DE1695169A1

DE1695169A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1695169A1
Application number: DE19661695169
Authority: DE
Inventors: Garcia Edward Ernest; Sternbach Leo Henryk; Fryer Rodney Ian
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1965-12-09
Filing date: 1966-11-24
Publication date: 1971-03-18
Also published as: DK124823B; SE338049B; US3371083A; FR1503278A; CH478812A; BR6685049D0; BE690313A; NL6617254A; GB1138888A; ES334299A1

Description

RAST 4008/95

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel

(D

worin R und Rq_- Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder

./14.11.66 10 98 12/17FU)

_ 2 —

Halogen und R* Acyl oder niederes Alkyl bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

worin R und R^ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl , R2 Wasserstoff oder Halogen und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten,

mit einem Katalysator,der Radikale bildet,

in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels behandelt und erwünschtenfalls eine so erhaltene 3-Halogenverbindung mit einer Verbindung der Formel

MOR*

(III)

worin M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall und R^ niederes Alkyl oder Acyl bedeuten, umsetzt.

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ORIGINAL

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Jeder Katalysator, der Radikale zu bilden vermag und die Umwandlung von Verbindungen der Formel II in entsprechende 3-Halogenverbindungen der Formel

(IV)

■χ

worin X, R, R, und R₂ die vorstehend angegebene

Bedeutung haben

bewirkt, ist in dem erfindungsgemässen Verfahren anwendbar. Geeignete Katalysatoren sind Azo-bis-niedere Alkyl-nitrile wie Azobisisobutyronitril; di-niedere Alkylperoxyde wie di-t-Butylperoxyde; di-Acylperoxyde wie di-niedere Alkanoylperoxyde (z.3. Acetylperoxyd) und Benzoylperoxyd, Perester wie t-Butylperacetat, t-Butylperbenzoat und t-3utylperphthalat; Hydroperoxyde wie t-Butylhj^droperoxyd und Cumolhydroperoxyd u. dgl. Besonders bevorzugt sind Azo-bis-niedere Alkylnitrile, ganz besonders bevorzugt is Azobisisobutyronitril.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird die erste Verfahrensstufe in Gegenwart eines geeigneten, inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sina

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aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Xylol und Toluol; Tetrachlorkohlenstoff und chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol u. dgl. In diesem Verfahrensschritt · sind Temperatur und Druck nicht kritisch und daher kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder oberhalb Raumtemperatur gearbeitet werden. 3s ist jedoch jedem Fachmann geläufig, dass die Temperatur bei der die Reaktion durchgeführt wird, in gewisser Beziehung durch den Katalysator bestimmt wird. Es ist bekannt, das einige Radikalbildungen, die durch Spaltung einer Bindung hervorgerufen werden, bei Raumtemperatur erfolgen. Der erste Schritt kann daher bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wenn man einen Katalysator verwendet, der bei Raumtemperatur dissoziert. Die meisten Katalysatoren, die Radikale bilden, dissozieren aber über Raumtemperatur. Daher ist es beborzugt, diesen ersten Schritt bei geeigneten Temperaturen, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchzuführen.

Im zweiten Verfahrensschritt wird, wenn eine Verbindung der Formel I, worin R^ niederes Alkyl bedeutet, gewünscht wird eine Verbindung der Formel

MOR,

worin M Wasserstoff und R^ niederes Alkyl bedeuten, d.h. ein niederes Alkanol wie Aethanol, Propanol, Isopropanol u. dgl. verwendet, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Das

niedere - - · - · ■ - ■-■

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Alkanol kann selbst das Reaktionsmedium bilden oder die Umwandlung kann in Gegenwart irgend eines geeigneten inerten^ organischen Lösungsmittels erfolgen.

Wenn eine Verbindung der Formel I, worin R-* Acyl bedeutet erwünscht ist, wird eine 3-Halogenverbindung der Formel IV mit oder ohne Isolierung der letzteren aus dem Reaktionsmedium worin sie hergestellt wurde ,mit einer Verbindung der Formel III (MOR^) worin M die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R3 Acyl bedeutet,umgesetzt. In dieser Ausführungsform ist M in Formel III bevorzugt Natrium und R-? eine niedere Alkanoylgruppe wie Acetyl, So erhaltene Verbindungen können nach üblichen Hydrolysemethoden wie z.B. Behandeln mit einer Base in einem Lösungsmittel, z.B. mit einer-methanolischen Lösung von Natriumhydroxyd hydrolysiert werden, wobei man eine der Formel I entsprechende Verbindung mit einer Hydroxylgruppe in 3-Stellung erhält.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst verzweigte und unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppen wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen!¹ umfasst alle vier Halogene d.h. Jod, Brom, Chlor und Fluor, wenn nicht anders angegeben. Der Ausdruck 'niederes Acyl" umfasst Acylreste von aromatischen Carbonsäuren wie Benzoyl oder eine verzweigte oder unverzweigte Kette eines niederen Aükanoylrestes, wie z.B. Acetyl, Propionyl u.dgl. Geeignete Alkali und

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Erdalkalimetalle sind Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium u.dgl.

In Verbindungen der Formel I sind R und R2 bevorzugt Wasserstoff und R-^ Halogen, besonders bevorzugt Chlor. Bevorzugte Verbindungen der Formel II und IV sind solche,worin X Chlor, R und R2 Wasserstoff und Rj. Halogen,vorzugsweise Chlor bedeuten.

Verbindungen der Formel I sind therapeutisch wirksam und können als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer medizinisch anwendbarer Benzodiazepine verwendet werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiel 1

. Eine Lösung von 3,5 g (0,011 Mol ) l,7-Dichlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 0,1 g Azodiisobutyronitril in 200 ml Benzol wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Suspension wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert. Das so erhaltene Benzolfiltrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand »der 3,7-Dichlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on enthält, wird auf einem Wasserbad mit 60 ml Aethanol erhitzt. Das Aethanol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 250 ml Aether und 250 ml Wasser

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behandelt. Die Suspension wird filtriert und mit Aether gewaschen. Die Aetherphas.e wird schnell abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Beim Stehenlassen "bei Raumtemperatur scheidet sich aus dem Aether 7-Chlor-l,3-dihydro-3-äthoxy-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, vom Schmelzpunkt 209-211° ab. Nach TJmkristallisation aus .Acetonitril/räasser erhält man weisse Kristalle, vom Schmelzpunkt 214-216°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine gerührte Suspension von 2,7 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 20 ml Dichlormethan wird in Eiswasser gekühlt und zu der gerührten Mischung werden 1,2 g tert. Butylhypochlorit gegeben. Die suspendierte Substanz löst sich in ca. 15 Minuten. Das Lösungsmittel wird bei 38° abgedampft und zu dem Rückstand wird Isopropyläther gegeben. Man erhält weisse Kristalle von l,7-Dichlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Beispiel 2

Eine Lösung von 3,5g (0,011 Mol ) l,7-Dichlor-l_f3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 0,1 g Azodiisobutyronitril in 200 ml Benzol wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht«, Die erhaltene Suspension wird nach dem Abkühlen auf .Raumtemperatur filtriert. Das so erhaltene Benzolfiltrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand,der 3,7-Diehlor-l,3-

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dihydro-5-phenyl-2H--l,4-benzodiazepin-2-on enthält vilrd am Wasserbad mit 70 ml Essigsäure und 1 g Natriumacetat erhitzt. Man erhitzt 20 Minuten, entfernt dann die Essigsäure und extrahiert den Rückstand mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird gewaschen und getrocknet, im Vakuum eingedampft und Aether zur gefügt, wobei man einen braunen Niederschlag erhält. Dieser wird aus Äethanol/töasser umkristallisiert, wobei man weisse Kristalle von 3-Aceΐoxy-7-Chlor-l,3-dihydro-5-pilenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on , vom Schmelzpunkt 233-237° erhält.

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Claims

— g — Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

worin R und R-, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl, R₂ Wasserstoff oder Halogen und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, mit einem Katalysator der Radikale bildet, in Gegenwart ej^nes inerten,organischen Lösungsmittels behandelt und erwünschtenfalls eine so erhaltene 3-Halogenverbindung mit einer Verbindung der Formel

MOR3 (III)

worin M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall und R·* niederes Alkyl oder Acyl bedeutet, umsetzt.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R-, Halogen und R und R2 Wasserstoff "bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Azo-bis-niederes Alkylnitril, ein di-niederes Alkylperoxyd, ein di-Acylperoxyd, ein Perester oder Hydroperoxyd als Katalysator verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Azobisisobutyronitril verwendet wird.

5· Vef&hren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass IU eine niedere Alkanoylgruppe ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l,7-Dichlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit dem Katalysator behandelt und das erhaltene 3,7-Dichlor-l, 4-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on mit ÜTatriumacetat umsetzt.

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