CN109761975B - N-((2-杂芳基咪唑并杂芳基-3-基)甲基)苯磺酰胺类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑((2‑杂芳基咪唑并杂芳基‑3‑基)甲基)苯磺酰胺类化合物及其合成方法，包括下述步骤：在空气环境下，将2‑杂芳基咪唑并杂芳基类化合物与苯磺酰胺加入反应管中，加入二叔丁基过氧化物、高锰酸钾、叔丁醇钠，然后加入溶剂，100~140℃下反应8~12小时；反应结束后色谱分离、干燥既得目标产物，该反应利用甲醇和六氟异丙醇作为反应溶剂，实现了2‑杂芳基咪唑并杂芳基类化合物与苯磺酰胺的氨基甲基化反应，该方法简单高效，成本低廉且易于纯化，底物适用性广，丰富了咪唑并[1,2‑a]吡啶化合物的的官能团化反应类型，将对2‑杂芳基咪唑并杂芳基类化合物的氨基甲基化反应的研究和应用具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成及应用技术领域，具体涉及一种N-((2-杂芳基咪唑并杂芳基-3-基)甲基)苯磺酰胺类化合物的制备方法。
背景技术
作为一种特殊的N-杂环，咪唑并杂芳基具有多种生物活性(Med.Chem.2007,7,888-899；Med.Chem.2016,16,2963-2994.)。通过在C3位置适当地插入酰胺基甲基，羟甲基或其他基团，已经制备了各种商业化药物，例如阿尔巴肽，唑吡坦，GSK812397，米诺膦酸，奈多哌啶和沙利度，用于治疗失眠，焦虑，HIV感染和骨质疏松症。近几年，吡啶并咪唑官能团化反应的研究日趋成熟，但关于咪唑并杂芳基的磺酰胺甲基化反应的研究却鲜有报道。考虑到含亚甲基咪唑并吡啶的重要性，建议通过更具挑战性的sp2-sp3偶联来探索实现咪唑并杂芳基类化合物的C-H烷基化的新策略是非常可取的。
另一方面，氨基甲基亚基存在于各种生物活性分子，药物和氨基酸中。为了插入氨基甲基部分，已使用a-三氟硼酸，a-甲硅烷基或a-羧基胺作为与(杂)芳基卤化物，烯烃，酚类和芳基磺酸盐偶合的氨基甲基化试剂.(ACS Catal.2017,7,6065-6069；Adv.Synth.Catal.2014,356,2749-2755；J.Am.Chem.Soc.2017,139,12390-12393.)甲醇可以提供C1源形成C-C，C-N和C-O键(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,6384-6394)。然而，使用甲醇作为C-H氨基甲基化的亚甲基合成部分的报道却很少。此反应实现了2-杂芳基咪唑并杂芳基与苯磺酰胺的反应，利用简单的反应体系实现了氨基甲基化反应。该方法对于苯磺酰胺的反应和应用的研究将有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-((2-杂芳基咪唑并杂芳基-3-基)甲基)苯磺酰胺类化合物的合成及制备方法，该方法简单易行，成本低廉且易于纯化。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种N-((2-杂芳基咪唑并杂芳基-3-基)甲基)苯磺酰胺类化合物，其结构通式为：
其中X为氧原子、硫原子、碳原子,n＝0、1，Het为噻唑、2,3-二氢噻唑、吡啶。
所述的N-((2-杂芳基咪唑并杂芳基-3-基)甲基)苯磺酰胺类化合物的制备方法，包括下述步骤：在空气环境下，将2-杂芳基咪唑并杂芳基类化合物与苯磺酰胺加入反应管中，加入二叔丁基过氧化物、高锰酸钾、叔丁醇钠，然后加入溶剂，100～140℃下反应8～12小时；之后色谱分离、干燥既得目标产物，反应方程式如下：
所述2-芳杂环咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的通式为：
其中X为氧原子、硫原子、碳原子,n＝0、1，Het为噻唑、2,3-二氢噻唑、吡啶。
苯磺酰胺化合物的结构通式为：
优选的，所述2-杂芳基咪唑并杂芳基类化合物与苯磺酰胺的物质的量比为1:2～3。
优选的，所述二叔丁基过氧化物的用量为2-杂芳基咪唑并杂芳基类化合物的物质的量1～2倍。
优选的，所述高锰酸钾的用量为2-杂芳基咪唑并杂芳基类化合物的物质的量1～2倍。
优选的，所述叔丁醇钠的用量为2-杂芳基咪唑并杂芳基类化合物的物质的量1～2倍。
优选的，所述的绿色溶剂为六氟异丙醇和甲醇按体积比0～10:10～0混合制成，以0.1mmol 2-杂芳基咪唑并杂芳基类化合物的物质的量为基准，所述溶剂的用量为2mL。
优选的，所述色谱分离采用的洗脱剂为体积比为0～100：100～0的乙酸乙酯和石油醚。
本发明的有益效果：本发明为合成N-((2-杂芳基咪唑并杂芳基-3-基)甲基)苯磺酰胺类化合物提供了一种简便易行的方法。该反应不需要催化剂，利用廉价的甲醇和六氟异丙醇作为反应溶剂，实现了2-杂芳基咪唑并杂芳基类化合物与苯磺酰胺的氨基甲基化反应，该方法简单高效，成本低廉且易于纯化，底物适用性广，丰富了咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的的官能团化反应类型，同时也实现了苯磺酰胺的新的反应方式。该方法将对2-杂芳基咪唑并杂芳基类化合物的氨基甲基化反应的研究和应用具有重要意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
本实施例的化合物N-((2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺的结构式为：
制备方法为：在空气环境下，往35mL高压管中加入0.1mmol的2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶化合物，0.2mmol的苯磺酰胺，0.2mmol的二叔丁基过氧化物，0.1mmol的高锰酸钾，0.1mmol的叔丁醇钠，六氟异丙醇和甲醇(体积比1:9)2mL，130℃反应8小时；反应结束后，色谱分离(硅胶200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，干燥得淡黄色固体，产率73％。mp 222-223℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.36–8.17(m,2H),7.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.66–7.46(m,5H),7.31(s,2H),7.09(s,1H),6.97(t,J＝5.8Hz,1H),4.56(d,J＝3.4Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.0,139.7,138.2,137.0,132.5,129.0,127.9,126.5,126.3,125.5,124.8,124.6,116.3,114.3,112.4,36.0；HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H16N3O2S2 + 370.0678,found 370.0678.
实施例2
本实施例的化合物N-((2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺的结构式为：
制备方法为：在空气环境下，往35mL高压管中加入0.1mmol的2-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶化合物，0.3mmol的苯磺酰胺，0.1mmol的二叔丁基过氧化物，0.2mmol的高锰酸钾，0.1mmol的叔丁醇钠，六氟异丙醇和甲醇(体积比1:9)2mL，140℃反应10小时；反应结束后，色谱分离(硅胶200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，干燥得淡黄色固体，产率74％。mp 222-223℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.36–8.17(m,2H),7.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.66–7.46(m,5H),7.31(s,2H),7.09(s,1H),6.97(t,J＝5.8Hz,1H),4.56(d,J＝3.4Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.0,139.7,138.2,137.0,132.5,129.0,127.9,126.5,126.3,125.5,124.8,124.6,116.3,114.3,112.4,36.0；HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H16N3O2S2 + 370.0678,found 370.0678.
实施例3
本实施例的化合物N-((2-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺的结构式为：
制备方法为：在空气环境下，往35mL高压管中加入0.1mmol的2-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶化合物，0.2mmol的苯磺酰胺，0.2mmol的二叔丁基过氧化物，0.1mmol的高锰酸钾，0.2mmol的叔丁醇钠，六氟异丙醇和甲醇(体积比1:9)2mL，100℃反应12小时；反应结束后，色谱分离(硅胶200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，干燥得白色固体，产率48％。mp 236-237℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.31–8.16(m,2H),7.75(d,J＝7.1Hz,2H),7.70–7.58(m,2H),7.54(t,J＝8.4Hz,3H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),6.98(s,1H),6.81(s,1H),6.59(s,1H),4.67(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ149.4,144.5,142.9,139.8,135.0,132.4,129.0,126.3,125.5,124.6,116.5,114.9,112.3,111.5,108.1,35.7.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H16N3O3S+354.0907,found 354.0909.
实施例4
本实施例的化合物N-((2-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺的结构式为：
制备方法为：在空气环境下，往35mL高压管中加入0.1mmol的2-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶化合物，0.2mmol的苯磺酰胺，0.2mmol的二叔丁基过氧化物，0.1mmol的高锰酸钾，0.1mmol的叔丁醇钠，六氟异丙醇和甲醇(体积比1:9)2mL，130℃反应8小时；反应结束后，色谱分离(硅胶200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，干燥得白色固体，产率56％。mp 236-237℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.31–8.16(m,2H),7.75(d,J＝7.1Hz,2H),7.70–7.58(m,2H),7.54(t,J＝8.4Hz,3H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),6.98(s,1H),6.81(s,1H),6.59(s,1H),4.67(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ149.4,144.5,142.9,139.8,135.0,132.4,129.0,126.3,125.5,124.6,116.5,114.9,112.3,111.5,108.1,35.7.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H16N3O3S+354.0907,found 354.0909.
实施例5
本实施例的化合物N-((6-苯基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)甲基)苯磺酰胺的结构式为：
制备方法为：在空气环境下，往35mL高压管中加入0.1mmol的6-苯基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑化合物，0.2mmol的苯磺酰胺，0.2mmol的二叔丁基过氧化物，0.1mmol的高锰酸钾，0.1mmol的叔丁醇钠，六氟异丙醇和甲醇(体积比1:9)2mL，130℃反应8小时；反应结束后，色谱分离(硅胶200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，干燥得白色固体，产率21％。mp 195-196℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.17(s,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,2H),7.69(t,J＝7.0Hz,1H),7.61(t,J＝7.2Hz,2H),7.45(d,J＝7.1Hz,2H),7.29(t,J＝7.1Hz,2H),7.24(d,J＝6.9Hz,1H),4.13–4.01(m,4H),3.84(t,J＝6.8Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ148.3,143.2,139.8,134.2,132.6,129.2,128.3,126.6,126.5,126.5,121.8,44.7,37.1,34.7；HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H18N3O2S2 +372.0835,found 372.0836.
实施例6
本实施例的化合物N-((6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)甲基)苯磺酰胺的结构式为：
制备方法为：在空气环境下，往35mL高压管中加入0.1mmol的6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑化合物，0.2mmol的苯磺酰胺，0.2mmol的二叔丁基过氧化物，0.1mmol的高锰酸钾，0.1mmol的叔丁醇钠，六氟异丙醇和甲醇(体积比1:9)2mL，130℃反应8小时；反应结束后，色谱分离(硅胶200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗，比例由0/100至100/0)，干燥得白色固体，产率55％。mp 191-192℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.35(s,1H),7.79–7.66(m,3H),7.59(d,J＝5.8Hz,3H),7.51(d,J＝7.1Hz,2H),7.37(t,J＝6.4Hz,2H),7.34–7.23(m,2H),4.40(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ148.4,144.2,139.9,134.1,132.4,129.0,128.4,127.4,127.2,126.1,118.6,117.7,113.2,36.9；HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd forC18H16N3O2S2 + 370.0678,found 370.0677.
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
1.一种N-((2-杂芳基咪唑并杂芳基-3-基)甲基)苯磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于包括下述步骤：在空气环境下，将2-杂芳基咪唑并杂芳基类化合物与苯磺酰胺加入反应管中，加入二叔丁基过氧化物、高锰酸钾、叔丁醇钠，然后加入溶剂，100~140℃下反应8~12小时；反应结束后色谱分离、干燥既得目标产物，反应方程式如下：
其中n = 0或1，当n = 0时，X为氧原子或硫原子，当n = 1时，X为CH，Het为噻唑、2,3-二氢噻唑、吡啶；
所述的溶剂为六氟异丙醇和甲醇按体积比0~10:10~0混合制成，以0.1mmol 2-杂芳基咪唑并杂芳基类化合物的物质的量为基准，所述溶剂的用量为2mL。
2.根据权利要求1所述的N-((2-杂芳基咪唑并杂芳基-3-基)甲基)苯磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述2-杂芳基咪唑并杂芳基类化合物与苯磺酰胺的物质的量比为1:2.0~3.0。
3.根据权利要求1所述的N-((2-杂芳基咪唑并杂芳基-3-基)甲基)苯磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述二叔丁基过氧化物的用量为2-杂芳基咪唑并杂芳基类化合物的物质的量1~2倍。
4.根据权利要求1所述的N-((2-杂芳基咪唑并杂芳基-3-基)甲基)苯磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述高锰酸钾的用量为2-杂芳基咪唑并杂芳基类化合物的物质的量的1~2倍。
5.根据权利要求1所述的N-((2-杂芳基咪唑并杂芳基-3-基)甲基)苯磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述叔丁醇钠的用量为2-杂芳基咪唑并杂芳基类化合物的物质的量1~2倍。
6.根据权利要求1所述的N-((2-杂芳基咪唑并杂芳基-3-基)甲基)苯磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述色谱分离采用的洗脱剂为体积比为0~100：100~0的乙酸乙酯和石油醚。
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