AT267531B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten 
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin R und RI. Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und   Rg   Acyl oder niederes Alkyl bedeuten. 



   Bisher waren derartige Verbindungen im wesentlichen nur über die entsprechenden 4-Oxyde durch Reaktion mit einem geeigneten Säureanhydrid zugänglich. Diese 4-Oxyde mussten ihrerseits ausgehend von 2-Amino-benzophenonen durch Oximbildung und Reaktion mit einem Halogenacetylhalogenid gewonnen werden. Man ist jedoch bestrebt, Oximierungen im technischen Massstab zu vermeiden.

   Das erfindungsgemässe Verfahren bringt diesen Vorteil mit sich und ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 worin R nd   R   Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl,   R2   Wasserstoff oder Halogen und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, mit einem Katalysator, der organische Radikale zu bilden vermag und die Umwandlung der 1-Halogenverbindung in die 3-Halogenverbindung bewirkt, in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels behandelt und eine so erhaltene 3-Halogenverbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
MOR,, (III) 
 EMI1.3 
 

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Jeder Katalysator, der organische Radikale zu bilden vermag und die Umwandlung von Verbindungen der Formel II in entsprechende 3-Halogenverbindungen der allgemeinen Formel :

   
 EMI2.1 
 worin X, R, Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, bewirkt, ist in dem erfindunggemässen Verfahren anwendbar. Geeignete Katalysatoren sind Azo-bis-niedere Alkylnitrile wie Azobisisobutyronitril ; di-niedere Alkylperoxyde wie   di-t-Butylperoxyde ;   di-Acylperoxyde wie di-niedere Alkanoylperoxyde (z. B. Acetylperoxyd) und Benzoylperoxyd, Perester wie t-Butylperacetat, t-Butylperbenzoat und   t-Butylperphthalat ;   Hydroperoxyde wie t-Butylhydroperoxyd und Cumolhydroperoxyd u. dgl. Besonders bevorzugt sind Azo-bis-niedere Alkylnitrile, ganz besonders bevorzugt ist Azobisisobutyronitril. 



   In einer bevorzugten Ausführungsform wird die erste Verfahrensstufe in Gegenwart eines geeigneten, inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Xylol und Toluol ; Tetrachlorkohlenstoff und chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol u. dgl. In diesem Verfahrensschritt sind Temperatur und Druck nicht kritisch und daher kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder oberhalb Raumtemperatur gearbeitet werden. Es ist jedoch jedem Fachmann geläufig, dass die Temperatur bei der die Reaktion durchgeführt wird, in gewisser Beziehung durch den Katalysator bestimmt wird. Es ist bekannt, dass einige Radikalbildungen, die durch Spaltung einer Bindung hervorgerufen werden, bei Raumtemperatur erfolgen.

   Der erste Schritt kann daher bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wenn man einen Katalysator verwendet, der bei Raumtemperatur dissoziert. Die meisten Katalysatoren, die Radikale bilden, dissozieren aber über Raumtemperatur. Daher ist es bevorzugt, diesen ersten Schritt bei geeigneten Temperaturen, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums, durchzuführen. 



   Im zweiten Verfahrensschritt wird, wenn eine Verbindung der Formel I, worin   Rg   niederes Alkyl bedeutet, gewünscht wird eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
MOR3, worin M Wasserstoff und Ra niederes Alkyl bedeuten, d. h. ein niederes Alkanol wie Äthanol, Propanol, Isopropanol u. dgl. verwendet, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Das niedere Alkanol kann selbst das Reaktionsmedium bilden oder die Umwandlung kann in Gegenwart irgend eines geeigneten inerten, organischen Lösungsmittels erfolgen. 



   Wenn eine Verbindung der Formel I, worin   Rg Acyl   bedeutet, erwünscht ist, wird eine 3-Halogenverbindung der Formel IV mit oder ohne Isolierung der letzteren aus dem Reaktionsmedium worin sie hergestellt wurde, mit einer Verbindung der Formel III (MOR3), worin M die vorstehend angegebene Bedeutung hat und   Rg Acyl   bedeutet, umgesetzt. In dieser Ausführungsform ist M in Formel III bevorzugt Natrium und   Rg   eine niedere Alkanoylgruppe wie Acetyl. So erhaltene Verbindungen können nach üblichen Hydrolysemethoden wie z. B. Behandeln mit einer Base in einem Lösungsmittel, z. B. mit einer methanolischen Lösung von Natriumhydroxyd hydrolysiert werden, wobei man eine der Formel I entsprechende Verbindung mit einer Hydroxylgruppe in 3-Stellung erhält. 
 EMI2.2 
 zweigte Kette eines niederen Alkanoylrestes, wie z. B.

   Acetyl, Propionyl u. dgl. Geeignete Alkali und Erdalkalimetalle sind Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium u. dgl. 



   In Verbindungen der Formel I sind R und R2 bevorzugt Wasserstoff und   R   Halogen, besonders bevorzugt Chlor. Bevorzugte Verbindungen der Formel II und IV sind solche, worin X Chlor, R und   R2   Wasserstoff und Rl Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeuten. 



   Verbindungen der Formel I sind therapeutisch wirksam und können als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer medizinisch anwendbarer Benzodiazepine verwendet werden. 



   Die folgenden Beispiel veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind   in 0 C   angegeben. 



   Beispiel 1 : Eine Lösung von 3, 5 g (0, 011 Mol)   1, 7-Dichlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzo-     diazepin-2-on und 0, 1 g Azodiisobutyronitril in 200 ml Benzol wird 1 h am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Suspension wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert. Das so erhaltene Benzolfiltrat wird   

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 zur Trockene eingedampft und der Rückstand, der   3, 7-Dichlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzo-   diazepin-2-on enthält, wird auf einem Wasserbad mit 60 ml Äthanol erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 250 ml Äther und 250 ml Wasser behandelt. Die Suspension wird filtriert und mit Äther gewaschen. Die Ätherphase wird schnell abgetrennt, gewaschen und getrocknet.

   Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur scheidet sich aus dem Äther   7-Chlor-l, 3-dihydro-3-äthoxy-5-phenyl-     2H-l, 4-benzodiazepin-2-on,   vom Schmelzpunkt   209-211  ab.   Nach Umkristallisation aus Acetonitril/ 
 EMI3.1 
 
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine gerührte Suspension von   2,     7g 7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on   in 20 ml Dichlormethan wird in Eiswasser gekühlt und zu der gerührten Mischung werden 1, 2 g tert. Butylhypochlorit gegeben. Die suspendierte Substanz löst sich in zirka 15 min. Das Lösungsmittel wird bei 380 abgedampft und zu dem Rückstand wird Isopropyläther gegeben. Man erhält weisse Kristalle von   1, 7- Dichlor-I, 3-dihydro-5-phenyl- 2H -1, 4-benzodiazepin-2-on.    



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 3, 5 g (0, 011 Mol)   1, 7-Dichlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzo-   diazepin-2-on und 0, 1 g Azodiisobutyronitril in 200 ml Benzol wird 1 h am   Rückfluss   gekocht. Die erhaltene Suspension wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert. Das so erhaltene   Benzolfiltrat   wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand, der   3, 7-Dichlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzo-   diazepin-2-on enthält wird am Wasserbad mit 70 ml Essigsäure und 1 g Natriumacetat erhitzt. Man erhitzt 20 min, entfernt dann die Essigsäure und extrahiert den Rückstand mit Chloroform. Der Chloroform- 
 EMI3.2 
 erhält. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel : 
 EMI3.3 
 worin R und Ri Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und R3 Acyl oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI3.4 
 worin R,   R   und R2 obgenannte Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Katalysator, der organische Radikale zu bilden vermag und die Umwandlung der 1-Halogenverbindung 
 EMI3.5 
 umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin Ri Halogen und R und R2 Wasserstoff bedeuten. <Desc/Clms Page number 4>

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Azo-bis-niederes Alkylnitril, ein di-niederes Alkylperoxyd, ein di-Acylperoxyd, ein Perester oder Hydroperoxyd als Katalysator verwendet wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Azobisisobutyronitril verwendet wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin Rg eine niedere Alkanoylgruppe ist.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1, 7-Dichlor-1, 3- dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on mit dem Katalysator behandelt und das erhaltene 3, 7-Di- chlor-I, 4-dihydro-5-phenyl-2H-I, 4-benzodiazepin-2-on mit Natriumacetat umsetzt.