CN1774436A - 5－氯－1－芳基－4－(4,5－二氰基－1h－咪唑－2－基)－3－烷基－1h－吡唑衍生物的合成方法 - Google Patents
5－氯－1－芳基－4－(4,5－二氰基－1h－咪唑－2－基)－3－烷基－1h－吡唑衍生物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1774436A CN1774436A CNA2004800103144A CN200480010314A CN1774436A CN 1774436 A CN1774436 A CN 1774436A CN A2004800103144 A CNA2004800103144 A CN A2004800103144A CN 200480010314 A CN200480010314 A CN 200480010314A CN 1774436 A CN1774436 A CN 1774436A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- chloro
- dicyano
- hypochlorite
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
由1－芳基－3－烷基－1H－吡唑啉－5－酮衍生物合成1－芳基－4－(咪唑－2－基)－3－烷基－1H－吡唑衍生物的方法。
Description
本发明涉及由1-芳基-3-烷基-1H-吡唑啉-5-酮合成1-芳基-4-(咪唑-2-基)-3-烷基-1H-吡唑衍生物的新方法。
本发明更具体而言涉及合成具有通式(I)的5-氯-1-芳基-4-(4，5-氰基-1H-咪唑-2-基)-3-烷基-1H-吡唑衍生物的新方法。
在该化学式中：
-R1-R5可以相同或不同，代表选自下列基团的基团：
*氢原子，
*卤素原子，
*对应于化学式-(X)n-R7的基团，其中X代表选自氧、硫、亚硫酰基和磺酰基的基团，n等于0或1，R7代表任选地由一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代的线型或支化、饱和或不饱和的烷基，该烷基包含1-4个碳原子。
-R6代表包含1-6个碳原子的线型或支化、饱和或不饱和的烷基，任选地由一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代。
已知1-芳基吡唑化合物表现出抑制大量寄生虫的活性，涉及广泛多样的领域如农业、公共卫生和兽医领域。专利EP-0 234 119、EP-0 295 117和US-5,232,940公开了衍生自N-苯基吡唑的一系列杀虫剂和驱虫剂。
欧洲专利申请EP-0 412 849中公开了根据通式(I)的化合物，因为其具有杀灭有害生物和杀灭昆虫的活性，尤其是因为在兽医和禽畜饲养领域抗击脊椎动物内部或外部寄生虫的节肢动物和蠕虫。它们尤其适用于抗击温血脊椎动物、即人类和动物如绵羊类、牛、马类、猪、狗和猫中的寄生虫。
根据欧洲专利申请EP-0 412 849，根据图1中给出的方案由1-芳基-3-烷基-1H-吡唑啉-5-酮衍生物制备根据通式(I)的化合物，所述1-芳基-3-烷基-1H-吡唑啉-5-酮衍生物本身通常得自芳肼和相应的3-烷基-3-氧代丙酸乙酯(ethyl3-alkyl-3-oxopropanoate)。
图1
根据现有技术的方法，吡唑啉衍生物受到Vilsmeier试剂的作用，从而引发甲酰化反应，并可以通过形成、分离和提纯相应的对应于通式(III)的4-[(二甲氨基)亚甲基]衍生物，得到相应的对应于通式(IV)的5-氯-4-甲醛。
吡唑啉-5酮衍生物(II)向5-氯-4-甲醛衍生物(IV)的转化分为两个步骤进行，需要通过硅胶柱上的色谱法进行中间产物的提纯和最终产物的提纯。
提出醛(IV)经由对应于通式(V)的中间产物4-[(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基亚氨基)甲基]而转化为根据通式(I)的衍生物，所述中间产物通过醛(IV)与二氨基顺丁烯二腈缩合而得。通过氧化环化反应由亚胺(V)得到符合通式(I)的衍生物，所述氧化环化反应利用N-氯代琥珀酰亚胺/烟酰胺组合或利用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌进行。
本申请的主题是适于将对应于通式(II)的产物转化为符合通式(I)的产物的新方法，在这些式子中，变量R1-R6具有上述相同的限定，该方法具有与现有技术的方法相比更少的步骤，并且需要更少的提纯步骤。此外，该方法具有更好的产率。
本发明的方法，如下文中图2所示，其特征在于：
(a)在第一步骤中，在POCl3和DMF的存在下，通过Vilsmeier处理，一步完成吡唑啉-5-酮衍生物(II)向通式(IV)的1-芳基-3-烷基-4-甲醛-5-氯代吡唑衍生物的转化，
(b)在第二步骤中，通过醛(IV)与二氨基顺丁烯二腈的缩合作用，将醛(IV)转化为对应于通式(V)的1-芳基-3-烷基-4-[(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基亚氨基)甲基]-5-氯代吡唑，
(c)在第三步骤中，通过使用次氯酸盐处理而进行的氧化环化反应，由亚胺(V)得到符合通式(I)的衍生物。
本发明更具体而言涉及对应于其中n＝0的式(I)的衍生物。
有利的是，符合以下条件中的一项或多项：
-R1-R5可以相同或不同，代表选自下列基团的基团：
*氢原子，
*卤素原子，
*任选地由一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代的线型或支化、饱和或不饱和的烷基R7，该烷基包含1-4个碳原子。
-R6代表包含1-4个碳原子的线型或支化、饱和或不饱和的烷基。
更具体而言，符合以下条件中的一项或多项：
-R1-R5可以相同或不同，代表选自下列基团的基团：
*氢原子，
*氯原子，
*任选地由一个或多个氟原子取代的线型或支化、饱和或不饱和的烷基R7，该烷基包含1-4个碳原子。
-R6代表选自甲基、乙基、叔丁基和异丙基的基团。
根据本发明的优选实施方案，本发明适用于制备以下产品：
5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑，
5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪坐-2-基)-3-异丙基-1H-吡唑，
5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-乙基-1H-吡唑，
5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-叔丁基-1H-吡唑。
现有技术教导存在利用二氨基顺丁烯二腈将4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基引入到脂肪族或杂环结构中的一些常用方法。根据R.W.Begland，J.Org.Chem.39(16)，2341，1974，可以使用原酸酯或原酰胺(orthoamide)通过二氨基顺丁烯二腈与盐酸盐或酸酐的单缩合反应经中间体而制备衍生物，或者涉及形成Schiff单碱并随后进行氧化环化反应。
本发明的方法提供可以避免中间体(III)的分离和提纯的反应条件。这些反应条件包括氧化环化方法，该方法更适合并且对于最后的步骤来说可以更容易地适用于工业规模。
根据本发明方法的优选变型，可以通过仅仅分离和提纯醛中间体(IV)，即只用两步就将对应于通式(II)的吡唑啉酮转化为符合通式(I)的衍生物，其条件尤其适用于工业应用并且具有极高的产率。
作为本发明主题的改进和变化，概略示于图2中，详细描述如下文。
图2
根据图1的步骤(a1)和(a2)有利地以图2中所示的单一步骤(a)代替。
常用于向杂环单元上引入甲醛官能团的Vilsmeier试剂通常通过N，N-二烷基酰胺如N，N-二甲基甲酰胺与缩合和(或)脱水试剂反应而制备。优选试剂例如草酰氯、光气或磷酰基三氯，在非质子型溶剂、尤其是在氯化溶剂中使用。
根据本发明的方法，步骤(a)通过在20-40摩尔当量POCl3、优选25-35摩尔当量POCl3、更优选30摩尔当量POCl3的存在下，在DMF中处理化学式(II)的化合物而进行。
该反应有利地在(II)/DMF比率为1-2、更有利地为1-1.5并优选1-1.2的情况下进行。
这些反应条件使得可以：
-在不需要对式(III)的产物进行中间体分离和提纯的情况下获得产物(IV)；
-限制废液体积并因此减少环境约束；
-在通过硅胶柱色谱法提纯之后获得产率为85％的产物(IV)，而现有技术的方法经这些步骤时仅得到50％的产率，并且需要使用大约250摩尔当量的POCl3(EP-0 412489)。
根据图2的步骤(b)与如欧洲专利申请EP-0 412 849中所提及的根据图1的步骤(b)相比有所改进。符合通式(V)的亚胺的形成通常在溶剂介质如芳香族溶剂、更具体而言为苯或甲苯中，在氯化溶剂介质或脂肪醇如甲醇或乙醇中进行，温度为0-70℃。
根据本发明的方法，反应优选在具有酸催化剂的甲醇介质中进行。在可以使用的酸中，可提及的是：乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、硫酸和甲磺酸。
根据本发明的优选实施方案，该反应由三氟乙酸催化，并使得可以在步骤(b)中获得相当大的产率。
图2中所示的步骤(c)通过使用次氯酸盐如碱金属或碱土金属次氯酸盐或者烷基次氯酸盐处理对应于式(V)的化合物而进行。在可以用于本发明方法的次氯酸盐中，可提及的有例如：叔丁基次氯酸盐、次氯酸钠、次氯酸钙和次氯酸锂。该反应通常在羟基化脂肪族溶剂中进行，温度为-5℃-25℃，优选0℃-5℃。
有利的是，使用相对于产物(V)1-5摩尔当量、更优选2-3摩尔当量的次氯酸盐。在可以用于进行该步骤的溶剂中，可提及的是甲醇、乙醇和丙醇。
根据现有技术的方法，式(V)的亚胺的氧化环化反应是通过使用N-氯代琥珀酰亚胺、烟酰胺组合进行处理而进行，其中烟酰胺是NCS氧化活性的增强剂(参考O.Moriya et al.，Synthesis，(1984)，12，p.1057-58)。
根据同一作者，已知2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和二亚氨基丁二腈具有低活性，这些氧化剂在乙腈中回流中对这些相同的Schiff碱进行氧化环化作用所需要的反应时间可为17小时-4天。在O.Moriya推荐的条件下，进行产物(V)向符合通式(I)的产物的转化，在硅胶色谱分析之后得到至多56％的产率。事实上，使用该组合所需的提纯很难，所得粗产物包含三种具有相似极性的含氮杂环。
根据相同的欧洲专利申请EP-0 412 849，也可以使用DDQ或工业应用有限的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌进行环化反应。此外，所形成的副产物，即相应的1，4-二羟基苯，不是完全无毒的，并且需要有效处理含水废液。此外，已知该试剂的转化速率一般是不可察觉的，并且该试剂导致所得产物显著着色，以及该试剂需要长的反应时间和高的反应温度，如在乙腈回流的条件下。特别在专利US-5,380,865中，使用该氧化剂和1-氨基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯叉氨基)-1，2-二氰基乙烯进行了相似的反应，并制备了产率为42.5％的相应的棕色固体形式的2-芳基-4，5-二氰基咪唑，发现了这些现象和特征。
现有技术提到了许多试剂，除了上述提到的建议用于相应Schiff碱(产物(V))的氧化环化反应的那些试剂之外。专利US-5,380,865一般性地提出在惰性溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中使用碘-乙酸钠或溴-乙酸钠的组合，以获得2-芳基-4，5-二氰基咪唑衍生物。T.Eicher et al.，Tetrahedron Lett.，(1980)，21，3751-54和专利US-4,220,466推荐使用四乙酸铅进行相同的转化，以分别获得2-异丙基-4，5-二氰基-咪唑和2-叔丁基-4，5-二氰基咪唑。
R.W.Begland et al.，Chem.(1974)，39，p.2341-2350提到在回流的乙腈介质中使用二亚氨基丁二腈以制备2-叔丁基-4，5-二氰基咪唑，产率为57％。
J.P.Ferris，J.Org.Chem.，52(12)，2355-61，(1987)已经报道，在乙酸乙酯介质中和比较温和的条件下，叔丁基次氯酸盐可以有助于引入亚氨基氨基顺丁烯二腈残基的无环核糖衍生物向2-取代-4，5-二氰基咪唑衍生物的转化，产率为66％。同一文献中明确提到在乙酸乙酯介质中和适度温度下使用N-溴丁二酰亚胺实现相似的转化和相同的产率。
然而，与后一文献J.P.Ferris，J.Org.Chem.，52(12)，2355-61，(1987)的教导相比，使用次氯酸盐进行本发明方法的步骤(c)，得到在产率方面远胜于使用N卤代丁二酰亚胺(比较实施例5-2)的结果。在本发明的方法中，所得到的式(V)化合物向式(I)化合物的转化速率远远大于上述公开文献中所能希望达到的转化速率。
在该步骤使用次氯酸盐具有很多优点。次氯酸盐是与现有技术中提到的大多数试剂相比更广泛地应用于工业中的产品。这些次氯酸盐的成本也比现有技术中的试剂的成本更具吸引力。
根据本发明用于步骤(c)/图2的特别优选的试剂是次氯酸钠。更具体而言选择使用活性氯含量为150g/l的次氯酸钠(如Solvay Electrolyse所售)或使用确保活性氯含量为315g/l的产品(如Atofina，Chlorochimie[Chlorochemistry]division所售)。不同于前述现有技术中用于该转化的试剂，次氯酸盐在更温和的温度条件下反应并具有更快的动力学。值得关注的是，注意上述两个实施例，和专利申请EP-0 412 849以及公开文献Synthesis，(1984)，12，p.1057-58中所提到的在乙腈中使用2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌进行氧化环化反应，其亚胺在回流过程中的转化分别为至少12和17小时。
使用对应于上述特征的次氯酸钠使得可以将转化时间限制在0.5小时，并且通过明智地选择溶剂尤其是甲醇的体积，可以基本上只促进从中间体氯胺中除去次氯酸，这以反应源醛(aldehyde of origin)的再生为代价。
根据本发明的变型，通式(V)的产物进行如下处理：
-在甲醇中，
-(V)的摩尔浓度为0.005M-0.1M，优选0.01M-0.08M，更优选0.02M-0.06M，
-相对于产物(V)，次氯酸盐的用量为1-5摩尔当量，优选2-3摩尔当量，该次氯酸盐为具有1-5M、优选2-5M浓度的水溶液。
此外，不同于根据现有技术的试剂，次氯酸盐在用于根据本发明的方法的使用条件下，不形成芳香族和/或杂环副产物，除去这些副产物是费力的和昂贵的。
根据本发明方法的特别吸引人的变型，根据限定为两个步骤的反应系列，将符合通式(II)的1-芳基-3-烷基-1H-吡唑啉-5-酮转化为对应于通式(I)的产物，所分离和提纯的唯一中间体是对应于通式(IV)的醛。
反应式以图3表示：
图3
根据该式，步骤(a)与图2中所示并在上文中详细给出的步骤(a)相同。根据图3中所示的相同方案的步骤(d)不包括任何提纯对应于通式(V)的中间体亚胺的步骤，并因此替代根据图2的步骤(b)和(c)。通过限定并选择能够促进亚胺形成和氧化环化反应连续的单相反应体系，允许减少步骤数量，其中氧化剂优选为次氯酸钠。
根据该方案：
(a)在第一步骤中，通过在POCl3和DMF的存在下进行Vilsmeier处理，吡唑啉-5-酮衍生物(II)一步转化为式(IV)的1-芳基-3-烷基-4-甲醛-5-氯代吡唑衍生物，
(b)在第二步骤中，相继使用二氨基顺丁烯二腈和次氯酸盐处理式(IV)的化合物。
该变型使得可以经步骤(d)获得大于85％的产率。
因此，本发明方法的一个特别优选的变型在于直接将根据上述步骤(a)/图2或3所示操作的通式(II)的1-芳基-3-烷基-1H-吡唑啉-5酮转化为根据步骤(d)/图3的通式(I)产物，其中在图2或3所示的操作中，在步骤(a)后提纯通过硅胶柱上的快速色谱分析得到的粗产物，并使根据通式(IV)的相应的醛转化为根据步骤(d)/图3的通式(I)产物。该转化在羟基化脂肪族溶剂介质、优选甲醇中进行，首先，为了用二氨基顺丁烯二腈形成亚胺，采用基质摩尔浓度为0.15-0.2M、优选0.18M，使用存在比例为0.02-0.2摩尔当量、优选0.1摩尔当量的酸催化剂，优选三氟乙酸；其次，为了进行氧化环化反应和形成咪唑环，基质摩尔浓度稀释至0.01-0.08M、优选0.04M，并使用2-3摩尔当量的浓度为2M-5M的次氯酸钠、优选2摩尔当量的2.3M的工业级产品。
下列实施例在不限制本发明范围的情况下说明本发明方法的特征和优点。
实施例1：制备1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑啉-5-酮(IIa)
在室温下，将5.27g乙酰乙酸乙酯(40.5mmol)加入到9.8g 2，6-二氯-4-三氟甲基苯基肼(40mmol)的50ml冰醋酸溶液中，将该混合物不搅拌回流3小时。在减压除去溶剂之前，在恢复到室温的过程中保持搅拌。残余物从80ml己烷中凝固从而得到产率为85％的标题产物，该产物具有以下特征：
-熔点：169-170℃，
-1H NMR(CDCl3)：2.02(s，3H)H6；3.25(s，2H)H4；7.5(s，2H)H9H9′.13C NMR：18.0(C6)；41.5(C4)；123.0(q，JC-F＝273.4Hz，C11)；126.6(q，JC-F＝3.6Hz，C9，C9′)；133.8(q，JC-F＝34.4Hz，C10)；136.6(C7)；137.1(C8，C8′)；158.6(C3)；171.9(C5).19F NMR：-63.7.
为了更好地理解上述和下列实施例中的数据，选择可以在实施例4中所示的结构中发现的原子编号。
实施例2：根据式A/图2，制备5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(IVa)
将100ml POCl3(1.09mol)加入到配有冷凝器和滴液漏斗的500ml圆底烧瓶中。将温度调整为0-5℃，从而缓慢加入2.8ml N，N-二甲基甲酰胺(36.3mmol)。在10-15分钟内恢复到室温后，加入11.3g(36.3mmol)吡唑啉酮(IIa)。溶解后，整个混合物回流16小时。然后将反应混合物缓慢倒入1.5升冰冷的水中并用碳酸钠中和。
所得沉淀通过过滤回收。然后通过硅胶柱上的快速色谱法进行提纯，使用乙酸乙酯/戊烷(5/95)混合物进行洗脱，从而得到11.2g标题产物，产率为86％，该产物具有以下特征：
-熔点：76℃
-1H NMR(CDCl3)：2.55(s，3H)H6；7.80(s，2H)H9，H9′；10.0(s，1H)H12.13C NMR：14.8(C6)；117.7(C5)；122.8(q，JC-F＝274.2Hz，C11)；126.7(q，JC-F＝4.0Hz，C9，C9′)；135.2(q，JC-F＝34.4Hz，C10)；136.4(C4)；136.7(C7)；137.2(C8，C8′)；154.1(C3)；184.0(C12).
19F NMR：-63.7.
对比实施例2：根据式a1和a2/图1，制备5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(IVa)
将127ml POCl3(1.39mol)加入到配有冷凝器和滴液漏斗的500ml圆底烧瓶中。将温度调整为0-5℃，缓慢加入3.09g(42.2mmol)N，N-二甲基甲酰胺。在10-15分钟内恢复到室温后，加入11.3g(36.3mmol)吡唑啉酮(IIa)。整个混合物回流30分钟，减压除去过量POCl3，并将残余物小心地加入到冰冷的水中。使用碳酸钠中和并用醚萃取后，通过硅胶柱上的快速色谱法进行提纯，使用甲醇/二氯甲烷(2/98)混合物进行洗脱，从而得到7.85g中间体(IIIa)，即1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-4-((二甲基氨基)亚甲基)-1H-吡唑啉-5-酮。
在240ml POCl3(4.59mol)中对7.85g该中间体(21.4mmol)进行回流处理2小时，然后在室温下持续搅拌18小时。减压除去过量POCl3，并将残余物小心地加入到冰冷的水中。使用碳酸钠中和并用醚萃取后，通过硅胶柱上的快速色谱法进行提纯，使用乙酸乙酯/戊烷(5/95)混合物进行洗脱，从而得到6.6g标题产物，即具有51％的总产率。
中间体(IIIa)的特征：
-熔点：201℃
-1H NMR(CDCl3)：2.20(s，3H)H6；3.31(s，3H)和3.85(s，3H)两个甲基(N-CH3)；7.18(s，1H)H12；7.65(s，2H)H9，H9′.13C NMR：4.5(C6)；44.2和48.8两个甲基(N-CH3)；98.1(C4)；123.6(q，JC-F＝273.4Hz，C11)；126.4(q，JC-F＝3.6Hz，C9，C9′)；133.8(q，JC-F＝34.4Hz，C10)；137.6(C7)；138.7(C8，C8′)；152.7(C3)；153.4(C12)，163.1(C5).
19F NMR：-63.7.
实施例3；根据式b/图2，制备4-((2-氨基-1，2-二氰基乙烯基亚氨基)甲基)-5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑(Va)
在配有冷凝器的500ml圆底烧瓶中制备16.1g醛(IVa)(45mmol)和5g二氨基顺丁烯二腈(46.3mmol)的200ml甲醇溶液。将0.35ml三氟乙酸，即10mol％，在搅拌的同时加入到该溶液中。搅拌在室温下持续30分钟，然后回流1小时，最后冷却并减压除去溶剂。
凝固并干燥粗产物。从而得到19.7g标题产物，产率为98％。该产物具有下述物理性质：
-熔点：199℃，
-1H NMR(CDCl3)：2.55(s，3H)H6；5.30(s，2H)H15；7.80(s，2H)H9，H9′；8.40(s，1H)H12.13C NMR：15.8(C6)；109.2，112.8，114.3(C14，C15 or C15′)；115.5(C5)；122.8(q，JC-F＝273.6Hz，C11)；125.1(C14′)；126.7(q，JC-F＝4.0Hz，C9，C9′)；133.9(C4)；135.1(q，JC-F＝34.4Hz，C10)；136.7(C7)；137.2(C8，C8′)；150.2(C12)；152.9(C3).
19F NMR：-63.7.
实施例4：根据式c/图2，使用tBuOCl制备5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑(Ia)
将8g亚胺(Va)(17.9mmol)加入到配有冷凝器和滴液漏斗的500ml圆底烧瓶中并将温度调整为0-5℃。搅拌的同时缓慢加入2.33g叔丁基次氯酸盐(21.5mmol)的180ml乙酸乙酯溶液。所得溶液在0℃搅拌90分钟，然后在室温下搅拌2小时。使用80ml水稀释反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。所得有机相用水洗涤三次，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，通过硅胶柱上的快速色谱法提纯残余物，使用甲醇/二氯甲烷(2/98)混合物进行洗脱，得到6.7g标题产物，产率为83％。该产物具有下述物理性质：
-熔点：98℃
-1H NMR(CDCl3)：2.68(s，3H)H6；7.80(s，2H)H9；10.80(s，1H)H15.13C NMR：15.6(C6)；108.0(C16，C16′)；111.0(C14，C14′)；122.6(q，JC-F＝271.7Hz，C11)；126.8(q，JC-F＝3.8Hz，C9，C9′)；129.3(C4)；135.3(q，JC-F＝34.6Hz，C10)；136.6(C7)；137.2(C8，C8′)；144.5(C12)；153.0(C3).19F NMR：-63.7.
实施例5：根据式c/图2，使用NaOCl制备5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑(Ia)
在配有滴液漏斗的500ml圆底烧瓶中制备8g亚胺(Va)(17.9mmol)的400ml甲醇溶液，并将温度调整为0℃。在相同的温度下加入15.7ml(35.8mmol)的2.3M次氯酸钠溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加入到1.3升水中。使用乙酸乙酯反复萃取后，所得有机相用水洗涤三次，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，通过硅胶柱上的快速色谱法提纯残余物，使用甲醇/二氯甲烷(2/98)混合物进行洗脱，得到7g标题产物，产率为88％。
比较实施例5：根据式c/图1，使用DDQ制备5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑(Ia)
使8g亚胺(Va)(17.9mmol)和5.9g(26mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的140ml乙腈溶液在配有冷凝器的500ml圆底烧瓶中回流18小时。减压除去溶剂，并通过硅胶柱上的快速色谱法提纯相应的暗红色残余物，使用甲醇/二氯甲烷(2/98)混合物进行洗脱，得到4.3g标题产物，产率为54％。
比较实施例5-2：根据式c/图1，使用NCS/烟酰胺制备5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑(Ia)
在250ml圆底烧瓶中，使8g亚胺(Va)(17.9mmol)、2.39g(17.9mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和2.44g(20mmol)烟酰胺在45ml N，N-二甲基甲酰胺混合。所得溶液在55-70℃搅拌1小时，然后，在恢复到室温后，将该溶液加入到150ml水中。使用二氯甲烷萃取、干燥并减压除去溶剂后，通过硅胶柱上的快速色谱法提纯相应残余物，使用甲醇/二氯甲烷(2/98)混合物洗脱，得到4.5g标题产物，产率为56％。
实施例6：根据式d/图3，使用NaOCl制备5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑(Ia)
在配有冷凝器的1升圆底烧瓶中制备包含根据实施例2制备的8g(22.4mmol)甲醛(IVa)和2.42g(22.4mmol)二氨基顺丁烯二腈的120ml甲醇溶液，并加入0.18ml三氟乙酸，即10摩尔当量％。所得溶液在室温下搅拌30分钟并回流1小时。恢复到室温后，使用360ml甲醇稀释，并冷却到0℃，加入19.6ml(44.8mmol)的2.3M次氯酸钠溶液。所得溶液在室温下搅拌30分钟，之后使用1.6升水稀释，然后使用乙酸乙酯进行反复萃取。随后，有机相用水洗涤三次并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，通过硅胶柱上的快速色谱法提纯残余物，使用甲醇/二氯甲烷(2/98)混合物进行洗脱，得到8.2g标题产物，产率为82％。从而由吡唑(IIa)即1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑啉-5-酮得到标题产物，总产率为70.5％。
实施例7：根据式a和d/图3，制备5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)3-异丙基-1H-吡唑(Ib)
在实施例2中详细给出的条件下，使用吡唑啉酮(IIb)即1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑啉-5-酮得到相应的醛(IVb)，更准确而言即5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛。该产物(IVb)在根据实施例6所说明的条件下转化，从而得到标题产物，总产率为68％，该产物的熔点为96-99℃。
实施例8：根据式a和d/图3，制备5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-乙基-1H-吡唑(Ic)
在实施例2中详细给出的条件下，使用吡唑啉酮(IIc)即1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-乙基-1H-吡唑啉-5-酮得到相应的醛(IVc)，更准确而言即5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醛。该产物(IVc)在根据实施例6所说明的条件下转化，从而得到标题产物，总产率为70％，该产物的熔点为75-78℃。
实施例9：根据式a和d/图3，制备5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-叔丁基-1H-吡唑(Id)
在实施例2中详细给出的条件下，使用吡唑啉酮(IId)即1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-叔丁基-1H-吡唑啉-5-酮得到相应的醛(IVd)，更准确而言即5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛。该产物(IVd)在根据实施例6所说明的条件下转化，从而得到标题产物，总产率为68％，该产物的熔点为118-120℃。
Claims (17)
1.合成通式(I)的5-氯-1-芳基-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-烷基-1H-吡唑衍生物的方法：
上式中：
-R1-R5可以相同或不同，代表选自下列基团的基团：
*氢原子，
*卤素原子，
*对应于化学式-(X)n-R7的基团，其中X代表选自氧、硫、亚硫酰基和磺酰基的基团，n等于0或1，R7代表任选地由一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代的线型或支化、饱和或不饱和的烷基，该烷基包含1-4个碳原子。
-R6代表包含1-6个碳原子的线型或支化、饱和或不饱和的烷基，其任选地由一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代，在该方法中使用通式(II)的1-芳基-3-烷基-1H-吡唑啉-5-酮衍生物作为起始物，该方法的特征在于：
(a)在第一步骤中，在POCl3和DMF的存在下，通过Vilsmeier处理，一步完成吡唑啉-5-酮衍生物(II)向式(IV)的1-芳基-3-烷基-4-甲醛-5-氯代吡唑衍生物的转化，
(b)在第二步骤中，通过醛(IV)与二氨基顺丁烯二腈的缩合作用，将醛(IV)转化为对应于通式(V)的1-芳基-3-烷基-4-[(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基亚氨基)甲基]-5-氯代吡唑，
(c)在第三步骤中，通过使用次氯酸盐处理进行的氧化环化反应，由亚胺(V)得到符合通式(I)的衍生物。
对应于图2所示方案：
图2
2.权利要求1的方法，其特征在于步骤(a)通过在20-40摩尔当量POCl3、优选25-35摩尔当量POCl3、更优选30摩尔当量POCl3的存在下，在DMF中处理式(II)的化合物而实现。
3.权利要求2的方法，其特征在于(II)/DMF比率为1-2、优选1-1.5、更优选1-1.2。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于步骤(b)在0-70℃下在溶剂介质中进行。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于步骤(b)在具有酸催化剂的甲醇介质中进行。
6.权利要求5的方法，其特征在于所述催化剂是三氟乙酸。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于步骤(c)通过在-5℃-25℃、优选0℃-5℃的温度下，在羟基化脂肪族溶剂中，使用选自碱金属或碱土金属次氯酸盐或者烷基次氯酸盐的次氯酸盐处理对应于式(V)的化合物而进行。
8.权利要求7的方法，其特征在于使用次氯酸钠。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其特征在于使用相对于产物(V)为1-5摩尔当量、更优选2-3摩尔当量的次氯酸盐。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其特征在于通式(V)的产物进行如下处理：
-在甲醇中，
-(V)的摩尔浓度为0.005M-0.1M，优选0.01M-0.08M，更优选0.02M-0.06M，
-相对于产物(V)，次氯酸盐的用量为1-5摩尔当量，优选2-3摩尔当量，该次氯酸盐为具有1-5M、优选2-5M浓度的水溶液。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其特征在于根据图3所示反应方案，在相同的反应器中，使步骤(b)和(c)在单一步骤(d)中进行而不分离中间产物(V)。
图3
12.权利要求11的方法，其特征在于
(a)在第一步骤中，通过在POCl3和DMF的存在下进行Vilsmeier处理，将吡唑啉-5-酮衍生物(II)一步转化为式(IV)的1-芳基-3-烷基-4-甲醛-5-氯代吡唑衍生物，
(b)在第二步骤中，相继使用二氨基顺丁烯二腈和次氯酸盐处理式(IV)的化合物。
13.权利要求12的方法，其特征在于步骤(d)在羟基化脂肪族溶剂介质中进行，首先，为了用二氨基顺丁烯二腈形成亚胺，采用基质摩尔浓度为0.15-0.2M，使用存在比例为0.02-0.2摩尔当量的酸催化剂、优选三氟乙酸；其次，为了进行氧化环化反应和形成咪唑环，基质摩尔浓度稀释至0.01-0.08M，并使用2-3摩尔当量的浓度为2M-5M的次氯酸钠。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其特征在于在式(I)中，n＝0。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其特征在于符合下列条件中的一项或多项：
-R1-R5可以相同或不同，代表选自下列基团的基团：
*氢原子，
*卤素原子，
*任选地由一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代的线型或支化、饱和或不饱和的烷基R7，该烷基包含1-4个碳原子。
-R6代表包含1-4个碳原子的线型或支化、饱和或不饱和的烷基。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其特征在于符合下列条件中的一项或多项：
-R1-R5可以相同或不同，代表选自下列基团的基团：
*氢原子，
*氯原子，
*任选地由一个或多个氟原子取代的线型或支化、饱和或不饱和的烷基R7，该烷基包含1-4个碳原子。
-R6代表选自甲基、乙基、叔丁基和异丙基的基团。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其特征在于通式(I)的产物选自：
5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-1H-吡唑，
5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-异丙基-1H-吡唑，
5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-乙基-1H-吡唑，
5-氯-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-叔丁基-1H-吡唑。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0304806 | 2003-04-17 | ||
| FR0304806A FR2853902B1 (fr) | 2003-04-17 | 2003-04-17 | Procede de synthese de composes insecticides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1774436A true CN1774436A (zh) | 2006-05-17 |
| CN100376568C CN100376568C (zh) | 2008-03-26 |
Family
ID=33041934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004800103144A Expired - Fee Related CN100376568C (zh) | 2003-04-17 | 2004-04-09 | 5-氯-1-芳基-4-(4,5-二氰基-1h-咪唑-2-基)-3-烷基-1h-吡唑衍生物的合成方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7678923B2 (zh) |
| EP (1) | EP1618104B1 (zh) |
| JP (1) | JP4637826B2 (zh) |
| CN (1) | CN100376568C (zh) |
| AT (1) | ATE365164T1 (zh) |
| AU (1) | AU2004230326B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0409411A (zh) |
| CA (1) | CA2522596A1 (zh) |
| DE (1) | DE602004007125T2 (zh) |
| ES (1) | ES2289506T3 (zh) |
| FR (1) | FR2853902B1 (zh) |
| MX (1) | MXPA05011169A (zh) |
| WO (1) | WO2004092159A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200508468B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UY28617A1 (es) * | 2004-11-12 | 2006-06-30 | Popley Pharma Ltda | Nuevas composiciones |
| CN104447564B (zh) * | 2014-11-24 | 2016-08-31 | 广州天赐高新材料股份有限公司 | 高纯度4,5-二氰基-2-三氟甲基咪唑及其盐的制备方法 |
| CN108299448A (zh) * | 2018-03-26 | 2018-07-20 | 长沙理工大学 | 一种合成4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU47834B (sr) * | 1989-08-10 | 1996-01-09 | Schering Agrochemical Limited | Azolni pesticid |
-
2003
- 2003-04-17 FR FR0304806A patent/FR2853902B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-04-09 WO PCT/IB2004/001513 patent/WO2004092159A1/fr active IP Right Grant
- 2004-04-09 AU AU2004230326A patent/AU2004230326B2/en not_active Ceased
- 2004-04-09 EP EP04726729A patent/EP1618104B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-09 AT AT04726729T patent/ATE365164T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-04-09 BR BRPI0409411-5A patent/BRPI0409411A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-09 MX MXPA05011169A patent/MXPA05011169A/es active IP Right Grant
- 2004-04-09 DE DE602004007125T patent/DE602004007125T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-09 JP JP2006506615A patent/JP4637826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-09 CN CNB2004800103144A patent/CN100376568C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-09 US US10/553,399 patent/US7678923B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-09 CA CA002522596A patent/CA2522596A1/fr not_active Abandoned
- 2004-04-09 ES ES04726729T patent/ES2289506T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-10-19 ZA ZA200508468A patent/ZA200508468B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004092159A1 (fr) | 2004-10-28 |
| ZA200508468B (en) | 2007-04-25 |
| EP1618104B1 (fr) | 2007-06-20 |
| CN100376568C (zh) | 2008-03-26 |
| EP1618104A1 (fr) | 2006-01-25 |
| FR2853902A1 (fr) | 2004-10-22 |
| CA2522596A1 (fr) | 2004-10-28 |
| DE602004007125D1 (de) | 2007-08-02 |
| DE602004007125T2 (de) | 2008-02-28 |
| US7678923B2 (en) | 2010-03-16 |
| ATE365164T1 (de) | 2007-07-15 |
| ES2289506T3 (es) | 2008-02-01 |
| JP4637826B2 (ja) | 2011-02-23 |
| FR2853902B1 (fr) | 2005-06-24 |
| AU2004230326A1 (en) | 2004-10-28 |
| JP2006523677A (ja) | 2006-10-19 |
| AU2004230326B2 (en) | 2009-11-12 |
| MXPA05011169A (es) | 2006-05-25 |
| BRPI0409411A (pt) | 2006-04-25 |
| US20070155811A1 (en) | 2007-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1163488C (zh) | 制备杀虫剂的新方法 | |
| CN102131772B (zh) | 用作氟苯尼考的中间体的*唑啉-保护的氨基二醇化合物的制备方法 | |
| CN1151151C (zh) | 8-甲氧基-喹诺酮羧酸类的制备方法 | |
| CN1106813A (zh) | 具有5-ht1a-拮抗活性的2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基-哌嗪衍生物 | |
| CN1087735C (zh) | 1－(卤代芳基)杂环农药化合物的制备方法 | |
| CN105801572A (zh) | 一种利伐沙班的制备方法 | |
| CN1774436A (zh) | 5－氯－1－芳基－4－(4,5－二氰基－1h－咪唑－2－基)－3－烷基－1h－吡唑衍生物的合成方法 | |
| CN1225634A (zh) | 吲哚马来酰亚胺的合成 | |
| CN1993314A (zh) | 非对映异构选择性还原胺化方法 | |
| CN1304381C (zh) | 1，2，3，4－四氮唑类化合物的化学合成方法 | |
| CN1738808A (zh) | 取代的苯并噻唑衍生物的环化方法 | |
| CN1227240C (zh) | 制备2－烷基－4－异噻唑啉－3－酮的方法 | |
| CN1196665C (zh) | 5－[(4－氯苯基)甲基]－2,2－二甲基环戊酮的制备方法 | |
| CN1056828C (zh) | 2,2－二甲基－3－[(z)－1－丙烯基]-环丙烷羧酸酯及其中间体的制备方法 | |
| CN1210856A (zh) | 制备杂芳基甲酰胺和酯的方法 | |
| CN1239465C (zh) | 取代苯的制备方法 | |
| CN1058587A (zh) | 杀虫，杀螨和杀线虫的2-芳基-5-(三氟甲基)吡咯化合物的制备方法 | |
| CN108314600B (zh) | 一种不对称尿素衍生物的制备方法 | |
| CN109563048A (zh) | 用于制备3-氨基-1-(2,6-二取代的苯基)吡唑的方法 | |
| CN1923794A (zh) | 高纯度烯胺类的制备方法 | |
| JPH07267950A (ja) | ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法 | |
| Patel et al. | Synthesis and evaluation of analogues of indole | |
| CN1538953A (zh) | 制备2-(羟苯基)-2-(烷氧基亚胺基)-n-甲基乙酰胺衍生物的方法 | |
| CN1610665A (zh) | 氰基苯基苯甲酸衍生物的制备方法 | |
| CN1968923A (zh) | 乙酰氨基吡咯烷衍生物的制备方法及其中间体化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080326 Termination date: 20120409 |