｃｌ2で抽出する。ニッケル複合体をセライト上の濾過により除去する。ＣＨ2Ｃ
ｌ2中で数回連続的に洗浄した後、濾液を蒸発乾固する。０．９ｇの褐色油状物 が得られる（収率＝８６％）。
【０１６９】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．２６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族
のＨ）；７．１４〜７．０５ｐｐｍ（未分割の複合体、３Ｈ、芳香族のＨ）；３
．３０ｐｐｍ（幅が広いｓ、１Ｈ、ＮＨ2）；３．０３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１０． ８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１ｂ）；２．９５〜２．８８ｐｐｍ（未分割の複合体、２Ｈ
、Ｈ７アキシアルおよびＨ７エクアトリアル）；２．６６〜２．３４ｐｐｍ（未
分割の複合体、６Ｈ、ＣＨ 2 ＮＨ2、Ｈ７エクアトリアル、Ｈ６エクアトリアル、
Ｈ４アキシアルおよびＨ１エクアトリアル）；２．２２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ６
アキシアル）；１．６８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３エクアトリ
アル）；１．４６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）；１．１７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３
アキシアル）；０．８８ｐｐｍ（ｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１アキシアル）。
【０１７０】段階５ （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド ４５０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の前の段階４において得られたアミノメチル、１５
ｍｌのＴＨＦおよび０．４ｍｌ（２．５当量）のピリジンを１００ｍｌの丸底フ
ラスコ中に導入する。１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した４１６ｍｇ（１．２当量）
の塩化シンナモイルを滴下する。反応混合物を室温において一夜撹拌する。溶媒
を蒸発させ、褐色固体状物を回収する。ＣＨ2Ｃｌ2／１Ｎ ＮａＯＨで抽出し、
フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ： ９８／１．７／０．３）により精製した後、２７９ｍｇのオレンジ色固体状物が
得られる（収率＝３９％）。最小量のアセトン中に溶解した４１ｍｇ（１当量）
のシュウ酸を、最小量のＭｅＯＨ中に溶解したこの塩基に添加する。これにより
、標題化合物のシュウ酸塩である黄色固体状物が形成する、融点１８８℃。
【０１７１】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（塩基）：７．６４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝
１５．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ）；７．５０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、
２Ｈ、オルトケイ皮酸のＨ）；７．３４ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、メタケイ皮酸のＨお
よびパラケイ皮酸のＨ）；７．２１〜７．０８ｐｐｍ（未分割の複合体、４Ｈ、
Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１）；６．４０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ
、ＣＨ＝ＣＨＣＯ）；５．７９ｐｐｍ（幅が広いｓ、１Ｈ、ＮＨ）；３．３７ｐ
ｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＨ 2 ＮＨ）；３．１８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ １１ｂ）；３．１６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７アキシアル）；３．０１ｐｐｍ（ｄ
、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４エクアトリアル）；２．９７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ
、Ｈ６エクアトリアル）；２．７１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７エク
アトリアル）；２．５３ｐｐｍ（ｄｔ、Ｊ＝１１．６および３．６Ｈｚ、１Ｈ、
Ｈ６アキシアル）；２．４１〜２．３３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ４アキシアルおよ
びＨ１エクアトリアル）；１．９２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）；１．８０ｐｐｍ
（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３、エクアトリアル）；１．４７ｐｐｍ（ｄ
ｑ、Ｊ＝１２．４および４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３アキシアル）；１．２２ｐｐｍ（ｑ
、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１アキシアル）。
【０１７２】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９０／９／１）＝０．４９。
【０１７３】 元素分析： 理論値：Ｃ（６８．７９）、Ｈ（６．４７）、Ｎ（６．４２）； 実測値：Ｃ（６９．２４）、Ｈ（６．４２）、Ｎ（６．３９）。
【０１７４】実施例９７ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−メチルチオ尿素 ２５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の４５０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の実施例４の段階４にお
いて得られたアミンの溶液の中に、２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した１８３ｍ
ｇ（１．２当量）のメチルイソチオシアネートを導入する。室温において一夜撹
拌する。溶媒の蒸発後、褐色油状物が得られる。それをシリカカラム上のクロマ
トグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９７／２．５／０ ．５）により精製する。
【０１７５】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９０／９／１）＝０．３７。
【０１７６】 融点（シュウ酸塩）＝１９４℃。
【０１７７】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．２６〜７．０９ｐｐｍ（未分割
の複合体、４Ｈ、芳香族のＨ）；４．７４ｐｐｍ（幅が広いｓ；２Ｈ、ＮＨ）；
３．４２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＨ 2 ＮＨ）；３．１７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ 、１Ｈ、Ｈ１１ｂ）；３．１５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７アキシアル）；３．０３
ｐｐｍ（ｓ；３Ｈ、ＣＨ3Ｎ）；３．１２〜２．９６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ６エ クアトリアル、Ｈ４エクアトリアル）；２．７１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１
Ｈ、Ｈ７エクアトリアル）；２．５３ｐｐｍ（ｄｔ、Ｊ＝１１．６および３．６
Ｈｚ、ｍ、１Ｈ、Ｈ６アキシアル）；２．４０〜２．３３ｐｐｍ（未分割の複合
体、２Ｈ、Ｈ４アキシアルおよびＨ１アキシアル）；１．９８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ
、Ｈ２）；１．８０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３エクアトリアル
）；１．４５ｐｐｍ（ｄｑ、Ｊ＝１２．４および４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３アキシアル
）；１．１８ｐｐｍ（ｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１アキシアル）。
【０１７８】 元素分析： 理論値：Ｃ（５６．９７）、Ｈ（６．６４）、Ｎ（１１．０７）； 実測値：Ｃ（５６．９０）、Ｈ（６．８４）、Ｎ（１０．４０）。
【０１７９】実施例９８ ： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−９−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド段階１ ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ９ｍｌ（６９ｍｍｏｌ）の３−フルオロフェニルエチルアミン、９０ｍｌの濃
ＨＣｌおよび４１ｍｌのホルムアルデヒドを導入する。反応混合物を１００℃に
６時間加熱し、次いで水中に注ぐ。水相をエーテルで洗浄し、濃ＮＨ4ＯＨで塩 基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。Ｎ，Ｎ’−ビス（６−フルオロ− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチレンが黄色ペーストの形態で
得られる。
【０１８０】 このアミナールを１Ｎ ＨＣｌ中で７５℃において４時間加水分解する。水相
をＮａＯＨで中和し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ4ＯＨ：９５／４／１混合物中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し た後、１．８３５ｇの標題化合物が黄色油状物の形態で回収される（収率＝１７
．５％）。
【０１８１】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）７．０２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ ８）；６．９０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ５、Ｈ７）；３．７８ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、
Ｈ１）；２．９０ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ４）；２．６７ｐｐｍ
（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ３）。
【０１８２】13 Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１６１．０９ｐｐｍ（ｄ、1Ｊ C-F ＝２４３Ｈｚ、Ｃ６）；１３６．７６ｐｐｍ（ｔ、3ＪC-F＝７Ｈｚ、Ｃ４） ；１３１．２８ｐｐｍ（Ｃ８ａ）；１２７．６１ｐｐｍ（ｄ、3ＪC-F＝７．９Ｈ
ｚ、Ｃ８）；１１５．４４ｐｐｍ（ｄ、2ＪC-F＝２０．４Ｈｚ、Ｃ５またはＣ７
）；１１２．８５ｐｐｍ（ｄ、2ＪC-F＝２１．４Ｈｚ、Ｃ５またはＣ７）；４７
．７０ｐｐｍ（Ｃ１）；４３．４２ｐｐｍ（Ｃ３）；２９．２２ｐｐｍ（Ｃ４）
。
【０１８３】段階２ ６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン ３５０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の前の段階の飽和化合物、５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2 および４５１ｍｇ（１．１当量）のＮＢＳを１００ｍｌの丸底フラスコ中に導入
する。実施例９６の段階１において得られた化合物についてと同一の手順を適用
し、２３０ｍｇの黄色油状物が得られる（収率＝６６．８％）。
【０１８４】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）：８．３２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、 Ｈ１）；７．４６ｐｐｍ（ｄｄ；１Ｈ、Ｈ８）；７．１２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ
７、Ｈ５）；３．６２ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ、Ｈ３）；２．７０ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ、
Ｈ４）。
【０１８５】段階３ ９−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ（２Ｈ）ベンゾ［ａ
］キノリジジン−２−オン ２．０３ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の前の段階において得られた塩酸塩および２
．７ｍｌ（３当量）のメチルビニルケトンを導入する。この混合物を６０℃に３
時間加熱する。１．３９ｇの標題化合物の塩が得られる。酸−塩基の抽出後、１
．１５ｇの褐色油状物が回収される（収率＝４８％）。
【０１８６】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．０３ｐｐｍ（ｄｄ；Ｊ＝８．６
Ｈｚ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．８７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ８、Ｈ
１０）；３．５４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１ｂ）；３．２８
ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７エクアトリアル）；３．１４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ７ア
キシアルおよびＨ６エクアトリアル）；２．９２ｐｐｍ（ｄｍ、Ｊ＝１４．４Ｈ
ｚ、１Ｈ、Ｈ１エクアトリアル）；２．８３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７エクアトリ
アル）；２．７３〜２．６１ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、Ｈ３エクアトリアル、Ｈ４アキ
シアルおよびＨ６アキシアル）；２．５０〜２．４２ｐｐｍ（未分割の複合体、
２Ｈ、Ｈ１アキシアルおよびＨ３アキシアル）。
【０１８７】段階４ （ＲＳ），（ＳＲ）−９−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ（２Ｈ）ベンゾ［ａ］キノリジジン−２−カルボニトリル 手順は化合物９６についての段階３のそれと同一である。１．１５ｇ（５ｍｍ
ｏｌ）の前の段階のケトン、２０ｍｌのジメトキシエーテル、１．０３ｇ（１当
量）のトシルメチルイソニトリル、０．３ｍｌ（１当量）のエタノールおよび１
．１８ｇのｔＢｕＯＫを使用する。石油エーテル／酢酸エチルの５／５混合物中
のフラッシュクロマトグラフィー後の反応の全収率は６８．４％である。４０．
８％のジアステレオマーＡおよび２３．３％のジアステレオマーＢが単離される
。
【０１８８】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）： ジアステレオマーＡ：（ＲＳ），（ＳＲ）−７．１０ｐｐｍ（ｄｄ、ＪmF＝５．
６ＨｚおよびＪoH＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．８７ｐｐｍ（ｄｄｄ、Ｊ oF ＝８．５Ｈｚ、ＪmH＝２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；６．８０ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ oF ＝９．３Ｈｚ、ＪmH＝２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０）；３．１３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ
＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１ｂ）；３．１０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７アキシア
ル）；３．０２ｐｐｍ（ｄｍ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４エクアトリアル）；２
．９４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ６エクアトリアル）；２．７４〜２．６５ｐｐｍ（
ｍ、２Ｈ、Ｈ２、Ｈ６アキシアル）；２．６１ｐｐｍ（ｄｍ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ
、１Ｈ、Ｈ７エクアトリアル）；２．５１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ１エクアトリア
ル）；２．３４ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４アキ
シアル）；２．０７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３エクアトリアル）；２．０７ｐｐｍ
（ｍ、１Ｈ、Ｈ３エクアトリアル）；１．９９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ３アキシア
ル）；１．７２ｐｐｍ（ｑ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１アキシアル）。
【０１８９】 ジアステレオマーＢ：（ＲＲ），（ＳＳ）−７．１０ｐｐｍ（ｄｄ、ＪmF＝５．
６Ｈｚ、ＪoH＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．８８ｐｐｍ（ｄｄｄ、ＪoF＝
８．４Ｈｚ、ＪoH＝８．６Ｈｚ、ＪmH＝２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；６．８０ｐ
ｐｍ（ｄｄ、ＪoF＝９．３、ＪmH＝２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０）；３．５３ｐｐ
ｍ（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１ｂ）；３．１８〜３．０７ｐｐｍ（ｍ
、１Ｈ、Ｈ７アキシアルおよびＨ２）；２．９８〜２．９４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、
Ｈ６エクアトリアルおよびＨ６アキシアル）；２．７６〜２．６０ｐｐｍ（ｍ、
３Ｈ、Ｈ１エクアトリアル、Ｈ４エクアトリアルおよびＨ７アキシアル）；２．
４９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４アキシアル）；１．９８ｐｐｍ
（ｍ、２Ｈ、Ｈ３アキシアルおよびＨ３エクアトリアル）；１．７０ｐｐｍ（ｄ
ｄｄ、１Ｈ、Ｈ１アキシアル）。
【０１９０】段階５ （ＲＳ），（ＳＲ）−２−（９−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキ
サヒドロ（２Ｈ）ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチルアミン 手順は実施例９６の段階４のそれと同一である。４９４ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ
）の前の段階のニトリルＡ、３．１６ｇ（５当量）の塩化ニッケル、６４９ｍｇ
（８当量）のＮａＢＨ4、４０ｍｌのメタノールを使用する。褐色油状物が９７ ．８％の収率で得られる。このアミンを次の工程において直接使用する。
【０１９１】段階６ （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（９−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド 手順は実施例９６の段階５のそれと同一である。４９８ｍｇ（５ｍｍｏｌ、１
当量）の前の段階のアミン、１５ｍｌのＴＨＦ、０．４ｍｌ（２．５当量）のピ
リジン、４２５ｍｇ（１．２当量）の塩化シンナモイルを使用する。シリカカラ
ム上の精製により、３０４ｍｇの標題化合物を回収することができる。
【０１９２】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＣＨ ９７／５／０．５）＝０．４３。
【０１９３】 融点（シュウ酸塩）＝１６４℃。
【０１９４】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．６５ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．６
Ｈｚ、１Ｈ、Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ）；７．５０ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝７．７および２
．７Ｈｚ、２Ｈ、オルトケイ皮酸のＨ）；７．３６ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、Ｈメタお
よびパラケイ皮酸のＨ）；７．１５ｐｐｍ（ｄｄ、ＪmF＝５．７Ｈｚ、ＪoH＝８
．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）；６．８３ｐｐｍ（ｄｔ、ＪoF＝８．５Ｈｚ、ＪmH＝
２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０）；６．７６ｐｐｍ（ｄｄ、ＪoF＝９．４Ｈｚ、ＪmH ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）；６．４１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ、
ＣＨ＝ＣＨＣＯ）；５．８３ｐｐｍ（幅が広いｓ；１Ｈ、ＮＨ）；３．３６ｐｐ
ｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＨ 2 ＮＨ）；３．１１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ、 Ｈ１１ｂ）；３．１０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ７アキシアル）；３．０３ｐｐｍ（
ｍ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４エクアトリアル）；２．９６ｐｐｍ（ｍ、１
Ｈ、Ｈ６エクアトリアル）；２．６９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ
７エクアトリアル）；２．５０ｐｐｍ（ｄｔ、Ｊ＝１１．６および４Ｈｚ、１Ｈ
、Ｈ６アキシアル）；２．３７〜２．３１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ４アキシアル、
Ｈ１エクアトリアル）；１．９１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）；１．８０ｐｐｍ（
ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３エクアトリアル）；１．４５ｐｐｍ（ｄｄｄ
、Ｊ＝１２．４および４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３アキシアル）；１．１８ｐｐｍ（ｑ、
Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１アキシアル）。
【０１９５】 元素分析： 理論値：Ｃ（６６．０７）、Ｈ（５．９９）、Ｎ（６．１６）； 実測値：Ｃ（６５．７２）、Ｈ（６．０２）、Ｎ（６．１３）。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月２８日（２０００．４．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、特に Ｒ1は直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のＣ1-4アルキル基、ヒドロキシル基また
は分枝鎖状、直鎖状もしくは環状のＣ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子、例えば 、ＦまたはＣｌを表し、 Ｒ2は水素原子またはＣ1-6アルキル基を表し、 Ｒ3は水素原子を表すか、あるいはユニット（Ｃ＝Ｘ）−ＮＲ4Ｒ5を構成する ことができ、その場合において尿素またはチオ尿素を構成し、Ｘは酸素または硫
黄であり、 Ｒ4およびＲ5は独立して水素原子であるか、あるいは直鎖状、分枝鎖状もしく
は環状のＣ1-8アルキル基、アリール、アラルキルまたはアロイル基であること ができ、これらのアリール基は、また、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンまたはニト ロまたはシアノ基で置換することができ、 Ｒ4およびＲ5は必要に応じてヘテロ原子を組込んだ炭素鎖により結合すること
ができ、 Ｒ3は水素またはアシルまたはチオアシル基、例えば、（Ｃ＝Ｘ）−Ｒ6を表し
、ここでＸは酸素または硫黄原子を表し、 Ｒ6は水素を表すか、あるいは必要に応じてヘテロ原子、例えば、酸素または 硫黄を組込み（ただし前記ヘテロ原子はＣ−Ｘ基に直接結合していない）、必要
に応じてカルボニルＣ＝Ｘと結合した二重結合を組込んだ、直鎖状、分枝鎖状も
しくは環状のＣ1-10アルキル基を表し、 Ｒ6は、また、芳香族またはヘテロ芳香族基、特に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア ルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＣＨ3で１回ま たは２回以上置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基を表すか、あるい
はチオフェン、フラン、ピロール、ピリジンおよびそれらのベンゾ融合誘導体を
表し、 Ｒ6はアラルキルまたはアリールオキシアルキル基を表し、ここでアリール部 分はハロゲン、アルコキシ、ニトロまたはシアノ基で置換されることができ、 Ｒ6はいくつかの芳香族環系、例えば、２−インダニル、フルオレニル、クマ リニルまたはベンゾピラニルからなることができ、 Ｒ6は、また、アラルケニル基を表すことができ、二重結合と結合するアリー ル基はフェニル、ナフチル、ポリ芳香族、特にビフェニルまたはフルオレニル、
ヘテロ芳香族およびそのベンゾ融合誘導体であることができ、 このアリール基は必要に応じてＣ1-8アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキ
シ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2Ｏで１回または２回以上
置換することができるか、あるいは必要に応じてヘテロ原子、Ｏ、ＮまたはＳを
有する飽和もしくは不飽和の環と二環系を形成し、こうしてインドール、ベンゾ
フランまたはベンゾチオフェンを形成することができ、アルケニル基は必要に応
じてハロゲン、ＣＮ、アルキル、フェニルで置換することができ、ユニット（Ｃ
＝Ｘ）−Ｒ6はこうしてシンナモイル基を形成し、 アリールという用語はフェニルまたはナフチル環を表し、アラルキルという用
語は少なくとも１個の炭素原子を有しかつ直鎖状、分枝鎖状もしくは環状である
ことができるアルキル鎖に結合したアリール基を意味し、 ヘテロ芳香族基は１または２個以上のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原
子を有する５または６員の芳香族環、ならびにそれらのベンゾ融合誘導体である
ことができ、こうして、それらはピリジン、フラン、チオフェン、インドール、
ベンゾフラン、ベンゾチオフェンを形成する。
【化２】 の化合物をトシルメチルイソニトリルと塩基性媒質中で反応させ、ジアステレオ
マーを分離し、このニトリルを還元して第一級アミンを生成し、このアミンをア
ルキルまたはアリールイソシアネートまたはイソチオシアネート、カルバモイル
またはチオカルバモイルクロライドと反応させるか、あるいは酸、脂肪族、芳香
族またはシンナムクロライドと反応させることを特徴とする、請求項１〜８のい
ずれか一項に記載の化合物を製造する方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/28 25/28 (72)発明者 マルク、マリアン フランス国カストル、リュ、エマニュエ ル、デ、マルトンヌ、７ Ｆターム(参考） 4C064 AA11 CC01 DD02 DD04 DD07 FF01 GG06 GG07 GG12 HH04 4C086 AA01 AA03 AA04 BA12 BA15 BB02 BB03 BC17 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物： 【化１】 式中、特に Ｒ1は水素原子または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のＣ1-4アルキル基、ヒド
    ロキシル基または分枝鎖状、直鎖状もしくは環状のＣ1-4アルコキシ基、ハロゲ ン原子、例えば、ＦまたはＣｌを表し、 Ｒ2は水素原子またはＣ1-6アルキル基を表し、 Ｒ3は水素原子を表すか、あるいはユニット（Ｃ＝Ｘ）−ＮＲ4Ｒ5を構成する ことができ、その場合において尿素またはチオ尿素を構成し、Ｘは酸素または硫
    黄であり、 Ｒ4およびＲ5は独立して水素原子であるか、あるいは直鎖状、分枝鎖状もしく
    は環状のＣ1-8アルキル基、アリール、アラルキルまたはアロイル基であること ができ、これらのアリール基は、また、置換することができ、 Ｒ4およびＲ5は必要に応じてヘテロ原子を組込んだ炭素鎖により結合すること
    ができ、 Ｒ3は、また、アルキルスルホニル基を表すか、あるいは置換されていてもよ いアリールスルホニル基を表すことができ、 Ｒ3は水素またはアシルまたはチオアシル基、例えば、（Ｃ＝Ｘ）−Ｒ6を表し
    、ここでＸは酸素または硫黄原子を表し、 Ｒ6は水素を表すか、あるいは必要に応じてヘテロ原子、例えば、酸素または 硫黄を組込み、必要に応じてカルボニルＣ＝Ｘと結合した二重結合を組込んだ、
    直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のＣ1-10アルキル基を表すことができ、 Ｒ6は、また、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のＣ1-8アルコキシ基、置換され
    ていてもよいアラルコキシ基を表すことができ、 Ｒ6は、また、芳香族またはヘテロ芳香族基、例えば、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＣＨ3で１回 または２回以上置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基を表すか、ある
    いはチオフェン、フラン、ピロール、ピリジンおよびそれらのベンゾ融合誘導体
    を表し、 Ｒ4はアラルキルまたはアリールオキシアルキル基を表し、ここでアリール部 分は置換されることができ、そしてアルキル鎖は直鎖状、分枝鎖状もしくは環状
    であることができ、 Ｒ6はいくつかの芳香族環系、例えば、２−インダニル、フルオレニル、クマ リニルまたはベンゾピラニルからなることができ、 Ｒ6は、また、アラルケニル基を表すことができ、二重結合と結合するアリー ル基はフェニル、ナフチル、ポリ芳香族、例えば、ビフェニルまたはフルオレニ
    ル、ヘテロ芳香族およびそのベンゾ融合誘導体であることができ、 このアリール基は必要に応じてＣ1-8アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキ
    シ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2Ｏで１回または２回以上
    置換することができるか、あるいは必要に応じてヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎま
    たはＳを有する飽和もしくは不飽和の環と二環系を形成し、こうしてインドール
    、ベンゾフランまたはベンゾチオフェンを形成することができ、アルケニル基は
    必要に応じてハロゲン、ＣＮ、アルキル、フェニルで置換することができ、ユニ
    ット（Ｃ＝Ｘ）−Ｒ6はこうしてシンナモイル基を形成し、 アリールという用語はフェニルまたはナフチル環を表し、アラルキルという用
    語は少なくとも１個の炭素原子を有しかつ直鎖状、分枝鎖状もしくは環状である
    ことができるアルキル鎖に結合したアリール基を意味し、 ヘテロ芳香族基はＮ、ＯまたはＳから選択される１または２個以上のヘテロ原
    子を有する５または６員の芳香族環、ならびにそれらのベンゾ融合誘導体である
    ことができ、こうして、それらはピリジン、フラン、チオフェン、インドール、
    ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサジン、キノキサリン、キナゾリン
    、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾールを形成する。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素、メトキシ基、メチルまたはフッ素を表すことを特徴とする、請求 項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が水素、メチルまたはエチルを表すことを特徴とする、請求項１および２ に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が基（Ｃ＝Ｘ）ＮＲ4Ｒ5を表し、こうして尿素またはチオ尿素を形成し、 ＸがＯまたはＳであることを特徴とする、請求項１、２および３に記載の化合物
    。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が基（Ｃ＝Ｘ）Ｒ6を形成し、そしてＲ6がアルキルまたはアリール基を 表すことを特徴とする、請求項１、２および３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3が基（Ｃ＝Ｘ）Ｒ6を形成し、そしてＲ6がアラルケニル基を表し、そして 基（Ｃ＝Ｘ）Ｒ6が芳香族部分上で１または２以上のＣ1-4アルコキシ、メチレン
    ジオキシ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨ、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌで置換されたシ ンナモイルまたはチオシンナモイル基から選択されることを特徴とする、請求項
    １、２および３に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 下記の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項
    に記載の化合物： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］プロパンアミド
    ； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シクロヘキシル
    カルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］イソブタンアミ
    ド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］フェニル（α，
    α−シクロプロピル）アセトアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］フェニルアセト
    アミド： （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−９’Ｈ−フル
    オレニル−９’−カルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３−フェニル
    プロパンアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−インダ
    ンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−クロロ
    フェノキシアセトアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’，３’，
    ４’，５’，６’−ペンタフルオロフェノキシアセトアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］フェノキシアセ
    トアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メトキシアセト
    アミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］アセトアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］チオアセトアミ
    ド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−１’−メトキ
    シ−２’−ナフタレンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−ピリジ
    ンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−チオフ
    ェンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−フラン
    カルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−ナフタ
    レンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−１’−ナフタ
    レンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’−トリフ
    ルオロメチルベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−メトキ
    シベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−クロロ
    ベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’−クロロ
    ベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−クロロ
    ベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−トリフ
    ルオロメチルベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］ベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］チオベンズアミ
    ド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］チオシンナムア
    ミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３−シクロヘ
    キシルアクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シクロヘキセニ
    ルカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３−（２’−
    フリル）アクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−ベンゾ
    フランカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３−（１’−
    ナフチル）アクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３−（２’−
    ナフチル）アクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−９’Ｈ−フル
    オレニル−９’−メチレンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−フェニ
    ルシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’−クマリ
    ンカルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−（２’−チエ
    ニル）−３−アクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−（３’−チエ
    ニル）−３−アクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド
    ； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’，３’，
    ４’，５’，６’−ペンタフルオロシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２，３−ジフ
    ェニルアクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２−シアノ−
    ３−フェニルアクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２−メチル−
    ３−フェニルアクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２−フルオロ
    −３−フェニルアクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’−メトキ
    シベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−メトキ
    シベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−ニトロ
    ベンズアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’−トリフ
    ルオロメチルシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−クロロ
    シンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’，４’，
    ５’−トリメトキシシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド
    ； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−フルオ
    ロシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−クロロ
    −６’−フルオロシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’，４’，
    ５’−トリメトキシシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’，４’−
    ジメトキシシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−メチル
    シンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’，３’−
    ジメトキシシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’，５’−
    ジメトキシシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’，４’−
    ジメトキシシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’−メトキ
    シシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−４’−フルオ
    ロシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’，４’−
    メチレンジオキシシンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−（２−
    メトキシエチル）チオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−ｔ−オ
    クチルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−ｔ−チ
    オブチルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−シクロ
    ヘキシルメチルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−ブチル
    チオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−２−フ
    ェニルエチルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−ベンジ
    ルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’，Ｎ’−
    ジメチルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−メチル
    チオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−イソブ
    チルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−シクロ
    ヘキシルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−ベンゾ
    イルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−（２’
    −ナフチル）チオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−（１’
    −ナフチル）チオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−フェニ
    ルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−フェニ
    ル尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−メチル
    尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’，Ｎ’−
    ジメチル尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−メチルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチルベンズア
    ミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］エチルシンナム
    アミド。 （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’，Ｎ’−
    ジメチル尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチルベンズア
    ミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ−エチル−
    Ｎ−シンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチルシンナム
    アミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチル−Ｎ’−
    フェニル尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチル−Ｎ’−
    メチルチオ尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］ホルムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’−ベンゾ
    イル尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］ベンジルカルバ
    メート； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−Ｎ’，Ｎ’−
    ジメチルスルホニル尿素； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−２’Ｈ−ベン
    ゾピラン−３’−カルボキシアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３，３−ジメ
    チルアクリルアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］−３’−フェニ
    ルプロパンアミド； （ＳＳ），（ＲＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド
    ； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル−４’−ニトロシ
    ンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
    −９−エトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］シンナムアミド； （ＲＳ），（ＳＲ）−Ｎ−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジニル）メチル］メチル−Ｎ’，
    Ｎ’−ジメチルチオ尿素。
  8. 【請求項８】 ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に純粋な形成で提供され、無機酸
    または有機酸と塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸
    塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩を形成することを特徴とす
    る、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式ＩＩの化合物をトシルメチルイソニトリルと塩基性媒質中で反応させ、ジア
    ステレオマーを分離し、このニトリルを還元して第一級アミンを生成し、このア
    ミンをアルキルまたはアリールイソシアネートまたはイソチオシアネート、カル
    バモイルまたはチオカルバモイルクロライドと反応させるか、あるいは酸、脂肪
    族、芳香族またはシンナムクロライドと反応させることを特徴とする、請求項１
    〜８のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の合成の間に２位においてキラル中心が出現するとすぐに得ら
    れたジアステレオマーの混合物をクロマトグラフィーにより分離するか、あるい
    は結晶化させることによって、ジアステレオマー的に純粋な化合物を製造する方
    法。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載において得られた化合物から、キラルＨＰＬＣカラム上の分
    離により、鏡像異性体的に純粋な化合物を製造する方法。
  12. 【請求項１２】 塩基性化合物を化学量論的量の酸性物質で処理することを特徴とする、請求項
    １１に記載において得られた化合物の塩を製造する方法。
  13. 【請求項１３】 薬剤としての請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の少なくとも１種と、適
    当な賦形剤とを含んでなることを特徴とする医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 神経変性疾患、特にパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、認
    知的または記憶的疾患、中年過ぎの被検者における注意および覚醒の欠乏症、大
    脳虚血および虚血後の障害、ならびに神経変性疾患の進行の治療に意図される薬
    剤を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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