CZ388999A3 - Sloučeniny - Google Patents
Sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ388999A3 CZ388999A3 CZ19993889A CZ388999A CZ388999A3 CZ 388999 A3 CZ388999 A3 CZ 388999A3 CZ 19993889 A CZ19993889 A CZ 19993889A CZ 388999 A CZ388999 A CZ 388999A CZ 388999 A3 CZ388999 A3 CZ 388999A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- disease
- pharmaceutically acceptable
- racemate
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 119
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 14
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 13
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 5
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 5
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- -1 N- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -2-thiophenecarboximidamide N- (2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -2-thiophenecarboximidamide Chemical compound 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- LGOGDAYURLJNDA-UHFFFAOYSA-N n'-(2-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C2CN(C(C)C)CCC2=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 LGOGDAYURLJNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CSACSOOYFUXTIP-UHFFFAOYSA-N n'-(2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C2CN(C)CCC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 CSACSOOYFUXTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 claims 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 4
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 4
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 4
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- YPRWYZSUBZXORL-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 YPRWYZSUBZXORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- FVUJVFWRFKNWLS-UHFFFAOYSA-N ethyl thiophene-2-carboximidothioate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCSC(=N)C1=CC=CS1 FVUJVFWRFKNWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYGYMIKICPQWCH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2CN(CC)CCC2=C1 WYGYMIKICPQWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKOYZKQATHHROV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C=C2CN(C)CCC2=C1 QKOYZKQATHHROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCQDUCOKROUHJP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C([N+]([O-])=O)C=C2CN(C)CCC2=C1 XCQDUCOKROUHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDPFIKUSCVFPQT-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C=C2CN(CCC)CCC2=C1 UDPFIKUSCVFPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNNFEOFKVITLEM-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2-propyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C([N+]([O-])=O)C=C2CN(CCC)CCC2=C1 PNNFEOFKVITLEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- PIDPVVACBPWXLJ-UHFFFAOYSA-N methyl thiophene-2-carboximidothioate;hydroiodide Chemical compound I.CSC(=N)C1=CC=CS1 PIDPVVACBPWXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMPBHUGVOJDXBO-UHFFFAOYSA-N methyl thiophene-3-carboximidothioate hydroiodide Chemical compound I.CSC(=N)c1ccsc1 GMPBHUGVOJDXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APTCPYGFVKKBME-UHFFFAOYSA-N n'-(2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C2CN(C)CCC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 APTCPYGFVKKBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPSOIKAFSQSFMP-UHFFFAOYSA-N n'-(2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)thiophene-3-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C2CN(C)CCC2=CC=C1N=C(N)C=1C=CSC=1 ZPSOIKAFSQSFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIHWSGQFQREIRT-UHFFFAOYSA-N n'-(2-propyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C2CN(CCC)CCC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 PIHWSGQFQREIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNSYZWQSIHKJTA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C=C2CN(CC)CCC2=C1 YNSYZWQSIHKJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100080274 Mus musculus Nos3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010050081 Neonatal hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000027522 Sydenham chorea Diseases 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YAUBARALXQKENX-UHFFFAOYSA-N n'-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C2CCNCC2=CC=1NC(=N)C1=CC=CS1 YAUBARALXQKENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKZUPIDSUVHLB-UHFFFAOYSA-N n'-(2-butyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C2CN(CCCC)CCC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 VZKZUPIDSUVHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWZSHHNOIXRTJD-UHFFFAOYSA-N n'-(2-ethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C2CN(CC)CCC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 HWZSHHNOIXRTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUVUODSQPBILGI-UHFFFAOYSA-N n'-(2-ethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2CN(CC)CCC2=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 YUVUODSQPBILGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWZGXFRDFOWOQ-UHFFFAOYSA-N n'-(2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)thiophene-3-carboximidamide Chemical compound C1=C2CN(C)CCC2=CC=C1NC(=N)C=1C=CSC=1 ILWZGXFRDFOWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKBCFDVCRLYJNH-UHFFFAOYSA-N n'-(2-propyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C2CN(CCC)CCC2=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 SKBCFDVCRLYJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 1
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- CUPOOAWTRIURFT-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CS1 CUPOOAWTRIURFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAGJMBGNVOIJC-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CS1 URAGJMBGNVOIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPMDKHZYQALNQ-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C=1C=CSC=1 AFPMDKHZYQALNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Poskytuje se nová sloučenina obecného vzorce (I), kde R1
představuje 2-thienylový nebo 3-thienylový kruh aR2
představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ajejí
optické izomery a racemáty ajejí farmaceuticky použitelné
soli; spolu se způsobyjejich přípravy, prostředků sjejich
obsahemajejich použití v terapii. Sloučeninyjsou
selektivními inhibitory neuronální izoformy syntázy oxidu
dusnatého.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových amidinových derivátů, způsobů jejich přípravy , prostředků s jejich obsahem a jejich použití v terapii.
Dosavadní stav techniky
Oxid dusnatý se vytváří v buňkách savců z L-argininu působením specifických syntáz oxidu dusnatého (NOS). Tyto enzymy spadají do dvou oddělených skupin - konstitutivní NOS (cNOS) a indukovatelné NOS (iNOS). V současnosti byly identifikovány dvě konstitutivní NOS a jedna indukovatelné NOS. V rámci konstitutivních NOS je endoteliální enzym (ecNOS) zapojen do relaxace hladké svaloviny a regulace krevního tlaku a průtoku krve, zatímco neuronální enzym (ncNOS) slouží jako neurotransmitr a jeví se být zapojen do regulace různých biologických funkcí, jako je mozková ischemie. Indukovatelný NOS je implikován v patogenezi zánětlivých onemocnění. Specifická regulace těchto enzymů by měla proto poskytnout přínosný potenciál v terapii různých chorobných stavů.
Sloučeniny různé struktury jsou popisovány jako inhibitory NOS a nárokuje se jejich použití v terapii, viz například WO 95/09619 (The Wellcome Foundation) a WO 95/11231 (G.D. Searle). Přihlašovatel předtím popsal ve WO 95/05363 a WO 96/01817 amidinové deriváty, které jsou inhibitory NOS a které vykazují určitou selektivitu v inhibicí neuronálního enzymu, ncNOS.
j β « • ·
Původci nalezli skupinu amidinů, které jsou v generickém rámci skupiny WO 96/01817, ale které nejsou specificky doloženy příkladem ve WO 96/01817. Tyto sloučeniny ukazují překvapivě výhodné vlastnosti a jsou předmětem současné přihlášky.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu se poskytuje sloučeniha obecného vzorce (I)
Ri kde
R1 představuje 2-thienylový nebo 3-thienylový kruh a
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich optické izomery a racemáty a jejich farmaceuticky po užitelné soli.
Přednostně R1 představuje 2-thienylovou skupinu.
Obzvláště upřednostňované sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
N-(2-methyl-l,2,3,4-terahydroisochinolin-7-ylj-2thiofenkarboximidamid:
N-(2-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid
N-(2-ethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -2thiofenkarboximidamid
N-(2-propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid
N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3thiofenkarboximidamid a jejich farmaceuticky použitelné soli.
Specielně preferovanější sloučeninou podle vynálezu je N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl )2thiofenkarboximidamid a její farmaceuticky použitelné soli.
Pokud není označeno jinak, výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zde zmiňovaná označuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a tercbutyl.
Předmětný vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) ve formě solí, zvláště adičních solí s kyselinou. Vyhovující soli zahrnují soli, které jsou tvořeny jak organickými, tak anorganickými kyselinami. Taková adiční sůl s kyselinou je obvykle farmaceuticky akceptovatelná, i když soli nefarmaceuticky použitelných kyselin mohou být použity v přípravě a čištění předmětných sloučenin. Takto, upřednostňované soli jsou soli, které vznikají z kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, citrónové, vinné, mléčné, pyrohroznové, octové, jantarové, fumarové, maleinové, methansulfonová a benzensulfonová.
Podle vynálezu se dále poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a jejich optických izomerů a racemátů a jejich farmaceuticky použitelných solí, který zahrnuj e:
(a) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) tím, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce (II) • * • · • ·
kde
R2 odpovídá výše uvedené definici, se sloučeninou obecného vzorce (III)
NH
kde
R1 odpovídá výše uvedené definici a L je odstupující skupina;
nebo s její adiční solí s kyselinou (b) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) tím, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce (IV) (IV)
ΗΑ.Η,Ν
kde
R2 odpovídá výše uvedené definici a HA je kyselina, se sloučeninou obecného vzorce (V)
R1-ΞΝ (V) kde
• · * · » ♦ · · · • · · · • · 4 · «
R1 odpovídá výše uvedené definici;
(c) příprava sloučeniny obecného vzorce (I) tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (VI)
Ri kde
R1 odpovídá výše uvedené definici, se sloučeninou obecného vzorce (VII)
R2 — L (VII) kde
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a L je odstupující skupina; nebo (d) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I), kde R2 představuje methylovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI) s formaldehydem a kyselinou mravenčí;
a kde je žádoucí nebo potřebné přeměnu výsledné sloučeniny obecného vzorce (I) anebo jiné její soli na její farmaceuticky použitelnou sůl, nebo naopak a kde je žádoucí, přeměnu výsledné sloučeniny obecného vzorce (I) na její optický izomer.
Při způsobu (a)’ reakce probíhá za mícháni směsi reaktantů ve vyhovujícím rozpouštědle, kterým je například Nmethyl-2-pyrolidinon nebo nižší alkohol jako ethanol, isopropanol nebo terciární butanol, při teplotě mezi teplotou ·
místnosti a refluxní teplotou rozpouštědla. Reakční čas bude závislý mimo jiné na rozpouštědle a povaze odstupující skupiny a může dosáhnout až 48 hodin; přičemž normální rozmezí je 1 až 24 hodin. Vhodné odstupující skupiny, které L může představovat, zahrnují thioalkyl, sulfonyl, trifluormethylsulfonyl, halogenid, alkylalkoholy, arylalkoholy a tosylové skupiny, ostatní jsou citované v „Advanced Organic Chemistry, J.March /1985/ 3. vydáni, strana 315, a jsou velice dobře známy v oboru.
Při způsobu (b)je reakce přednostně provedena refluxováním směsi dvou sloučenin po dobu několika hodin v přítomnosti vhodného rozpouštědla, přičemž reakční teplota je dostatečně vysoká, takže kondenzace nastává snadno, ale ne dostatečně vysoká, aby rozložila vznikající amidin. Reakční teplota se může měnit od teploty místnosti do teploty asi 250 °C, i když se upřednostňuje provádět reakci při teplotách mezi asi 100 až 200 °C. Původci zjistili, že o-dichlorbenzen je zvláště vyhovující rozpouštědlo. Také bylo nalezeno, že je často užitečné přidat 4-dimethylaminopyridin jako katalyzátor. Při chladnutí se vytvoří dvě vrstvy, rozpouštědlo může být dekantováno a reakční směs zpracována přidáním vodní báze. Případně, pokud jsou reaktanty rozpustné v rozpouštědle, rozpouštědlo může být odpařeno ve vakuu a reakční směs zpracována přidáním vody. Kyselina HA může být organická nebo anorganická, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, octová, mléčná, jantarová, fumarová, jablečná, maleinová, vinná, citrónová, benzoová anebo methansulfonová. Upřednostňuje se, aby HA byla kyselina halogenvodíková.
Při způsobu (c) reakce proběhne za standartních podmínek, například reakcí dvou sloučenin v inertním • · • · • · rozpouštědle, jako například DMF, za bazických podmínek při vyhovující teplotě, obvykle teplotě místnosti, po dobu do 72 hodin nebo než je reakce kompletní. Často se zjišťuje, že je nutné zpracovat amin s NaH před reakcí se sloučeninou obecného vzorce /VII/. Výhodné odstupující skupiny L jsou popsány výše. Původci dávají přednost, aby L představoval halogenid, zejména bromid.
Při způsobu (d), reakce obvykle proběhne refluxováním . reakční směsi po dobu až 4 hodin nebo než je reakce kompletní.
Soli sloučenin obecného vzorce (I) mohou vznikat reakcí volné báze nebo soli, enantiomerů, tautomeru anebo jejich chráněného derivátu, s jedním nebo více ekvivalenty příslušné kyseliny. Reakce může být provedena v rozpouštědle nebo médiu, ve kterém je sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, ve kterém je sůl rozpustná s následujícím postupným odpařením rozpouštědla ve vakuu anebo vymražováním. Výhodnými rozpouštědly jsou například voda, dioxan, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran nebo diethylether, nebo jejich směsi. Reakce může být metatetickým procesem nebo může být provedena na iontoměničové pryskyřici.
Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být připraveny redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce (VIII) kde
R2 odpovídá výše uvedené definici.
(VIII) • ·
Redukční reakce může být provedena za mnoha podmínek, například za těch,které popisuje J. March v „Advanced Organic Chemistry na stranách 1103 a 1104. Tyto podmínky zahrnují katalytickou hydrogenací, použití zinku, mědi nebo kovového železa, AIH3-AICI3, sulfidů a jiných látek. Upřednostňuje se provádět reakci hydrogenací za atmosférického tlaku za přítomnosti palladia na uhlí jako katalyzátoru dokud reakce není kompletní, obvykle od 3 do 6 hodin nebo redukci použitím kovového zinku v kyselině octové a metharfolu.
Sloučeniny obecného vzorce (VIII) mohou být připraveny nitrací sloučeniny obecného vzorce (IX) (IX) kde
R2 odpovídá výše uvedené definici
Nitrační reakce proběhne za podmínek velmi dobře známých odborníkovi v oboru, například zpracování s kyselinou dusičnou a sírovou nebo dusičnanem draselným a kyselinou sírovou, popřípadě v inertním organickém rozpouštědle.
Může být také vhodné připravit sloučeniny obecného vzorce (VIII) nitrací karbonylového nebo dikarbonylového derivátu sloučeniny obecného vzorce (IX); přičemž tyto nitrátované karbonylové nebo dikarbonylové deriváty mohou být redukovány na požadovanou sloučeninu obecného vzorce (VIII) například použitím diboranu.
J
Sloučeniny obecného vzorce (VIII) a (IX), stejně jako určité karbonylové a dikarbonylové deriváty sloučenin obecného vzorce (IX) právě zmíněné, mohou být také připraveny jednou z četných metod pro přípravu bicyklických heterocyklických sloučenin.
Takto sloučenina obecného vzorce (X)
může být připravena rozšířením kruhu cyklického ketonu vzorce (XI)
zpracováním s azidem sodným v kyselině /Grunewald a
Dahanukar, J. Heterocyclic Chem./, 31, 1609 až 1617, (1991)
Odborníku v oboru bude zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce (X) mohou být také připraveny v nitrátované formě. Nitrace může být dosaženo zpracováním nenitrátového analogu s kyselinou dusičnou a kyselinou sírovou nebo dusičnanem draselným a kyselinou sírovou za standartních podmínek.
Meziprodukty mohou být připraveny jako takové nebo v chráněné formě. Zvláště aminové skupiny mohou být chráněny. Vhodné chránící skupiny jsou popsány v základní publikaci „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání (1991), Greene a Wuts. Aminové chránící skupiny, které připadají do i
• ·
úvahy, zahrnují alkoxykarbonylovou skupinu, jako tercbutoxykarbonyl, fenylalkoxykarbonyl, jako benzyloxykarbonyl anebo trifluoracetát. Deprotekce proběhne normálně zpracováním s vodnou bází anebo vodnou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce (VIII) a (IX), kde R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mohou být také připraveny alkylací odpovídající N-H sloučeniny připravené způsobem (c) popsaným výše.
Sloučeniny obecného vzorce (IV) mohou být připraveny analogickými způsoby jako jsou popsány k přípravě sloučenin obecného vzorce (II). Sloučeniny obecného vzorce (IV) mohou být konvertovány na odpovídající sloučeniny obecného vzorce (II) zpracováním s bází. Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být konvertovány na odpovídající sloučeniny obecného vzorce (IV) zpracováním s protickou kyselinou HA, například jednou z výše jmenovaných.
Sloučeniny obecného vzorce (III) jsou buď známy nebo mohou být připraveny známými postupy. Například, sloučeniny obecného vzorce (III), kde L představuje thioalkylovou skupinu, mohou být připraveny zpracováním odpovídajícího thioamidu obecného vzorce (XII)
R1^ NH, kde
R1 odpovídá výše. uvedené definici s alkylhalogenem za -podmínek dobře v oboru.
(XII) známých odborníkovi
Popřípadě, adiční soli sloučenin obecného vzorce (III)s » « ·· 4 ···· • 44 4 4 4 4 4 4 4 4
4444*4 4 4 4* 44 4
kyselinou, kde L je thioalkyiová skupina, mohou být připraveny reakcí nitrilu obecného vzorce (V) s alkylthiolem a kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, v rozpouštědle jako dichlormethan nebo diethyleter.
Sloučeniny obecného vzorce (V), (VII), (X), (XI) a (XII) jsou buď známé anebo mohou být připraveny běžnými metodami jako takovými.
Bude zřejmé odborníkovi v oboru, že může být žádoucí chránit aminovou nebo jinou reaktivní skupinu v meziproduktu použitím chránící skupiny, jak se popisuje v základní publikaci „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání (1991), Greene a Wuts. Vyhovující amino-protektivní skupiny jsou vyjmenovány výše.
Sloučeniny podle vynálezu a meziprodukty mohou být izolovány z jejich reakčních směsí a v případě potřeby dále čištěny použitím standardních technik.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat v tautomerní, enantiomerní anebo diastereoizomerní formě, z nichž všechny jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu. Různé optické izomery mohou být izolovány oddělením z racemické směsi sloučenin použitím konvenčních technik, například frakcionovanou krystalizaci nebo HPLC. Popřípadě jednotlivé individuální enantiomery mohou být připraveny reakcí příslušných opticky aktivních výchozích látek za reakčních podmínek, které .nezapříčiní racemizaci.
Meziprodukty mohou také existovat v enantiomerních formách a mohou být použity jako purifikované enantiomery, diastereomery, racemáty nebo směsi.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mají užitečnou aktivitu inhibující syntázu oxidu dusnatého a zvláště vykazují dobrou selektivitu pro inhibici neuronálních izoforem syntázy oxidu dusnatého. Proto jsou užitečné v léčbě anebo profylaxi lidských onemocnění nebo stavů, kde syntéza nebo nadměrná syntéza oxidu dusnatého syntézou oxidu dusnatého k tomu přispívá. Příklady takových onemocnění nebo stavů zahrnují hypoxii, jako v případě srdeční zástavy, cévní mozkovou příhodu a neonatální hypoxii, neurodegenerativní stavy zahrnující nervovou degeneraci nebo nervovou nekrózu u poruch jako ischemie, hypoxie, hypoglykémie, epilepsie a u otevřených ran (jako poranění páteře nebo hlavy) , hyperbarické kyslíkové konvulze a toxicity, demence, například presenilni demence, Alzheimerova choroba a demence související s AIDS, Sydenhamova chorea, Parkinsonova nemoc, . Huntingtonova choroba, amyotropní laterální skleróza, Korsakovova nemoc, imbecilita spojená s poruchami cévního zásobení mozku, poruchy spánku, schizofrenie, úzkostné stavy, deprese, sezónní afektivní poruchy, jet-lag, deprese nebo další symptomy spojené s premenstruačním syndromem (PMS), Úzkost a septický šok. Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou také užitečné v léčbě a zmírnění akutní perzistující zánětlivé nebo neuropatické bolesti nebo centrální bolesti a v léčbě nebo profylaxi zánětu. Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou také určeny k projevení aktivity v prevenci a reverzní toleranci k opiátům a diazepinům, léčbě lékové závislosti a léčbě migrény a dalších bolestí hlavy na cévním pokladě. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také prokázat užitečnou imunosupresivní aktivitu a být užitečné v léčbě poruch motility gastrointestinálního traktu a v indukci porodu. Sloučeniny mohou být také užitečné v léčbě nádorů, které vykazují syntázu oxidu dusnatého.
J
U sloučenin obecného vzorce (I) se předpokládá, že jsou zvláště vhodné k léčbě nebo profylaxi hypoxie nebo cévní mozkové příhody nebo ischemie nebo neurodegenerativních stavů nebo schizofrenie nebo migrény nebo v prevenci a reverzní toleranci k opiátům a diazepinům nebo v léčbě lékové závislosti nebo v léčbě bolesti a zvláště v léčbě nebo profylaxi hypoxie nebo cévní mozkové příhody nebo ischemie nebo neurodegenerativních stavů nebo schizofrenie nebo bolesti. Zejména jsou zajímavé stavy vyčleněné ze skupiny obsahující hypoxii, ischemii, cévní mozkovou příhodu, bolest, schizofrenii, Parkinsonovu nemoc, Huntingtonovu chorobu a amyotropní laterální sklerózu.
V léčbě Parkinsonovy nemoci se od sloučenin obecného vzorce (I) očekává, že budou zvláště užitečné buď samostatně nebo v kombinaci s jinými látkami, jako L-Dopa.
V léčbě bolesti se od sloučenin obecného vzorce (I) očekává, že budou zvláště užitečné buď samostatně anebo v kombinaci s jinými látkami, jako opiáty, zejména morfinem.
Od profylaxe se očekává, že bude zejména důležitá v léčbě osob, které trpěli předchozí epizodou nebo jsou jinak považovány za zvýšeně rizikové pro tuto nemoc nebo stav.
Osoby s rizikem vývoje konkrétního onemocnění nebo stavu obecně zahrnují ty, které mají v rodinné anamnéze tuto nemoc nebo stav nebo ty, které byly identifikovány genetickými testy nebo skríningem jako zvláště náchylné k vývoji daného onemocnění nebo stavu.
Podle dalšího aspektu vynálezu se poskytuje sloučenina obecného vzorce (I) nebo její optický izomer nebo racemát
nebo její farmaceuticky použitelná sůl k použití jako léčivý prostředek.
Podle dalšího znaku vynálezu se poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího optického izomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky použitelné soli k výrobě léku pro léčbu nebo profylaxi výše zmíněných onemocnění nebo stavů a metoda léčby nebo profylaxe jednoho z výše zmíněných onemocnění nebo stavů, které zahrnují podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího optického izomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky použitelné soli, osobě trpící nebo náchylné k takové nemoci nebo stavu.
Pro výše zmíněné terapeutické indikace se podaná dávka bude, samozřejmě, měnit v závislosti na použité sloučenině, způsobu podání a požadovaném ošetření. Zobecněno, uspokojivých výsledků je však dosaženo, když jsou sloučeniny podány člověku v denní dávce mezi 0,5 mg a 2000 mg (měřeno jako aktivní složka) denně, zejména v denní dávce mezi 2 mg a 500 mg.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich optické izomery a racemáty a farmaceuticky použitelné soli mohou být použity samostatně nebo ve formě odpovídajícího farmaceutickému prostředku. Podání může být, ale není na ně omezení, enterální (zahrnující orální, sublingvální nebo rektální), intranazální nebo topické anebo jinými parenterálními cestami. Konvenční postupy pro selekci a přípravu vyhovujícího farmaceutického prostředku popisuje například M.E.Aultonm, (Churchill Livingstone) ve „Pharmaceuticals The Science of Dosage Form Designs, (1988) j
• · »·
Podle vynálezu se poskytuje farmaceutický prostředek obsahující výhodně méně než 95% hmotnostních a výhodněji než 50% hmotnostních sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejího optického izomeru nebo racemátu anebo její farmaceuticky použitelné soli, ve směsi s farmaceuticky použitelným ředidlem nebo nosičem. Prostředek může popřípadě také obsahovat druhou farmaceuticky aktivní látku, jako L-Dopa nebo opiátové analgetikum, jako morfin.
Také se poskytuje způsob přípravy takového farmaceutického prostředku, který zahrnuje smíchání složek.
Příklady takových ředidel a nosičů jsou pro tablety a dražé laktoza, škrob, talek a kyselina stearová, pro kapsle kyselina vinná nebo laktoza, pro injekční roztoky voda, alkoholy, glycerin a rostlinné oleje, pro čípky přírodní nebo ztužené oleje a vosky.
Farmaceutické prostředky ve formě vhodné pro orální, to je ezofageální, podání zahrnují tablety, kapsle a dražé. Prostředky s postupným uvolňováním zahrnují formy, kde účinná látka je vázána na iontoměničovou pryskyřici, která je případně povlečena difusní bariérou, která modifikuje uvolňovací vlastností pryskyřice.
Enzym syntéza oxidu dusnatého má velký počet izoforem a sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich optické izomery a racemáty a jejich farmaceuticky použitelné soli mohou být testovány pro inhibiční aktivitu syntézy oxidu dusnatého následujícími postupy, jak popisuje Bredt a Snyder v Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 682 až 685, (1990). Syntéza oxidu dusnatého konvertuje 3H-L-arginin na 3H-L-citrulin, který může být separován kationtovou měničovou chromatografii a
J
kvantifikován scintilačním čítáním.
Test inhibiční aktivity neuronální syntázy oxidu dušnatého
Enzym je izolován z krysího hipokampu nebo mozečku. Mozeček nebo hipokampus samčí krysy kmene Sprague-Dawley (250 až 275 g) je vyjmut po anestézii CO2 zvířete a dekapitaci. Cerebelární nebo hipokampální supernatant je připraven homogenizací v 50 mM tris-HCl s 1 mM pufr*u EDTA (pH 7,2 při 25 °C) a centrifugací 15 minut při 20 000 g. Výsledný Larginin je postupně odstraněn ze supernatantu chromatografií na sloupci pryskyřice Dowex AG-50W-X8 buď v sodné nebo kyselé formě a dále se centrifuguje při 1000 g po dobu 30 sekund.
V testu je 25 μΐ finálního supernatantu přidáno do každé z 96 jamek (filtrační plotny o 96 jamkách) obsahující buď 25 μΐ zkušebního pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl2, pH
7.4) anebo 25 μΐ testované sloučeniny v pufru při 22° C a 25 μΐ kompletního zkušebního pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mMCaCl2, 1 mM DTT, 100 μΜ NADPH, 10 μρ/ml kalmodulinu, pH
7.4) . Následuje lOminutová ekvilibrační perioda, 25 μΐ Largininového roztoku (koncentrace 18 μΜ ^-L-argininu, 96 nM 3H-L-argininu) se přidá do každé jamky ke spuštění reakce. Reakce se zastaví po 10 minutách přidáním 200 μΐ suspenze terminačniho pufru (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5) a pryskyřice Dowex AG-50W-X8 o rozměru částic 0,074 až 0,038 mm.
Značený L-citrulin je oddělen od značeného L-argininu filtrováním každé filtrační plotny a 75 μΐ z každé ukončené reakce je přidáno k 3 ml scintilačního koktejlu. L-Citrulin se potom kvantifikuje scintilačním čítáním.
V typickém experimentu používajícím cerebelární supernatant je základní aktivita zvýšena na 20 000 dpm/ml u vzorku ve srovnání se slepým pokusem, který má aktivitu 7 000 dpm/ml. Referenční standard, N-nitro-L-arginin, který způsobuje 80% inhibici syntázy oxidu dusnatého při koncentraci 1 μΜ, je testován v pokusu na ověření postupu.
i
Test inhibiční aktivity syntázy endoteliálního oxidu dusnatého
Enzym je izolován z endoteliálních buněk lidské umbilikální vény (HUVEC) procedurou, která je založena na popisu Pollocka a kol. v Proč. Nati. Acad. Sci., 88, 10480 až 10484 (1991). HUVEC byly získány z Clonetics Corp ( San Diego, CA, USA) a vykultivovány ve zhlucích. Buňky mohou být pasážovány 35 až 40krát bez signifikantní ztráty výtěžku syntázy oxidu dusnatého. Když buňky splynou ve zhluku, jsou resuspendovány v Dulbeccově fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem, centrifugovány při frekvenci otáček 800 za minutu po dobu 10 minut a buněčná peleta je potom homogenizována v 50 mM v ledově ochlazené tris-HCl, 1 mM EDTA, 10% glycerolu, 1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu, 2 μΜ leupeptinu při pH 4,2. Po následné centrifugaci při frekvenci 34 000 otáček za minutu po dobu 60 minut, peleta je solubilizovaná v homogenizačním pufru, který také obsahuje 20 mM CHAPS. Po 30 minutové inkubaci na ledu je suspenze centrifugovaná při frekvenci otáček 34 000 za minutu po dobu 30 minut. Výsledný supernatant je uskladněn při -80 °C až do doby použití.
V testu se 25 μΐ výsledného supernatantu přidá do každé z 12 testovacích zkumavek obsahujících 25 μΐ roztoku Largininu (s koncentrací 12 μΜ 1H-L-argininu, 64 nM 3H-L• · argininu) a buď 25 μΐ zkušebního pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl2, pH 7,4) nebo 25 μΐ testovací sloučeniny v pufru při 22 °C. Do každé testovací zkumavky je přidáno 25 μΐ kompletního testovacího pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl2, 1 mM DTT, 100 μΜ NADPH, 10 μρ/ml kalmodulinu, 12 μΜ tetrahydrobiopterinu, pH 7,4), aby se spustila reakce a reakce je zastavena po 10 minutách přidáním 2 ml terminačního pufru (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5).
Značený L-citrulin je oddělen ze značeného L-argininu chromatograficky na sloupci Dowex AG-50W-X8 o rozměru částic 0,074 až 0,038 mm. lml podíl každé ukončené reakční směsi se přidá do jednotlivých sloupců o objemu 1 ml a eluant se spojí s eluantem vzniklým z 1 ml destilované vody z promývání a 16 ml scintilačního koktejlu. L-Citrulin je poté kvantifikován scintilačním čítáním.
V typickém experimentu, bazální aktivita je zvýšena na 5 000 dpm/ml vzorku nad slepým reagentem, který má aktivitu 1500 dpm/ml. Referenční standard, N-nitro-L-arginin, který způsobí 70 až 90% inhibici syntázy oxidu dusnatého při koncentraci 1 μΜ, je testován v pokusu na ověření postupu.
V testech na inhibiční aktivitu syntázy oxidu dusnatého je aktivita sloučeniny vyjádřena jako IC50 (koncentrace lékové substance, která dává 50% inhibici enzymu v testu). Hodnoty IC50 pro testované sloučeniny jsou původně stanoveny z inhibiční aktivity 1, 10 a 100 μΜ roztoku sloučeniny. Sloučeniny, které inhibují enzym alespoň z 50% při 10 μΜ jsou znovu testovány použitím přesněji odpovídajících koncentrací, takže IC50 může být stanoveno.
Když se testuje ve výše popsaných testech, sloučeniny • * c · • · • · • · J · · • · · • · · · · · o · z příkladů 1 až 6 uvedených dále, ukazují hodnoty IC50 pro inhibici neuronální syntázy oxidu dusnatého menší než 10 μΜ a dobrou selektivitu pro inhibici neuronálních izoforem enzymu, což je indikuje k tomu, aby projevily zejména užitečnou terapeutickou aktivitu.
Když se srovnají s jinými sloučeninami, sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich optické izomery a racemáty a jejich farmaceuticky použitelné soli mají’ tu výhodu, že jso.u méně toxické, více účinné s prodlouženou aktivitou, širším záběrem aktivity, silnější, selektivnější pro neuronální izoformu syntázy oxidu dusnatého, produkují méně vedlejších účinků, jsou lépe absorbovatelné nebo mají další užitečné farmakologické vlastnosti.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je ilustrován na následujících příkladech.
Příklad 1
N-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -2thiofenkarboximidamid-dihydrochlorid
a) 2-Methyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid g (93,2 mmol) 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 50. ml 37% vodného roztoku formaldehydu a 90 ml kyseliny mravenčí je zahříváno při zpětném toku 1 hodinu, chlazeno a vylito na led. Reakční směs je zalkalizována koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. Tuhá látka, která se vysrážela, je zachycena, rozpuštěna v 200 ml teplého r · · • ·
ethanolu, okyselena směsí 95% ethanolu s koncentrovaným HCI a produkt je ponechán ke krystalizaci. Sloučenina z názvu je získána jako tuhá látka bílé barvy (18,71 g, 87,8 %), teplota tání 256 až 257 °C.
b) 2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylaminhydrochlorid
2-Methyl-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydroi‘sochinolinhydrochlorid je rozpuštěn v methanolu a hydrogenován při 343,5 kPa za přítomnosti katalytického množství 10% palladia na uhlí. Po 1 hodině je směs filtrována přes sklo a odpařena, aby se dosáhlo 2-methyl-l,2,3,4-terahydroisochinolin-7ylamin-hydrochloridu, teplota tání 137 až 138 °C.
c) Hydrochlorid ethylesteru kyseliny 2-thiofenkarboximidothiové
Do 28,4 g (0,45 mol) míchaného roztoku ethanethiolu v 500 ml methylen-chloridu při 10 °C pod dusíkovou atmosférou se přidá 50,0 g (0,45 mol) 2-thiofenkarbonitrilu. Tento roztok je zpracován pomalým proudem plynového HCI po dobu 6 hodin. Reakční směs se poté ponechá zahřát na teplotu místnosti během 18 hodin. Přidá se 200 ml etheru a bílá tuhá látka krystalizuje. Tuhý hydrochlorid ethylesteru kyseliny 2thiofenkarboximidothiové je odfiltrován a vysušen na vzduchu. Je získáno 68,5 g sloučeniny,teplota tání 196 až 197 °C.
d) N-(2-Methyl-l,2,3,4-terahydroisochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid-dihydrochlorid
34,66 g 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylaminhydrochloridu v 600 ml 95% ethanolu je zahříván na 65 °C, aby se rozpustila většina tuhých látek a směs potom mohla i
• ·
«.·» ···· ·*·· *·· · · * · » · · • ····«· · · 9 · ♦ · » • · · · * ·««· ··· Ί «· » · « « 9 · · chladnout při míchání. Následující den se jemná suspenze tuhých látek zpracuje s 41 g hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-thiofenkarboximidthiové a promíchává při 23 °C. Všechny tuhé látky se rozpouští 2 hodiny a do 4 hodin se vysráží nové tuhé látky. Směs se zpracuje s 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí na 0 °C a míchá se 30 minut. Tuhé látky se odfiltrují, promyjí 2x50 ml ethanolu a vysuší vzduchem, aby se získal N-(2methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl‘) -2thiofenkarboximidamid-dihydrochlorid, teplota tání 142 až 146 °C, MS m/z 272 [M+H]+·
Příklad 2
N- (2-Isopropyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid
Do 7,0 g (21 mmol) promíchaného roztoku N-(1,2,3,4tetrahydroisochinolin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 14,6 g (100 mmol) uhličitanu draselného. Do této směsi se přidá 5,1 g (42 mmol) 2-bromopropanu a směs je poté zahřívána na 40°C po dobu 72 hodin. Reakční směs se vyleje do 500 ml vody a extrahuje se 3x100 ml ethylacetátu. Kombinované ethylacetátové extrakty jsou promyty 200 ml vody a sušeny síranem hořečnatým. Odpařením roztoku se získá surový olej, který je potom rozpuštěn v 250 ml horkého cyklohexanu a 10 ml ethylacetátu. Stáním sloučenina z nadpisu vykrystalizuje a 3,2 g této sloučeniny se odfiltruje. Teplota tání 110 až 111 °C.
Příklad 3
N-(2-Ethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2* · * · · « · • · · » » • · · · » · • · · · · • 9 I < · · »
thiofenkarboximidamid-hydrochlorid
a) 2-Ethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochiorid
Do 5g (30 mmol) 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve 100 ml acetonitrilu se přidá 5,38 g (60 mmol) ethylmethansulfonátu a 5 g uhličitanu draselného. Směs se zahřívá na 40 °C po dobu 18 hodin. Směs se filtruje a koncentruje na olej. Olej je rozpuštěn v methanolu a zpracován s HCI v isopropanolu. Sůl hydro“chloridu je odfiltrována (4,89 g, 67%), teplota tání 259 až 260 °C.
b) 2-Ethyl-l,2,3,4-tetrahydrochloridisochínolin-7-ylaminhydrochlorid
4,89 g 2-ethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochloridu se rozpustí ve 250 ml methanolu a hydrogenuje se při 34,35 kPa za přítomnosti katalytického množství 5% palladia na uhlí. Po 1 hodině se směs filtruje přes sklo a evaporuje na olej, který se použije okamžitě v následujícím kroku.
c) N-(2-Ethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7yl)-2thiofenkarboximidamid-hydrochlorid
K 2,48 g (10 mmol) 2-ethyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-7-ylamin-hydrochloridu ve 25 ml isopropanolu se přidá 5,68 g (20 mmol) hydrojodidu methylesteru kyseliny 2-thiofenkarboximidothiové. Směs se zahřívá na 50 °C po dobu 24 hodin. Směs se vyleje na 50 ml vody a potom 15Q ml bazické vody. Směs se extrahuje s 3x100 ml ethylacetátu. Extrakty jsou promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány na olej, který krystalizuje stáním. Tuhé látky jsou rozpuštěny v etheru a zpracovány s HCI. v isopropanolu. Tuhé látky jsou
odfiltrovány (1,41 g, 49 %), teplota tání 122 až 126 °C.
Příklad 4
N-(2-Propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid-dihydrochlorid
a) 7-Nitro-2-propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z 5 g (30 mmol) 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 7,36 g (60 mmol) 1bromopropanu analogickým postupem jako v příkladu 3a. Získá se 3,29 g (43%) soli hydrochloridu, MS m/z 221 [M+H]+.
b) 2-Propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylaminhydrochlorid
3,29 g (13 mmol) 7-nitro-2-propyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-hydrochloridu z příkladu 4a se hydrogenuje za použití postupu popsaného v příkladu 3b.
3,07 g (100%) titulní sloučeniny, hydrochloridové soli, která se takto získá, se okamžitě použije v dalším kroku.
c) N-(2-Propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7yl) -2thiofenkarboximidamid-dihydrochlorid
3,07 g (13 mmol) 2-propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin7-ylamin-hydrochloridu v 30 ml DMF se zpracuje s 2,84 g (10 mmol) hydrojodidu methylesteru kyseliny 2-thiofenkarboximidothiové podle postupu z příkladu 3c. Tuhé látky jsou rekrystalizovány z etheru, 1,28 g(43%), MS m/z 300 [M+H]+. Dihydrochloridová sůl je připravena rozpuštěním těchto tuhých látek v ethanolu, zpracováním s Hel v ethanolu a triturací s ethyl acetátem, 0,86 g (73%), teplota tání 241 až 24 3 °C.
J * · «« · ·· · · • · · · · · · · · · ♦ • · » ·· · » · · · • ······ · · · ♦ ·· ·
Příklad 5
N-(2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3thiofenkarboximidamid-dihydrochlorid
a) Hydrojodid methylesteru kyseliny 3-thiofenkarboximidothiové
Titulní sloučenina je připravena z 3-thiofenkarbothioamidu a methyljodidu postupem analogickým tomu, který je popsán v příkladu ld z WO 95/05363.
b) N-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3thiofenkarboximidamid-dihydrochlorid
Směs 1,5 g (7,55 mmol) 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylamid-dihydrochloridu a 2,69 g (9,44 mmol) hydrojodidu methylesteru kyseliny 3-thiofenkarboximidothiové v 10 ml N-methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívá při 50 °C po dobu 5 hodin. Výsledná tuhá hmota se zpracuje s 50 ml isopropanolu, rozpustí ve vodě, zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a dvakrát extrahuje chloroformem. Spojené extrakty se suší síranem hořečnatým, roztok se odpaří a odparek se zpracuje s HCI v ethanolu, aby vzniklo 37 g (52%) titulní sloučeniny, MS m/z 272 [M+H]+.'
Příklad 6
N- (2-Butyl-l, 2,3., 4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -2thiofenkarboximidamid
3,0 g (9 mmol) N-(1,2,3,4-tetrahydriosochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamidu a l,57g (18 mmol) 1-chlorbutanu se
J v ·· · · · · · • ♦ ♦ · · · · · » ·· ·· · *··· ······ t · ·· ·· · • ·· * ·«·· • · · · · · · · · · * nechají spolu reagovat podle postupu z příkladu 2, s tím rozdílem, že se 95% ethanol použije jako rozpouštědlo. Surový olej, který se tím získá, je chromatografován na silikagelu při eluování 10% methanolem v chloroformu, aby se získal olej, který krystalizuje z horkého hexanu (1,12 g, 40 %), teplota tání 95 až 96 °C.
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1 Sloučenina obecného vzorce (I)Ri kde:R1 představuje 2-thienylový nebo 3-thienylový kruh aR2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a její optické izomery a racemáty a její farmaceuticky použitelné soli.
- 2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 představuje 2-thienyl.
- 3. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde R2 představuje methyl.
- 4. Sloučenina obecného, vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 představuje 2-thienyl a R2 představuje methyl.
- 5. Sloučenina obecného vzorce (I), kterou je:N-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid,N-(2-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -2thiofenkarboximidamid,N-(2-ethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamidN-(2-propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamidN-(2-methyl - 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3thiofenkarboximidamidN-(2-butyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid, nebo optický izomer nebo racemát kterékoliv z těchto sloučenin nebo farmaceuticky použitelná sůl kterékoliv z těchto sloučenin.
- 6. Sloučenina obecného vzorce (I) podle některého z w * z nároků 1 až 5, pro použití jako léčivo.
- 7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5 nebo její optický izomer nebo racemát nebo její farmaceuticky použitelnou sůl, popřípadě ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 8. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 5 nebo její optický izomer nebo racemát nebo její farmaceuticky použitelnou sůl, v kombinaci s L-Dopa nebo s opiátovým analgetikem, zejména morfinem, popřípadě ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 9. Způsob léčení nebo snížení rizika lidského onemocnění nebo stavu, kde inhibice aktivity syntázy oxidu dusnatého je přínosná, vyznačující se tím, že zahrnuje podání osobě trpící anebo náchylné k takové nemoci nebo stavu, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5 nebo jejího optického izomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky použitelné soli.• · · * • · · · · · · · · · · ··· · · · · · · · • ······ · · ·· ·· ·
- 10. Způsob léčení podle nároku 9, vyznačující se t í m, že je to především neuronální izoforma syntázy oxidu dusnatého, která je inhibována.
- 11. Způsob léčení nebo snížení rizika hypoxie nebo cévní mozkové příhody nebo ischemie nebo neurodegenerativních stavů nebo schizofrenie nebo bolesti nebo migrény, anebo pro prevenci a reverzní toleranci k opiátům a diazepínům, anebo pro léčbu lékové závislosti, vyznač*ující se tím, že zahrnuje podání osobě trpící nebo náchylné k takovýmto onemocněním nebo stavům, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5 nebo jejího optického izomeru nebo racemátů nebo její farmaceuticky použitelné soli.
- 12. Způsob léčení podle nároku 11, vyznačuj ící se t í m, že stav, který se má léčit, je vybrán ze skupiny obsahující hypoxii, ischemii, cévní mozkovou příhodu, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu nemoc, amyotropní laterální sklerózu, schizofrenii a bolest.
13. se t příhoda. Způsob léčení podle nároku 12 v y z nač cévní' u j í c mozková í í m, že stav, který má být léčen, je 14 . Způsob léčení podle nároku 12 v y z nač u j í c í se t í m, že stav, který má být léčen, je amyotropní laterální skleróza. - 15. Způsob léčení podle nároku 12 vyznačuj ící se t í m, že stav, který má být léčen, je bolest.
- 16. Způsob léčení podle nároku 12 vyznačuj ící i• · • · se t í m, že stav, který má být léčen, je Huntíngtonova choroba.
- 17. Způsob léčby podle nároku 12 vyznačuj ící se t í m, že stav, který má být léčen, je Parkinsonova nemoc.
- 18. Způsob léčby podle nároku 12, vyznačuj ící se t í m, že stav, který má být léčen,· je schizofrenie.
- 19. Způsob léčení, nebo snížení rizika trpění bolestí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání osobě trpící anebo s rizikem trpění bolestí, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5 nebo jejího optického izomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky použitelné soli, v kombinaci s opiátovým analgetikem, zejména morfinem.
- 20. Způsob léčení Parkinsonovy nemoci, vyznačuj i c i se t í m, že zahrnuje podání osobě trpící anebo se zvýšeným rizikem postižení Parkinsonovou nemocí, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5 nebo jejího optického izomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky použitelné soli, v kombinaci s L-Dopa.
- 21. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5 nebo jejího optického izomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky použitelné soli pro výrobu léku pro léčbu nebo profylaxi lidského onemocnění nebo stavu, kde inhibice aktivity syntézy oxidu dusnatého je přínosná.I
- 22. Použití podle nároku 21, kde je to především neuronální izoforma syntézy oxidu dusnatého, která je inhibována.
- 23. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5 nebo jejího optického izomeru nebo racemátů nebo její farmaceuticky použitelné soli, pro výrobu léku pro léčbu nebo profylaxi hypoxie nebo cévní mozkové příhody nebo ischemie nebo neurodegenerativních stavů nebo schizofrenie nebo bolesti nebo migrény anebo pro prevenci a reverzní toleranci k opiátům a diazepinům anebo pro léčbu lékové závislosti.
- 24. Použití podle nároku 23, kde stav je vybrán ze skupiny obsahující hypoxii, ischemii, cévní mozkovou příhodu, amyotropní laterální sklerózu, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu nemoc, schizofrenii a bolest.
25. příhoda. Použití podle nároku 24, kde stav je cévní mozková 26. laterální Použití podle . skleróza. nároku 24, kde stav je amyotropní 27 . Použití podle nároku 24, kde stav je bolest. 28 . choroba. Použití podle nároku 24, kde stav je Huntingtonova 29. nemoc. Použití podle nároku 24, kde stav je Parkinsonova 30 . Použití podle nároku 24, kde stav je schizofrenie. 31. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5 nebo jejího optického izomerů nebo racemátu nebo její farmaceuticky použitelné soli, v kombinaci s opiátovým analgetikem, zejména morfinem, pro výrobu léku pro léčbu nebo profylaxi bolesti.32. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5 nebo jejího optického izomerů nebo racemátu nebo její farmaceuticky použitelné soli, v kombinaci s L-Dopou, pro výrobu léku pro léčbu nebo profylaxiParkinsonovy nemoci.33. Proces přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5 nebo jejího optického izomerů nebo racemátu, nebo její farmaceuticky použitelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje:(a) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce (II) kdePu má význam uvedený v nároku I, se sloučeninou obecného vzorce (III)LI kdeR1 má význam uvedený v nároku 1 aL je odstupující skupina, nebo její adiční solí s kyselinou (b) příprava sloučeniny obecného vzorce (I) reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce (IV) kde má význam uvedený v nároku 1 a HA je kyselina, se sloučeninou obecného vzorce (V)R1—=N (V) kdeR má význam uvedený v nároku 1, (c) příprava sloučeniny obecného vzorce (I) reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI) • ·Ri kdeR1 má význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce (VII) (VÍZ)R2 — L kdeR2 má význam uvedený v nároku 1 L je odstupující skupina nebo (d) příprava sloučeniny obecného vzorce (I), vyznačující se t i m, že R2představuje methyl, reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI) s formaldehydem a kyselinou mravenčí;a kde je žádoucí nebo potřebná přeměna výsledné sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jiné její soli na farmaceuticky použitelnou sůl nebo obrácené a kde je žádoucí přeměna výsledné sloučeniny obecného vzorce (I) na její optický izomer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993889A CZ388999A3 (cs) | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Sloučeniny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993889A CZ388999A3 (cs) | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Sloučeniny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ388999A3 true CZ388999A3 (cs) | 2000-04-12 |
Family
ID=5467394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993889A CZ388999A3 (cs) | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Sloučeniny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ388999A3 (cs) |
-
1998
- 1998-04-28 CZ CZ19993889A patent/CZ388999A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL110643A (en) | Amidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5807886A (en) | Bicyclic amidine dervatives as inhibitors of nitric oxide synthetase | |
| EP0782567B1 (en) | Isothiourea derivatives as no synthase inhibitors | |
| RU2157802C2 (ru) | Бициклические производные изотиомочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| AU734394B2 (en) | Compounds | |
| US6489322B1 (en) | Amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| SK281442B6 (sk) | Bicyklické amidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
| CZ388999A3 (cs) | Sloučeniny | |
| RU2155761C2 (ru) | Бициклические производные амидина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования синтетазы окиси азота | |
| MXPA00001586A (es) | Proceso para la creacion de un plano optico que genera una vision en tercera dimension. | |
| CZ388899A3 (cs) | Amidinové deriváty jako inhibitory syntasy oxidu dusnatého | |
| HUT77376A (hu) | Biciklusos amidinszármazékok, eljárás előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| HK1009043B (en) | Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase | |
| IL115482A (en) | Bicyclic amidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |