DE1695933A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Isoxazole - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Isoxazole

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DE1695933A1
DE1695933A1 DE19671695933 DE1695933A DE1695933A1 DE 1695933 A1 DE1695933 A1 DE 1695933A1 DE 19671695933 DE19671695933 DE 19671695933 DE 1695933 A DE1695933 A DE 1695933A DE 1695933 A1 DE1695933 A1 DE 1695933A1
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methyl
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isoxazolyl
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DE19671695933
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Markillie John Harlan
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
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Description

Dr. Walter BeU Alfred Hoeppener Dr.ilans Joscaim *v'olff Dr. Ea: : C.'ix. Seil KCi ·■-: Λ'ί tu
Frankfurt α.?·'!.-Höchst Adciojstraße 58 - TaL 312649
Unsere Ir0 13 596
IJpjohn Company Kalamazoo (Michigan, TStA)
Verfahren zur Herstellung neuer Isoxazole
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur"Herstellung neuer Isoxazole der folgenden allgemeinen Formeln:
0 R' R
IM
R1O-O-CH-C=IT-
Ill
CH,
.Ha
-0'
Ia
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in denen. R eine niedere Alkyl-, Phenyl-, niedere Alkylphenyl-, niedere Alkoxyphenyl- oder Halogenphenylgruppe "bedeutet, R' die gleiche Bedeutung hat wie R oder Wasserstoff ist und R" eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet sowie die Säureadditionssalze der Verbindungen der vorstehenden Formeln I und Ia,
In der Torliegenden Beschreibung bedeutet der Begriff "Halogenphenylgruppe" ein halogensubstituierter Phenylrest, bei dem das Halogen Chlor, Brom, Jod oder Fluor sein kann; die Bezeichnung "niedere Alkoxyphenylgruppe" bedeutet einen mit einer oder mehreren Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest, beispielsweise einen Methoxyphenyl-, ^rimethoxyphenyl-, Äthoxyphenyl-, Propoxyphenyl-, Butoxyphenyl oder Dibutoxyphenylrest sowie deren isomere Formen; mit dem Begriff "niedere Alkxyphenylgruppe" wird ein durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bezeichnet, zeBo eine Tolyl—, Xylyl-, Trimethyl-, Äthylphenyl- oder Butylphenylgruppe sowie deren isomere Formen»
Die neuen Isoxazolo-^F,4-bJ^-py:ridinole der Formeln I und Ia bestehen entweder in der nichtprotonierten Form (als freie Base) oder in der protonierten Form (Säureadditionssalz) und zwar je nach dem pH-Wert. Sie bilden nach Neutralisation mit entsprechenden Säuren, ζβΒβ Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefel— säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, BenZoesäure, Apfelsäure, Pamoesäurep Methansulfonsäure, Cyclohexansulfamidsäure, Pikrinsäure, Milchsäure und dergleichen beständige Proto— nate, d,h, Säureadditionssalzeβ Diese Säureadditionssalze eignen sich zur Verbesserung der freien Basen, Die freien Basen lassen sich als Säureakzeptoren bei der Neutralisation unerwünschter Azidität oder zur Absorption einer Säure, die sich im Verlauf einer chemischen Umsetzung bildet, beispielsweise während einer: Dehydrohalogenierung, bei der Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod aus benachbarten Kohlenstoffatomen entfernt werden* verwenden»
Die neuen Verbindungen der Formeln I und Ia bilden mit Fluorkieselsäure Salze, die gemäss den USA^Patentschriften 1 915 334 und 2 075 359 als Mottenschutzmittel verwendbar sind. Sie bil-
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den ferner Salze mit Thiσcyansäure, die mit Formaldehyd kondensieren und harzartige Stoffe bilden, 'die gemäss den US-Patentschriften 2 425 320 und 2 606 155 als Beizhemmstoffe verwendbar sind,, Ferner bilden sie Salze mit Trichloressigsäure, die als Herbizide verwendbar sind, beispielsweise gegen Johnson-Gras, Setaria glauca, Setaria viridis, Bermuda-Gras sowie Agropyron repens. Die Verbindungen der Formeln Ia hemmen das Wachstum von Grippe— und Coe-Viren«,
' Die Verbindungen der Formel Ha hemmen das Wachstum von Aspergillus flavuso
Die neuen Isoxazolo-^5,4-b7-pyridin-6-ole der Formel I werden durch Umsetzung des bekannten 5-Amirio-3-methylisoxazols der Formel
CH.
JJ' H
mit einem entsprechenden ß-Ketöester der Formel
0 R' Ο
R-C-GH-C-OR"
in der R, R1 und R" vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines Säurekatalysators hergestellt»
5-Ämino-3-methylisoxazol (H) ist5in der Technik, bekannt; es lässt sich durch Umsetzung eines S-IniinofeirtyronitriJLs mit Hydroxylamin sowie nach dem in Anne, Bd.624, So22 (1959) beschriebenen 'Verfahren herstellen.
Die p-Ketoester der Formel III sind in der Technik "-gut bekannt, und eine Vielzahl derselben wurde nach bekannten Verfahren hergestellt, Z0B9 nach dem in Band I, Seite 297 von "Organic Reactions", John Wiley and Sons, Inc«, Hew York, 1942, beschriebenen Verfahren» Zu diesen ß-Eetoestern, die sich bei dem neuen Verfahren verwenden lassen, gehören Äthylacetoacetat,
10 9 8-21/2123
- A-
1ΐ>95933
Äthyl^-äthylacetoacetat, Metlrjrl^-äthylacetoacetat, A'thyl-2-butylacetoacetat, Methyl-2-butylacetoacetat, Xthyl-2-phenyiacetoacetat, Methyl-2-phenylacetoacetat, Äthyl~3~oxohexanoat, Ä'thylbenzoylacetat, Methylbenzoylacetat, Äthyl-p-toluoylaeetat, Methyl-p-toluoylacetat, Ä'thyl-2, 3,4-trimethoxybenzoylacetat, Methyl-2,3,4-trimethoxybenzoylacetat oder Methyl-2,3,4-tri- . methoxybenzoylacetato
Zu den geeigneten Säurekatalysatoren gehören beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäurepentoxyd, Phosphorsäurepentachlorid oder Polyphosphorsäure, wobei letztere am meisten w bevorzugt wird0 ■
Bei der Umsetzung zwischen dem 5-Amino-3-methylisoxazol (II) und den ß-Ketoestern der Formel III werden die beiden Reaktionsteilnehmer mit dem Säurekatalysator gemischt, und das Gemioch wird beispielsweise auf „etwa 50° bis etwa 175°C, vorzugsweise etwa 100° bis etwa 1500C erhitzt«, Inerte Lösungsmittel sind zwar nicht erforderlich, können 'jedoch gegebenenfalls verwendet werden0 Das Molverhältnis der Verbindungen der Formeln II und III kann schwanken, jedoch wurden im wesentlichen äquimolare Verhältnisse als zufriedenstellend festgestellt. Die für die vollständige Umsetzung erforderliche Zeit hängt von Faktoren, wie beispielsweise der,Umsetzungstemperatur, den verwendeten Reak-™ tionsteilnehmern, dem Mengenverhältnis der Eeaktionsteilnehmer, der Sorgfalt des Mischens und dergleichen abo Daher schwankt die optimale Reaktionszeit für jede Gruppe von Reaktionsbedingungen. Gewöhnlich sind Reaktionszeiten von etwa 10 Minuten bis zu etwa einer Stunde geeignete Nach Beendigung der Umsetzung wird das Rsaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und kann mit einer Base (ζβΒβ Ammoniumhydroxyd) neutralisiert werden. Das auf diese V/eise hergestellte Isoxazolo-£5,4-b7-pyridin-6-ol der Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch in Form seiner freien Base unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, wie beispielsweise Filtration, Lösungsmittelverdampfen, Lösungsmittelextraktion, Chromatographie oder Kristallisation oder einer Kombination dieser Verfahren isoliert werden« Jede der so erhaltenen freien Basen kann beispiei weise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel
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oder einem Lösungsmittelpaar gereinigt werden. Die freie Base kann durch. Neutralisation mit einer Säure, z.B. einer der vorstehend aufgeführten Säuren in jedes gewünschte Säureadditionssalz übergeführt werden»
Die neuen Alkyl-3-^T3-niethyl-5-isoxazolyl)-imino7-alkanoatester der Formel Ha werden durch Umsetzung von
5-Amino-3-methylisoxazol II
mit einem entsprechenden ß-Ketoester der Formel
0 E1 0
III Il
R-C-CH-C-OR" III
in der E, E1 und E" vorstehende Bedeutung haben, hergestellte
Typische ß-Ketoester der Formel III, die sich "bei dieser umsetzung verwenden lassen, sind beispielsweise diejenigen, die bei der Herstellung der vorstehenden Verbindungen der Formel I verwendet wurden.
Bei der Umsetzung zwischen dem 5-Amino-3-<methylisoxazol (II) und den ß-Ketoestern der Formel III wird kein.Katalysator verwendet und die beiden Reactions teilnehmer werden gemischt u&d auf verhältnismässig niedrige Temperaturen erhitzt, beispielsweise zwischen etwa 25° und etwa 1500C, vorzugsweise zwischen etwa 50 und etwa 125°C» Inerte Lösungsmittel sind zwar nicht notwendig," können jedoch gegebenenfalls verwendet werden· Das Molverhältnis der "Verbindungen der Formeln II und III kann schwanken, wobei im wesentlichen äquimolare Verhältnisse als zufriedenstellend festgestellt wurden. Die zur vollständigen Umsetzung erforderliche Zeit hängt von den gleichen Faktoren ab, wie sie bereits im Zusammenhang mit der Herstellung der Verbindung der Formel I genannt wurden«. Daher kann die optimale Reaktionszeit für jede Gruppe von Reaktionsbedingungen ebenfalls schwanken. Gewöhnlich sind Reaktionszeiten zwischen etwa 2 Stunden und einer Woche geeignet« Nacfh Beendigung der Umsetzung wird das rrodukt nach herkömmlichen Verfahren, wie a.B« durch !lösungsmittelextraktion, Chromatographie oder Umkristallisation oder einer Korabina-
tÖ9'8'2 1-/2.1 2 3
tion dieser Verfahren, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt»
Die neuen Isoxazolo-/5,4-b7-pyridin-4-ole der Formel Ia werden durch erhitzen einer entsprechenden Verbindung der Formel
OR1R CH
iN.rr^ IIa
in der R, R' und R" vorstehende Bedeutung haben hergestellt.
Bei der vorstehenden Umsetzung wird die entsprechende Verbindung der Formel Ha zu einem inerten hochsiedenden. Lösungsmittel (wie ζ,Β, Dowtherm A, Mineralöl, Naphthalin, Decalin oder Tetralin) vorzugsweise bei der gewünschten Reaktionstemperatur zugegeben, wobei die Zeit der Umsetzung bei erhöht.er Temperatur so kurz wie möglich gehalten wird, so dass eine Zersetzung der Ausgangsstoffe (IIa) und der rrodukte (la) verhindert wird. Zufriedenstellende Ümsetzungstemperaturen liegen zwischen etwa 200 und
ο
etwa 275 C0 Die zur Umsetzung erforderliche Zeit hängt wiederum von den bereits bei den vorstehenden Umsetzungen erwähnten Faktoren ab und kann daher schwanken» Gewöhnlich sind Reaktionszeiten zwischen etwa 5 Minuten und etwa 10 Minuten geeignet» Nach Beendigung der Umsetzung wird das -^rodukt nach herkömmlichen Ver-* fahren, wie z.B, dureh Filtration, Lösungsmittelextraktion, Chromatographie oder Umkristallisation oder Kombination dieser Verfahren, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennte
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahrene
Beispiel 1 3,4-Dimethylisoxazolo-£>,4«-b7-pyridin-6-ol (I)
Ein Gemisch aus 9.8 g (0,1 Mol) 5-Amino-3-methylisoxazol (II) und 15 com (0,12 Mol) Äthylaoetoacetat (Hl) in etwa 15 ecm Polyphosphorsäure wurde leicht erhitzt, und die Temperatur stieg schnell auf etwa 120 bis etwa 140°C, Das Reaktionsgemisch wurde etwa 15 bis 20 Minuten auf 1400O gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, ^a wurden 100 com Wasser und soviel kon-
1 O90'2 1 /21 2 3
zentriertes Ammoniumhydroxyd zugegeben, bis der pH-Wert des Gemische 7 betrug© Das Gemisch wurde 'abgekühlt und filtriert« Das Rohprodukt (I) wurde aus 30 ecm Dimethylformamid umkristal— lisiert und man erhielt 3,4 S (20%ige Ausbeute) 3,4-Dimethylisoxazolo-£5»4-b7-pyridin-6-ol (T). Schmelzpunkt: 250 bis 2520C0
Analyse: Berechnet für CgHgNgO^: C 58,53, H 4,9t; H 17s07o gefunden : C 58,66; H 6,20; Ή 17,11«
Infrarot- und kernmagnetisches Resonanzspektrum bestätigen die Struktur der so erhaltenen Verbindung«
Durch Zugabe einer Diäthylätherlösung von Salzsäure, Bromwas- W serstoffp Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Cyclohexansulfamidsäure oder Irichloressigsäure zu einer Äthanollösung von 3,4-Dimethylisoxazolo-i/5,4-b7-pyi'idin-6-ol und an-' schliessendes Eindampfen zur Trockne erhält man das entsprechende Säureadditionssalz«
Beispiel 2 3,4,5-Trimethylisoxazolo-£5,4-b7-pyridin-6-ol (I)
Ein Gemisch aus 8,8 g (0,09 Mol) 5-Amino-3-methylisoxazol (II) und 15 ecm (0,1 Mol) lthyl-2-methylacetoacetat (ill) in etwa 15 ecm Polyphosphorsäure wurde langsam bis auf etwa 150 bis etwa 170 G erhitzte Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Tempe- .Ji ratur 30 Minuten gerührt, dann abgekühlt, etwa 250 ecm Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mehrere Stunden gerührt. Der sich abscheidende Feststoff wurde aus 75 ecm absolutem Äthanol umkristallisiert« Man erhielt 800 mg (5$ige Ausbeute) 3,4,5-Trimethylisoxazolo-/5,4-b7-pyridin-6-ol (i)« Schmelzpunkt: 241 bis 243°0. ■
Analyse: Berechnet für OqH10N2O2: G 60,66; H 5,66; Ή 15,72« gefunden : G 60,98; H 5,53'; N 15,76.
Infrarot- und kernmagnetisches Resonanzspekiaam bestätigen die Struktur«
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Durch. Zugäbe einer T) iäthyläther lösung von Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, 'Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Cyclohexansulfamidsäure oder Trichloressigsäure zu einer Äthanollösung υοώ. 3^4|5-Trimethylisoxazol-^5»4"-b7-pyridin--6-ol und anschliessendes Eindampfen zur 'Hrockne erhält man das entsprechende Säureadditionssal&o .
Nach dem allgemeinen Verfahren zur Herstellung der vorstehend "beschriebenen Verbindungen der Formel I- sowie der. in den Beispielen .1 und 2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung folgender ß-Ketoester der Formel III:
1) Äthyl-Z-äthylacetoacetat,
2) Äthyl-2-isopropylacetoacetat,
3) Äthyl-2-propylacetoacetat,
4) Äthyl-2-butylacetoacetat,
5) Äthyl-2-isobutylacetoacetat,
6) Äthyl-2-sec-butylacetoacetat, ^) lthyl-2-phenylacetoacetat,
8) Äthyl-2-(o-chlorphenyl)-acetoacetat,
9) Äthyl-2-(p-methoXyphenyl)-acetoacetat,
10) Äthyl-2-(p-äthoxyphenyl)-acetoacetat,
11) Äthyl-3-oxoh.exanat,
12) Xthyl-2-methyl-3-oxohexanat,
13) Äthyl-5-methyl—3-oxohexanatj,
14) Äthyl-3-oxovalerat,
15) lthyl-2-methyl-3~oxovalerat,
16) Äthyl-2-phenyl-3-oxp■valerat,
17) Äthyl-3-oxoheptan.at,
18) Äthylbenzoylacetat,
19) Ithyl^-benzoyl^-phenylacetat,
20) Ithyl-m-chlorbenzoylacetat,
21) Äthyl-p-chlorbenzoylacetat,
22) Äth.yl~p-toluoylacetat,
23) Äthyl-p-methoxybenzoyläcetat,
24) Äthyl^p-äthOxybenzoylacetat,
1 0 9 8'2 1 / 2 1 2
25) lthyl-(2,3f4-trimethoxybenzoyl)-acetaty
26) lthyl-(2,5-dimethyllDenzoyl)-acetat und
27) Äthyl-2-t)enzoylbutyrat
erhält man dementsprechend
1) 3,4-I'imethyl-5-äthylisoxazolo-</5»4--b7-pyrid±n-6-ol,
2) 3,4-Dimethyl~5-iaopropylisoxazolo-^5,4-b7-pyridin-6-ol,
3) 3,4-Dimethyl~5-propylisoxazolo--^5,4-b?pyridin-6-ol,
4) 3,4-Dimethyl-5-butylisoxazolo-^5,4-b7-pyridin-6-ol,
5) 3P 4--Dimethyl-5-isobutylisoxazolo-/5,4-b7-py*tidin-6-ol, 6 ) "3,4-Dimethyl-5-sec6-'butylisoxazolo-^F, 4-b7~Pyridln-6-ol,
7) 3,4-Dimethyl-5-phenylisoxazolo-^, 4"-b7-pyridin-6-ol,
8) 3,4-Dimethyl-5-(o-chlorphenyl)-isoxazolo-^5, A-IoJ-J
9) 3>4-Mmethyl-5-(p-methoxyphenyl)-i _ _
10) 3»4-Dimethyl-5-(p-äthoxyphenyl)—isoxazolo-^5,4-jb7~I
11) 3-Methyl-4-propylisoxazolo-^5,4-b7~]
12) 3,5-Eimethyl-4-propylisoxazolo-i/T, 4-h7~I
13) 3-Methyl-4-isobutylisoxazolQ-^5,4-JbZ-Py^dIn-O-Ol,
14) 3-Methyl-4-äthylisoxazolo-//F,4-b7-pyridin-6-ol,
16) 3-i
17) 3-i
18) 3-Methyl-4-phenyliaoxazolo-i/5,4-b7-pyrid±n-6-ol,
19) 3-Methyl-4 1 S-diphenylisoxazolo-^,4-b7-pyridin-6-ol,
20) 3-Methyl-4-(m-chlorphenyl)—iaoxazolo-^5,4-b7-pyridin,-6-ol,
21) 3-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-iaoxazolo-^5,4-b7-pyridin-6-ol,
22) 3-Methyl-4-(p-methylphenyl).—isoxazolo—^5,4-b7-pyridin-6-ol,
25) 3-Ϊ
24) 3-Methyl-4-(p-äthoxyphenyl)-j
25) 3-Methyl-4-(2,3,4-trimethyloxyphenyl)-i pyridin-6-ol,
26) 3-Methyl-4-<2,5-dimethylphenyl)-isoxazolo-^5,4-b7-pyridin-6-o2 und
27) 3-Ϊ
Nach dem Verfahren des vorstehenden Abschnitts, jedooh unter Verwendung von ^ethyl^-äthylacetoacetat! Methyl-2-isopropylaceto-
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acetat, Methyl-2-propylacetoacetat us-we anstelle von Äthyl-2-äthylacetoacetat, Äthyl-2-isopropylacetoacetat, Äthyl-2-propylacetoacetat uiw, erhält man dementsprechend 3,4-Dimethyl-5-äthylisoxazolo-/5,4-b7~pyridin-6-ol, 3,4-Dimethyl-5-isopropylisoxazolo-^, 4-b7-pyridin-6-ol, 3,4-Dii)^thyl-5-propylisoxaz.olo-<£!>,4-b7 pyridin-6-ol uswe
Beispiel 3 Xthyl-3-/r3-methyl-5-isoxazoloyl)-imino7-butyrat (Ha).
Eine Lösung von 21 g (0,215 Mol) 5-Amino-3-methylisoxazole (II) und 30 ecm (0,236 Mol) Äthylacetoacetat (Hl) wurde durch Erhitzen dieser Reaktionsteilnehmer auf einem Dampfbad hergestellt, bei Raumtemperatur etwa 96 Stunden stehen gelassen, dann filtriert, und das Filtrat unter Hochvakuum eingeengt. Beim Abkühlen kristallisierte der Rückstand ause Diese Substanz wurde aus einer Lösung aus Isopropanol und Wasser im Verhältnis 1:1 umkristallisiert, und man erhielt 17»5 g Äthyl-3-^r3-methyl-5- * isoxazolyl)-imino7-butyrat (Ha). Schmelzpunkt: 67,5 bis 68 G.
Analyse: Berechnet für C10H14N2O3: C 57,13} H 6,71} H 13,33· gefunden . : C 57,23; H 6,71; JT 13,39»
Das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigte die Struktur. Nach deirn allgemeinen Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel Ha sowie nach dem in Beispiel 3beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung folgender ß-Ketoester der Formel III:
1) Äthyl-2-äthylacetoacetat,
2) Äthyl-2-isopropylacetoacetat,
3) Äthyl-S-propylacetoace'tat,
4) lthyl-2-butylacetoacetat,
5) Äthyl-2-isobutylaoetoacetat,
6) Äthyl-2-sec-butylacetoacetat,
7) Äthyl-Z-phenylacetoacetat,
θ) Äthyl-2-(o-ohlorphenyl)-aeetoacetat,
9) Äthyl-2-(p-methoxyphenyl)*-acetoaoetat,
10) Äthyl-2-(p-äthoxyphenyl)~aoetoacetat,
11) lthyl-3-Oxehexanat»
10 98-2 1 /21 23
■ " n ~ 1695333
12) Athyl-2-meth.yl-3~oxoiiexanat,
13) Äthyl—5-methyl-3-oxohexahat,
14) Äthyl-3-oxovalerat,
15) Athyl^-methyl^-oxovalerat,
16) Äthyl-2-phenyl-3-oxo^alerat,
17) Äthyl-3-oxoheptanat,
18) Äthylbenzoylacetat,
19) Athyl-2-'benzoyl-2-phenylacetat,
20) Äthyl-m-chlor'benzQylaee'fcä'fc»
21) Äthyl-p-chlorbenzoylacetat,
22) Äthyl-p-toluoylacetat,
23) Äthyl-p-methoxybenzoylacetat,
24) Äthyl-p-äthoxybenzoylacetat,
25) Äthyl-(2,3»4,-trimethoxy'beiizoyl)~aoetatf
26) Äthyl-(2,5-dimethylberLzoyl)-acetat und 2 7) Ithyl-2 -ti enz osylbutyrat,
erhält man dementsprechendt
1) Äthyl-2-äthyl-3-/T3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7-butyrat,
2) lthyl-2-isopropyl-3-£ir3-methyl-5-isoxazolyl )-imino7-"butyrat
3) ' Athyl^-propyl^-ZTS-methyl-S-isoxazolyl)-imino7-butyrat,
4) Äthyl-2-butyl-3-/r3-methyl-5~isoxazolyl)-imino7-butyrat,
5) Athyl-.2-isobutyl-.3-/t3-me thyl-5-isoxazolyl)-imino 7-but yrat,
6) Äthyl-2-sec-butyl_3_/r3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7-'butyrat
7) Äthyl-2-phenyl-3—/T3—methyl-5-isoxazolyl)-imino7—butyrat,
8) Ä*thyl-2-( o-chlorphenyl )-3-/T3-methyl-5-isoxazolyl )-imino7-butyrat,
9) Äthyl-2-(p-methoxyphenyl )-3-^l3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7-
butyrat, .
10) lbnyl-2-(jj-ä'ckox/pheiiyl )~'3-/T3-iäe-ihyl-5-iöujs.aüalyl)-imixio7i'· butyrat,
11) Äthyl-3-^T3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7-liexanat,
12) lthyl-2-methyl-3-/(3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7-hexanat,
13) Athyl-5-methyl-3-£T3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7~hexanat,
14) Äthyl-3-/r3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7-valerat,
15) Äthyl-2-methyl-3-/T3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7-valerat f
16) Äthyl~2-phenyl-3-£r3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7-valerat,
17) Äthyl-3-/r3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7-heptanat,
1098-21/2123
18) Äthyl-3-phenyl-3-/r3-methyL-5-isüxazolyl)-imino7-propionat,
19) Ithyl-2i3-diphenyl-3-/r3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7-propio~
nat,
20) Äthyl-3~(m-chlorphGnyl)-3-^r3-methyl-5-iQoxa2olyl)-imino7-
propionat*
21 ) Äthyl-3-(p-chlorphenyl)-3-^T3-methyl-5-isoxäzolyl)~imino7--
propionat,
22) Äthyl-3-(p-tnet%lphenyl)-3-ZT3-raethyl-5-isoxai5olyl)-iiiiirjo7-
propionatj
2'3) Athyl-3-(p-methox,yphenyl)-3-/T3-methyl-5-isoxa«^<;lyl)-imiiio7-
proplonat,
ZA) Äthyl-3-(p-äthoxyijhenyl)-3-i/T3-raet'hyl-5-isoxazolyl)-±mino7~
propionatj
25 ) Äihyl-3-(2 j 3»4-trimethyloxyphenyl)~3-^t3-ffleth,yl-5-ißyxazolyl)«
26) ItHyl-3-(2j3-d:iinethylplienyl i-S-^r^-rnethr/l-S-isoxazolyl )-imino* prcjpionat uild
27) lt}-iyl-2-äthyl^3-phenyi-3-^T3-rnethyl-5-iaüXa;iolyl)-iminö7-propionati
Nach dem '^erfahren des vorDiehoriden Abschnitts, jedoch unter Ver— 'Wendung von Methyl_2-ätiiylacGtoacetat, Methyl-2-isopropylacetdaeetati Methyl-2-prüpyiäce'toaeetat usw. anstelle von Äthyl-2-äthylacetoacetat, Äthyl—2-ißopropylacetoacetat, A"thyl-2-prDpylacetoaoetat usw.. erhält man dementsprechend ilethyl-2-äthyl-3-i/r3-me"thyl-5-isoxazolyl)-imino7-'butyrat, ·Λοthyl-2-i3fipropyi-3- £r3-methyl-5-isoxazDlyl)-imino7-hutyrat, iiothyl-2-propyl-3-
-imino7-T3utyrat ua"w,
4 Siö-Dimethylisoxazölo-^^-^-pyrldin-^ül (la)
Zu 10 ecm eines Uemischs aus Bip?ienyl- und Üiphenyläther (Dowtherm A) t die auf etwa240 bis 245°C erhitzt worden waren, wurde langsam 1 g festes Äthyl-3-£r3-iaethyl-b-isoxazolyl)-imino7-bütyrat (.JIa) (hergestellt nach dem Verfahrene des Beispiels 3) zugegeben. Die 'erhaltenf: Lösung wurde kurz (etwa 6 Minuten) erhitzt, axis chi i ehrend abgekühlt und filtriert. Bas Produkt wurde aus Äthanol umkristal Li alert. Man erhielt 20Ό mg 3,6-Dimethyl-
1 η Q fi.o 1 / ο ι λ
BAD 0B»6iNAL
- 13 - 169S933
isoxazolo-/5,4-b_7-pyridin-4-ol (Ia)0 Schmelzpunkt: 255 bis 258°C
Analyse: Berechnet für G8HgN2O2: C 58,55» H 4,91; H 17,07. gefunden : C 58,90; H §,07; N 16,85«
Infrarot- und kernmagnetisehes Resonanzspektrum "bestätigten die Struktur.
Durch Zugabe einer Diäthylätherlösung von Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, -Essigsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Cyclo— hexansulfamidsäure oder ^richloressigsäure $i einer Äthanollösung von 3,6-Mmethylisoxazoio-^5%4-b7-pyridiii-4--ol und ainschliessendes Eindampfen zur Trockne erhält man das entsprechende Säureadditionssalz.
Nach dem allgemeinen Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel Ia sowie nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung folgender Verbindungen der Formel Ha:
1) Äthyl-2-äthyl-3-ZT3-niethyl-5-isoxa»zolyl)-iminQ7-butyrat,
2) Äthyl-2-isopropyl-3-/r3-inethyl-5-isoxazolyl)-imino7-butyrat,
3) Äthyl~2-propyl~3*-/T3—nie thyl-5-isoxazolyl )-imino7-butyrat,
4) lthyl-2-butyl-3-^r3-me thyl-5-isoxazolyl )-iminö7-'butyrat,
5) Äthyl-2-isobutyl-3-^T3-nie thyl-5-isoxazolyl )-imino7-butyrat,
6) Äthyl~2-sec-butyl-3-/r3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7-butyrat,
7) Äthyl-2-phenyl-3-^r3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7-butyrat,
8) Äthyl-2-(o-chlorphenyl)-3-/T3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7-butyrat,
9 ) Äthyl-2-( p-methoxyphenyl )-3-/T3-niethyl-5-isoxazolyl )-imino7-butyrat,
10) lthyl_2-(p-äthQxyphenyl)-3-/T3-methyl-5~isoxazolyl)-imino7-butyrat, .
11) Äthyl-3-/r3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7'-hexanat,
12) Äthyl-2-methyl-3-£T3-methyl-5-isoxazolyl)-imino7-hexanat,
13) Äthyl-5-methyl-3-/r3-methyl-5-iaoxa250lyl)-imino7-^hexanat,
14) Äthyl-3^r3-methyl-5-isoxaizolyl)-imIno7-valeratf
15) Äthyl-2-methyl-3-/r3-methyl-5-isoxe2iQlyl)-iinino7'-Talerat,
109821/2123
- 1* - Ib9b933
16) Äthyl-2-pheri7l-3-/T3met]iyl-5-isoxazolyl)-imino7-valerat,
17) Athyl-3-^T3-methyl-5-isoxazolyl)--imino7-heptanatf
18) Äthyl-3-ph.enyl-3-^r3-meth.yl-5-isoxazolyl)-imino7-propionat,
19) Äthyl-2,3-diphenyl~3-^T3-methyl-5-iBOxazolyl)-imino7-propionat,
20) ithyl-3-(m-chlorpnenyl )-3-/r3-raethyl-5-isoxazolyl )-iraino7-propionat,
21) At]iyl-3-(p-chlorpheriyl ;-3-/r3-methyl-5-isoxazolyl )-irnino7-propionat,
22) Athyl-3-(p-methylphenyl)-3-^r3-ine'b]iyl-5-isoxazolyl)-iiDinc7-propionat,
23) Athyl-3-Cp-methoxyphenyl)-3-/r3-meth.yl-5-isoxazolyl)-imino7-propionat,
24) Ätiiyl-3-(p-äthoxyplienyl)-3-/T3-niethyl-5-isoxazolyl) -imino7-propionat,
25) Äthyl-3-(2,3,4-trimetlioxyphenyl)-3-/r3-nietliyl-5-isoxazolyl)-imino7-propionat,
26) Äthyl-3-(2,5-dimethylplienyl)-3-£r3-methyl-5-isoxazolyl)-imino/ propionat und
27) Äthyl-2-äthyl-3-ph.enyl-3-/r3-methyl-5-isoxazolyl)imino7-pxO-pionat
erhält man dementsprechend!
1) 3,6-Dimethyl-5-äthylisoxazolo/5,4-b7-pyridin-4-ol,
2) ?,6-Dimethyl-5-isopropylisoxazolo-£5,4-t7-pyrlain-4-ol,
3) 3,6-Dimethyl-5-propylisoxazolo-/[5,4-b7~pyridin-4-ol,
4) 3,6-Dimethyl-5-'butyli8oxazolo-^5»4-b7-pyridin-4—ol,
5) 3,6-Dimethyl-5-isobutylisoxazolo-/5,4-tb7-pyridin-4-ol1,
6) 3ι S-Pimethyl-i-sec-lDutylisoxazolo-^, 4-t7-pyridin-4-ol>
7) 3,5-Dimethyl-5-phenylisoxazolo-^f,4-b7-pyridin-4-ol,
8) 3,6-Dimethyl-5-(o-chlorphenyl)-isoxazolo-/^f 4-b7-pyridin-4-ol,
9) 3,6-Dimethyl-5-(p-methoxyp}1enyl )-isoxazolo-/5,4-b7-pyridin-4-<il
10) 3,6-Dimethyl-5-(p-ath,oxyphenyl)-isoxa**zolo-^),4-b7
11) 3-Methyl-6-propylisoxazolo-^5t4-b7-pyridin-4-ol, ■12) 3,5-Diπlethyl-6-propylisoxazolo-^5,4-b7-pyridin-4-ol,
13) 3-Methyl-6-isobutylisoxazolo*-^5,4-b7-pyridin-4-ol,
14) .3-Methyl-6-äthylisoxazolo-^,4-b7-pyridin-4-ol,
15) 3,S-Dimethyl-e-äthylisoxazolo-^f,4-b7-pyridin-4-ol,
109821/2123
1605933
16; 3--ethyi-6-äthyl~5-phenylisoxazolb-/5i 4-b7-pyridin--4-olf
17) 3-'*'-et!Tjyl-6-butylisoxaziolo-/^5f4—b7-pyri'Jin-4-oi,
18) 3->»et riyl-6-pheriylii3oxazolo-/5,4-b7--py-£*idin-4-<>l,
19) ]5—Mοt;5Tl3^1—5»i-diphenylisoxazolo-/^j4~b7-pyridin-4-ol,
ίϋ) 3iitl6(hlhljil-^5,4-b7-P7/ridin-4-ol
2k:; 3-i'letrr/l-6-( p-notrr/Iphenyl j-isoxazolo-/5,4-b7-pyridin-4-ol, 23) 3-;-isth7/l-6-(p-methoxyphen7/l)-i3Oxazolo-£^,4-b7~Py:cidin-4-oli 24; 3-Meth7/l-6-(p-atjioxyphenylj-iaöxazolo-/^,4-b7-pyridin-#4-ol, 2i/; '5-. ietriyl-B-(2r3,4-^i'imethoxypheriyl )~isoxazolo— /ß-, 4-b7-pyi"idirn
4-ol,
26j 3--'ietnyl-6-(215-dimethylp?ienyl)-isoxazolo-/5,4-b7-pyridin-4-
öl und ·
27; 3-i'i-etn7/l-6-phenyl-5-äthylisoxazoio-^, 4-b7-P7/ridin-4-öll>
10 9 821/2123 '
BAD

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE i
    1β Verfahren zur. Herstellung neuer Isoxazole der allgemeinen lOrmeln:
    CH, ·
    O R» R
    Ha
    Ia
    in denen R einen niederen Alkyl-, Phenyl-, niederen Alkylphenyl-, niederen Allcoxyphenyl— oder Halogenphenylrest bedeutet, R1 die gleiche Bedeutung hat wie R oder Wasserstoff ist und R" einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, und der Säureadditionssalze von I und Ia, d«h, dass man 5 amino-3-iHethylisoxazol der Formel:
    •OH-
    II
    0 9 8^21 ■■/■ 2 1 2 3
    ft
    mit einem ß-Ketoester der allgemeinen Formel
    0 R' 0
    Ul Il
    i-C-CH-C-C
    III R-C-CH-C-OR"
    in dem R, R1 und R" vorstehende Bedeutung haben
    A) entweder in Gegenwart eines Säurelcatalysators, oder
    B) ohne Katalysator umsetzt und
    C) gegebenenfalls .die dabei entstehende Verbindung der Formel Ha erhitzt, sowie gegebenenfalls die Basen der Verbindungen der Formeln I und Ia in ihre Säureadditionssalze überführt»
    ί Verfahren zur Herstellung eines Isoxazole der allgemeinen Formel
    OH
    Ia
    in der R und R1 vorstehende Bedeutung haben und dessen Säure— additionssalze,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0 R1 R
    )-<5-CH-C=N—IL Ji
    CH,
    RMO-C-CH-C=N- r w IIa
    in der R, R1 und R" vorstehende Bedeutung haben, erhitzt und gegebenenfalls entstehende Basen in ein Säureadditionaflal2 überführt.
    Für The Upjonn Company
    1 0 9 8 2 1/2123 Recn
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