CN108299448A - 一种合成4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的方法 - Google Patents

一种合成4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成4H‑呋喃[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮衍生物的方法。该方法是以2,3‑二氯‑5,6‑二氰基‑1,4‑苯醌为丁烯二腈砌块，与2‑羟基‑4H‑吡啶（或吡嗪）并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮类化合物于干燥的有机溶剂中，在室温下反应数小时，得到目标产物。该方法克服了现有方法中，高温、强酸等苛刻反应条件，步骤繁琐，方法实用范围窄等缺点。本发明公开的合成方法将在4H‑呋喃[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮衍生物，特别是4H‑呋喃[2,3‑d]吡啶（或吡嗪）[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮衍生物的研究领域发挥重要作用。

Description

一种合成4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的制备方法，具体地说，涉及一种由2-羟基-4H-吡啶（或吡嗪）并[1,2-a]嘧啶-4-酮类化合物与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌反应制备4H-呋喃[2,3-d]吡啶（或吡嗪）[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法。
背景技术
吡啶并嘧啶酮结构存在于许多天然产物和具有生物活性的分子中，例如Ramastine, Risperidone和SSR69071等。这些化合物具有杀菌、镇痛、抗肿瘤、抗-HIV等生理活性。呋喃[2,3-d]吡啶[1,2-a]嘧啶和呋喃[2,3-d]吡嗪[1,2-a]嘧啶是两类重要的三环嘧啶衍生物，因其具有潜在的生物和药理活性而受到关注。但至今仅有少量方法可以制备呋喃[2,3-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮类化合物。主要包括：1）2-羟基-3-乙烯基-4H-吡啶并嘧啶-4-酮类化合物强酸（例如三氟甲磺酸）催化环合（Acta Chem. Scand.,1999,53,901-909；Tetrahedron Lett., 2003, 44(9), 1939-1941），但此方法仅适用于烯烃2-位双烷基取代的情况，且环合产物为氢化呋喃[2,3-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物；2）以2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮为原料，经C-甲酰基化，再与溴乙酸乙酯O-烷基化，浓盐酸水解，最后在醋酸钠-醋酸酐体系中分子内环合，制得2,3-位不含取代基的4H-呋喃[2,3-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮（Indian J. Chem., Sect. B, 1991，30B(9)，839-842）；3）以2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮为原料，经Mannich反应，与碘甲烷进一步N-甲基化得到季铵盐，然后与氰化钾反应，得到2-羟基-3-氰甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，最后在醋酸中加热分子内环合，制得2-氨基-4H-呋喃[2,3-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(Mansoura Sci. Bull., A: Chem., 2004, 31(1), 215-226)；4）以2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮为原料，与溴乙酸乙酯选择性O-烷基化，再与原甲酸三乙酯于N，N-二甲基甲酰胺中反应，环化制得2-乙氧羰基-4H-呋喃[2,3-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(J. Mex. Chem. Soc., 2009,53(2), 48-54)。
纵观文献，现有技术中存在的缺陷是：需要用强酸、高温等反应条件，步骤复杂，选择性和产率低，底物适用范围窄或仅报道了单一例子等。
因此，提供一种步骤简洁、条件温和、成本低廉及对环境友好的4H-呋喃[2,3-d]吡啶（或吡嗪）[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物制备方法成为本发明需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、环境友好的4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的方法。
本发明所要制备的4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其结构式如式Ⅱ所示：
而本发明所提供的制备式Ⅱ所示化合物的方法，其特征在于，所述方法的主要步骤是将2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）与式Ⅰ所示的2-羟基-4H-吡啶（或吡嗪）并[1,2-a]嘧啶-4-酮类化合物于干燥有机溶剂中，在室温条件下反应数小时，得到目标产物Ⅱ；
其中，R为氢，甲基；X为CH，N。
所述的有机溶剂是指卤代烃、羧酸酯、烷基腈、硝基烷烃，通常是指硝基甲烷，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，优选乙腈和乙酸乙酯。
所述室温是指20℃~30℃。
本发明的特点是：以易得的2-羟基-4H-吡啶（或吡嗪）并[1,2-a]嘧啶-4-酮类化合物（式Ⅰ所示化合物）和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌为原料，经一步反应即可得到目标产物（式Ⅱ所示化合物），克服了现有技术中需要采用强酸、高温等反应条件，步骤复杂，产率低，底物适用范围窄等不足。
下面结合具体实例对本发明做进一步详细说明。
具体实施方式
下述实施中所用方法如无特殊说明均为常规方法。
实施例1、以2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌合成4H-呋喃[2,3-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮，并检测不同溶剂对氧化环合反应的影响（以式所示Ⅱ-1化合物为例）
往反应瓶中，先后加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（1.5mmol）、2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.5mmol）和不同反应溶剂（2mL）（硝基甲烷、乙腈、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷），于室温下反应6h。用乙酸乙酯溶解固体，得到澄清溶液，用饱和碳酸钠水溶液洗涤至水溶液基本无色。有机相蒸干，用硅胶柱层析或（和）重结晶分离出目标产物，计算分离收率如表1所示，其中，在乙腈中目标产物Ⅱ-1的收率获得最高值，为76%，将最佳溶剂定为乙腈。
Mp>270oC.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.22 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.0 Hz, 1H). 13C NMR(101 MHz, DMSO) δ 163.9, 153.2, 151.3, 141.0, 128.9, 128.5, 126.0, 117.6,110.0, 109.9, 105.1, 97.8。
表1 不同反应溶剂对氧化环化反应的影响
反应溶剂 硝基甲烷 乙腈 乙酸乙酯 1,2-二氯乙烷 二氯甲烷
分离收率（%） 70 76 74 67 68
实施例2、式所示Ⅱ-2化合物的合成
以2-羟基-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮代替实施例1中的2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，于乙腈中反应，其他反应条件均与实施例1相同，收率59%。
Mp 249-251oC.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.56 (s, 3H). 13C NMR (101MHz, DMSO) δ 163.5, 153.5, 150.7, 139.6, 134.2, 128.6, 126.9, 116.9, 110.0,109.9, 105.1, 97.6, 18.1。
实施例2、式所示Ⅱ-3化合物的合成
以2-羟基-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮代替实施例1中的2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其他反应条件均与实施例1相同，收率40%。
Mp 263-265 oC.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ164.2, 153.6, 153.1, 151.0, 128.1, 124.1, 119.9, 110.0, 109.9, 105.2, 97.2,21.5。
实施例2、式所示Ⅱ-4化合物的合成
以2-羟基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮代替实施例1中的2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其他反应条件均与实施例1相同，收率95%。
Mp>270oC.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4. Hz,1H), 8.47 (d, J = 4. Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 163.6, 153.2, 152.5,144.3, 133.4, 130.38, 118.8, 109.7, 109.6, 104.8, 101.2。

Claims (4)

1.一种制备式Ⅱ所示化合物的方法，其特征在于，在室温下，由式Ⅰ所示2-羟基-4H-吡啶（或吡嗪）并[1,2-a]嘧啶-4-酮类化合物与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）于有机溶剂中反应数小时，得到式Ⅱ所示目标产物4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物：
其中，R为氢、烷基；X为CH，N。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的有机溶剂是硝基甲烷，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，优选乙腈和乙酸乙酯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中R为氢、甲基；X为CH，N。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中所用2-羟基-4H-吡啶（或吡嗪）并[1,2-a]嘧啶-4-酮类化合物是：2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-羟基-9-甲基-1H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-羟基-8-甲基-1H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-羟基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
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