CN108084199A - 一种合成呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的方法 - Google Patents

一种合成呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成呋喃并[3,2‑c]吡啶‑4(5H)‑酮衍生物的方法。该方法是以2,3‑二氯‑5,6‑二氰基‑1,4‑苯醌为丁烯二腈砌块，与 4‑羟基吡啶‑2‑酮类化合物于干燥的有机溶剂中，在室温条件下反应数小时，得到目标物。该方法克服了现有技术中，需对原料预官能团化或需要昂贵金属催化剂等缺点。本发明公开的合成方法将在呋喃并[3,2‑c]吡啶‑4(5H)‑酮衍生物的研究领域发挥重要作用。

Description

一种合成呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法，具体地说，涉及一种由4-羟基吡啶-2-酮类化合物与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌反应制备呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的方法。
背景技术
吡啶酮结构存在于许多天然产物和具有生物活性的分子中。这些化合物具有杀菌、镇痛、抗肿瘤、抗-HIV等生理活性。吡啶-2-酮是一种重要的吡啶酮，经常使用在天然产物的合成中，其中包括由青霉素合成新型糜酶抑制剂。因此合成和官能团化具有多样化结构特点及生物活性的吡啶-2-酮类化合物是至关重要的。呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮是吡啶-2-酮的一种重要衍生物，因其具有潜在的生物和药理活性而受到关注。
目前为止，已有多种制备呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮类化合物的报道。主要包括吡啶-2-酮类化合物与烯烃氧化/环合（Tetrahedron.2014,70,1437-1450），环丙烷开环/环加成（J. Org. Chem. 2016,81, 11185−11194），吡啶-2-酮类化合物在高分子固载下的光化学反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7957-7959），呋喃类化合物分子内交叉偶联（Chem. Ber. 1976,109,1269- 1286）等。
综观文献，现有技术中存在的缺陷是：需要用到金属催化剂、高分子固载体、反应条件苛刻（温度高、时间长）、步骤繁琐、低总收率、较窄的底物适用范围等。
因此，提供一种步骤简洁、条件温和、成本低廉及对环境友好的呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物制备方法成为本发明需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、环境友好的呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法。
本发明所要制备的呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮类化合物，其结构式如式Ⅱ所示：
而本发明所提供的制备式Ⅱ所示化合物的方法，其特征在于，所述方法的主要步骤是：将2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）与式Ⅰ所示的4-羟基吡啶-2-酮类化合物于干燥有机溶剂中，在室温条件下反应数小时，得到目标产物Ⅱ：
其中，R为烷基，烷氧基，羟烷基，芳基；R1为烷基，芳基。
所述的有机溶剂是指卤代烃、羧酸酯、烷基腈、硝基烷烃，通常是指硝基甲烷，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷。
所述室温是指20℃~30℃。
本发明的特点是：以易得的4-羟基吡啶-2-酮类化合物（式Ⅰ所示化合物）和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌为原料，经一步反应即可得到目标产物（式Ⅱ所示化合物），克服了现有技术中需要用到金属催化剂、高分子固载体、反应条件苛刻（温度高、时间长）、步骤繁琐、低总收率、较窄的底物适用范围等不足。
下面结合具体实例对本发明做进一步详细说明。
具体实施方式
下述实施中所用方法如无特殊说明均为常规方法。
实施例1、4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌合成呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，并检测不同溶剂对氧化环合反应的影响（以式所示Ⅱ-1化合物为例）
往反应瓶中，先后加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（1.5mmol）、1-甲基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮（0.5mmol）和不同反应溶剂（2mL）（硝基甲烷、乙腈、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷），于室温下反应8h。用乙酸乙酯溶解固体，得到澄清溶液，用饱和碳酸钠水溶液洗涤至水溶液基本无色。有机相蒸干，用硅胶柱层析或（和）重结晶分离出目标产物，计算分离收率如表1所示，其中，在乙腈中目标产物Ⅱ-1的收率获得最高值，为78%，将最佳溶剂定为乙腈。
Mp 232-233 ℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.90 (s, 1H), 3.53 (s, 3H),2.53 (s, 3H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 161.13, 157.05, 152.24, 130.88,110.04, 109.99, 109.90, 105.85, 94.52, 31.14, 21.81.
表1 不同反应溶剂对脱氢偶联反应的影响
反应溶剂 硝基甲烷 乙腈 乙酸乙酯 1,2-二氯乙烷 二氯甲烷
分离收率（%） 72 78 76 69 70
实施例2、式所示Ⅱ-2化合物的合成
以1-乙基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮代替实施例1中的1-甲基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮，其他反应条件均与实施例1相同，收率80%。
Mp 197-200 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 (s, 1H), 4.19 (q, J = 6.9Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ160.89, 156.86, 149.55, 130.45, 111.16, 108.63, 108.61, 106.45, 94.80, 39.96,21.51, 13.71.
实施例3、式所示Ⅱ-3化合物的合成
以1-丙基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮代替实施例1中的1-甲基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮，其他反应条件均与实施例1相同，收率78%。
Mp 184-186 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.44 (s, 1H), 4.04(t, J=7.8 Hz,2H), 2.55 (s, 3H), 1.73 (sext, J = 7.28 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H);13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.84, 156.99, 149.64, 130.45, 111.17, 108.63,108.58, 106.50, 94.74, 46.35, 21.92, 21.69, 11.28.
实施例4、式所示Ⅱ-4化合物的合成
以1-丁基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮代替实施例1中的1-甲基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮，其他反应条件均与实施例1相同，收率78%。
Mp 170-173 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.44 (s, 1H), 4.08 (t,J=7.8 Hz,2H), 2.55 (s, 3H), 1.68 (quint,J=7.6 Hz, 2H), 1.45 (sext,J=7.2 Hz, 2H), 0.99(t, J = 7.2 Hz, 3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.84, 156.98, 149.65, 130.43,111.14, 108.63, 108.59, 106.48, 94.76, 44.75, 30.56, 21.67, 20.24, 13.69.
实施例5、式所示Ⅱ-5化合物的合成
以1-异丁基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮代替实施例1中的1-甲基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮，其他反应条件均与实施例1相同，收率81%。
Mp 185-187 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.44 (s, 1H), 3.94 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H),0.97(d,J=6.4 Hz, 6H);13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 160.81, 157.29, 150.04, 130.47, 111.25, 108.64, 108.61, 106.59,94.81, 51.37, 27.93, 22.25(2C), 20.06.
实施例6、式所示Ⅱ-6化合物的合成
以1-环丙基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮代替实施例1中的1-甲基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮，其他反应条件均与实施例1相同，收率77%。
Mp 229-231 ℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.88 (s, 1H), 2.98 (s, 1H),2.60 (s, 3H), 1.22 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 0.87 (s, 2H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 161.23, 158.01, 154.30, 130.77, 111.07, 110.10, 109.96, 105.91, 95.03,28.39, 21.77, 10.35.
实施例7、式所示Ⅱ-7化合物的合成
以1-甲氧基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮代替实施例1中的1-甲基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮，其他反应条件均与实施例1相同，收率73%。
Mp 235-236 ℃ ;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.92 (s, 1H), 4.03 (s, 3H),2.53 (s, 3H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 160.03, 152.88, 150.17, 131.44,112.09, 109.78, 109.68, 105.83, 93.45, 64.55, 18.02.
实施例8、式所示Ⅱ-8化合物的合成
以1-羟乙基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮代替实施例1中的1-甲基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮，其他反应条件均与实施例1相同，收率65%。
Mp 185-188 ℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.89 (s, 1H), 5.00 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.67 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H);13CNMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 161.34, 157.02, 152.52, 130.94, 110.35, 110.09,109.96, 105.82, 94.87, 58.69, 47.11, 22.12.
实施例9、式所示Ⅱ-9化合物的合成
以1-苄基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮代替实施例1中的1-甲基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮，其他反应条件均与实施例1相同，收率75%。
Mp 225-227 ℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21(t, J=7.2Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.36(s, 3H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 161.37, 157.40, 151.65, 136.65, 131.19,129.25, 127.84(2C), 126.66, 110.67, 110.08, 109.91, 106.08, 95.57, 46.89,21.43.
实施例10、式所示Ⅱ-10化合物的合成
以4-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-酮代替实施例1中的1-甲基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮，其他反应条件均与实施例1相同，收率76%。
Mp 227-229 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12(q, J = 9.9 Hz, 3H), 6.55 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 161.79, 157.04, 154.37, 151.42, 131.33, 130.43, 129.21, 125.41,121.50, 112.36, 111.41, 108.71, 108.49, 106.76, 94.36, 55.87, 22.02.
实施例11、式所示Ⅱ-11化合物的合成
以4-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-酮代替实施例1中的1-甲基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮，其他反应条件均与实施例1相同，收率75%。
Mp 273-275 ℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H),6.98 (s, 1H), 6.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.11 (s, 3H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 161.83, 160.69, 157.22,151.43, 138.90, 131.15, 130.90, 120.74, 115.46, 114.41, 110.97, 109.90,105.99, 94.94, 55.93, 22.37.
实施例12、式所示Ⅱ-12化合物的合成
以4-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-酮代替实施例1中的1-甲基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮，其他反应条件均与实施例1相同，收率67%。
Mp 284-287 ℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);13C NMR (101MHz, DMSO-d 6 ) δ 161.79, 159.87, 157.54, 151.89, 131.11, 130.30, 129.86(2C),115.27, 110.96(2C), 109.96, 109.93, 106.03, 94.90, 55.92, 22.66。

Claims (4)

1.一种制备式Ⅱ所示化合物的方法，其特征在于，所述方法的主要步骤是：在室温条件下，由式Ⅰ所示4-羟基吡啶-2-酮类化合物与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）于有机溶剂中反应数小时，得到式Ⅱ所示目标产物：
说明: 说明: 说明: C:\DOCUME~1\ADMINI~1\LOCALS~1\Temp\ksohtml\wps7D.tmp.png说明: 说明: 说明: C:\DOCUME~1\ADMINI~1\LOCALS~1\Temp\ksohtml\wps7E.tmp.png说明: 说明: 说明: C:\DOCUME~1\ADMINI~1\LOCALS~1\Temp\ksohtml\wps7F.tmp.png
其中，R为烷基，烷氧基，羟烷基，芳基；R1为烷基，芳基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的有机溶剂是硝基甲烷，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中R为甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，环丙基，甲氧基，羟乙基，苄基，芳基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中所用的4-羟基吡啶-2-酮类化合物是：1-甲基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮、1-乙基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮、1-丙基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮、1-丁基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮、1-异丁基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮、1-环丙基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮、1-甲氧基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮、1-羟乙基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮、1-苄基-4-羟基-6-甲基吡啶-2-酮、4-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-酮、4-羟基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-酮、4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-2-酮。
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