CZ108697A3 - Bicyklické amidinové deriváty použitelné k léčení - Google Patents
Bicyklické amidinové deriváty použitelné k léčení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ108697A3 CZ108697A3 CZ971086A CZ108697A CZ108697A3 CZ 108697 A3 CZ108697 A3 CZ 108697A3 CZ 971086 A CZ971086 A CZ 971086A CZ 108697 A CZ108697 A CZ 108697A CZ 108697 A3 CZ108697 A3 CZ 108697A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- amino
- formula
- methyl
- nxy
- Prior art date
Links
- -1 Bicyclic amidine Chemical class 0.000 title claims description 110
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 152
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 19
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DPSVOOANJDJEKL-UHFFFAOYSA-N n'-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C2CNCCC2=CC=1NC(=N)C1=CC=CS1 DPSVOOANJDJEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YAUBARALXQKENX-UHFFFAOYSA-N n'-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C2CCNCC2=CC=1NC(=N)C1=CC=CS1 YAUBARALXQKENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HOIWHCDSLPRGJX-UHFFFAOYSA-N n'-(2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C2CCNCCC2=CC=1NC(=N)C1=CC=CS1 HOIWHCDSLPRGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRRRBYAOHBLDFF-UHFFFAOYSA-N n'-(2-benzyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1C2)=CC=C1CCN2CC1=CC=CC=C1 HRRRBYAOHBLDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FSNBBHZBGAINMY-UHFFFAOYSA-N n'-isoquinolin-7-ylthiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C2C=CN=CC2=CC=1NC(=N)C1=CC=CS1 FSNBBHZBGAINMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 claims description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- DSUJFGCBGLEURC-UHFFFAOYSA-N n'-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CC=2CNCCC=2C=1NC(=N)C1=CC=CS1 DSUJFGCBGLEURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCFGWXMWCZYJFO-UHFFFAOYSA-N n'-(2-amino-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C2CC(N)CC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 JCFGWXMWCZYJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IIRUWZJHKYFTNN-UHFFFAOYSA-N n'-(3-amino-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C2C(N)CCC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 IIRUWZJHKYFTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SPVARPNHZUFAKM-UHFFFAOYSA-N n'-(7-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C2CC(N)CCC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 SPVARPNHZUFAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBUOLXTXRVVURN-UHFFFAOYSA-N n'-(8-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C2C(N)CCCC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 XBUOLXTXRVVURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNSXOIUVJHWWPX-UHFFFAOYSA-N n'-[1-[(2-methylphenyl)methylamino]-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC1C2=CC=C(N=C(N)C=3SC=CC=3)C=C2CC1 WNSXOIUVJHWWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 75
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 42
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 7
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MLQQVSKLPBROCW-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2CC(N)CCC2=C1 MLQQVSKLPBROCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FFGLVSGGGJOMQY-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C([N+]([O-])=O)C=C2CC(N)CC2=C1 FFGLVSGGGJOMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- KWSNKIIHXGOOSA-UHFFFAOYSA-N n-(7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)benzamide Chemical compound C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 KWSNKIIHXGOOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- YKMYDLPAGPNDEZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2CCC1NCC1=CC=CC=C1 YKMYDLPAGPNDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- JOFKTURYPOKMMF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-1,6-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C=C2C(N)CCC2=C1 JOFKTURYPOKMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIDUBMXHTVPHAG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-n-benzyl-n,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2C1C(F)(F)C(=O)N(F)CC1=CC=CC=C1 AIDUBMXHTVPHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISEZFTSXOVZKGX-UHFFFAOYSA-N 2-(7-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-n-benzyl-n,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2CCCC1C(F)(F)C(=O)N(F)CC1=CC=CC=C1 ISEZFTSXOVZKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BESNZUAQNWMOIW-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-7-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2CCN1CC1=CC=CC=C1 BESNZUAQNWMOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- NLEGOUYYCUZWDQ-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(N)CCC2=C1 NLEGOUYYCUZWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASDSSALPMXLNCA-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(N)CCCC2=C1 ASDSSALPMXLNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DAYRGFHXWCSBQP-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C([N+]([O-])=O)C=C2CC(N)CCC2=C1 DAYRGFHXWCSBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIZFHQDZRNKNAU-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 BIZFHQDZRNKNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYHHIPIPUVLUFF-UHFFFAOYSA-N 7-nitroisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 NYHHIPIPUVLUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZMYGHWUEWSUTJ-UHFFFAOYSA-N N'-(2-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)thiophene-2-carboximidamide oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C1=C2CC(N)CC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 ZZMYGHWUEWSUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPZSMIUTDDKPRF-UHFFFAOYSA-N NC1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2CCC1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2CCC1CC1=CC=CC=C1 NPZSMIUTDDKPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRGUQIQEUWFBDE-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-7-amine Chemical compound C1=CN=CC2=CC(N)=CC=C21 DRGUQIQEUWFBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- XWFUDTOTGNDOJJ-UHFFFAOYSA-N n'-(3-amino-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)thiophene-2-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C2C(N)CCC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 XWFUDTOTGNDOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLLVSRGITRPHER-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n,2,2-trifluoro-2-(5-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)acetamide Chemical compound C1CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C1C(F)(F)C(=O)N(F)CC1=CC=CC=C1 CLLVSRGITRPHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- NVUKVDXUFJCOAP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=CC(N)=CC=C21 NVUKVDXUFJCOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLQDTKQEZUCKAM-UHFFFAOYSA-N 2-n-[(3-chlorophenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,7-diamine Chemical compound C1C2=CC(N)=CC=C2CCC1NCC1=CC=CC(Cl)=C1 KLQDTKQEZUCKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHIAHLLEYAREPA-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[(3-chlorophenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)CNC1CC2=CC(=CC=C2CC1)C1=C(SC=C1)C(N)=N RHIAHLLEYAREPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJZMKLFEPLBPPB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(5-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)benzamide Chemical compound C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2CC1NC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 DJZMKLFEPLBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSEBFWRYDORZJI-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,3-dihydroinden-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 VSEBFWRYDORZJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGIXLJRTYZOUCW-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 KGIXLJRTYZOUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWAQYWSNCVEJMW-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 GWAQYWSNCVEJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYFJSHWLDNUPJN-UHFFFAOYSA-N N'-(8-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)thiophene-2-carboximidamide oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C1=C2C(N)CCCC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 JYFJSHWLDNUPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000005515 capillary zone electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- JALPFCYOLPWOIJ-UHFFFAOYSA-N n'-(7-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)thiophene-2-carboximidamide;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C2CC(N)CCC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 JALPFCYOLPWOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVKPLBGCMRSGDM-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2CC1NCC1=CC=CC(Cl)=C1 LVKPLBGCMRSGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQVCLBNTPVUYPF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2CC1NCC1=CC=CC=C1 ZQVCLBNTPVUYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTSWPHPCHVWUFW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2CCCC1NCC1=CC=CC=C1 ZTSWPHPCHVWUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIYRVYSMBUHRSB-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n,2,2-trifluoro-2-(7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2CCCC1C(F)(F)C(=O)N(F)CC1=CC=CC=C1 UIYRVYSMBUHRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 2
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1 BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OVCSYUPAHMVXJP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCC2=CC(N)=CC=C21 OVCSYUPAHMVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMKBWXHIIGBFZ-UHFFFAOYSA-N 1-n-benzyl-2-methyl-2,3-dihydro-1h-indene-1,5-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CC2=CC(N)=CC=C2C1NCC1=CC=CC=C1 LTMKBWXHIIGBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZOFGQVQJZSP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC2=CC(N)=CC=C21 ABLZOFGQVQJZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEHNLVMHWYPNEQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 XEHNLVMHWYPNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHSDIIHKHGBOE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1H-indene-1,6-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)CC1C(C2=CC(=CC=C2C1)N)N CWHSDIIHKHGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHBLZKYNEWCOJX-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC(N)=CC=C2CCN1CC1=CC=CC=C1 LHBLZKYNEWCOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKXOSNMWLFPSK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C2CC(C(C2=CC=1)N)CC1=CC=CC=C1 UIKXOSNMWLFPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJBOLUOTIHPSG-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 LNJBOLUOTIHPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVHORNVRKMSZLA-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1CN=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 GVHORNVRKMSZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWVKBFOJGPZSAY-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.S1C(=CC=C1)C(NC1=C2CCNCC2=CC=C1)=N Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.S1C(=CC=C1)C(NC1=C2CCNCC2=CC=C1)=N QWVKBFOJGPZSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMZJLSMKAIYHJI-UHFFFAOYSA-N CCNC1CC2=C(C1)C=C(C=C2)C3=C(SC=C3)C(=N)N Chemical compound CCNC1CC2=C(C1)C=C(C=C2)C3=C(SC=C3)C(=N)N OMZJLSMKAIYHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- LIRLXOKAXWOUTJ-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC=1C=C(C=CC1)CC1C(C2=CC(=CC=C2C1)[N+](=O)[O-])N Chemical compound Cl.ClC=1C=C(C=CC1)CC1C(C2=CC(=CC=C2C1)[N+](=O)[O-])N LIRLXOKAXWOUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXJDMWZQMRBDDB-UHFFFAOYSA-N Cl.NC=1C=C2C(C(C(C2=CC1)(O)O)(C)N)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.NC=1C=C2C(C(C(C2=CC1)(O)O)(C)N)CC1=CC=CC=C1 AXJDMWZQMRBDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNRGKBXGRMKAKK-UHFFFAOYSA-N Cl.[N+](=O)([O-])C=1C=C2CC(C(C2=CC1)(N)CC1=CC=CC=C1)C Chemical compound Cl.[N+](=O)([O-])C=1C=C2CC(C(C2=CC1)(N)CC1=CC=CC=C1)C BNRGKBXGRMKAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036831 Moderate mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJADKWREDYRBU-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.NC1CCc2ccc(NC(=N)c3cccs3)cc2C1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.NC1CCc2ccc(NC(=N)c3cccs3)cc2C1 MVJADKWREDYRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 1
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 239000011768 flavin mononucleotide Substances 0.000 description 1
- 229940013640 flavin mononucleotide Drugs 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N flavin mononucleotide Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NGFCTYXFMDWFRQ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-6-amine Chemical compound C1=NC=CC2=CC(N)=CC=C21 NGFCTYXFMDWFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- AZXCAZDYBUNSRH-UHFFFAOYSA-N n-(3-oxo-1,2-dihydroinden-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 AZXCAZDYBUNSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRUBFWLPYHPBJN-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chlorophenyl)methyl]-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2CCC1NCC1=CC=CC(Cl)=C1 GRUBFWLPYHPBJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTFGCAFQEAUTRI-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chlorophenyl)methyl]-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2CCC1NCC1=CC=CC(Cl)=C1 UTFGCAFQEAUTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXVYKWXVWAYGO-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 DEXVYKWXVWAYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIZYZJDRLPDDD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C1NCC1=CC=CC=C1 OWIZYZJDRLPDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019231 riboflavin-5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDXYHAPUCGQOBX-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CS1 HDXYHAPUCGQOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012418 validation experiment Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká bicyklických amidinových derivátů, postupů jejich přípravy, sloučenin které je obsahují a jejich použití v terapii.
JPc>JO
U některých amidinových derivátů byla popsána jejich aplikace v terapii. Podle amerického patentu US Patent No. 3669974 (USV Pharmaceutical Corp.) a podle britského patentu UK Patent Application 2226562 (Boots) bylo popsáno použití N-fenylamidinových derivátů pro léčení diabetů. V International Patent Application WO 92/04054 (University of Oregon) je popsáno použití N'N-disubstituovaných amidinů při léčbě hypertenze, depresí a halucinogenních stavů. Používání některých amidinů a symetrických bisamidinů jako analgetik, při léčbě zánětů a při léčbě hypertenze je popsáno v belgickém patentu No.717740 a v UK patentu No. 1180629 (oba patenty od Delalande). V německé přihlášce vynálezu German Patent Application DE-OS-2321330 (Bayer) je popsáno použití amidinových derivátů jako herbicidů.
Je popsáno rovněž používání inhibitorů NO-syntázy (nitric oxide synthetase) při léčbě chorob, např. v International Patent Applications WO 94/12163 (Abbott), WO 93/13066 a WO 94/12165 (oba Wellcome) a v evropské přihlášce vynálezu European Patent Application 446699 (Merrell Dow), 547558 a 558468 (oba Washington University). Používání inhibitorů NO-syntázy (nitric oxide synthetase) v terapii je rovněž popsáno ve WO 95/00505, WO 95/09619, WO 09621 (všechny Wellcome), WO95/10266 (Otsuka), WO 95/11231 a WO 95/11014 (oba Searle), přičemž šest z těchto dokumentů bylo publikováno po nejdříve možném datu priority (earliest priority dáte) této přihlášky.
Žadatel již dříve popsal použití guanidinových derivátů a amidinových derivátů, které jsou inhibitory NO-syntázy při léčbě mimo jiné i neurodegenerativních chorob (WO 94/21621, WO 95/05363). Druhý z těchto patentů byl publikován po nejdříve možném datu priority této přihlášky.
My jsme nyní nalezli novou skupinu bicyklických amidinových derivátů, které mají využitelnou farmaceutickou aktivitu.
Podle prvního aspektu tohoto vynálezu jsme připravili sloučeninu formule I
D kde
D představuje pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z O, N nebo S, případně substituovaný na uhlíkovém atomu halogenem, trifluormethylovou skupinou, alkylem C1 až 6, nitro- nebo kyanoskupinou, a který je připojen ke zbývající části sloučeniny formule I přes uhlíkový atom;
A představuje N(X) nebo CH(-CH2)m-NXY);
U představuje NH, O nebo CH2;
V představuje (CH2)a;
W představuje (CH2)b;
a a b nezávisle na sobě představují celá čísla od 0 do 3, za předpokladu, že a + b je v rozmezí 1 až 3;
X a Y nezávisle na sobě představují vodík, alkyl C1 až 6, nebo skupinu -(CH2)nQ, nebo -NXY představuje piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl nebo tetrahydroisochinolinyl;
• A
Q představuje bifenyl nebo fenyl případně substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupin alkyl C1 až 6, alkoxyl C1 až 6, perfluoralkyl C1 až 6, halogen, nitro- nebo kyano-;
m představuje celé číslo 0 až 5;
n představuje celé číslo 0 až 6;
nebo řetěz U-V-A-W je definován jako výše avšak stím, že může být nenasycený, nebo řetěz U-V-A-W může být představován řetězem -NH-CH2-CH2-Osubstituovaným na uhlíkovém atomu skupinou -(CH2)m-NXY, přičemž m, X a Y jsou definovány způsobem uvedeným výše, a příslušné farmaceuticky přijatelné soli.
Preferovaná skupina látek formule I je definována formulí IA
NH /
D kde
T představuje C3.5 nasycený nebo nenasycený alkylenový řetězec substituovaný -(CH2)m-NXY; -O(CH2)2-NH- substituovaný -(CH2)m-NXY; nebo -U-(CH2)a -N(X)-(CH2)b-;
X a Y nezávisle na sobě představují vodík, alkyl C1 až 6, nebo skupinu -(CH2)nQ, nebo -NXY představuje piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl nebo tetrahydroisochinolinyl;
Q představuje fenyl případně substituovaný alkylem C1 až 6, alkoxylem C1 až 6, trifluormethylem, halogenem, nitro- nebo kyano-skupinou;
a U, m, n, a, b a D jsou definovány výšeuvedeným způsobem, avšak s tím, že jestliže T představuje -U-(CH2)a -N(X)-(CH2)b- a X představuje -(CH2)nQ, představuje n celé číslo mezi 0 a 5, a příslušné farmaceuticky přijatelné soli.
• ·
Preferujeme, aby D představovalo pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující jeden heteroatom zvolený z O, N nebo S, případně substituovaný na uhlíkovém atomu halogenem. Obzvláště preferujeme, aby D představovalo thienyl, furyl nebo pyrrolyl, zejména thienyl nebo furyl, obzvláště thienyl a nejspíše (most especially) 2-thienyl.
Preferujeme, aby T představovalo C3-5 nasycený nebo nenasycený alkylenový řetězec substituovaný -(CH2)m-NXY, zejména C3-5 nasycený alkylenový řetězec substituovaný -(CH2)m-NXY, zejména C3-4 nasycený alkylenový řetězec substituovaný -(CH2)m-NXY.
Jestliže T představuje C3.5 nasycený nebo nenasycený alkylenový řetězec substituovaný -(CH2)m-NXY; nebo -O(CH2)2-NH- substituovaný -(CH2)m-NXY, preferujeme, aby X a Y nezávisle představovalo vodík, alkyl C1 až 6 nebo skupinu -(CH2)nQ. Obzvláště preferujeme, aby X a Y nezávisle představovalo vodík, methyl, ethyl nebo skupinu -(CH2)nQ a zejména, aby symbol bud X nebo Y představoval vodík a druhý symbol aby představoval vodík nebo skupinu -(CH2)nQ.
Preferujeme, aby m představovalo 0 nebo 1, zejména 0.
Jestliže T představuje -U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-, preferujeme, aby U představovalo CH2.
Jestliže T představuje -U-(CH2)a -N(X)-(CH2)b-, preferujeme, aby a + b bylo 1 nebo 2.
Jestliže T představuje -U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-, preferujeme, aby X představovalo vodík, alkyl C1 až 6 nebo skupinu -(CH2)nQ.
Jestliže X a/anebo Y představuje -(CH2)nQ, preferujeme, aby n představovalo 0, 1 nebo 2, zejména 1.
Preferujeme, aby Q představovalo fenyl případně substituovaný alkylem C1 až 6 nebo halogenem, i když my obzvláště preferujeme, aby Q představovalo nesubstituovaný fenyl.
Podle tohoto vynálezu dále navrhujeme (provide) postup přípravy sloučenin formule I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, který zahrnuje:
(a) přípravu sloučeniny formule I reakcí odpovídající sloučeniny formule II
V
I
A.
NH2
II kde U, V, A a W odpovídají symbolům definovaným výše, se sloučeninou formule III
III kde D je definováno stejně jako výše a L je odcházející skupina;
(b) přípravu sloučeniny formule I reakcí odpovídající sloučeniny formule IV
A.
NH2 HA
IV kde U,V,A a W jsou definovány stejně jako výše a HA je kyselina, se sloučeninou formule V
D- =N V kde D je definováno stejně jako výše;
• ·
(c) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje N(X) a X představuje alkyl C1 až 6 nebo skupinu -(CH2)nQ reakcí odpovídající sloučeniny formule I v níž X představuje vodík se sloučeninou formule VI
R9 - L VI kde R9 představuje alkyl C1 až 6 nebo skupinu -(CH2)nQ a L je odcházející skupina;
(d) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje CH(-(CH2)m-NXY) a alespoň jeden symbol X nebo Y představuje alkyl C1 až 6 nebo skupinu -(CH2)nQ, reakcí odpovídající sloučeniny formule I v níž jeden nebo oba symboly X a Y představují vodík se sloučeninou formule VI;
(e) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje CH(-(CH2)m-NXY) a m představuje celé číslo od 1 do 5, redukcí odpovídající sloučeniny formule VII
XYNCO(CH2)m-i-H C
kde U,V, W, X, Y a D jsou definovány stejně jako výše;
(f) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje CH(-(CH2)m-NXY) a jak X tak i Y představují vodík, redukcí odpovídající sloučeniny formule Vlil
O2N-(CH2)m-
NH
Vlil kde U,V, W, m a D jsou definovány stejně jako výše;
• · (g) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje CH(-(CH2)m-NXY), X představuje vodík a m představuje celé číslo od 1 do 5, redukcí odpovídající sloučeniny formule IX
V
I
Y-N=CH(CH2)m-— H C'
IX kde U,V, W, D a Y jsou definovány stejně jako výše;
h) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje CH(-(CH2)m-NXY), symbol X nebo Y představuje vodík a druhý symbol představuje skupinu -(CH2)nQ v níž n představuje celé číslo od 1 do 6, redukcí odpovídající sloučeniny formule X
V
I
Q(CH2)„_iCONH(CH2)m— H C'
kde Q, m, U, V, W, a D jsou definovány stejně jako výše;
(i) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje CH(-(CH2)m-NXY), symbol X nebo Y představuje vodík a druhý symbol představuje skupinu -(CH2)nQ v níž n představuje celé číslo od 1 do 6, redukcí odpovídající sloučeniny formule XI
Q(CH2)n.iCH=N-(CH2)Iň—
XI kde Q, m, U, V, W, a D jsou definovány stejně jako výše; nebo • ·
(j) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje CH(-NXY) a X představuje vodík, redukcí odpovídající sloučeniny formule XII
D kde U, V, W, D a Y jsou definovány stejně jako výše;
a v případě potřeby nebo nutnosti (where) převádění výsledné sloučeniny formule I nebo její jiné soli na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo naopak .
U postupu (a) probíhá reakce za míchání směsi reaktantů ve vhodném rozpouštědle, např. v nižším alkanolu jako je např. ethanol, isopropanol nebo terciární butanol při teplotě mezi laboratorní teplotou a teplotou refluxu použitého rozpouštědla. Doba reakce závisí mimo jiné na rozpouštědle a na charakteru odcházející skupiny a může být až 48 hodin, ovšem typická doba je od 1 do 5 hodin. Odpovídající odcházející skupina L může představovat thioalkyl, sulfonyl, trifluormethylsulfonyl (trifluorocarbon sulphonyl), halogenid, alkyl- a arylalkoholy a tosylovou skupinu; jiné skupiny jsou uvedeny v publikaci „Advanced Organic Chemistry“, J.March (1985), třetí vydání, McGraw-Hill na str. 315; tyto skupiny jsou v tomto oboru velmi dobře známy.
U postupu (b) se reakce výhodně provádí vařením směsi dvou sloučenin pod zpětným chladičem po dobu několika hodin za přítomnosti vhodného rozpouštědla, přičemž reakční teplota je dostatečně vysoká ktomu, aby probíhala kondenzace rozpouštědla ve zpětném chladiči, avšak není tak vysoká, aby docházelo k rozkladu vzniklého amidinu. Reakční teplota se může pohybovat od laboratorní teploty až do cca 250°C, přednostně se však tato reakce provádí při teplotách mezi cca 100°C a 200°C. Zjistili jsme, že obzvláště dobrým rozpouštědlem je o-dichlorbenzen a že je výhodné přidávat 4-dimethyl-aminopyridin jako katalyzátor. Při ochlazování se vytvářejí dvě vrstvy, rozpouštědlo je možno dekantovat a reakční směs zpracovat po přídavku vodné báze.
V těch případech, kdy jsou reaktanty rozpustné v rozpouštědle, je možno toto rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařit a reakční směs zpracovat po přídavku vody. Kyselina HA může být organická nebo anorganická kyselina, např. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, octová, mléčná, jantarová, fumarová, jablečná, maleinová, vinná, citrónová, benzoová nebo methansulfonová.
U postupu (c) probíhá reakce za běžných podmínek, např. reakcí dvou příslušných sloučenin v inertním rozpouštědle v alkalickém prostředí (basic conditions) při laboratorní teplotě po dobu až 12 hodin. Často jsme zjistili, že před reakcí se sloučeninou formule VI bylo vhodné amin upravit působením NaH. Preferujeme, aby L představovalo halogenid, zejména bromid.
Postup (d) je možno provádět za podmínek analogických podmínkám které byly popsány u postupu (c).
U postupu (e) je možno redukci provádět působením diboranu v inertním rozpouštědle, např. THF. Alternativní, i když méně preferovaná činidla mohou zahrnovat lithiumaluminiumhydrid a činidla pro katalytickou hydrogenací, např. H2 na Pd/C. Další podrobnosti o reakčních podmínkách které je možno používat při těchto reakcích je možno vyhledat v citované publikaci J.March: „Advanced Organic Chemistry“ na str. 1099 včetně zde uvedených literárních odkazů.
U postupu (f) může probíhat redukce za různých reakčních podmínek, např. za podmínek popsaných v publikaci J.March: „Advanced Organic ·· • · ·
Chemistry“ na str. 1103-1104. Tyto podmínky zahrnují katalytickou hydrogenaci, použití kovového Zn, Sn nebo Fe, AIH3-AICI3, sulfidů a dalších. My preferujeme provádění této reakce hydrogenaci při atmosférickém tlaku po dobu 3 až 6 hodin za přítomnosti paladium- uhlíkového katalyzátoru.
U postupu (g), (i) a (j) se může redukce provádět působením natriumborohydridu nebo natriumkyanoborohydridu za standardních podmínek.
U postupu (h) se může reakce provádět za podmínek analogických podmínkám popsaným výše u postupu (e).
Soli sloučenin formule I se mohou připravovat reakcí volné báze nebo soli, enantiomeru, tautomeru nebo chráněného derivátu příslušné sloučeniny s jedním nebo více ekvivalenty příslušné kyseliny. Tuto reakci je možno provádět v rozpouštědle nebo v prostředí, v němž je sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, v němž je sůl rozpustná, jako je např. voda, dioxan, ethanol, tetrahydrofuran nebo diethylether, nebo ve směsi rozpouštědel, která mohou být odstraněna ve vakuu nebo lyofilizací. Tato reakce může probíhat jako výměnná reakce (metathetical) nebo může být prováděna na ionexové pryskyřici.
Sloučeniny formule II mohou být připravovány redukcí příslušné sloučeniny formule XIII
kde U,V, A a W jsou definovány stejně jako výše.
Redukci je možno provádět za analogických podmínek jako byly podmínky popsané výše pro postup (f).
·· • · ·
Λ»
I · · « • »· • · · · « • · <
• · · ·
Některé sloučeniny formule II jsou buď známy, nebo mohou být připraveny běžnými metodami známými jako takové. Jiné sloučeniny formule II mohou být připraveny ze známých sloučenin s jednoduššími substituenty podle analogických postupů popsaných výše pro postupy (c) až (j). Tak na příklad analogicky s postupem (j) uvedeným výše jsme zjistili, že je výhodné připravovat některé sloučeniny formule XIII v nichž A představuje CH(-NXY) a X představuje vodík redukcí příslušného iminu vzniklého reakcí sloučeniny formule NH2Y s nitrovaným bicyklickým ketonem.
Sloučeniny formule IV je možno připravovat analogickými postupy jako jsou postupy popisující přípravu sloučenin formule II. Sloučeniny formule IV je možno převádět na odpovídající sloučeniny formule II působením báze. Sloučeniny formule II je možno převádět na odpovídající sloučeniny formule IV působením protické kyseliny HA, např. jednou z kyselin uvedených výše.
Sloučeniny formule III jsou buď známy nebo je možno je připravit známými metodami. Tak např. sloučeniny formule III v nichž L představuje thioalkyl mohou být připraveny působením odpovídajícího thiamidu formule XIV
S
kde D je definováno stejně jako výše, s alkyljodidem.
Sloučeniny formule VII, Vlil, IX, X, XI a XII mohou být připravovány analogickými postupy jako jsou ty, které byly popsány při přípravě sloučenin formule I. Tyto sloučeniny mohou být snadno připraveny ze sloučenin s jednoduššími substituenty pomocí běžných metod, např. tvorbou amidu (VII, X) reakcí aminu s karboxylovou kyselinou nebo jejím aktivovaným derivátem nebo tvorbou iminu (IX, XI, XII) reakcí aminu s aldehydem.
• ·· ·· «· · · · · • «·· · * • · 9 9 9 · · · · ·
999 99 ·· · • *» · · · • · ·· • 9 · · · · • · · ··
Sloučeniny formule V, VI, XIII a XIV jsou buď známé nebo mohou být připraveny běžnými metodami jako takovými (per se).
Zasvěcenému odborníkovi je zřejmé, že by mohlo být žádoucí chránit aminovou nebo jinou reaktivní skupinu pomocí chránící skupiny popsané v publikaci „Protecting Groups in Organic Synthesis“, 2. vydání (1991), jejímiž autory jsou Greene a Wuts. Skupiny chránící aminoskupinu které je možno uvést zahrnují alkoxykarbonyl C2 až 7, např. t-butyloxykarbonyl, fenylalkoxy-karbonyl C8 až 13, např. benzyloxykarbonyl nebo zejména trifluoracetát. Odstranění chránící skupiny se zpravidla provádí působením vodné báze, kyseliny nebo vodíkem.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a meziprodukty je možno izolovat z příslušných reakčních směsí běžnými pracovními postupy.
Termín „alkyl C1 až 6“ označuje alkylové skupiny s přímým, rozvětveným, nasyceným, nenasyceným, alifatickým nebo cyklickým řetězcem obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů.
Sloučeniny formule I mohou existovat jako tautomery, enantiomery nebo diastereoisomery, přičemž všechny tyto formy jsou zahrnuty do rozsahu platnosti tohoto vynálezu. Tyto různé optické isomery mohou být izolovány separací racemické směsi těchto sloučenin s použitím běžných postupů, např. pomocí frakční krystalizace nebo pomocí HPLC. Alternativně je možno jednotlivé enantiomery připravovat reakcí příslušného opticky aktivního výchozího materiálu za takových reakčních podmínek, při nichž nedojde k racemizaci.
Meziprodukty mohou rovněž existovat jako enantiomery a mohou být používány jako čištěné enantiomery, diastereoisomery, racemáty nebo směsi.
Sloučeniny formule I vykazují využitelné farmakologické působení na zvířata. Tyto sloučeniny mají zejména výhodné inhibiční působení na NOsyntázu a předpokládá se, že budou vhodné i při léčbě nebo profylaxi lidských chorob za podmínek, při nichž syntéza nebo nadměrná syntéza oxidu dusičného (nitric oxide) tvoří podstatnou součást; jako jsou na příklad hypoxie, např. při srdeční zástavě nebo mrtvici (stroke), neurovegetativní poruchy včetně degenerace nervů a/anebo nekrózy nervů u poruch jako jsou hypoxie, hypoglykemie, epilepsie a u zevních poranění (jako jsou poranění míchy a hlavy), hyperbarické kyslíkové záchvaty a toxicita, demence, např. presenilní demence, Alzheimerova choroba a demence souvisící s AIDS, Sydenhamova choroba (S. chorea), Parkinsonova nemoc, Tourettův syndrom, Huntingtonova choroba, amyotropická laterální skleróza, Korsakoffova nemoc, imbecilita souvisící s poruchami mozkových cév, poruchy spánku, schizofrenie, deprese, autismus, poruchy ovlivněné ročním obdobím, poruchy vyvolané změnou časového pásma, deprese nebo jiné symptomy souvisící s premenstruačním syndromem (PMS), stavy úzkosti a septický šok. Je možno očekávat, že sloučeniny formule I budou vykazovat aktivitu i při prevenci a změně tolerance na opiáty a diazepiny, při léčbě drogových závislostí, budou způsobovat utišení bolestí a budou použitelné při léčbě migrény a jiných vaskulárních bolestí hlavy. Tyto sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou rovněž vykazovat výhodnou imunosupresivní aktivitu, mohou být použitelné při léčbě nebo profylaxi zánětů, neurogenních zánětů, přechodných potíží v letadlech včetně astma a syndromu respiračních potíží u dospělých (ARDS), při léčbě poruch gastrointestinální motility, rakoviny, při začátku porodních bolestí (induction of labour), pro snížení vylučování žaludečních kyselin a pro zvýšení kontraktivní síly kosterních svalů.
Sloučeniny formule I se jeví jako nejzajímavější při léčbě neurodegenerativních chorob, migrény nebo při prevenci a změně tolerance na opiáty a diazepiny nebo při léčbě drogových závislostí a zejména při léčbě neurodegenerativních chorob.
9
9 9 9 9
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu tedy navrhujeme sloučeninu formule I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako farmaceutický preparát (pharmaceutical).
Podle další charakteristiky tohoto vynálezu navrhujeme použití sloučeniny formule I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí při výrobě léků pro léčbu nebo profylaxi výšeuvedených chorob a stavů.
Rovněž je navrhován způsob léčby nebo profylaxe jedné z výšeuvedených chorob nebo stavů který zahrnuje podávání terapeuticky účinných dávek sloučeniny formule I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí osobám, které trpí těmito chorobami nebo stavy nebo jsou k nim náchylné.
Při výšeuvedených terapeutických indikacích se bude samozřejmě dávkování podávaných přípravků měnit podle použité sloučeniny, podle způsobu podávání a podle požadované léčby. Všeobecně se však uspokojivých výsledků dosáhne při podávání v humánní medicíně při denní dávce mezi 1 mg a 2000 mg (vztaženo na pevnou substanci).
Sloučeniny formule I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být používány jako takové, nebo ve formě odpovídajících medicinálních preparátů pro perórální nebo parenterální podávání.
Podle tohoto vynálezu se navrhuje farmaceutická formulace zahrnující přednostně méně než 80 % a více preferovaně méně než 50 % sloučeniny formule I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí ve směsi s farmaceuticky přijatelným zřeďovacím prostředkem nebo nosičem.
Příklady těchto vhodných zřeďovacích prostředků a nosičů jsou zasvěceným odborníkům dobře známy.
Enzym NO-syntáza (nitric oxide synthetase) má řadu isomemích forem a vliv sloučenin formule I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí na aktivitu NOsyntázy může být vyhodnocován (screen) podle postupu který navrhli Bredt a Snyder v časopisu Proč. Nat.Acad.Sci (1990) 87, 682-685 a Fórstermann a spol., Eur.J.Pharm. (1992) 225, 161-165. NO-syntáza převádí 3H-L-arginin na 3H-L-citrullin, který je možno separovat pomocí chromatografie na katexech a kvantifikovat scintilací.
Screen A (A) Screening aktivity neuronální NO-syntázy
Enzym byl izolován z hippokampu krysího mozku nebo z malého mozku. Malý mozek nebo hippokampus samců krys Sprague-Dawley (250-275 g) se vyjme po CO2-anestezii a po odstranění hlavy. Supernatant z malého mozku nebo z hippokampu byl připraven homogenizací v pufru 50mM Tris-HCI s 1 mM EDTA (pH 7,2 při 25 °C) a centrifugací po dobu 15 minut při 20.000g. Reziduální L-arginin se ze supernatantu odstraňuje chromatografií na ionexu Dowex AG-50W-X8 v koloně v sodíkovém cyklu a dále v koloně ve vodíkovém cyklu a potom odstředěním při 1000 g po dobu 30 sekund.
Při tomto vyhodnocování bylo přidáno po 25 μΙ finálního supernatantu do 12 zkumavek obsahujících 25 μΙ roztoku L-argininu (o koncentraci 18 μΙ 1H-Largininu, 96 nM 3H-L-argininu) a buď 25 μΙ testovacího pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCI2, pH 7,4) nebo 25 μΙ testované sloučeniny v tomto pufru při 22 °C. Do každé zkumavky bylo přidáno 75 μΙ kompletního testovacího pufru (assay b.) (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCI2, 1 mM DTT, 100 μΜ NADPH, 10 μg/ml calmodulin, pH 7,4) pro iniciaci reakce a tato reakce byla zastavena po 10 minutách přídavkem 2 ml terminačního pufru (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5).
Značený L-citrullin byl separován od značeného L-argininu chromatografii na koloně naplněné ionexem Dowex AG-50W-X8 s velikostí částic 200 až 400 mesh. 1 ml z každé ukončené reakce byl přidán do zvláštní 1 ml kolony a eluát byl spojen s eluátem ze dvou promytí po 1 ml destilované vody a se 16ml scintilačního „koktejlu“. L-citrullin byl potom kvantifikován scintilační metodou.
Při typickém pokusu s použitím supernatantu z malého mozku se bazální aktivita zvýšila o 20 000 dpm/ml vzorku nad hodnotu slepého pokusu s činidly, která byla 7 000 dpm/ml. Pro ověření postupu byl použit N-nitro-Larginin, který vykazoval 60 % inhibici NO-syntázy při koncentraci 1 μΜ.
Screen B (B) Screening aktivity makrofágní NO-syntázy
Enzym se připraví z kultivovaných myších makrofagických (murine macrophage) buněk linie J774A-1 (získaných z laboratoří Imperiál Cancer Research Fund). Buňky J774A-1 byly kultivovány v živném prostředí Dulbecco Modified Eagles Medium (DMEM) obohaceném 10 % zárodečného hovězího séra, 4 mM L-glutaminu a antibiotiky (100 jedn./ml penicilinG, 100 pg/ml streptomycin a 0,25 pg/ml amphotericin B). Buňky byly běžně kultivovány v baňkách o objemu 225 cm3 obsahujících 35 ml živného media při teplotě 37 °C a ve zvlhčené atmosféře obsahující 5 % CO2.
NO-syntáza je produkována buňkami jako odezva na interferon-γ (INFy) a lipopolysacharid (LPS). Živné medium z kultivačních baněk (confluent culture flask) bylo odstraněno a nahrazeno 25 ml (do každé baňky) čerstvého media obsahujícího 1 pg/ml LPS a 10 jednotek/ml INFy. Po 17 až 20 hodinách kultivace byly buňky shromážděny tak, že jejich vrstva byla seškrábnuta z povrchu v baňce do kultivačního media. Buňky byly získány po odstředění (1000g po dobu 10 minut) a lyzát byl připraven přidáním odstředěných buněk do roztoku obsahujícího pufr 50 mM Tris-HCI (pH 7,5 při 20 °C), 10 % (obj.) glycerolu, 0,1% (obj.) přípravku Triton-X-100, 0,1 μΜ
dithiothreitolu a „koktejl“ proteázových inhibitorů obsahující leupeptin (2 pg/ml), inhibitor sojového trypsinu (10 pg/ml), aprotinin (5 pg/ml) a fenylmethylsulfonylfluorid (50 pg/ml).
Při tomto vyhodnocování bylo 25 μΙ „koktejlu“ substrátu (50 mM Tris-HCl (pH 7,5 při 20 °C), 400 μΜ NADPH, 20 μΜ flavinadenindinukleotid, 20 μΜ flavinmononukleotid, 4 μΜ tetrahydrobiopterin, 12 μΜ L-arginin a 0,025 pCi L-[3H]arginin) přidáno do prohlubní (well) na filtrační desku s 96 prohlubněmi (well filter plate) (velikost pórů 0,45 μΜ) obsahující 25 μΙ roztoku zkoušené sloučeniny v 50 mM Tris-HCl. Reakce byla spuštěna přídavkem 50 μΙ buněčného lyzátu (připraveného výšeuvedeným postupem) a po jednohodinové inkubaci při laboratorní teplotě byla reakce ukončena přídavkem 50 μΙ vodného roztoku 3 mM nitroargininu a 21 mM EDTA.
Značený L-citrullin byl separován od značeného L-argininu pomocí ionexu Dowex AG-50W. 150 μΙ 25% vodné suspenze ionexu Dowex 50W (Na+ forma) se přidá ke zkoušenému materiálu (assay) a potom se veškerý materiál (whole) zfiltruje na desky s 96 prohlubněmi. Odebere se 70 μΙ filtrátu a přidá se do prohlubní desek s 96 prohlubněmi které obsahují pevné scintilační činidlo. Po vysušení vzorků se obsah L-citrullinu stanoví kvantitativně scintilační metodou.
Při typickém pokusu byla zjištěna bazální aktivita 300 dpm na 70 μΙ vzorku a tato hodnota se u kontrolních pokusů s činidly (reagent Controls) zvýšila na 1900 dpm. Pro ověření postupu byl jako standard používán aminoguanidin, jehož hodnota IC50 (50 % inhibiční koncentrace) byla 10 μΜ.
Screen C (C) Screening aktivity endotheliální NO-syntázy
Tento enzym je možno izolovat z lidských buněk endothelu žíly pupeční šňůry (human umbilical vein endothelial cells) (HUVEC) postupem který publikovali Pollocka spol. (1991) Proč.Nat.Acad.Sci., 88, 10480-10484. Tyto buňky HUVEC byly získány od firmy Clonetics Corp (San Diego, CA, USA) a kultivovány až do vytvoření shluků (to confluency). Tyto buňky bylo možno udržet do 35 - 40 pasáží bez výrazného snížení výtěžku NO-syntázy. Když buňky vytvořily shluky, byly resuspendovány ve fosfátovém pufru Dulbecco s obsahem soli, odstřeďovány při 800 ot/min. po dobu 10 minut a peleta buněk (pellet) byla homogenizována v ledově chladném pufru o pH 4,2, který obsahoval 50 mM Tris-HCI, 1 mM EDTA, 10% glycerol, 1 mM fenylmethylsulfonylfluorid, 2 μΜ leupeptin. Potom bylo prováděno odstřeďování při 34000 ot/min po dobu 60 minut, získaná peleta byla solubilizována v homogenizačním pufru který obsahoval také 20 mM CHAPS. Po 30minutové inkubaci na ledu byla suspenze odstřeďována při 34000 ot/min po dobu 30minut. Získaný supernatant byl až do jeho použití uchováván při teplotě -80°C.
Při tomto vyhodnocování bylo přidáno po 25 μΙ finálního supernatantu do 12 zkumavek obsahujících 25 μΙ roztoku L-argininu (o koncentraci 12 μΜ 1H-Largininu, 64 nM 3H-L-argininu) a bud 25 μΙ testovacího pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCI2, pH 7,4) nebo 25 μΙ testované sloučeniny v tomto pufru při 22 °C. Do každé zkumavky bylo přidáno 25 μΙ kompletního testovacího pufru (assay b.) (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCb, 1 mM DTT, 100 μΜ NADPH, 10 μg/ml calmodulin, 12 μΜ tetrahydrobiopterin, pH 7,4) pro iniciaci reakce a tato reakce byla zastavena po 10 minutách přídavkem 2 ml terminačního pufru (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5).
Značený L-citrullin byl separován od značeného L-argininu chromatografii na koloně naplněné ionexem Dowex AG-50W-X8 s velikostí částic 200 až 400 mesh. Potom byl 1 ml z každé ukončené reakce přidán do zvláštní 1 ml kolony a eluát byl spojen s eluátem ze dvou promytí po 1 ml destilované vody a se 16 ml scintilačního „koktejlu“. L-citrullin byl potom kvantifikován scintilační metodou.
Při typickém pokusu se bazální aktivita zvýšila o 5000 dpm/ml vzorku nad hodnotu slepého pokusu s činidly, který vykazoval aktivitu 1500 dpm/ml. Pro ověření postupu byl použit N-nitro-L-arginin, který vykazoval 70 - 90% inhibicí NO-syntázy při koncentraci 1 μΜ.
Tyto sloučeniny je možno rovněž testovat při ex-vivo pokusech pro hodnocení míry jejich pronikání do mozku.
Screen D
Ex-vivo pokusy pro stanovení aktivity neuronální NO-syntázy
Samcům krys Sprague-Dawley (250-275 g) bylo intravenózně podáno 10mg/kg testované sloučeniny rozpuštěné v 0,9%ním roztoku soli nebo při kontrolním pokusu samotný roztok soli. Po určené době (zpravidla 2 až 24 hodiny) po podání byla zvířata usmrcena, malý mozek byl vyjmut a supernatant byl připraven a hodncen na aktivitu nitrátsyntetázy podle postupu uvedeného ve Screen A.
Při dalším ověřovacím pokusu byl podíl supernatantu z malého mozku nanesen na kolonu naplněnou přípravkem 2'-5'-ADP Sepharosa (který váže NO-syntázu) a potom eluován NADPH. Získaný eluát byl testován na aktivitu NO-syntázy podle postupu uvedeného ve Screen A
Sloučeniny které pronikají krysím mozkem a inhibují neuronální NO-syntázu se projevují snížením aktivity NO-syntázy jak v připraveném supernatantu, tak i v eluátu z kolony naplněné přípravkem 2'-5'-ADP Sepharosa.
Při screeningu aktivity NO-syntázy byla aktivita jednotlivých sloučenin vyjadřována jako IC50 (koncentrace látky která způsobí při hodnocení 50%ní snížení aktivity). Hodnoty IC50 testovaných látek byly zpočátku stanovovány podle inhibiční aktivity 1, 10 a 100 μΜ roztoků těchto sloučenin. Sloučeniny které inhibovaly tento enzym minimálně o 50 % při koncentraci 10 μΜ byly zkoušeny znovu při odpovídajících koncentracích, které umožňovaly přesnější stanovení hodnoty IC50.
Při dříve uvedeném screeningu A (hodnocení aktivity vůči neuronální isoformě NO-syntázy) poskytla sloučenina z dále uvedeného Příkladu 1 hodnotu IC50 nižší než 10 μΜ, což ukazuje na možnou tetrapeutickou použitelnost. Ve screeningu B a C (hodnocení aktivity vůči makrofágní a endotheliální isoformě NO-syntázy) poskytla sloučenina z dále uvedeného Příkladu 1 hodnoty IC50 vyšší než desetinásobek hodnoty z dříve uvedeného screeningu A, což ukazuje na výhodnou selektivitu.
Sloučeniny z Příkladů 2-9, 10 (a) - (f), 11 - 13 a 19 - 24 byly rovněž testovány při screeningu A a rovněž poskytly hodnotu IC50 nižší než 10 μΜ. To znamená, že u těchto látek je rovněž možno očekávat využitelnou terapeutickou aktivitu.
Sloučeniny formule I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají výhodu v tom, že jsou méně toxické, jsou účinnější, selektivnější, mají delší dobu působení, mají širší spektrum aktivity, jsou silnější, vyvolávají méně vedlejších účinků, snáze se absorbují nebo mají jiné vhodné farmaceutické vlastnosti ve srovnání s látkami dříve známými a používanými v terapeutických oblastech uvedených výše.
Sloučeniny formule I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou mít výhodu i v tom, že mají selektivnější působení na neuronální isoformu NO-syntázy a proto lze očekávat, že budou mít výhodnou terapeutickou použitelnost se sníženými vedlejšími účinky na inhibici ostatních isoforem.
Tento vynález je ilustrován následujícími příklady:
Příklad 1
N-((2-(Fenylmethyl)amino)indan-5-yl)-2-thiofenkarboximidamid-dioxalát (a) 5-Nitro-2-indanon
Tato sloučenina byla připravena postupem který popsali Heusler a Schieffer Ser.,(1899) 32,33.
(b) 5-Nitro-2-(fenvlmethyl)aminoindan
Do baňky byly vloženy: 5-nitro-2-indanon (1,48 g, 8,36 mmol), benzylamin (4,40 ml, 41,8 mmol), octová kyselina (15,0 ml), molekulární síto 4 Á (20 ml), THF (15 ml) a MeOH (15ml) a tato směs byla zchlazena na teplotu 0 °C. Potom byl přidáván po dobu 5 minut po částech natriumkyanoborohydrid (1,05 g, 16,7 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 14 hodin, zfiltrována přes celit a zahuštěna na sirup. Tato směs byla zalkalizována působením 2N NaOH a extrahována etherem (3 x 50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány, zkoncentrovány a chromatografovány na siíikagelu (3% methanol/methylenchlorid). Výtěžek 5nitro-2-(fenylmethyl)aminoindanu : (1,18 g, 53%); hm.spektra: (M+H)+=269.
(c) 2-(5-Nitroindanvl)-N-(fenvlmethyl)trifluoracetamid
K míchanému roztoku 5-nitro-2-(fenylmethyl)aminoindanu (1,18 g, 4,40 mmol) a triethylaminu (0,61 ml, 4,40 mmol) v methylenchloridu (50 ml) byl přidáván po kapkách trifluoracetanhydrid (0,63 ml, 4,40 mmol). Po jednominutovém míchání byla reakční směs vlita do vody a byla extrahována methylenchloridem (3 x 20 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým a zfiltrovány přes krátkou vrstvu siíikagelu • · ·· • · · (20% ethylacetát/hexan) a byl získán 2-(5-nitroindanyl)-N-(fenylmethyl)trifluoracetamid: (1,17 g, 73%); hmot spektr. (M+H)+ = 365 (d) 2-(5-Aminoindanyl)-N-(fenylmethyl)trifluoracetamid
K míchanému roztoku 2-(5-nitroindanyl)-N-(fenylmethyl)trifluoracetamidu (1,17 g, 3,21 mmol) vTHF/MeOH (100 ml, 1:1) bylo přidáno katalytické množství 10% Pd/C. Tato směs byla hydrogenována při tlaku 50 psi (1 psi= 0,689.104 Pa) po dobu 1 hodiny, zfiltrována přes celit a zahuštěna, takže byl získán 2-(5-aminoíndanyl)-N-(fenylmethyl)trifluoracetamid, který byl podle TLC homogenní a byl použit ihned v reakčním kroku (f).
(e) S-methvl-2-thiofenthiokarboximid-hydroiodid
K roztoku 2-thiofenkarboxthioamidu (Maybridge Chemical) (11,1 g) v acetonu (60 ml) byl přidán jodmethan (13,4 g). Po 6 hodinách při tepolotě 22 °C byla vzniklá žlutá pevná látka oddělena filtrací, promyta acetonem (2 x 25 ml) a vysušena, takže bylo získáno 18,45 g S-methyl-2-thiofenthiokarboximidhydrojodidu, b.t. 195 °C.
(f) N-((2-(fenylmethvl)amino)indan-5-vl)-2-thiofenkarboximidamid-dioxalát
K roztoku 2-(5-aminoindanyl)-N-(fenylmethyl)trifluoracetamidu (1,0 g, 3,0mmol) v isopropanolu (6 ml)/DMF (0,5 ml) byl přidán S-methyl-2thiofenthiokarboximid-hydrojodid (0,85 g, 3,0 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 14 hodin, zředěna methanolem (6 ml) a 2 N NaOH (6 ml) a zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 0,5 hodiny. Tato směs byla vlita do vody a extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a chromatografovány na silikagelu (20% methanol/methylenchlorid), aby se získala sloučenina uvedená v názvu ve formě volné báze. Působením IPA/šťavelové kyseliny byl získán N-((2-(fenylmethyl)amino)indan-5-yl)-2-thiofenkarboximidamiddioxalát jako bílá pevná látka: (0,47 g, 30%); b.t. 130-135°C.
• · · · • · · • · · • · · · · • · · ·· ·· • «4 ·· · • · · · · · · • ··· · · · • · «· · · · · ··· «· «· ··«
Příklad 2
N-((2-(Fenylmethvl)amino)-1.2.3,4-tetrahvdronaft-7-yl)-2thiofenkarboximidamid (a) 7-Nitro-3.4-dihydro-2(1 H)-naftalenon
Tato sloučenina byla připravena podle metody popsané v J.Med. Chem. (1989) 32, 2128.
(b) 7-Nitro-2-((fenylmethyl)amino)-1,2,3,4-tetrahvdronaftalen
Do baňky byly vloženy 7-nitro-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenon (1,50 g, 7,85mmol), benzylamin (4,30 ml, 39,3 mmol), octová kyselina (8,0 ml), molekulové síto 4 Á (20 ml), THF (15 ml) a MeOH (15 ml) a tato směs byla zchlazena na teplotu 0°C. Potom byl během 5 minut přidán po částech natriumkyanoborohydrid (0,99 g, 15,7 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 14 hodin, zfiltrována přes celit a zahuštěna na sirup. Potom byla zalkalizována pomocí 2N NaOH a extrahována etherem (3 x 50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a chromatografovány na silikagelu (3% methanol/methylenchlorid) za vzniku 7-nitro-2-((fenylmethyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (2,10 g, 95%); hmot. spektr. (M+H)+ = 283.
(c) 2-(7-Nitro-(1 ^.SA-tetrahydronaftyPj-N-ffenylmethyDtrifluoracetamid
K míchanému roztoku 7-nitro-2-((fenylmethyl)amino)-1,2,3,4tetrahydronaftalenu (2,10 g, 7,45 mmol) a triethylaminu (1,07 ml, 7,45 mmol) v methylenchloridu (50 ml) byl přidán po kapkách trifluoracetanhydrid (1,05ml, 7,45 mmol). Po jednominutovém míchání byla směs vlita do vody a extrahována methylenchloridem (3 x 20 ml). Spojené extrakty byly potom promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým a zfiltrovány přes krátkou vrstvu silikagelu (20% ethylacetát/hexan) za vzniku 2-(7-nitro-(1,2,3,4tetrahydronaftyl))-N-(fenylmethyl)trifluoracetamidu: (2,55 g, 90%); hmot. spektr. (M+H)+= 379.
·· • ·* · ·· • · · · · ·· · · · · • · ·· · · · · · ·♦ • · · · · · · · »· · · · ······ ···
4·· 99 99 999 99 99 (d) 2-(7-Amino-( 1,2,3,4-tetrahvdronaftvl))-N-(fenylmethvl)trifluoracetamid
K míchanému roztoku 2-(7-nitro-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-N-(fenylmethyl)trifluoracetamidu (2,55 g, 6,75 mmol) v THF/MeOH (100 ml, 1:1) bylo přidáno katalytické množství 10 %PD/C. Tato směs byla hydrogenována při tlaku 50 psi (1 psi= 0,689.104 Pa) po dobu 1 hodiny, zfiltrována přes celit a zahuštěna, takže byl získán 2-(7-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-N(fenylmethyl)trifluor-acetamid, který byl podle TLC homogennmí a byl použit ihned v následujícím reakčním kroku.
(e) N-((2-fenylmethvl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid
K roztoku 2-(7-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-N-(fenylmethyl)trifluoracetamidu (2,11 g, 6,07 mmol) v isopropanolu (10 ml) byl přidán S-methyl-2thiofenthiokarboximid-hydrojodid (1,72 g, 6,07 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 14 hodin, zředěna methanolem (6 ml) a 2N NaOH (6 ml) a zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 0,5 hod. Tato směs byla vlita do vody a extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny tak, že byla získána pevná látka, která po překrystalování (methylenchlorid/hexan) poskytla N((2-fenylmethyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yf)-2-thiofenkarboximidamid jako bílou pevnou látku: (0,66 g, 30 %); b.t. 119-120 °C.
Příklad 3
N-((2-Amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-vl)-2-thiofenkarboximidamid-dioxalát (a) 7-Nitro-2-amino-1,2,3.4-tetrahydronaftalenhvdrochlorid
Do baňky byly vloženy 7-nitro-1-tetralon (1,50 g, 7,85 mmol), octan amonný (6,05 ml, 78,5 mmol), octová kyselina (8,0 ml), molekulární síto 4 Á (20 ml), THF (15 ml) a MeOH (15 ml) a tato směs byla zchlazena na teplotu 0 °C. Po dobu 5 minut byl potom po částech přidáván natriumkyanoborohydrid (0,99 g, 15,7 mmol). Získaná směs byla potom míchána po dobu 1 hodiny,
zfiltrována přes celit a zahuštěna na sirup. Tato směs byla zalkalizována pomocí 2N NaOH a extrahována etherem (3x50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a po jejich zahuštění vznikl olejovitý produkt. Sloučenina byla izolována ve formě hydrochloridu: 7-nitro-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid: (1,00 g, 56%), b.t. >300°C.
(b) 2-(7-Nitro-(1,2,3,4-tetrahydronaftvl))-N-trifluoracetamid
K míchanému roztoku 7-nitro-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochloridu (1,00 g, 4,39 mmol) a triethylaminu (1,22 ml, 8,77 mmol) v methylenchloridu (50 ml) byl přidán po kapkách trifluoracetanhydrid (0,62 ml, 4,39 mmol). Po jednominutovém míchání byla směs vlita do vody a extrahována methylenchloridem (3 x 20 ml). Spojené extrakty byly potom promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým a zfiltrovány přes krátkou vrstvu silikagelu (20% ethylacetát/hexan) za vzniku 2-(7-nitro-(1,2,3,4tetrahydronaftyl))-N-trifluoracetamidu: (0,78 g, 62%); hmot.spektr. (M+H)+= 289.
(c) 2-(7-Amino -(1,2,3,4-tetrahvdronaftyl))-N-trifluoracetamid
K míchanému roztoku 2-(7-nitro-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-Ntrifluoracetamidu (0,76 g, 2,21 mmol) v THF/MeOH (100 ml, 1:1) bylo přidáno katalytické množství 10 %Pd/C. Tato směs byla hydrogenována při tlaku 50 psi (1 psi= 0,689.104 Pa) po dobu 1 hodiny, zfiltrována přes celit a zahuštěna, takže byl získán 2-(7-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-Ntrifluoracetamid, který byl podle TLC homogenní a byl použit ihned v následujícím reakčním kroku.
• · · ·· · ·· • · · ···· · ···· ·· · · • · ··· · · · ·· • ·· ·· ·· ··· ♦· · · (d)_N-((2-Amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-2-thiofenkarboximidamiddihvdrobromid
K roztoku 2-(7-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-N-trifluoracetamidu (0,70 g, 2,71 mmol) v isopropanolu (10 ml) byl přidán S-methyl-2thiofenthiokarboximid-hydrojodid (0,77 g, 2,71 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 14 hodin, zředěna methanolem (6 ml) a 2N NaOH (6 ml) a zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 0,5 hod. Tato směs byla vlita do vody a extrahována ethylačetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány, zahuštěny a chromatografovány oxidu (Z i č < 4c. (A— na křemenně (silica^- pozn. přchl. - vpředchozích příkladech bylo uvedeno použití silikagelu??)- (20% methanol/methylenchlorid), přičemž byl získán olejovitý produkt, který byl převeden na dihydrobromid: N-((2amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid-dihydrobromid: 0,37 g, 32%); rozkl. >210°c
Příklad 4
N-((1-Amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-vl)-2-thiofenkarboximidamid-dioxalát (a) 7-Nitro-1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
7-Nitro-1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen byl připraven stejně jako 7-Nitro2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen. Tato sloučenina byla izolována ve formě hydrochloridu: (0,30 g, 12%); b.t.>300°C.
(b) 1-(7-Nitro-(1,2,3,4-tetrahvdronaftvl))-N-trifluoracetamid
1-(7-Nitro-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-N-trifluoracetamid byl připraven stejně jako 2-(7-Nitro-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-N-trifluoracetamid : (0,35 g, 95%); hmot. spektr. (M+H)+ = 289.
(c) 1-(7-Amino -(1,2,3,4-tetrahydronaftvl))-N-trifluoracetamid
1-(7-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-N-trifluoracetamid byl připraven stejně jako 2-(7-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-N-trifluoracetamid a byl použit ihned v další reakci.
99 99 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 · · · ·
(d)_N-((1-Amino)-1l2.3,4-tetrahvdronaft-7-vl)-2-thiofenkarboximidamiddioxalát
N-((1-amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid-dioxalát byl připraven stejně jako N-((2-amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-2thiofenkarboximidamid-dihydrobromid až na to, že byl izolován jako sůl kyseliny šťavelové: (0,18 g, 33%); rozkl. >155°C.
Příklad 5
N-((2-Amino)-indan-5-yl)-2-thiofenkarboximidamid-dioxalát (a) 5-Nitro-2-aminoindanhydrochlorid
Ke 2-aminoindanhydrochloridu (19,11 g, 0,112 mol) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina sírová (60 ml) a potom dusičnan draselný (11,84 g, 0,117mol). Tato směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu, po další 2 hodiny byla míchána a potom vlita na led/50 % NaOH (celkem 500 ml). Tato směs byla extrahována etherem (3x200 ml), spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olejovitý produkt který byl převeden na hydrochlorid. Překrystalováním ze směsi isopropanol/methanol byl získán 5-nitro-2-aminoindanhydrochlorid: (14,58 g, 60 %); b.t. >300°C.
(b) 2-(5-Nitroindanyl)-N-trifluoracetamid
K míchanému roztoku 5-nitro-2-aminoindanhydrochloridu (1,00 g, 5,89 mmol) a triethylaminu (0,82 ml, 5,89 mmol) v methylenchloridu (50 ml) byl přidán po kapkách trifluoracetanhydrid (0,83 ml, 5,89 mmol). Po jednominutovém míchání byla směs vlita do vody a extrahována methylenchloridem (3 x 20ml). Spojené extrakty byly potom promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým a zfiltrovány přes krátkou vrstvu silikagelu (20% ethylacetát/hexan) za vzniku 2-(5-nitroindanyl)-N-trifluoracetamidu: (1,51 g, 93%); b.t. 153-154 °C.
(c) 2-(5-Aminoindanyl)-N-trifluoracetamid
K míchanému roztoku 2-(5-nitroindanyl)-N-trifluoracetamidu (0,58 g, 2,25 mmol) v THF/MeOH (100 ml, 1:1) bylo přidáno katalytické množství 10%Pd/C. Tato směs byla hydrogenována při tlaku 50 psi (1 psi= 0,689.104 Pa) po dobu 1 hodiny, zfiltrována přes celit a zahuštěna, takže byl získán 2(5-Aminoindanyl)-N-trifluoracetamid, který byl podle TLC homogennmí a byl použit ihned v následujícím reakčním kroku.
(d) N-((2-Amino)indan-5-yl)-2-thiofenkarboximidamid-dioxalát
K roztoku 2-(5-aminoindanyl)-N-trifluoracetamidu (0,52 g,2,25 mmol) v isopropanolu (6 ml) a DMF (0,5 ml) byl přidán S-methyl-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodid (0,64 g, 2,25 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 14 hodin, zředěna methanolem (6 ml) a 2 N NaOH (6 ml) a zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 0,5 hodiny. Tato směs byla vlita do vody a extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a chromatografovány na silikagelu (20% methanol/methylenchlorid), aby se získala jmenovaná sloučenina jako volná báze. Působením IPA/šťavelové kyseliny byl získán N-((2amino)indan-5-yl)-2-thiofenkarboximidamid-dioxalát jako bílá pevná látka: (0,60 g, 50 %); b.t. rozkl. 70 °C.
Příklad 6
N-((2-)Methvl)(fenylmethvl)amino)indan-5-vl)-2-thiofenkarboximidamiddihydrobromid (a) 5-Nitro-2-(fenvlmethy0aminoindanhydrochlorid
K 5-nitro-2-aminoindanhydrochloridu (3,00 g, 14,00 mmol) v DMF (60 ml) byl přidán triethylamin (4,07 ml, 29,40 mmol) a potom benzylbromid (1,74 ml, 14,68 mmol). Tato směs byla při laboratorní teplotě míchána po dobu 1 hodiny, vlita do vody (200 ml) a extrahována ethylacetátem (3x50 ml).
• ·
Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem horečnatým, zfiltrovány přes krátkou vrstvu silikagelu a zahuštěny na sirup. Látka uvedená v podtitulku byla získána jako hydrochlorid: (2,29 g, 54%); b. t. rozkl. 266°C.
(b) 5-Nitro-2-(methvl)(fenvlmethvl)aminoindanhydrochlorid
K 5-nitro-2-(fenylmethyl)aminoindanhydrochloridu (2,29 g, 7,52 mmol) v DMF byl přidán uhličitan draselný (2,60 g, 18,80 mmol) a potom methyljodid (0,47 ml, 7,52 mmol). Tato směs byla ohřátá na laboratorní teplotu, míchána po dobu 16 hodin, vlita do vody (400 ml) a extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány přes krátkou vrstvu silikagelu a zahuštěny na sirup. Látka uvedená v titulku byla získána jako hydrochlorid: (1,08 g, 45%); b.t. rozkl. 280 °C.
(c) 5-Amino-2-(methvl)(fenvlmethvl)aminoindandihydrochlorid
K 5-nitro-2-(fenylmethyl)aminoindanhydrochloridu (1,08 g, 3,39 mmol) v 85%ní kyselině octové ve vodě byl přidán práškovitý zinek. (3,0 g). Tato směs byla míchána po dobu 1 minuty, zfiltrována přes celit a zahuštěna. Získaný koncentrát byl zneutralizován 2N NaOH a extrahován ethylacetátem (3x50ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny na sirup. K získanému olejovitému produktu byl přidán IPA/HCI, rekační směs byla zahuštěna a použita v následujícím reakčním kroku.
(d) N-((2-)Methyl)(fenvlmethvl)amino)indan-5-vl)-2-thiofenkarboximidamiddihydrobromid
K 5-amino-2-(methyl)(fenylmethyl)aminoindandihydrochloridu v DMF (10 ml) byl přidán S-methyl-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodid 0,98 g, 3,45 mmol) a pyridin (0,27 ml, 3,29 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 14 hodin, vlita do vody s 2N NaOH a extrahována ethylacetátem (3x50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a • ·
chromatografovány na silikagelu (10% methanol/methylenchlorid), aby se získala jmenovaná sloučenina ve formě volné báze. Působením IPA/šťavelové kyseliny byl získán N-((2-)Methyl)(fenylmethyl)amino)indan-5yl)-2-thiofenkarboximidamid-dihydrobromid jako bílá pevná látka: (0,43g, 25%); b.t. 196-200 °C.
Příklad 7
N-((1-amino)indan-6-vl)-2-thiofenkarboximidamid-dihvdrochlorid (a) 6-Nitro-1 -aminoindanhydrochlorid
1-Aminoindan (10,0 g, 75,08 mmol) byl přidán ke koncentrované kyselině sírové (40 ml) při teplotě 0°C. Tato směs byla nechána ohřát na laboratorní teplotu, aby se napomohlo rozpuštění, a potom byla zchlazena na 0°C. Pak byl přidán po částech dusičnan draselný (7,60 g, 75,08 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 1 hodiny, pak byla nalita na led s 50% NaOH. Získaný vodný roztok byl extrahován chloroformen (3x100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, odbarveny aktivním uhlím, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olejovitý produkt. Působením IPA/HCI se získala jmenovaná sloučenina: (6,90 g, 43%); b.t. : rozkl. 280 °C.
(b) 6-Amino-1 -aminoindanhydrochlorid
K roztoku 6-nitro-1-aminoindanhydrochloridu (1,00 g, 4,66 mmol) v MeOH (100 ml) bylo přidáno katalytické množství 10% Pd/C. Tato směs byla hydrogenována při tlaku 50 psi (1 psi = 0,689.104 Pa) po dobu 1 hodiny, zfiltrována přes celit a zahuštěna a byl získán 6-amino-1aminoindanhydrochlorid, který byl podle TLC homogenní, a který byl použit ihned v následujícím reakčním kroku.
(c) N-((1-amino)indan-6-vl)-2-thiofenkarboximidamid-dihydrochlorid
K 6-amino-1-aminoindanhydrochloridu (0,74 g, 4,01 mmol) v DMFA/IPA (4ml, 1:1) byl přidán S-methyl-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodid (1,26 g, • ·
« · ··
4,41 mmol). Tato směs byla zahřívána na teplotu 50 °C, míchána po dobu 16 hodin, vlita do vody s 2N NaOH a extrahována ethylacetátem (3x50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olejovitý produkt. Působením IPA/šťavelové kyseliny byl získán N-((1-amino)indan-6-yl)-2-thiofenkarboximidamiddihydrochlorid jako bílá pevná látka: (0,79 g, 60%); b.t.: rozkl.>200°C.
Příklad 8
N-((1-(fenylmethvl)amino)indan-6-vl)-2-thiofenkarboximidamid-dioxalát (a) 6-Nitro-1 -(frenvlmethyl)aminoindanhydrochlorid
K 6-nitro-1-aminoindanhydrochloridu (1,90 g, 8,85 mmol) v DMF (30 ml) byl přidán triethylamin (2,50 ml, 18,06 mmol) a potom benzylbromid (1,07 ml, 9,03 mmol). Tato směs byla ohřátá na laboratorní teplotu, míchána po dobu 3 hodin, vlita do vody (100 ml) a extrahována ethylacetátem (3x70 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány přes krátkou vrstvu silikagelu a zahuštěny na olej. Jmenovaná sloučenina byla izolována ve formě hydrochloridu: (1,34 g, 50%); b.t. 234235°C.
(b) 6-Amino -1-(fenvlmethyl)aminoindanhvdrochlorid
K 6-nitro-1-(fenylmethyl)aminoindanhydrochloridu (1,34 g, 4,40 mmol) v MeOH (100 ml) bylo přidáno katalytické množství 10% Pd/C. Tato směs byla hydrogenována při tlaku 50 psi (1 psi = 0,689.104 Pa) po dobu 1 hodiny, zfiltrována přes celit a zahuštěna a byl získán 6-amino-1 -(fenylmethyl)aminoindanhydrochlorid, který byl podle TLC homogenní, a který byl použit ihned v následujícím reakčním kroku.
(c) N-((1-(fenylmethvl)amino)indan-6-yl)-2-thiofenkarboximidamid-dioxalát
K 6-amino-1-(fenylmethyl)aminoindanhydrochloridu (1,21 g, 4,40 mmol) v DMF (20 ml) byl přidán S-methyl-2-thiofenthiokarboximidhydrojodid (1,38 g, 4,84 mmol). Tato směs byla zahřívána na teplotu 50 °C, míchána po dobu 16 hodin, vlita do vody s 2N NaOH a extrahována ethylacetátem (3x50 ml).
• ·
Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olejovitý produkt. Působením IPA/šťavelové kyseliny byl získán N-((1-(fenylmethyl)amino)indan-6-yl)-2-thiofenkarboximidamid-dioxalát jako bílá pevná látka: (1,06 g, 46%); b.t.: rozkl.>120°C.
Příklad 9
N-((2-((3-Chlorfenvl)methyl)amino)indan-5-vl)-2-thiofenkarboxamidin (a) 2-((3-Chlorfenyl)karbonyl)amino-6-nitroindan
K 2-amino-6.nitroindanhydrochloridu (1,5 g, 7,0 mmol) v methylenchloridu (50 ml) při teplotě 0°C byl přidán triethylamin (2,1 ml, 15,0 mmol) a potom 3-chlorbenzoylchlorid (1,0 ml, 7,5 mmol). Tato směs byla ihned vlita do vody a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (2x20 ml) a spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olejovitý produkt, který byl podle TLC homogenní a který byl použit ihned v dalším reakčním kroku: Hmot.spektr. (M+H)+ = 317.
(b) 2-((3-Chlorfenyl)methvl)amino-6-nitroindan
K 2-((3-chlorfenyl)karbonyl)amino-6-nitroindanu (2,2 g, 7,0 mmol) vTHF (75ml) byl přidán po kapkách BH3.THF (1,0 M, 35 ml, 35 mmol). Tato směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, zchlazena na teplotu 0°C, byla přidána 4N HCI (60 ml) a směs byla zahřívána ještě 1 hodinu pod zpětných chladičem. Získaný roztok byl odpařen na olejovitý produkt, byl zalkalizován 50% NaOH a extrahován methylenchloridem (3x20ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olej. Působením IPA/HCI byl získán 2-((3-chlorfenyl)methyl)amino-6-nitroindan: (2,1 g, 88% ve dvou krocích); b.t. 234-237°C.
• ·
(c) 2-((3-ChlorfenvDmethvl)amino-6-aminoindan
K2-((3-chlorfenyl)methyl)amino-6-nitroindanhydrochloridu (2,1 g, 6,13 mmol) v 85 % AcOH/H2O (40 ml) byl přidán kovový zinek (1,6 g, 24,5 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 5 minut, zfiltrována přes celit a zahuštěna na olej. Tento olej byl vlit do zalkalizované vody a extrahován chloroformem (3x20 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olej. Působením IPA/HCI byl získán 2-((3-chlorfenyl)methyl)amino-6-aminoindan: (1,5 g, 70 %); b.t. vyšší než 270°C.
(d) N-((2-((3-Chlorfenvl)methvl)amino)indan-5-vl)-2-thiofenkarboxamidin
Směs 2-((3-chlorfenyl)methyl)amino-6-aminoindandihydrochloridu (1,5 g, 4,2 mmol), S-methyl-2-thiofenthiokarboximidhydrojodidu (1,3 g, 4,6 mmol) a pyridinu (0,34 ml, 4,2 mmol) v DMF (10 ml) byla míchána po dobu 24 hodin. Potom byla tato směs vlita do vody, zalkalizována 2N NaOH a extrahována ethylacetátem (3x50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a chromatografovány na silikagelu (12% methanol/methylenchlorid) a získal se bezbarvý olej. Působením IPA/HCI byl získán N-((2-((3-chlorfenyl)methyl)amino)indan-5-yl)-2-thiofenkarboxamidin: 0,75 g, 40%); b.t. 297-299.
Příklad 10
Podle postupu uvedeného v Příkladu 9 byly připraveny následující sloučeniny:
(a) N-((2-((2-Methylfenyl)methvl)amino)indan-5-vl)-2-thiofenkarboxamidin:
b.t.183°C (b) N-((2-((3-Methylfenyl)methvl)amino)indan-5-yl)-2-thiofenkarboxamidin:
b.t.195°C (c) N-((2-((4-Methylfenvl)methyl)amino)indan-5-yl)-2-thiofenkarboxamidin:
b.t.182°C • · · · · · · · ·· · ·· ·· · ·· • ·· (d) N-((2-((Ethyl)amino)indan-5-vl)-2-thiofenkarboxamidin: b.t.236-238°C (e) N-((2-(((4-fenyl)fenyl)methvl)amino)indan-5-vl)-2-thiofenkarboxamidin:
b.t.182°C (f) N-((2-(((4-Hexyl)fenyl)methyl)amino)indan-5-vl)-2-thiofenkarboxannidin:
b.t.125°C.
(g) N-((2-((3-Bromfenvl)methvl)amino)indan-5-yl)-2-thiofenkarboxamidin:
b.t.182°C.
Příklad 11
N-((2-((3-Chlorfenvl)methvl)amino)-1,2.3.4-tetrahydronaft-7-vl-2thiofenkarboximidamid (a) 7-Nitro-2-(((3-chlorfenyl)methvl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Směs 7-nitro-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenonu (1,50 g, 7,85 mmol), 3-chlorbenzylaminu (4,70 ml, 39,3 mmol), octové kyseliny (6,0 ml), molekulového síta 4 Á (20 ml), THF (15 ml) a MeOH (15 ml) byla vložena do baňky a zchlazena na teplotu 0°C. Ktéto směsi byl po dobu 5 minut přidáván po částech natriumkyanoborohydrid (0,99 g, 15,7 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 14 hodin, zfiltrována přes celit a zahuštěna na sirup. Potom byla zalkalizována 2N NaOH a extrahována etherem (3x50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány, zahuštěny a chromatografovány na siíikagelu (3% methanol/methylenchlorid), aby se získal bezbarvý olej. Působením IPA/HCI na tento olej byl získán
7-nitro-2-(((3-chlorfenyl)methyl)amino)-1,2,3,4tetrahydronaftalenhydrochlorid: (1,34 g, 50%); hmot.spektr. (M+H)+ = 317.
(b) 7-Amino -2-(((3-chlorfenyl)methyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
K7-nitro-2-(((3-chlorfenyl)methyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochloridu (1,34 g, 3,80 mmol) v 85% AcOH/H2O (75 ml) byl přidán kovový zinek (2,48 g, 38,0 mmol). Směs byla míchána po dobu 5 minut, zfiltrována přes celit a odpařena na olej. Získaný olej byl vlit do zalkalizované vody a
byl extrahován chloroformem (3x20 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olejovitý produkt. Působením IPA/HCI byl získán 7-amino-2-(((3chlorfenyl)methyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,4 g, 99%); hmot. spektr. (M+H)+ = 288.
(c) N-((2-((3-Chlorfenvl)methvl)amino)-1,2,3.4-tetrahydronaft-7-vl-2-thiofenkarboximidamid
Směs 7-amino-2-(((3-chlorfenyl)methyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalendihydrochloridu (1,32 g, 3,70 mmol), S-methyl-2-thiofenthiokarboximidhydrojodidu (1,3 g, 4,6 mmol) a pyridinu (0,30 ml, 3,7 mmol) v DMF (15 ml) byla míchána po dobu 24 hodin. Potom byla tato směs vlita do vody, zalkalizována 2N NaOH a extrahována ethylacetátem (3x50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olejovitý produkt. Působením IPA/šťavelová kyselina byl získán N-((2-((3-chlorfenyl)methyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl-2thiofen-karboximidamid-dioxalát: (0,71 g, 33%); rozkl. nad 100°C.
Příklad 12
N-((2-(fenvlmethvl)methvl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-vl--2--thiofenkarboximidamid (a) 7-Nitro-2-((fenvlmethyl)methvl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen K míchanému roztoku 7-nitro-2-((fenylmethyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1,5 g, 5,4 mmol) v DMF (30 ml) byl přidán uhličitan draselný (1,5g, 10,8 mmol) a methyljodid (0,36 ml, 5,8 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 24 hodin, vlita do vody a extrahována ethylacetátem (3x50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olejovitý produkt. Působením IPA/HCI byl získán 7-nitro-2-((fenylmethyl)methyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid: (0,89 g, 50%); hmot.spektr. (M+H)+ = 297.
(b) 7-Amino-2-((fenvlmethvl)methvl)amino)-1.2,3.4-tetrahydronaftalen
K 7-nitro-2-((fenylmethyl)methyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochloridu (0,89 g, 2,7 mmol) v 85% AcOH/H2O (75 ml) byl přidán kovový zinek. (3,5 g, 54,0 mmol). Směs byla míchána po dobu 5 minut, zfiltrována přes celit a odpařena na olejovitý produkt. Tento olejovitý produkt byl vlit do zalkalizované vody a extrahován chloroformem (3x20 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olejovitý produkt. Působením IPA/HCI byl získán 7-amino-2((fenylmethyl)methyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen: (0,81 g, 88 %; hmot.spektr. (M+H)+ = 267.
(c) N-((2-(Fenvlmethvl)methvl)amino)-1,2.3l4-tetrahvdronaft-7-yl-2-thiofenkarboximidamid
Směs 7-amino-2-((fenylmethyl)methyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalendihydrochloridu (0,81 g, 2,4 mmol), S-methyl-2-thiofenthiokarboximidhydrojodidu (0,74 g, 2,6 mmol) a pyridinu (0,19 ml, 2,4 mmol) v DMF (15 ml) byla míchána po dobu 24 hodin. Potom byla tato směs vlita do vody, zalkalizována 2N NaOH a extrahována ethylacetátem (3x50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány, zahuštěny a chromatografovány na silikagelu (15% MeOH/methylenchlorid). Zahuštěním frakcí se získala pevná látka která po překrystalizování ze směsi ethylacetát/hexan poskytla N-((2-(fenylmethyl)methyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl-2-thiofenkarboximidamid-dihydrochlorid: (0,14 g, 16%); b.t. 176-178°C.
• · • ·
Příklad 13
N-((1-(Fenvlmethyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-vl)-2-thiofenkarboximidamid (a) 7-Nitro-1-((fenylmethyl)amino)-1,2,3.4-tetrahydronaftalen
7-Nitro-1-tetralon (2,0 g, 10,5 mmol), benzylamin (1,2 ml, 10,5 mmol) a titanisopropoxid (3,9 ml, 13,1 mmol) byly smíseny a míchány po dobu 1 hodiny. Tato směs byla potom zředěna absolutním ethanolem (12 ml), byl přidán natriumkyanoborohydrid (0,44 g, 7,0 mmol) a byla míchána po dobu 20 hodin. Pevný podíl byl odfiltrován a promyt ethanolem. Ethanolický podíl byl zkoncentrován a zbývající olejovitý produkt byl použit ihned v další reakci: hmot.spektr. (M+H)+ = 283.
(b) 1 -(7-Nitro-( 1.2,3,4-tetrahvdronaftvl))-N-(fenvlmethvl)trifluoracetamid
K míchanému roztoku 7-nitro-1-((fenylmethyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (2,96 g, 10,50 mmol) a diethylaminu (1,46 ml, 10,50 mmol) v methylenchloridu (50 ml) byl přidán po kapkách trifluoracetanhydrid (1,46 ml, 10,50 mmol). Po jednominutovém míchání byla směs nalita do vody a extrahována methylenchloridem (3x20 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým a zfiltrovány přes krátkou vrstvu silikagelu (20% ethylacetát/hexan) a byl získán 1-(7-nitro-(1,2,3,4tetrahydronaftyl))-N-(fenylmethyl)trifluoracetamid: (1,90 g, 48%, dva kroky); hmot.spektr. (M+H)+ = 379.
(c) 1-(7-Amino-(1,2.3.4-tetrahvdronaftvl))-N-(fenvlmethyl)trifluoracetamid
K míchanému roztoku 1-(7-nitro-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-N-(fenylmethyl)trifluoracetamidu (1,91 g, 5,05 mmol) v THF/MeOH (100 ml, 1:1) bylo přidáno katalytické množství 10% Pd/C. Tato směs byla hydrogenována při tlaku 50 psi (1 psi = 0,689.104 Pa) po dobu 1 hodiny, zfiltrována přes celit a zahuštěna, přičemž byl získán 1-(7-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-N(fenylmethyl)trifluoracetamid, který byl podle TLC homogenní a který byl použit ihned v dalším reakčním kroku.
·· · · (d)_N-((1-(Fenylmethyl)amino)-1.2,3,4-tetrahvdronaft-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid
K roztoku 1-(7-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-N-(fenylmethyl)trifluoracetamidu (1,76 g, 5,05 mmol) v isopropanolu (10 ml) byl přidán S-methyl-2thiofenthiokarboximidhydrojodid (1,44 g, 5,05 mmol). Vzniklá směs byla míchána po dobu 14 hodin, potom byla zředěna methanolem (6 ml) a 2N NaOH (6 ml) a zahřívána na teplotu 50°C po dobu 0,5 hodiny. Potom byla tato směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem (3x30 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olejovitý produkt. Působením IPA/HBr byl získán N-((2(fenylmethyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-2-thiofenkarboximidamiddihydrobromid ve formě bílé pevné látky: (0,53 g, 20%); b.t. 260-262°C.
Příklad 14
N-((1 -(Fenylmethyl)amino)indan-5-yl)-2-thiofenkarboximidamid (a) 6-Acetamido-(1 -((fenyl)methyl)amino)indan
6-Acetamido-1-indanon (5,0 g, 27,6 mmol), benzylamin (3,1 ml, 27,9 mmol) a titanisopropoxid (10,2 ml, 34,5 mmol) byly smíchány a míchány po dobu 1 hodiny. Získaná směs byla zředěna absolutním ethanolem (30 ml), byl k ní přidán natriumkyanoborohydrid (1,2 g, 19,3 mmol) a byla míchána po dobu 20 hodin. Pevný podíl byl odfiltrován a promyt ethanolem. Ethanolický podíl byl zkoncentrován a zbývající olej byl rozpuštěn v ethylacetátu a extrahován 1N HCI (3x50 ml). Vodná vrstva byla zneutralizována 2N NaOH a extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny, přičemž byl získán olejovitý produkt, který byl použit bez čištění v dalším reakčním kroku.
(b) 6-Amino-(1 -((fenyl)methvl)amino)indan
6-Acetamido-(1-((fenyl)methyl)amino)indan byl vařen pod zpětným chladičem se 4N HCI (50 ml) po dobu 20 minut, potom byl zchlazen a extrahován ethylacetátem (3x50 ml). Vodná vrstva byla zneutralizována 2N NaOH a • · • · · ·<*·· ····
extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olejovitý produkt. Tento olej byl rozpuštěn v I PA a po reakci s IPA/HCI poskytl dihydrochlorid: (2,0 g, 24% při dvou krocích); b.t.: rozkl. při tepl. nad 250°C.
(c) N-((1 -(Fenylmethyl)amino)indan-5-vl)-2-thiofenkarboximidamid K 6-amino-(1-((fenyl)methyl)amino)indan-dihydrochloridu (2,0 g, 6,4 mmol) v DMF (20 ml) byl přidán S-methyl-2-thiofenthiokarboximidhydrojodid (2,2 g, 7,7 mmol) a pyridin (0,57 ml, 7,1 mmol). Získaná směs byla míchána při teplotě 50°C po dobu 20 hodin, potom byla nalita do zalkalizované vody a extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány, zahuštěny a chromatografovány na silikagelu (6% methanol/methylenchlorid). Získané extrakty byly zkoncentrovány na olejovitý produkt který byl potom rozpuštěn v methanolu, byl přidán IPA/HCI a byl přidán ether. Pevné podíly byly odděleny filtrací a promyty etherem: (1,1 g, 40%); b.t.: rozkl. nad 180°C.
Příklad 15
Následující sloučenina byla připravena podle metody uvedené v Příkladu 14: N-((1-(Fenvlmethvl)amino)-1.2,3,4-tetrahvdronaft-6-yl)-2-thiofenkarboximidamid: b.t.: rozkl. nad 200°C.
Příklad 16
N-((2-(Fenylmethvl)amino)-1,2.3.4-tetrahvdronaft-7-yl)-2furankarboximidamid (a) 2-((Fenyl)karbonyl)amino-7-nitrotetralin
Ke 2-amino-7-nitrotetralinu (2,8 g, 14,5 mmol) v THF (50 ml) a 10% roztoku uhličitanu draselného (100 ml) byl přidán benzoylchlorid (1,7 ml, 15,3 mmol). Po přidání celého množství byla reakční směs zředěna vodou na objem 250 ml. Vysrážené pevné podíly byly odděleny filtrací, promyty vodou a vysušeny ve vakuu: (4,2 g, 98%), b.t. 194-198°C.
··
(b) 2-((Fenyl)methvl)amino-7-nitrotetralinhvdrochlorid
Ke 2-((fenyl)karbonyl)amino-7-nitrotetralinu (4,2 g, 14,1 mmol) v bezvodém THF (100 ml) byl přidán boran-THF (49,3 ml, 1M THF, 49,3 mmol). Tato směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, zchlazena na teplotu 0°C a reakce byla zastavena přidáním 4N HCI po kapkách. Tato směs byla potom opět zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, zahuštěna ve vakuu a pevný podíl byl odfiltrován (promyt vodou) a vysušen ve vakuu: (3,5 g, 78%), b.t. nad 300°C.
fc) 2-((Fenyl)methyl)amino-7-aminotetralinhvdrochlorid
K míchanému roztoku 2-((fenyl)methyl)amino-7-nitrotetralinu (2,0 g, 6,3 mmol) v MeOH (100 ml) bylo přidáno katalytické množství 10% Pd/C. Tato reakční směs byla hydrogenována při tlaku 50 psi (1 psi = 0,689.104 Pa) po dobu 1 hodiny, zfiltrována přes celit a zahuštěna na olejovitý produkt který byl podle TLC homogenní a byl použit ihned v dalším reakčním kroku.
(d)_N-((2-(Fenvlmethvl)amino)-1l2,3,4-tetrahydronaft-7-vl)-2-furankarboximidamid
Ke 2-((fenyl)methyl)amino-7-aminotetralinhydrochloridu (1,8 g, 6,3 mmol) v DMF (20 ml) byl přidán S-methyl-2-furanthiokarboximidhydrojodid (2,0 g, 7,5 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 45°C, pak byla vlita do zalkalizované vody a extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olejovitý produkt. Získaný olej byl rozpuštěn v methanolu, byl přidán IPA/HCI a ether. Pevné podíly byly odděleny filtrací a promyty etherem: (2,2 g, 84%), b.t.: rozkl. nad 195°C.
Příprava chirálních meziproduktů pro Příklady 17 a 18
Štěpení 2-amino-7-nitrotetralinu
2-Amino-7-nitrotetralin (30 g, 156 mmol) rozpuštěný v 200 ml acetonu byl přidán k dibenzoyl-D-vinné kyselině (58,7 g, 164 mmol) rovněž rozpuštěné ve 200 ml acetonu. Získaná hustá pasta byla zfiltrována a promyta
acetonem. Tato pasta byla vařena pod zpětným chladičem se 3 I směsi voda/ethanol/acetonitril (1:1:1) a potom byla za horka zfiltrována. Pevný podíl získaný filtrací byl překrystalizován z uvedené směsi rozpouštědel (3x): bylo získáno (5,25 g, 6%) jednoho isomeru, jak bylo prokázáno chirální kapilární zónovou elektroforézou, b.t. 240-242°C.
Podobně bylo možno použít dibenzoyl-L-vinnou kyselinu pro získání opačného enantiomeru s použitím téhož systému rozpouštědel který byl popsán dříve: bylo získáno (5,3 g, 6%) jednoho isomeru, jak bylo prokázáno chirální kapilární zónovou elektroforézou, b.t. 240-242°C.
Příklad 17 (+)-N-((2-(Fenylmethvl)amino)-1,2,3,4-tetrahvdronaft-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid (a) (+)-2-((Fenyl)karbonyl)amino-7-nitrotetralin
Ke 2-amino-7-nitrotetralinu (1,8 g, 9,39 mmol, získanému přes dibenzoyl-Dvinnou kyselin) v THF (50 ml) a 10% roztoku uhličitanu draselného (100 ml) byl přidán benzoylchlorid (1,2 ml, 10,1 mmol). Po přidání celého množství byla reakční směs zředěna vodou na objem 250 ml. Vysrážené pevné podíly byly odděleny filtrací, promyty vodou a vysušeny ve vakuu·. (2,8 g, 100%), b.t. 208-209°C, [a]D +21,9° (c0,33 DMSO).
(b) (+)-2-((Fenyl)methyl)amino-7-nitrotetralinhydrochlorid
Ke (+)-2-((fenyl)karbonyl)amino-7-nitrotetralinu (2,8 g, 9,4 mmol) v bezvodém THF (100 ml) byl přidán boran-THF (32,8 ml, 1M THF, 32,8 mmol). Tato směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, zchlazena na teplotu 0°C a reakce byla zastavena přidáním 4N HCI po kapkách. Tato směs byla potom opět zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, odpařena ve vakuu a pevný podíl byl odfiltrován (promyt vodou) a vysušen ve vakuu. (2,8 g, 94%), b.t. nad 300°C, [a]D +51,0° (c 0,33 DMSO).
« · • ·· ·· · · · (c) (+)-2-((Fenvl)methvl)amino-7-aminotetralinhydrochlorid
K míchanému roztoku (+)-2-((fenyl)methyl)amino-7-nitrotetralinu (2,8 g, 8,7 mmol) v MeOH (100 ml) bylo přidáno katalytické množství 10% Pd/C. Tato reakční směs byla hydrogenována při tlaku 50 psi (1 psi = 0,689.104 Pa) po dobu 1 hodiny, zfiltrována přes celit a zahuštěna na pevný sklovitý produkt který byl podle TLC homogenní; [ci]d +73,3° (c 0,87 DMSO).
(d) (+)-N-((2-(Fenylmethyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-vl)-2-thiofenkarboximidamid
K (+)-2-((fenyl)methyl)amino-7-aminotetralinhydrochloridu (2,5 g, 8,7 mmol) v DMF (20 ml) byl přidán S-methyl-2-thiofenthiokarboximidhydrojodid (3,0 g, 10,4 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě 45°C, pak byla vlita do zalkalizované vody a extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olejovitý produkt. Získaný olej byl rozpuštěn v methanolu, byl přidán IPA/HCI a ether. Pevné podíly byly odděleny filtrací a promyty etherem. Po jednom překrystalování ze směsi IPA/MeOH/Et2O byla získána bílá pevná látka: (2,5 g, 66%), b.t.: rozkl. nad 260°C, [a]D +44,5° (c 0,62 DMSO).
Příklad 18 (-)-N-((2-(Fenylmethyl)amino)-1.2.3.4-tetrahydronaft-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid (a) (-)-2-((Fenyl)karbonyl)amino-7-nitrotetralin
Ke 2-amino-7-nitrotetralinu (1,8 g, 9,39 mmol, získanému přes dibenzoyl-Lvinnou kyselinu) v THF (50 ml) a 10% roztoku uhličitanu draselného (100 ml) byl přidán benzoylchlorid (1,2 ml, 10,1 mmol). Po přidání celého množství byla reakční směs zředěna vodou na objem 250 ml. Vysrážené pevné podíly byly odděleny filtrací, promyty vodou a vysušeny ve vakuu'. (2,8 g, 100%), b.t. 208-209°C, [a]D-24,0° (c0,87 DMSO).
• ·· • · · • · · · • · · ·· · · · ·· • · • · · • · · • · · • · · *« (b) (-)-2-((FenvOmethyl)amino-7-nitrotetralinhydrochlorid
Ke (-)-2-((fenyl)karbonyl)amino-7-nitrotetralinu (2,8 g, 9,4 mmol) v bezvodém THF (100 ml) byl přidán boran-THF (32,8 ml, 1M THF, 32,8 mmol). Tato směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, zchlazena na teplotu 0°C a reakce byla zastavena přidáním 4N HCl po kapkách. Tato směs byla potom opět zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, odpařena ve vakuu a pevný podíl byl odfiltrován (promyt vodou) a vysušen ve vakuu: (2,8 g, 94%), b.t. nad 300°C, [o|d -50,4° (c 0,39 DMSO).
(c) (-)-2-((Fenvl)methyl)amino-7-aminotetralinhydrochlorid
K míchanému roztoku (-)-2-((fenyl)methyl)amino-7-nitrotetralinu (2,8 g, 8,7 mmol) v MeOH (100 ml) bylo přidáno katalytické množství 10% Pd/C. Tato reakční směs byla hydrogenována při tlaku 50 psi (1 psi = 0,689.104 Pa) po dobu 1 hodiny, zfiltrována přes celit a zahuštěna na pevný sklovitý produkt který byl podle TLC homogenní; [a]D +74,6° (c 0,80 DMSO).
(d)_(-)-N-((2-(Fenylmethyl)amino)-1l2,3l4-tetrahydronaft-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid
K (-)-2-((fenyl)methyl)amino-7-aminotetralinhydrochloridu (2,5 g, 8,7 mmol) v DMF (20 ml) byl přidán S-methyl-2-thiofenthiokarboximidhydrojodid (3,0 g, 10,4 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě 45°C, pak byla vlita do zalkalizované vody a extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olejovitý produkt. Získaný olej byl rozpuštěn v methanolu, byl přidán IPA/HCI a ether. Pevné podíly byly odděleny filtrací a promyty etherem. Po jednom překrystalování ze směsi rozpouštědel IPA/MeOH/Et2O byla získána bílá pevná látka: (2,7 g, 71%), b.t.: rozkl. nad 260°C, [a]D -44,5° (c0,57 DMSO).
• ·· ·· * ·· ·· • · · · · · · » r · · • · · · ·· · · · · · ·· · · · · · · ·· · · · • · · ··· ··· « · · ·· * » «·· · 4 · ·
Příklad 19
N-(2.3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-vl)thiofen-2-karboximidamid (a) 2,3,4,5-Tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-amin-monohvdrochlorid
K roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-7-nitro-1H-3-benzazepinhydrochloridu (1,68 g, 7,35 mmol) v ethanolu (100 ml) bylo přidáno 5% paladium na uhlíku (0,2 g), roztok byl vložen do Paarova hydrogenačního aparátu a byl připuštěn vodík o tlaku 45 psi (1 psi = 0,689.104 Pa). Po dosažení teoretické spotřeby vodíku (2 hod.) byl katalyzátior odfiltrován a promyt vodou (25 ml). Získaný filtrát byl odpařen. Potom byl přidán absolutní ethanol a reakční směs byla odpařena, aby se odpařila veškerá voda a vznikla pevná látka. Tato pevná látka byla rozpuštěna v horkém ethanolu (50 ml) a produkt byl vysrážen přídavkem etheru (75 ml). Pevný podíl byl oddělen a vysušen na vzduchu, přičemž byla získána téměř bílá pevná látka: (2,43 g, 94%), b.t. 288-291 °C.
(b) N-(2,3,4,5-Tetrahvdro-1H-3-benzazepin-7-vl)thiofen-2-karboximidamid
Suspenze 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-amin-monohydrochloridu (0,60 g, 3,0 mmol) a S-methyl-2-thiofenthiokarboximidhydrojodidu 1,1 g, 3,8 mmol) v dimethylformamidu (2,0 ml) a isopropanolu (2,0 ml) byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 20 hodin. Pevný podíl z této reakce byl oddělen a promyt isopropanolem (5 ml) a ethylacetátem (15 ml). Pevný podíl vysušený na vzduchu měl hmotnost 1,18 g a šlo o směsnou sůl. Tato pevná látka byla rozpuštěna ve vodě, byla zalkalizována a vytřepána do ethylacetátu. Získaný extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a potom odpařen, přičemž byla získána volná báze ve formě žlutého pevného produktu. Tento produkt byl vyjmut do isopropanolu (30 ml) a k němu byl přidáván bromovodík v isopropanolu až do kyselé reakce roztoku. Produkt byl vysrážen přídavkem ethylacetátu (35 ml). Vysrážený produkt byl oddělen a vysušen, přičemž byl získán dihydrobromid produktu (0,70 g (54%)), b.t. 281-3°C.
• ·· · · ·· · » · • ··· · · • · · · · · • · · · · • ·· ·· ·· · · · · • · · ·· • · ··· · · • · · · ··· ·· ··
Příklad 20
N-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-vl)thiofen-2-karboximidamid (a) 1,2,3,4-Tetrahvdroisochinolin-7-amin-monohydrochlorid
Tato látka byla připravena podle metody uvedené v Příkladu 19, krok (a). Ze 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu (3,00 g, 14,0 mmol) a 5% paladia na uhlíku (0,3 g) v ethanolu (150 ml) byl izolován pevný produkt narůžovělé barvy (2,43 g(94%)), b.t. 232-4°C.
(b) N-(1,2,3,4-Tetrahvdroisochinolin-7-yl)thiofen-2-karboximidamid
Tato látka byla připravena podle metody uvedené v Příkladu 19, krok (b). Z
I, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-amin-monohydrochloridu (0,46 g) a Smethyl-2-thiofenthiokarboximidhydrojodidu (0,85 g) v isopropanolu (2,0 ml) a dimethylformamidu (2,0 ml) byla po zpracování reakční směsi získána látka uvedená v nadpisu ve formě volné báze (0,60 g (94%)). Tato látka byla převedena na bis-oxalát v roztoku methanol/ethylacetát, přičemž byl získán pevný produkt bělavé barvy (0,59 g(54%)), b.t. 199-200°C.
Příklad 21
N-(2-benzyl-1,2,3,4-tetrahvdroisochinolin-7-vl)thiofen-2-karboximidamid (a) 2-benzvl-7-nitro-1.2.3.4-tetrahydroisochinolin-monohvdrochlorid K roztoku 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-monohydrochloridu (2,50 g,
II, 6 mmol) a uhličitanu draselného (2,0 g) v acetonitrilu (100 ml) byl přidán benzylbromid (2,22 g, 13,0 mmol) v acetonitrilu (10 ml). Tento roztok byl míchán přes noc a pevný podíl byl potom odfiltrován. Rozpouštědlo bylo oddestilováno ve vakuu a získaný pevný podíl byl extrahován směsí methylenchloridu a vody. Vysušená organická fáze (síran hořečnatý) byla odpařena a získaný olejovitý produkt byl vyjmut do ethanolu (50 ml). Tento roztok byl okyselen chlorovodíkovou kyselinou v ethanolu. Ke vzniklé sraženině bylo přidáno ještě 150 ml ethanolu a 50 ml etheru. Oddělený pevný podíl vysušený na vzduchu poskytl 2-benzyl-7-nitro-1,2,3,4tetrahydro-isochinolin-monohydrochlorid ve formě bělavé pevné látky (2,78g (79%)), b.t. 256-8°C (rozkl.).
(b) 2-benzyl-1,2,3.4-tetrahvdroisochinolin-7-aminhvdrochlorid
Tato sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v Příkladu 19, krok (a). Z 2-benzyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochloridu (2,00g, 6,56 mmol) a 5% paladia na uhlíku (0,2 g) v ethanolu (100 ml) byl izolován produkt ve formě nažloutlé pevné látky (1,05 g(78%)), b.t. 257-9°C (rozkl.).
(c) N-(2-benzyl-1,2.3,4-tetrahydroisochinolin-7-vl)thiofen-2-karboximidamid
Tato sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v Příkladu 19, krok (b). Z 2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-aminmonohydrochloridu (0,50 g, 1,8 mmol) a S-methyl-2-thiofenthiokarboximidhydrojodidu (0,67 g, 2,3 mmol) v isopropanolu (2,0 ml) a dimethylformamidu (2,0 ml) byla izolována látka uvedená v nadpisu ve formě žlutého pevného produktu. Tento produkt byl převeden na oxalát v roztoku isopropanolu, m/e = 348 (M+H)+.
Příklad 22
N-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5-vl)thiofen-2-karboximidamid-dioxalát
Tato sloučenina byla připravena podle metody uvedené v Příkladu 20, b.t. 75°C (rozkl.).
Příklad 23
N-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-6-vl)thiofen-2-karboximidamid (a) 1 ,2.3,4T~etrahvdrOisochinolin-6-amin-monohvdrochlorid
Roztok isochinolin-6-aminu [Manské, R.H.F. a spol., J.Am.Chem.Soc.,72, 4997 (1950)] (4,40 g, 30,5 mmol) a oxidu platičitého (300 mg) v roztoku octové kyseliny (85 ml) a 2,5 M chlorovodíkové kyseliny (30 ml) byl vložen do Paarova hydrogenačního aparátu a tento aparát byl natlakován vodíkem
na 45 psi (1 psi = 0,689.104 Pa) po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo oddestilováno ve vakuu a vzniklá sůl byla rozdělena do směsi vodného uhličitanu draselného a 20% isopropanolu v methylenchloridu. Vysušená organická fáze (síran horečnatý) byla odpařena a vzniklý olejovitý produkt byl chromatografován na silikagelu, jako eluční činidlo byl použit 2% methanol v chloroformu. Byl získán produkt ve formě olejovité pevné látky (3,08g (93%)). Tento produkt (3,08 g, 20,8 mmol) byl vyjmut do 200 ml ethanolu a byl přidán 1 ekvivalent roztoku 0,1000 M chlorovodíkové kyseliny. Po odpaření rozpouštědla byl získán monohydrochlorid ve formě pevné látky, MS 149 (M+H).
(b) N-(1.2,3,4-Tetrahvdroisochinolin-6-yl)thiofen-2-karboximidamid Tato sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v Příkladu 19, krok (b). Z 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-amin-monohydrochloridu (0,90 g, 4,9 mmol) a S-methyl-2-thiofenthiokarboximidhydrojodidu (1,80 g, 6,2 mmol) v isopropanolu (2,0 ml) a dimethylformamidu (2,0 ml) byla po zpracování reakční směsi a po chromatografií na silikagelu získána látka uvedená v nadpisu ve formě volné báze (0,74 g(57%)), b.t. 170-5°C.
Příklad 24
N-(lsochinolin-7-yl)thiofen-2-karboximidamid (a) 7-Nitroisochinolin
Roztok 7-nitro-3,4-dihydroisochinolinu (3,00 g, 17,0 mmol) a 5% paladia na uhlíku (3,0 g) v dekalinu (75 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po zchlazení byl roztok zfiltrován a kataklyzátor byl promyt chloroformem (200 ml). Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu byl získán 7-nitroisochinolin ve formě žlutohnědé pevné látky. MS 175 (M+H).
(b) lsochinolin-7-amin
7-Nitroisochinolin (1,62 g, 9,25 mmol) v ethanolu (150 ml) byl hydrogenován v Paarově hydrogenačním aparátu s katalyzátorem, kterým bylo 5%
paladium na uhlíku (0,2 g) po dobu 3 hodin při tlaku 50 psi(1 psi = 0,689.104 Pa). Reakční směs byla potom zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Překrystalizováním pevné látky v ethanolu (3 ml) byl získán isochinolin-7-amin (0,98 g) jako žlutohnědý pevný produkt. MS 145 (M+H), NMR (CDCIa) 9,02 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,13 (dd, H), 7,03 (d, 1H), 4,00 (široký, 2H).
(c) N-(lsochinolin-7-vl)thiofen-2-karboximidamid
Roztok isochinolin-7-aminu (0,96 g, 6,7 mmol) a S-methyl-2thiofenthiokarboximidu (2,42 g, 8,36 mmol) v isopropanolu (4 ml) a DMF (4ml) byl míchán po dobu 18 hodin. Tento roztok byl potom vlit do zředěného hydroxidu sodného a byl extrahován methylenchloridem. Získaný extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla byl získán olejovitý produkt, který stáním ztuhl. Látka byla čištěna chromatografií na koloně naplněné silikagelem (5% methanol v chloroformu nasycený plynným amoniakem) a bylo získáno 1,31 g pevné látky. Tato látka byla překrystalizována z ethylacetátu (25 ml) a bylo získáno 1,05 g látky uvedené v nadpisu ve formě bělavého produktu. B.t. 177,5-178,5°C.
Claims (21)
1. Sloučenina f?8W50te#
D kde
D představuje pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z O, N nebo S, případně substituovaný na uhlíkovém atomu halogenem, trifluormethylovou skupinou, alkylem C1 až 6, nitro- nebo kyanoskupinou, a který je připojen ke zbývající části sloučeniny ferffisle I přes uhlíkový atom;
A představuje N(X) nebo CH(-CH2)m-NXY);
U představuje NH, O nebo CH2;
V představuje (CH2)a;
W představuje (CH2)b;
a a b nezávisle na sobě představují celá čísla od 0 do 3, za předpokladu, že a + b je v rozmezí 1 až 3;
X a Y nezávisle na sobě představují vodík, alkyl C1 až 6, nebo skupinu -(CH2)nQ, nebo -NXY představuje piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl nebo tetrahydroisochinolinyl;
Q představuje bifenyl nebo fenyl případně substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupin alkyl C1 až 6, alkoxyl C1 až 6, perfluoralkyl C1 až 6, halogen, nitro- nebo kyano-;
m představuje celé číslo 0 až 5;
n představuje celé číslo 0 až 6;
nebo řetěz U-V-A-W je definován jako výše avšak s tím, že může být nenasycený, nebo řetěz U-V-A-W může být představován řetězcem -NH-CH2-CH2-Osubstituovaným na uhlíkovém atomu skupinou -(CH2)m-NXY, přičemž m, X a Y jsou definovány způsobem uvedeným výše, a příslušné farmaceuticky přijatelné soli a enantiomery těchto sloučenin.
(povee μ
2. Sloučenina formule I, podle -Nároku 1, která má strukturu definovanou femrcilí IA:
-NH
NH kde
T představuje C3-5 nasycený nebo nenasycený alkylenový řetězec substituovaný -(CH2)m-NXY; -O(CH2)2-NH- substituovaný -(CH2)m-NXY; nebo -U-(CH2)a -N(X)-(CH2)b-;
X a Y nezávisle na sobě představují vodík, alkyl C1 až 6, nebo skupinu -(CH2)nQ, nebo -NXY představuje piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl nebo tetrahydroisochinolinyl;
Q představuje fenyl případně substituovaný alkylem C1 až 6, alkoxylem C1 až 6, trifluormethylem, halogenem, nitro- nebo kyano-skupinou; a U, m, n, a, b a D jsou definovány výšeuvedeným způsobem, avšak stím, že jestliže T představuje -U-(CH2)a -N(X)-(CH2)b- a X představuje -(CH2)nQ, představuje n celé číslo mezi 0 a 5, a příslušné farmaceuticky přijatelné soli a enantiomery těchto látek.
3. Sloučenina formule I podle Nároku 2, kde T představuje C3-5 nasycený nebo nenasycený alkylenový řetězec substituovaný -(CH2)m-NXY; nebo -O(CH2)2-NH- substituovaný -(CH2)m-NXY; a X a Y nezávisle představují vodík, alkyl C1 až 6 nebo skupinu -(CH2)nQ.
• ···· ···· ··· ·· · · · · · • ··· · · · · · · · ·
VTút/řxž. (-/
4. Sloučenina fermule I podle Nároku 2 nebo Nároku 3, kde T představuje C3.5 nasycený nebo nenasycený alkylenový řetězec substituovaný
-(CH2)m-NXY.
5. Sloučenina formule I podle kteréhokoli Nároku 1 až 4, kde m představuje 0 nebo 1.
6. Sloučenina fermtrfe I podle Nároku 2, kde T představuje -U-(CH2)a N(X)-(CH2)b- a X představuje vodík, alkyl C1 až 6, nebo skupinu -(CH2)nQ.
Ια Ιλ.
7. Sloučenina podle Nároku 2 nebo Nároku 6, kde T představuje -U(CH2)a -N(X)-(CH2)b- a U představuje CH2.
Ιλ
8. Sloučenina podle Nároku 2, 6 nebo 7 kde T představuje -U-(CH2)a N(X)-(CH2)b- a a+b jsou 1 nebo 2.
9. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejícíh nároků kde n představuje 0, 1 nebo 2 a X a/anebo Y představuje -(CH2)nQ.
10. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejícíh nároků kde X a/^ínebo Y představuje -(CH2)„Q a Q představuje fenyl případně substituovaný alkylem C1 až 6 nebo halogenem.
11. Sloučenina fěfmtrfe-l podle kteréhokoli z předcházejícíh nároků kde D představuje pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden heteroatom vybraný z O, N nebo S, případně substituovaný na uhlíkovém atomu halogenem.
\JlO(s-C£^
12. Sloučenina formule I podle Nároku 11 kde D představuje thienyl, pyrrolyl nebo furyl.
13. Sloučenina formule I podle Nároku 12 kde D představuje 2-thienyl.
14. Sloučenina formule I která je:
N-((2-(fenylmethyl)amino)indan-5-yl)-2-thiofenkarboximidamid;
N-((2-(fenylmethyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;
N-((2-amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid;
N-((1-amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid;
N-((2-amino)indan-5-yl)-2-thiofenkarboximidamid;
N-((2-(methyl)(fenylmethyl)amino)indan-5-yl)-2-thiofenkarboximidamid; N-((1-amino)indan-6-yl)-2-thiofenkarboximidamid; N-((1-(fenylmethyl)amino)indan-6-yl)-2-thiofenkarboximidamid; N-((2-((3-chlorfenyl)methyl)amino)indan-5-yl)-2-thiofenkarboxamidin; N-((2-((2-methylfenyl)methyl)amino)indan-5-yl)-2 thiofenkarboxamidin; N-((2-((3-methylfenyl)methyl)amino)indan-5-yl)-2- thiofenkarboxamidin; N-((2-((4-methylfenyl)methyl)amino)indan-5-yl)-2- thiofenkarboxamidin; N-((2-(ethyl)amino)indan-5-yl)-2- thiofenkarboxamidin; N-((2-(((4-fenyl)fenyl)methyl)amino)indan-5-yl)-2- thiofenkarboxamidin; N-((2-(((4-hexyl)fenyl)methyl)amino)indan-5-yl)-2- thiofenkarboxamidin; N-((2-((3-bromfenyl)methyl)amino)indan-5-yl)-2- thiofenkarboxamidin; N-((2-((3-chlorfenyl)methyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;
N-((2-(fenylmethyl)(methyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;
N-((1 -(fenylmethyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;
N-((1-(fenylmethyl)amino)indan-5-yl)-2-thiofenkarboximidamid;
• · • ·
N-((1 -(fenylmethyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl)-2thiofenkarboximidamid;
N-((2-(fenylmethyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-2furankarboximidamid;
N-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)thiofen-2-karboximidamid; N-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) thiofen-2-karboximidamid; N-(2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) thiofen-2-karboximidamid; N-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl) thiofen-2-karboximidamid;
N-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) thiofen-2-karboximidamid; N-(isochinolin-7-yl) thiofen-2-karboximidamid;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo enantiomery.
15. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků pro použití jako farmaceutický preparát.
16. Farmaceutická směs (compesition) obsahující sloučeninu uvedenou v kterémkoli Nároku 1 až 14 spolu s farmaceuticky přijatelnou zřeďovací látkou nebo nosičem.
17. Použití sloučeniny podle kteréhokoli Nároku 1 až 14 pro výrobu léků pro léčbu nebo pro profylaxi chorob nebo stavů k nimž přispívá syntéza nebo nadměrná syntéza NO-^vRtázy-faitric oxide synthetasg).
18. Použití sloučeniny podle kteréhokoli Nároku 1 až 14 pro výrobu léků pro léčbu nebo pro profylaxi neurodegenerativních chorob, migrény nebo prevence a změny (reversal> tolerance na opiáty a diazepiny nebo pro « léčení drogových závislostí.
19. Způsob léčby nebo profylaxe chorob nebo stavů k nimž přispívá syntéza nebo nadměrná syntéza NO-syntázy, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství látky formule I uvedené v kterémkoli Nároku 1 až 14 osobám, které trpí nebojsou náchylné ktěmto stavům.
• ·
20. Způsob léčby nebo profylaxe neurodegenerativních onemocnění nebo migrény nebo prevence a změny tolerance na opiáty a diazepiny nebo pro léčení drogových závislostí, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství látky formule I uvedené v kterémkoli Nároku 1 až 14 osobám, které trpí těmito chorobami nebo stavy
21. Postup přípravy sloučeniny formule I, jak je uvedeno v Nároku 1, který zahrnuje:
(a) přípravu sloučeniny formule I reakcí odpovídající sloučeniny formule II kde U, V, A a W odpovídají symbolům definovaným v Nároku 1, se sloučeninou formule III
NH
III
D L kde D je definováno stejně jako v píároku 1 a L je odcházející skupina;
(b) přípravu sloučeniny fermule I reakcí odpovídající sloučeniny formule IV
V
A.
nh2 ha
IV kde U,V, A a W jsou definovány stejně jako v Nároku 1 a HA je kyselina, se sloučeninou formule V • · · • · · · kde D je definováno stejně jako v Nároku 1;
(c) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje N(X) a X představuje alkyl C1 až 6 nebo skupinu -(CH2)„Q reakcí odpovídající sloučeniny formule I v níž X představuje vodík se sloučeninou formule VI
R9 - L VI kde R9 představuje alkyl C1 až 6 nebo skupinu -(CH2)nQ a L je odcházející skupina;
(d) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje CH(-(CH2)m-NXY) a alespoň jeden symbol X nebo Y představuje alkyl C1 až 6 nebo skupinu -(CH2)nQ, reakcí odpovídající sloučeniny forffiGÍeTI? v níž jeden nebo oba symboly X a Y představují vodík, se sloučeninou formule VI;
(e) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje CH(-(CH2)m-NXY) a m představuje celé číslo od 1 do 5, redukcí odpovídající sloučeniny formáte VII
XYNCOCCH^i-H C
ÝII kde U,V, W, X, Y a D jsou definovány stejně jako v Nároku 1;
• · (f) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje CH(-(CH2)m-NXY) a jak X tak i Y představují vodík, redukcí odpovídající sloučeniny formule Vlil
O2N-(CH2)m-
NH
VIII kde U, V, W, m a D jsou definovány stejné jako v Nároku 1;
(g) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje CH(-(CH2)m-NXY), X představuje vodík a m představuje celé číslo od 1 do 5, redukcí i odpovídající sloučeniny formule IX
N'
I
IlC, <u.
X)
-NH
NH
IX kde U,V, W, D a Y jsou definovány stejně jako v Nároku 1;
h) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje CH(-(CH2)m-NXY), symbol X nebo Y představuje vodík a druhý symbol představuje skupinu -(CH2)nQ v níž n představuje celé číslo od 1 do 6, redukcí odpovídající sloučeniny formule X
Q(CH2)n- i CONH(CH2)m— kde Q, m, U, V, W, a D jsou definovány stejně jako v Nároku 1;
• 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4444 4 4
4 4 4 4 4 4
444 44 44 4 (i) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje CH(-(CH2)m-NXY), symbol X nebo Y představuje vodík a druhý symbol představuje skupinu -(CH2)nQ v níž n představuje celé číslo od 1 do 6, redukcí odpovídající sloučeniny formule XI
QjCH.jn-iCHN-CCHAnr-“
NH
XI kde Q, m, U, V, W, a D jsou definovány stejně jako v Nároku 1; nebo (j) přípravu sloučeniny formule I v níž A představuje CH(-NXY) a X představuje vodík, redukcí odpovídající sloučeniny formule XII kde U, V, W, D a Y jsou definovány stejně jako v Nároku 1;
a v případě potřeby nebo nutnosti převádění výsledné sloučeniny formule I nebo její jiné soli na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo naopak.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/GB1995/001896 WO1997006158A1 (en) | 1995-08-10 | 1995-08-10 | Bicyclic amidine derivatives useful in therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ108697A3 true CZ108697A3 (cs) | 1998-04-15 |
| CZ287969B6 CZ287969B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=10768883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971086A CZ287969B6 (cs) | 1995-08-10 | 1995-08-10 | Amidinový derivát, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR970706272A (cs) |
| BR (1) | BR9509297A (cs) |
| CZ (1) | CZ287969B6 (cs) |
| EE (1) | EE9700207A (cs) |
| IS (1) | IS4452A (cs) |
| SK (1) | SK281442B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997006158A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9701681D0 (sv) * | 1997-05-05 | 1997-05-05 | Astra Ab | New compounds |
| US6166030A (en) * | 1997-05-05 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Compounds |
| DE19844291A1 (de) * | 1998-09-18 | 2000-03-23 | Schering Ag | Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln |
| SE9803710L (sv) | 1998-09-25 | 2000-03-26 | A & Science Invest Ab | Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador |
| US7115557B2 (en) | 1998-09-25 | 2006-10-03 | Sciaticon Ab | Use of certain drugs for treating nerve root injury |
| EP1283199A4 (en) | 2000-05-16 | 2003-12-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | MELANINE CONCENTRATING HORMONE ANTAGONISTS |
| TWI243164B (en) | 2001-02-13 | 2005-11-11 | Aventis Pharma Gmbh | Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals |
| MY136316A (en) | 2001-02-13 | 2008-09-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical. |
| DE60325025D1 (de) | 2002-02-15 | 2009-01-15 | Glaxo Group Ltd | Modulatoren des vanilloidrezeptors |
| EP1388535A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0690851B1 (en) * | 1993-03-23 | 1999-05-19 | Astra Aktiebolag | Guanidine derivatives useful in therapy |
| ATE231126T1 (de) * | 1993-08-12 | 2003-02-15 | Astrazeneca Ab | Amidin-derivate mit stickstoffoxid-synthease- aktivität |
| JPH10500138A (ja) * | 1994-05-07 | 1998-01-06 | アストラ・アクチエボラーグ | 酸化窒素合成酵素阻害剤としての２環アミジン誘導体 |
-
1995
- 1995-08-10 BR BR9509297A patent/BR9509297A/pt unknown
- 1995-08-10 SK SK390-97A patent/SK281442B6/sk unknown
- 1995-08-10 CZ CZ19971086A patent/CZ287969B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-10 EE EE9700207A patent/EE9700207A/xx unknown
- 1995-08-10 KR KR1019970702315A patent/KR970706272A/ko not_active Ceased
- 1995-08-10 WO PCT/GB1995/001896 patent/WO1997006158A1/en not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-03-25 IS IS4452A patent/IS4452A/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK39097A3 (en) | 1998-08-05 |
| EE9700207A (et) | 1998-02-16 |
| CZ287969B6 (cs) | 2001-03-14 |
| BR9509297A (pt) | 1998-07-07 |
| KR970706272A (ko) | 1997-11-03 |
| SK281442B6 (sk) | 2001-03-12 |
| WO1997006158A1 (en) | 1997-02-20 |
| IS4452A (is) | 1997-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5807885A (en) | Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities | |
| EP0690851B1 (en) | Guanidine derivatives useful in therapy | |
| EP0759027B1 (en) | Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase | |
| EP0782567B1 (en) | Isothiourea derivatives as no synthase inhibitors | |
| AU699546B2 (en) | Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy | |
| CZ108697A3 (cs) | Bicyklické amidinové deriváty použitelné k léčení | |
| NZ551509A (en) | Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics | |
| RU2155761C2 (ru) | Бициклические производные амидина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования синтетазы окиси азота | |
| JP2001521034A (ja) | アミノメチル−ベンゾ［ａ］キノリジジン誘導体、それらの製造および神経変性疾患のための療法的適用 | |
| IL115482A (en) | Bicyclic amidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ290918A (en) | Bicyclic amidines | |
| HUT77376A (hu) | Biciklusos amidinszármazékok, eljárás előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| TW317565B (cs) | ||
| HK1009043B (en) | Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase | |
| MXPA97005965A (en) | Derivatives of istitiourea biciclicos, useful in tera | |
| CZ388999A3 (cs) | Sloučeniny | |
| HK1009130A (en) | Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020810 |